TW201446289A - 血液淨化管柱 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題在於：藉由血液淨化管柱所內藏之過濾片，使混入管柱內之逸氣性飛躍性地提高，而防止由殘存於管柱內之空氣引起之血液活化、或由吸附體與血液之接觸面積減少引起之吸附性能降低。本發明之血液淨化管柱之特徵在於：具有吸附體、與兩端為開放端之套管，於上述套管之內部收容有吸附體，上述套管兩端之一端為血液流入側端部，另一端為血液流出端部，於上述套管之血液流入側端部及/或血液流出側端部配置有過濾片，且上述過濾片滿足以下之必要條件：(1)其開口率為5%以上且80%以下(2)其網眼之當量直徑為1 μm以上且5000 μm以下(3)其網眼之當量直徑相對於上述吸附體之空隙之平均圓當量直徑的比率為45%以上。

Description

血液淨化管柱
本發明係關於一種血液淨化管柱，其係用於血液淨化等之管柱，且逸氣性優異而不易引起血液導入時之迴路內血液凝固等。
已知有稱為血漿清除(Apheresis)療法之治療法，其係將患者之血液暫時抽出至體外，藉由吸附、過濾等處理而將抽出之血液中之病因物質去除，將其後之血液送回至患者之體內。該血漿清除療法可利用於藥物中毒、食物中毒、家族性高膽固醇血症之治療、或潰瘍性結腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)、類風濕性關節炎等自體免疫性疾病之治療等，可用於將被認為成為該等疾病之原因之藥物、毒素、膽固醇等物質、或白血球或血小板等炎症性細胞自患者之血液中去除。
作為該血漿清除療法，已知有使用初級膜使血漿自血液分離，進而使該血漿通過次級膜之雙重膜過濾血漿置換療法(DFPP：Double Filtration Plasmapheresis)、或者對患者之體液直接進行處理之直接血液灌流療法(DHP：Direct Hemo Perfusion)。DHP由於處理簡便，故近年來正迅速普及。作為用於DHP之管柱之使用形態，除單獨使用管柱之形態以外，亦有於對腎功能衰竭患者等進行之透析中，與人工腎臟串列連接而使用之形態，亦可有效率地吸附成為作為透析併發症之透析相關性類澱粉變性症之原因物質之β2-微球蛋白(β2-Microglobulin)等。
於上述DHP中，使血液通過於內部收容有吸附體之管柱，利用吸附體吸附、去除血液中之去除對象物質。該管柱通常具有中空筒狀之套管，並於長度方向之兩端配置有設有血液之流入口、流出口之集管頭蓋(header cap)，且於該套管之內部收容有吸附體。可藉由在套管之血液流入之端部及流出之端部配置具有較多微細開口之過濾片而使吸附體保持在套管內。
且說，通常於血液淨化管柱藉由DHP等而用作醫療用器具之情形時，於使用前進行所謂起動注水操作(priming)，即，將生理食鹽水等進行通液、填充。此時，若於管柱內或迴路內產生空氣且殘留於管柱內，則會妨礙生理食鹽水等之通液、填充，有吸附體與血液之接觸面積減少，而導致血液淨化管柱之吸附、去除性能降低之情況。又，於配置於管柱之端部之過濾片之逸氣性較差，即，具有於空氣暫時進入至管柱內時該空氣不易逃逸至管柱外的過濾片之情形時，因殘存於管柱內之空氣而使管柱內之血液活化，變得容易引起血液凝固。尤其是於管柱以如上所述之與人工腎臟直列連接之形態使用之情形時，就操作性之觀點而言，於治療前進行之管柱及人工腎臟之洗淨(起動注水)較佳為以管柱與人工腎臟直列連接之狀態進行，但於使用未填充水之乾燥狀態或濕潤狀態之人工腎臟作為人工腎臟之情形時，大量之空氣流入管柱內。因此，作為用於管柱之過濾片，要求逸氣性優異之同時，生物相容性亦優異，即於血液流通時不易引起迴路內血液凝固等之性質。此前，存在將篩網用於DHP所使用之管柱之端部固定的專利(專利文獻1、2)。然而，作為關於篩網之規定，僅記載有應使用可將吸附體保持於管柱內之設計者，關於藉由設計篩網而改善上述逸氣性之情況未作記載。又，亦有於使用包含中空纖維狀或實心纖維 狀之吸附體作為管柱內之吸附體的管柱之兩端具備篩網之發明(專利文獻3)。然而，於該發明中亦無關於逸氣之意見，相反地，以管柱內吸附體之穩定保持、或管柱內流動性之提高為目的，以網狀布捲入吸附體而進行製作，就逸氣性之觀點而言，此種沿管柱長軸方向平行配置呈開口之篩網之情況欠佳。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
非專利文獻1：「化學工學與人工器官 第2版」，共立出版，1997年，p162~163
[專利文獻]
專利文獻1：日本專利特開昭59-95051號公報
專利文獻2：日本專利特開2009-254695號公報
專利文獻3：日本專利特開2010-148851號公報
本發明之目的在於：藉由血液淨化管柱所內藏之過濾片，使混入管柱內之逸氣性飛躍性地提高，而防止由殘存於管柱內之空氣引起之血液活化、或由吸附體與血液之接觸面積減少引起之吸附性能降低。
本發明之血液淨化管柱係如下者：具有吸附體、與兩端為開放端之套管，於套管之內部收容有吸附體，套管兩端之一端為血 液流入側端部，另一端為血液流出側端部，於該血液流入端部及/或血液流出側端部配置有過濾片，且過濾片滿足以下之必要條件。
(1)開口率為5%以上且80%以下
(2)網眼之當量直徑為1μm以上且5000μm以下
(3)網眼之當量直徑相對於上述吸附體之空隙之平均圓當量直徑的比率為45%以上
關於上述(3)，所收容之吸附體係內部具有空隙者，但於本發明中，發現如下情況，即上述過濾片網眼之當量直徑與上述吸附體之空隙之平均圓當量直徑密切相關，且藉由使兩者之比率適當化，從而使逸氣性提高。
又，作為過濾片，其親疏水性重要，即，其材質之接觸角處於適當範圍者較佳。因此，作為過濾片之材質，較佳為包含選自聚烯烴系樹脂、聚醯胺系樹脂、氟系樹脂中之至少1種素材，更佳為包含選自聚丙烯、聚乙烯、尼龍6、尼龍66及該等之衍生物中之至少1種素材，進而較佳為包含聚丙烯或其衍生物中之至少任一種之素材者。
根據本發明，可提供一種可將於使用前進行之起動注水操作時等產生之空氣高效率地去除至管柱外，從而血液流通時之迴路內血液凝固不易產生的血液淨化管柱。
1‧‧‧集管頭蓋
2‧‧‧被處理液流出口
3‧‧‧被處理液流入口
4‧‧‧出口側過濾片
5‧‧‧入口側過濾片
6‧‧‧套管
7‧‧‧吸附體
8‧‧‧血液淨化管柱
9‧‧‧空氣注入用注射器
10‧‧‧泵
11‧‧‧燒杯
12‧‧‧純水
13‧‧‧單側安裝篩網之管柱
14‧‧‧熱水浴(37℃)
15‧‧‧廢棄用燒杯
16‧‧‧循環用血漿
17‧‧‧清除率測定用血漿
圖1係關於內藏有吸附體之管柱之圖。
圖2係關於單側安裝篩網之管柱之圖。
圖3係關於內藏有吸附體之管柱內之空氣去除率測定之迴路圖。
圖4係關於單側安裝篩網之管柱內之空氣去除率測定之迴路圖。
圖5係關於血液淨化管柱之β2-MG清除率測定之迴路圖。
本發明之血液淨化管柱係具有填充於管柱內之吸附體、及用以保持吸附體之過濾片者，且將該過濾片之開口率設為5%以上且80%以下。
此處，關於過濾片之開口率之測定方法，係利用光學顯微鏡，自於將過濾片配置於管柱內時血流流經過濾片之方向，即，與於管柱兩端有血液流入口及流出口之情形時從入口向出口之方向相同之方向進行觀察，任意觀察5mm見方所包圍之範圍，若將該範圍所含有之構成過濾片之構造體所占之面積設為A mm2，則開口率可以下述式進行表示。
開口率(%)=(25-A)/25×100
針對成為對象之1片過濾片，選擇任意5處之5mm見方範圍而測定開口率，並求出其平均值。再者，算出之開口率係將小數點以後第1位進行四捨五入。
若開口率過高，則過濾片之強度不足，而變得難以將吸附體穩定地保持於套管。另一方面，若開口率過低，則流動之阻力增加，逸氣性惡化。又，變得容易引起管柱內血液通過時之壓力損失之增大、或於過濾片形成有血栓等時管柱壓之上升。根據上述情況，作為開口率之上限，為80%以下，較佳為70%以下，更佳為成為66%以下。另一方面，作為下限，為5%以上，較佳為16%以上，更佳為成為21%以上。
又，上述過濾片之網眼之當量直徑係重要之因子。網眼之當量直徑之測定方法係如下所述。即，於過濾片之網眼於厚度方向均勻之情形時，利用光學顯微鏡自過濾片之厚度方向對過濾片進行觀察，於過濾片之網眼於厚度方向不均勻之情形時，利用切割器等將網眼成為最小之厚度部分切片，同樣地利用光學顯微鏡自上述垂直方向進行觀察，任意抽選30點過濾片之空隙部，測定各自之面積S，並藉由下述式算出各自之網眼之當量直徑。其後，算出30點之測定值之平均值，並將小數點以後第1位進行四捨五入。
網眼之當量直徑=2×(S/π)1/2
若網眼之當量直徑過大，則變得難以於管柱內保持吸附體。又，倘若於迴路或管柱內產生異物時，無法利用過濾片捕捉之可能性亦提高。因此，具體而言，網眼之當量直徑較佳為設為自縱方向觀察管柱時之各吸附體每1個之截面面積的10倍以下，更佳為5倍以下，進而較佳為2.8倍以下。此處所謂各吸附體每1個之截面面積，例如若為實心纖維，則係每根纖維之橫截面之截面面積，若為球狀之珠粒，則係每個珠粒之以通過珠粒中心部之直線切斷時獲得之面的面積。另一方面，若過濾片之網眼之當量直徑過小，則流動之阻力增加，逸氣性變差。又，變得容易引起管柱內血液通過時之壓力損失之增大、或於過濾片形成有血栓等時管柱壓之上升。根據上述情況，作為網眼之當量直徑之上限，為5000μm以下，較佳為800μm以下，更佳為成為400μm以下。作為網眼之當量直徑之下限，為1μm以上，較佳為5μm以上，更佳為成為10μm以上。
又，逸氣性可以如下所示之方法進行評價。於血液淨化管柱之兩端配置過濾片及具備被處理液之流入口及流出口之集管頭 蓋，其次利用純水將管柱內部洗淨後，利用蓋將各端口密封。將該管柱以其長度方向垂直於地面之方式安裝於如圖2之逸氣性試驗用迴路中，以下述程序測定5次被篩網截留之管柱內空氣之去除率，並藉由將小數點以後第1位進行四捨五入而求出該空氣去除率之平均值。
(1)使用泵，使純水以流速100ml/s進行循環直至迴路內之空氣完全逃逸。根據需要對管柱進行敲打等而將空氣完全逐出。
(2)停止泵，一面注意不要使空氣混入一面將管柱自迴路取下，分別於被處理液之流入口及流出口蓋上蓋。測定此時之管柱重量，設為A。
(3)將重量測定後之管柱再次裝回迴路中，使純水以流速100ml/s進行循環。
(4)從自管柱之被處理液流入口至迴路之上游部1cm處，使用注射器歷時5秒鐘注入10ml之乾燥空氣。
(5)直接以流速100ml/s使純水循環1分鐘。該期間，迴路為靜置之狀態。
(6)停止泵，一面注意不要使空氣混入一面將管柱自迴路取下，分別於被處理液之流入口及流出口蓋上蓋。測定此時之管柱重量，設為B。
(7)根據下述式算出管柱內空氣之去除率。
管柱內空氣去除率(%)=(A-B)/A×100。再者，此處所謂空氣去除率較佳為43%以上，更佳為55%以上，進而較佳為63%以上。
本發明中所謂吸附體，係與上述醫療設備中之吸附體相同，為吸附、去除血液中之去除對象物質者。作為供填充之吸附體之形態，可為平膜狀、粉狀、球狀粒子、破碎粒子、塊狀連續體、纖維狀、管狀、中空纖維狀、實心纖維狀、粒狀、板狀、破碎中空纖維狀、 破碎實心纖維狀等中之任一形狀。其中，若為沿管柱長度方向平行配置之直線形狀之管狀、中空纖維狀、實心纖維狀，則流路亦成為直線形狀，又，流路長度可設為最小，因此空氣不易被截留，故而較佳。進而，於中空纖維狀或實心纖維狀之情形時，可藉由分別使膜厚部或纖維內部之形態為適合吸附之多孔質而充分確保吸附面積，從而可有效率地將血液中所含有之吸附目標物質吸附去除，又，與極細纖維或破碎中空纖維、破碎實心纖維等相比，有即便於患者之全血等被處理液之黏性較高，而於管柱內凝固等之風險較高之情形時亦可使用之優點。又，尤佳為實心纖維狀。其原因在於：於中空纖維之情形時，有於中空纖維之內側與外側壓力損失不同之情形等時，被處理液之流量於中空纖維內外產生差異，結果引起管柱之吸附效率降低之擔憂。又，為了使中空纖維之內側與外側之壓力損失同等，而中空纖維之內徑及管柱填充率產生較大制約。進而，於填充有中空纖維之管柱流過血液之情形時，與管柱內之中空纖維外部之環境相比，中空纖維之中空部係被固定之封閉環境，而有容易形成血栓等之擔憂。再者，中空纖維外部之間隙由於纖維於管柱內活動而變形，因此並非為固定之封閉環境。此處所謂上述沿管柱長度方向平行配置之直線形狀，係指1根纖維之兩側端面以儘可能接近最短距離之長度接觸於管柱之入口、出口端面的形狀。其中，纖維亦可產生捲曲等捲縮。又，多孔質之吸附體較佳為其多孔質構造於厚度方向為均質。藉此，可使有助於吸附之面積增大。另一方面，於孔構造為梯度之非對稱構造或於厚度方向具有不規則構造之情形時，吸附體之比表面積降低，故而欠佳。
於纖維產生捲曲等捲縮之情形時，為了求出下述之填充率，而以將纖維兩端拉長之直線形狀之狀態測定纖維長度，作為管柱 內所內藏之直線形狀之纖維之長度方向長度的測定方法，係將自管柱抽出之纖維之一端用膠帶固定，對另一端賦予3g左右之配重，迅速測定纖維成為直線狀時之全長。關於該測定，係針對管柱內之纖維中任意30根進行，並算出30根之平均值。
又，於本發明中，過濾片網眼之當量直徑相對於吸附體之空隙之平均圓當量直徑的比率為45%以上，較佳為50%以上，進而較佳為56%以上。上述比率較佳為400%以下，更佳為280%以下，進而較佳為220%以下。此處所謂上述平均圓當量直徑De，係如非專利文獻1所記載般，於吸附體為如管狀、中空纖維狀、實心纖維狀等般沿管柱長度方向平行配置之直線形狀之情形時，由下述式表示。
吸附體空隙之平均圓當量直徑De=4×Af/Wp
式中之Af係流路截面面積，且係自與套管之長度方向垂直之方向之截面的截面面積減去吸附體所占之同方向之截面之截面面積的總和而獲得之值。該吸附體所占之截面面積之總和可由利用下述纖維直徑之測定方法而獲得之纖維直徑D0與管柱內填充纖維根數N，以下述式求出。
吸附體所占之截面面積之總和=(D0/2)2×π×N
又，Wp係濕潤邊長，且係套管之內側表面積與吸附體之總表面積之和。吸附體之總表面積可由纖維直徑D0與管柱內填充纖維根數N及纖維之長度方向長度L，以下述式求出。
吸附體之總表面積=D0×π×L
套管之形狀係兩端為開放端，例如可舉出四角筒體、六角筒體等角筒體或圓筒體，其中，較佳為圓筒體，尤其是截面為正圓狀之筒體。其原因在於：藉由使套管不具有角，而可抑制血液於角部滯留。又， 藉由將兩側設為開放端，可使血液之流動不易成為紊流而將壓力損失控制在最小限度。又，套管較佳為包含塑膠或金屬等之器具。於塑膠之情形時，例如可使用機械強度、熱穩定性優異之熱塑性樹脂。作為此種熱塑性樹脂之具體例，可舉出：聚碳酸酯系樹脂、聚乙烯醇系樹脂、纖維素系樹脂、聚酯系樹脂、聚芳酯系樹脂、聚醯亞胺系樹脂、環狀聚烯烴系樹脂、聚碸系樹脂、聚醚碸系樹脂、聚烯烴系樹脂、聚苯乙烯樹脂、聚乙烯醇系樹脂、及該等之混合物。該等中，就套管所要求之成形性、透明性、放射線耐性之方面而言，較佳為聚苯乙烯、聚碳酸酯及該等之衍生物。其原因在於：透明性優異之樹脂由於可於血液灌流時確認內部之情況，故方便確保安全性，放射線耐性優異之樹脂對在滅菌時進行放射性照射之情形較佳。於前者之情形時，藉由利用模具之射出成形、或對素材進行切削加工而製作器具，於後者之情形時，藉由對素材進行切削加工而製作器具。其中，就成本或成形性、重量、血液相容性之觀點而言，可較佳地使用塑膠。
又，於吸附體為如粒子狀、粉狀、破碎線狀等般相對於管柱內血液流動方向並非為直線形狀之形態之情形時，平均圓當量直徑De可以下述式求出。
吸附體空隙之平均圓當量直徑De=(32×μ×L×u/△P)1/2
式中之μ係被處理液之黏度，L係吸附體填充部之長度方向之長度，u係管柱內平均流速，△P係自管柱入口部之壓力損失減去管柱出口部之壓力損失而獲得之值。
於過濾片網眼之當量直徑相對於吸附體之空隙之平均圓當量直徑的比率未滿45%之情形時，相對於通過管柱內之空氣之截面面積，過濾片之網眼明顯較小，因此有難以通過過濾片而空氣容易 滯留於管柱內之傾向。另一方面，於過濾片網眼之當量直徑相對於吸附體之空隙之平均圓當量直徑的比率大於400%之情形時，有吸附體變得容易自過濾片網眼流出，而不易保持於管柱內之吸附體之情形。再者，算出之網眼之當量直徑係將小數點以後第1位進行四捨五入而求出，之後算出上述比率。
又，於填充中空纖維或實心纖維作為吸附體之情形時，若其纖維直徑(中空纖維之情形時為纖維外徑)過小，則有使管柱之壓力損失增大，或纖維本身穿過過濾片之危險性。另一方面，於過大之情形時，吸附體與血液之接觸面積降低，而使血液淨化之效率惡化。因此，纖維直徑較佳為1000μm以下，更佳為450μm以下，進而較佳為280μm以下，作為下限，較佳為5μm以上，更佳為30μm以上，進而較佳為70μm以上。
關於纖維直徑之測定方法，係於填充於管柱內之纖維中任意抽選50根，將該等纖維洗淨後，利用純水進行完全置換，夾入載玻片與蓋玻片之間，使用投影機(例如Nikon公司製造之V-10A)，針對同一根纖維，任意測定2處各自之纖維之外徑(最外周之直徑)，採用其平均值，並將小數點以後第1位進行四捨五入。再者，於所填充之中空纖維根數未滿50根之情形時，對全部纖維進行測定，且同樣地採用平均值。
又，就防止吸附體隨著血流流出之觀點而言，作為過濾片之網眼，較佳為設定為血液通過但吸附體不通過之程度。即，網眼較佳為設為填充之每個吸附體之直徑以下。
作為過濾片之素材，可單獨或組合使用鋁等金屬材料、絹等天然材料、及高分子化合物等。其中，就成本或強度、重量、生 物相容性等觀點而言，可較佳地使用高分子化合物，尤佳為包含選自聚烯烴系樹脂、聚醯胺系樹脂、氟系樹脂中之至少1種素材。其理由可舉出：對血液淨化管柱之過濾片要求親疏水性之控制。即，若使用過濾片材料與水之接觸角較高之素材，則可使流入管柱內之逸氣性提高。關於過濾片與水之接觸角，若過低，則有逸氣性惡化而空氣殘存於管柱內之傾向。另一方面，於過高之情形時，引起蛋白質等向過濾片之非特異性吸附，其導致血小板之附著等，從而引起血液凝固等。因此，作為接觸角之上限，較佳為125°以下，更佳為108°以下，尤佳為104°以下，另一方面，作為下限，較佳為66°以上，更佳為72°以上，尤佳為82°以上。
此處，過濾片之類之構造體之接觸角係受到纖維直徑、纖維密度影響，因此過濾片材料與水之接觸角係指製作包含與該過濾片相同素材之均勻之薄膜後，測定薄膜表面與液體表面之角度而獲得之液體的內側之角度。具體而言，製作使過濾片溶解於其良溶劑中而成之溶液，使該溶液流入鋁製盤中，於乾燥環境下使良溶劑蒸發並使之固化，藉此製作薄膜。
接觸角之測定可使用接觸角計(例如，協和界面科學公司製造，DropMaster DM500)，於室溫(23℃)下進行。於算出中可使用液滴法，利用注射器製作2μL之液滴並使之接觸於基材，求出自基材表面、液滴、及氣相之三相之接觸點所畫的液滴之切線與液滴-基材界面所成之角度。又，各測定值係分別測定10處之與基材所成之接觸角，並求出其平均值。再者，算出之接觸角係將小數點以後第1位進行四捨五入。
此處，關於由於接觸角增大而逸氣性提高之情況，可根 據固體與空氣之界面張力下降而進行說明。即，於水接觸於固體之表面時，將固體與空氣之界面張力設為γ1，將水與固體之界面張力設為γ2，將水與空氣之界面張力設為γ3，將氣液界面之切線方向與固液界面之方向所成的角設為θ時，力之平衡係以下述式表示。
γ1=γ3×cosθ+γ2
此處，θ係接觸角，可藉由使接觸角增大而使γ1降低。
作為接觸角成為66°以上且125°以下之高分子化合物之例，可舉出：(甲基)丙烯酸系樹脂、烯烴系樹脂、聚矽氧系樹脂、聚氯乙烯系樹脂、聚偏二氯乙烯系樹脂、氟系樹脂、聚酯系樹脂或該等之混合物等。其中，就生產時之成本或成形之容易性、對滅菌處理之耐久性等觀點而言，可較佳地使用聚烯烴系樹脂、聚醯胺系樹脂、氟系樹脂，進而較佳為聚丙烯、聚乙烯、尼龍6、尼龍66及該等之衍生物。尤佳為聚丙烯及其衍生物。
又，作為過濾片之形態，可為多孔體、多孔質體中之任一種，可較佳地使用孔均勻地空著之多孔質體，可舉出篩網、不織布等。其中，就因網眼均勻而血球成分之附著較少，及不易產生自過濾片之溶出物等方面而言，可較佳地使用篩網。
又，關於過濾片，為了防止局部之逸氣性之惡化，較佳為過濾片整體具有均勻之開口部。此處，所謂過濾片整體具有均勻之開口部，係指如下過濾片，即於開口率不固定之情形時，即便遍及過濾片整體選擇任何之任意5mm見方之範圍，開口率之值之變動範圍亦包含於其平均值之±30%以下，更佳為±18%以下，進而較佳為±10%以下。
作為過濾片之厚度，若變得過厚，則導致管柱內之吸附 體之填充率降低，因此血液淨化效率降低。又，管柱內血液通過時之壓力損失亦增大。另一方面，若過濾片之厚度變得過薄，則過濾片之強度不足，而變得難以使吸附體穩定地保持於套管。根據上述情況，作為過濾片之厚度之上限，較佳為3000μm以下，更佳為成為900μm以下。作為過濾片之厚度之下限，較佳為0.1μm以上，更佳為成為40μm以上。
又，關於保持於管柱內之過濾片，於將其於與管柱內之長軸方向垂直之方向呈開口之部分的表面積設為B1，將其於與管柱內之長軸方向垂直之方向以外呈開口之部分的總表面積設為B2之情形時，較佳為儘量減小B2之面積。亦可認為其原因在於：以利用過濾片使吸附體穩定保持於管柱內為目的，或以將過濾片作為間隔件而提高管柱內流動性等為目的，而使用於與管柱內之長軸方向垂直之方向以外呈開口的過濾片，但此種篩網容易妨礙流經吸附體空隙之空氣之流動，又，容易截留空氣，故而欠佳。又，藉此亦有可填充於管柱內之吸附體量減少，而導致吸附性能降低之可能性。具體而言，較佳為滿足B1/B2≧1.0之關係，更佳為B1/B2≧5.0，進而較佳為B1/B2≧10.0。再者，於不垂直亦不平行於管柱內之長軸方向而是於傾斜方向呈開口之情形時，設為不含於上述分母、分子之任一者中。
作為配置有過濾片之管柱之形態，通常包含：設置有淨化前之血流流入之入口部與淨化後之血流排出之出口部的套管；收容於套管中之吸附體；設置於入口部及/或出口部之內側之過濾片；及設置有於套管長度方向之兩端所配置之血液之流入口、流出口的集管頭蓋。過濾片較佳為於使吸附體保持於套管內之關係上，分別設置於入口及出口之兩側，於可僅以入口、出口之任一側保持吸附體之情形時， 可單獨使用，亦可於管柱之單側配置本發明之過濾片，於相反側配置與本發明不同之過濾片。
作為管柱之套管內之吸附體之填充率之上限，較佳為未滿70%，進而較佳為成為63%以下。作為吸附體之填充率之下限，較佳為13%以上，進而較佳為30%以上，尤佳為成為45%以上。藉由將吸附體之填充率設為13%以上，而使血液淨化所必需之血液量降低，因此可減輕患者之負擔。另一方面，若吸附體之填充率成為70%以上，則逸氣性惡化。又，因變得不易填充吸附體，故導致作業效率降低。再者，此處所謂填充率，係指吸附體體積於設置有淨化前之血流流入之入口部與淨化後之血流排出之出口部之套管體積中所占的比例，且不包括上述集管部等。
關於本發明之血液淨化管柱之製作例，於以下表示使用纖維形狀為實心纖維者之一例，但本發明並不限定於此。
製備使聚合體溶解於溶劑中而成之紡絲原液。紡絲原液係自具有圓形之原液吐出口之噴嘴吐出，利用凝固浴而凝固成實心纖維形狀。凝固浴通常包含水或醇等凝固劑、或者與構成紡絲原液之溶劑之混合物。又，可藉由控制凝固浴之溫度而使空隙率變化。空隙率可受到紡絲原液之種類等影響，因此凝固浴之溫度亦為適當選擇者，但通常可藉由提高凝固浴溫度而使空隙率變高。該機制尚不明確，但可認為或許其原因在於：於自原液之脫溶劑與凝固收縮之競爭反應中，於高溫浴中脫溶劑較快，從而於收縮前被凝固固定。然而，若凝固浴溫度變得過高，則細孔徑變得過大，因此例如實心纖維為含有聚甲基丙烯酸甲酯(以下，稱為PMMA)之纖維，且於內管加入氣體之情形之凝固浴溫度較佳為39℃以上，更佳為42℃以上。另一方面，較佳 為50℃以下，更佳為46℃以下。
其次，通過將附著於凝固之實心纖維之溶劑洗淨之步驟。將實心纖維洗淨之手段並無特別限定，可較佳地使用如下方法，即，使實心纖維通過多段之裝滿水之浴(稱為水洗浴)中。水洗浴中之水之溫度只要根據構成纖維之聚合體之性質決定即可。例如於為含有PMMA之纖維之情形時，可使用30~50℃。
又，為了於水洗浴後保持實心纖維之孔徑，亦可加入賦予實心纖維保濕成分之步驟。此處所謂保濕成分，係指可保持實心纖維之濕度之成分，或者於空氣中可防止實心纖維之濕度降低之成分。作為保濕成分之代表例，有甘油或其水溶液等。
於水洗或保濕成分賦予結束後，為了提高收縮性較高之實心纖維之尺寸穩定性，亦可通過裝滿經加熱之保濕成分之水溶液之浴(稱為熱處理浴)之步驟。於熱處理浴中裝滿經加熱之保濕成分之水溶液，並使實心纖維通過該熱處理浴，藉此受到熱之作用而收縮，從而於以後之步驟中變得不易收縮，而可使纖維構造穩定。此時之熱處理溫度根據纖維素材而不同，於包含PMMA之纖維之情形時，較佳為75℃以上，更佳為82℃以上。又，設定為較佳為90℃以下，更佳為86℃以下之溫度。
若表示使用所獲得之實心纖維而製成淨化管柱之手段之一例，則如下所述。
首先，將實心纖維切割成必需之長度，將必需根數打成捆後，放入至成為血液淨化管柱之筒部分之塑膠套管中。其後，利用切割器等將實心纖維之兩端以實心纖維收於套管內之方式切斷，於管柱兩端之管柱兩側端面之被處理液之流出入口安裝如圖1所示般，切 割成與內徑相同直徑之篩網過濾片。最後安裝被稱為集管頭蓋之被處理液之入口、出口端口，而可獲得血液淨化管柱。
又，於用於醫療用具等時，較佳為進行殺菌或滅菌而使用。作為殺菌、滅菌方法，可例示各種殺菌、滅菌方法，例如高壓蒸氣滅菌、γ射線滅菌、環氧乙烷氣體滅菌、藥劑殺菌、紫外線殺菌等。該等方法中，γ射線滅菌、高壓蒸氣滅菌、環氧乙烷氣體滅菌對滅菌效率與材料之影響較少，故而較佳。
作為本發明中之血液淨化管柱之使用形態，就1次之處理量或操作之簡便性等觀點而言，較佳為如下方法，即安裝於體外循環迴路而於線上進行吸附去除。於該情形時，可單獨使用本發明之淨化管柱，亦可於透析時等與人工腎臟等直列連接而同時使用。
[實施例] [實施例1]
將重量平均分子量為40萬之syn-PMMA 31.7重量份、重量平均分子量為140萬之syn-PMMA 31.7重量份、重量平均分子量為50萬之iso-PMMA 16.7重量份、含有對苯乙烯磺酸鈉1.5mol%之分子量30萬之PMMA共聚合體20重量份與二甲基亞碸376重量份進行混合，於110℃下攪拌8小時而製備紡絲原液。獲得之紡絲原液於110℃下之黏度為1240 poise。將獲得之紡絲原液自保溫在93℃之具有直徑0.3mm之圓形吐出口之噴嘴以1.0g/min之速度吐出至空氣中，於空中部分移行50cm後，導至凝固浴中。將凝固浴所使用之水溫(凝固浴溫度)設為42℃而獲得實心纖維。將各實心纖維水洗後，以70重量%之水溶液之形式賦予甘油作為保濕劑後，將熱處理浴溫度設為84℃，將多餘之甘 油去除後，捲繞間隔纖維並以42m/min進行捲取。獲得之實心纖維之纖維直徑係使用Nikon公司製造之投影機V-10A進行測定，結果為121μm。
使用公知之方法將獲得之實心纖維打成捆，於內徑38mm、軸方向長度133mm之聚碳酸酯製圓筒狀套管內，以填充率成為57%之方式內藏纖維直徑121μm之實心纖維。其次，於該管柱之兩側端面之被處理液之流出入口安裝如圖1所示般，切割成與套管內徑同等之直徑之網眼當量直徑84μm、開口率36%之聚丙烯製篩網過濾片。再者，過濾片網眼之當量直徑、開口率、管柱之填充率係使用Nikon公司製造之投影機V-10A進行測定，並利用上述之各種方法算出。
進而，於管柱兩端配置具備被處理液之流入口及流出口之集管頭蓋，其次利用純水將管柱內部洗淨後，利用蓋將各端口密封，而製作於兩側安裝有篩網之管柱。該管柱之吸附體空隙之平均圓當量直徑為91μm。將該管柱以其長度方向垂直於地面之方式安裝於如圖2之逸氣性試驗用迴路中，並以下述程序對被篩網截留之管柱內空氣之去除率進行測定。
(1)使用泵，使純水以流速100ml/s進行循環直至迴路內之空氣完全逃逸。根據需要對管柱進行敲打等而施加衝擊，藉此容易將空氣逐出。
(2)停止泵，一面注意不要使空氣混入一面將管柱自迴路取下，分別於被處理液之流入口及流出口蓋上蓋。測定此時之管柱重量，設為A。
(3)將重量測定後之管柱再次裝回迴路中，使純水以流速100ml/s進行循環。
(4)從自管柱之被處理液流入口至迴路之上游部1cm處，使用注射器歷時5秒鐘注入10ml之乾燥空氣。
(5)直接以流速100ml/s使純水循環1分鐘。該期間，迴路為靜置之狀態。
(6)停止泵，一面注意不要使空氣混入一面將管柱自迴路取下，分別於被處理液之流入口及流出口蓋上蓋。測定此時之管柱重量，設為B。
(7)根據下述式算出管柱內空氣去除率。將結果示於表1。
管柱內空氣去除率(%)=(A-B)/A×100。
[實施例2]
將紡絲原液之吐出速度設為1.9g/min，藉此使纖維直徑成為181μm，除此以外，利用與實施例1相同之方法而獲得實心纖維，於與實施例1相同之尺寸、形狀之套管內，以與實施例1相同之方式內藏獲得之實心纖維，且於套管兩側端面，同樣地配置與實施例1相同之尺寸、形狀之篩網過濾片、集管頭蓋。該管柱之吸附體空隙之平均圓當量直徑為135μm。針對該管柱，以與實施例1相同之程序測定管柱內空氣去除率。將結果示於表1。
[實施例3]
將紡絲原液之吐出速度設為0.5g/min，藉此使纖維直徑成為56μm，除此以外，利用與實施例1相同之方法而獲得實心纖維，於與實施例1相同之尺寸、形狀之套管內，以與實施例1相同之方式內藏獲得之實心纖維，且於套管兩側端面，同樣地配置與實施例1相同之尺寸、形狀之篩網過濾片、集管頭蓋。該管柱之吸附體空隙之平均圓當 量直徑為42μm。針對該管柱，以與實施例1相同之程序測定管柱內空氣去除率。將結果示於表1。
[實施例4]
利用與實施例1相同之方法而獲得實心纖維，於與實施例1相同之尺寸、形狀之套管內，以與實施例1相同之方式內藏獲得之實心纖維，且於套管兩側端面，與實施例1同樣地配置網眼當量直徑124μm、開口率31%之聚丙烯製篩網過濾片、及與實施例1相同之尺寸、形狀之集管頭蓋。該管柱之吸附體空隙之平均圓當量直徑為91μm。針對該管柱，以與實施例1相同之程序測定管柱內空氣去除率。將結果示於表1。又，為了對獲得之淨化管柱之蛋白質去除性能進行評價，而利用以下所示之方法進行β2-MG(微球蛋白)之清除率測定。將結果示於表3。
β2-MG之清除率之測定方法
作為吸附管柱之性能評價，對β2-MG之清除率進行測定。已知β2-MG係作為長期透析併發症之透析相關性類澱粉變性症之原因蛋白質。
針對添加有乙二胺四乙酸二鈉之牛血液，以血容比成為30±3%，總蛋白質量成為6.5±0.5g/dL之方式進行調整。使用採血後5天以內之牛血液。
其次，以β2-MG濃度成為1mg/l之方式進行添加並攪拌。對該牛血液進行如下分類，即將其中2L作為循環用，將其中1.5L作為清除率測定用。
迴路係如圖5般進行設置。迴路中，將取入被處理液之液入口部設為Bi，將血液淨化管柱通液後之液出口部設為Bo。
將Bi放入加入了於上述調整之牛血液2L(37℃)之循環用燒杯內，將流速設為200mL/min，將泵啟動，將自Bo排出之液體90秒鐘份廢棄後，立即將Bo放入循環用燒杯內而設為循環狀態。
進行循環1小時後停止泵。
其次，將Bi放入於上述調整之清除率測定用之牛血液內，並將Bo放入廢棄用燒杯內。
流速係設為200mL/min，將泵啟動後經過2分鐘，其後自清除率測定用之牛血液(37℃)採取樣本10ml，設為Bi液。於啟動後經過4分鐘30秒，其後採取自Bo流出之樣本10ml，設為Bo液。該等樣本係保存於-20℃以下之冷凍庫中。
藉由下述I式，由各液之β2-MG濃度算出清除率。有測定值根據牛血液之批次而不同之情形，因此於實施例、比較例中全部使用同一批次之牛血液。
Co(ml/min)=(CBi-CBo)×QB/CBi (I)
I式中，Co=β2-MG清除率(ml/min)，CBi=Bi液中之β2-MG濃度、CBo=Bo液中之β2-MG濃度、QB=Bi泵流量(ml/min)。
[實施例5]
利用與實施例1相同之方法而獲得實心纖維，於與實施例1相同之尺寸、形狀之套管內，以與實施例1相同之方式內藏獲得之實心纖維，且於套管兩側端面，與實施例1同樣地配置網眼當量直徑108μm、開口率40%之聚對苯二甲酸乙二酯製篩網過濾片、及與實施例1相同之尺寸、形狀之集管頭蓋。該管柱之吸附體空隙之平均圓當量直徑為91μm。針對該管柱，以與實施例1相同之程序測定管柱內空氣去除率。 將結果示於表1。又，以與實施例4相同之程序測定β2-MG清除率。將結果示於表3。
[實施例6]
將紡絲原液之吐出速度設為4.7g/min，藉此使纖維直徑成為260μm，除此以外，利用與實施例1相同之方法而獲得實心纖維，於與實施例1相同之尺寸、形狀之套管內，以與實施例1相同之方式內藏獲得之實心纖維，且與實施例5同樣地，於套管兩側端面，與實施例1同樣地配置網眼當量直徑108μm、開口率40%之聚丙烯製篩網過濾片、及與實施例1相同之尺寸、形狀之集管頭蓋。該管柱之吸附體空隙之平均圓當量直徑為194μm。針對該管柱，以與實施例1相同之程序測定管柱內空氣去除率。將結果示於表1。又，以與實施例4相同之程序測定β2-MG清除率。將結果示於表3。
[比較例1]
將紡絲原液之吐出速度設為4.7g/min，藉此使纖維直徑成為260μm，除此以外，利用與實施例1相同之方法而獲得實心纖維，於與實施例1相同之尺寸、形狀之套管內，以與實施例1相同之方式內藏獲得之實心纖維，且於套管兩側端面，同樣地配置與實施例1相同之尺寸、形狀之篩網過濾片、集管頭蓋。該管柱之吸附體空隙之平均圓當量直徑為194μm。針對該管柱，以與實施例1相同之程序測定管柱內空氣去除率。將結果示於表1。又，以與實施例4相同之程序測定β2-MG清除率。將結果示於表3。
[實施例7]
將與實施例1相同之紡絲原液自保溫在93℃之環狀狹縫部分之外 徑/內徑=2.1/1.95mm 之雙管中空纖維用噴嘴，以2.5g/min之速度吐出至空氣中。此處，同時向雙管之內管部分注入氮氣，於空中部分移行50cm後，導至凝固浴中。將凝固浴所使用之水溫(凝固浴溫度)設為42℃而獲得中空纖維膜。將各中空纖維膜水洗後，以70重量%之水溶液之形式賦予甘油作為保濕劑後，將熱處理浴溫度設為84℃，將多餘之甘油去除後，捲繞間隔纖維並以60m/min進行捲取。獲得之中空纖維之纖維直徑係使用Nikon公司製造之投影機V-10A進行測定，結果內徑為200μm，纖維外徑為260μm。於與實施例1相同之尺寸、形狀之套管內，以與實施例1相同之方式內藏獲得之中空纖維，與實施例6同樣地，於套管兩側端面，與實施例1同樣地配置網眼當量直徑108μm、開口率40%之聚丙烯製篩網過濾片、及與實施例1相同之尺寸、形狀之集管頭蓋。該管柱之吸附體空隙之平均圓當量直徑為195μm。針對該管柱，以與實施例1相同之程序測定管柱內空氣去除率。將結果示於表1。
[參考例1]
於內徑46mm、軸方向長度100mm之圓筒狀套管之被處理液流出側端面，如圖2所示般安裝切割成與被處理液之流出口之內徑相同直徑之圓柱狀的網眼當量直徑326μm、開口率51%之聚丙烯製篩網過濾片。進而，將具備被處理液之流入口及流出口之集管頭蓋配置於兩端，而製作單側安裝篩網之管柱。再者，不內藏吸附體。針對該單側安裝篩網之管柱，以與實施例1相同之程序測定管柱內空氣去除率。將結果示於表2。
[參考例2]
於與參考例1相同之尺寸、形狀之套管之被處理液流出側端面，安裝切割成與被處理液之流出口之內徑相同直徑之圓柱狀的網眼當量直徑274μm、開口率45%、厚度245mm之聚四氟乙烯製篩網過濾片，除此以外，以與參考例1相同之方式製作單側安裝篩網之管柱。針對該單側安裝篩網之管柱，以與實施例1相同之程序測定管柱內空氣去除率。將結果示於表2。
[參考例3]
於與參考例1相同之尺寸、形狀之套管之被處理液流出側端面，安裝切割成與被處理液之流出口之內徑相同直徑之圓柱狀的網眼當量直徑274μm、開口率37%、厚度291mm之尼龍66製篩網過濾片，除此以外，以與參考例1相同之方式製作單側安裝篩網之管柱。針對該單側安裝篩網之管柱，以與實施例1相同之程序測定管柱內空氣去除率。將結果示於表2。
[參考例4]
於與參考例1相同之尺寸、形狀之套管之被處理液流出側端面，安裝切割成與被處理液之流出口之內徑相同直徑之圓柱狀的網眼當量直徑308μm、開口率42%、厚度280mm之聚對苯二甲酸乙二酯製篩網過濾片，除此以外，以與參考例1相同之方式製作單側安裝篩網之管柱。針對該單側安裝篩網之管柱，以與實施例1相同之程序測定管柱內空氣去除率。將結果示於表2。
根據表1之結果可知，若網眼之當量直徑相對於管柱內吸附體空隙之平均圓當量直徑的比例為45%以上，則管柱內空氣去除率可獲得較高之值，若未滿45%，則管柱內空氣去除率顯示59%之較低值。可認為其原因在於：於過濾片網眼之當量直徑小於管柱內吸附體空隙之平均圓當量直徑之情形時，相對於通過管柱內之空氣之截面面積，過濾片之網眼明顯較小，因此空氣容易被過濾片截留。再者，與聚對苯二甲酸乙二酯製之篩網相比，聚丙烯製之篩網顯示略高之空氣去除率。
根據表2之結果可知，即便使用開口率與網眼當量直徑大致同等之篩網，亦接觸角越高，管柱內空氣去除率顯示越高之值。可認為其原因在於：可藉由使接觸角變大而使固體與空氣之界面張力降低。
根據表3之結果可知，關於吸附體之纖維直徑、填充率同等之管 柱，管柱內空氣去除率與β2-MG清除率之關係有管柱內空氣去除率越低，β2-MG之清除率越降低之傾向，即蛋白質之吸附性能越降低之傾向。再者，於表3之結果中，實施例4及實施例5之管柱之吸附體之纖維直徑為121μm。另一方面，實施例6及比較例1之管柱之吸附體之纖維直徑為260μm。任一管柱之吸附體之填充率均為57%，因此於纖維直徑121μm之管柱與纖維直徑260μm之管柱中，每根管柱之吸附體之表面積不同，因此可認為由此導致蛋白質吸附性能產生差異。
1‧‧‧集管頭蓋
2‧‧‧被處理液流出口
3‧‧‧被處理液流入口
4‧‧‧出口側過濾片
5‧‧‧入口側過濾片
6‧‧‧套管
7‧‧‧吸附體

Claims (9)

  1. 一種血液淨化管柱，其特徵在於：具有吸附體、與兩端為開放端之套管，於上述套管之內部收容有吸附體，上述套管兩端之一端為血液流入側端部，另一端為血液流出端部，於上述套管之血液流入側端部及/或血液流出側端部配置有過濾片，且該過濾片滿足以下之必要條件：(1)其開口率為5%以上且80%以下(2)其網眼之當量直徑為1μm以上且5000μm以下(3)其網眼之當量直徑相對於上述吸附體之空隙之平均圓當量直徑的比率為45%以上。
  2. 如申請專利範圍第1項之血液淨化管柱，其中，上述過濾片包含選自聚烯烴系樹脂、聚醯胺系樹脂、氟系樹脂中之至少1種素材。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之血液淨化管柱，其中，上述吸附體之形態為中空纖維狀及/或實心纖維狀。
  4. 如申請專利範圍第3項之血液淨化管柱，其中，上述中空纖維狀及/或實心纖維狀之吸附體係沿管柱長度方向平行配置。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之血液淨化管柱，其中，上述過濾片中，當將於與管柱內之長度方向垂直之方向呈開口之部分的表面積設為B1、將於與管柱內之長度方向平行之方向呈開口之部分的總表面積設為B2之情形時，滿足以下之關係，B1/B2≧1。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之血液淨化管柱，其中，上述過濾片之形狀為網狀。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之血液淨化管柱，其中，上述 吸附體於上述管柱內收容空間中之填充率為30%以上且未滿70%。
  8. 如申請專利範圍第3至7項中任一項之血液淨化管柱，其中，上述中空纖維或實心纖維之纖維直徑或外徑為10μm以上且1000μm以下。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之血液淨化管柱，其可用於與人工腎臟串列連接之用途。
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