JP7179773B2 - デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、置換インドリン誘導体、前記化合物を使用することによってデングウイルス感染を予防又は治療する方法に関し、且つ薬剤として使用するための、より好ましくはデングウイルス感染を治療又は予防するための薬剤として使用するための前記化合物にも関する。本発明はさらに、前記化合物の医薬組成物又は組み合わせ製剤、薬剤として使用するための、より好ましくはデングウイルス感染を予防又は治療するための組成物又は製剤に関する。本発明はまた、前記化合物の調製方法にも関する。

蚊又はダニによって伝播されるフラビウイルスは、脳炎や出血熱などのヒトにおいて生命を脅かす感染症を引き起こす。４種のはっきりと区別されるものの、血清型が近似しているフラビウイルスデング、いわゆるＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３及びＤＥＮＶ－４が知られている。デング熱は、世界のほとんどの熱帯及び亜熱帯地域、主に都市部及び準都市部に特有である。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）によれば、２５億人（そのうちの１０億人が小児である）がＤＥＮＶ感染の危険性がある（ＷＨＯ、２００２）。毎年、世界で、推定５千万～１億例のデング熱［ＤＦ］、５０万例の重度のデング熱疾患（すなわち、デング出血熱［ＤＨＦ］及びデング熱ショック症候群［ＤＳＳ］）、及び２０，０００人を超える死者が発生している。ＤＨＦは、流行地における小児の入院及び死亡の主な要因となっている。要するに、デング熱はアルボウイルス病の最大の原因である。ラテンアメリカ、東南アジア及び西太平洋にある国々（ブラジル、プエルトリコ、ベネズエラ、カンボジア、インドネシア、ベトナム、タイなど）における最近の大流行のために、過去数年に亘って、デング熱の症例数が著しく増加している。この病気が新しい地域に広がっているため、デング熱の症例数が増加しているだけでなく、発生がより深刻化する傾向が見られる。

他の血清型に感染すると、既に存在している異種抗体は、新たに感染したデングウイルスの血清型と複合体を形成するが、その病原体を中和することはない。むしろ、細胞へのウイルスの侵入が促進され、それによりウイルスの無制御な複製が生じ、ウイルス力価のピークがより高くなると考えられる。一次感染と二次感染との両方において、ウイルス力価が高くなると、より重症のデング疾患となる。移行抗体は授乳によって容易に乳児に移行することができるため、これは、小児の方が成人より重症デング疾患に冒されやすい理由の１つであり得る。

２種以上の血清型が同時に広まった地域は、多重血清型流行地とも呼称されるが、そこでは、二次の、より重度の感染の危険性が増大するため、重度のデング熱疾患の危険性が非常に高くなる。さらに、多重血清型の状況では、より悪性の高い株が出現する可能性が増し、これは、次には、デング出血熱（ＤＨＦ）又はデング熱ショック症候群の可能性を増大させる。

アエデス・アエギプチ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）及びアエデス・アルボピクツス（Ａｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）（ヒトスジシマカ）などのデングウイルスを運ぶ蚊は、地球上を北に移動している。米国疾病対策予防センター（ＣＤＣ）によれば、どちらの蚊も、現在はテキサス州南部の至る所に存在している。デングウイルスを運ぶ蚊の北への広がりは、米国に限らず、ヨーロッパでも観察されている。

Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒ社が製造するデングワクチンであるＤｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）は、メキシコで初めて承認され、その後には多数の国々で承認されている。とは言え、特にＤＥＮＶ－１及びＤＥＮＶ－２に対する効果が限られていること、フラビウイルス未感染患者における効果が低いこと、並びに投薬スケジュールが長期に亘ることから、ワクチンには改善の余地がかなり残されている。

これらの欠点があるものの、ワクチンは人口の大部分を保護するため、流行環境下では大変革をもたらすものであるが、デング熱の負担が最も大きい乳幼児は保護されないであろう。さらに、ワクチンは、投薬スケジュールや、フラビウイルス未感染患者において効果が非常に限られているために、デング熱の非流行地から流行地へ移動する人にとっては、ワクチンは好適なものではなく、価値／費用効率は低いであろう。デングワクチンの上記欠点が、予め曝露させる予防性の抗デングウイルス剤が要望されている理由である。

さらに、今日、デング熱ウイルス感染を治療又は予防するための特定の抗ウイルス薬を入手することはできない。明らかに、動物、より詳細にはヒトにおけるウイルス感染を予防又は治療するため、特にフラビウイルス、より詳細には特にデングウイルスにより引き起こされるウイルス感染のための治療用物質に対する満たされていない大きな医療上のニーズが依然として存在する。良好な抗ウイルス力を有し、副作用がないか、若しくは少なく、複数のデングウイルス血清型に対し広い抗ウイルス活性スペクトルを有し、低毒性で、且つ／又は良好な薬物動態特性若しくは薬理特性を有する化合物が強く求められている。

国際公開第２０１０／０２１８７８号パンフレットは、炎症性疾患及び中枢性疾患を治療するための低温メントール受容体アンタゴニストとしての２－フェニルピロリジン及びインドリン誘導体を開示している。国際公開第２０１３／０４５５１６号パンフレットは、デングウイルス感染の治療において使用するインドール及びインドリン誘導体を開示している。

本発明は、ここで、デングウイルスの４種の血清型の全てに対して非常に強力な活性を示す化合物、置換インドリン誘導体を提供する。

本発明は、上記の問題の少なくとも１つが本発明の化合物によって解決され得るという予想外の発見に基づく。

本発明は、現在知られている４種の血清型全てに対して高い抗ウイルス活性を有することが明らかとなった化合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物がデングウイルス（ＤＥＮＶ）の増殖を効果的に阻害することを証明する。したがって、これらの化合物は、動物、哺乳動物及びヒトにおけるウイルス感染を治療及び／又は予防するために、特にデングウイルス感染を治療及び／又は予防するために使用できる、有用な１クラスの効力のある化合物を構成する。

本発明はさらに、そのような化合物の医薬品としての使用、並びに、ウイルス感染、特に、動物又は哺乳動物、より特にはヒトにおけるデングウイルスファミリーに属するウイルスによる感染を治療及び／又は予防するための医薬品を製造するための使用に関する。本発明はまた、そのような化合物の全てを調製する方法及びそれらを有効量で含む医薬組成物に関する。

本発明は、有効量の１種以上のそのような化合物又はその薬学的に許容される塩を任意選択的に１種以上の他の薬剤（別の抗ウイルス剤など）と併用してそれを必要とする患者に投与することにより、ヒトのデングウイルス感染を治療又は予防する方法にも関する。

本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ａは、

（式中、
Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はペンタフルオロスルファニルであり、Ｒ^５は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６は水素である；又は
Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメチルであり、Ｒ^５は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６はメチルである；又は
Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメチルであり、Ｒ^５はフルオロであり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６は水素である；又は
Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメトキシであり、Ｒ^５は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６はメチルである；又は
Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメトキシであり、Ｒ^５はフルオロであり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６は水素である；又は
Ｒ^１はフルオロであり、Ｒ^２はメトキシであり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメトキシであり、Ｒ^５は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６は水素である；又は
Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はジュウテリウムであり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメトキシであり、Ｒ^５は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６は水素である；又は
Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメトキシであり、Ｒ^５は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６は水素である；又は
Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメチルであり、Ｒ^５はメトキシであり、Ｚは窒素であり、及びＲ^６は存在しない；又は
Ｒ_１はクロロであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は水素であり、Ａは（ａ－２）であり、及びＲ_４は、トリフルオロメチルである、又は
Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメチルチオであり、Ｒ^５は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６は水素である）である）の化合物であって、それらの任意の立体化学的異性体形態を含む化合物；又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体に関する。

式（Ｉ）の第１群の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ａ基は（ａ－１）である）のそれらの化合物である。

式（Ｉ）の第２群の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ａ基は（ａ－２）である）のそれらの化合物である。

また別の表示では、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
Ａは、

（式中、化合物は：

からなる群から選択される）である）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を有する化合物に関する。

本発明の一部は、上記の化合物又はその立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物でもある。

前記化合物の薬学的に許容される塩としては、それらの酸付加塩及び塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。

前述の薬学的に許容される酸性塩は、式（Ｉ）の化合物から生成できる治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；又は、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸が挙げられる。

本発明の化合物はまた、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在してもよい。本明細書では「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を表すために用いられる。

「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態又は結晶構造で存在する能力に関する。

本発明の化合物は、結晶質若しくは非晶質の生成物として投与されてもよい。それらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末又はフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、又は本発明の１種又は複数種の他の化合物と組み合わせて、若しくは１種又は複数種の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、それらは、１種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を伴う製剤として投与されることになる。本明細書では「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与形態、溶解性及び安定性への賦形剤の影響、並びに剤形の性質などの要因に大きく左右される。

本発明の化合物又はそれらの任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬品形態へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物用に通常用いられる全ての組成物が挙げられ得る。本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての特定の化合物の有効量が、任意選択的に付加塩形態で、薬学的に許容される担体と均質混合状態で組み合わされるが、その担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口又は直腸投与に好適な単一の剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、また散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるために、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合は、言うまでもなく固体医薬担体が使用される。使用直前に液状形態に変換することができる固形製剤も含まれる。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液又は懸濁剤など、及びそれらの分離複合剤である。

感染症の治療の当業者は、本明細書で以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効な１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（体重）であろうと考えられる。必要な用量を２、３又は４以上の分割用量として、一日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。前記分割用量は、例えば、１単位剤形当たり１～１，０００ｍｇ、特に５～２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。

正確な投与量及び投与頻度は、当業者であれば周知であるように、使用される本発明の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重及び全身的な身体状態、並びに個体が摂取している可能性がある他の薬に依存する。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減又は増加されてもよいことは明らかである。したがって、上記の有効量の範囲は、指針であるに過ぎず、本発明の範囲又は使用をいかなる程度であれ限定するものではない。

本開示は、本発明の化合物に存在する原子の任意の同位体も含むものとする。例えば、水素の同位体はトリチウム及びジュウテリウムを含み、炭素の同位体はＣ－１３及びＣ－１４を含む。

本明細書で使用する場合、実線のくさび形結合又は破線のくさび形結合としてではなく、結合が実線としてのみ示される任意の化学式、又は別の方法で１個以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される任意の化学式は全て、それぞれあり得る立体異性体、又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。

