KR102300302B1 - 혈액 정화 컬럼 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 과제는 혈액 정화 컬럼에 내장되는 필터에 관한 것으로, 컬럼내 혼입된 에어의 빠짐성을 비약적으로 향상시켜 컬럼내에 잔존한 에어에 의한 혈액 활성화나, 흡착체와 혈액의 접촉면적의 감소에 의한 흡착 성능 저하를 방지하는 것이다. 흡착체와, 양단이 개방단인 케이싱을 갖고, 상기 케이싱의 내부에 흡착체가 수용되고, 상기 케이싱 양단의 한쪽이 혈액 유입측 단부, 다른쪽이 혈액 유출 단부이며, 상기 케이싱의 혈액 유입측 단부 및/또는 혈액 유출측 단부에 필터가 배치되고, 상기 필터는 이하의 요건을 만족시키는 혈액 정화 컬럼. (1) 그 개구율이 5%이상 80%이하 (2) 그 개구 상당 직경이 1㎛이상 5000㎛이하 (3) 그 개구 상당 직경의 상기 흡착체의 간극의 평균 원상당 직경에 대한 비율이 45%이상

Description

혈액 정화 컬럼{BLOOD PURIFICATION COLUMN}
본 발명은 혈액 정화 등에 사용하는 컬럼에 관한 것으로, 에어 빠짐성이 우수하고, 혈액 도입시의 회로내 혈액응고 등을 야기하기 어려운 혈액 정화 컬럼에 관한 것이다.
환자의 혈액을 체외로 일단 인출하고, 인출한 혈액중의 병인물질을 흡착, 여과 등의 처리에 의해 제거하고, 그 후의 혈액을 환자의 체내로 되돌리는 어페러시스요법이라고 불리는 치료법이 알려져 있다. 이 어페러시스요법은 약물중독, 식중독, 가족성 고콜레스테롤혈증의 치료나, 궤양성 대장염, 클론병, 관절류머티즘이라는 자기면역질환의 치료 등에 이용되고, 이들 질환의 원인이 된다고 여겨지고 있는 약물, 독소, 콜레스테롤 등의 물질이나, 백혈구나 혈소판 등의 염증성 세포를 환자의 혈액으로부터 제거하는데에 사용되고 있다.
이러한 어페러시스요법으로서, 1차 막을 이용하여 혈액으로부터 혈장을 분리시키고, 또한 이 혈장을 2차 막에 통과시키는 2중막 여과 혈장 교환 요법(DFPP:Double Filtration Plasmapheresis)이나, 환자의 체액을 직접 처리하는 직접 혈액 관류 요법(DHP:Direct Hemo Perfusion)이 알려져 있다. DHP는 처리가 간편한 점에서 최근 급속하게 보급되고 있다. DHP에 사용하는 컬럼의 사용 형태로서는 컬럼을 단독으로 사용하는 것 외에도 신부전환자 등에 대하여 행하여지는 투석에 있어서 인공신장과 직렬로 연결해서 사용하는 형태가 있고, 투석 합병증인 투석 아밀로이드증의 원인 물질이 되는 β2-미크로글로불린 등을 효율적으로 흡착할 수도 있다.
이러한 DHP에서는 내부에 흡착체를 수용한 컬럼에 혈액을 통과시키고, 흡착체로 혈액중의 제거 대상 물질을 흡착, 제거한다. 이러한 컬럼은 통상 중공 통형상의 케이싱을 갖고, 길이방향의 양단에 혈액의 유입구, 유출구가 형성된 헤더캡이 배치되고, 이 케이싱의 내부에 흡착체가 수용되어 있다. 케이싱의 혈액이 유입되는 단부 및 유출되는 단부에 다수의 미세한 개구를 갖는 필터를 배치함으로써 흡착체를 케이싱내에 남겨 두는 것이 가능해진다.
그런데, 일반적으로 혈액 정화 컬럼이 DHP 등에 의해 의료용 기구로서 사용될 경우, 사용하기 전에 생리식염수 등을 통액·충전한다는 소위 프라이밍 조작을 행한다. 이 때, 컬럼내나 회로내에서 에어가 발생하고, 컬럼내에 잔류하면 생리식염수 등의 통액·충전을 방해하게 되어 흡착체와 혈액의 접촉 면적이 감소되고, 혈액 정화 컬럼의 흡착·제거 성능의 저하를 초래하는 일이 있다. 또한 컬럼의 단부에 배치하는 필터의 에어 빠짐이 나쁜 컬럼, 즉, 에어가 컬럼내에 일단 도입되었을 때 컬럼밖으로 이러한 에어가 빠지기 어려운 필터를 갖는 경우, 컬럼내에 잔존한 에어에 의해 컬럼내의 혈액이 활성화되어 응고를 일으키기 쉬워진다. 특히, 상술한 인공신장과 직렬로 연결한 형태로 사용하는 컬럼의 경우, 치료전에 행하는 컬럼 및 인공신장의 세정(프라이밍)은 조작성의 관점으로부터 컬럼과 인공신장을 직렬로 연결한 상태에서 행하는 것이 바람직하지만, 인공신장으로서 물이 충전되지 않는 드라이 상태나 모이스트 상태의 인공신장을 사용했을 경우에는 대량의 에어가 컬럼내에 유입하게 된다. 그 때문에 컬럼에 사용하는 필터로서는 에어 빠짐이 우수한 동시에 생체 적합성이 우수한, 즉 혈액 유통시에 회로내 응고 등을 야기하기 어려운 성질이 요구된다. 지금까지, DHP에 사용하는 컬럼의 단부고정에 메시를 사용한다고 한 특허는 존재한다(특허문헌 1, 2). 그러나, 메시에 관한 규정으로서는 흡착체를 컬럼내에 유지할 수 있는 설계의 것을 사용해야 하는 것이 기재되었을 뿐이며, 메시의 설계에 의해 상기 에어 빠짐성을 개선하는 것에 대해서 기재는 없다. 또한 컬럼내의 흡착체로서 중공사상 또는 중실사상의 섬유로 이루어지는 흡착체를 사용한 컬럼의 양단에 메시를 구비한 발명도 있다(특허문헌 3). 그러나, 해당 발명에 있어서도 에어 빠짐에 관한 사상은 없고, 반대로 컬럼내 흡착체의 안정 유지나, 컬럼내 흐름의 향상을 목적으로 해서 흡착체를 망눈상 천으로 감아 작성하고 있으며, 이러한 컬럼 길이 축방향과 평행하게 개구한 메시를 배치하는 것은 에어 빠짐성의 관점으로부터 바람직하지 못하다.
일본 특허공개 소 59-95051호 공보 일본 특허공개 2009-254695호 공보 일본 특허공개 2010-148851호 공보
「화학공학과 인공 장기 제2판」, 교리츠 슛판, 1997년, p162∼163
본 발명은 혈액 정화 컬럼에 내장되는 필터에 관한 것으로, 컬럼내에 혼입된 에어의 빠짐성을 비약적으로 향상시켜 컬럼내에 잔존한 에어에 의한 혈액 활성화나, 흡착체와 혈액의 접촉 면적의 감소에 의한 흡착 성능 저하를 방지하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따른 혈액 정화 컬럼은 흡착체와, 양단이 개방단인 케이싱을 갖고, 케이싱의 내부에 흡착체가 수용되고, 케이싱 양단의 한쪽이 혈액 유입측 단부, 다른쪽이 혈액 유출측 단부이며, 이러한 혈액 유입 단부 및/또는 혈액 유출측 단부에 필터가 배치되고, 필터가 이하의 요건을 만족시키는 것이다.
