KR102359766B1 - 뎅기 바이러스 복제 억제제로서 치환된 인돌 화합물 유도체 - Google Patents
뎅기 바이러스 복제 억제제로서 치환된 인돌 화합물 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102359766B1 KR102359766B1 KR1020187027650A KR20187027650A KR102359766B1 KR 102359766 B1 KR102359766 B1 KR 102359766B1 KR 1020187027650 A KR1020187027650 A KR 1020187027650A KR 20187027650 A KR20187027650 A KR 20187027650A KR 102359766 B1 KR102359766 B1 KR 102359766B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- methoxyphenyl
- enantiomer
- reduced pressure
- Prior art date
Links
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 title claims description 23
- -1 Indole Compound Chemical class 0.000 title abstract description 12
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 title description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 153
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 17
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 88
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 137
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000047 product Substances 0.000 description 70
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 61
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 58
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 56
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 46
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 46
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 34
- HNUVTQVNYXNXSE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-5-methoxyphenoxy)ethanol Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OCCO)=C1 HNUVTQVNYXNXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 29
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 23
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 20
- RHGROLHJIHDMPH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)Cl)OC RHGROLHJIHDMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- BUPPFVDKDWUPPD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1CC(Cl)=O BUPPFVDKDWUPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 6
- KXMCITOEZIKTFE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F)OC KXMCITOEZIKTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PDKKROQHLGNAEZ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydro-2H-furo[3,2-f]indole Chemical compound O1CCC=2C=C3C=CNC3=CC=21 PDKKROQHLGNAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 5
- IZYVNWIAEMMEDU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydro-2H-furo[3,2-f]indol-5-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound O1CCC=2C=C3C(=CNC3=CC=21)C(CC1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O IZYVNWIAEMMEDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YOXBPWVWNQROBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1C(C)=O YOXBPWVWNQROBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSYJDHFNCGZNOV-UHFFFAOYSA-N 1-(7,8-dihydro-1H-furo[2,3-g]indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound N1C=C(C2=CC=C3C(=C12)CCO3)C(CC1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O BSYJDHFNCGZNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AZVAODJRHZYCAK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-5-methoxyphenoxy)ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(OCCOC1=CC(=CC(=C1)OC)N)(O)O AZVAODJRHZYCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UCYHVLCCMDDDJE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(3,7-dihydro-2H-furo[3,2-f]indol-5-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC3=C(C=C12)CCO3)OC UCYHVLCCMDDDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIXRKRSPISEVSB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(6-fluoro-5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)F)OC UIXRKRSPISEVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XCQTYDYNTXOLDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(7,8-dihydro-1H-furo[2,3-g]indol-3-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=C3C(=CC=C12)OCC3)OC XCQTYDYNTXOLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MSDGSTNIUWEUTE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C)OC MSDGSTNIUWEUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GIUZQDJVIJREQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(5-chloro-7-methyl-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=C(C=C(C=C12)Cl)C)C1=C(C=C(C=C1)F)OC GIUZQDJVIJREQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VKKZURMGRBFFQO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(6-methoxy-5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)OC)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OC VKKZURMGRBFFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VUHYKEURJQZMSC-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-methoxy-4-methyl-2-(2-trimethylsilylethynyl)aniline Chemical compound FC=1C(=C(N)C=C(C=1C)OC)C#C[Si](C)(C)C VUHYKEURJQZMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MLXFXIXMWDMOKU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-6-methoxy-5-methyl-1H-indole Chemical compound COc1cc2[nH]ccc2c(F)c1C MLXFXIXMWDMOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGBTUZBHOGBFTP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(trifluoromethoxy)-2-(2-trimethylsilylethynyl)aniline Chemical compound CC1=CC(=C(N)C=C1OC(F)(F)F)C#C[Si](C)(C)C QGBTUZBHOGBFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JSWFJZVSRXJJHD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-trimethylsilylethynyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-amine Chemical compound C[Si](C#CC=1C(=CC2=C(CCO2)C=1)N)(C)C JSWFJZVSRXJJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JJIHLXNIGOIAHW-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-2-iodo-4-methylaniline Chemical compound C(C)OC=1C(=CC(=C(N)C=1)I)C JJIHLXNIGOIAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YQGADULPCIXSJV-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-amine Chemical compound C1=C(I)C(N)=CC2=C1CCO2 YQGADULPCIXSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MQUITICKJWBQJW-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-6-nitro-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound IC=1C(=CC2=C(CCO2)C=1)[N+](=O)[O-] MQUITICKJWBQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SNPZLRSYVYDWGY-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-5-methyl-1H-indole Chemical compound CCOc1cc2[nH]ccc2cc1C SNPZLRSYVYDWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 5
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical class CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XANUDFIBELEVSF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(6-methoxy-5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)OC)OC XANUDFIBELEVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSYRBNRPCMSALP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(6-fluoro-5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)F)OC XSYRBNRPCMSALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPXDGOZYGZXIAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-[5-methyl-6-(trifluoromethoxy)-1H-indol-3-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)OC(F)(F)F)OC SPXDGOZYGZXIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDYKRLOWUYXWDY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,7-dihydro-2H-furo[3,2-f]indol-5-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC3=C(C=C12)CCO3)C1=C(C=C(C=C1)F)OC LDYKRLOWUYXWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSEGYWXBNKZITF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(3,7-dihydro-2H-furo[3,2-f]indol-5-yl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC3=C(C=C12)CCO3)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OC OSEGYWXBNKZITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSEDQHXFVKRRLN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(7,8-dihydro-1H-furo[2,3-g]indol-3-yl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=C3C(=CC=C12)OCC3)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OC MSEDQHXFVKRRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 4
- DKMNMZRCNBEGNK-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-4-methyl-2-(2-trimethylsilylethynyl)aniline Chemical compound C(C)OC=1C(=CC(=C(N)C=1)C#C[Si](C)(C)C)C DKMNMZRCNBEGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 4
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 201000009892 dengue shock syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUHNRCPWPMJXQN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1CC(O)=O TUHNRCPWPMJXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVONMMGAULBXMQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-methyl-1h-indole Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC2=C1NC=C2 IVONMMGAULBXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVAHBBRCPWDEPK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(trifluoromethoxy)-1H-indole Chemical compound CC=1C=C2C=CNC2=CC=1OC(F)(F)F UVAHBBRCPWDEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C=CNC2=C1 YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCLYGQSMHKSQCL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-methyl-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC2=C1NC=C2 RCLYGQSMHKSQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTYCNIIIWYDUOF-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC2=C1OCC2 BTYCNIIIWYDUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 2
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- MHRNVJUYAKHNGA-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-[3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyanilino]ethanone Chemical compound ClC=1C=C2C(=CNC2=CC=1OC)C(C(NC1=CC(=CC(=C1)OC)OCCO)C1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O MHRNVJUYAKHNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCFVLUTZNUAPNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound ClC=1C=C2C(=CNC2=CC=1OC)C(CC1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O OCFVLUTZNUAPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXXOKVVIJAGIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-7-methyl-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-[3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyanilino]ethanone Chemical compound ClC=1C=C2C(=CNC2=C(C=1)C)C(C(NC1=CC(=CC(=C1)OC)OCCO)C1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O SZXXOKVVIJAGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIYXDBVZXLCJIS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-7-methyl-1H-indol-3-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound ClC=1C=C2C(=CNC2=C(C=1)C)C(CC1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O SIYXDBVZXLCJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRNIRPYABBSRBB-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=C(C=C2C(=CNC2=C1)C(C)=O)C IRNIRPYABBSRBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RERXEUBZISMFOF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(3,7-dihydro-2H-furo[3,2-f]indol-5-yl)-2-[3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyanilino]ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC3=C(C=C12)CCO3)NC1=CC(=CC(=C1)OC)OCCO)OC RERXEUBZISMFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRQFXGNDBIHODG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(4-fluoro-6-methoxy-5-methyl-1H-indol-3-yl)-2-[3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyanilino]ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C(=C12)F)C)OC)NC1=CC(=CC(=C1)OC)OCCO)OC IRQFXGNDBIHODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTXROYOKCRMVHX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-2-[3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyanilino]ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F)NC1=CC(=CC(=C1)OC)OCCO)OC YTXROYOKCRMVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLIVYHXRCAZJOE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(7,8-dihydro-1H-furo[2,3-g]indol-3-yl)-2-[3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyanilino]ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=C3C(=CC=C12)OCC3)NC1=CC(=CC(=C1)OC)OCCO)OC YLIVYHXRCAZJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGPHEAGZPSAOHA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(6-fluoro-5-methyl-1H-indol-3-yl)-2-[3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyanilino]ethanone Chemical compound COc1cc(NC(C(=O)c2c[nH]c3cc(F)c(C)cc23)c2ccc(F)cc2OC)cc(OCCO)c1 SGPHEAGZPSAOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMRNVRKGHKCXEF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-[3-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxyanilino]-1-[5-methyl-6-(trifluoromethoxy)-1H-indol-3-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)OC(F)(F)F)NC1=CC(=CC(=C1)OC)OCCO)OC PMRNVRKGHKCXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DECSSSQSHCMLQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[1-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-2-oxoethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(OCCOC1=CC(=CC(=C1)OC)NC(C(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OC)(O)O DECSSSQSHCMLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJLOCGHROWICRZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OC BJLOCGHROWICRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPYHSGOQUJYBDQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-(6-fluoro-5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)F)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OC YPYHSGOQUJYBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXHPOOXTEIMCBZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C)C1=C(C=C(C=C1)F)OC AXHPOOXTEIMCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1=CC=CC=C1 JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJCDULNVBETHM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-iodo-5-methoxy-4-methylaniline Chemical compound FC=1C(=C(N)C=C(C=1C)OC)I AKJCDULNVBETHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241000256118 Aedes aegypti Species 0.000 description 1
- 241000256173 Aedes albopictus Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical class N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710829 Dengue virus group Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940123627 Viral replication inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical class CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
본 발명은 치환된 인돌 화합물, 상기 화합물을 이용하여 뎅기 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이며, 또한, 의약으로 사용하기 위한 상기 화합물, 더욱 바람직하게는 뎅기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 이 화합물의 약제학적 조성물 또는 복합 제제, 의약으로서 사용하기 위한 조성물 또는 제제, 더욱 바람직하게는 뎅기 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 조성물 또는 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 치환된 인돌 화합물, 상기 화합물을 이용하여 뎅기 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이며, 또한, 의약으로 사용하기 위한 상기 화합물, 더욱 바람직하게는 뎅기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 이 화합물의 약제학적 조성물 또는 복합 제제, 의약으로서 사용하기 위한 조성물 또는 제제, 더욱 바람직하게는 뎅기 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 조성물 또는 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
모기 또는 진드기에 의해 전염되는 플라비바이러스(flavivirus)는 인간에서 뇌염 및 출혈열과 같은 생명을 위협하는 감염을 야기한다. 플라비바이러스 뎅기의 4가지 특유한, 그러나 밀접하게 관련된 혈청형, 소위 DENV-1, -2, -3, 및 -4가 공지되어 있다. 뎅기는 전 세계적으로 대부분의 열대 및 아열대 지방에서, 주로 도시 및 준도시 지역에서 풍토성이다. 세계 보건 기구(World Health Organization; WHO)에 따르면, 25억명의 사람들(이중 10억명은 아동임)이 DENV 감염 위험이 있다(WHO, 2002). 매해 전 세계적으로 뎅기열[dengue fever; DF]로 추정되는 5,000만 내지 1억 건의 사례, 중증 뎅기 질환(즉, 뎅기 출혈열[dengue hemorrhagic fever; DHF] 및 뎅기 쇽 증후군[dengue shock syndrome; DSS])의 50만 건의 사례 및 20,000명을 초과하는 사망이 발생한다. DHF는 풍토성 지역의 아동 사이에서 입원 및 사망의 가장 중요한 원인이 되었다. 대체로, 뎅기는 아르보바이러스 질환의 가장 일반적인 원인을 대표한다. (브라질, 푸에르토리코, 베네수엘라, 캄보디아, 인도네시아, 베트남, 타일랜드를 포함한) 라틴 아메리카, 동남아시아 및 서태평양에 위치한 국가에서의 최근의 대규모 발병으로 인해, 뎅기 사례의 수는 지난 수 년에 걸쳐 극적으로 증가하였다. 이 질환이 새로운 지역으로 확산됨에 따라 뎅기 사례 수가 증가할 뿐만 아니라, 발병도 더욱 심해지는 경향이 있다.
뎅그박시아(Dengvaxia®) 백신의 이용 가능성과 함께, 뎅기에 대한 백신 개발에 있어서 진전이 이루어지고는 있으나, 여러 가지 어려움이 있다. 이에는 항체-의존성 강화(antibody-dependent enhancement; ADE)로 지칭되는 현상이 존재한다는 점이 포함된다. 하나의 혈청형에 의한 감염으로부터의 회복은 그 혈청형에 대한 평생의 면역을 제공하지만 다른 3가지 혈청형 중 하나에 의한 차후의 감염에 대해서는 단지 부분적이고 일시적인 보호만을 제공한다. 또 다른 혈청형으로의 감염 후, 기존의 이종 항체는 새로 감염시키는 뎅기 바이러스 혈청형과 복합체는 형성하지만 그 병원체를 중화시키지 않는다. 대신에, 바이러스의 세포 침입이 촉진되어, 제어되지 않는 바이러스 복제 및 더 높은 피크 바이러스 역가를 야기하는 것으로 생각된다. 1차 및 2차 감염 둘 다에서, 더 높은 바이러스 역가는 더욱 중증의 뎅기 질환과 관련이 있다. 모체 항체는 모유 수유에 의해 영아에게 용이하게 전달될 수 있으므로, 이는 아동이 성인보다 더 많이 중증 뎅기 질환에 걸리는 이유 중 하나일 수 있을 것이다.
고도 유행 지역으로도 지칭되는, 2가지 이상의 혈청형이 동시에 퍼지는 위치에서는, 더욱 중증의 2차 감염을 겪을 위험의 증가로 인해 중등도 뎅기 질환의 위험이 상당히 더 높다. 더욱이, 고도 유행의 상황에서는, 더 독성인 균주의 출현 가능성이 증가하고, 이는 결국 뎅기 출혈열(DHF) 또는 뎅기 쇽 증후군의 가능성을 증가시킨다.
이집트 숲모기(Aedes aegypti) 및 흰줄 숲모기(Aedes albopictus)(외줄 모기)를 포함하는 뎅기 매개 모기는 지구상에서 북쪽으로 이동하고 있다. 미국 질병 관리 예방 센터((United States(US) Centers for Disease Control and Prevention; CDC)에 따르면, 이들 모기는 둘 다 현재 남부 텍사스에서 편재한다. 뎅기열-매개 모기의 북쪽으로의 확산은 미국에 국한되지 않고, 유럽에서도 관찰되었다.
사노피 파스퇴르(Sanofi Pasteur)가 제조한 뎅기 백신인 뎅그박시아는 멕시코에서 최초로 승인되었고, 그 동안 더 많은 국가에서 승인을 받았다. 그럼에도 불구하고, 이 백신은, 특히 DENV-1 및 DENV-2에 대한 제한된 효능, 플라비바이러스-무경험 대상에서의 낮은 효능 및 긴 투약 일정으로 인해 상당한 개선의 여지가 남아 있다.
이들 결점에도 불구하고, 이 백신은 인구의 대부분에 보호를 제공할 것이므로 풍토병 환경에서 상황 전개를 획기적으로 바꿀 만한 제품이지만, 뎅기열의 가장 큰 부담을 진 매우 어린 영아에게는 그렇지 않을 수 있다. 또한, 투약 일정 및 플라비바이러스-무경험 대상에서의 매우 제한된 효능탓에 비-풍토성 지역으로부터 뎅기-풍토성 지역으로 여행하는 자에게는 이 백신이 부적합하고, 가치가 없고/비용-효율적이지 않을 수 있다. 위에 언급된 뎅기 백신의 결점이 바로 노출-전 예방을 위한 뎅기 항바이러스제가 필요한 이유이다.