上記及び下記では、用語「式（Ｉ）の化合物」及び「式（Ｉ）の合成の中間体」は、その立体異性体形態及びその互変異性体形態を含むものとする。

本明細書の上記又は下記において、「立体異性体」、「立体異性形態」又は「立体化学的異性形態」という用語は、互換的に使用される。

本発明は、純粋な立体異性体として、又は２種以上の立体異性体の混合物として、本発明物の全ての立体異性体を含む。エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち鏡像の関係にない。

「立体異性体」という用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成し得る配座異性体とも呼ばれる任意の回転異性体を含む。

したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、回転異性体及びこれらの混合物を含む。

それらの全ての用語、すなわち、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者には知られている。

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則にしたがって特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）によって示すことができる。

特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、即ち、他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、よりいっそう好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味する。

式（Ｉ）による化合物の一部はまた、それらの互変異性体形態で存在する場合もある。そのような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。

本発明の式（Ｉ）の化合物は全て、下図に^＊の記号を付けた炭素原子：

で示すように、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する。

前記キラル中心が存在するため、「式（Ｉ）の化合物」は、（Ｒ）－エナンチオマー、（Ｓ）－エナンチオマー、ラセミ体又は２種の別個のエナンチオマーの任意の比での任意の可能な組み合せであり得る。エナンチオマーの（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対配置が不明の場合、前記特定のエナンチオマーの固有の旋光度を測定した後、エナンチオマーが右旋性（＋）であるか左旋性（－）であるかを示すことにより、このエナンチオマーもまた特定することができる。

１つの態様において、本発明は、第１群の式（Ｉ）（式中、式（Ｉ）の化合物の比旋光度は（＋）である）の化合物に関する。

また別の態様において、本発明は、第２グラウンドの式（Ｉ）（式中、式（Ｉ）の化合物の比旋光度は（－）である）の化合物に関する。

ＬＣ／ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを用いて実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。

カラムからの流れは、大気圧イオン源を装備して構成された質量分析計（ＭＳ）に導入された。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

化合物は、それらの実測保持時間（Ｒ_ｔ）及びイオンで表される。データの表に異なる指定がなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加体の種類が明記される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）について、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。

以下では、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。

ＬＣ／ＭＳ法コード（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表す）。

ＳＦＣ／ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイヤーを送るバイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００ｂａｒまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析的超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）を含めて構成されている場合は、カラムからの流れが（ＭＳ）に持ち込まれた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るための調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取り込み時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内に含まれる。

データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。分析的ＳＦＣ／ＭＳ法（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分間で表し、背圧（ＢＰＲ）はバールで表す。

融点
値はピーク値又は融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。

ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣと示す）
複数の化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測定した。融点を１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。

旋光度：
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計上で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍＬ、溶媒、Ｔ℃）。

［α］_λ ^Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは、光路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは、温度Ｔ（℃）及び波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍＬ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄが使用され得る。旋光度の符号（＋又は－）は、常に記載されるべきである。この式を使用する場合、濃度及び溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を使用して報告し、濃度の単位は記載されない（ｇ／１００ｍＬであると想定する）。

実施例１：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物１）の合成並びにエナンチオマー１Ａ及び１Ｂへのキラル分離。

中間体１ａの合成：
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブタノエート［ＣＡＳ １１０６６１－９１－１］（４２．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）の機械撹拌溶液に３－アミノ－５－メトキシフェノール［ＣＡＳ１６２１５５－２７－３］（２６．４ｇ、０．１９ｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１２３．６ｇ、０．３７９ｍｏｌ）の固体混合物を少しずつ添加した。反応物を６０℃で６５時間撹拌し、室温に到達させた。この混合物をＨ_２Ｏ（２．５Ｌ）中に注ぎ入れた。生成物をＥｔ_２Ｏで（２回）抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４により脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。残渣を順相ＨＰＬＣ（固定相：シリカゲル６０Ａ ２５～４０μｍ（Ｍｅｒｃｋ）、移動相：２０％のＥｔＯＡｃ、８０％のヘプタンから６０％のＥｔＯＡｃ、４０％のヘプタンへの勾配）で精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１ａ（２７ｇ）が得られた。

中間体１ｂの合成：
０℃で、ＢＨ_３－ピリジン（１．４６ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８．５ｍＬ）中の６－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ １３７９８１１－８４－３］（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加した。５ＮのＨＣｌ（７ｍＬ）を緩徐に添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した後、一晩攪拌しながら室温に緩徐に加温するに任せた。０℃に冷却（氷浴）した後、５０％のＮａＯＨ（２ｍＬ）を滴加し、撹拌を１５分間継続した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２／１）により抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２１００／０～０／１００の勾配を使用して、シリカゲル（２５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を結合し、減圧下で蒸発させた。残渣を４５℃の真空下で脱水すると、６－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）インドリン１ｂ（３２８ｍｇ）が得られた。

中間体１ｃの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中の６－（ペンタフルオロ－Ｉ^６－スルファニル）インドリン１ｂ（３２８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロフェニル）酢酸［ＣＡＳ １８７８－６６－６］（２２８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６６３μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６５時間撹拌した。溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣は２－Ｍｅ－ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）及び塩水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０～０／１００）の勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を結合し、減圧下で蒸発させた。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃから結晶化させ、濾別し、ＥｔＯＡｃを用いて（３×）洗浄し、４５℃の真空下で脱水すると、２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）インドリン－１－イル）－エタノン１ｃ（２０９ｍｇ）が得られた。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏ（２ｍＬ）中で撹拌し、濾別し、Ｅｔ_２Ｏにより（３×）洗浄し、４５℃の減圧下で脱水すると、中間体１ｃの第２収穫物（１５５ｍｇ）が得られた。

中間体１ｄの合成：
－７０℃のＮ_２流下において、ＴＨＦ（１．７８ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ）を２－Ｍｅ－ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）インドリン－１－イル）エタノン１ｃ（３５４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に滴加し、この混合物を－７０℃で３０分間保持した。ＴＭＳＣｌ（１８２μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び２－Ｍｅ－ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶媒混合液中のＮ－ブロモスクシンイミド（１９８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応をＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）の飽和水溶液で停止させた。冷却槽を取り除き、反応混合物を５０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）インドリン－１－イル）エタノン、１ｄ（４２４ｇ）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

化合物１の合成並びにエナンチオマー１Ａ及び１Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）インドリン－１－イル）エタノン１ｄ（４２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１ａ（２６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３０６μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を室温へ到達させ、撹拌水（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物をＥｔ_２Ｏで抽出（２×）した。結合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１００／０／０～４０／４５／１５）の勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を結合し、減圧下で蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させた。

残渣（６０２ｍｇ、中間体１ｅの５８％を含有する）をジオキサン（４ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌと混合し、この混合物を室温で５時間撹拌した。固形分を濾別し、ジオキサン（３×）及びＥｔ_２Ｏ（２×）により４５℃の真空下で脱水すると、粗４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物１、３０９ｍｇ）が得られた。ラセミ化合物１の分析試料（６０ｍｇ）をさらに分取的ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）によってさらに精製した。純粋画分を結合し、有機揮発分を減圧下で蒸発させた。残留している水溶液は、ｏ－キシレンとともに減圧下で共蒸発させた。残渣をＣＨ_３ＣＮ及び水の溶媒混合液中に溶解させ、減圧下で蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させた。残渣をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）の溶媒混合物から凍結乾燥させると、純粋４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物１、４０ｍｇ）が粉末として得られた。

化合物１のエナンチオマー（２４９ｍｇ）を分取的キラルＳＦＣ（固定相：キラルｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ_２）により分離した。最初に溶出したエナンチオマーの生成物画分を結合し、減圧下で蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させた。残渣を水（３．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で撹拌し、固形分を濾別し、水／ＭｅＯＨ（４／１）で洗浄し（３×）、４５℃の真空下で脱水すると、エナンチオマー１Ａ（４１ｍｇ）が得られた。２番目に溶出したエナンチオマーの生成物画分を結合し、減圧下で蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させた。残渣を水（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中で撹拌し、固形分を濾別し、水／ＭｅＯＨ（４／１）で洗浄し（３×）、４５℃の真空下で脱水すると、エナンチオマー１Ｂ（４８ｍｇ）が得られた。

化合物１：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８６（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．１２－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）３．９９－４．１３（ｍ，１Ｈ）４．４７－４．５９（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．５０（ｍ，３Ｈ）７．５１－７．６２（ｍ，３Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ １．０９分，ＭＨ^＋ ６２１

エナンチオマー１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８５（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．１５－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．０２－４．１２（ｍ，１Ｈ）４．４８－４．６０（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２－７．４７（ｍ，３Ｈ）７．５３－７．５９（ｍ，３Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｄ）：Ｒ_ｔ １．９９分，ＭＨ^＋ ６２１
［α］_Ｄ ^２０：－４４．６°（ｃ ０．２８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ３．５４分，ＭＨ^＋ ６２１ キラル純度 ９７．９％．

エナンチオマー１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８６（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．１４－３．２９（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．０１－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．４８－４．５８（ｍ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９４－５．９６（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．４８（ｍ，３Ｈ）７．５２－７．６１（ｍ，３Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｄ）：Ｒ_ｔ １．９８分，ＭＨ^＋ ６２１
［α］_Ｄ ^２０：＋４６．０°（ｃ ０．２６５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ３．８２分，ＭＨ^＋ ６２１ キラル純度 ９９．０％．

実施例２：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物２）の合成並びにエナンチオマー２Ａ及び２Ｂへのキラル分離。

中間体２ａの合成：
Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１．１８ｇ）をＡｃＯＨ（１１．８ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１１８ｍＬ）中の１－ベンジル－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）インドリン［ＣＡＳ １１５６５１２－７９－６］（１１．８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温のＨ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で溶かし、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９／１））により精製した。純粋な画分を結合し、溶媒を蒸発乾固させると、８．２ｇの４－メチル－６－（トリフルオロメチル）インドリン２ａが得られた。

中間体２ｂの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１ａ（２．９４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）アセテート［ＣＡＳ ２４０９１－９２－７］（２．５１ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）に加えた。ジイソプロピルエチルアミン（２．４６ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン（０／１００～５０／５０）の勾配を用いてシリカゲル（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を結合し、減圧下で蒸発させ、残渣を５０℃の真空下で脱水すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート２ｂ（３．７４ｇ）が黄色油として得られた。

中間体２ｃの合成：
水酸化リチウム（３３６ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ）の溶媒混合液中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート２ｂ（３．７４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合液を室温で５時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、有機揮発物を減圧下で蒸発させた。残留水溶液を１ＮのＨＣｌによりｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃにより２回抽出した。結合した有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を５０℃の真空下で脱水すると、２－（（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）酢酸２ｃ（３．２２ｇ）が粘性褐色油として得られた。