(1)개구율이 5%이상, 80%이하
(2)개구 상당 직경이 1㎛이상 5000㎛이하
(3)개구 상당 직경의 상기 흡착체의 간극의 평균 원상당 직경에 대한 비율이 45%이상
상기 (3)에 대해서, 수용되는 흡착체는 내부에 간극을 갖는 것이지만, 본 발명에 있어서는 상기 필터 개구 상당 직경과 상기 흡착체에 있어서의 간극의 평균 원상당 직경이 밀접하게 관련되고, 양자의 비율을 적정화함으로써, 에어 빠짐성이 향상되는 것을 찾아낸 것이다.
또한 필터로서는 그 친소수성이 중요하며, 즉 그 재질의 접촉각이 적정한 범위에 있는 것이 바람직하다. 그 때문에 필터의 재질로서는 폴리올레핀계 수지, 폴리아미드계 수지, 불소계 수지 중에서 선택되는 적어도 1종류의 소재를 포함하는 것이 바람직하고, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 나일론6, 나일론66 및 이들 유도체 중에서 선택되는 적어도 1종류의 소재를 포함하는 것이 보다 바람직하고, 더욱 바람직하게는 폴리프로필렌 또는 그 유도체 중 적어도 어느 하나의 소재를 포함하는 것이다.
(발명의 효과)
본 발명에 의하면, 사용전에 행하는 프라이밍 조작시 등에 발생하는 에어를 효율적으로 컬럼밖으로 제거할 수 있어 혈액 유통시의 회로내 응고가 발생하기 어려운 혈액 정화 컬럼을 제공할 수 있다.
도 1은 흡착체를 내장한 컬럼에 관한 도면이다.
도 2는 편측 메시 장착 컬럼에 관한 도면이다.
도 3은 흡착체를 내장한 컬럼내의 에어 제거율 측정에 관한 회로도이다.
도 4는 편측 메시 장착 컬럼내의 에어 제거율 측정에 관한 회로도이다.
도 5는 혈액 정화 컬럼의 β2-MG 클리어런스 측정에 관한 회로도이다.
본 발명에 따른 혈액 정화 컬럼은 컬럼내에 충전하는 흡착체 및, 흡착체를 유지하기 위한 필터를 갖는 것이며, 이러한 필터의 개구율을 5%이상 80%이하로 한다.
여기에서, 필터의 개구율의 측정 방법으로서는 필터를 컬럼내에 배치했을 때에 혈류가 필터를 흐르는 방향, 즉, 컬럼 양단에 혈액 유입구 및 유출구가 있는 경우에는 입구로부터 출구를 향하는 방향과 같은 방향으로부터 광학현미경으로 관찰해서 5mm×5mm로 둘러싸여진 범위를 임의로 관찰하고, 그 범위에 포함되는 필터를 구성하는 구조체가 차지하는 면적을 A㎟로 하면 이하의 식으로 나타낼 수 있다.
개구율(%)=(25-A)/25×100
이것을 대상이 되는 필터 1매에 대해서 임의의 5개소의 5mm×5mm 범위를 선택해서 측정하고, 그 평균값을 구한다. 또한, 산출한 개구율은 소수점이하 제1위치를 사사오입한다.
개구율이 지나치게 높으면 필터의 강도가 부족하고, 흡착체를 케이싱에 안정되게 유지하는 것이 곤란하게 된다. 한편 지나치게 낮으면 흐름의 저항이 증가하여 에어 빠짐성이 악화된다. 또한 컬럼내 혈액통액시의 압력손실의 증대나, 필터에 혈전 등이 형성되었을 때에 컬럼압의 상승을 야기하기 쉬워진다. 이상의 점에서 개구율의 상한으로서는 80%이하이며, 바람직하게는 70%이하, 보다 바람직하게는 66%이하가 된다. 한편, 하한으로서는 5%이상이며, 바람직하게는 16%이상, 보다 바람직하게는 21%이상이 된다.
또한 상기 필터의 개구 상당 직경은 중요한 팩터이다. 개구 상당 직경의 측정 방법은 이하에 서술하는 바와 같다. 즉, 필터의 개구가 두께 방향으로 균일한 경우에는 필터를 그 두께 방향으로부터 광학현미경으로 관찰하고, 필터의 개구가 두께 방향으로 불균일한 경우에는 가장 개구가 최소가 되는 두께 부분을 커터 등으로 슬라이스하고, 마찬가지로 상기 수직방향으로부터 광학현미경으로 관찰하고, 필터의 간극부를 임의로 30점 추출하고, 개개의 면적(S)을 측정하고, 이하의 식에 의해 개개의 개구 상당 직경을 산출한다. 그 후에 30점의 측정값의 평균을 산출하여 소수점이하 제1위치를 사사오입한다.
개구 상당 직경=2×(S/π)1/2
개구 상당 직경은 지나치게 크면 컬럼내에 흡착체를 유지하는 것이 곤란하게 된다. 또한 만일 회로나 컬럼내에서 이물이 발생했을 때에 필터로 포착할 수 없을 가능성도 향상된다. 그 때문에 구체적으로는 개구 상당 직경은 컬럼을 세로방향으로부터 보았을 때의 개개의 흡착체 1개당 단면적의 10배이하로 하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5배이하, 더욱 바람직하게는 2. 8배이하이다. 여기에서 말하는 개개의 흡착체당 단면적이란 예를 들면 중실사이면 실 1개당 횡단면의 단면적이며, 구상의 비즈이면, 비즈 1개당에 대해서 비즈 중심부를 지나는 직선으로 절단했을 때에 얻어지는 면의 면적이다. 한편, 필터의 개구 상당 직경이 지나치게 작으면 흐름의 저항이 증가하여 에어 빠짐성이 저하된다. 또한 컬럼내 혈액통액시의 압력손실의 증대나, 필터에 혈전 등이 형성되었을 때에 컬럼압의 상승을 야기하기 쉬워진다. 이상의 점에서 개구 상당 직경의 상한으로서는 5000㎛이하이며, 바람직하게는 800㎛이하, 보다 바람직하게는 400㎛이하가 된다. 개구 상당 직경의 하한으로서는 1㎛이상이며, 바람직하게는 5㎛이상, 보다 바람직하게는 10㎛이상이 된다.
또한 에어 빠짐성은 이하에 나타내는 방법으로 평가할 수 있다. 혈액 정화 컬럼의 양단에 필터 및 피처리액의 유입구 및 유출구를 구비한 헤더캡을 배치하고, 이어서 순수로 컬럼 내부를 세정한 후, 각 포트를 캡으로 밀봉했다. 이 컬럼을 도 2와 같은 에어 빠짐성 시험용 회로에 그 길이방향을 지면에 수직으로 셋팅하고 이하의 순서로 메시에 트랩되는 컬럼내 에어 제거율을 5회 측정하고, 그 평균을 소수점이하 제1위치를 사사오입함으로써 구한다.
(1)펌프를 이용하여 유속 100㎖/s로 회로내의 에어가 완전하게 빠질 때까지 순수를 순환한다. 필요에 따라 컬럼을 두드리는 등해서 완전하게 에어를 배출한다.
(2)펌프를 정지하고, 에어가 혼입되지 않도록 주의하면서 컬럼을 회로로부터 떼고 피처리액의 유입구 및 유출구 각각에 뚜껑을 덮는다. 이 때의 컬럼 중량을 측정하여 A로 한다.
(3)중량 측정후의 컬럼을 다시 회로에 되돌려서 유속 100㎖/s로 순수를 순환한다.