더욱이, 오늘날, 뎅기열 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 특이적인 항바이러스 약물은 이용 가능하지 않다. 명백히, 동물에서, 더욱 구체적으로는 인간에서 바이러스 감염, 그리고 특별히 플라비바이러스, 더욱 구체적으로는 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 치료제에 대한 충족되지 못한 의학적 요구는 여전히 크다. 양호한 항-바이러스 효능을 갖고, 부작용이 없거나 그 수준이 낮으며, 복수의 뎅기 바이러스 혈청형에 대한 광범위한 활성을 갖고, 낮은 독성 및/또는 양호한 약동학 또는 약력학 특성을 갖는 화합물이 매우 필요하다.
WO-2010/021878은 염증성 및 중심 질환의 치료를 위한 냉 멘톨 수용체(cold menthol receptor) 길항제로서 2-페닐피롤리딘 및 인돌 유도체를 개시하고 있다. WO-2013/045516은 뎅기 바이러스 감염에 사용하기 위한 인돌 및 인돌 유도체를 개시하고 있다.
이제 본 발명은 뎅기 바이러스의 모든 네 가지 혈청형에 대한 높고 강력한 활성을 보이는 화합물인 치환된 인돌 유도체를 제공한다.
본 발명은 위에 언급된 문제 중 적어도 하나가 본 발명의 현 화합물에 의해 해결될 수 있다는 예상치 못한 발견을 기반으로 한다.
본 발명은 현재 알려진 네 가지 혈청형 모두에 대해 강력한 항바이러스 활성을 보유한다고 밝혀진 화합물을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 이들 화합물이 뎅기 바이러스(DENV)의 증식을 효율적으로 억제함을 증명한다. 따라서, 이들 화합물은 동물, 포유류 및 인간에서 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에, 더욱 구체적으로는, 뎅기 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있는 유용한 계열의 강력한 화합물을 구성한다.
더욱이, 본 발명은 이러한 화합물의 의약으로서의 용도, 그리고 동물 또는 포유류에서, 더욱 상세하게는 인간에서, 바이러스 감염, 특히 뎅기 바이러스의 과(family)에 속하는 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 모든 화합물의 제조 방법 및 이들을 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 이러한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을, 선택적으로 또 다른 항바이러스제와 같은 하나 이상의 다른 의약과 조합하여 필요로 하는 환자에 투여하는 것에 의한, 인간에서 뎅기 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 (Ia 또는 Ib)의 화합물의 제공이다.
화학식 (Ia)는 다음과 같이 나타내어진다:
[화학식 Ia]
단일치환된 또는 2기 치환된 인돌 기를 포함하는 이의 입체 이성질체 형태, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체; 상기 화합물은 다음의 군으로부터 선택된다:
R1이 Cl이고, R2가 H이고, R3이 CH3인 화합물;
R1이 Cl이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 화합물;
R1이 CH3이고, R2가 F 또는 OCF3 또는 H 또는 OCH2CH3이고 R3이 H인 화합물;
R1 및 R2는 연결되어 한 개의 산소 원자가 있는 5개 원소의 헤테로고리를 형성하고, R3이 H인 화합물;
R2 및 R3 은 연결되어 한 개의 산소 원자가 있는 5개 원소의 헤테로고리를 형성하고, R1이 H인 화합물.
화학식 (Ib)는 다음 구조로 나타내어진다:
[화학식 Ib]
단일치환된 또는 2기 치환된 인돌 기를 포함하는 이의 입체 이성질체 형태, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체; 상기 화합물은 다음의 군으로부터 선택된다:
R4는 CH3이고, R5는 F이고, R6 및 R7은 둘 다 H인 화합물;
R4는 CH3이고, R5는 OCH3이고, R6은 H이고, R7은 F인 화합물;
R4는 SF5이고, R5 = R6 = R7 은 모두 H인 화합물;
R4 및 R5는 연결되어 한 개의 산소 원자가 있는 5개 원소의 헤테로고리를 형성하고, R6 및 R7은 둘 다 H인 화합물;
R5 및 R6은 연결되어 한 개의 산소 원자가 있는 5개 원소의 헤테로고리를 형성하고, R4 및 R7은 둘 다 H인 화합물.
본 발명의 일부는 또한, 각각 구조 (II), (IIII) 및 (IV)를 갖는 다음 세 개의 화합물:
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
또는 이의 입체 이성질체 형태, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체이다.
특히, 본 발명의 화합물 또는 이들의 입체 이성질체 형태, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체는 다음의 군으로부터 선택된다:
본 발명의 일부는 또한, 화학식 (Ia, Ib, II, III 또는 IV)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를, 1가지 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이다.
화학식 (Ia, Ib, II, III 또는 IV)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 산 부가염 및 염기 염을 포함한다. 적절한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 적절한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
본 발명의 화합물은 또한, 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 설명에서 "용매화물"이란 용어는, 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올 1개 이상을 포함하는 분자 복합체를 기술하는 데 사용된다.
"다형체"란 용어는, 1개 초과의 형태 또는 결정 구조로 존재하는 본 발명의 화합물의 능력을 말한다.
본 발명의 화합물은 결정질 생성물 또는 비결정질 생성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들어 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합되어 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합되어 투여될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 결부되어 제형으로서 투여될 것이다. 본 설명에서 "부형제"란 용어는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기술하는 데 사용된다. 부형제의 선택은 주로 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 영향, 및 제형의 성질과 같은 요인에 의존한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 하위군(subgroup)은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서는, 전신적으로 투여되는 약물에 보통 이용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 선택적으로 부가염 형태인, 유효량의 특정 화합물이 유효 성분으로서, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 친밀한 혼합물로 조합되는데, 담체는 투여에 원하는 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 경구 또는 직장 투여에 적합한 단위 제형이다. 예를 들어, 조성물을 경구용 제형으로 제조하는 데 있어서는, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제, 유제, 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제, 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은 임의의 통상적인 약제학적 매질이 이용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제는 가장 유리한 경구 투여용 단위 제형을 대표하는데, 이 경우 고체인 약제학적 담체가 명백히 이용된다. 사용 직전에 액체 형태로 전환될 수 있는 고체 형태 제제도 포함된다.
투여의 용이성 및 제제의 균일성을 위해 전술한 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 설명에 사용되는 단위 제형은 단일의 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 말하는데, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 유효 성분을 포함한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(분할정(scored tablet) 또는 코팅정 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼, 좌제, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 그리고 이의 분리된 집합체(multiple)이다.
감염성 질환의 치료에서의 숙련자는 이하에 제시되는 테스트 결과로부터 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 일일 유효량은 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 50 mg, 더 바람직하게는 체중 1 kg당 0.1 mg 내지 10 mg일 것으로 생각된다. 요구되는 용량을 하루 전체에 걸쳐 2, 3, 또는 4회 이상의 하위-용량(sub-dose)으로 적절한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위-용량은, 예를 들어 단위 투여 형태당 1 내지 1000 mg, 특히 5 내지 200 mg의 유효 성분을 함유하는 단위 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 화학식 (Ia, Ib, II, III 또는 IV)의 특정 화합물, 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 종합적인 건강 상태뿐만 아니라 개체가 복약 중일 수 있는 다른 약에도 의존한다. 더욱이, 유효량은 치료받는 대상체의 반응에 따라, 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하 또는 증가될 수 있음이 명백하다. 따라서, 위에 언급된 유효량 범위는 단지 지침일 뿐이고, 본 발명의 범주 또는 용도를 임의의 정도로 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 개시는 또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 임의의 동위원소를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 발명에 사용되는 본 화합물은 또한, 동일한 시퀀스의 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 모든 가능한 화합물로 정의되는, 이들의 입체화학적 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 언급되거나 표시되는 것이 아닌 한, 화합물의 화학적 표기는, 상기 화합물이 보유할 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 포함한다.
상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 부분입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체를 함유할 수 있다. 임의의 라세미 혼합물 또는 라세미체를 비롯하여 순수한 형태이거나 상호 혼합물 형태의 본 발명에 사용되는 화합물의 모든 입체화학적 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 설명에 언급된 화합물 및 중간체의 순수 입체 이성질체 형태는, 상기 화합물 또는 중간체와 동일한 기본적 분자 구조의 다른 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태가 실질적으로 없는 이성질체로서 정의된다. 특히, '입체 이성질체로서 순수한'이라는 용어는 적어도 80%의 입체 이성질체 과잉률(즉, 최소 90%의 한 이성질체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성질체) 내지 100%까지의 입체 이성질체 과잉률(즉, 한 이성질체가 100%이고 다른 것은 없음)을 갖는 화합물 또는 중간체, 더욱 특히는 90% 내지 100%까지의 입체 이성질체 과잉률을 갖는, 훨씬 더 특히는 94% 내지 100%까지의 입체 이성질체 과잉률을 갖는, 그리고 가장 특히는 97% 내지 100%까지의 입체 이성질체 과잉률을 갖는 화합물 또는 중간체와 관련된다. '거울상 이성질체로서 순수한' 및 '부분입체 이성질체로서 순수한'이라는 용어는 유사한 방식으로, 그러나 그때, 각각 당해 혼합물의 거울상 이성질체 과잉률, 부분입체 이성질체 과잉률을 고려하여 이해되어야 한다.
본 발명에서 사용되는 화합물 및 중간체의 순수 입체 이성질체 형태는 본 기술 분야에 공지된 절차의 적용에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체는 광학 활성 산 또는 염기로 이들의 부분입체 이성질체 염을 선택적으로 결정화하는 것에 의해 서로 분리될 수 있다. 이의 예로는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이 있다. 대안적으로, 거울상 이성질체는 키랄 고정상을 사용하여 크로마토그래피 기법에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요망될 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 발명의 화학식 (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 전부는, *로 표지된 탄소 원자에 의해 아래 그림에 표시된 바와 같이, 적어도 하나의 키랄 탄소 원자를 갖는다:
상기 키랄 탄소 원자의 존재로 인해, "화학식 (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물"은 (R)-거울상 이성질체, (S)-거울상 이성질체, 라세미 형태, 또는 임의의 비율의 두 가지 개별적인 거울상 이성질체의 임의의 가능한 조합일 수 있다. 거울상 이성질체의 절대적인 (R)- 또는 (S)-구성이 알려져 있지 않을 때에는 이 거울상 이성질체는 상기 특정 거울상 이성질체의 특이적인 선광도를 측정한 후 거울상 이성질체가 우선성(+)- 또는 좌선성(-)-인지를 표시하여 확인할 수도 있다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 제1군으로, 화학식 (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 (+) 특이적 회전을 갖는 것인, 화합물의 제1군에 관한 것이다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 화학식 (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 제2군으로, 화학식 (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 (-) 특이적 회전을 갖는 것인, 화합물의 제2군에 관한 것이다.
실시예
LC/MS 방법
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)을 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
화합물은 그의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접적으로 이온화 가능하지 않은 경우, 부가생성물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위 원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를 의미하며, "MSD"는 질량 선택 검출기를 의미하며, "RT"는 실온을 의미하며, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하며, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미하며, "HSS"는 고강도 실리카를 의미한다.
LC/MS 방법 코드(유량은 mL/분으로; 컬럼 온도(T)는 ℃; 실행 시간은 분으로 표현됨).
SFC/MS 방법
이산화탄소(CO2)를 전달하기 위한 이원 펌프 및 모디파이어(modifier), 오토 샘플러, 컬럼 오븐, 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀이 구비된 다이오드 어레이 검출기로 구성되는 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 시스템을 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 질량 분광계(MS)와 함께 구성되어 있다면, 컬럼으로부터의 유동물을 (MS)로 가져왔다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)을 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
분석용 SFC/MS 방법(유량은 mL/분 단위로 표현되며; 컬럼 온도(T)는 ℃ 단위로 표현되고; 실행 시간은 분 단위로 표현되며; 배압(backpressure; BPR)은 bar 단위로 표현됨).
융점
수치들은 최고 값이거나 용융 범위에 포함되는 수치로서, 본 분석 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어진다.
DSC823e(DSC로 표시됨)
많은 화합물의 경우, 융점을 DSC823e(메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))로 결정하였다. 융점을 10℃/분의 온도 기울기로 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다.
선광도
선광도는 나트륨 램프를 갖춘 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 341 편광계에서 측정하였고 다음과 같이 보고하였다: [α]°(λ, c g/100 mL, 용매, T℃).
[α]λ T = (100α)/(l x c) : 여기에서 l은 dm 단위의 경로 길이이고 c는 온도 T(℃) 및 파장 λ(nm 단위)에서 샘플에 있어서의 g/100 mL 단위의 농도이다. 사용되는 광의 파장이 589 nm(나트륨 D선)인 경우, 기호 D가 대신 사용될 수 있을 것이다. 선광도 부호(+ 또는 -)는 항상 주어져야 한다. 이 등식 사용시, 농도 및 용매는 항상 선광도 다음의 괄호 안에 제공된다. 선광도는 도(°)를 사용하여 보고되고 농도의 단위는 주어지지 않는다(g/100 mL로 추정됨).
실시예 1 : 1-(5-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 1)의 합성 및 거울상 이성질체 1A 및 1B로의 키랄 분리.
중간체 1a'의 합성:
2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아세트산[CAS 886498-61-9](28.9 g, 157 mmol)을 티오닐 클로라이드(150 mL)에 조금씩 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하고, 톨루엔과 함께 공동 증발시켜 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a'(31.8 g)를 유성 잔사로 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 1a의 합성:
N2-분위기 하에 CH2Cl2(150 mL) 중 5-클로로-7-메틸-1H-인돌[CAS 15936-77-3](5.9 g, 35.6 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하였다. 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드의 용액(53.4 mL, 53.4 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였고, 생성된 혼합물을 15분 동안 0℃에서 보관하였다. CH2Cl2(100 mL) 중 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a'(10.8 g, 53.4 mmol)의 용액을 100분에 걸쳐 적가하였다. 15분 동안 0℃에서, 그리고 2.5시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃까지 냉각하고, 물(21 mL) 중 칼륨 나트륨 타르타르산염 사수화물(로셸 염)[CAS 6100-16-9](20.1 g, 71.2 mmol)의 용액을 서서히 첨가하여 반응을 퀀치시켰다. 20분 동안 0℃에서 교반을 계속하였다. THF(350 mL)를 첨가하고, 혼합물이 실온까지 가온되도록 하였다. Na2SO4(50 g)를 첨가하고, 밤새 교반 후, 혼합물을 디카라이트(dicalite®)로 여과하였고, 여과 케이크를 THF(4 x 250 mL)로 세척하였다. 여과액을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 50℃에서 CH3CN(30 mL) 중에서 교반하고, 얻어진 침전물을 여과 제거하고, CH3CN(4 x)으로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여, 1-(5-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 1a(3.54 g)를 제공하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하고, EtOAc와 공동 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2(10 mL)에서 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, CH2Cl2(5 x)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여 1a의 제2의 수확물(1.46 mg)을 제공하였다.
중간체 1b의 합성:
N2-분위기 하에 THF(40 mL) 중 1-(5-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 1a(1.46 g, 4.40 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각하였다. 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](1.74 g, 4.62 mmol)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 30분 동안 0℃에서, 그리고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, THF(2 x)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에서 증발시켜 2-브로모-1-(5-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 1b(1.81 g)를 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 1의 합성 및 거울상 이성질체 1A 및 1B의 키랄 분리:
CH3CN(50 mL) 중 2-브로모-1-(5-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 1b(1.81 g, 4.40 mmol), 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올[CAS 725237-16-1](2.42 g, 13.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.76 mL, 4.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(0.76 mL, 4.40 mmol)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 45℃에서 가열하였다.
반응 혼합물을 물(200 mL)에 따라 붓고, 생성물을 EtOAc(2 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(고정상: 그레이스 레벨레리스(Grace Reveleris®) 실리카 80 g, 이동상: 100/0/0에서 40/45/15까지의 헵탄/EtOAc/EtOH 기울기)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 분취 HPLC(고정상: 업티스피어(Uptisphere)® C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 추가로 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 45℃에서 MeOH(10 mL) 중에서 교반하였다. 고형물을 여과 제거하고, MeOH(4 x 2.5 mL)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여 1-(5-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 1, 1.07 g)을 라세미 혼합물로 제공하였다.