中間体２ｄの合成：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５８ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）酢酸２ｃ（１．４４ｇ、３．１９）及び４－メチル－６－（トリフルオロメチル）インドリン２ａ（９５３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＨＡＴＵ（１．８２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間加熱した。この反応混合物を水（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、白色懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＮａＣｌの添加によって飽和させ、ＥｔＯＡｃにより再び抽出した。結合した有機層を塩水、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン（０／１００～６０／４０）の勾配を用いてシリカゲル（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を結合し、減圧下で蒸発させた。残渣（１．４１ｇ）は、分取的ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）によって精製した。生成物画分を結合し、減圧下で蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート２ｄ（８０８ｍｇ）が白色固体として得られた。

化合物２の合成並びにエナンチオマー２Ａ及び２Ｂへのキラル分離：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート２ｄ（８０８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（９．６ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌと混合し、この混合液を室温で１５時間撹拌した。窒素ガスを３０分間にわたり反応混合液に通して起泡させた。溶媒を減圧下で蒸発させると、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物２、７３５ｍｇ）が淡褐色固体として得られた。化合物２のエナンチオマー（７３５ｍｇ）を分取的キラルＳＦＣ（固定相：キラルｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ_２）により分離した。生成物画分を結合して減圧下で蒸発させると、エナンチオマー２Ａが第１の溶出生成物として、及びエナンチオマー２Ｂが第２の溶出生成物として得られた。両方の残渣をＥｔＯＡｃ及び水と混合した。この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ１～２に酸性化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより２回抽出した。結合した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で蒸発させた。残渣を５０℃の真空下で脱水すると、それぞれエナンチオマー２Ａ（２１６ｍｇ）及びエナンチオマー２Ｂ（１８４ｍｇ）が得られた。

化合物２：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８７（ｂｒ 五重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．０７－３．２０（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．９７－４．０９（ｍ，１Ｈ）４．４８－４．６０（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９０－５．９９（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）１２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ １．１４分，ＭＨ^＋ ５７７

エナンチオマー２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８７（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．０５－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－５．９９（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）１２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ １．２６分，ＭＨ^＋ ５７７
［α］_Ｄ ^２０：－３９．０°（ｃ ０．４３８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ ５．１１分，ＭＨ^＋ ５７７ キラル純度 １００％．

エナンチオマー２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８８（五重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．０６－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．９７－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９９（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．４１－７．５０（ｍ，２Ｈ）７．５２－７．６０（ｍ，２Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）１２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ １．２５分，ＭＨ^＋ ５７７
［α］_Ｄ ^２０：＋４７．１°（ｃ ０．３８４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ ８．００分，ＭＨ^＋ ５７７ キラル純度 ９９．６％．

実施例３：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物３）の合成並びにエナンチオマー３Ａ及び３Ｂへのキラル分離。

中間体３ａの合成：
０℃でＢＨ_３－ピリジン（１０．４５ｍＬ、１０３．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中の５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ １４９３８００－１０－４］（７．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に加えた。温度を１０℃未満に保持しながら、６ＮのＨＣｌ（１０５ｍＬ）を滴加した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。水を添加し、この混合物を濃ＮａＯＨ溶液でｐＨ８．５に塩基性化した（２０℃未満の温度）。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエンを加え、（微量のピリジンを除去するために）減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、１２０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９８．５／１．５））により精製した。純粋な画分を結合し、溶媒を減圧下で濃縮すると、５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン３ａ（３．５ｇ）が得られた。

中間体３ｂの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン３ａ（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロフェニル）酢酸［ＣＡＳ １８７８－６６－６］（４５７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ入れ、沈殿物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて取り上げた。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。化合物をＣＨ_３ＣＮから結晶化させて脱水すると、２－（４－クロロフェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン３ｂ（８５４ｍｇ）が得られた。

中間体３ｃの合成：
－７８℃でＮ_２流下において、ＴＨＦ（４．７８ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中の２－（４－クロロフェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン３ｂ（８５４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。ＴＭＳＣｌ（４８５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（５１０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。－７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を停止させた。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（５０／５０））によって精製した。純粋な画分を結合し、溶媒を減圧下で濃縮すると、２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン３ｃ（８２０ｍｇ）が得られた。

中間体３ｄの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン３ｃ（８２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１ａ（５２８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３８８μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ取り上げた。有機層をＨＣｌの１Ｎ溶液、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００％））により精製した。純粋な画分を結合し、溶媒を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－ブタノエート３ｄ（１．０７ｇ）が得られた。

化合物３の合成並びにエナンチオマー３Ａ及び３Ｂへのキラル分離：
ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ）（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート３ｄ（１．０７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で３時間及び室温で１２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、脱水した。残渣を逆相クロマトグラフィー（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：６５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．２％）、３５％のＣＨ_３ＣＮから２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．２％）、７５％のＣＨ_３ＣＮへの勾配）によって精製すると化合物３（５４０ｍｇ）が得られた。分析試料（３０ｍｇ）をさらに逆相クロマトグラフィー（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：６５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．２％）、３５％のＣＨ_３ＣＮから２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．２％）、７５％のＣＨ_３ＣＮへの勾配）によって精製すると、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物３、３０ｍｇ、０．１６のＨ_２Ｏ）が得られた。化合物３の残留量（５１０ｍｇ）は、分取的キラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ Ｓ，Ｓ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％のＣＯ_２、４０％のＭｅＯＨ）によってエナンチオマーのキラル分離のために使用した。第１溶出エナンチオマー（２５０ｍｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９８／２））によってさらに精製した。純粋な画分を結合し、溶媒を減圧下で濃縮すると、ヘプタン／ジイソプロピルエーテル中での固化後にエナンチオマー３Ａ（１７０ｍｇ）が得られた。第２溶出エナンチオマー（２４９ｍｇ）をヘプタン／ジイソプロピルエーテル中で凝固させると、エナンチオマー３Ｂ（１８２ｍｇ）が得られた。

化合物３：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．７８－１．９２（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．１５－３．３１（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９０－５．９９（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，３Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）８．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，１Ｈ）１１．６０－１２．９２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ ２．９４分，ＭＨ^＋ ５８１
融点：２０６℃

エナンチオマー３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８７（五重項，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．２９－２．３９（ｍ，２Ｈ）３．１８－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．２５，７．２５Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｔｄ，Ｊ＝１０．１７，６．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４３－７．４８（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，１Ｈ）１２．０８－１２．２７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ２．９５分，ＭＨ^＋ ５８１
［α］_Ｄ ^２０：－４８．９°（ｃ ０．３１５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｇ）：Ｒ_ｔ １．６５分，ＭＨ^＋ ５８１ キラル純度 １００％．

エナンチオマー３Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８７（五重項，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，２Ｈ）２．２５－２．４６（ｍ，２Ｈ）３．１５－３．３１（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．９８－４．０７（ｍ，１Ｈ）４．５０－４．５９（ｍ，１Ｈ）５．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，２Ｈ）６．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２－７．４８（ｍ，３Ｈ）７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，１Ｈ）１１．４０－１２．５４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ２．９４分，ＭＨ^＋ ５８１
［α］_Ｄ ^２０：＋４７．８°（ｃ ０．２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｇ）：Ｒ_ｔ ２．１４分，ＭＨ^＋ ５８１ キラル純度 ９９．４３％．

実施例４：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物４）の合成並びにエナンチオマー４Ａ及び４Ｂへのキラル分離。

中間体４ａの合成：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン［ＣＡＳ ８６２５６－５９－９］（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸無水物（８ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌとの間に分配した。相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、Ｈ_２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮すると、１４．７ｇの２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド４ａが白色粉末として得られた。この化合物を、それ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体４ｃの合成：
０℃で冷却した無水酢酸（１１．４ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）に７０％の硝酸（３．９ｍＬ）を滴加した。２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド４ａ（５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を５５℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（４６ｍＬ）中に溶解した。２ＭのＫ_２ＣＯ_３（２３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で４時間加熱した。さらに２ＭのＫ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮してメタノールを除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ_２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（２０％～５０％）を使用して精製すると、３．６ｇの２－メチル－６－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン４ｃが黄色固体として得られた。

中間体４ｄの合成：
酢酸（１０．９ｍＬ）中の２－メチル－６－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン４ｃ（１．８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＨ_２ＳＯ_４／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ、１／１）中の亜硝酸ナトリウムの溶液（０．８０６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２２ｍＬ）及び尿素（０．８０２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温に１０分間置いた後、Ｈ_２Ｏ（１１ｍＬ）中のヨウ化カリウム（１．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。黄色固体を濾別し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、脱水すると、２．４ｇの２－ヨード－１－メチル－３－ニトロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン４ｄが得られた。

中間体４ｅの合成：
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２－ヨード－１－メチル－３－ニトロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン４ｄ（３．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）中のＮＨ_４Ｃｌ（２．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を５０℃で加熱した。鉄（２．６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で４０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。この固体をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で部分的に濃縮しでＥｔＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間に分配した。これらの層を分離した。有機相をＨ_２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０％～２５％）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２．９ｇの２－ヨード－３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン４ｅが黄色油として得られた。

中間体４ｆの合成：
トリエチルアミン（２３ｍＬ）中の２－ヨード－３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン４ｅ（２．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１５分間脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３２７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（１．８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。有機相を結合し、Ｈ_２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０％～２０％）の勾配を用いて精製すると、２．６ｇの３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン４ｆが橙色油として得られた。

中間体４ｇの合成：
ＮＭＰ（２７ｍＬ）中の３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン４ｆ（２．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＯＫ（３．１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。室温へ冷却した後、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相を結合し、Ｈ_２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０％～２０％）を使用し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、１．７ｇの４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール４ｇが橙色油として得られた。

中間体４ｈの合成：
０℃でＢＨ_３－ピリジン（１．２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール４ｇ（０．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応温度を１０℃未満に保持しながら、６ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）を緩徐に滴加した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。水（１２ｍＬ）を添加し、濃ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８～９になるまで混合物を塩基性化した（反応温度は２０℃未満に保持した）。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエンを添加し、この溶液を減圧下で濃縮すると、４５０ｍｇの４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン４ｈが得られた。

中間体４ｉの合成：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５８ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）酢酸２ｃ（１．４４ｇ、３．１９）及び４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン４ｈ（８４６ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＨＡＴＵ（１．８２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間加熱した。この反応混合物を水（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、白色懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＮａＣｌの添加によって飽和させ、ＥｔＯＡｃにより再び抽出した。結合した有機層を塩水、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン（０／１００～６０／４０）の勾配を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を結合し、減圧下で蒸発させた。残渣（１．４７ｇ）は、分取的ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）によって精製した。生成物画分を結合し、減圧下で蒸発させると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート４ｉ（８２１ｍｇ）が白色固体として得られた。