(4)컬럼의 피처리액 유입구로부터 회로의 상류부 1cm의 부분으로부터 시린지를 이용하여 10㎖의 건조 에어를 5초간에 걸쳐서 주입한다.
(5)그대로 유속 100㎖/s로 순수를 1분간 순환한다. 이 동안, 회로는 정치한 상태이다.
(6)펌프를 정지하고, 에어가 혼입되지 않도록 주의하면서 컬럼을 회로로부터 떼고, 피처리액의 유입구 및 유출구 각각에 뚜껑을 덮는다. 이 때의 컬럼 중량을 측정하고, B로 한다.
(7)컬럼내 에어 제거율을 이하의 식으로부터 산출한다.
컬럼내 에어 제거율(%)=(A-B)/A×100.
또한, 여기에서 말하는 에어 제거율은 바람직하게는 43%이상, 보다 바람직하게는 55%이상, 더욱 바람직하게는 63%이상이다.
본 발명에서 말하는 흡착체란 상기한 의료기기에 있어서의 흡착체와 마찬가지로 혈액중의 제거 대상 물질을 흡착, 제거하는 것이다. 충전하는 흡착체의 형태로서는 평막상, 분말상, 구상 입자, 파쇄 입자, 괴상 연속체, 섬유상, 관상, 중공사상, 중실사상, 입자상, 판상, 파쇄 중공사상, 파쇄 중실사상 등의 어느 형상이어도 된다. 그 중에서도, 컬럼 길이방향으로 평행하게 배치되어 있는 스트레이트 형상인 관상, 중공사상, 중실사상이면 유로도 스트레이트 형상으로 되고, 또 유로길이도 최소로 할 수 있으므로 에어가 트랩되기 어려워 바람직하다. 또한, 중공사상이나 중실사상의 경우, 각각 막두께부나 실 내부의 형태를 흡착에 적합한 다공질로 함으로써 흡착 면적을 충분하게 확보할 수 있고, 혈액중에 포함되는 흡착 표적 물질을 효율적으로 흡착 제거할 수 있고, 또한 극세섬유나 파쇄 중공사, 파쇄 중실사 등과 비교해서 환자의 전체혈액 등 피처리액의 점성이 높아 컬럼내에서 응고 등의 리스크가 높은 경우이어도 사용할 수 있는 메리트가 있다. 또한 특히 바람직하게는 중실사상이다. 이것은 중공사의 경우에는 중공사의 내측과 외측에서 압력손실이 다른 경우 등에서는 중공사 내외에서 피처리액의 유량에 차가 생겨 결과적으로 컬럼의 흡착 효율의 저하를 야기하는 것이 우려되기 때문이다. 또한 중공사의 내측과 외측의 압력손실을 동등하게 하기 위해서 중공사의 내경 및 컬럼 충전율에 큰 제약이 생긴다. 또한, 중공사를 충전한 컬럼에 혈액을 흘려보냈을 경우, 중공사의 중공부는 컬럼내에 있어서의 중공사 외부의 환경에 비해서 고정된 폐쇄적인 환경이며, 혈전 등이 형성하기 쉬운 것이 우려된다. 또, 중공사 외부의 간극은 실이 컬럼내에서 이동함으로써 변형되므로 고정된 폐쇄적인 환경은 아니다. 여기에서 말하는 상기 컬럼 길이방향과 평행하게 배치되어 있는 스트레이트인 형상이란 1개의 실의 양측 끝면이 가능한 한 최단 거리에 가까운 길이로 컬럼의 입구·출구 끝면에 접하고 있는 형상이다. 단, 실에 크림프 등의 권축이 가해져 있어도 좋다. 또한 다공질의 흡착체는 그 다공질구조가 두께 방향으로 균질한 것이 바람직하다. 이에 따라 흡착에 기여하는 면적을 증대시킬 수 있다. 한편 구멍구조가 그라디언트인 비대칭구조나 두께 방향으로 불규칙한 구조를 가질 경우, 흡착체의 비표면적이 저하되므로 바람직하지 못하다.
크림프 등의 권축이 가해진 실의 경우, 후술하는 충전율을 구하기 위해서는 실양단을 신장한 스트레이트 형상의 상태에서 실길이를 측정하지만, 컬럼내에 내장된 스트레이트 형상의 실의 길이방향 길이의 측정 방법으로서는 컬럼으로부터 인출한 실의 한쪽을 테이프 등으로 고정하고, 다른 한쪽에는 3g정도의 추를 부여하고, 실이 직선상으로 되었을 때의 전체 길를 빠르게 측정한다. 이 측정을 컬럼내의 실에 대하여 임의로 30개 행하고, 30개의 평균값을 산출한다.
또한 본 발명에 있어서, 필터 개구 상당 직경의 흡착체의 간극의 평균 원상당 직경에 대한 비율은 45%이상이며, 바람직하게는 50%이상, 더욱 바람직하게는 56%이상이다. 상기 비율은 바람직하게는 400%이하이며, 보다 바람직하게는 280%이하, 더욱 바람직하게는 220%이하이다. 여기에서 말하는 상기 평균 원상당 직경(De)은 비특허문헌 1에 기재된 바와 같이 흡착체가 관상, 중공사상, 중실사상 등과 같이 컬럼 길이방향과 평행하게 배치되어 있는 스트레이트 형상인 경우, 이하의 식으로 나타내어진다.
흡착체 간극의 평균 원상당 직경(De)=4×Af/Wp
식 중의 Af는 유로 단면적이며, 케이싱의 길이방향에 대하여 수직인 방향의 단면의 단면적으로부터 흡착체가 차지하는 동 방향의 단면의 단면적의 총합을 뺀 값이다. 이러한 흡착체가 차지하는 단면적의 총합은 후술하는 실지름의 측정 방법에서 얻은 실지름(D0)과 컬럼내 충전 실개수(N)로부터 이하의 식으로 구해진다.
흡착체가 차지하는 단면적의 총합=(D0/2)2×π×N
또한 Wp는 젖음 변길이이며, 유로 단면에 있어서, 유체가 닿는 변의 총합, 즉 케이싱 내주의 변과 흡착체 변의 총합이다. 흡착체의 총표면적은 실지름(D0)과 컬럼내 충전 실개수(N) 및 실의 길이방향 길이(L)로부터 이하의 식으로 구해진다.
흡착체의 총표면적=D0×π×L
케이싱의 형상으로서는 양단이 개방단이며, 예를 들면 사각통체, 육각통체 등의 각통체나 원통체를 들 수 있고, 그 중에서도 원통체, 특히 단면이 진원상인 통체가 바람직하다. 이것은 케이싱이 각을 가지지 않음으로써 모서리부에서의 혈액의 체류를 억제할 수 있기 때문이다. 또한 양측을 개방단으로 함으로써 혈액의 흐름이 난류가 되기 어려워 압력손실을 최소한으로 억제할 수 있다. 또한 케이싱은 플라스틱이나 금속 등에 의해 구성되는 기구인 것이 바람직하다. 플라스틱의 경우에는 예를 들면 기계적 강도, 열안정성이 우수한 열가소성 수지가 사용된다. 이러한 열가소성 수지의 구체예로서는 폴리카보네이트계 수지, 폴리비닐알콜계 수지, 셀룰로오스계 수지, 폴리에스테르계 수지, 폴리아릴레이트계 수지, 폴리이미드계 수지, 환상 폴리올레핀계 수지, 폴리술폰계 수지, 폴리에테르술폰계 수지, 폴리올레핀계 수지, 폴리스티렌 수지, 폴리비닐알콜계 수지, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이들 중에서도 케이싱에 요구되는 성형성, 투명성, 방사선 내성의 점에 있어서 폴리스티렌, 폴리카보네이트 및 이들의 유도체가 바람직하다. 투명성이 우수한 수지는 혈액 관류시에 내부의 모양을 확인할 수 있으므로 안전성의 확보에 적합하며, 방사선 내성이 우수한 수지는 멸균시에 방사성 조사할 경우에 바람직하기 때문이다. 전자의 경우에는 금형에 의한 사출성형이나, 소재를 절삭가공함으로써 제작되고, 후자의 경우에는 소재를 절삭가공함으로써 기구가 제작된다. 그 중에서도 비용이나 성형성, 중량, 혈액 적합성의 관점으로부터 플라스틱이 바람직하게 사용된다.