화합물 1(1.02 g)의 거울상 이성질체를 정상 키랄 분리(고정상: (S,S)-휄크(Whelk)-O1, 이동상: 70% 헵탄, 30% 에탄올)를 통하여 분리하였다. 생성물 분획을 합하고 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 1A 및 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 1B를 수득하였다. 거울상 이성질체 1A를 플래시 크로마토그래피(고정상: 그레이스 레벨레리스 실리카 12 g, 이동상: 100/0/0에서 40/45/15까지의 헵탄/EtOAc/EtOH 기울기)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 헵탄(2 mL) 중에서 교반하고, EtOAc(0.2 mL)를 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 고형물을 여과 제거하고, 헵탄/EtOAC(9/1)의 혼합물로 세척하고(4 x), 50℃에서 진공 하에 건조하여 거울상 이성질체 1A(314 mg)를 제공하였다. 거울상 이성질체 1B를 CH2Cl2(2.5 mL)로부터 결정화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 소량의 CH2Cl2로 세척하고(4 x), 50℃에서 진공 하에 건조하여 거울상 이성질체 1B(204 mg)를 제공하였다.
화합물 1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.83 (qt, J=10.1, 5.1 Hz, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 5.95 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.15 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.4, 2.4 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 12.26 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.17분, MH+ 513
거울상 이성질체 1A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.74 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 5.95 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.15 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.4, 2.4 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.6, 7.0 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 12.26 (s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.23분, MH+ 513
[α]D 20: +107.2° (c 0.43, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 3.73분, MH+ 513, 키랄 순도 100%
거울상 이성질체 1B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.65 (q, J=5.1 Hz, 2 H) 3.77 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.72 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 5.95 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.16 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.73 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 12.26 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.26분, MH+ 513
[α]D 20: -107.5° (c 0.51, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.34분, MH+ 513, 키랄 순도 100%
융점: 118℃
실시예 2 : 1-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 2)의 합성 및 거울상 이성질체 2A 및 2B로의 키랄 분리.
중간체 2a의 합성:
N2-분위기 하에 CH2Cl2(100 mL) 중 5-클로로-6-메톡시-1H-인돌[CAS 90721-60-1](5.0 g, 27.5 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하였다. 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드의 용액(41.3 mL, 41.3 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였고, 생성된 혼합물을 20분 동안 0℃에서 보관하였다. CH2Cl2(100 mL) 중 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a'(8.37 g, 41.3 mmol)의 용액을 70분에 걸쳐 적가하였다. 1.5시간 동안 0℃에서, 그리고 2시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃까지 냉각하고, 물(16 mL) 중 칼륨 나트륨 타르타르산염 사수화물(로셸 염)[CAS 6100-16-9](15.5 g, 55.1 mmol)의 용액을 서서히 첨가하여 반응을 퀀치시켰다. 30분 동안 0℃에서, 그리고 1시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. THF(200 mL) 및 Na2SO4(50 g)를 첨가하고, 밤새 교반 후, 혼합물을 디카라이트로 여과하였고, 여과 케이크를 2-메틸-THF(5 x 200 mL)로, 그리고 THF(2 L)로 세척하였다. THF 여과액을 합하고, 30 mL의 잔류 부피까지 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 침전물을 여과 제거하고, THF(2 x 3 mL)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여, 1-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 2a의 제1 분획(1.73 g)을 제공하였다. 여과액을 조기에 수득한 2-메틸-THF 여과액과 합하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사(2.8 g)을 CH2Cl2(7 mL)에서 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과 제거하고, CH2Cl2(4 x 1 mL)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여, 2a의 제2 분획(1.65 g)을 제공하였다.
화합물 2의 합성 및 거울상 이성질체 2A 및 2B의 키랄 분리:
N2-분위기 하에 THF(75 mL) 중 1-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 2a(1.73 g, 4.98 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각하였다. 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](1.96 g, 5.22 mmol)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 100분 동안 0℃에서, 그리고 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올[CAS 725237-16-1](2.73 g, 14.9 mmol)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 CH3CN(100 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(1.72 mL, 9.95 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 실온에서, 그리고 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(400 mL)에 따라 붓고, 생성물을 2-메틸-THF(2 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(고정상: 그레이스 레벨레리스 실리카 12 g, 이동상: CH2Cl2/MeOH 기울기 100/0에서 98/2까지)에 의해 정제하였다. 원하는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, MeOH와 함께 공동 증발시켰다. 잔사를 분취 HPLC(고정상: RP 엑스브리지(XBridge®) 분취 C18 OBD - 10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)를 통하여 추가로 정제하였다. 원하는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, MeOH와 함께 공동 증발시켰다. 잔사를 분취 HPLC(고정상: 업티스피어 C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 추가로 정제하였다. 원하는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, MeOH와 함께 공동 증발시켰다. 잔사를 50℃에서 MeOH(20 mL) 중에서 교반하였다. 고형물을 여과 제거하고, MeOH(3 x 5 mL)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여 1-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 2, 1.43 g)을 라세미 혼합물로 제공하였다.
화합물 2(1.36 g)의 거울상 이성질체를 정상 키랄 분리(고정상: (S,S)-휄크(Whelk)-O1, 이동상: 100% 메탄올)를 통하여 분리하였다. 생성물 분획을 합하고 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 2A 및 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 2B를 수득하였다. 거울상 이성질체 2A를 45℃에서 MeOH(10 mL) 중에서 교반하고, 여과 제거하고, MeOH로 세척하고(4 x) 50℃에서 진공 하에서 건조하여, 거울상 이성질체 2A(392 mg)를 제공하였다. 거울상 이성질체 2B를 45℃에서 MeOH(7.5 mL) 중에서 교반하고, 여과 제거하고, MeOH로 세척하고(4 x) 50℃에서 진공 하에서 건조하여, 거울상 이성질체 2B(286 mg)를 제공하였다.
화합물 2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.2 Hz, 2 H) 3.76 - 3.89 (m, 5 H) 3.95 (s, 3 H) 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.72 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.11 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.73 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.37 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.95 (s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.12분, MH+ 529
거울상 이성질체 2A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.0 Hz, 2 H) 3.76 - 3.89 (m, 5 H) 3.95 (s, 3 H) 4.77 (br t, J=5.3 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.11 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.73 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.37 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.95 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-B): Rt 1.99분, MH+ 529
[α]D 20: +114.4° (c 0.52, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 3.99분, MH+ 529, 키랄 순도 100%
융점: 207℃
거울상 이성질체 2B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.3 Hz, 2 H) 3.75 - 3.90 (m, 5 H) 3.95 (s, 3 H) 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.11 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.36 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.95 (s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-B): Rt 1.99분, MH+ 529
[α]D 20: -114.1° (c 0.51, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.35분, MH+ 529, 키랄 순도 100%
융점: 210℃
실시예 3: 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 3)의 합성 및 거울상 이성질체 3A 및 3B로의 키랄 분리.
중간체 3a의 합성:
0℃에서 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드(15 mL, 15.1 mmol)를 CH2Cl2(30 mL) 중 6-플루오로-5-메틸-1H-인돌[CAS 162100-95-0](1.5 g, 10.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 30분 후, CH2Cl2(20 mL) 중 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a'(3.05 g, 15.1 mmol, 합성: 실시예 1 참조)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안, 그런 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조하여 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 3a(2.27 g)를 제공하였다.
중간체 3b의 합성:
0℃에서, THF(15 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](1.79 g, 4.76 mmol)의 용액을 THF(15 mL) 중 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 3a(1.5 g, 4.76 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 녹이고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 최소량의 EtOAc로 녹였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조하여 2-브로모-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 3b(1.3 g)를 제공하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 3b의 제2 배치(1 g)을 제공하였다. 두 배치를 그대로 다음 단계에 사용하였다.
화합물 3의 합성 및 거울상 이성질체 3A 및 3B로의 키랄 분리:
THF(14 mL) 및 CH3CN(14 mL) 중 2-브로모-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 3b(1.3 g, 3.3 mmol), 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올[CAS 725237-16-1](906 mg, 4.95 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(852 μL, 4.95 mmol)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 녹였다. 유기층을 물 및 HCl(1 N)로 세척하고(2회), 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 미정제 잔사(2 g)를 또 다른 배치의 미정제 화합물 3(총 3.5 g)과 조합하고, 실리카겔(15~40 μm, CH2Cl2/MeOH/NH4OH(99/1/0.1) 중 80 g) 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 3을 함유하는 분획물을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. CH3CN 몇 방울을 함유하는 Et2O 중 용액으로부터 화합물을 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고 건조하여 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 3, 1.2 g)을 라세미 혼합물로서 제공하였다. 화합물 3의 거울상 이성질체를 정상 키랄 분리(고정상: 키랄팩 IA 5 μm 250 x 20 mm, 이동상: 60% CO2, EtOH/iPrOH 50/50 (+ 0.3% iPrNH2)의 40% 혼합물)를 통해 분리하여 518 mg의 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체 및 500 mg의 두 번째로 용출된 거울상 이성질체를 수득하였다. 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체를 Et2O로부터 결정화하여 거울상 이성질체 3A(409 mg)를 수득하였다. 두 번째 용출 거울상 이성질체를 (몇 방울의 CH3CN을 함유하는) Et2O로부터 결정화하여 거울상 이성질체 3B(404 mg)를 수득하였다.
화합물 3:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.23 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 3.54 (s, 3 H) 3.57 (q, J=4.7 Hz, 2 H) 3.70 - 3.82 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.72 (br t, J=5.0 Hz, 1 H) 5.64 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.05 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.65 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 11.88 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 2.96분, MH+ 497
융점: 146℃
거울상 이성질체 3A:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.0 Hz, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.79 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (s, 1 H) 5.93 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 6.12 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 11.95 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 2.96분, MH+ 497
[α]D 20: +122.8° (c 0.329, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-B): Rt 2.82분, MH+ 497, 키랄 순도 100%
융점: 197℃
거울상 이성질체 3B:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.0 Hz, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.79 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=1.9 Hz, 2 H) 6.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.2, 2.4 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 11.94 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 2.96분, MH+ 497
[α]D 20: -121.53° (c 0.288, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-B): Rt 3.67분, MH+ 497, 키랄 순도 99.73%
융점: 197℃
실시예 4: 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(5-메톡시-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논(화합물 4)의 합성 및 거울상 이성질체 4A 및 4B로의 키랄 분리.
중간체 4a의 합성:
15℃에서 N2-흐름 하에 DMF(25 mL) 중 2-요오도-4-메틸-5-(트리플루오로메톡시)아닐린[CAS 851045-65-3]의 혼합물에 요오드화 구리(I)(247 mg, 1.3 mmol), 트리에틸아민(2.71 mL, 19.5 mmol), PdCl2(PPh3)2(456 mg, 0.65 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(2.70 mL, 19.5 mmol)을 첨가하였다. N2-흐름 하에 12시간 동안 실온에서 혼합물을 교반하고, 얼음물에 따라 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피(15 내지 40 μm, 헵탄/EtOAc 95/5 중 80 g)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에서 증발시켜 4-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-2-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린 4a(1.34 g)를 수득하였다.
중간체 4b의 합성:
N2-흐름 하의 N-메틸-피롤리돈(11 mL) 중 4-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-2-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린 4a(1.14 g, 3.97 mmol)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡사이드(1.33 g, 11.9 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 얼음물에 따라 붓고, pH 4 내지 5까지 3 N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세척하고, 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피(15 내지 40 μm, 헵탄/EtOAc 90/10 중 80 g)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에서 증발시켜 5-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌 4b(675 mg)를 수득하였다.
중간체 4c의 합성:
0℃에서 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드(4.1 mL, 4.1 mmol)를 CH2Cl2(12 mL) 중 5-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌 4b(590 mg, 2.74 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 30분 후, CH2Cl2(6 mL) 중 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a'(833 mg, 4.1 mmol, 합성: 실시예 1 참조)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조하여 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(5-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 4c(900 mg)을 수득하였다.
중간체 4d의 합성:
0℃에서, THF(8 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](897 mg, 2.39 mmol)의 용액을 THF(9 mL) 중 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(5-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 4c(910 mg, 2.39 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 녹이고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 2-브로모-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(5-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 4d(1.26 g)을 수득하였다.
화합물 4의 합성 및 거울상 이성질체 4A 및 4B로의 키랄 분리:
THF(10 mL) 및 CH3CN(10 mL) 중 2-브로모-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(5-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 4d(950 mg, 2.41 mmol), 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올[CAS 725237-16-1](662 mg, 3.62 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(623 μL, 3.62 mmol)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 녹였다. 유기층을 물 및 1 N HCl로 세척하였다(2회). 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피(15 내지 40 μm, CH2Cl2/MeOH 99/1 중 80 g)에 의해 정제하였다. 화합물 4를 함유하는 분획물을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피(불규칙한 베어 실리카, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0.1 중 40 g)에 의해 정제하였다. 화합물 4를 함유하는 분획물을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(5-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논(화합물 4, 720 g)을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 거울상 이성질체를 분취 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OD-H 5 μm 250 x 30 mm, 이동상: 70% CO2, 30% iPrOH(+ 0.3% iPrNH2))를 통해 분리하여 333 mg의 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체 및 317 mg의 두 번째로 용출된 거울상 이성질체를 수득하였다. 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체를 디이소프로필 에테르/헵탄으로부터 고화시켜 거울상 이성질체 4A(252 mg)를 수득하였다. 두 번째로 용출된 거울상 이성질체를 디이소프로필 에테르/헵탄으로부터 고화시켜 거울상 이성질체 4B(270 mg)를 수득하였다.
화합물 4:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.0 Hz, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.79 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=1.9 Hz, 2 H) 6.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 12.04 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 3.20분, MH+ 563
거울상 이성질체 4A:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.0 Hz, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.79 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.14 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.73 (td, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=11.2, 2.4 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 12.01 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-D): Rt 2.92분, MH+ 563
[α]D 20: -96.76° (c 0.2191, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 2.02분, MH+ 563, 키랄 순도 100%
거울상 이성질체 4B:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.3 Hz, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.79 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.14 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.73 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 11.99 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-D): Rt 2.92분, MH+ 563
[α]D 20: +98.79° (c 0.2227, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 3.26분, MH+ 563, 키랄 순도 100%
실시예 5 : 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논(화합물 5)의 합성 및 거울상 이성질체 5A 및 5B로의 키랄 분리.
중간체 5a의 합성:
N2-분위기 하에 CH2Cl2(100 mL) 중 5-메틸-1H-인돌[CAS 614-96-0](5 g, 38.1 mmol)의 용액을 -10℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드의 용액(57.2 mL, 57.2 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 유지하였다. CH2Cl2(100 mL) 중 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a'(11.6 g, 57.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반 얼음/로셸 염 용액에 부었다. 혼합물을 디카라이트로 여과하고, 여과 케이크를 THF로 수 회 세척하였다. 여과액을 합하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 고체 잔사를 CH2Cl2(30 mL)에 현탁시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 소량의 CH2Cl2로 세척하고(2x), 진공 하에 50℃에서 건조하여 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 5a(7.19 g)를 제공하였다.
중간체 5b의 합성:
THF(500 mL) 중 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 5a(7.19 g, 24.2 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각하였다. THF(150 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](10 g, 26.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, THF로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(50 mL)와 혼합하였다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, 소량의 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여 2-브로모-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 5b(8.02 g)을 제공하였다.