化合物４の合成並びにエナンチオマー４Ａ及び４Ｂへのキラル分離：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート４ｉ（８２１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（９．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌと混合し、この混合物を室温で１５時間撹拌した。窒素ガスは、３０分間にわたり反応混合液に通して起泡させた。溶媒を減圧下で蒸発させると、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物４、７５０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
化合物４のエナンチオマー（７５０ｍｇ）を分取的キラルＳＦＣ（固定相：キラルｃｅｌ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ_２）により分離した。生成物画分を結合して減圧下で蒸発させると、エナンチオマー４Ａが第１溶出生成物として、及びエナンチオマー４Ｂが第２溶出生成物として得られた。両方の残渣をＥｔＯＡｃ及び水と混合した。この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ１～２に酸性化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより２回抽出した。結合した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を５０℃の真空下で脱水すると、それぞれエナンチオマー４Ａ（２１３ｍｇ）及びエナンチオマー４Ｂ（１９４ｍｇ）が得られた。

化合物４：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８７（五重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）２．９８－３．１６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－５．９８（ｍ，２Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．３８－７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５０－７．６１（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）１２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ １．１４分，ＭＨ^＋ ５９３

エナンチオマー４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８７（五重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）２．９８－３．１６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－５．９９（ｍ，２Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．３８－７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５１－７．６１（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）１２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ １．２９分，ＭＨ^＋ ５９３
［α］_Ｄ ^２０：－３９．６°（ｃ ０．４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．３４分，ＭＨ^＋ ５９３ キラル純度 １００％．

エナンチオマー４Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８８（五重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）２．９８－３．１６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９９（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．３８－７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５０－７．６３（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ １．３０分，ＭＨ^＋ ５９３
［α］_Ｄ ^２０：＋４３．７°（ｃ ０．３８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．１６分，ＭＨ^＋ ５９３ キラル純度 １００％．

実施例５：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物５）の合成並びにエナンチオマー５Ａ及び５Ｂへのキラル分離。

中間体５ａの合成：
濃Ｈ_２ＳＯ_４（９８％、２００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン［ＣＡＳ １０５５２９－５８－６］（９８．７ｇ、３８１．１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴により０℃へ冷却した。ＫＮＯ_３（４３．０ｇ、４２５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加した後、氷浴を取り除き、混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を撹拌しながら氷水（２Ｌ）中に注ぎ出した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５００ｍＬ）により抽出した。結合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮すると、１－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン５ａ（１１７．２ｇ）が得られたので、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

中間体５ｂの合成：
ｉＰｒＯＨ（１Ｌ）及び水（３３０ｍＬ）中の１－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン５ａ（７０．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１２３．２ｇ、２．３０ｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＮ_２雰囲気下で還元鉄粉末（６４．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間にわたり撹拌した。この反応混合液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣は、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と水（８００ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機層を塩水（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、減圧下での蒸留（油ポンプ、沸点６０～６４℃）によって精製した。２－ブロモ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン５ｂ（４７．３ｇ）が黄色油として得られた。

中間体５ｃの合成：
Ｅｔ_３Ｎ（３００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン５ｂ（１８．４ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）及びエチニル（トリメチル）シラン（１９．９ｇ、２０２．４ｍｍｏｌ、２８．００ｍＬ）の混合物にＣｕＩ（１．２８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２．４０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃のＮ_２－雰囲気下で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液：石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（０～５％）、流速１００ｍＬ／分）によって精製した。４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン５ｃ（１６．１ｇ、純度９０％）が褐色油として得られた。

中間体５ｄの合成：
ＮＭＰ（２２０．００ｍＬ）中の４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン５ｃ（１６．１ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＯＫ（１８．６ｇ、１６５．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃のＮ_２雰囲気下で１６時間にわたり加熱した。室温に冷却した後に、この反応混合物を水（１Ｌ）中に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（３×３００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（２×２００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液：石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（０～５％）、流速８５ｍＬ／分）によって精製すると、５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール５ｄ（１１ｇ）生成物が濃緑色油として得られた。残渣をまた別の画分と結合し（総量＝１７．２ｇ）、さらに減圧下での蒸留（油ポンプ、沸点６０～６４℃）によって精製すると、５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール５ｄ（１４．７ｇ、純度９５％）が無色油として得られた。

中間体５ｅの合成：
０℃でＢＨ_３－ピリジン（１３．８ｍＬ、１３６．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール５ｄ（６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。温度を１０℃未満に保持しながら、６ＮのＨＣｌ（９０ｍＬ）を滴加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、濃ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８～９になるまで混合物を塩基性化した（反応温度は２０℃未満に保持した）。この混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエンを添加し、溶液を減圧下で濃縮すると、５．５２ｇの５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン５ｅが得られた。この化合物はそれ以上精製せずに次の反応工程で使用した。

中間体５ｆの合成：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍＬ）中の２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）酢酸［ＣＡＳ ３３８１－７３－５］（０．６１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン５ｅ（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（０．５１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を１０％のＫ_２ＣＯ_３水溶液で希釈した。層をデカンテーションした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮すると、２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン５ｆ（１．１ｇ、紫色油）が得られた。この化合物を、それ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体５ｇの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（２９ｍＬ）中の２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン５ｆ（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１ａ（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配（８５／１５～７５／２５）によって精製した。予想化合物を含有する画分を結合し、溶媒を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－ブタノエート５ｇ（４８０ｍｇ、ＬＣ／ＭＣによる純度５７％）が得られた。

化合物５の合成並びにエナンチオマー５Ａ及び５Ｂへのキラル分離：
ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ）（４．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート５ｇ（０．４８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、純度５７％）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ_３Ｎ（５ｍＬ）中に取り上げ、真空中で再び濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、勾配（９９／１～９６／４）によって精製した。純粋な画分を結合し、蒸発乾固した。残渣（１５０ｍｇ）をさらに逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：６５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．２％）、３５％のＣＨ_３ＣＮから２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．２％）、７５％のＣＨ_３ＣＮへの勾配）によって精製すると、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物５、７１ｍｇ）が得られた。エナンチオマー（５５ｍｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：キラルｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５５％のＣＯ_２、４５％のＭｅＯＨ）によって分離すると、ＣＨ_３ＣＮ／水の溶媒混合液からの凍結乾燥後に、第１溶出エナンチオマー５Ａ（２５ｍｇ、白色固体）及び第２溶出エナンチオマー５Ｂ（２５ｍｇ、白色固体）が得られた。

化合物５：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８６（五重項，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ）２．２４－２．４３（ｍ，２Ｈ）３．０６－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．９４－４．１３（ｍ，１Ｈ）４．４６－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ ３．００分，ＭＨ^＋ ５９７

エナンチオマー５Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８６（五重項，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，２Ｈ）２．２５－２．４４（ｍ，２Ｈ）３．０６－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３２，７．０９Ｈｚ，１Ｈ）４．４８－４．５５（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２－７．４６（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ）１２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ３．００分，ＭＨ^＋ ５９７
［α］_Ｄ ^２０：－３５．８°（ｃ ０．２５７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｈ）：Ｒ_ｔ １．３４分，ＭＨ^＋ ５９７ キラル純度 １００％．

エナンチオマー５Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８５（五重項，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．２７（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）３．１０－３．３１（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７８－３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４０，７．２５Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３２，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．３９Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．４６（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ３．００分，ＭＨ^＋ ５９７
［α］_Ｄ ^２０：＋５２．８°（ｃ ０．２３１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｈ）：Ｒ_ｔ ３．１４分，ＭＨ^＋ ５９７ キラル純度 １００％．

実施例６：４－（３－（（１－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物６）の合成並びにエナンチオマー６Ａ及び６Ｂへのキラル分離。

中間体６ａの合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ ９５９２３５－９５－１］（２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ ８８６４９８－６１－９］（２．１７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．６２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。水及び氷を添加し、沈殿物を濾別して脱水すると、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン６ａ（３．４４ｇ）が得られた。

中間体６ｂの合成：
Ｎ_２流下の－７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１８．７ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）中の２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン６ａ（３．４４ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。ＴＭＳＣｌ（１．４２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（１．８３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴加した。－７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応を停止させた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮すると、２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン６ｂ（４．４８ｇ）が得られた。粗化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

中間体６ｃの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（４５ｍＬ）中の２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン６ｂ（２．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１ａ（１．２６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８５／１５））によって精製した。予想化合物を含有する画分を結合し、溶媒を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－ブタノエート６ｃ（１．６ｇ、ＬＣ／ＭＣによる純度６７％）が得られた。

化合物６の合成並びにエナンチオマー６Ａ及び６Ｂへのキラル分離：
ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ）（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート６ｃ（１．５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で２時間及び室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、中性ｐＨが得られるまで３ＮのＮａＯＨを添加した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９９．５／０．５～９５／５の勾配））により精製した。純粋な画分を結合し、溶媒を減圧下で濃縮すると、化合物６（６４６ｍｇ）が得られた。小画分をＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させると、４－（３－（（１－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物６、３５ｍｇ）が得られた。残留量（６００ｍｇ）は、キラルＳＦＣ（固定相：キラルｃｅｌ（登録商標）、ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％のＣＯ_２、４０％のＭｅＯＨ）によってエナンチオマーのキラル分離のために使用した。第１溶出生成物としてのエナンチオマー６Ａ及び第２溶出生成物としてのエナンチオマー６Ｂを提供するために。両方のエナンチオマーをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、１２ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１００／０～９５／５の勾配））によってさらに精製した。純粋画分を結合し、溶媒を減圧下で濃縮すると、ジイソプロピルエーテル／ペンタン（＋数滴のＣＨ_３ＣＮ）中での固化後には、各々エナンチオマー６Ａ（１０８ｍｇ）及びエナンチオマー６Ｂ（１０８ｍｇ）が得られた。

化合物６：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８７（五重項，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）２．３３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７８－３．９１（ｍ，５Ｈ）３．９２－４．０２（ｍ，１Ｈ）４．３３－４．４２（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９４－７．０２（ｍ，２Ｈ）７．２９－７．３５（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ ２．７６分，ＭＨ^＋ ５９３
融点：１６４℃

エナンチオマー６Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８７（五重項，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）２．３１－２．４７（ｍ，２Ｈ）３．１０－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８０－３．９３（ｍ，５Ｈ）３．９３－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．３３－４．４４（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．４３，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．９５－７．０４（ｍ，２Ｈ）７．３０－７．３７（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ２．８６分，ＭＨ^＋ ５９３
［α］_Ｄ ^２０：－３７．３°（ｃ ０．２５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒ_ｔ １．０３分，ＭＨ^＋ ５９３ キラル純度 １００％．