또한 흡착체가 입자상, 분말상, 파쇄사상 등과 같이 컬럼내 혈액 흐름방향에 대하여 스트레이트 형상이 아닌 형태인 경우, 평균 원상당 직경(De)은 이하의 식으로 구해진다.
흡착체 간극의 평균 원상당 직경(De)=(32×μ×L×u/ΔP)1/2
식 중의 μ는 피처리액의 점도, L은 흡착체 충전부의 길이방향의 길이, u는 컬럼내 평균 유속, ΔP는 컬럼 입구부의 압력손실로부터 컬럼 출구부의 압력손실을 뺀 값이다.
필터 개구 상당 직경의 흡착체의 간극의 평균 원상당 직경에 대한 비율이 45%미만인 경우, 컬럼내를 통과하는 에어의 단면적에 대하여 필터의 개구가 현저하게 작기 때문에 필터를 통과하는 것이 어렵고, 컬럼내에 에어가 체류하기 쉬운 경향이 된다. 한편, 필터 개구 상당 직경의 흡착체의 간극의 평균 원상당 직경에 대한 비율이 400%보다 큰 경우, 흡착체가 필터 개구로부터 유출되기 쉬워지고, 컬럼내에서의 흡착체를 유지하기 어려운 경우가 있다. 또한, 산출한 개구 상당 직경은 소수점이하 제1위치를 사사오입해서 구한 후에 상기 비율을 산출한다.
또한 흡착체로서 중공사나 중실사를 충전했을 경우에는 그 실지름(중공사의 경우에는 실외경)은 지나치게 작으면 컬럼의 압력손실을 증대시키거나, 실자체가 필터를 빠져 나갈 위험성이 있다. 한편 지나치게 큰 경우에는 흡착체와 혈액의 접촉 면적이 저하되어 혈액 정화의 효율을 악화시킨다. 그 때문에 실지름은 바람직하게는 1000㎛이하, 보다 바람직하게는 450㎛이하, 더욱 바람직하게는 280㎛이하이며, 하한으로서 바람직하게는 5㎛이상, 보다 바람직하게는 30㎛이상, 더욱 바람직하게는 70㎛이상이다.
실지름의 측정 방법으로서는 컬럼내에 충전된 실 중, 임의로 50개를 추출하고, 상기 실을 세정한 후, 순수로 완전하게 치환하고, 슬라이드 글라스와 커버 글라스 사이에 끼우고, 투영기(예를 들면 Nikon사제 V-10A)를 이용하여 동일한 실에 대해서 임의로 2개소씩 실의 외경(최외주의 직경)을 측정해서 그 평균값을 채택하고, 소수점이하 제1위치를 사사오입한다. 또한, 충전된 중공사 개수가 50개미만인 경우에는 그 모든 실을 측정해서 마찬가지로 평균값을 채택한다.
또한 혈류에 의해 흡착체가 유출되는 것을 방지하는 관점으로부터 필터의 개구로서는 혈액은 통과시키지만 흡착체는 통과하지 않을 정도로 설정하는 것이 바람직하다. 즉, 개구는 충전하는 흡착체 1개당 직경이하로 하는 것이 바람직하다.
필터의 소재로서는 알루미늄 등의 금속재료, 비단 등의 천연재료 및, 고분자화합물 등을 단독 또는 조합해서 사용할 수 있다. 그 중에서도 비용이나 강도, 중량, 생체적합성 등의 관점으로부터 고분자 화합물이 바람직하게 사용되며, 특히 폴리올레핀계 수지, 폴리아미드계 수지, 불소계 수지 중에서 선택되는 적어도 1종류의 소재를 포함하는 것이 바람직하다. 이 이유로서 혈액 정화 컬럼의 필터에 친소수성의 컨트롤이 요구되는 것을 들 수 있다. 즉, 필터 재료와 물의 접촉각이 높은 소재를 사용하면, 컬럼내에 유입한 에어의 빠짐성을 향상시킬 수 있다. 필터의 물과의 접촉각으로서는 지나치게 낮으면 에어 빠짐성이 악화되어 컬럼내에 에어가 잔존하는 경향이 된다. 한편, 지나치게 높은 경우에는 필터에의 단백질 등의 비특이적인 흡착이 일어나고, 이것이 혈소판의 부착 등을 야기함으로써 혈액응고 등을 일으킨다. 그 때문에 접촉각의 상한으로서는 바람직하게는 125°이하, 보다 바람직하게는 108°이하, 특히 바람직하게는 104°이하이며, 한편 하한으로서 바람직하게는 66°이상, 보다 바람직하게는 72°이상, 특히 바람직하게는 82°이상이다.
여기에서, 필터와 같은 구조체의 접촉각은 섬유지름, 섬유밀도에 의해 영향을 받으므로 필터 재료와 물의 접촉각은 해당 필터와 동일한 소재로 이루어지는 균일한 필름을 작성한 후, 필름 표면과 액체의 표면의 각도를 측정해서 얻어지는 액체의 내측의 각도를 말한다. 구체적으로는 필터를 그 양용매에 녹인 용액을 작성하고, 이 용액을 알루미늄제의 접시에 흘려 넣어 건조 분위기 하에서 양용매를 증발시켜 고화시킴으로써 필름을 작성한다.
접촉각의 측정은 접촉각계(예를 들면 Kyowa Interface Science Co.,LTD. 제, DropMaster DM500)를 사용해서 실온(23℃)에서 행할 수 있다. 산출에는 액적법을 사용할 수 있고, 시린지로 2μL의 액적을 제작해서 기재에 접촉시키고, 기재표면과 액적과 기상의 3상의 접촉점으로부터 뺀 액적의 접선과 액적-기재계면이 이루는 각도를 구한다. 또 각 측정값은 각각의 기재에 대하여 10개소 접촉각을 측정하고, 그 평균값을 구한다. 또한, 산출한 접촉각은 소수점이하 제1위치를 사사오입한다.
여기에서, 접촉각의 증대에 의한 에어 빠짐성의 향상은 고체와 공기의 계면장력의 저하에 의해 설명하는 것이 가능하다. 즉, 고체의 표면에 물이 접촉했을 때, 고체와 공기의 계면의 장력을 γ1, 물과 고체의 계면의 장력을 γ2, 물과 공기의 계면의 장력을 γ3, 기액계면의 접선방향과 고액계면의 방향이 이루는 각을 θ로 했을 때, 힘의 균형은 이하의 식으로 나타낼 수 있다.
γ1=γ3×cosθ+γ2
여기에서, θ는 접촉각이며, 접촉각을 크게 함으로써 γ1을 저하시킬 수 있다.
접촉각이 66°이상, 125°이하가 되는 고분자 화합물의 예로서는 (메타)아크릴계 수지, 올레핀계 수지, 실리콘계 수지, 폴리염화비닐계 수지, 폴리염화비닐리덴계 수지, 불소계 수지, 폴리에스테르계 수지 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 그 중에서도 생산시의 비용이나 성형의 용이함, 멸균 처리에의 내구성이라는 관점으로부터 폴리올레핀계 수지, 폴리아미드계 수지, 불소계 수지를 바람직하게 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 나일론6, 나일론66 및 이들의 유도체이다. 특히 바람직하게는 폴리프로필렌 및 그 유도체이다.
또한 필터의 형태로서는 다공체, 다공질체 어느 것이라도 좋지만, 구멍이 균일하게 뚫려 있는 다공질체가 바람직하게 사용되며, 메시, 부직포 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 개구가 균일하기 때문에 혈구성분의 부착이 적은 것, 필터로부터의 용출물이 발생하기 어려운 등의 점에서 메시가 바람직하게 사용된다.
또한 필터에 있어서 국소적인 에어 빠짐성의 악화를 막는 목적으로 필터 전체에서 균일한 개구부를 갖는 것이 바람직하다. 여기에서, 필터 전체에서 균일한 개구부를 갖는다란 개구율이 일정하지 않는 경우에 필터 전체에 걸쳐 어느 임의의 5mm×5mm범위를 선택했다고 해도 개구율의 값의 변동폭이 그 평균값의 ±30%이하, 보다 바람직하게는 ±18%이하, 더욱 바람직하게는 ±10%이하에 포함되는 필터를 말한다.
필터의 두께로서는 지나치게 두꺼우면 컬럼내의 흡착체의 충전율의 저하로 이어지므로 혈액 정화 효율이 저하된다. 또한 컬럼내 혈액 통액시의 압력손실도 증대한다. 한편 너무 얇으면 필터의 강도가 부족하게 되고, 흡착체를 케이싱에 안정되게 유지하는 것이 곤란하게 된다. 이상의 점에서 필터의 두께의 상한으로서는 3000㎛이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 900㎛이하가 된다. 필터의 두께의 하한으로서는 0.1㎛이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 40㎛이상이 된다.
또한 컬럼내에 유지되는 필터는 컬럼내의 장축방향에 대하여 수직방향으로 개구되어 있는 부분의 표면적을 B1으로, 컬럼내의 장축방향에 대하여 수직방향 이외에 개구되어 있는 부분의 총표면적을 B2로 했을 경우에, B2의 면적을 할 수 있는 한 작게 하는 것이 바람직하다. 이것은 필터로 컬럼내에 흡착체를 안정 유지하는 목적이나, 필터를 스페이서로 하고, 컬럼내 흐름의 향상 등을 목적으로 해서 컬럼내의 장축방향에 대하여 수직방향 이외에 개구되어 있는 필터를 사용하는 것도 생각되지만, 그러한 메시는 흡착체 간극을 흐르는 에어의 흐름을 저해하기 쉽고, 또 에어를 트랩하기 쉬우므로 바람직하지 못하다. 또한 이에 따라 컬럼내에 충전할 수 있는 흡착체량이 감소하고, 흡착 성능의 저하로 연결될 가능성도 있다. 구체적으로는 B1/B2≥1.0의 관계를 만족시키는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 B1/B2≥5.0, 더욱 바람직하게는 B1/B2≥10.0이다. 또, 컬럼내의 장축방향에 대하여 수직도 아니고 평행도 아니고, 기울어진 방향으로 개구되어 있는 경우에는 상기 분모, 분자 중 어디에도 포함시키지 않는 것으로 한다.
필터를 배치한 컬럼의 형태로서는 통상 정화전의 혈류가 유입하는 입구부와 정화후의 혈류가 배출되는 출구부가 형성된 케이싱과, 케이싱에 수용된 흡착체와, 입구부 및/또는 출구부의 내측에 설치된 필터와, 케이싱 길이방향의 양단에 배치한 혈액의 유입구, 유출구가 형성된 헤더캡으로 이루어진다. 필터는 흡착체를 케이싱내에 유지하는 관계상, 입구 및 출구의 양측에 각각 설치하는 것이 바람직하지만, 입구, 출구 중 어느 한쪽에서만 흡착체를 유지할 수 있는 경우에는 단독으로 사용해도 좋고, 컬럼의 편측에 본 발명에 관한 필터를 배치하고, 반대측에는 본 발명과는 다른 필터를 배치해도 좋다.
컬럼의 케이싱내에 있어서의 흡착체의 충전율의 상한으로서는 70%미만인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 63%이하가 된다. 흡착체의 충전율의 하한으로서는 13%이상인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 30%이상, 특히 바람직하게는 45%이상이 된다. 흡착체의 충전율을 13%이상으로 함으로써 혈액 정화에 필요한 혈액량이 저감되므로 환자의 부담을 경감할 수 있다. 한편, 흡착체의 충전율이 70%이상이 되면 에어 빠짐성이 악화된다. 또한 흡착체를 충전하기 어려워지므로 작업 효율의 저하를 초래한다. 또한, 여기에서 말하는 충전율이란 정화전의 혈류가 유입하는 입구부와 정화후의 혈류가 배출되는 출구부가 형성된 케이싱 체적에 차지하는 흡착체 체적의 비율이며, 상기 헤더부 등은 포함하지 않는다.
이하에 본 발명에 따른 혈액 정화 컬럼의 작성예에 대해서 실형상으로서 중실사의 것을 사용한 일례를 나타내지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
폴리머를 용매에 녹인 방사원액을 조제한다. 방사원액은 원형의 원액 토출구를 갖는 구금으로부터 토출되고, 응고욕에서 중실의 실형상으로 응고된다. 응고욕은 통상 물이나 알콜 등의 응고제, 또는 방사원액을 구성하고 있는 용매와의 혼합물로 이루어진다. 또한 응고욕의 온도를 컨트롤함으로써, 공극률을 변화시킬 수 있다. 공극률은 방사원액의 종류 등에 의해 영향을 받을 수 있기 때문에, 응고욕의 온도도 적당하게 선택되는 것이지만, 일반적으로 응고욕 온도를 높게 함으로써, 공극률을 높게 할 수 있다. 이 기서는 정확하게는 명확하지는 않지만, 원액으로부터의 탈용매와 응고 수축의 경쟁 반응에서 고온욕에서는 탈용매가 빠르고, 수축되기 전에 응고 고정되기 때문은 아닐까라고 생각된다. 그러나, 응고욕 온도가 지나치게 높아지면 세공지름이 과대해지므로, 예를 들면 중실사가 폴리메틸메타크릴레이트(이하, PMMA)를 포함하는 실이며, 또한 내관에 기체를 넣는 경우의 응고욕 온도는 39℃이상이 바람직하고, 42℃이상이 보다 바람직하다. 한편, 50℃이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 46℃이하이다.
이어서, 응고한 중실사에 부착되어 있는 용매를 세정하는 공정을 통과시킨다. 중실사를 세정하는 수단은 특별히 한정되지 않지만, 다단의 물을 채운 욕(수세욕이라고 한다)속에 중실사를 통과시키는 방법이 바람직하게 사용된다. 수세욕중의 물의 온도는 실을 구성하는 중합체의 성질에 따라 정하면 좋다. 예를 들면 PMMA를 포함하는 실인 경우, 30∼50℃가 사용된다.