화합물 5의 합성 및 거울상 이성질체 5A 및 5B의 키랄 분리:
CH3CN 중 2-브로모-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 5b(3.5 g, 9.3 mmol), 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올[CAS 725237-16-1](2.56 g, 13.95 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.60 mL, 9.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(100 mL)에 용해시키고, 1 N HCl(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(고정상: 그레이스 레벨레리스 실리카 120 g, 이동상: EtOAc/헵탄 기울기 35/65에서 45/55까지)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 분취 HPLC(고정상: 업티스피어 C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 추가로 정제하였다. 원하는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, EtOAc와 함께 공동 증발시켰다. 고형물을 MeOH(7 mL) 및 물(7 mL)의 혼합물 중에서 1시간 동안 교반하고 여과 제거하여 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논(화합물 5, 917 mg)을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
화합물 5(837 mg)의 거울상 이성질체의 키랄 분리를 정상 키랄 분리(고정상: AS 20 μm, 이동상: 100% 메탄올)를 통하여 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 5A를, 그리고 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 5B를 수득하였다. 두 거울상 이성질체를 MeOH(5 mL) 중의 용액으로부터 재결정화하였다. 고형물을 여과에 의해 분리하여 거울상 이성질체 5A(284 mg) 및 거울상 이성질체5B(273 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
화합물 5:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=4.8 Hz, 2 H) 3.75 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.80 (br t, J=5.3 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 6.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.4, 7.0 Hz, 1 H) 7.97 (br s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 11.93 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.04분, MH+ 479
거울상 이성질체 5A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.1 Hz, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.76 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.12 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.71 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 7.97 (br s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.89 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.02분, MH+ 479
[α]D 20: +139.8° (c 0.515, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 3.77분, MH+ 479, 키랄 순도 100%
융점: 198℃
거울상 이성질체 5B:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.74 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.81 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 6.13 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=11.5, 2.4 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.4, 7.0 Hz, 1 H) 7.97 (br s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 11.93 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.03분, MH+ 479
[α]D 20: -135.9° (c 0.51, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.19분, MH+ 479, 키랄 순도 100%
융점: 199℃
실시예 6 : 1-(6-에톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 6)의 합성
중간체 6a의 합성:
N-요오도석신이미드(14.6 g, 64.8 mmol)를 한 번에 CH3CN(200 mL) 중 3-에톡시-4-메틸아닐린[CAS 2486-64-8](9.8 g, 64.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 검은색 잔사를 헵탄/EtOAc 90/10을 용출제로서 사용하여 실리카겔에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 헵탄으로 불순물 용해 제거(trituration)하였다. 침전물을 여과 제거하고, 소량의 헵탄으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여 5-에톡시-2-요오도-4-메틸아닐린 6a(10.6 g)를 짙은 회색의 고형물로서 수득하였다.
5-에톡시-2-요오도-4-메틸아닐린 6a(10.6 g, 38.4 mmol)를 DMF(150 mL)에 용해시키고, N2로 탈기시켰다. 수조로 냉각하면서, 요오드화 구리(I)(1.46 g, 7.68 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(2.69 g, 3.84 mmol), 트리에틸아민(16.0 mL, 115 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(16.3 mL, 115 mmol)을 질소 분위기 하에서 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 따라 붓고, EtOAc로 추출하였다(2x). 유기층을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(고정상: 바이오테이지(Biotage)® 스냅 울트라(SNAP Ultra) 340 g, 이동상: EtOAc/헵탄 기울기 0/100에서 30/70까지)에 의해 정제하여 5-에톡시-4-메틸-2-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린 6b(7.93 g)를 검은색 오일로서 수득하였다.
중간체 6c의 합성:
N2-분위기 하의 실온에서 칼륨 tert-부톡사이드(7.2 g, 64.2 mmol)를 NMP(100 mL) 중 5-에톡시-4-메틸-2-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린 6b(7.93 g, 21.4 mmol)의 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 따라 붓고, 혼합물을 EtOAc로 2회 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2/헵탄 30/70에서 40/60까지의 기울기를 이용하여 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 증발시키고, 진공 하에 50℃에서 건조하여, 6-에톡시-5-메틸-1H-인돌 6c(1.96 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
N2-분위기 하에서, 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드(4.71 mL, 4.71 mmol)를 CH2Cl2(150 mL) 중 6-에톡시-5-메틸-1H-인돌 6c(550 mg, 3.14 mmol)의 냉각된(-10℃) 용액에 적가하였다. -10℃에서 15분 교반 후, CH2Cl2(20 mL) 중 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a'(763 mg, 3.77 mmol, 합성: 실시예 1 참조)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 교반을 1시간 동안 -10℃에서 계속하였고, 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온까지 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 과량의 로셸 염을 함유하는 얼음/물에 따라 부었다. 실온까지 가온한 후, 혼합물을 디카라이트의 짧은 패드 위로 여과하고, 여과 케이크를 THF로 수 회 헹구었다. 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 증발시켰다. 고체 잔사를 CH2Cl2(10 mL)에 현탁시키고, 고체를 여과 제거하고, 소량의 CH2Cl2로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여 1-(6-에톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 6d(765 mg)를 수득하였다.
중간체 6e의 합성:
THF(30 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](737 mg g, 1.96 mmol)의 용액을 THF(70 mL) 중 1-(6-에톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 6d(761 mg, 1.78 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온까지 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 THF로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고 진공 하에 50℃에서 건조하여 2-브로모-1-(6-에톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 6e(700 mg)을 회색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 6의 합성:
CH3CN(50 mL) 중 2-브로모-1-(6-에톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 6e(700 mg, 4.40 mmol), 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올[CAS 725237-16-1](192 mg, 1.05 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(180 μL, 1.05 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 용액을 1 N HCl, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(고정상: 바이오테이지 스냅 울트라 50 g, 이동상: EtOAc:EtOH(3:1)/헵탄 기울기: 0/100에서 50/50까지)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 분취 HPLC(고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD 10 μm, 30 x 150 mm: 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 추가로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 비키랄 SFC(고정상: PYR(피리딘) 60A 6 μm 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH 2 )를 통하여 더 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 50℃에서 진공 하에 건조하여 라세미 1-(6-에톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 6, 48 mg)을 미색 분말로서 수득하였다.
화합물 6:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.0 Hz, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.10 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.6 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.8, 7.0 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 11.72 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-B): Rt 2.05분, MH+ 523
실시예 7 : 1-(3,7-디하이드로-2H-퓨로[3,2-f]인돌-5-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 7)의 합성 및 거울상 이성질체 7A 및 7B로의 키랄 분리.
중간체 7a의 합성:
농축 HCl(250 mL) 중 6-니트로-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-아민[CAS 84594-78-5] (135.00 g, 749.33 mmol)의 현탁액을 10분 동안 100℃까지 가열하였다. 용액을 0℃까지 냉각하였다. H2O(250 mL) 중 NaNO2(62.04 g, 899.20 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(250 mL) 중 KI(186.58 g, 1.12 mol)의 냉각된(0℃) 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, H2O(2 L)를 첨가하고, 미정제 생성물을 EtOAc로 추출하였다(2x 2 L). 합한 유기 상을 수성 HCl(10%, 1 L), 수성 NaOH (1 N, 1 L), 포화 수성 Na2SO3 용액(1 L) 및 염수(1 L)로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르/EtOAc 8/1)에 의해 정제하여 5-요오도-6-니트로-2,3-디하이드로벤조퓨란 7a(90.00 g)를 연노란색 고체로 수득하였다.
중간체 7b의 합성:
MeOH(1.5 L) 중 FeCl3.6H2O(7.43 g, 27.49 mmol)의 용액에 5-요오도-6-니트로-2,3-디하이드로벤조퓨란 7a(80.00 g, 274.88 mmol) 및 활성탄(8 g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 히드라진 하이드레이트(27.52 g, 549.76 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 고형물 잔사를 MeOH(50 mL)로 세척하여 5-요오도-2,3-디하이드로벤조퓨란-6-아민 7b(50.00 g)를 연노란색 고체로 수득하였다.
중간체 7c의 합성:
트리에틸아민(1 L) 중 5-요오도-2,3-디하이드로벤조퓨란-6-아민 7b(50.00 g, 191.53 mmol), CuI(729.53 mg, 3.83 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(4.03 g, 5.75 mmol)의 교반 현탁액을 N2로 탈기시키고 N2를 배출시키고/다시 채웠다(3 사이클). 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 에티닐(트리메틸)실란(22.57 g, 229.84 mmol) 첨가 후, 현탁액을 N2 분위기 하에 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 L)로 희석하고, EtOAc(2 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2 L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 갈색 고체로 수득하였다. 잔사를 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르/EtOAc 8/1)에 의해 정제하여 5-(2-트리메틸실릴에티닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-6-아민 7c(30.00 g)를 연노란색 고체로 수득하였다.
중간체 7d의 합성:
NMP(500 mL) 중 5-(2-트리메틸실릴에티닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-6-아민 7c(25.00 g, 108.05 mmol) 및 t-BuOK(36.37 g, 324.16 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르/EtOAc 8/1)에 의해 정제하여 3,7-디하이드로-2H-퓨로[3,2-f]인돌 7d(11.10 g)를 연노란색 고체로 수득하였다.
중간체 7e의 합성:
N2-분위기 하에 CH2Cl2(150 mL) 중 3,7-디하이드로-2H-퓨로[3,2-f]인돌 7d (1.8 g, 11.3 mmol)의 용액을 얼음 욕조에서 냉각하였다. 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드의 용액(17.0 mL, 17.0 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 유지하였다. CH2Cl2 (100 mL) 중 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a'(3.21 g, 15.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 교반을 0℃에서 1시간 동안 계속하였다. 얼음 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반 얼음/로셸 염 용액에 부었다. 얼음이 용융된 후, 혼합물을 디카라이트로 여과하고, 여과 케이크를 THF로 수 회 세척하였다. 여과액을 합하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 및 물로 세척하였다. 합한 수성층을 THF로 추출하고, 합한 유기층은 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발하였다. 고체 잔사를 CH2Cl2(20 mL)에 현탁시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 소량의 CH2Cl2로 세척하고, 50℃에서 감압 하에 건조하여, 1-(3,7-디하이드로-2H-퓨로[3,2-f]인돌-5-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 7e(2.39 g)를 백색 고체로 수득하였다.
중간체 7f의 합성:
THF(50 mL) 중 1-(3,7-디하이드로-2H-퓨로[3,2-f]인돌-5-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 7e(2.39 g, 7.35 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각하였다. THF(100 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](3.04 g, 8.09 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, THF로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 소량의 CH2Cl2/헵탄(1/1)으로 불순물 용해 제거하였다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, 소량의 CH2Cl2/헵탄(1/1)으로 세척하여 2-브로모-1-(3,7-디하이드로-2H-퓨로[3,2-f]인돌-5-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 7f(2.12 g)를 노란색 분말로 수득하였다.
화합물 7의 합성 및 거울상 이성질체 7A 및 7B의 키랄 분리:
CH3CN(50 mL) 중 2-브로모-1-(3,7-디하이드로-2H-퓨로[3,2-f]인돌-5-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 7f(2.10 g, 5.20 mmol), 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올[CAS 725237-16-1](1.90 g, 10.4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.34 mL, 7.79 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 1 N HCl 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(고정상: 바이오테이지 스냅 울트라 실리카 100 g, 이동상: EtOAc:EtOH(3:1)/헵탄 기울기 0/100에서 70/30까지)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 50℃에서 진공 하에 건조하여 1-(3,7-디하이드로-2H-퓨로[3,2-f]인돌-5-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 7, 1.33 g)을 라세미 혼합물로 수득하였다.
화합물 7(1.33 g)의 거울상 이성질체의 키랄 분리를 분취 SFC(고정상: 키랄팩 디아셀 AS 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 % iPrNH2)를 통해 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 7A를, 그리고 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 7B를 수득하였다. 두 거울상 이성질체를 분취 SFC(고정상: 키랄팩 디아셀 AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)를 통해, 다음으로는 컬럼 크로마토그래피(고정상: 그레이스 레벨레리스 실리카 12 g, 이동상: EtOAc:EtOH (3:1)/헵탄 기울기 0/100에서 80/20까지)에 의해 더 정제하였다. 거울상 이성질체 7A를 MeOH(6 mL)로부터 결정화하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 소량의 MeOH로 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 거울상 이성질체 7A(275 mg)를 백색 분말로서 수득하였다. 거울상 이성질체 7B를 MeOH(6 mL) 및 물(여섯 방울)의 혼합물로부터 결정화하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 소량의 MeOH로 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 거울상 이성질체 7B(180 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
거울상 이성질체 7A:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.21 (br t, J=8.2 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.63 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.76 - 3.87 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.52 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.09 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.6 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1 H) 7.95 (br s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 11.72 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-B): Rt 1.80분, MH+ 507
[α]D 20: +128.6° (c 0.394, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.35분, MH+ 507, 키랄 순도 100%
융점: 221℃
거울상 이성질체 7B:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.21 (br t, J=8.4 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (q, J=4.9 Hz, 2 H) 3.74 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.52 (t, J=9.0 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.09 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 6.76 (br s, 1 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.6 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.8, 7.0 Hz, 1 H) 7.95 (br s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 11.73 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-B): Rt 1.80분, MH+ 507
[α]D 20: -134.2° (c 0.403, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.47분, MH+ 507, 키랄 순도 100%
융점: 220℃
실시예 8 : 1-(7,8-디하이드로-2H-퓨로[2,3-g]인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 8)의 합성 및 거울상 이성질체 8A 및 8B로의 키랄 분리.
중간체 8a의 합성:
N2-분위기 하에 CH2Cl2(150 mL) 중 7,8-디하이드로-1H-퓨로[2,3-g]인돌[CAS 170728-95-7](1.80 g, 11.3 mmol)의 용액을 -30℃까지 냉각하였다. 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드의 용액(17.0 mL, 17.0 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 -30℃에서 15분 동안 유지하였다. CH2Cl2(100 mL) 중 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a'(3.21 g, 15.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안, 그리고 후속적으로 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반 얼음/로셸 염 용액에 부었다. 얼음이 용융된 후, 혼합물을 디카라이트로 여과시키고, 여과 케이크를 THF로 수 회 세척하였다. 여과액을 합하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수 및 물로 세척하였다. 합한 수성층을 THF로 추출하고, 합한 유기층은 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발하였다. 고체 잔사를 CH2Cl2(20 mL)에 현탁시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 소량의 CH2Cl2로 세척하고, 50℃에서 감압 하에 건조하여, 1-(7,8-디하이드로-1H-퓨로[2,3-g]인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 8a(2.49 g)를 수득하였다.
중간체 8b의 합성:
THF(50 mL) 중 1-(7,8-디하이드로-1H-퓨로[2,3-g]인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 8a(2.49 g, 7.65 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각하였다. THF(100 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](3.16 g, 8.42 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, THF로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 소량의 CH2Cl2/헵탄(1/1)으로 불순물 용해 제거하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고 소량의 CH2Cl2/헵탄(1/1)으로 세척하여 2-브로모-1-(7,8-디하이드로-1H-퓨로[2,3-g]인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 8b(1.2 g)를 노란색 고체로 수득하였다.
화합물 8의 합성 및 거울상 이성질체 8A 및 8B의 키랄 분리:
CH3CN(50 mL) 중 2-브로모-1-(7,8-디플루오로-1H-퓨로[2,3-g]인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-에타논 8b(1.2 g, 2.97 mmol), 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올[CAS 725237-16-1](1.09 g, 5.94 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(7.67 μL, 4.45 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 1 N HCl 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(고정상: 바이오테이지 스냅 울트라 실리카 100 g, 이동상: EtOAc:EtOH(3:1)/헵탄 기울기 0/100에서 70/30까지)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 50℃에서 진공 하에 건조하여 1-(7,8-디하이드로-1H-퓨로[2,3-g]인돌-3-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 8, 445 mg)을 라세미 혼합물로 수득하였다.
화합물 8(445 mg)의 거울상 이성질체의 키랄 분리를 분취 SFC(고정상: 키랄팩 디아셀 AS 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 % iPrNH2)를 통해 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 8A를, 그리고 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 8B를 수득하였다. 거울상 이성질체 8A를 CH2Cl2(5 mL)에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 소량의 CH2Cl2로 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 거울상 이성질체 8A(97 mg)를 백색 분말로서 수득하였다. 거울상 이성질체 8B를 분취 SFC(고정상: 키랄팩 디아셀 AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 % iPrNH2)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 거울상 이성질체 8B를 CH2Cl2(5 mL)에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 소량의 CH2Cl2로 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 거울상 이성질체 8B(89 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
거울상 이성질체 8A:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.25 - 3.32 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.57 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.12 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.69 - 6.74 (m, 2 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.6 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 11.97 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 0.94분, MH+ 507
[α]D 20: +74.9° (c 0.379, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 3.91분, MH+ 507, 키랄 순도 100%
융점: 256℃
거울상 이성질체 8B:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.57 - 3.69 (m, 5 H) 3.74 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.58 (br t, J=8.8 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 6.13 (br d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.36 (br d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.67 - 6.77 (m, 2 H) 6.92 (dd, J=11.0, 1.8 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 11.96 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-B): Rt 1.79분, MH+ 507
[α]D 20: -73.3° (c 0.3645, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.38분, MH+ 507, 키랄 순도 100%
융점: 254℃
실시예 9 : 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 9)의 합성 및 거울상 이성질체 9A 및 9B로의 키랄 분리.