エナンチオマー６Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８７（五重項，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．３０－２．４５（ｍ，２Ｈ）３．０９－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８０－３．９３（ｍ，５Ｈ）３．９３－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．３３－４．４４（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．４３，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．９５－７．０４（ｍ，２Ｈ）７．３０－７．３７（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ２．８８分，ＭＨ^＋ ５９３
［α］_Ｄ ^２０：＋３２．７°（ｃ ０．２９４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒ_ｔ １．８２分，ＭＨ^＋ ５９３ キラル純度 ９９．５６％．

実施例７：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－１－ジュウテリオ－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物７－Ｄ）の合成並びにエナンチオマー７Ａ－Ｄ及び７Ｂ－Ｄへのキラル分離

中間体７ａの合成：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６－（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ ９５９２３５－９５－１］（２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロフェニル）酢酸［ＣＡＳ １８７８－６６－６］（１．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾別した。残渣をＥｔＯＡｃにより取り上げた。この有機溶液を１０％のＫ_２ＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９０／１０～６０／４０）の勾配））によって精製した。純粋な画分を結合し、溶媒を減圧下で濃縮すると、２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン７ａ（３ｇ）が得られた。

中間体７ｂの合成：
－７８℃のＮ_２流下において、ＴＨＦ（１１．２ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳ（１．５Ｍ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン７ａ（３ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（１．６５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。－７８℃で２時間撹拌した後、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液で反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン７ｂ（３．６ｇ）が得られた。この化合物を次の工程でそのまま使用した。

中間体７ｃの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（８０ｍＬ）中の２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン７ｂ（３．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１ａ（２．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ及び水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。化合物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０））によって精製した。純粋な画分を結合し、蒸発乾固させ、ジイソプロピルエーテルから結晶化させた後に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロ－メトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート７ｃ（２．６ｇ）が得られた。

化合物７の合成並びにエナンチオマー７Ａ及び７Ｂへのキラル分離：
ＨＣＬ（ジオキサン中で４Ｍ）（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート７ｃ（２．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で３時間及び室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、脱水すると、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸がＨＣｌ塩（化合物７（２ｇ）、０．８当量のＨＣｌ、０．０７等量のＨ_２Ｏ）として得られた。化合物７（２ｇ、ＨＣｌ塩）は、キラル分離の前に１ＮのＮａＯＨによる化合物７（ＨＣｌ塩）の処理及び減圧下での有機層の蒸発によって中和した。エナンチオマーを分取的キラルＳＦＣ（固定相：キラルｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０％のＣＯ_２、５０％のｉＰｒＯＨ（＋０．３％のｉＰｒＮＨ_２））により分離し、さらに分取的アキラルＳＦＣ（固定相：ＣＹＡＮＯ（登録商標）６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ_２、２０％のＭｅＯＨ（＋０．３％のｉＰｒＮＨ_２））で精製した。生成物画分を結合し、減圧下で蒸発させた。両方のエナンチオマーをＥｔＯＡｃで取り上げ、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。第１溶出エナンチオマーをエーテル／ジイソプロピルエーテルから凝固させると、エナンチオマー７Ａ（６１６ｍｇ）が得られた。第２溶出エナンチオマーをエーテル／ジイソプロピルエーテルから凝固させると、エナンチオマー７Ｂ（７１５ｍｇ）が得られた。

化合物７：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７（五重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）２．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．０７－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｓ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）５．９０－６．００（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．４８（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ ２．７０分，ＭＨ^＋ ５７９
融点：１５０℃

エナンチオマー７Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７（五重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）２．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）３．９９－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．４７－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ２．９５分，ＭＨ^＋ ５７９
［α］_Ｄ ^２０：－４８．５°（ｃ ０．２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒ_ｔ １．１３分，ＭＨ^＋ ５７９，キラル純度 １００％．

エナンチオマー７Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．０９－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）３．９９－４．１０（ｍ，１Ｈ）４．４６－４．５９（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｓ，１Ｈ）５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ２．９４分，ＭＨ^＋ ５７９
［α］_Ｄ ^２０：＋４２．９°（ｃ ０．２８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒ_ｔ ２．１３分，ＭＨ^＋ ５７９，キラル純度 １００％．

重水素化化合物７－Ｄの合成並びにエナンチオマー７Ａ－Ｄ及び７Ｂ－Ｄへのキラル分離：
酢酸銅（ＩＩ）（２４１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中のエナンチオマー７Ａ（３８４ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ室温で添加した。反応混合物を１３０℃で２時間、マイクロ波照射下の密封管中で加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２及び水に取り上げた。層を分離した。水層を再度ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。結合した有機層を塩水及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗中間体７ｄを含有する残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４９ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）及び２滴の酢酸を加え、この反応混合物を室温で５５時間撹拌した。追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）及び数滴の酢酸を加え、この反応混合物を室温で７時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水及びＥｔ_２Ｏと混合した。この二相系を１ＮのＨＣｌの添加によりｐＨ１～２へ酸性化した。層を分離した。水層を再びＥｔ_２Ｏで抽出した。結合した有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を５０℃の真空下で脱水すると、ラセミ体４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－１－ジュウテリオ－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物７－Ｄ、２４２ｍｇ）が白色固体として得られた。

化合物７－Ｄのエナンチオマー（２４２ｍｇ）を分取的キラルＳＦＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（１０／１００）、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ_２）により分離した。生成物画分を結合して減圧下で蒸発させると、エナンチオマー７Ａ－Ｄが第１溶出生成物として、及びエナンチオマー７Ｂ－Ｄが第２溶出生成物として得られた。両方のエナンチオマーをＥｔ_２Ｏ及び水と混合した。この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ１～２に酸性化した。層を分離させ、水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出した。結合した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で蒸発させ、５０℃の真空下で脱水すると、エナンチオマー７Ａ－Ｄ（８５ｍｇ、^１Ｈ ＨＭＲによると９２％が重水素化されている）及びエナンチオマー７Ｂ－Ｄ（７７ｍｇ、^１Ｈ ＨＭＲによると９２％が重水素化されている）がオフホワイトの固体として得られた。

エナンチオマー７Ａ－Ｄ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８７（五重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）２．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．０７－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９８（ｍ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５１－７．６０（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ １．１３分，ＭＨ^＋ ５８０
［α］_Ｄ ^２０：＋５４．２°（ｃ ０．４１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ ５．５１分，ＭＨ^＋ ５８０，キラル純度 １００％．

エナンチオマー７Ｂ－Ｄ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８７（五重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）２．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．０７－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９８（ｍ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５１－７．６２（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ １．１０分，ＭＨ^＋ ５８０
［α］_Ｄ ^２０：－５０．１°（ｃ ０．４５９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ ６．１０分，ＭＨ^＋ ５８０，キラル純度 １００％．

実施例８：４－（３－（（１－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物８）の合成。

中間体８ａの合成：
１０℃のＤＭＦ（９０ｍＬ）中のエチル２－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート［ＣＡＳ １２６１８２６－３０－５］（５．２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５．８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン［ＣＡＳ ８６８６４－６０－０］（６．２６ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０））によって精製した。純粋な画分を結合し、溶媒を減圧下で濃縮すると、エチル２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセテート８ａ（７．８ｇ）が得られた。

中間体８ｂの合成：
ＴＨＦ（４１．８ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの冷却（－７０℃）溶液にＴＨＦ（４５ｍＬ）中のエチル２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセテート８ａ（７．８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。－７０℃で１時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（４．２４ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７０℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（４．４６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、－５５℃で２時間攪拌し続けた。反応混合物をＨ_２Ｏ中に抽出し、ＥｔＯＡｃにより２回抽出した。有機層を結合し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮すると、エチル２－ブロモ－２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－エトキシ）－４－クロロフェニル）アセテート８ｂ（１０．１ｇ）が得られたので、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

中間体８ｃの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）中のエチル２－ブロモ－２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセテート８ｂ（２．０ｇ、４．４２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１ａ（１．６２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８５／１５～６０／４０）の勾配）によって精製した。純粋な画分を結合し、溶媒を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－４－（３－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ）エトキシ）－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－ブタノエート８ｃ（１．１ｇ）が得られた。

中間体８ｄの合成：
水（７．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１４２ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＣＨ_３ＯＨ（１／１）（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート８ｃ（１．１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に１０℃で滴加した。反応物を室温で５時間撹拌し、水で希釈し、０℃へ冷却した。この溶液を０．５ＮのＨＣｌでｐＨ６～７へ緩徐に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮すると、２－（（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）－２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）酢酸８ｄ（６７５ｍｇ）が得られた。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

中間体８ｅの合成：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－（（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）－２（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）酢酸８ｄ（６７５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（６１７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５３６μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）及び６－（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ ９５９２３５－９５－１］（２２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で７日間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈澱を濾別し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに取り上げた。有機層をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート８ｅ（３８５ｍｇ）が得られた。この化合物をそれ以上精製せずに次の反応工程で使用した。

中間体８ｆの合成：
５℃のＮ_２流下で、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ）（１．１９ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート８ｅ（３８５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を０℃へ冷却し、１０％のＫ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９９／１））によって精製した。純粋画分を結合し、溶媒を減圧下で除去すると、メチル４－（３－（（１－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート８ｆ（９９ｍｇ）が得られた。

化合物８の合成：
水（２．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のメチル４－（３－（（１－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－オキソ－２（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート８ｆ（９９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に１０℃で滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、１２ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９９／１～９０／１０）の勾配）によって精製した。予想された化合物を含有する画分を結合し、溶媒を減圧下で除去した。２度目の精製を逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：６５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．２％）、３５％のＣＨ_３ＣＮから２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．２％）、７５％のＣＨ_３ＣＮへの勾配）によって実施すると、水／ＣＨ_３ＣＮ（８／２）からの凍結乾燥後に、４－（３－（（１－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物８、１６ｍｇ）が得られた。

化合物８：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８６（五重項，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．２８－２．４７（ｍ，２Ｈ）３．１０－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８－３．８８（ｍ，４Ｈ）４．０６－４．２３（ｍ，３Ｈ）４．３９（ｔｄ，Ｊ＝１０．０９，６．６２Ｈｚ，１Ｈ）５．７０－５．７６（ｍ，２Ｈ）５．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．９９－７．０３（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ ２．６５分，ＭＨ^＋ ６３９

実施例９：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物９）の合成。

中間体９ａの合成：
２－クロロ－６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン［ＣＡＳ １０９９５９７－７４－６］（ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中で２５％）（２４ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）中で４．８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で６０時間撹拌した。この混合液を氷水中に注ぎ出し、Ｅｔ_２Ｏで２回抽出した。結合した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮すると、２－メトキシ－６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン９ａ（４．６９ｇ）が得られた。この生成物をそのまま次の工程で使用した。

中間体９ｂの合成：
ＨＮＯ_３（２．３２ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）をＨ_２ＳＯ_４（６３．３ｍＬ、１．１２８ｍｏｌ）中の２－メトキシ－６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン９ａ（４．６９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴加した。反応混合物を５０℃で６０時間にわたり撹拌した。反応混合液を注意深く氷水中に注ぎ出し、混合液を０℃で３０分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄すると、２－メトキシ－６－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン９ｂ（４．３８ｇ）が白色固体として得られた。

中間体９ｃの合成：
２－メトキシ－６－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン９ｂ（４．３８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で無水ＤＭＦ（８４ｍＬ）中に溶解させた。ＤＭＦ－ＤＭＡ（１２．２ｍＬ、９１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣は石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００／０～６０／４０）の勾配を用いるシリカゲル（１２０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋画分を結合し、溶媒を減圧下で除去すると、（Ｅ）－２－（６－メトキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエテナミン９ｃ（４．５ｇ）が赤色固体として得られた。

中間体９ｄの合成：
（Ｅ）２－（６－メトキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエテナミン９ｃ（４．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下でトルエン（８７ｍＬ）中に溶解させた。シリカゲル（４．６４ｇ）、鉄粉（８．６３ｇ、１５４．５ｍｍｏｌ）及び酢酸（３５．４ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、固体はＥｔＯＡｃを用いて数回すすぎ洗いした。結合した濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、勾配（１００／０～６５／３５））によって精製すると、５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン９ｄ（３．１ｇ）が黄色固体として得られた。

中間体９ｅの合成：
５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン９ｄ（２．０４ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ｍＬ）中に溶解させた。ＤＭＡＰ（１２３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（２．４９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（１００／０～９６／４））によって精製するとｔｅｒｔ－ブチル５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート９ｅ（２．９５ｇ）が白色固体として得られた。

中間体９ｆの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート９ｅ（１．４５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させ、反応物を窒素でパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（９７６ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、５０℃で一晩水素添加した。反応混合液を室温へ冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（１００／０～９５／５））によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート９ｆ（１．２ｇ）が白色固体として得られた。

中間体９ｇの合成：
ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１／１）（１９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート９ｆ（１．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）及び塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（８０／２０～４０／６０））によって精製すると、５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン９ｇ（７４５ｍｇ）が黄色固体として得られた。

中間体９ｈの合成：
５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン９ｇ（３５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．５ｍＬ）中に溶解させた。ＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）酢酸［ＣＡＳ ３３８１－７３－５］（４６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。ＥＤＣＩ（３８３ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間加熱した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、０℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３の飽和水溶液を添加した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（１００／０～６０／４０））によって精製した。２度目の精製は、シリカゲル（４０ｇ、トルエン／Ｅｔ_２Ｏの勾配（１００／０～９０／１０））上で実施した。３度目の精製（１２ｇ、トルエン／Ｅｔ_２Ｏの勾配（９８／２～９７／３）を実施した。純粋画分を結合し、減圧下で濃縮すると、２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）エタノン９ｈ（４０７ｍｇ）が薄緑色の発泡体として得られた。

中間体９ｉの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）エタノン９ｈ（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１ａ（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で無水ＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（２３２μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３６時間加熱した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、トルエン／ＥｔＯＡｃの勾配（１００／０～９４／６））によって精製した。２度目の精製は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２×１２ｇ、石油エーテル／アセトンの勾配（１００／０～９５／５））によって精製した。純粋画分を結合し、減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート９ｉ（３４１ｍｇ）が白色発泡体として得られた。

化合物９の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート９ｉ（３４１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下でＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ）（６．６２ｍＬ）中に溶解させた。反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、トルエン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨの／勾配（９９／０／１～５０／４９／１））によって精製した。２度目の精製は、シリカゲル（２×１２ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの勾配（９９／０／１～９６／３／１））上で実施した。３度目の精製は、シリカゲル（１２ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの勾配（９８／１／１～９６．５／２．５／１））上で実施した。純粋画分を結合し、減圧下で濃縮すると、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物９、７２ｍｇ）が白色固体として得られた。

化合物９：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８４－１．９１（ｍ，２Ｈ）２．３０－２．３７（ｍ，２Ｈ）３．２１－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８０－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）３．９８－４．１２（ｍ，１Ｈ）４．５６（ｔｄ，Ｊ＝１０．６４，６．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７２Ｈｚ，２Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）１２．０６－１２．２６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ ２．８７分，ＭＨ^＋ ５９４

実施例１０：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－４－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物１０）の合成並びにエナンチオマー１０Ａ及び１０Ｂへのキラル分離。

中間体１０ａの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）中のエチル２－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）アセテート（［ＣＡＳ ８６０３９８－３９－６］（１．４９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液を室温のＮ_２雰囲気下で撹拌した。ＮａＨＣＯ_３（０．５４４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）及び２－（４－クロロフェニル）アセチルクロライド（［ＣＡＳ ２５０２６－３４－０］（８６１μＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１００分間撹拌した。混合物を撹拌中のＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｅｔ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０～８０／２０）の勾配を用いてシリカゲル（５０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を結合し、減圧下で蒸発させ、トルエンを用いて共蒸発させると、エチル２－（３－（２－（４－クロロフェニル）アセトアミド）－５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）アセテート１０ａ（１．１５ｇ）が得られた。

中間体１０ｂの合成：
ＴＨＦ（２．５９ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）中のＬｉＢＨ_４（２Ｍ）の溶液を２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル２－（３－（２－（４－クロロフェニル）アセトアミド）－５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）アセテート１０ａ（１．０５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に緩徐に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）の撹拌混合液中に注ぎ出した。１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を滴加し（発泡）、１５分間攪拌した後に、相が分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘプタン／ｉＰｒＯＨ（１００／０～５０／５０）の勾配を用いるシリカゲル（２５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を結合し、減圧下で蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。残渣を４５℃のトルエン（６ｍＬ）中で１５分間撹拌し、室温で濾別し、トルエンで洗浄し（３×）、５０℃の真空下で脱水すると、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル）アセトアミド１０ｂ（１．１５ｇ）が得られた。

中間体１０ｃの合成：
トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）は、Ｎ_２雰囲気下のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル）アセトアミド１０ｂ（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（０．７１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で２０時間加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（０／１００～１００／０）の勾配を用いて、シリカゲル（２５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を結合し、残留量が１５ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。生成物は、４日間かけて結晶化するに任せた。固体を濾別し、ヘプタン（４×）で洗浄し、５０℃の真空下で脱水すると、２－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－４－イル）エタノン１０ｃ（０．７５ｇ）が得られた。

中間体１０ｄの合成：
－７５℃のＮ_２流下において、ＴＨＦ（４．３４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ）を２－Ｍｅ－ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－４－イル）エタノン１０ｃ（７５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物に滴加し、この混合物を－７５℃で２０分間保持した。ＴＭＳＣｌ（４４４μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を－７５℃で２０分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（５０２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。－７５℃で２０分間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）水溶液で停止させた。冷却槽を取り除き、反応混合物を反応温度が－１５℃に達するまで撹拌した。水（２５ｍＬ）及びＤＩＰＥ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。有機層を分離し、水相をＥｔ_２Ｏで抽出した。結合した有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－４－イル）エタノン１０ｄ（９２１ｍｇ）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

中間体１０ｅの合成：
２－ブタノール（１５ｍＬ）中の２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－４－イル）エタノン１０ｄ（９２１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１ａ（１．２２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７４７μＬ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温へ到達させ、撹拌水（５０ｍＬ）中に注ぎ出した。生成物をＥｔ_２Ｏで抽出（２×）した。結合した有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ジオキサンと共蒸発（２×）させた。残渣は、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１００／０／０～４０／４５／１５）の勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を結合し、減圧下で蒸発させ、ジオキサンと共蒸発（２×）させると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－４－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１０ｅ（１．３６ｇ）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

化合物１０の合成並びにエナンチオマー１０Ａ及び１０Ｂへのキラル分離：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－４－イルエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１０ｅ（１．３６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌと混合し、この混合物を室温で２０時間撹拌した。固体を濾別し、ジオキサンで洗浄し（３×）、５０℃の真空下で脱水した。残渣（１．４ｇ）は、分取的ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）によって精製した。所望の画分を結合し、有機揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留する水溶液は、Ｅｔ_２Ｏ／２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２／１）の溶媒混合物を用いて抽出（２×）した。結合した有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させると、粗４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－４－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物１０、０．５４ｇ）が得られた。分析用試料（４０ｍｇ）を撹拌Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（２５０μＬ）中の４ＭのＨＣｌを添加した。２分間撹拌した後、生成物を濾別し、Ｅｔ_２Ｏ／ジオキサン（４／１）で洗浄し（３×）、５０℃の真空下において脱水すると、化合物１０（２０ｍｇ）が得られた。

化合物１０のエナンチオマー（５００ｍｇ）を分取的キラルＳＦＣ（固定相：キラルｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ）によって分離した。第１溶出エナンチオマーの生成物画分を結合し、減圧下で蒸発させ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ（１００／０：０：０～６０／３０：９．８：０．２）の勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を結合し、減圧下で蒸発させ、ＤＣＭと共蒸発させた。残留物を５０℃の真空下で脱水すると、エナンチオマー１０Ａ（１６４ｍｇ）が得られた。第２溶出エナンチオマーの生成物画分を結合し、減圧下で蒸発させ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ（１００／０：０：０～６０／３０：９．８：０．２）の勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を結合し、減圧下で蒸発させ、ＤＣＭと共蒸発させた。残留物を５０℃の真空下で脱水すると、エナンチオマー１０Ｂ（１６７ｍｇ）が得られた。

化合物１０：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ ）δ ｐｐｍ １．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．３７（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．９７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ １．９３分，ＭＨ^＋ ５６９

エナンチオマー１０Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８３－１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．３６（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ １．０３分，ＭＨ^＋ ５６９
［α］_Ｄ ^２０：＋３６．９°（ｃ ０．４４４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒ_ｔ ５．５２分，ＭＨ^＋ ５６９ キラル純度 １００％．

エナンチオマー１０Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８３－１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．８３（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ １．０３分，ＭＨ^＋ ５６９
［α］_Ｄ ^２０：－３９．１°（ｃ ０．４３７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒ_ｔ ６．９８分，ＭＨ^＋ ５６９ キラル純度 ９７％．

実施例１１：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（（トリフルオロメチル）チオ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物１１）の合成。

中間体１１ａの合成：
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（２６．５ｇ、６６３ｍｍｏｌ、油中の６０％）の懸濁液に６－ブロモ－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ ５２４１５－２９－９］（１００ｇ、５１０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を１５℃で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、ＳＥＭＣｌ（９３．６ｇ、５６１ｍｍｏｌ、９９．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ出した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、塩水（５００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣は、石油エーテルを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を結合し、減圧下で蒸発させると、６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール１１ａ（１３４ｇ）が黄色油として得られた。

中間体１１ｂの合成：
１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）中の６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール１１ａ（１３４ｇ、４１１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１５８．５ｇ、６２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５．０２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１６１．２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃のＮ_２雰囲気下で一晩撹拌した。反応物を２５℃に冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（１００／０～５０／１））によって精製した。生成物画分を結合し、減圧下で蒸発させると、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール１１ｂ（１０４ｇ）が淡黄色油として得られた。

中間体１１ｃの合成：
アセトン（２．４Ｌ）及びＨ_２Ｏ（２．４Ｌ）中の６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール１１ｂ（５２ｇ，１３９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩＯ_４（１１９ｇ、５５７ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４ＯＡｃ（５３．７ｇ、６９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応を同一規模（５２ｇの化合物１１ｂ）で繰り返し、両方の反応の混合物を作業のために結合した。沈殿物を濾別し、溶媒（アセトン）を減圧下で除去した。酢酸エチル（５Ｌ）を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３×５Ｌ）により抽出した。結合した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮すると、（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－６－イル）ボロン酸１１ｃ（８５ｇ）が黒褐色の個体として得られたので、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

中間体１１ｄの合成：
ＤＭＦ（１Ｌ）中のＴＭＳＣＦ_３（２０７．５ｇ、１．４６ｍｏｌ）、ＣｕＳＣＮ（１０．７ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）、Ｓ_８（２２４．６ｇ、８７５．６ｍｍｏｌ）、（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－６－イル）ボロン酸１１ｃ（８５ｇ、２９２ｍｍｏｌ）、Ａｇ_２ＣＯ_３（１６１ｇ、５８４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１８６ｇ、８７６ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（３１．６ｇ、１７５ｍｍｏｌ）及び４Åのモレキュラーシーブ（８５ｇ）の混合物を２５℃のＮ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液をＭＴＢＥ（１Ｌ）で希釈し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（１００／１））によって精製した。生成物画分を結合し、減圧下で蒸発させると、６－（（トリフルオロメチル）チオ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール１１ｄ（３８ｇ）が淡黄色油として得られた。

中間体１１ｅの合成：
ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の６－（（トリフルオロメチル）チオ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール１１ｄ（３８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ．３Ｈ_２Ｏ（３４５ｇ、１．０９ｍｏｌ）及びエタン－１，２－ジアミン（１３１．４５ｇ、２．１９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間にわたり撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３Ｌ）中に注ぎ出した。水性混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。結合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取的ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：水（０．０５％の水酸化アンモニウム（容積／容積）、ＣＨ_３ＣＮ））によって精製すると、６－（（トリフルオロメチル）チオ）－１Ｈ－インドール１１ｅ（１０．１ｇ）がオフホワイトの固体として得られた。

中間体１１ｆの合成：
６－（（トリフルオロメチル）チオ）－１Ｈ－インドール１１ｅ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びジメチルスルフィドボラン錯体（７ｍＬ）の混合物を密閉試験管に入れて７５℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温に到達させ、撹拌ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）（発熱性）中に滴加した。添加後、生じた溶液を還流下で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００／０～４０／６０）の勾配を用いて、シリカゲル（２５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を結合し、減圧下で蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させた。生成物を５０℃の真空下で脱水すると、６－（（トリフルオロメチル）チオ）インドリン１１ｆ（０．７９ｇ）が得られた。

中間体１１ｇの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中の６－（（トリフルオロメチル）チオ）インドリン１１ｆ（０．７９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２雰囲気下で撹拌した。ＮａＨＣＯ_３（０．３３３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴上で冷却した。ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の２－（４－クロロフェニル）アセチルクロライド（［ＣＡＳ ２５０２６－３４－０］（０．８５２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を撹拌Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ出した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した（４×１０ｍＬ）。固体をＥｔ_２Ｏ／ヘプタン（３／２）（２０ｍＬ）中で撹拌し、濾別し、Ｅｔ_２Ｏ／ヘプタン（３／２）（２×１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空下で脱水すると、２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（（トリフルオロメチル）チオ）インドリン－１－イル）エタノン１１ｇ（１．０３３ｇ）が得られた。

中間体１１ｈの合成：
－７８℃のＮ_２流下で、ＴＨＦ（５．５６ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ）を２－Ｍｅ－ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメチル）チオ）インドリン－１－イル）エタノン１１ｇ（１．０３３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物に滴加し、この混合物を－７８℃で２０分間保持した。ＴＭＳＣｌ（５６８μＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を－７８℃で３５分間撹拌し、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（６４３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。－７８℃で３５分間撹拌した後、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（３０ｍＬ）で反応を停止させた。冷却槽を取り除き、反応混合物を反応が室温に達するまで撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＤＩＰＥ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間攪拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメチル）チオ）インドリン－１－イル）エタノン１１ｈ（１．２５ｇ）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

中間体１１ｉの合成：
２－ブタノール（２５ｍＬ）中の２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメチル）チオ）インドリン－１－イル）エタノン１１ｈ（１．２５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１ａ（１．５６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９５７μＬ、５．５６ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に到達させ、撹拌水（１００ｍＬ）中に注ぎ出した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×）。結合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣は、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１００／０／０～７０／２０／１０）の勾配を用いるシリカゲル（４０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を結合し、減圧下で蒸発させると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメチル）チオ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１１ｉ（２．０ｇ）が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。

化合物１１の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（（トリフルオロメチル）チオ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ブタノエート１１ｉ（１．８１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌと混合し、この混合物を室温で３．５時間撹拌した。固体を濾別し、ジオキサン（３×）及びＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）と混合した。１５分間撹拌した後に、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、分取的ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）によって精製した。ＣＨ_３ＣＮを蒸発させ、残留水溶液は１ＮのＨＣｌによりｐＨ３に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて共蒸発させると、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（（トリフルオロメチル）チオ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ－５－メトキシフェノキシ）ブタン酸（化合物１１、１６４ｍｇ）が得られた。

化合物１１：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８７（五重項，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）２．２５－２．３８（ｍ，２Ｈ）３．１６－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８１－３．８７（ｍ，２Ｈ）３．９５－４．０８（ｍ，１Ｈ）４．４４－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４－５．７７（ｍ，１Ｈ）５．９０－５．９８（ｍ，２Ｈ）６．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４－７．４０（ｍ，２Ｈ）７．４１－７．４８（ｍ，２Ｈ）７．５１－７．５９（ｍ，２Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ １．１２分，ＭＨ^＋ ５９５

本発明の化合物の抗ウイルス活性
ＤＥＮＶ－２抗ウイルスアッセイ
本発明の全ての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質（ｅＧＰＦ）で標識したＤＥＮＶ－２ １６６８１株に対する抗ウイルス活性を試験した。培養培地は、２％の熱不活性化ウシ胎児血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）及び２ｍＭのＬ－グルタミンを加えた最小必須培地から構成した。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培養培地に懸濁させ、２５μＬを既に抗ウイルス化合物を含有している３８４ウェルプレートに添加した（細胞２，５００個／ウェル）。典型的には、これらのプレートは、９回の希釈工程で５倍に連続希釈した、１００％ＤＭＳＯ中で最終濃度の２００倍の試験化合物を含有する（２００ｎＬ）。さらに、各化合物濃度の試験は４回ずつ実施した（最終濃度範囲：大多数の活性化合物に対して、２５μＭ～０．００００６４μＭ又は２．５μｍ～０．０００００６４μＭ）。最終的に、各プレートには、ウイルスコントロール（化合物の非存在下で細胞及びウイルスを含有する）、細胞コントロール（ウイルス及び化合物の非存在下で細胞を含有する）及び培地コントロール（細胞、ウイルス及び化合物の非存在下で培地を含有する）として割り当てられたウェルが含まれる。培地コントロールとして割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて培地２５μＬを添加した。細胞をプレートに添加するとすぐに、プレートを室温で３０分間インキュベートして、細胞をウェル内で均一に分布させた。次に、プレートを十分に加湿したインキュベーター（３７℃、５％のＣＯ_２）内で翌日までインキュベートした。その後、ｅＧＦＰで標識したＤＥＮＶ－２株１６６８１を０．５の感染多重度（ＭＯＩ）で添加した。したがって、１５μＬのウイルス懸濁液は、試験化合物を含有する全ウェル及びウイルスコントロールとして割り当てられたウェルに添加した。並行して、１５μＬの培地を培地コントロール及び細胞コントロールに加えた。次に、プレートは、十分に加湿したインキュベーター（３７℃、５％のＣＯ_２）内で３日間インキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、４８８ｎｍ（青色レーザー）でｅＧＦＰの蛍光を測定した。社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を計算し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）を決定した。したがって、試験濃度毎のパーセント阻害（Ｉ）は、以下の式を使用して計算した。Ｉ＝１００×（Ｓ_Ｔ－Ｓ_ＣＣ）／（Ｓ_ＶＣ－Ｓ_ＣＣ）；式中、Ｓ_Ｔ、Ｓ_ＣＣ及びＳ_ＶＣは、それぞれ試験化合物、細胞コントロール及びウイルスコントロールの各ウェル中のｅＧＦＰシグナル量である。ＥＣ_５０は、ｅＧＦＰ蛍光強度がウイルスコントロールと比較して５０％低下したことによって測定される、ウイルスの複製が５０％阻害される化合物の濃度を表す。ＥＣ_５０は、線形補間を使用して計算した（表１）。

並行して、化合物の毒性を同一の各プレート上で評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終わった時点で、４０μＬの細胞生存性染色剤ＡＴＰｌｉｔｅを３８４ウェルプレートの全ウェルに添加した。ＡＴＰは代謝活性のある全ての細胞中に存在し、その濃度は細胞がネクローシス又はアポトーシスを起こすと極めて急速に減少する。ＡＴＰＬｉｔｅアッセイシステムは、ＡＴＰと添加されたルシフェラーゼ及びＤ－ルシフェリンとの反応に起因する光の生成に基づいている。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次に、プレートをＶｉｅｗＬｕｘ上で測定した。蛍光シグナルを細胞コントロールウェルのシグナルと比較して５０％低下させるのに必要な濃度と定義された半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）もまた決定した。最後に、下記：ＳＩ＝ＣＣ_５０／ＥＣ_５０のように計算した、化合物についての選択指数（ＳＩ）を決定した。

四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）アッセイ：
ＲＴ－ｑＰＣＲアッセイでは、ＤＥＮＶ－１株ＴＣ９７４♯６６６（ＮＣＰＶ）、ＤＥＮＶ－２株１６６８１、ＤＥＮＶ－３株Ｈ８７（ＮＣＰＶ）及びＤＥＮＶ－４株Ｈ２４１（ＮＣＰＶ）に対する本発明の化合物の抗ウイルス活性を試験した。したがって、試験化合物の存在下又は非存在下で、ＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３又はＤＥＮＶ－４のいずれかをベロ細胞に感染させた。感染３日後に、細胞を溶解させ、細胞溶解物を使用してウイルス標的（ＤＥＮＶの３’ＵＴＲ；表２）及び細胞の参照遺伝子（β－アクチン、表２）の両方のｃＤＮＡを調製した。その後、デュプレックスリアルタイムＰＣＲをＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ４８０装置上で実施した。生成されたＣｐ値は、これらの標的のＲＮＡ発現量に反比例する。試験化合物によりＤＥＮＶ複製が阻害されると、３’ＵＴＲ遺伝子に対するＣｐ値のシフトが生じる。他方、試験化合物が細胞毒性を有する場合、β－アクチン発現への同様の効果が観察されよう。ＥＣ_５０を算出するためには、細胞のハウスキーピング遺伝子（β－アクチン）で正規化した標的遺伝子（３’ＵＴＲ）の相対的遺伝子発現に基づいている比較ΔΔＣｐ法を使用した。さらに、ＣＣ_５０値は、ハウスキーピング遺伝子β－アクチンについて取得したＣｐ値に基づいて決定した。

培地は、２％の熱不活性化ウシ胎児血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）及び２ｍＭのＬ－グルタミンを加えた最小必須培地から構成した。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培養培地に懸濁させ、７５μＬ／ウェルを既に抗ウイルス化合物を含有している９６ウェルプレートに添加した（細胞１０，０００個／ウェル）。典型的には、これらのプレートは、９回の希釈工程で５倍に連続希釈した、１００％のＤＭＳＯ中で最終濃度の２００倍の試験化合物を含有する（５００ｎＬ；最終濃度範囲：大多数の活性化合物に対して、２５μＭ～０．００００６４μＭ又は２．５μｍ～０．０００００６４μＭ）。さらに、各プレートには、ウイルスコントロール（化合物の非存在下で細胞及びウイルスを含有する）及び細胞コントロール（ウイルス及び化合物の非存在下で、細胞を含有する）として割り当てられたウェルが含まれる。細胞をプレートに添加したら、プレートを十分に加湿したインキュベーター（３７℃、５％のＣＯ_２）内で翌日までインキュベートした。アッセイでは、約２２～２４のＣｐ値を得るために、デングウイルス血清型の１型、２型、３型及び４型を希釈した。したがって、２５μＬのウイルス懸濁液は、試験化合物を含有する全ウェル及びウイルスコントロールとして割り当てられたウェルに添加した。並行して、２５μＬの培養培地を細胞コントロールに添加した。次に、プレートは、十分に加湿したインキュベーター（３７℃、５％のＣＯ_２）内で３日間インキュベートした。３日後に、上清をウェルから取り出し、氷冷ＰＢＳ（約１００μＬ）で細胞を２回洗浄した。９６ウェルプレート内の細胞ペレットを－８０℃で少なくとも１日保管した。次に、Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）溶解キットを使用し、製造会社（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のガイドラインにしたがってＲＮＡを抽出した。細胞溶解物は－８０℃で貯蔵するか、又は直ちに逆転写工程で使用することができる。

逆転写工程の準備として、ミックスＡ（表３Ａ）を調製し、９６ウェルプレートに７．５７μＬ／ウェルで分注した。細胞溶解物５μＬを添加した後、７５℃で５分間の変性工程を実施した（表３Ｂ）。その後、ミックスＢを７．４３μＬ添加し（表３Ｃ）、逆転写工程を開始し（表３Ｄ）、ｃＤＮＡを生成した。
最後に、ＲＴ－ｑＰＣＲミックスであるミックスＣ（表４Ａ）を調製し、９６ウェルＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ｑＰＣＲプレートに２２．０２μＬ／ウェルで分注し、それに３μＬのｃＤＮＡを添加し、表４Ｂの条件にしたがってＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０でｑＰＣＲを実施した。

ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒソフトウェア及び社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）及び半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）を決定した（表５～８）。

本発明は、以下の態様を提供しうる。
[１]
式（Ｉ）：
[化１]

（式中、Ａは、
[化２]

（式中、
Ｒ ^１ はクロロであり、Ｒ ^２ は水素であり、Ｒ ^３ は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ ^４ はペンタフルオロスルファニルであり、Ｒ ^５ は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ ^６ は水素である；又は
Ｒ ^１ はクロロであり、Ｒ ^２ は水素であり、Ｒ ^３ は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ ^４ はトリフルオロメチルであり、Ｒ ^５ は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ ^６ はメチルである；又は
Ｒ ^１ はクロロであり、Ｒ ^２ は水素であり、Ｒ ^３ は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ ^４ はトリフルオロスルメチルであり、Ｒ ^５ はフルオロであり、Ｚは炭素であり、及びＲ ^６ は水素である；又は
Ｒ ^１ はクロロであり、Ｒ ^２ は水素であり、Ｒ ^３ は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ ^４ はトリフルオロメトキシであり、Ｒ ^５ は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ ^６ はメチルである；又は
Ｒ ^１ はクロロであり、Ｒ ^２ は水素であり、Ｒ ^３ は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ ^４ はトリフルオロメトキシであり、Ｒ ^５ はフルオロであり、Ｚは炭素であり、及びＲ ^６ は水素である；又は
Ｒ ^１ はフルオロであり、Ｒ ^２ はメトキシであり、Ｒ ^３ は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ ^４ はトリフルオロメトキシであり、Ｒ ^５ は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ ^６ は水素である；又は
Ｒ ^１ はクロロであり、Ｒ ^２ は水素であり、Ｒ ^３ はジュウテリウムであり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ ^４ はトリフルオロメトキシであり、Ｒ ^５ は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ ^６ は水素である；又は
Ｒ ^１ はクロロであり、Ｒ ^２ は－ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＨであり、Ｒ ^３ は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ ^４ はトリフルオロメトキシであり、Ｒ ^５ は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ ^６ は水素である；又は
Ｒ ^１ はクロロであり、Ｒ ^２ は水素であり、Ｒ ^３ は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ ^４ はトリフルオロメチルであり、Ｒ ^５ はメトキシであり、Ｚは窒素であり、及びＲ ^６ は存在しない；又は
Ｒ _１ はクロロであり、Ｒ _２ は水素であり、Ｒ _３ は水素であり、Ａは（ａ－２）であり、及びＲ _４ は、トリフルオロメチルである、又は
Ｒ ^１ はクロロであり、Ｒ ^２ は水素であり、Ｒ ^３ は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ ^４ はトリフルオロメチルチオであり、Ｒ ^５ は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ ^６ は水素である）である）
の化合物であって、それらの任意の立体化学的異性体形態を含む化合物；又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
[２]
Ａは（ａ－１）である、上記[１]に記載の化合物。
[３]
Ａは（ａ－２）である、上記[１]に記載の化合物。
[４]
前記化合物の比旋光度は（＋）である、上記[１]～[３のいずれかに記載の化合物。
[５]
前記化合物は：
[化３]

から選択される、上記[１]に記載の化合物。
[６]
上記[１]～[５]のいずれかに記載の化合物を１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
[７]
第２又は第３以降の有効成分を含む、上記[６]に記載の医薬組成物。
[８]
前記第２又は第３以降の有効成分は抗ウイルス剤である、上記[７]に記載の医薬組成物。
[９]
薬剤として使用するための、上記[１]～[５]のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
[１０]
デング感染の前記治療において使用するため、及びデング感染に関連する疾患の予防又は治療のための、上記[１]～[５]のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
[１１]
前記デング感染は、前記ＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３又はＤＥＮＶ－４株のウイルスによる感染である、上記[１０]に記載の使用のための式（１）の化合物。

Claims (11)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ａは、
   

   

   （式中、
   Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はペンタフルオロスルファニルであり、Ｒ^５は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６は水素である；又は
   Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメチルであり、Ｒ^５は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６はメチルである；又は
   Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメチルであり、Ｒ^５はフルオロであり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６は水素である；又は
   Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメトキシであり、Ｒ^５は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６はメチルである；又は
   Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメトキシであり、Ｒ^５はフルオロであり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６は水素である；又は
   Ｒ^１はフルオロであり、Ｒ^２はメトキシであり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメトキシであり、Ｒ^５は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６は水素である；又は
   Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はジュウテリウムであり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメトキシであり、Ｒ^５は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６は水素である；又は
   Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメトキシであり、Ｒ^５は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６は水素である；又は
   Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメチルであり、Ｒ^５はメトキシであり、Ｚは窒素であり、及びＲ^６は存在しない；又は
   Ｒ_１はクロロであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は水素であり、Ａは（ａ－２）であり、及びＲ_４は、トリフルオロメチルである、又は
   Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ａは（ａ－１）であり、Ｒ^４はトリフルオロメチルチオであり、Ｒ^５は水素であり、Ｚは炭素であり、及びＲ^６は水素である）である）
   の化合物であって、それらの任意の立体化学的異性体形態を含む化合物；又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
2. Ａは（ａ－１）である、請求項１に記載の化合物。
3. Ａは（ａ－２）である、請求項１に記載の化合物。
4. 溶媒としてのＤＭＦにおける波長５８９ｎｍを使用して、２０℃で測定される、前記化合物の比旋光度は（＋）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 前記化合物は：
   

   

   から選択される、請求項１に記載の化合物。
6. 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物を１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
7. 第２又は第３以降の有効成分を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記第２又は第３以降の有効成分は抗ウイルス剤である、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 薬剤として使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
10. デングウイルス感染の治療において使用するため、又はデングウイルス感染に関連する疾患の予防若しくは治療において使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
11. 前記デングウイルス感染は、ＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３又はＤＥＮＶ－４株のウイルスによる感染である、請求項１０に記載の使用するための式（Ｉ）の化合物。