또한 중실사는 수세욕 후에 구멍지름을 유지하기 위해서 보습 성분을 부여하는 공정을 넣어도 좋다. 여기에서 말하는 보습성분이란 중실사의 습도를 유지하는 것이 가능한 성분, 또는 공기중에서 중실사의 습도저하를 방지하는 것이 가능한 성분을 말한다. 보습성분의 대표예로서는 글리세린이나 그 수용액 등이 있다.
수세나 보습 성분 부여가 끝난 후, 수축성이 높은 중실사의 치수안정성을 높이기 위해서 가열한 보습성분의 수용액이 채워진 욕(열처리욕이라고 한다)의 공정을 통과시키는 것도 가능하다. 열처리욕에는 가열한 보습성분의 수용액이 채워져 있고, 중실사가 이 열처리욕을 통과함으로써 열적인 작용을 받아서 수축하고, 이후의 공정에서 수축하기 어려워져 실구조를 안정시킬 수 있다. 이 때의 열처리온도는 실소재에 따라 다르지만, PMMA를 포함하는 실의 경우에는 75℃이상이 바람직하고, 82℃이상이 보다 바람직하다. 또한 90℃이하가 바람직하고, 86℃이하가 보다 바람직한 온도로서 설정된다.
얻어진 중실사를 이용하여 정화 컬럼으로 하는 수단의 일례를 나타내면 다음과 같다.
우선, 중실사를 필요한 길이로 절단하고, 필요 개수를 묶은 후, 혈액 정화 컬럼의 통부분이 되는 플라스틱 케이싱에 넣는다. 그 후에 중실사의 양단을 커터 등으로 중실사가 케이싱내에 들어가도록 절단하고, 컬럼 양단의 컬럼 양측 끝면의 피처리액의 유출 입구에 도 1에 나타낸 바와 같이 내경과 같은 지름으로 자른 메시 필터를 장착한다. 마지막으로 헤더캡이라고 불리는 피처리액의 입구, 출구 포트를 부착해서 혈액 정화 컬럼을 얻을 수 있다.
또한 의료용구 등에 사용할 때에는 살균 또는 멸균해서 사용하는 것이 바람직하다. 살균, 멸균 방법으로서는 여러가지의 살균·멸균 방법, 예를 들면 고압 증기 멸균, 감마선 멸균, 에틸렌옥사이드 가스 멸균, 약제 살균, 자외선 살균 등을 예시할 수 있다. 이들의 방법 중, 감마선 멸균, 고압 증기 멸균, 에틸렌옥사이드 가스 멸균은 멸균 효율과 재료에 주는 영향이 적어 바람직하다.
본 발명에 있어서의 혈액 정화 컬럼의 사용 형태로서는 1회의 처리량이나 조작의 간편성 등의 관점으로부터 체외 순환회로에 장착하여 온라인으로 흡착 제거를 행하는 방법이 바람직하다. 이 경우, 본 발명의 정화 컬럼을 단독으로 사용해도 좋고, 투석시 등에 있어서 인공신장 등과 직렬로 연결시켜서 동시에 사용할 수도 있다.
실시예
실시예 1
중량 평균 분자량이 40만인 syn-PMMA를 31.7중량부, 중량 평균 분자량이 140만인 syn-PMMA를 31.7중량부, 중량 평균 분자량이 50만인 iso-PMMA를 16.7중량부, 파라스티렌술폰산 소다를 1.5몰% 포함하는 분자량 30만의 PMMA 공중합체 20중량부를 디메틸술폭시드 376중량부와 혼합하고, 110℃에서 8시간 교반해서 방사원액을 조제했다. 얻어진 방사원액의 110℃에서의 점도는 1240poise였다. 얻어진 방사원액을 93℃로 보온된 지름 0.3mm의 원형 토출구를 갖는 구금으로부터 1.0g/min의 속도로 공기중에 토출하고, 공중부분을 50cm 주행시킨 후, 응고욕으로 인도했다. 응고욕에 사용한 수온(응고욕 온도)을 42℃로 해서 중실사를 얻었다. 각각의 중실사를 수세후, 보습제로서 글리세린을 70중량% 수용액으로서 부여한 후, 열처리욕 온도를 84℃로 하고, 여분의 글리세린을 제거한 후에 스페이서실을 감아서 42m/min으로 권취했다. 얻어진 중실사의 실지름은 니콘사제의 투영기 V-10A를 이용하여 측정한 결과, 121㎛였다.
얻어진 중실사를 공지의 방법을 이용하여 묶고, 내경 38mm, 축방향길이 133mm의 폴리카보네이트제 원통형상 케이싱내에 실지름 121㎛의 중실사를 충전율 57%가 되도록 내장했다. 다음에 이 컬럼의 양측 끝면의 피처리액의 유출 입구에 도 1에 나타낸 바와 같이 케이싱 내경과 동등한 지름으로 자른 개구 상당 직경 84㎛, 개구율 36%의 폴리프로필렌제 메시 필터를 장착했다. 또한, 필터의 개구 상당 직경, 개구율, 컬럼의 충전율은 니콘사제의 투영기 V-10A를 이용하여 측정을 행하고, 각각 상술한 방법으로 산출했다.
또한, 컬럼 양단에 피처리액의 유입구 및 유출구를 구비한 헤더캡을 배치하고, 이어서 순수로 컬럼 내부를 세정한 후, 각 포트를 캡으로 밀봉하고, 양측에 메시를 장착한 컬럼을 작성했다. 이 컬럼의 흡착체 간극의 원평균 상당 직경은 91㎛였다. 이 컬럼을 도 2와 같은 에어 빠짐성 시험용 회로에 그 길이방향을 지면에 수직으로 셋팅하고 이하의 순서로 메시에 트랩되는 컬럼내 에어 제거율을 측정했다.
(1)펌프를 이용하여 유속 100㎖/s로 회로내의 에어가 완전하게 빠질 때까지 순수를 순환했다. 필요에 따라 컬럼을 두드리거나 해서 충격을 부여함으로써 에어를 배출하기 쉽게 했다.
(2)펌프를 정지하고, 에어가 혼입되지 않도록 주의하면서 컬럼을 회로로부터 떼고 피처리액의 유입구 및 유출구 각각에 뚜껑을 덮었다. 이 때의 컬럼 중량을 측정하고, A로 했다.
(3)중량 측정후의 컬럼을 다시 회로로 되돌리고, 유속 100㎖/s로 순수를 순환했다.
(4)컬럼의 피처리액 유입구로부터 회로의 상류부 1cm가 있는 곳으로부터 시린지를 이용하여 10㎖의 건조 에어를 5초간에 걸쳐서 주입했다.
(5)그대로 유속 100㎖/s로 순수를 1분간 순환했다. 이 동안, 회로는 정치한 상태였다.
(6)펌프를 정지하고, 에어가 혼입되지 않도록 주의하면서 컬럼을 회로로부터 떼고, 피처리액의 유입구 및 유출구 각각에 뚜껑을 덮었다. 이 때의 컬럼 중량을 측정하고, B로 했다.
(7)컬럼내 에어 제거율을 이하의 식으로부터 산출했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 컬럼내 에어 제거율(%)=(A-B)/A×100.
실시예 2
방사원액의 토출속도를 1.9g/min로 함으로써 실지름을 181㎛로 한 이외는 실시예 1과 같은 방법으로 중실사를 얻고, 실시예 1과 동일한 치수, 형상의 케이싱내에 실시예 1과 마찬가지로 내장하고, 케이싱 양측 끝면에 실시예 1과 동일한 치수, 형상의 메시 필터, 헤더캡을 마찬가지로 배치했다. 이 컬럼의 흡착체 간극의 원평균 상당 직경은 135㎛이었다. 이 컬럼을, 실시예 1과 같은 순서로 컬럼내 에어 제거율을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 3
방사원액의 토출속도를 0.5g/min로 함으로써 실지름을 56㎛로 한 이외는 실시예 1과 같은 방법으로 중실사를 얻고, 실시예 1과 동일한 치수, 형상의 케이싱내에 실시예 1과 마찬가지로 내장하고, 케이싱 양측 끝면에 실시예 1과 동일한 치수, 형상의 메시 필터, 헤더캡을 마찬가지로 배치했다. 이 컬럼의 흡착체 간극의 원평균 상당 직경은 42㎛이었다. 이 컬럼을, 실시예 1과 같은 순서로 컬럼내 에어 제거율을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 4
실시예 1과 같은 방법으로 중실사를 얻고, 실시예 1과 동일한 치수, 형상의 케이싱내에 실시예 1과 마찬가지로 내장하고, 케이싱 양측 끝면에 개구 상당 직경 124㎛, 개구율 31%의 폴리프로필렌제 메시 필터, 및 실시예 1과 동일한 치수, 형상의 헤더캡을 실시예 1과 마찬가지로 배치했다. 이 컬럼의 흡착체 간극의 원평균 상당 직경은 91㎛이었다. 이 컬럼을 실시예 1과 같은 순서로 컬럼내 에어 제거율을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 또한 얻어진 정화 컬럼의 단백질 제거 성능을 평가하기 위해서 이하에 나타내는 방법으로 β2-MG(미크로글로불린)의 클리어런스 측정을 행했다. 결과를 표 3에 나타낸다.
β2-MG의 클리어런스의 측정 방법
흡착 컬럼의 성능평가로서 β2-MG의 클리어런스를 측정했다. β2-MG는 장기 투석 합병증인 투석 아미로이드시스의 원인 단백질인 것이 알려져 있다.
에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨을 첨가한 소혈액에 대해서 적혈구 용적률이 30±3%, 총 단백량이 6.5±0.5g/dL이 되도록 조정했다. 채혈후, 5일이내의 소혈액을 사용했다.
다음에 β2-MG 농도가 1mg/l가 되도록 첨가하고 교반했다. 이러한 소혈액에 대해서 그 2L를 순환용으로, 1.5L를 클리어런스 측정용으로서 나누었다.
회로는 도 5와 같이 셋팅했다. 회로 중 피처리액을 받아 들이는 입구부를 Bi, 혈액 정화 컬럼 통액후의 액출구부를 Bo로 했다.
Bi를 상기에서 조정한 소혈액 2L(37℃)가 들어간 순환용 비이커내에 넣고, 유속을 200㎖/min으로 해서 펌프를 스타트하고, Bo로부터 배출되는 액체 90초간분을 폐기후, 곧바로 Bo를 순환용 비이커내에 넣어서 순환 상태로 했다.
순환을 1시간 행한 후 펌프를 정지했다.
다음에 Bi를 상기에서 조정한 클리어런스 측정용 소혈액내에 넣고, Bo를 폐기용 비이커내에 넣었다.
유속은 200㎖/min으로 하고 펌프를 스타트하고나서 2분 경과후, 클리어런스 측정용 소혈액(37℃)으로부터 샘플을 10㎖ 채취하고, Bi액으로 했다. 스타트로부터 4분 30초 경과후에 Bo로부터 흘러든 샘플을 10㎖ 채취하고, Bo액으로 했다. 이들 샘플은 -20℃이하의 냉동고에서 보존했다.
각 액의 β2-MG의 농도로부터 클리어런스를 하기 I식에 의해 산출했다. 소혈액의 로트에 의해 측정값이 다른 경우가 있으므로 실시예, 비교예에는 모두 동일 로트의 소혈액을 사용했다.
Co(㎖/min)= (CBi-CBo)×QB/CBi （I)
I식에 있어서 CO=β2-MG 클리어런스(㎖/min), CBi=Bi액에 있어서의 β2-MG 농도, CBO=Bo액에 있어서의 β2-MG 농도, QB=Bi 펌프 유량(㎖/min)이다.
실시예 5
실시예 1과 같은 방법으로 중실사를 얻고, 실시예 1과 동일한 치수, 형상의 케이싱내에 실시예 1과 마찬가지로 내장하고, 케이싱 양측 끝면에 개구 상당 직경 108㎛, 개구율 40%의 폴리에틸렌테레프탈레이트제 메시 필터, 및 실시예 1과 동일한 치수, 형상의 헤더캡을 실시예 1과 마찬가지로 배치했다. 이 컬럼의 흡착체 간극의 원평균 상당 직경은 91㎛이었다. 이 컬럼을 실시예 1과 같은 순서로 컬럼내 에어 제거율을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 또한 실시예 4와 같은 순서로 β2-MG의 클리어런스를 측정했다. 결과를 표 3에 나타낸다.
실시예 6
방사원액의 토출속도를 4.7g/min으로 함으로써 실지름을 260㎛로 한 이외는 실시예 1과 같은 방법으로 중실사를 얻고, 실시예 1과 동일한 치수, 형상의 케이싱내에 실시예 1과 마찬가지로 내장하고, 실시예 5와 마찬가지로 케이싱 양측 끝면에 개구 상당 직경 108㎛, 개구율 40%의 폴리프로필렌제 메시 필터, 및 실시예 1과 동일한 치수, 형상의 헤더캡을 실시예 1과 마찬가지로 배치했다. 이 컬럼의 흡착체 간극의 원평균 상당 직경은 194㎛였다. 이 컬럼을, 실시예 1과 같은 순서로 컬럼내 에어 제거율을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 또한 실시예 4와 같은 순서로 β2-MG의 클리어런스를 측정했다. 결과를 표 3에 나타낸다.
비교예 1
방사원액의 토출속도를 4.7g/min으로 함으로써 실지름을 260㎛로 한 이외는 실시예 1과 같은 방법으로 중실사를 얻고, 실시예 1과 동일한 치수, 형상의 케이싱내에 실시예 1과 마찬가지로 내장하고, 케이싱 양측 끝면에 실시예 1과 동일한 치수, 형상의 메시 필터, 헤더캡을 마찬가지로 배치했다. 이 컬럼의 흡착체 간극의 원평균 상당 직경은 194㎛이었다. 이 컬럼을 실시예 1과 같은 순서로 컬럼내 에어 제거율을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 또한 실시예 4와 같은 순서로 β2-MG의 클리어런스를 측정했다. 결과를 표 3에 나타낸다.
실시예 7
실시예 1과 같은 방사원액을 93℃로 보온된 환상 슬릿 부분의 외경/내경=2.1/1.95mmφ의 2중관 중공사용 구금으로부터 2.5g/min의 속도로 공기중에 토출했다. 여기에서, 동시에 2중관의 내관부분에는 질소 가스를 주입하고, 공중부분을 50cm 주행시킨 후, 응고욕으로 인도했다. 응고욕에 사용한 수온(응고욕 온도)을 42℃로 하고 중공사막을 얻었다. 각각의 중공사막을 수세후, 보습제로서 글리세린을 70중량% 수용액으로서 부여한 후, 열처리욕 온도를 84℃로 하고, 여분의 글리세린을 제거한 후에 스페이서실을 감아서 60m/min으로 권취했다. 얻어진 중공사의 실지름은 니콘사제의 투영기 V-10A를 이용하여 측정한 결과, 내경 200㎛, 실외경 260㎛이었다. 실시예 1과 동일한 치수, 형상의 케이싱내에 실시예 1과 마찬가지로 내장하고, 실시예 6과 마찬가지로 케이싱 양측 끝면에 개구 상당 직경 108㎛, 개구율 40%의 폴리프로필렌제 메시 필터, 및 실시예 1과 동일한 치수, 형상의 헤더캡을 실시예 1과 마찬가지로 배치했다. 이 컬럼의 흡착체 간극의 원평균 상당 직경은 195㎛이었다. 이 컬럼을 실시예 1과 같은 순서로 컬럼내 에어 제거율을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
참고예 1
내경 46mm, 축방향 길이 100mm의 원통모양 케이싱의 피처리액 유출측 단면에 도 2에 나타내듯이 피처리액의 유출구와 내경과 같은 지름으로 원기둥형상으로 자른 개구 상당 직경 326㎛, 개구율 51%의 폴리프로필렌제 메시 필터를 장착했다. 또한, 피처리액의 유입구 및 유출구를 구비한 헤더캡을 양단에 배치하고, 편측 메시 장착 컬럼을 작성했다. 또한, 흡착체는 내장하지 않았다. 이 편측 메시 장착 컬럼을 실시예 1과 같은 순서로 컬럼내 에어 제거율을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
참고예 2
참고예 1과 동일한 치수, 형상의 케이싱의 피처리액 유출측 단면에 피처리액의 유출구의 내경과 같은 지름으로 원기둥형상으로 자른 개구 상당 직경 274㎛, 개구율 45%, 두께 245mm의 폴리테트라플루오로에틸렌제 메시 필터를 장착한 것 이외는 참고예 1과 같은 방법으로 편측 메시 장착 컬럼을 작성했다. 이 편측 메시 장착 컬럼을 실시예 1과 같은 순서로 컬럼내 에어 제거율을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
참고예 3
참고예 1과 동일한 치수, 형상의 케이싱의 피처리액 유출측 단면에 피처리액의 유출구에 내경과 같은 지름으로 원기둥형상으로 자른 개구 상당 직경 274㎛, 개구율 37%, 두께 291mm의 나일론66제 메시 필터를 장착한 것 이외는 참고예 1과 같은 방법으로 편측 메시 장착 컬럼을 작성했다. 이 편측 메시 장착 컬럼을 실시예 1과 같은 순서로 컬럼내 에어 제거율을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
참고예 4
참고예 1과 동일한 치수, 형상의 케이싱의 피처리액 유출측 단면에 피처리액의 유출구에 내경과 같은 지름으로 원기둥형상으로 자른 개구 상당 직경 308㎛, 개구율 42%, 두께 280mm의 폴리에틸렌테레프탈레이트제 메시 필터를 장착한 것 이외는 참고예 1과 같은 방법으로 편측 메시 장착 컬럼을 작성했다. 이 편측 메시 장착 컬럼을 실시예 1과 같은 순서로 컬럼내 에어 제거율을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112015041272455-pct00001
Figure 112015041272455-pct00002
Figure 112015041272455-pct00003
표 1의 결과로부터 컬럼내 흡착체 간극의 평균 원상당 직경에 대한 개구 상당 직경의 비율이 45%이상이면 컬럼내 에어 제거율은 높은 값이 얻어지지만, 45%미만이 되면 컬럼내 에어 제거율이 59%로 낮은 값을 나타내는 것을 알 수 있다. 이것은 필터 개구 상당 직경이 컬럼내 흡착체 간극의 평균 원상당 직경에 비해서 작은 경우, 컬럼내를 통과하는 에어의 단면적에 대하여 필터의 개구가 현저하게 작기 때문에 필터에 에어가 트랩되기 쉬운 것이라고 생각된다. 또, 폴리에틸렌테레프탈레이트제의 메시에 비해 폴리프로필렌제의 메시는 약간 높은 에어 제거율이 되는 것이 나타내어져 있다.
표 2의 결과로부터 개구율과 개구 상당 직경이 거의 동등의 메시를 이용해도 접촉각이 높을수록 컬럼내 에어 제거율은 높은 값을 나타내는 것을 알 수 있다. 이것은 접촉각을 크게 함으로써 고체와 공기의 계면의 장력을 저하시키기 때문이라고 생각된다.
표 3의 결과로부터 흡착체의 실지름, 충전율이 동등한 컬럼에 대해서 컬럼내 에어 제거율과 β2-MG의 클리어런스의 관계는 컬럼내 에어 제거율이 낮을수록 β2-MG의 클리어런스는 저하되는 경향, 즉 단백질의 흡착 성능은 저하되는 경향이었다. 또한, 표 3의 결과에 있어서, 실시예 4 및 실시예 5에 따른 컬럼의 흡착체의 실지름은 121㎛이다. 한편, 실시예 6 및 비교예 1에 따른 컬럼의 흡착체의 실지름은 260㎛이다. 어느 컬럼이나 흡착체의 충전율은 57%인 점에서 실지름 121㎛의 컬럼과 260㎛의 컬럼에서는 컬럼당 흡착체의 표면적이 다르기 때문에 이에 따라 단백질 흡착 성능에 차가 생긴 것이라고 생각된다.
1: 헤더캡
2: 피처리액 유출구
3: 피처리액 유입구
4: 출구측 필터
5: 입구측 필터
6: 케이싱
7: 흡착체
8: 혈액 정화 컬럼
9: 에어 주입용 시린지
10: 펌프
11: 비이커
12: 순수
13: 편측 메시 장착 컬럼
14: 온수욕(37℃)
15: 폐기용 비이커
16: 순환용 혈장
17: 클리어런스 측정용 혈장

Claims (9)

  1. 흡착체와 양단이 개방단인 케이싱을 갖고, 상기 케이싱의 내부에 흡착체가 수용되고, 상기 케이싱 양단의 한쪽이 혈액 유입측 단부, 다른쪽이 혈액 유출 단부이며, 상기 흡착체는 형태가 중공사상 및/또는 중실사상이며, 상기 중공사상 및/또는 중실사상이 컬럼 장축방향으로 평행하게 배치되는 스트레이트 형상이고, 상기 케이싱의 혈액 유입측 단부 및/또는 혈액 유출측 단부에 필터가 배치되고, 그 필터는 이하의 요건을 만족시키는 것을 특징으로 하는 혈액 정화 컬럼.
    (1) 그 개구율이 5%이상 80%이하
    (2) 그 개구 상당 직경이 1㎛이상 5000㎛이하
    (3) 그 개구 상당 직경의 상기 흡착체의 간극의 평균 원상당 직경에 대한 비율이 45%이상 400%이하
    (4) 상기 필터에 있어서 컬럼내의 장축방향에 대하여 수직방향으로 개구되어 있는 부분의 표면적을 B1으로, 컬럼내의 장축방향에 대하여 평행방향으로 개구되어 있는 부분의 총표면적을 B2로 한 경우에 B1/B2≥1
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 필터가 폴리올레핀계 수지, 폴리아미드계 수지, 불소계 수지 중에서 선택되는 적어도 1종류의 소재를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 정화 컬럼.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 필터의 형상이 메시형상인 것을 특징으로 하는 혈액 정화 컬럼.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 흡착체의 상기 컬럼내 수용 공간에 있어서의 충전율이 30%이상 70%미만인 것을 특징으로 하는 혈액 정화 컬럼.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 중공사 또는 중실사의 실지름 또는 외경이 10㎛이상 1000㎛이하인 것을 특징으로 하는 혈액 정화 컬럼.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    인공신장과 직렬로 접속하는 용도로 사용되는 것을 특징으로 하는 혈액 정화 컬럼.
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