중간체 9a'의 합성:
2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세트산[CAS 170737-95-8](5.8 g, 28.9 mmol)을 티오닐 클로라이드(50 mL)에 조금씩 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하고, 톨루엔과 함께 공동 증발시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 9a'(6.5 g)를 유성 잔사로 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 9a의 합성:
N2-분위기 하에 CH2Cl2(100 mL) 중 6-플루오로-5-메틸-1H-인돌[CAS 162100-95-0](1.7 g, 11.4 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하였다. 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드의 용액(17.1 mL, 17.1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 유지하였다. CH2Cl2(50 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 9a'(3.50 g, 16 mmol)의 용액을 적가하였다. 교반을 0℃에서 1시간 동안 계속하고, 반응 혼합물을 후속적으로 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반 얼음/로셸 염 용액에 부었다. 얼음이 용융된 후, 혼합물을 디카라이트로 여과시키고, 여과 케이크를 THF로 수 회 세척하였다. 여과액을 합하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 고형 잔사를 CH2Cl2(30 mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 9a(2.76 g)를 제공하였다.
중간체 9b의 합성:
THF(350 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 9a(2.76 g, 8.32 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각하였다. THF(50 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](3.44 g, 9.15 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 그리고 후속적으로 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, THF로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(50 mL)와 혼합하였다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, 소량의 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 9b(3.21 g)를 백색 고형물로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 9의 합성 및 거울상 이성질체 9A 및 9B의 키랄 분리:
CH3CN(100 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 9b(1.6 g, 3.90 mmol), 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올[CAS 725237-16-1](1.07 g, 5.84 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(671 μL, 3.90 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새, 후속적으로 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(100 mL)에 용해시키고, 1 N HCl(100 mL) 및 물(100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(고정상: 그레이스 레벨레리스 실리카 120 g, 이동상: EtOAc:EtOH(3:1)/헵탄 기울기 0/100에서 50/50까지)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔류 고형물을 CH2Cl2/헵탄으로부터 침전시켰다. 침전물을 여과 제거하고, CH2Cl2/헵탄(1/1)으로 세척하였다. 고형물(1.53 g)을 분취 HPLC(고정상: 업티스피어 C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 추가로 정제하였다. 원하는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, EtOAc(20 mL)와 함께 공동 증발시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 9, 1.07 g)을 라세미 혼합물로서 제공하였다.
화합물 9(1.04 g)의 거울상 이성질체의 키랄 분리를 정상 키랄 분리(고정상: (S,S)-휄크-O1, 이동상: 100% 에탄올)을 통하여 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 9A 및 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 9B를 수득하였다.
거울상 이성질체 9A(421 mg)를 플래시 크로마토그래피(고정상: 그레이스 레벨레리스 실리카 12 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/EtOH 기울기 100/0/0에서 40/45/15까지)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 H2O(2.5 mL) 및 MeOH(0.75 mL)로 불순물 용해 제거하였다. 15분 동안 교반한 후, 고형물을 여과 제거하고, H2O/MeOH 3/1의 혼합물로 세척하고(3x), 50℃에서 진공 하에 건조하여 거울상 이성질체 9A(303 mg)를 수득하였다.
거울상 이성질체 3B(336 mg)를 플래시 크로마토그래피(고정상: 그레이스 레벨레리스 실리카 12 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/EtOH 기울기 100/0/0에서 40/45/15까지)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 H2O(2.5 mL) 및 MeOH(0.75 mL)로 불순물 용해 제거하였다. 15분 동안 교반한 후, 고형물을 여과 제거하고, H2O/MeOH 3/1의 혼합물로 세척하고(3x), 50℃에서 진공 하에 건조하여 거울상 이성질체 9B(224 mg)를 수득하였다.
화합물 9:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.30 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.3 Hz, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.72 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 11.94 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-B): Rt 2.08분, MH+ 513
거울상 이성질체 9A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.30 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.65 (q, J=5.3 Hz, 2 H) 3.74 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.72 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 11.94 (br d, J=2.6 Hz, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.1분, MH+ 513
[α]D 20: -141.9° (c 0.465, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.33분, MH+ 513, 키랄 순도 100%
거울상 이성질체 9B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.30 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.2 Hz, 2 H) 3.76 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.76 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 5.72 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 11.94 (s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-B): Rt 2.09분, MH+ 513
[α]D 20: +140.8° (c 0.485, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 3.82분, MH+ 513, 키랄 순도 100%
융점: 177℃
실시예 10 : 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(3,7-디하이드로-2H-퓨로3,2f]인돌-5-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 10)의 합성 및 거울상 이성질체 10A 및 10B로의 키랄 분리.
중간체 10a의 합성:
N2-분위기 하에 CH2Cl2(150 mL) 중 3,7-디하이드로-2H-퓨로[3,2-f]인돌 7d (1.7 g, 10.7 mmol)의 용액을 얼음 욕조에서 냉각하였다. 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드의 용액(16.1 mL, 16.1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 유지하였다. CH2Cl2(100 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 9a'(3.29 g, 15.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 교반을 0℃에서 1시간 동안 계속하였다. 얼음 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반 얼음/로셸 염 용액에 부었다. 얼음이 용융된 후, 혼합물을 디카라이트로 여과시키고, 여과 케이크를 THF로 수 회 세척하였다. 여과액을 합하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수 및 물로 세척하였다. 합한 수성층을 THF로 추출하고, 합한 유기층은 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발하였다. 고체 잔사를 CH2Cl2(20 mL)에 현탁시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 소량의 CH2Cl2로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(3,7-디하이드로-2H-퓨로[3,2-f]인돌-5-일)에타논 10a(2.00 g)를 제공하였다.
중간체 10b의 합성:
THF(50 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(3,7-디하이드로-2H-퓨로[3,2-f]인돌-5-일)에타논 10a(2.00 g, 5.85 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각하였다. THF(100 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](2.42 g, 6.44 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, THF로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 소량의 CH2Cl2/헵탄(1/1)으로 불순물 용해 제거하였다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, 소량의 CH2Cl2/헵탄(1/1)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(3,7-디하이드로-2H-퓨로[3,2-f]인돌-5-일)에타논 10b(1.38 g)를 노란색 분말로 수득하였다.
화합물 10의 합성 및 거울상 이성질체 10A 및 10B의 키랄 분리:
CH3CN(100 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(3,7-디하이드로-2H-퓨로[3,2-f]인돌-5-일)에타논 10b(1.38 g, 3.27 mmol), 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)-에탄올[CAS 725237-16-1](1.20 g, 6.54 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(844 μL, 4.90 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 1 N HCl 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(고정상: 바이오테이지 스냅 울트라 실리카 100 g, 이동상: EtOAc:EtOH(3:1)/헵탄 기울기 0/100에서 70/30까지)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 50℃에서 진공 하에 건조하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(3,7-디하이드로-2H-퓨로[3,2-f]인돌-5-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 10, 1.07 g)을 라세미 혼합물로 수득하였다.
화합물 10(1.07 g)의 거울상 이성질체의 키랄 분리를 분취 SFC(고정상: 키랄셀 디아셀 OD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 % iPrNH2)를 통해 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 10A를, 그리고 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 10B를 수득하였다. 두 거울상 이성질체를 분취 SFC(고정상: 키랄셀 디아셀 AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 % iPrNH2)를 통해 더 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 두 거울상 이성질체를 MeOH(5 mL) 및 물(2 mL)의 혼합물로부터 결정화하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 소량의 MeOH/물(1/1)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여 거울상 이성질체 10A(240 mg) 및 거울상 이성질체 10B(200 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
거울상 이성질체 10A:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.21 (br t, J=8.4 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.76 - 3.88 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.52 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 6.10 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.95 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 11.74 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.00분, MH+ 523
[α]D 20: -166.0° (c 0.365, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.90분, MH+ 523, 키랄 순도 100%
융점: 215℃
거울상 이성질체 10B:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.22 (br t, J=8.4 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.1 Hz, 2 H) 3.76 - 3.88 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.52 (t, J=9.0 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.10 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.95 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 11.74 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.01분, MH+ 523
[α]D 20: +166.7° (c 0.45, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.66분, MH+ 523, 키랄 순도 100%
융점: 216℃
실시예 11 : 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(7,8-디플루오로-1H-퓨로[2,3-g]인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 11)의 합성 및 거울상 이성질체 11A 및 11B로의 키랄 분리.
중간체 11a의 합성:
N2-분위기 하에 CH2Cl2(150 mL) 중 7,8-디하이드로-1H-퓨로[2,3-g]인돌[CAS 170728-95-7](1.71 g, 10.7 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하였다. 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드의 용액(16.1 mL, 16.1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 유지하였다. CH2Cl2(100 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 9a'(3.29 g, 15.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 후속적으로 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반 얼음/로셸 염 용액에 부었다. 얼음이 용융된 후, 혼합물을 디카라이트로 여과시키고, 여과 케이크를 THF로 수 회 세척하였다. 여과액을 합하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수 및 물로 세척하였다. 합한 수성층을 THF로 추출하고, 합한 유기층은 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발하였다. 고체 잔사를 CH2Cl2(20 mL)에 현탁시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 소량의 CH2Cl2로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(7,8-디하이드로-1H-퓨로[2,3-g]인돌-3-일)에타논 11a(2.00 g)를 제공하였다.
중간체 11b의 합성:
THF(50 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(7,8-디하이드로-1H-퓨로[2,3-g]인돌-3-일)에타논 11a(2.00 g, 5.85 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각하였다. THF(100 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](2.42 g, 6.44 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, THF로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 소량의 CH2Cl2/헵탄(1/1)으로 불순물 용해 제거하였다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, 소량의 CH2Cl2/헵탄(1/1)으로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(7,8-디하이드로-1H-퓨로[2,3-g]인돌-3-일)에타논 11b(1.63 g)을 고체로서 수득하였다.
화합물 11의 합성 및 거울상 이성질체 11A 및 11B의 키랄 분리:
CH3CN(100 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(7,8-디하이드로-1H-퓨로[2,3-g]인돌-3-일)에타논 11b(1.63 g, 3.88 mmol), 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올[CAS 725237-16-1](1.42 g, 7.75 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.00 mL, 5.81 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 1 N HCl 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(고정상: 바이오테이지 스냅 울트라 실리카 100 g, 이동상: EtOAc:EtOH(3:1)/헵탄 기울기 0/100에서 70/30까지)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 50℃에서 진공 하에 건조하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(7,8-디하이드로-1H-퓨로[2,3-g]인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 11, 886 mg)을 라세미 혼합물로 수득하였다.
화합물 11(886 mg)의 거울상 이성질체의 키랄 분리를 분취 SFC(고정상: 키랄팩 디아셀 AS 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 % iPrNH2)를 통해 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 11A를, 그리고 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 11B를 수득하였다. 거울상 이성질체 11A를 컬럼 크로마토그래피(고정상: 바이오테이지 스냅 울트라 실리카 25 g, 이동상: EtOAc:EtOH(3:1)/헵탄 기울기 0/100에서 70/30까지)에 의해 더 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 고형물 잔사를 50℃에서 진공 하에 건조하여 거울상 이성질체 11A(279 mg)를 수득하였다. 거울상 이성질체 11B를 분취 SFC(고정상: 키랄팩 디아셀 AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 % iPrNH2)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(고정상: 바이오테이지 스냅 울트라 실리카 25 g, 이동상: EtOAc:EtOH(3:1)/헵탄 기울기 0/100에서 70/30까지)에 의해 더 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 고형물 잔사를 MeOH로 세척하고 50℃에서 진공 하에 건조하여 거울상 이성질체 11B(260 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
거울상 이성질체 11A:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.62 - 3.68 (m, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.57 (t, J=9.0 Hz, 2 H) 4.80 (br s, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.13 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 12.23 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.00분, MH+ 523
[α]D 20: +67.5° (c 0.385, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.23분, MH+ 523, 키랄 순도 100%
거울상 이성질체 11B:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.62 - 3.67 (m, 2 H) 3.72 - 3.91 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.58 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 4.81 (br t, J=4.9 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 6.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 11.98 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.00분, MH+ 523
[α]D 20: -71.2° (c 0.400, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.75분, MH+ 523, 키랄 순도 100%
실시예 12 : 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 12)의 합성 및 거울상 이성질체 12A 및 12B로의 키랄 분리.
중간체 12a의 합성:
N-요오도석신이미드(62.2 g, 276 mmol)를 CH3CN(300 mL) 중 3-플루오로-5-메톡시-4-메틸아닐린 [CAS 1357103-76-4](39 g, 251 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 물(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피(기울기 석유 에테르 중 0에서 10% EtOAc까지)에 의해 정제하여 3-플루오로-2-요오도-5-메톡시-4-메틸아닐린 12a(37 g)를 회색 고체로 수득하였다.
중간체 12b의 합성:
N2-분위기 하에서, 트리에틸아민(500 mL) 중 3-플루오로-2-요오도-5-메톡시-4-메틸아닐린 12a(37 g, 132 mmol), 요오드화 구리(I)(1.46 g, 7.68 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(3.70 g, 5.27 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(54.6 mL, 395 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물(500 mL)에 현탁시키고, EtOAc로 추출하였다(2x 500 mL). 합한 유기층을 염수(2x 500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피(기울기: 석유 에테르 중 0에서 8% EtOAc까지)에 의해 정제하여 3-플루오로-5-메톡시-4-메틸-2-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린 12b(20 g)를 회색 고체로 수득하였다.
중간체 12c의 합성:
실온에서 칼륨 tert-부톡사이드(23.8 g, 212 mmol)를 NMP(500 mL) 중 3-플루오로-5-메톡시-4-메틸-2-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린 12b(20 g, 60.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(800 mL)로 희석하고, EtOAc(2x 700 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고(3x 1 L), MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(기울기: 석유 에테르 중 0에서 15% EtOAc까지) 4-플루오로-6-메톡시-5-메틸-1H-인돌 12c(9.00 g)를 노란색 고체로 수득하였다.
중간체 12d의 합성:
N2-분위기 하에서, 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드(16.1 mL, 16.1 mmol)를 CH2Cl2(150 mL) 중 4-플루오로-6-메톡시-5-메틸-1H-인돌 12c(1.92 g, 10.7 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, CH2Cl2(100 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 9a'(3.29 g, 15.0 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 교반을 1시간 동안 0℃에서 계속하였고, 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온까지 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 과량의 로셸 염을 함유하는 얼음/물에 따라 부었다. 실온까지 가온한 후, 혼합물을 디카라이트의 짧은 패드 위로 여과시키고, 여과 케이크를 THF로 수 회 헹구었다. 층을 분리하였다. 유기층을 염수와 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 고형 잔사를 CH2Cl2(20 mL)에 현탁시키고, 고체를 여과 제거하고, 소량의 CH2Cl2로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 12d(582 mg)를 제공하였다.
중간체 12e의 합성:
THF(50 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](665 mg, 1.77 mmol)의 용액을 THF(50 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 12d(582 mg, 1.62 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 실온까지 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 THF로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류하는 갈색 고체를 소량의 CH2Cl2/헵탄(1/1)으로 불순물 용해 제거하였다. 고체를 여과 제거하고 CH2Cl2/헵탄(1/1)으로 세척하여 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 12e(725 mg)를 백색 고체로 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 12의 합성 및 거울상 이성질체 12A 및 12B로의 키랄 분리:
CH3CN(50 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 12e(725 mg, 0.82 mmol), 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올[CAS 725237-16-1](452 mg, 2.47 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(425 μL, 2.47 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 용액을 1 N HCl, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(고정상: 바이오테이지 스냅 울트라 50 g, 이동상: EtOAc:EtOH(3:1)/헵탄 기울기 0/100에서 70/30까지)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사(243 mg)를 분취 HPLC(고정상: 업티스피어 C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 추가로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜, 라세미 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 12, 110 mg)을 수득하였다.
화합물 12(110 mg)의 거울상 이성질체를 분취 키랄 SFC(고정상: 키랄셀 디아셀 OD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 % iPrNH2)를 통해 분리하였다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 12A를, 그리고 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 12B를 수득하였다. 둘 다의 거울상 이성질체를 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지 스냅 울트라 실리카 10 g, 용출제: EtOAc:EtOH(3:1)/헵탄 기울기 0/100에서 50/50까지)에 의해 더 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 고형물 잔사를 50℃에서 진공 하에 건조하여 거울상 이성질체 12A(35 mg) 및 거울상 이성질체 12B(44 mg)를 백색 분말로 수득하였다.
거울상 이성질체 12A:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.09 (d, J=2.2 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.2 Hz, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 5 H) 3.93 (s, 3 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 6.16 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 11.98 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.06분, MH+ 543
[α]D 20: -110.4° (c 0.365, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.20분, MH+ 543, 키랄 순도 100%
거울상 이성질체 12B:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.09 (d, J=2.6 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.1 Hz, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 5 H) 3.93 (s, 3 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.16 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 11.98 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.07분, MH+ 543
[α]D 20: +123.7° (c 0.41, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 3.97분, MH+ 543, 키랄 순도 100%
실시예 13.1 : 2-(3-((1-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸)아미노)-5-메톡시페녹시)에틸 디하이드로겐 포스페이트(화합물 13-P)의 합성 및 거울상 이성질체 13A-P 및 13B-P로의 키랄 분리.
중간체 13a의 합성:
N2-분위기 하에서 디옥산 중 4 M HCl(7.5 mL, 30 mmol)을 디옥산(175 mL) 중 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올[CAS 725237-16-1](5.0 g, 27.3 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 백색 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 포스포러스 옥시클로라이드(7.6 mL, 82 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물(200 mL)에 따라 부었다. 1시간 동안 교반 후, 용매를 감압 하에서 잔류 부피 약 100 mL까지 농축하였다. Et2O(75 mL)를 첨가하여 침전을 유발하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 버렸다. 여과액을 분취용 HPLC(고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD - 10 μm, 50 x 150 mm, 이동상: 물, CH3CN)를 통해 정제하였다. 생성물 13a를 함유하는 분획을 합하였다. 감압 하에서의 유기 휘발성 물질을 증발시켜 다수의 연속 수확물에서 생성물의 침전을 유발하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에틸 디하이드로겐 포스페이트13a(총량(4회 수확물): 1.83 g)을 수득하였다.
중간체 13b의 합성:
0℃에서 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드(37.1 mL, 37.1 mmol)를 CH2Cl2(100 mL) 중 6-플루오로-1H-인돌[CAS 399-51-9](3.34 g, 24.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 30분 교반 후, CH2Cl2(100 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 9a'(6.3 g, 28.8 mmol)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고, 물 및 소량의 CH2Cl2로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 70℃에서 밤새 건조하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에타논 13b(4.9 g)를 제공하였다.
화합물 13-P의 합성 및 거울상 이성질체 13A-P 및 13B-P로의 키랄 분리:
0℃에서, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](1.63 g, 4.33 mmol)를 THF(40 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에타논 13b(1.31 g, 4.12 mmol)의 교반 용액에 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 90분 동안, 그리고 실온에서 90분 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, THF로 세척하였다(2x). 합한 여과액을 CH3CN(40 mL) 및 DMF(20 mL) 중 디이소프로필에틸아민(4.26 mL, 24.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 13a(1.62 g, 5.42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안, 그리고 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD - 10 μm, 50 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 정제하였다. 생성물 분획물을 합하고, 감압 자일렌으로 공동 증발시켰다. 잔사를 45℃에서 진공 하에 65시간 동안 건조하고, CH3CN 중에서 교반하고, 여과 제거하고, CH3CN으로 세척하고(3x), 45℃에서 진공 하에 건조하여 2-(3-((1-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸)아미노)-5-메톡시페녹시)에틸 디하이드로겐 포스페이트(화합물 13-P, 800 mg)를 라세미 혼합물로 수득하였다.
화합물 13-P의 거울상 이성질체를 키랄 SFC(고정상: 키랄팩 다이셀 IC 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)를 통하여 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 13A-P를, 그리고 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 13B-P를 수득하였다. 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체를 분취 SFC(고정상: 키랄팩 다이셀 IC 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 % iPrNH2)를 통하여 추가로 정제하였다. 원하는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, EtOAc와 함께 공동 증발시켰다. 잔류 고체를 45℃에서 진공 하에 건조하여 거울상 이성질체 13A-P(148 mg, iPrNH2-염)를 수득하였다. 제2 용출 거울상 이성질체를 DIPE/EtOAc(5/1)에 녹였다. 고체를 여과 제거하고, DIPE로 세척하고(5x), 진공 하에 45℃에서 건조하여 거울상 이성질체 13B-P(266 mg, iPrNH2-염)를 수득하였다.
화합물 13-P:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.60 (s, 3 H) 3.84 - 4.04 (m, 7 H) 5.72 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 - 6.00 (m, 2 H) 6.16 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 2 H) 7.26 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.8, 5.7 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 0.81분, MH- 577
거울상 이성질체 13A-P:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 3.20 (dt, J=12.8, 6.2 Hz, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.87 - 3.99 (m, 7 H) 5.72 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 - 5.98 (m, 2 H) 6.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 2 H) 7.26 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-B): Rt 1.51분, MH- 577
[]D 20: +68.3° (c 0.445, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-B): Rt 1.48분, MH+ 579, 키랄 순도 100%
거울상 이성질체 13B-P:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.86 - 4.00 (m, 7 H) 5.72 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.96 (br d, J=7.9 Hz, 2 H) 6.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 2 H) 7.26 (dd, J=9.6, 2.3 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-B): Rt 1.51분, MH- 577
[α]D 20: -69.5° (c 0.525, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-B): Rt 2.49분, MH+ 579, 키랄 순도 100%
실시예 13.2 : 거울상 이성질체 13A-P의 합성을 위한 대안적인 절차
중간체 13c의 합성:
0℃에서, THF(65 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1] (5.8 g, 15.4 mmol)의 용액을 THF(60 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에타논 13b(4.9 g, 15.4 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 용해시키고, 물로 세척하였다. 침전물이 유기층에서 나타났으며, 이를 여과 제거하고 건조하여 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에타논 13c(4.6 g)의 첫 번째 배치를 수득하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로부터 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조하여 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에타논 13c(1.6 g)의 두 번째 분획물을 수득하였다.
화합물 13의 합성 및 거울상 이성질체 13A 및 13B의 키랄 분리:
밀봉 튜브 내의 CH3CN(16 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에타논 13c(2.1 g, 5.3 mmol), 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올[CAS 725237-16-1](924 mg, 5.05 mmol) 및 트리에틸아민(1.47 mL, 10.6 mmol)의 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 출력을 갖는 마이크로웨이브 바이오테이지 이니시에이터(Initiator) EXP 60 (고정된 홀드 타임(hold time))을 이용하여 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔사를 50/50에서 0/100까지의 헵탄/EtOAc 기울기를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(15 내지 40 ㎛, 80 g)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 농축하여 1.1 g의 화합물 13을 수득하였다. 이 분획을 또 다른 배치의 0.93 g의 화합물 13과 합하고 이어서 비키랄 SFC(고정상: 시아노(CYANO) 6 μm 150x21.2 mm, 이동상: 75% CO2, 25% MeOH)를 통하여 정제하여 2-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-에타논(화합물 13, 1.36 g)을 라세미 혼합물로 수득하였다.
화합물 13(1.36 g)의 거울상 이성질체를 키랄 SFC(고정상: 키라셀(Chiracel®) OJ 20x250 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)를 통하여 분리하여 611 mg의 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체 및 586 mg의 두 번째로 용출된 거울상 이성질체를 수득하였다. 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체를 CH3CN/디이소프로필에테르/헵탄으로 용해시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 건조하여 거울상 이성질체 13A(496 mg)를 무정형 분말로 수득하였다. 두 번째로 용출된 거울상 이성질체를 CH3CN/디이소프로필에테르/헵탄으로 용해시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 건조하여 거울상 이성질체 13B(458 mg)를 무정형 분말로 수득하였다.
화합물 13:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.3 Hz, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.78 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=1.9 Hz, 2 H) 6.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.09 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.8, 5.7 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 11.96 - 12.17 (m, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 2.95분, MH+ 499
거울상 이성질체 13A:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.57 - 3.68 (m, 5 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.73 - 4.87 (m, 1 H) 5.71 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 5.91 - 5.96 (m, 2 H) 6.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=9.6, 5.7 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 11.45 - 12.31 (m, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 2.95분, MH+ 499
[α]D 20: +112.1° (c 0.281, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-D): Rt 3.17분, MH+ 499, 키랄 순도 100%
거울상 이성질체 13B:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.57 - 3.67 (m, 5 H) 3.74 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.78 (br. s., 1 H) 5.70 - 5.74 (m, 1 H) 5.93 (s, 2 H) 6.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.09 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=9.6, 5.5 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 11.63 - 12.47 (m, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 2.95분, MH+ 499
[α]D 20: -113.9° (c 0.28, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-D): Rt 4.12분, MH+ 499, 키랄 순도 100%
거울상 이성질체 13A-P의 합성
N2-분위기 하에서 디옥산(15 mL) 중 거울상 이성질체 13A(250 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액을 얼음 욕조에서 냉각하였다. 디옥산 중 4 M HCl(125 μL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 포스포러스 옥시클로라이드(140 μL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 얼음 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드(140 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 쇄빙(12 g)을 첨가하여 퀀치시켰다. 45분 동안 교반 후, 잔류 부피가 약 12 mL이 될 때까지 유기 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 수용액을 분취용 HPLC(고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD -10 μm, 50 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 유기 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 남아있는 수용액을 자일렌으로 건조될 때까지 공동 증발시켰다. 잔사를 CH3CN에 용해시키고, 감압 하에 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 Et2O로 불순물 용해 제거하였다. 고체를 여과 제거하고 Et2O(2x)로 세척하고 진공 하에 45℃에서 건조하여 거울상 이성질체 13A-P(48 mg)를 수득하였다.
거울상 이성질체 13A-P:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.60 (s, 3 H) 3.88 - 4.01 (m, 7 H) 5.72 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 - 5.99 (m, 2 H) 6.17 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.99 - 7.09 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=9.6, 2.3 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 0.82분, MH- 577
[α]D 20: +71.3° (c 0.46, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-G): Rt 2.80분, MH+ 579, 키랄 순도 96.7%
실시예 13.3 : 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-듀테리오-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논(화합물 13-D)의 합성 및 거울상 이성질체 13A-D 및 13B-D로의 키랄 분리.
중수소화된 거울상 이성질체 13A-D 및 13B-D의 합성
화합물 13-D의 합성 및 거울상 이성질체 13A-D 및 13B-D의 키랄 분리:
아세트산 구리(II)(634 mg, 3.49 mmol)를 실온에서 CH3CN(100 mL) 중 거울상 이성질체 13A(871 mg, 1.75 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조될 때까지 증발시키고, 검은색 잔사를 CH2Cl2 및 물에 용해시켰다. 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 중간체 13d를 함유하는 잔사를 MeOH(100 mL)에 용해시켰다. 나트륨 시아노보로중수소화물172 mg, 2.62 mmol) 및 아세트산(300 μL, 5.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2-분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 물, 수성 NaHCO3 및 CH2Cl2를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 다시 추출하였다. 합한 유기층들을 MgSO4로 건조하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지 스냅 울트라 50 g, 용출제: EtOAc:EtOH(3:1)/헵탄 기울기 0/100에서 50/50까지)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여 라세미 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-듀테리오-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)에타논 (화합물 13-D, 356 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 13-D(356 mg)의 거울상 이성질체를 분취 SFC(고정상: 키랄팩 디아셀 AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 % iPrNH2)를 통해 분리하였다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 13A-D를, 그리고 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 13B-D를 수득하였다. 둘 다의 거울상 이성질체를 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지 스냅 울트라 실리카 10 g, 용출제: EtOAc:EtOH(3:1)/헵탄 기울기 0/100에서 50/50까지)에 의해 더 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 50℃에서 진공 하에 건조하여 거울상 이성질체 13A-D(115 mg, 1H HMR에 따르면 94% 중수소화됨) 및 거울상 이성질체 13B-D (125 mg, 1H HMR에 따르면 94% 중수소화됨)를 백색 고체로 수득하였다.
거울상 이성질체 13A-D:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.76 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.06 (ddd, J=9.8, 8.9, 2.6 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 12.09 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.06분, MH+ 500
[α]D 20: +102.8° (c 0.435, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 3.57분, MH+ 500, 키랄 순도 100%
거울상 이성질체 13B-D:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.1 Hz, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.80 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 12.09 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.06분, MH+ 500
[α]D 20: -94.9° (c 0.435, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.09분, MH+ 500, 키랄 순도 100%
실시예 14 : 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-듀테리오-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논(화합물 14-D)의 합성 및 거울상 이성질체 14A-D 및 14B-D로의 키랄 분리.
중간체 14a의 합성:
0℃에서 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드(13.5 13.5 mmol)를 CH2Cl2(45 mL) 중 6-메톡시-5-메틸-1H-인돌[CAS 1071973-95-9](1.45 g, 9 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 30분 후, CH2Cl2(45 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 9a'(2.4 g, 10.9 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얼음물를 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 건조하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 14a(2.1 g)을 수득하였다.
중간체 14b의 합성:
0℃에서, THF(65 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](2.4 g, 6.4 mmol)의 용액을 THF(60 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 14a(2.1 g, 6.1 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 최소한의 디이소프로필 에테르로 용해시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조하여 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 4b(2.36 g)를 수득하였다.
화합물 14의 합성 및 거울상 이성질체 14A 및 14B로의 키랄 분리:
CH3CN/THF(1/1)(80 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 14b(1.35 g, 3.2 mmol), 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올[CAS 725237-16-1](0.585 g, 3.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.83 mL, 4.8 mmol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2로 희석하고, 1 N HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피(15 내지 40 μm, CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5 중 80 g)에 의해 정제하였다. 소량을 Et2O/CH3CN으로부터 결정화하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논(화합물 14)의 분석용 샘플을 라세미 혼합물로 수득하였다. 남아 있는 양의 미정제 화합물 14(775 mg)를 또 다른 배치와 혼합하고(총량 1.19 g), 키랄 분리 전에 분취용 LC(고정상: 불규칙한 베어 실리카 150 g, 이동상: CH2Cl2/MeOH(98/2), 다음으로 톨루엔/iPrOH (95/5))를 통해 2회 더 정제하였다.
화합물 14(950 mg)의 거울상 이성질체를 분취 키랄 SFC(고정상: 키랄팩 IC 5 μm 250x30 mm, 이동상: 50% CO2, 50% MeOH)에 의해 분리하여 485 mg의 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체 및 480 mg의 두 번째로 용출된 거울상 이성질체를 수득하였다. 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체를 CH3CN/Et2O로부터 고형화하여 거울상 이성질체 14A(406 mg)를 무정형 백색 분말로 수득하였다. 두 번째로 용출된 거울상 이성질체를 CH3CN/Et2O로부터 고형화하여 거울상 이성질체 14B(436 mg)를 무정형 백색 분말로 수득하였다.
화합물 14:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.62 - 3.68 (m, 2 H) 3.74 - 3.90 (m, 5 H) 3.97 (s, 3 H) 4.76 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 5.68 - 5.74 (m, 1 H) 5.93 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 6.11 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.95 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 11.73 (br. s., 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 3.02분, MH+ 525
거울상 이성질체 14A:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.3 Hz, 2 H) 3.75 - 3.88 (m, 5 H) 3.97 (s, 3 H) 4.78 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.11 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.95 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 11.75 (br. s., 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 3.04분, MH+ 525
[α]D 20: +116.8° (c 0.4536, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-B): Rt 2.40분, MH+ 525, 키랄 순도 100%
거울상 이성질체 14B:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 5 H) 3.97 (s, 3 H) 4.78 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.11 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.95 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 11.75 (br. s., 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 3.04분, MH+ 525
[α]D 20: -121.9° (c 0.3855, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-B): Rt 3.75분, MH+ 525, 키랄 순도 99.86%
화합물 14-D의 합성 및 거울상 이성질체 14A-D 및 14B-D의 키랄 분리:
아세트산 구리(II)(698 mg, 3.84 mmol)를 실온에서 CH3CN(100 mL) 중 거울상 이성질체 14B(1.01 g, 1.92 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 60℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 검은색의 잔사를 CH2Cl2 및 물로 용해시켰다. 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 증발시켰다. 미정제 중간체 14c를 함유하는 잔사를 MeOH(100 mL)에 용해시키고, 용액을 1시간 동안 N2로 탈기시켰다. 나트륨 시아노보로중수소화물(190 mg, 2.88 mmol) 및 아세트산(330 μL, 5.77 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2-분위기 하에서 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 NaHCO3 및 EtOAc를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기층들을 MgSO4로 건조하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지 스냅 울트라 실리카 50 g, 용출제: EtOAc:EtOH(3:1)/헵탄 기울기 0/100에서 50/50까지)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 50℃에서 진공 하에 건조하여 라세미 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-듀테리오-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논(화합물 14-D, 504 mg)을 노란색 고체로 수득하였다.
화합물 14-D(504 mg)의 거울상 이성질체를 분취 SFC(고정상: 키랄팩 디아셀 AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 % iPrNH2)를 통해 분리하였다. 생성물 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켜 거울상 이성질체 14A-D를 첫 번째로 용출된 생성물로서, 그리고 거울상 이성질체 14B-D를 두 번째로 용출된 생성물로서 수득하였다. 두 거울상 이성질체를 MeOH(5 mL)에 용해시키고, 용액이 뿌옇게 될 때까지 물을 적가하였다. 그런 다음, 백색 고체가 나타날 때까지 혼합물을 교반하였다. 백색 고체를 여과 제거하고, 소량의 MeOH/물(1/1)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여 거울상 이성질체 14A-D(113 mg, 1H NMR에 따르면 94% 중수소화됨) 및 거울상 이성질체 14B-D(40 mg, 1H NMR에 따르면 93% 중수소화됨)를 백색 고체로 수득하였다.
거울상 이성질체 14A-D:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.76 - 3.89 (m, 5 H) 3.98 (s, 3 H) 4.81 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.35 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 11.77 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.08분, MH- 524
[α]D 20: +121.9° (c 0.375, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.03분, MH+ 526, 키랄 순도 100%
거울상 이성질체 14B-D:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (q, J=5.1 Hz, 2 H) 3.74 - 3.88 (m, 5 H) 3.97 (s, 3 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 11.77 (s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.08분, MH- 524
[α]D 20: -119.7° (c 0.36, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 4.31분, MH+ 526, 키랄 순도 100%
실시예 15 : 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)-1H-인돌-3-일)에타논(화합물 15)의 합성 및 거울상 이성질체 15A 및 15B로의 키랄 분리.
중간체 15a의 합성:
0℃에서, N2 흐름 하에, 수소화 나트륨(오일 중 60%, 189 mg, 4.93 mmol)을 DMF(20 mL) 중 5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)-1H-인돌[CAS 666841-01-6](1 g, 4.11 mmol)의 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. DMF(20 mL) 중 토실 클로라이드(862 mg, 4.52 mmol)의 용액을 적가하였다. 얼음 욕조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물(100 mL)에 따라 붓고 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고(4x), 진공 하에 50℃에서 건조하여 5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)-1-토실-1H-인돌 15a(1.63 g)을 수득하였다.
중간체 15b의 합성:
티타늄(IV) 클로라이드(902 μL, 8.22 mmol)를 CH2CH2(50 mL) 중 5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)-1-토실-1H-인돌 15a(1.63 g, 4.11 mmol) 및 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 9a'(1.80 g, 8.23 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 쇄빙(40 g)을 첨가하고, 45분 동안 교반 후, 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피(고정상: 그레이스 레벨레리스 실리카 80 g, 이동상: 헵탄/CH2Cl2 기울기 100/0에서 0/100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 디옥산과 함께 공동 증발시켰다. 잔사를 50℃에서 진공 하에 건조하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)-1-토실-1H-인돌-3-일)에타논 15b(1.01 g)를 수득하였다.
중간체 15c의 합성:
수산화칼륨(246 mg, 4.38 mmol)을 디옥산(5 mL) 및 물(1.6 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)-1-토실-1H-인돌-3-일)에타논 15b(1.01 g, 1.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 얼음-물(50 mL) 및 1 N HCl(11 mL)을 첨가하고, 생성물을 2-Me-THF로 추출하였다(2x). 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 고체 잔사를 CH2Cl2에서 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, CH2Cl2로 세척하고(4x 1 mL), 건조하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)-1H-인돌-3-일)에타논 15c(391 mg)를 수득하였다.
중간체 15d의 합성:
0℃에서, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드[CAS 4207-56-1](362 mg, 0.964 mmol)를 THF(15 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)-1H-인돌-3-일)에타논 15c(391 mg, 0.918 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안, 그리고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, THF로 세척하였다(2x). 합한 여과액을 감압 하에 농축하여 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)-1H-인돌-3-일)에타논 15d(510 mg)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 15의 합성 및 거울상 이성질체 15A 및 15B로의 키랄 분리:
CH3CN(30 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)-1H-인돌-3-일)에타논 15d(510 mg, 0.92 mmol), 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올 [CAS 725237-16-1](337 mg, 1.84 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.317 mL, 1.84 mmol)의 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(125 mL)을 첨가하고, 생성물을 Et2O로 추출하였다(2x). 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(고정상: 바이오테이지 스냅 울트라 실리카 25 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/EtOH 기울기 100/0/0에서 40/45/15까지)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 ODB - 5 μm, 30 x 250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)에 의하여 추가로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축하여 라세미 화합물 15(137 mg)를 수득하였다. 거울상 이성질체를 분취 키랄 SFC(고정상: 키랄팩 디아셀 AS 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 % iPrNH2)를 통해 분리하였다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 15A를, 그리고 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 15B를 수득하였다. 두 거울상 이성질체를 MeOH 및 물의 용매 혼합물로부터의 침전에 의해 고형화하였다. 고형물을 여과 제거하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 거울상 이성질체 15A(12 mg)및 거울상 이성질체 15B(23 mg)를 수득하였다.
거울상 이성질체 15A:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.61 (s, 3 H) 3.62 - 3.67 (m, 2 H) 3.76 - 3.88 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.80 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 5.73 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 6.19 (br d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.45 (br d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=0.4 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 12.48 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.19분, MH+ 607
[α]D 20: +89.2° (c 0.269, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 3.30분, MH+ 607, 키랄 순도 100%
거울상 이성질체 15B:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.61 (s, 3 H) 3.62 - 3.67 (m, 2 H) 3.76 - 3.89 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.80 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 5.73 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.19 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 12.49 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.20분, MH+ 607
[α]D 20: -86.9° (c 0.2555, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 3.61분, MH+ 607, 키랄 순도 99.4%
[표]
위에 기술된 바에 따라 제조된 화합물
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성
DENV-2 항바이러스 분석
본 발명의 모든 화합물의 항바이러스 활성을 강화 녹색 형광 단백질(eGPF)로 표지한 DENV-2 16681 균주에 대하여 시험하였다. 배양 배지는 2%의 열-불활성화 송아지 태아 혈청, 0.04%의 겐타마이신(50 mg/mL) 및 2 mM의 L-글루타민이 보충된 최소 필수 배지로 이루어졌다. ECACC로부터 입수한 베로(Vero) 세포를 배양 배지에 현탁시키고, 25 μL를 384웰 플레이트에 첨가하였는데(2500개의 세포/웰), 플레이트는 항바이러스 화합물을 이미 함유하고 있다. 전형적으로, 이들 플레이트는 100% DMSO(200 nL) 중 최종 농도의 200배의 테스트 화합물의 9개의 희석 단계의 5배 연속 희석물을 함유한다. 또한, 각각의 화합물 농도를 사중으로 테스트한다(최종 농도 범위: 가장 활성인 화합물에 대해 25 μM ~ 0.000064 μM 또는 2.5 μM ~ 0.0000064 μM). 최종적으로, 각각의 플레이트는 바이러스 대조구(화합물 없이 세포 및 바이러스를 포함함), 세포 대조구(바이러스 및 화합물 없이 세포를 포함함) 및 배지 대조구(세포, 바이러스 및 화합물 없이 배지를 포함함)로서 할당되는 웰을 포함한다. 배지 대조구로 할당된 웰로, 25 μL의 배양 배지를 베로 세포 대신 첨가하였다. 일단 세포를 플레이트로 첨가하면, 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 세포가 웰 내에 균일하게 분포되도록 하였다. 다음에, 플레이트를 완전히 가습된 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 다음날까지 인큐베이션하였다. 그 후, eGFP로 표지한 DENV-2 균주 16681을 0.5의 감염 다중도(multiplicity of infection; MOI)로 첨가하였다. 이에 따라, 15 μL의 바이러스 현탁물을 시험 화합물을 포함하는 모든 웰 및 바이러스 대조구로 할당된 웰로 첨가하였다. 이와 병행하여, 15 μL의 배양 배지를 배지 대조구 및 세포 대조구로 첨가하였다. 다음에, 플레이트를 3일 동안 완전히 가습된 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 인큐베이션하였다. 판독일에, eGFP 형광을 488 nm(청색 레이저)에서 자동 형광 현미경을 이용하여 측정하였다. 내부 LIMS 시스템을 사용하여, 각각의 화합물의 억제 용량 반응 곡선을 계산하고 반 최대 유효 농도(half maximal effective concentration, EC50)를 결정하였다. 이에 따라, 모든 시험 농도에서 억제 백분율(I)은 다음 식을 사용하여 계산한다: I = 100*(ST-SCC)/(SVC-SCC); ST, SCC 및 SVC는 각각 시험 화합물, 세포 대조 및 바이러스 대조 웰에서의 eGFP 신호의 양이다. EC50은 바이러스 대조구와 비교하여 eGFP 형광 강도가 50% 감소되는 것에 의해 측정되는 바와 같이, 바이러스 복제가 50% 억제되는 화합물의 농도를 나타낸다. EC50을 선형 내삽을 이용하여 계산한다(표 1).
이와 병행하여, 화합물의 독성을 동일한 플레이트에서 평가하였다. 일단 eGFP 신호의 판독이 완료되면, 세포 생존율 염색제 ATPlite 40μL를 384-웰 플레이트의 모든 웰로 첨가하였다. ATP는 모든 대사적 활성 세포에 존재하고 세포가 괴사 또는 세포자멸을 겪을 때 농도가 매우 신속하게 저하한다. ATPLite 분석 시스템은 ATP와 첨가된 루시퍼라아제 및 D-루시페린의 반응에 의해 야기되는 광의 생성을 기반으로 한다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 다음에, 플레이트를 뷰룩스(ViewLux)에서 측정하였다. 세포 대조구 웰과 비교하여 발광 신호를 50% 감소시키는 데 요구되는 농도로서 정의되는 반 최대 세포독성 농도(half maximal cytotoxic concentration, CC50)도 결정하였다. 최종적으로, 화합물의 선택도 지수(selectivity index, SI)를 결정하였는데, 이는 다음과 같이 계산하였다: SI = CC50/EC50.
aN= 화합물을 테스트한 독립 실험의 수.
b13A-P의 이소프로필아민 염
c13A-P의 유리 형태
4가 역전사효소 정량적-PCR(RT-qPCR) 분석
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 RT-qPCR 분석에서 DENV-1 균주 TC974#666(NCPV), DENV-2 균주 16681, DENV-3 균주 H87(NCPV) 및 DENV-4 균주 H241(NCPV)에 대하여 테스트하였다. 이에 따라, 베로 세포를 시험 화합물의 존재 또는 부재 중 DENV-1, 또는 -2, 또는 -3, 또는 -4 중 하나로 감염시켰다. 감염 후 제3일에, 세포를 용해시키고, 세포 용해물을 이용하여 바이러스 표적(DENV의 3'UTR; 표 2) 및 세포 기준 유전자(β-액틴, 표 2) 둘 모두의 cDNA를 제조하였다. 다음에, 이중(duplex) 실시간 PCR을 라이트사이클러480(Lightcycler480) 기기에서 수행하였다. 생성된 Cp 값은 이들 표적의 RNA 발현의 양에 역으로 비례한다. 시험 화합물에 의한 DENV 복제의 억제는 3'UTR 유전자에서 Cp의 이동(shift)을 야기한다. 한편, 시험 화합물이 세포에 독성인 경우, β-액틴 발현에서 유사한 영향이 관찰될 것이다. 비교 △△Cp 방법을 사용하여 EC50을 계산하는데, 이는 세포 항존 유전자(housekeeping gene)(β-액틴)를 이용하여 정규화한 표적 유전자(3'UTR)의 상대적 유전자 발현을 기반으로 한다. 또한, CC50 값은 항존 유전자 β-액틴에서 얻어진 Cp 값을 기반으로 결정된다.
a 리포터 염색제(FAM, HEX) 및 퀀처(quencher)(ZEN 및 IABkFQ) 요소를 볼드체, 이탤릭체로 표시함.
b 프라이머 및 프로브의 뉴클레오티드 서열을 젠뱅크에 기탁된 4가지 뎅기 혈청형의 300개의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 기반으로 하여 뎅기 바이러스 게놈의 3’UTR 영역 내의 보존된 영역으로부터 선택함(문헌[Gong et al., 2013, Methods Mol Biol, Chapter 16]).
배양 배지는 2%의 열-불활성화 송아지 태아 혈청, 0.04% 겐타마이신(50 mg/mL) 및 2 mM의 L-글루타민으로 보충된 최소 필수 배지로 이루어졌다. ECACC로부터 입수한 베로 세포를 배양 배지에 현탁시키고, 항바이러스 화합물을 이미 포함하는 96-웰 플레이트에 75 μL/웰을 첨가하였다(10000개 세포/웰). 전형적으로, 이러한 플레이트는 100% DMSO 중 최종 농도의 200배의 테스트 화합물의 9개의 희석 단계의 5배 연속 희석물을 포함한다(500 nL; 최종 농도 범위: 가장 활성인 화합물의 25 μM ~ 0.000064 μM 또는 2.5 μM ~ 0.0000064 μM). 또한, 각각의 플레이트는 바이러스 대조구(화합물 없이 세포 및 바이러스를 포함함) 및 세포 대조구(바이러스 및 화합물 없이 세포를 포함함)로서 할당되는 웰을 포함한다. 일단 세포를 플레이트에 첨가하면, 플레이트를 완전히 가습된 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 다음날까지 인큐베이션하였다. 뎅기 바이러스 혈청형-1, 2, 3 및 4를 분석에서 약 22 내지 24의 Cp를 얻도록 희석하였다. 이에 따라, 25 μL의 바이러스 현탁물을 시험 화합물을 포함하는 모든 웰 및 바이러스 대조구로 할당된 웰로 첨가하였다. 이와 병행하여, 25 μL의 배양 배지를 세포 대조구에 첨가하였다. 다음에, 플레이트를 3일 동안 완전히 가습된 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 인큐베이션하였다. 3일 후, 상등액을 웰로부터 제거하고 세포를 빙냉 PBS(약 100 μL)로 2회 세척하였다. 96웰 플레이트 내의 세포 펠렛을 적어도 1일 이상 동안 -80℃에서 보관하였다. 다음, RNA를 제조업자(라이프 테크놀로지스(Life Technologies))의 지침에 따라 셀즈-투-씨티 (Cells-to-CT)TM 용해 키트를 이용하여 추출하였다. 세포 용해물은 -80℃에 저장하거나 즉시 역전사 단계에 사용할 수 있다.
역전사 단계의 준비에서, 혼합물 A(표 3A)를 조제하고 7.57 μL/웰을 96-웰 플레이트에 분산시켰다. 5 μL의 세포 용해물의 첨가 후, 75℃에서 5분 변성 단계를 수행하였다(표 3B). 다음에, 7.43 μL의 혼합물 B를 첨가하고(표 3C) 역전사 단계를 개시하여(표 3D) cDNA를 생성하였다.
마지막으로, RT-qPCR 혼합물을 제조하고, 혼합물 C(표 4A), 및 22.02 μL/웰을 96웰 라이트사이클러 qPCR용 플레이트에 분배하고, 여기에 3 μL의 cDNA를 첨가하고, qPCR을 표 4B의 조건에 따라 라이트사이클러 480에서 수행하였다.
라이트사이클러 소프트웨어 및 내부 LIMS 시스템을 이용하여, 각각의 화합물의 용량 반응 곡선을 계산하고, 반 최대 유효 농도(EC50) 및 반 최대 세포독성 농도(CC50)를 결정하였다(표 5 내지 8).
aN= 화합물을 테스트한 독립 실험의 수.
b13A-P의 이소프로필아민 염
c13A-P의 유리 형태
aN= 화합물을 테스트한 독립 실험의 수.
b13A-P의 이소프로필아민 염
c13A-P의 유리 형태
aN= 화합물을 테스트한 독립 실험의 수.
b13A-P의 이소프로필아민 염
c13A-P의 유리 형태
aN= 화합물을 테스트한 독립 실험의 수.
b13A-P의 이소프로필아민 염
c13A-P의 유리 형태
선행기술 예
WO-2013/045516에 개시된 화합물 (350)은 본 발명의 화합물과 유사한 DENV-2 항바이러스 분석에서 테스트되었으며, 보고된 활성을 아래에 열거한다.
WO-2013/045516의 화합물 (350)
SEQUENCE LISTING
<110> Janssen Pharmaceuticals, Inc
Katholieke Universiteit Leuven
<120> Substituted indole compound derivatives as dengue viral replication inhibitors
<130> TIP 340 PCT
<150> EP16163482.9
<151> 2016-04-01
<160> 6
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> Dengue virus
<400> 1
cggttagagg agacccctc 19
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Dengue virus
<400> 2
gagacagcag gatctctggt c 21
<210> 3
<211> 28
<212> DNA
<213> Dengue virus
<400> 3
aaggactaga ggttagagga gacccccc 28
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> Dengue virus
<400> 4
ggccaggtca tcaccatt 18
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> Dengue virus
<400> 5
atgtccacgt cacacttcat g 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> Dengue virus
<400> 6
ttccgctgcc ctgaggctct c 21
Claims (15)
- 하기 화학식 (Ia, Ib, II, III 또는 IV)의 화합물, 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물:
[화학식 Ia]
상기 화학식 Ia에서, 화합물은 다음의 군으로부터 선택되고:
R1이 Cl이고, R2가 H이고, R3이 CH3인 화합물;
R1이 Cl이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 화합물;
R1이 CH3이고, R2가 F 또는 OCF3 또는 H 또는 OCH2CH3이고, R3이 H인 화합물;
R1 및 R2는 연결되어 한 개의 산소 원자가 있는 5개 원소의 헤테로고리를 형성하고, R3이 H인 화합물;
R2 및 R3는 연결되어 한 개의 산소 원자가 있는 5개 원소의 헤테로고리를 형성하고, R1이 H인 화합물;
[화학식 Ib]
상기 화학식 Ib에서, 화합물은 다음의 군으로부터 선택된다:
R4는 CH3이고, R5는 F이고, R6 및 R7은 둘 다 H인 화합물;
R4는 CH3이고, R5는 OCH3이고, R6은 H이고, R7은 F인 화합물;
R4는 SF5이고, R5 = R6 = R7 은 모두 H인 화합물;
R4 및 R5는 연결되어 한 개의 산소 원자가 있는 5개 원소의 헤테로고리를 형성하고, R6 및 R7은 둘 다 H인 화합물;
R5 및 R6은 연결되어 한 개의 산소 원자가 있는 5개 원소의 헤테로고리를 형성하고, R4 및 R7은 둘 다 H인 화합물;
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
.
- 제1항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물:
.
- 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (Ia, Ib, II, III 또는 IV)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 뎅기열의 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 뎅기열의 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 (Ia, Ib, II, III 또는 IV)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물.
- 제1항 또는 제2항의 구조 화학식 중 하나로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 포함하며, 환자에서 뎅기 바이러스(들)의 복제를 억제하는 것에 의해 뎅기열을 치료하기 위한 것인, 약제.
- 제5항에 있어서, 항바이러스제 또는 뎅기 백신, 또는 이들 둘 다로부터 선택되는 추가 치료제와 조합 사용하기 위한 것인, 약제.
- 생물학적 샘플에서 뎅기 바이러스(들)의 복제를 억제하기 위하여 제1항 또는 제2항의 구조 화학식 중 하나로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 사용하는 방법.
- 제7항에 있어서, 항바이러스제 또는 뎅기 백신, 또는 이들 둘 다로부터 선택되는 추가 치료제를 상기 생물학적 샘플에 공동 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물인, 화합물:
- 제9항에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 뎅기열의 치료용 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 뎅기열의 치료용 약제로서 사용하기 위한 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물.
- 제9항의 구조 화학식 중 하나로 표시되는 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 포함하며, 환자에서 뎅기 바이러스(들)의 복제를 억제하는 것에 의해 뎅기열을 치료하기 위한 것인, 약제.
- 제12항에 있어서, 항바이러스제 또는 뎅기 백신, 또는 이들 둘 다로부터 선택되는 추가 치료제와 조합 사용하기 위한 것인, 약제.
- 생물학적 샘플에서 뎅기 바이러스(들)의 복제를 억제하기 위하여 제9항의 구조 화학식 중 하나로 표시되는 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 사용하는 방법.
- 제14항에 있어서, 항바이러스제 또는 뎅기 백신, 또는 이들 둘 다로부터 선택되는 추가 치료제를 상기 생물학적 샘플에 공동 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16163482.9 | 2016-04-01 | ||
| EP16163482 | 2016-04-01 | ||
| PCT/EP2017/057662 WO2017167952A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-03-31 | Substituted indole compound derivatives as dengue viral replication inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180130502A KR20180130502A (ko) | 2018-12-07 |
| KR102359766B1 true KR102359766B1 (ko) | 2022-02-07 |
Family
ID=55650310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187027650A KR102359766B1 (ko) | 2016-04-01 | 2017-03-31 | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서 치환된 인돌 화합물 유도체 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10730884B2 (ko) |
| EP (1) | EP3436004A1 (ko) |
| JP (2) | JP7007290B2 (ko) |
| KR (1) | KR102359766B1 (ko) |
| CN (1) | CN109069482B (ko) |
| AU (1) | AU2017240076A1 (ko) |
| BR (1) | BR112018068956A2 (ko) |
| CA (1) | CA3013408A1 (ko) |
| CL (1) | CL2018002784A1 (ko) |
| CO (1) | CO2018009996A2 (ko) |
| CR (1) | CR20180494A (ko) |
| EA (1) | EA201892200A1 (ko) |
| EC (1) | ECSP18073264A (ko) |
| IL (1) | IL261947A (ko) |
| MA (1) | MA44502A (ko) |
| MX (1) | MX2018011786A (ko) |
| PH (1) | PH12018502026A1 (ko) |
| SG (1) | SG11201808237UA (ko) |
| SV (1) | SV2018005750A (ko) |
| WO (1) | WO2017167952A1 (ko) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201116559D0 (en) | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| GB201305376D0 (en) | 2013-03-25 | 2013-05-08 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| JOP20160086B1 (ar) | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JO3633B1 (ar) | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20160198B1 (ar) | 2015-09-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| MX2018011788A (es) | 2016-03-31 | 2019-05-20 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue. |
| EP3436435B1 (en) | 2016-03-31 | 2021-05-12 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| MA44502A (fr) | 2016-04-01 | 2019-02-06 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Dérivés d'indole substitués utilisés en tant qu'inhibiteurs de réplication du virus de la dengue |
| JOP20170069B1 (ar) | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20180026A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| KR102625988B1 (ko) | 2017-05-22 | 2024-01-16 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체 |
| JP7179773B2 (ja) | 2017-05-22 | 2022-11-29 | ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体 |
| CN108947948B (zh) * | 2018-06-12 | 2021-07-20 | 湖南大学 | 一种n-芳基萘并呋喃酮亚胺类化合物及其合成方法 |
| CN108586404A (zh) * | 2018-06-12 | 2018-09-28 | 湖南大学 | 一种n-芳基萘并呋喃酮亚胺类化合物的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013045516A1 (en) * | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Katholieke Universiteit Leuven | Viral replication inhibitors |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0110832D0 (en) | 2001-05-03 | 2001-06-27 | Virogen Ltd | Antiviral compounds |
| JP2005520795A (ja) | 2001-12-12 | 2005-07-14 | コンフォーマ・セラピューティクス・コーポレイション | Ｈｓｐ９０阻害活性を有するプリン類似体 |
| GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| AU2005288858B2 (en) * | 2004-09-30 | 2011-04-21 | Janssen R&D Ireland | HCV inhibiting bi-cyclic pyrimidines |
| US20060211698A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-09-21 | Genelabs, Inc. | Bicyclic heteroaryl derivatives for treating viruses |
| AU2006221080A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-09-14 | Migenix Inc. | Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections |
| AR066165A1 (es) * | 2007-09-18 | 2009-07-29 | Univ Stanford | Metodos de tratamiento de una infeccion viral de la familia flaviviridae, composiciones para el tratamiento de una infeccion viral de la familia flaviviridae y ensayos de control para identificar composiciones para el tratamiento de una infeccion viral de la familia flaviviridae |
| US9029376B2 (en) | 2008-06-03 | 2015-05-12 | Siga Technologies, Inc. | Small molecule inhibitors for the treatment or prevention of dengue virus infection |
| JP5559174B2 (ja) | 2008-08-19 | 2014-07-23 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 冷感−メントール受容体拮抗剤 |
| GB0910003D0 (en) | 2009-06-11 | 2009-07-22 | Univ Leuven Kath | Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
| US8993604B2 (en) | 2009-06-30 | 2015-03-31 | Siga Technologies, Inc. | Treatment and prevention of dengue virus infections |
| CA2785563C (en) | 2010-01-15 | 2019-05-14 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of flaviviridae viruses |
| GB201305376D0 (en) | 2013-03-25 | 2013-05-08 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| WO2015059212A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-30 | Janssen R&D Ireland | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| TWI688564B (zh) | 2014-01-31 | 2020-03-21 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 作為凝血因子ｘｉａ抑制劑之具有雜環p2'基團之巨環化合物 |
| NO2721243T3 (ko) | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
| PL3201177T3 (pl) * | 2014-10-01 | 2019-05-31 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Mono- lub di-podstawione indole jako inhibitory replikacji wirusa dengi |
| WO2016050841A1 (en) | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| JOP20150335B1 (ar) | 2015-01-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| AR103680A1 (es) | 2015-02-23 | 2017-05-24 | Lilly Co Eli | Inhibidores selectivos de bace1 |
| JOP20160086B1 (ar) | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JO3633B1 (ar) | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20160198B1 (ar) | 2015-09-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| BR112018009010B1 (pt) | 2015-11-03 | 2023-09-26 | Zoetis Services Llc | Uso de um compósito polimérico de sol-gel para prevenir ou tratar mastite em um mamífero não humano fêmea que tem um período de lactação e sistema para formar uma barreira física no canal ou cisterna da teta do dito mamífero |
| MX2018011788A (es) | 2016-03-31 | 2019-05-20 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue. |
| TWI738753B (zh) | 2016-03-31 | 2021-09-11 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 雜環化合物 |
| EP3436435B1 (en) | 2016-03-31 | 2021-05-12 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| ES2930058T3 (es) | 2016-04-01 | 2022-12-05 | Kite Pharma Inc | Receptores quiméricos y métodos de uso de los mismos |
| US10576085B2 (en) | 2016-04-01 | 2020-03-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| BR112018070073A2 (pt) | 2016-04-01 | 2019-02-12 | Kite Pharma, Inc. | receptores de antígeno quimérico e célula t e métodos de uso |
| MA44502A (fr) | 2016-04-01 | 2019-02-06 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Dérivés d'indole substitués utilisés en tant qu'inhibiteurs de réplication du virus de la dengue |
| CN108779121A (zh) | 2016-04-01 | 2018-11-09 | 巴斯夫欧洲公司 | 双环化合物 |
| JOP20170069B1 (ar) | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JP2019516352A (ja) | 2016-04-01 | 2019-06-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｆｌｔ３に対するキメラ受容体及びその使用方法 |
| JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20180026A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| KR102625988B1 (ko) | 2017-05-22 | 2024-01-16 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체 |
| JP7179773B2 (ja) | 2017-05-22 | 2022-11-29 | ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体 |
-
2017
- 2017-03-31 MA MA044502A patent/MA44502A/fr unknown
- 2017-03-31 EP EP17714752.7A patent/EP3436004A1/en active Pending
- 2017-03-31 US US16/088,198 patent/US10730884B2/en active Active
- 2017-03-31 AU AU2017240076A patent/AU2017240076A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-31 MX MX2018011786A patent/MX2018011786A/es unknown
- 2017-03-31 JP JP2018549980A patent/JP7007290B2/ja active Active
- 2017-03-31 SG SG11201808237UA patent/SG11201808237UA/en unknown
- 2017-03-31 KR KR1020187027650A patent/KR102359766B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-31 EA EA201892200A patent/EA201892200A1/ru unknown
- 2017-03-31 BR BR112018068956A patent/BR112018068956A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-03-31 CR CR20180494A patent/CR20180494A/es unknown
- 2017-03-31 CA CA3013408A patent/CA3013408A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-31 CN CN201780022068.1A patent/CN109069482B/zh active Active
- 2017-03-31 WO PCT/EP2017/057662 patent/WO2017167952A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-09-21 PH PH12018502026A patent/PH12018502026A1/en unknown
- 2018-09-21 CO CONC2018/0009996A patent/CO2018009996A2/es unknown
- 2018-09-26 IL IL261947A patent/IL261947A/en unknown
- 2018-09-28 SV SV2018005750A patent/SV2018005750A/es unknown
- 2018-09-28 CL CL2018002784A patent/CL2018002784A1/es unknown
- 2018-09-28 EC ECSENADI201873264A patent/ECSP18073264A/es unknown
-
2021
- 2021-10-15 JP JP2021169228A patent/JP2022009166A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013045516A1 (en) * | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Katholieke Universiteit Leuven | Viral replication inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2017240076A1 (en) | 2018-08-09 |
| JP7007290B2 (ja) | 2022-01-24 |
| EA201892200A1 (ru) | 2019-03-29 |
| US10730884B2 (en) | 2020-08-04 |
| IL261947A (en) | 2018-10-31 |
| SG11201808237UA (en) | 2018-10-30 |
| CO2018009996A2 (es) | 2018-09-28 |
| CR20180494A (es) | 2019-01-29 |
| CL2018002784A1 (es) | 2018-12-14 |
| CA3013408A1 (en) | 2017-10-05 |
| SV2018005750A (es) | 2018-11-15 |
| WO2017167952A1 (en) | 2017-10-05 |
| JP2022009166A (ja) | 2022-01-14 |
| PH12018502026A1 (en) | 2019-02-11 |
| CN109069482A (zh) | 2018-12-21 |
| KR20180130502A (ko) | 2018-12-07 |
| MX2018011786A (es) | 2019-05-20 |
| US20190276467A1 (en) | 2019-09-12 |
| JP2019511502A (ja) | 2019-04-25 |
| EP3436004A1 (en) | 2019-02-06 |
| MA44502A (fr) | 2019-02-06 |
| ECSP18073264A (es) | 2018-10-31 |
| CN109069482B (zh) | 2022-04-05 |
| BR112018068956A2 (pt) | 2019-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102359766B1 (ko) | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서 치환된 인돌 화합물 유도체 | |
| KR102359735B1 (ko) | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체 | |
| KR102359743B1 (ko) | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌 유도체 | |
| KR102359776B1 (ko) | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체 | |
| AU2016324982B2 (en) | Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
| AU2016323535B2 (en) | Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
| AU2016208015B2 (en) | Indole derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
| KR20180002644A (ko) | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 １치환 또는 ２치환 인돌 유도체 | |
| KR20190137108A (ko) | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체 | |
| OA18877A (en) | Substituted indole compound derivatives as dengue viral replication inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |