KR102279999B1 - 선택적 에스트로겐 수용체 분해제로서의 벤조티오펜 유도체 및 그의 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 에스트로겐 수용체의 강력한 길항제 및 분해제 둘 다일 수 있는, 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 제약 제제, 및 이상 에스트로겐 수용체 활성과 연관된 질환 또는 장애의 관리에서 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112015090110405-pct00309

여기서 n, m, X, Y1, R1, R2, R3, R4 및 R5는 발명의 내용란에 정의되어 있다.

Description

선택적 에스트로겐 수용체 분해제로서의 벤조티오펜 유도체 및 그의 조성물 {BENZOTHIOPHENE DERIVATIVES AND COMPOSITIONS THEREOF AS SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR DEGRADERS}
본 발명은 에스트로겐 수용체 신호전달의 강력한 길항제이고 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD)인 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 제약 제제, 및 이상 에스트로겐 수용체 활성과 연관된 질환 또는 장애의 관리에서 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법을 제공한다.
에스트로겐은 여성 및 남성 생식 조직의 발생에서 중요한 역할을 하고, 에스트로겐 수용체 질환 또는 장애, 예컨대 유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암 및 자궁암의 발생 및 진행에 기여한다. 에스트로겐 수용체 (ERα)-양성 질환, 예컨대 유방암은 통상적으로 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 또는 아로마타제 억제제 (AI)에 의해 치료된다. 이들 요법은 유방암의 진행 발생률을 감소시키는데 효과적인 것으로 입증되었지만, 일부 환자는 치료 내성을 나타내고 진행된 전이성 유방암으로 진행된다.
치료 내성은, 부분적으로는, 종양의 낮은 에스트로겐 수준에 대한 과민증 상태로의 진화 (AI 치료) 또는 전사 활성화에 대한 항에스트로겐 의존성의 발생 (SERM 치료)에 기인한다. SERD는 수용체를 분해하여 ERα 발현을 효과적으로 제거하고, 그렇게 함으로써 항내분비 단독요법에 대해 발생한 내성의 기저 메카니즘을 우회한다. 또한, 임상 및 전임상 데이터는 유의한 개수의 내성 경로가 SERD 활성을 나타내는 항에스트로겐의 사용에 의해 회피될 수 있음을 제시한다.
본 발명의 화합물은 SERD로서, 에스트로겐 수용체 질환 또는 장애, 예를 들어 배란 기능장애, 자궁암, 자궁내막암, 난소암, 자궁내막증, 골다공증, 전립선암, 양성 전립선 비대증, 에스트로겐 수용체 (ERα)-양성 유방암, 특히 기존 항에스트로겐 및 아로마타제 억제제에 대해 신생 내성을 나타내는 ERα-양성 유방암의 치료 요법으로서 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112015090110405-pct00001
상기 식에서,
n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
m은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
X는 O 및 NR6으로부터 선택되고; 여기서 R6은 C1- 4알킬이고;
Y1은 N 및 CR7로부터 선택되고; 여기서 R7은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고;
R1은 수소이고;
R2는 수소 및 할로로부터 선택되고;
R3은 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a는 독립적으로 수소, 플루오로 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; R8b는 -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a 및 하기로부터 선택된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
Figure 112015090110405-pct00002
여기서 점선은 R3의 -CH2CH2 또는 -CR8a=CR8a와의 부착 지점을 나타내고; 여기서 X2는 C1- 4알킬렌이고; R9a 및 R9b는 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 히드록시-치환된-C1-4알킬, 할로-치환된-C1- 4알킬 및 -X4R10으로부터 선택되고; 여기서 X4는 결합 및 C1- 3알킬렌으로부터 선택되고; R10은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 4-6원 포화 고리이고; 여기서 R8b의 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1- 4알킬 및 C3- 8시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고;
R4는 수소, C1- 4알킬, 할로 및 C1- 3알콕시로부터 선택되고;
R5는 C6- 10아릴 및 하기로부터 선택된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
Figure 112015090110405-pct00003
여기서 점선은 벤조티오펜 코어와의 부착 지점을 나타내고; 여기서 R5의 상기 C6- 10아릴 또는 헤테로아릴은 -X3-R5a 및 R5a로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고; 여기서 X3은 메틸렌이고; R5a는 히드록시, 아미노, C1- 4알킬, 할로, 니트로, 시아노, 할로-치환된-C1- 4알킬, 시아노-치환된-C1- 4알킬, 히드록시-치환된-C1- 4알킬, 할로-치환된-C1-4알콕시, C1- 4알콕시, -SF5, -NR11aR11b, -C(O)R11a, C3- 8시클로알킬, 및 O, NH, C(O) 및 S(O)0-2로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 4-7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 고리이고; 여기서 R11a 및 R11b는 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되거나; 또는 R11a 및 R11b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 O, NH, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1개의 다른 헤테로원자 또는 기를 함유하는 4 내지 7원 포화 고리를 형성하고; 여기서 R5a의 상기 4-7원 고리는 비치환되거나 또는 C1- 4알킬로 치환될 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 호변이성질체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 조합된 선택적 에스트로겐 수용체 길항제 및 에스트로겐 수용체 분해제는 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방하거나, 억제하거나, 개선할 수 있다.
제4 측면에서, 본 발명은 에스트로겐 수용체 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상에 기여하는 동물에서 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 그의 이성질체의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
정의
상기 및 하기 사용된 일반적 용어는 달리 나타내지 않는 한, 바람직하게는 본 개시내용의 문맥 내에서 하기 의미를 가지며, 보다 일반적 용어가 사용되는 경우에 어디에서나 서로 독립적으로 보다 구체적인 정의에 의해 대체되거나 유지될 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 보다 상세한 실시양태를 정의할 수 있다.
"알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자 (C1- 7알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (C1-4알킬)를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알킬은 할로겐, 히드록시 또는 알콕시 기로부터 선택된 1개 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유하는 알킬 기이다. 할로-치환된-알킬 및 할로-치환된-알콕시는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 방향족 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴 기로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리원 중 1개 이상이 헤테로원자인 것으로 상기 아릴에 대해 정의된 바와 같다. 예를 들어, C5- 10헤테로아릴은 탄소 원자에 의해 나타내어진 바와 같이 최소 5개의 구성원이지만, 이들 탄소 원자는 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다. 따라서, C5- 10헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 나타낸 수의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, C3- 10시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은, 본원에 정의된 바와 같으나 단 나타낸 고리 탄소 중 1개 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - 또는 -S(O)2-로부터 선택된 모이어티에 의해 대체된 시클로알킬을 의미하며, 여기서 R은 수소, C1- 4알킬 또는 질소 보호기이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 본원에 사용된 바와 같은 C3- 8헤테로시클로알킬은 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 티오모르폴리노, 술파노모르폴리노, 술포노모르폴리노 등을 포함한다.
"할로겐" (또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 또한 브로모 또는 아이오도일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다양한 이성질체 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 임의의 비대칭 탄소 원자가 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 이중 결합 또는 특히 고리에서의 치환기는 시스- (= Z-) 또는 트랜스 (= E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 이성질체로서, 바람직하게는 순수한 부분입체이성질체 또는 순수한 거울상이성질체로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 O 및 NR6으로부터 선택된 것으로 정의되는 X를 가지며; 여기서 R6은 C1- 4알킬이다. X 위치에서 결합 또는 카르보닐과 같은 다른 기는 화합물의 길항제 활성 (IC50 MCF7 μM) 및 분해 잠재력 (잔류 ER 백분율)에 유해한 것으로 공지되어 있다. 다음과 같이 비교된다:
Figure 112015090110405-pct00004
화학식 I의 화합물은 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택된 것으로 정의되는 R3을 갖는다. 예를 들어 각각 R8a 및 R8b가 수소인 경우에, 페닐과 -C(O)OH 사이에 더 짧거나 더 긴 결합 차수는 화합물의 길항제 활성 (IC50 MCF7 μM) 및 분해 잠재력 (잔류 ER 백분율)에 유해한 것으로 공지되어 있다. 다음과 같이 비교된다:
Figure 112015090110405-pct00005
복수형 (예를 들어, 화합물들, 염들)이 사용되는 경우에, 이는 단수형 (예를 들어, 단일 화합물, 단일 염)을 포함한다. "한 화합물"은 (예를 들어, 제약 제제에서) 화학식 I의 하나 초과의 화합물 (또는 그의 염)이 존재하는 것을 배제하지 않는다. "한"은 따라서 바람직하게는 "하나 이상", 덜 바람직하게는 대안적으로 "하나"로서 간주될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 화합물들이 언급되는 경우에 어디에서나, 이는 추가로 이러한 화합물의 N-옥시드 및/또는 그의 호변이성질체를 포함하는 것으로 또한 의도된다.
용어 "및/또는 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 그의 염"은 특히 화학식 I의 화합물이 그 자체로서 또는 그의 N-옥시드와의 혼합물로, (예를 들어, 케토-엔올, 락탐-락팀, 아미드-이미드산 또는 엔아민-이민 호변이성질현상으로 인한) 호변이성질체로서 또는 그의 호변이성질체와의 (예를 들어, 등가 반응 유발된) 혼합물로, 또는 화학식 I의 화합물의 염 및/또는 임의의 이들 형태 또는 이러한 형태 중 2종 이상의 혼합물로서 존재할 수 있음을 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형은, 적어도 1개의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 특정한 예에서, 3H 및 14C 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형은 일반적으로 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 통상의 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 제시된 바와 같이 중수소화 형태로 존재할 수 있다:
Figure 112015090110405-pct00006
본 발명은 선택적 에스트로겐 수용체 분해제에 관한 것이다. 한 실시양태는, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia>
Figure 112015090110405-pct00007
상기 식에서, n은 0, 1 및 2로부터 선택되고; m은 0, 1 및 2로부터 선택되고; Y1은 N 및 CR7로부터 선택되고; 여기서 R7은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; R1은 수소이고; R2는 수소 및 할로로부터 선택되고; R3은 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a는 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; R8b는 -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a, 테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-옥소-피리미디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되고; 여기서 X2는 C1- 4알킬렌이고; R9a 및 R9b는 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 히드록시-치환된-C1- 4알킬, 할로-치환된-C1- 4알킬 및 -X4R10으로부터 선택되고; 여기서 X4는 결합 및 C1- 3알킬렌으로부터 선택되고; R10은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 4-6원 포화 고리이고; 여기서 R8b의 상기 테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 2-옥소-피리미디닐 또는 이미다졸릴은 비치환되거나 또는 C1- 4알킬 및 C3- 8시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고; R4는 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; 각각의 R5a는 독립적으로 히드록시, C1- 4알킬, 할로, 니트로, 시아노, 할로-치환된-C1- 4알킬, 할로-치환된-C1-4알콕시, 히드록시-치환된-C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C3- 8시클로알킬, -NR11aR11b, -C(O)R11a, 및 O, NH, C(O) 및 S(O)0-2로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 4-7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 고리로부터 선택되고; 여기서 X2는 결합 및 메틸렌으로부터 선택되고; 여기서 R11a 및 R11b는 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; 여기서 R5a의 상기 4-7원 고리는 비치환되거나 또는 C1- 4알킬로 치환될 수 있고; X3은 결합 및 메틸렌으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R3은 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a는 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; R8b는 -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a 및 -C(O)X2R9a로부터 선택되고; 여기서 X2는 C1- 4알킬렌이고; R9a 및 R9b는 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 히드록시-치환된-C1- 4알킬, 할로-치환된-C1-4알킬 및 모르폴리노-에틸로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R3은 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a는 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; R8b는 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 및 모르폴리노-에틸로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R5a는 히드록시, 플루오로, 트리플루오로-메틸 및 1,1-디플루오로-에틸로부터 선택된다.
추가 실시양태는, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112015090110405-pct00008
Figure 112015090110405-pct00009
Figure 112015090110405-pct00010
Figure 112015090110405-pct00011
Figure 112015090110405-pct00012
Figure 112015090110405-pct00013
Figure 112015090110405-pct00014
Figure 112015090110405-pct00015
Figure 112015090110405-pct00016
Figure 112015090110405-pct00017
Figure 112015090110405-pct00018
Figure 112015090110405-pct00019
Figure 112015090110405-pct00020
추가 실시양태는, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112015090110405-pct00021
Figure 112015090110405-pct00022
또 다른 실시양태에서, R3은 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a는 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; R8b는 테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-옥소-피리미디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되고; 여기서 R8b의 상기 테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 2-옥소-피리미디닐 또는 이미다졸릴은 비치환되거나 또는 C1- 4알킬 및 C3- 8시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고; 여기서 R3의 상기 페닐, 피롤리디닐 또는 인돌리지닐은 비치환되거나 또는 -C(O)OR13으로부터 선택된 기로 치환되고; 여기서 R13은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태는, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112015090110405-pct00023
Figure 112015090110405-pct00024
Figure 112015090110405-pct00025
Figure 112015090110405-pct00026
또 다른 실시양태는, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ib>
Figure 112015090110405-pct00027
상기 식에서, n은 0, 1 및 2로부터 선택되고; m은 0, 1 및 2로부터 선택되고; Y1은 N 및 CR7로부터 선택되고; 여기서 R7은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; R1은 수소이고; R2는 수소 및 할로로부터 선택되고; R3은 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a는 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; R8b는 -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a, 테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-옥소-피리미디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되고; 여기서 X2는 C1- 4알킬렌이고; R9a 및 R9b는 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 히드록시-치환된-C1- 4알킬 및 할로-치환된-C1- 4알킬로부터 선택되고; 여기서 R8b의 상기 테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 2-옥소-피리미디닐 또는 이미다졸릴은 비치환되거나 또는 C1- 4알킬 및 C3- 8시클로알킬로부터 선택된 기로 치환되고; R4는 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; 각각의 R5a는 독립적으로 히드록시, C1- 4알킬, 할로, 니트로, 시아노, 할로-치환된-C1- 4알킬, 할로-치환된-C1-4알콕시, 히드록시-치환된-C1- 4알킬, C1- 4알콕시 및 -C(O)R11a로부터 선택되고; 여기서 R11a는 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; R6은 C1- 4알킬이다.
추가 실시양태에서, R3은 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a는 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; R8b는 -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a 및 -C(O)X2R9a로부터 선택되고; 여기서 X2는 C1- 4알킬렌이고; R9a 및 R9b는 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 히드록시-치환된-C1- 4알킬 및 할로-치환된-C1-4알킬로부터 선택된다.
추가 실시양태는, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112015090110405-pct00028
또 다른 실시양태는, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112015090110405-pct00029
Figure 112015090110405-pct00030
약리학 및 유용성
본 발명은 에스트로겐 수용체의 효과를 저하시키고 에스트로겐 수용체의 농도를 낮추는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 따라서 이는 에스트로겐 또는 에스트로겐 수용체의 작용이 질환 또는 상태의 병인 또는 병리상태에 수반되거나 또는 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상에 기여하며 여기서 이러한 에스트로겐 또는 에스트로겐 수용체의 작용은 바람직하지 않은 것인, 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 작용제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 강력한 에스트로겐 수용체 길항제이고 또한 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD)이다.
에스트로겐 수용체 (ER)는 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 리간드-활성화 전사 인자이다. 여성 및 남성 양쪽에서, 에스트로겐은 수많은 생리학적 과정의 조절에서 중요한 역할을 한다. 인간에서는, 2종의 상이한 ER 하위유형이 공지되어 있다: ERα 및 ERβ. 각각의 하위유형은 구별되는 조직 분포 및 상이한 생물학적 역할을 갖는다. 예를 들어, ERα는 자궁내막, 유방암 세포, 난소 기질 세포 및 시상하부에서 높은 존재비를 갖는다. ERβ 단백질의 발현은 신장, 뇌, 골, 심장, 폐, 장 점막, 전립선, 방광, 난소, 고환 및 내피 세포에서 보고되어 있다.
타목시펜, 랄록시펜 및 라소폭시펜과 같은 제약은 널리 공지되어 있는 에스트로겐 수용체 조절제이다. 타목시펜은 예를 들어 골 및 자궁내막에서 에스트로겐과 유사한 거동을 하는 반면에, 유방 조직에서는 항에스트로겐과 유사한 거동을 한다. 유방암은 여성에서 우세한 신생물성 질환이다. ERα는 유방암 진행의 주요 동인이다. 여러 기존 치료 접근법은 에스트로겐 수준을 감소시키거나 그의 ERα에 대한 결합을 차단하는 것을 도움으로써, ERα-양성 유방암에서 종양 진행을 최소화하거나 또는 심지어 종양 퇴행을 유발한다. 타목시펜은 ERα-양성 유방암에 대한 제1-세대 치료이다. 그러나, 타목시펜 또는 아로마타제 억제제 치료와 같은 항호르몬 요법에 대한 고유의 또는 새로 발생된 내성에 의해 유방암 치료에서의 효능은 심각하게 손상된다. 이러한 내성은 ERα 인산화 또는 호르몬 수용체 및/또는 성장 인자 신호 전달 경로에서의 핵심 요소의 조절의 결과로서 존재하거나 발생할 수 있다. 타목시펜 내성은 타목시펜의 잔류 효능제 활성에 의해 유도된다. 제2 세대 치료, 예컨대 토레미펜, 드롤록시펜, 이독시펜, 아르족시펜 및 랄록시펜은 ERα-양성 유방암의 치료에서 타목시펜의 효능을 개선하는데 실패하였고/거나 서로 교차-내성인 것으로 입증되었다.
풀베스트란트는 에스트로겐 수용체 조절제에 대해 전형적인 부분적 효능제 활성이 없는, 순수한 ERα 길항제이다. 이는 유일하게 시판되는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD)이고, 유방암의 2-차 치료에서 효과적이다. 풀베스트란트는 에스트로겐 수용체에 대해 길항작용하고 또한 세포에서 ERα 단백질 수준을 효과적으로 분해하거나 하향-조절한다. 이러한 SERD 활성은 ERα-유도된 증식 및 종양 성장을 억제한다. 풀베스트란트는 1개월에 1회 250 mg으로 투여된 경우에, ERα-양성 진행된 유방암의 치료에서 타목시펜과 동등하게 효과적이다. ERα-양성 타목시펜-내성 유방암의 2-차 치료에서, 풀베스트란트는 1개월에 1회 250 mg으로 투여된 경우에, 그의 임상 효능을 제한하는 상대적으로 불량한 생체이용률 및/또는 표적 노출에도 불구하고, 아로마타제 억제제와 동등하게 효과적이다. 수많은 다른 SERD, 예를 들어: 풀베스트란트의 구조 유사체인 "ICI 164,384"; 타목시펜의 구조 유사체인 "GW5638"; 및 4-히드록시-타목시펜의 구조 유사체인 "GW7604"가 존재한다.
따라서, 예를 들어 유방암 세포에서, ERα-양성, 호르몬 치료-내성 유방암 세포에서 증식을 자극하지 않으면서, 바람직하게는 ER 분해 또는 하향-조절 활성을 가질, 신규하고 강력한 ERα 길항제에 대한 필요성이 존재한다. 이러한 화합물은 경구 투여될 수 있을 것이고, 특히 ERα-양성, 호르몬 치료-내성 유방암의 치료에 유용할 것이다.
에스트로겐 수용체-관련 질환 또는 상태는, 암, 예를 들어 골암, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암 및 자궁암; 평활근종, 예를 들어 자궁 평활근종; 중추 신경계 결함, 예를 들어 알콜중독 및 편두통; 심혈관계 결함, 예를 들어 대동맥류, 심근경색에 대한 감수성, 대동맥판 경화증, 심혈관 질환, 관상 동맥 질환 및 고혈압; 혈액계 결함, 예를 들어 심부 정맥 혈전증; 면역 및 염증 질환, 예를 들어 그레이브스병, 관절염, 다발성 경화증 및 간경변증; 감염에 대한 감수성, 예를 들어 B형 간염 및 만성 간 질환; 대사 결함, 예를 들어 골 밀도, 담즙정체, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증 및 골다공증; 신경계 결함, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 편두통 및 현기증; 정신 결함, 예를 들어 신경성 식욕부진, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매, 주요 우울 장애 및 정신병; 및 생식기계 결함, 예를 들어 초경 연령, 자궁내막증 및 불임과 연관된 이상 에스트로겐 수용체 활성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 암을 치료하는 것과 관련하여, 화학식 I의 화합물은 완전하거나 보다 장기간 지속되는 종양 퇴행, 치료에 대한 내성의 보다 낮은 발생률 또는 발생 속도, 및/또는 종양 침습의 감소를 특징으로 하는 개선된 치료 활성을 제공한다.
본 발명은 강력한 에스트로겐 수용체 길항제이고 또한 선택적 에스트로겐 수용체 분해제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 제제의 제조 방법을 추가로 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 발명의 내용란에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 암을 치료하는데 사용된다.
추가 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암 및 폐암으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 암은 유방암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 호르몬 의존성 암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 에스트로겐 수용체 의존성 암이다.
추가 실시양태에서, 암은 에스트로겐-감수성 암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 항호르몬 치료에 대해 내성이다.
추가 실시양태에서, 암은 항호르몬 치료에 대해 내성인 에스트로겐-감수성 암 또는 에스트로겐 수용체 의존성 암이다.
추가 실시양태에서, 항호르몬 치료는 타목시펜, 풀베스트란트, 스테로이드성 아로마타제 억제제 및 비-스테로이드성 아로마타제 억제제로부터 선택된 적어도 하나의 작용제에 의한 치료를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항에스트로겐 요법 후 질환 진행을 갖는 폐경후 여성에서 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 유방 또는 생식관의 호르몬 의존성 양성 또는 악성 질환을 치료하는데 사용된다.
추가 실시양태에서, 양성 또는 악성 질환은 유방암이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학요법-나이브인 포유동물에서 암을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 항암제로 암에 대해 치료받고 있는 포유동물에서 암을 치료하는데 사용된다.
추가 실시양태에서, 암은 호르몬 불응성 암이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 자궁내막증의 치료에 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 평활근종의 치료에 사용된다.
추가 실시양태에서, 평활근종은 자궁 평활근종, 식도 평활근종, 피부 평활근종 및 소장 평활근종으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 유섬유종, 예를 들어 자궁 유섬유종의 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 특히 암의 치료에서, 또 다른 약리학적 활성 화합물 또는 2종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학요법제, 예를 들어 유사분열 억제제, 예컨대 탁산, 빈카 알칼로이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 또는 빈플루닌, 및 다른 항암제, 예를 들어 시스플라틴, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로-2-4(1 H,3H)-피리미딘디온 (5FU), 플루타미드 또는 겜시타빈으로부터 선택된 하나 이상의 작용제와 조합되어 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
이러한 조합은 요법에서 상승작용적 활성을 비롯한 유의한 이점을 제공할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 비경구로 투여하는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 근육내로, 정맥내로, 피하로, 경구로, 폐로, 척수강내로, 국소로 또는 비강내로 투여하는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 전신 투여하는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 포유동물인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 영장류인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 인간인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 발명의 내용란에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 조합된 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 상기 기재된 화합물 중 하나 이상의 치료 유효량을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 하기에 상세하게 기재되는 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 하기에 대해 적합화된 것을 비롯하여, 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 특별히 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하 및 전신 흡수를 표적으로 한 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액 또는 지속 방출 제제로서의, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 크림, 연고 또는 피부에 적용되는 제어 방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; (4) 예를 들어 페사리, 크림 또는 발포체로서의 질내 또는 직장내; (5) 설하; (6) 안구; (7) 경피; (8) 비강; (9) 폐; 또는 (10) 척수강내.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 동물에서 적어도 세포의 하위-집단에서 일부 목적하는 치료 효과를 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로 생성시키는데 유효한 본 발명의 화합물, 물질, 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송하는데 수반되는, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에 해롭지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 특정 실시양태는 염기성 관능기, 예컨대 아미노 또는 알킬아미노를 함유할 수 있고, 이에 따라 제약상 허용되는 산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 측면에서 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비-독성인, 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은, 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 방법에서 계내 제조될 수 있거나, 또는 개별적으로 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 후속 정제 동안 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조).
대상 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 유기 또는 무기 산으로부터의 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염은 무기 산, 예컨대 히드로클로라이드, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 염; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
다른 경우에, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 산성 관능기를 함유할 수 있고, 이에 따라 제약상 허용되는 염기와 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비-독성인, 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 마찬가지로 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 방법에서 계내 제조될 수 있거나, 또는 개별적으로 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트와, 암모니아와, 또는 제약상 허용되는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. (예를 들어, [Berge et al., 상기 문헌] 참조.)
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중에서, 이러한 양은 활성 성분의 약 0.1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트 범위일 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어 담즙산, 및 중합체 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 제제는 본 발명의 화합물을 경구로 생체이용가능하게 한다.
이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합되게 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합되게 한 다음, 필요한 경우에 생성물을 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지 (풍미 기재, 통상적으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서, 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 이들 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립, 트로키 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 하기 중 임의의 것: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 함습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 소듐 라우릴 술페이트; (7) 습윤제, 예컨대 예를 들어, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 비-이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산 및 그의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-쉘 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 임의로 스코어링될 수 있거나, 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제 업계에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이는 또한, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여, 내부의 활성 성분의 지연 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이는 급속 방출을 위해 제제화될 수 있고, 예를 들어 동결-건조될 수 있다. 이는, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 임의로 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우에 상기 기재된 부형제 중 하나 이상을 갖는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물에 더하여, 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로서 제공될 수 있으며, 이는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 관련 기술분야에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물에 더하여 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물에 더하여 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 또한 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은, 하나 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하며, 이는 당, 알콜, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물 중에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 의존하고, 이는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁화함으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정한 중합체의 속성에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 포획시킴으로써 제조된다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 제약으로서 투여되는 경우에, 이는 그 자체로서, 또는 예를 들어 제약상 허용되는 담체와 조합된 0.1 내지 99% (보다 바람직하게는 10 내지 30%)의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 물론, 이들은 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 안 로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소로; 및 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은, 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 제한 없이 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "전신 투여", "전신 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 화합물, 약물 또는 다른 물질이 환자의 계로 진입하여 대사 및 다른 유사 과정의 대상이 되게 하는, 중추 신경계로의 직접 투여 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.
이들 화합물은 요법을 위해 인간 및 다른 동물에게 임의의 적합한 투여 경로에 의해, 예컨대 경구로, 예를 들어 스프레이에 의하는 것과 같은 비강으로, 직장으로, 질내로, 비경구로, 수조내로, 및 분말, 연고 또는 점적에 의하는 것과 같은 국소로, 예컨대 협측으로 및 설하로 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와 관계없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적이며 환자에 대한 독성이 없는 활성 성분의 양이 수득되도록 변경될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정한 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 지속시간, 사용된 특정한 화합물과 조합되어 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료할 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 이전 병력, 및 의학 업계에 널리 공지된 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 의존할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물 중에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 서서히 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 의존할 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 용량은, 지정된 진통 효과를 위해 사용되는 경우에, 1일에 체중 킬로그램당 약 0.0001 내지 약 100 mg 범위일 것이다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 하루에 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위-용량으로서, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여는 1일에 1회 투여이다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 화합물을 제약 제제 (조성물)로서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 제약과 유사하게, 인간 또는 수의학적 의약에 사용하기에 편리한 임의의 방식으로의 투여를 위해 제제화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 상기 기재된 바와 같은 대상 화합물 중 하나 이상의 치료 유효량을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 하기에 상세하게 기재되는 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 하기에 대해 적합화된 것을 비롯하여, 고체 또는 액체 형태의 투여를 위해 특별히 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액으로서의, 예를 들어 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 피부, 폐 또는 점막에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로서의 국소 적용; 또는 (4) 예를 들어 페사리, 크림 또는 발포체로서의 질내 또는 직장내; (5) 설하 또는 협측; (6) 안구; (7) 경피; 또는 (8) 비강.
용어 "치료"는 또한 예방, 요법 및 치유를 포괄하는 것으로 의도된다.
이러한 치료를 받는 환자는 영장류, 특히 인간, 및 다른 포유동물, 예컨대 말, 소, 돼지 및 양; 및 일반적으로 가금류 및 애완동물을 비롯한, 치료를 필요로 하는 임의의 동물이다.
본 발명의 화합물은 그 자체로서 또는 제약상 허용되는 담체와의 혼합물로 투여될 수 있고, 또한 항미생물제, 예컨대 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 및 당펩티드와 함께 투여될 수 있다. 이에 따라, 병용 요법은 먼저 투여된 것의 치료 효과가 후속 투여의 경우에도 전부 사라지지는 않는 방식으로의 활성 화합물의 순차, 동시 및 개별 투여를 포함한다.
마이크로유화 기술은 일부 친지성 (수불용성) 제약 작용제의 생체이용률을 개선할 수 있다. 예는 트리메트린 (Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991) 및 REV 5901 (Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991)을 포함한다. 특히, 마이크로유화는 흡수를 순환계 대신 림프계로 우선적으로 지시하여, 간을 우회하게 하고, 간담도 순환에서의 화합물의 파괴를 방지함으로써 증진된 생체이용률을 제공한다.
모든 적합한 친양쪽성 담체가 고려되는 한편, 일반적으로 현재 바람직한 담체는 일반적으로 안전한 것으로 인식되는 (GRAS) 상태를 가지며, 용액을 복합 수상 (예컨대 인간 위장관에서 발견되는 것)과 접촉시켰을 때 이후 단계에서 본 발명의 화합물을 가용화시킬 수 있고 또한 이를 마이크로유화시킬 수 있는 것이다. 통상적으로, 이들 요건을 충족시키는 친양쪽성 성분은 2-20의 HLB (친수성 대 친지성 평형) 값을 갖고, 그의 구조는 C-6 내지 C-20 범위의 직쇄 지방족 라디칼을 함유한다. 예는 폴리에틸렌-글리콜화 지방 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
상업적으로 입수가능한 친양쪽성 담체가 특히 고려되며, 겔루시르(Gelucire)-시리즈, 라브라필(Labrafil), 라브라솔(Labrasol) 또는 라우로글리콜(Lauroglycol) (모두 프랑스 세인트 프리스트 소재의 가테포세 코포레이션(Gattefosse Corporation)에 의해 제조 및 유통됨), PEG-모노-올레에이트, PEG-디-올레에이트, PEG-모노-라우레이트 및 디-라우레이트, 레시틴, 폴리소르베이트 80 등 (미국 및 세계의 다수의 회사에 의해 제조 및 유통됨)을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 친수성 중합체는 물에 용이하게 용해되는 것이고, 소포-형성 지질에 공유 부착될 수 있고, 독성 효과 없이 생체내에서 허용되는 (즉, 생체적합성인) 것이다. 적합한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리락트산 (폴리락티드로도 불림), 폴리글리콜산 (폴리글리콜리드로도 불림), 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체 및 폴리비닐 알콜을 포함한다. 바람직한 중합체는 약 100 또는 120 달톤 내지 약 5,000 또는 10,000 달톤, 보다 바람직하게는 약 300 달톤 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖는 것이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 중합체는 약 100 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖고, 보다 바람직하게는 약 300 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 중합체는 750 달톤의 폴리에틸렌글리콜 (PEG(750))이다. 중합체는 또한 내부 단량체의 수에 의해 정의될 수 있으며; 본 발명의 바람직한 실시양태는 3종의 단량체로 이루어진 PEG 중합체 (대략 150 달톤)와 같은 적어도 약 3종의 단량체의 중합체를 사용한다.
본 발명에 사용하기에 적합할 수 있는 다른 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리메톡사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리히드록시프로필 메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리디메틸아크릴아미드, 및 유도체화 셀룰로스, 예컨대 히드록시메틸셀룰로스 또는 히드록시에틸셀룰로스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 중합체, 폴리비닐 중합체, 폴리글리콜리드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 그의 공중합체, 셀룰로스, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 락트산 및 글리콜산의 중합체, 폴리무수물, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리사카라이드, 단백질, 폴리히알루론산, 폴리시아노아크릴레이트, 및 그의 블렌드, 혼합물 또는 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 생체적합성 중합체를 포함한다.
시클로덱스트린은 각각 그리스 문자 .알파., .베타. 또는 .감마.에 의해 지정되는 6, 7 또는 8개의 글루코스 단위로 이루어진 시클릭 올리고사카라이드이다. 6개 미만의 글루코스 단위를 갖는 시클로덱스트린은 존재하는 것으로 공지되어 있지 않다. 글루코스 단위는 알파-1,4-글루코시드 결합에 의해 연결된다. 당 단위의 의자 입체형태의 결과로서, (C-2, C-3에서) 모든 2급 히드록실 기는 고리의 한 측에 위치하며, C-6에서의 모든 1급 히드록실 기는 다른 측에 놓인다. 그 결과, 외부 면이 친수성이어서, 시클로덱스트린을 수용성으로 만든다. 대조적으로, 시클로덱스트린의 공동은 소수성이며, 이는 원자 C-3 및 C-5의 수소 및 에테르-유사 산소가 배열되어 있기 때문이다. 이들 매트릭스는, 예를 들어 스테로이드 화합물, 예컨대 17.베타.-에스트라디올을 비롯한 다양한 상대적으로 소수성인 화합물과의 복합체화를 가능하게 한다 (예를 들어, 문헌 [van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)] 참조). 복합체화는 반 데르 발스 상호작용 및 수소 결합 형성에 의해 이루어진다. 시클로덱스트린 화학의 개략적 검토를 위해, 문헌 [Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994)]을 참조한다.
시클로덱스트린 유도체의 물리-화학적 특성은 치환의 종류 및 정도에 매우 의존한다. 예를 들어, 물 중 그의 용해도는 불용성 (예를 들어, 트리아세틸-베타-시클로덱스트린) 내지 147% 가용성 (w/v) (G-2-베타-시클로덱스트린) 범위이다. 또한, 이는 많은 유기 용매 중에서 가용성이다. 시클로덱스트린의 특성은 그의 용해도를 증가 또는 감소시킴으로써 다양한 제제 성분의 용해도에 걸친 제어를 가능하게 한다.
다수의 시클로덱스트린 및 그의 제조 방법이 기재되어 있다. 예를 들어, 파르미터(Parmeter) (I) 등 (미국 특허 번호 3,453,259) 및 그라메라(Gramera) 등 (미국 특허 번호 3,459,731)은 전기중성 시클로덱스트린을 기재하고 있다. 다른 유도체는 양이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 [파르미터 (II), 미국 특허 번호 3,453,257], 불용성 가교 시클로덱스트린 (솔름스(Solms), 미국 특허 번호 3,420,788), 및 음이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 [파르미터 (III), 미국 특허 번호 3,426,011]을 포함한다. 음이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 유도체 중에서, 카르복실산, 아인산, 아포스핀산, 포스폰산, 인산, 티오포스폰산, 티오술핀산 및 술폰산이 모 시클로덱스트린에 부속되어 있다 [파르미터 (III), 상기 참조]. 또한, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체가 스텔라(Stella) 등에 의해 기재되어 있다 (미국 특허 번호 5,134,127).
리포솜은 수성 내부 구획을 둘러싸는 적어도 하나의 지질 이중층 막으로 이루어진다. 리포솜은 막 유형 및 크기에 의해 특성화될 수 있다. 소형 단층 소포 (SUV)는 단일 막을 가지고, 전형적으로 직경이 0.02 내지 0.05 μm 범위이고; 대형 단층 소포 (LUV)는 전형적으로 0.05 μm보다 크다. 올리고층 대형 소포 및 다층 소포는 다중, 통상적으로 동심 막 층을 갖고, 전형적으로 0.1 μm보다 크다. 보다 큰 소포 내에 함유된 여러 비동심성 막, 즉 보다 작은 여러 소포를 갖는 리포솜은 다소포성 소포로 불린다.
본 발명의 한 측면은, 리포솜 막이 리포솜에 증가된 운반 용량을 제공하도록 제제화된, 본 발명의 화합물을 함유하는 리포솜을 포함하는 제제에 관한 것이다. 대안적으로 또는 추가로, 본 발명의 화합물은 리포솜의 리포솜 이중층 내에 함유될 수 있거나, 또는 그 위에 흡착될 수 있다. 본 발명의 화합물은 지질 계면활성제와 함께 응집되고, 리포솜의 내부 공간 내에서 운반될 수 있으며; 이 경우에, 리포솜 막은 활성제-계면활성제 응집체의 파괴 효과를 견디도록 제제화된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 리포솜의 지질 이중층은, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 쇄가 지질 이중층의 내부 표면으로부터 리포솜에 의해 캡슐화된 내부 공간까지 연장되고 지질 이중층의 외부로부터 주위 환경까지 연장되도록, PEG로 유도체화된 지질을 함유한다.
본 발명의 리포솜 내에 함유된 활성제는 가용화된 형태로 존재한다. 계면활성제 및 활성제의 응집체 (예컨대, 관심 활성제를 함유하는 에멀젼 또는 미셀)는 본 발명에 따라 리포솜의 내부 공간 내에 포획될 수 있다. 계면활성제는 활성제를 분산 및 가용화시키는 작용을 하고, 다양한 쇄 길이 (예를 들어, 약 C.sub.14 내지 약 C.sub.20)의 생체적합성 리소포스파티딜콜린 (LPC)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 계면활성제로부터 선택될 수 있다. 중합체-유도체화 지질, 예컨대 PEG-지질이 또한 미셀 형성을 위해 사용될 수 있으며, 이는 이들이 미셀/막 융합을 억제하는 작용을 할 것이고, 계면활성제 분자에 대한 중합체의 첨가가 계면활성제의 CMC를 감소시키고 미셀 형성을 돕기 때문이다. 마이크로몰 범위의 CMC를 갖는 계면활성제가 바람직하고; 보다 높은 CMC 계면활성제가 본 발명의 리포솜 내에 포획되는 미셀을 제조하는데 사용될 수는 있지만, 미셀 계면활성제 단량체는 리포솜 이중층 안정성에 영향을 미칠 수 있고, 목적하는 안정성의 리포솜을 설계하는데 있어서 한 인자가 될 것이다.
본 발명에 따른 리포솜은 관련 기술분야에 공지된 임의의 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,235,871; 공개 PCT 출원 WO 96/14057; 문헌 [New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993]을 참조한다.
예를 들어, 본 발명의 리포솜은, 리포솜에서 목적하는 유도체화 지질의 최종 몰 퍼센트에 상응하는 지질 농도에서, 친수성 중합체로 유도체화된 지질을 미리 형성된 리포솜 내로 확산시킴으로써, 예컨대 미리 형성된 리포솜을 지질-그라프트 중합체로 구성된 미셀에 노출시킴으로써 제조될 수 있다. 친수성 중합체를 함유하는 리포솜은 또한 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 균질화, 지질-장 수화 또는 압출 기술에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 리포솜은 선택된 크기 범위에서 실질적으로 균질한 크기를 갖도록 제조된다. 하나의 효과적인 사이징 방법은 리포솜의 수성 현탁액을 선택된 균일한 기공 크기를 갖는 일련의 폴리카르보네이트 막을 통해 압출하는 것을 수반하며; 막의 기공 크기는 대략 상기 막을 통한 압출에 의해 생성된 리포솜의 최대 크기에 상응할 것이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,737,323 (1988년 4월 12일)을 참조한다.
본 발명의 제제의 방출 특성은 캡슐화 물질, 캡슐화된 약물의 농도 및 방출 조절제의 존재에 의존한다. 예를 들어, 방출은, 예를 들어 위에서와 같은 낮은 pH에서만 또는 장에서와 같은 더 높은 pH에서만 방출되게 하는 pH 감수성 코팅을 사용하여, pH 의존성이도록 조작될 수 있다. 장용 코팅은 위를 통과한 이후까지 방출의 발생을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 다중 코팅 또는 다양한 물질 내에 캡슐화된 시안아미드의 혼합물은 위에서의 초기 방출에 이어서 장에서의 후기 방출을 수득하기 위해 사용될 수 있다. 방출은 또한 캡슐로부터의 확산에 의해 수분 흡수 또는 약물의 방출을 증가시킬 수 있는, 염 또는 기공 형성제를 포함시키는 것에 의해 조작될 수 있다. 약물의 용해도를 변형시키는 부형제가 또한 방출 속도를 제어하기 위해 사용될 수 있다. 매트릭스의 분해 또는 매트릭스로부터의 방출을 증진시키는 작용제가 또한 혼입될 수 있다. 이들은 약물에 첨가되거나, 분리된 상으로서 (즉, 미립자로서) 첨가될 수 있거나, 또는 화합물에 의존하여 중합체 상 중에 공-용해될 수 있다. 모든 경우에, 양은 0.1 내지 30 퍼센트 (w/w 중합체)이어야 한다. 분해 증진제의 유형은 무기 염, 예컨대 황산암모늄 및 염화암모늄, 유기 산, 예컨대 시트르산, 벤조산 및 아스코르브산, 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산아연 및 수산화아연, 및 유기 염기, 예컨대 프로타민 술페이트, 스페르민, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민, 및 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween)® 및 플루로닉(Pluronic)®을 포함한다. 매트릭스에 마이크로구조를 부가하는 기공 형성제 (즉, 수용성 화합물, 예컨대 무기 염 및 당)는 미립자로서 첨가된다. 범위는 1 내지 30 퍼센트 (w/w 중합체)이어야 한다.
흡수는 또한 장에서의 입자의 체류 시간을 변경시킴으로써 조작될 수 있다. 이는, 예를 들어 입자를 점막 접착 중합체로 코팅하거나, 또는 점막 접착 중합체를 캡슐화 물질로서 선택함으로써 달성될 수 있다. 예는 유리 카르복실 기를 갖는 대부분의 중합체, 예컨대 키토산, 셀룰로스, 및 특히 폴리아크릴레이트 (본원에 사용된 폴리아크릴레이트는 아크릴레이트 기 및 변형된 아크릴레이트 기, 예컨대 시아노아크릴레이트 및 메타크릴레이트를 포함하는 중합체를 지칭함)를 포함한다.
제약 조합물
본 발명은 특히 본원에 언급된 질환 중 하나 이상의 치료에서의 화학식 I의 화합물 (또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물)의 용도에 관한 것이며; 여기서 치료에 대한 반응은, 예를 들어 질환의 증상 중 하나 이상의 부분 또는 완전 제거 내지 완전 치유 또는 완화에 의해 증명된 바와 같이, 유익하다.
유방암 발생 및 진행에서의 ER-α의 중추적 역할을 고려하면, 본원에 개시된 화합물은 단독으로, 또는 아로마타제 억제제, 안트라시클린, 플라틴, 질소 머스타드 알킬화제 및 탁산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 유방암을 치료하는데 사용되는 다른 작용제와 조합되어 유방암을 치료하는데 유용하다. 유방암을 치료하는데 사용되는 작용제는 파클리탁셀, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 시클로포스파미드, 에피루비신, 풀베스트란트, 레트로졸, 겜시타빈, 트라스투주맙, 페그필그라스팀, 필그라스팀, 타목시펜, 도세탁셀, 토레미펜, 비노렐빈, 카페시타빈 및 익사베필론을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 IGF1R, EGFR, erB-B2 및 PI3K/AKT/mTOR 축, Rb 축, 예컨대 CDK4/6 및 D-시클린, HSP90, PARP 및/또는 히스톤 데아세틸라제를 표적화하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 유방암에서의 다른 중요한 경로를 조정하는 다른 작용제와 조합되어 유방암을 치료하는데 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 또한 하기와 조합되어 사용될 수 있다:
혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제: 베바시주맙 (제넨테크(Genentech)/로슈(Roche)에 의해 상표 아바스틴(Avastin)® 하에 판매됨), 악시티닙 (N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤즈아미드, AG013736으로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO 01/002369에 기재되어 있음), 브리바닙 알라니네이트 ((S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트, BMS-582664로도 공지됨), 모테사닙 (N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드, PCT 공개 번호 WO 02/066470에 기재되어 있음), 파시레오티드 (SOM230으로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO 02/010192에 기재되어 있음), 소라페닙 (상표명 넥사바르(Nexavar)® 하에 판매됨);
HER2 수용체 억제제: 트라스투주맙 (제넨테크/로슈에 의해 상표 헤르셉틴(Herceptin)® 하에 판매됨), 네라티닙 (HKI-272로도 공지됨, (2E)-N-[4-[[3-클로로-4-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드, PCT 공개 번호 WO 05/028443에 기재되어 있음), 라파티닙 또는 라파티닙 디토실레이트 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)에 의해 상표 타이커브(Tykerb)® 하에 판매됨);
CD20 항체: 리툭시맙 (제넨테크/로슈에 의해 상표 리툭산(Rituxan)® 및 맙테라(MabThera)® 하에 판매됨), 토시투모맙 (글락소스미스클라인에 의해 상표 벡사르(Bexxar)® 하에 판매됨), 오파투무맙 (글락소스미스클라인에 의해 상표 아르제라(Arzerra)® 하에 판매됨);
티로신 키나제 억제제: 에를로티닙 히드로클로라이드 (제넨테크/로슈에 의해 상표 타르세바(Tarceva)® 하에 판매됨), 리니파닙 (N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아, ABT 869로도 공지됨, 제넨테크로부터 입수가능함), 수니티닙 말레이트 (화이자(Pfizer)에 의해 상표명 수텐트(Sutent)® 하에 판매됨), 보수티닙 (4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카르보니트릴, SKI-606으로도 공지됨, 미국 특허 번호 6,780,996에 기재되어 있음), 다사티닙 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)에 의해 상표명 스프리셀(Sprycel)® 하에 판매됨), 아르말라 (파조파닙으로도 공지됨, 글락소스미스클라인에 의해 상표명 보트리엔트(Votrient)® 하에 판매됨), 이마티닙 및 이마티닙 메실레이트 (노파르티스(Novartis)에 의해 상표명 글리벡(Gilvec)® 및 글리벡(Gleevec)® 하에 판매됨);
Bcr/Abl 키나제 억제제: 닐로티닙 히드로클로라이드 (노파르티스에 의해 상표명 타시그나(Tasigna)® 하에 판매됨);
DNA 합성 억제제: 카페시타빈 (로슈에 의해 상표 젤로다(Xeloda)® 하에 판매됨), 겜시타빈 히드로클로라이드 (일라이 릴리 앤 캄파니(Eli Lilly and Company)에 의해 상표 겜자르(Gemzar)® 하에 판매됨), 넬라라빈 ((2R,3S,4R,5R)-2-(2-아미노-6-메톡시-퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, 글락소스미스클라인에 의해 상표명 아라논(Arranon)® 및 아트리안스(Atriance)® 하에 판매됨);
항신생물제: 옥살리플라틴 (사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)에 의해 상표명 엘록사틴(Eloxatin)® 하에 판매됨, 미국 특허 번호 4,169,846에 기재되어 있음);
표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제: 게피티닙 (상표명 이레사(Iressa)® 하에 판매됨), N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3" S")-테트라히드로-3-푸라닐]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4(디메틸아미노)-2-부텐아미드, 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)에 의해 상표명 토보크(Tovok)® 하에 판매됨), 세툭시맙 (브리스톨-마이어스 스큅에 의해 상표명 에르비툭스(Erbitux)® 하에 판매됨), 파니투무맙 (암젠(Amgen)에 의해 상표명 벡티빅스(Vectibix)® 하에 판매됨);
HER 이량체화 억제제: 페르투주맙 (제넨테크에 의해 상표 옴니타르그(Omnitarg)® 하에 판매됨);
인간 과립구 콜로니-자극 (G-CSF) 조절제: 필그라스팀 (암젠에 의해 상표명 뉴포젠(Neupogen)® 하에 판매됨);
면역조절제: 아푸투주맙 (로슈®로부터 입수가능함), 페그필그라스팀 (암젠에 의해 상표명 뉴라스타(Neulasta)® 하에 판매됨), 레날리도미드 (CC-5013으로도 공지됨, 상표명 레블리미드(Revlimid)® 하에 판매됨), 탈리도미드 (상표명 탈로미드(Thalomid)® 하에 판매됨);
CD40 억제제: 다세투주맙 (SGN-40 또는 huS2C6으로도 공지됨, 시애틀 제네틱스, 인크(Seattle Genetics, Inc)로부터 입수가능함);
아폽토시스촉진 수용체 효능제 (PARA): 둘라네르민(Dulanermin) (AMG-951로도 공지됨, 암젠/제넨테크로부터 입수가능함);
헷지호그 길항제: 2-클로로-N-[4-클로로-3-(2-피리디닐)페닐]-4-(메틸술포닐)-벤즈아미드 (GDC-0449로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO 06/028958에 기재되어 있음);
PI3K 억제제: 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (GDC 0941로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO 09/036082 및 WO 09/055730에 기재되어 있음), 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로피오니트릴 (BEZ 235 또는 NVP-BEZ 235로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO 06/122806에 기재되어 있음);
포스포리파제 A2 억제제: 아나그렐리드 (상표명 아그릴린(Agrylin)® 하에 판매됨);
BCL-2 억제제: 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-시클로헥센-1-일]메틸]-1-피페라지닐]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-모르폴리닐)-1-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐]술포닐]벤즈아미드 (ABT-263으로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO 09/155386에 기재되어 있음);
미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 (MEK) 억제제: XL-518 (Cas 번호 1029872-29-4, ACC 코포레이션(ACC Corp.)으로부터 입수가능함);
아로마타제 억제제: 엑세메스탄 (화이자에 의해 상표 아로마신(Aromasin)® 하에 판매됨), 레트로졸 (노파르티스에 의해 상표명 페마라(Femara)® 하에 판매됨), 아나스트로졸 (상표명 아리미덱스(Arimidex)® 하에 판매됨);
토포이소머라제 I 억제제: 이리노테칸 (화이자에 의해 상표 캄프토사르(Camptosar)® 하에 판매됨), 토포테칸 히드로클로라이드 (글락소스미스클라인에 의해 상표명 하이캄틴(Hycamtin)® 하에 판매됨);
토포이소머라제 II 억제제: 에토포시드 (VP-16 및 에토포시드 포스페이트로도 공지됨, 상표명 토포사르(Toposar)®, 베페시드(VePesid)® 및 에토포포스(Etopophos)® 하에 판매됨), 테니포시드 (VM-26으로도 공지됨, 상표명 부몬(Vumon)® 하에 판매됨);
mTOR 억제제: 템시롤리무스 (화이자에 의해 상표명 토리셀(Torisel)® 하에 판매됨), 리다포롤리무스 (공식적으로 데페롤리무스로 공지됨, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디히드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시시클로헥실 디메틸포스피네이트, 또한 AP23573 및 MK8669로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO 03/064383에 기재되어 있음), 에베롤리무스 (노파르티스에 의해 상표명 아피니토르(Afinitor)® 하에 판매됨);
파골세포 골 재흡수 억제제: 1-히드록시-2-이미다졸-1-일-포스포노에틸)포스폰산 1수화물 (노파르티스에 의해 상표명 조메타(Zometa)® 하에 판매됨);
CD33 항체 약물 접합체: 겜투주맙 오조가미신 (화이자/와이어쓰(Wyeth)에 의해 상표명 밀로타르그(Mylotarg)® 하에 판매됨);
CD22 항체 약물 접합체: 이노투주맙 오조가미신 (CMC-544 및 WAY-207294로도 지칭됨, 항저우 세이지 케미칼 캄파니 리미티드(Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.)로부터 입수가능함));
CD20 항체 약물 접합체: 이브리투모맙 티욱세탄 (상표명 제발린(Zevalin)® 하에 판매됨);
소마토스타틴 유사체: 옥트레오티드 (옥트레오티드 아세테이트로도 공지됨, 상표명 산도스타틴(Sandostatin)® 및 산도스타틴 라르(Sandostatin LAR)® 하에 판매됨);
합성 인터류킨-11 (IL-11): 오프렐베킨 (화이자/와이어쓰에 의해 상표명 뉴메가(Neumega)® 하에 판매됨);
합성 에리트로포이에틴: 다르베포에틴 알파 (암젠에 의해 상표명 아라네스프(Aranesp)® 하에 판매됨);
핵 인자 κB 수용체 활성화제 (RANK) 억제제: 데노수맙 (암젠에 의해 상표명 프롤리아(Prolia)® 하에 판매됨);
트롬보포이에틴 모방체 펩티바디: 로미프롤스팀 (암젠에 의해 상표명 엔플레이트(Nplate)® 하에 판매됨);
세포 성장 자극제: 팔리페르민 (암젠에 의해 상표명 케피반스(Kepivance)® 하에 판매됨);
항-인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 (IGF-1R) 항체: 피기투무맙 (CP-751,871로도 공지됨, ACC 코포레이션으로부터 입수가능함), 로바투무맙 (CAS 번호 934235-44-6);
항-CS1 항체: 엘로투주맙 (HuLuc63, CAS 번호 915296-00-3);
CD52 항체: 알렘투주맙 (상표명 캄파트(Campath)® 하에 판매됨);
CTLA-4 억제제: 트레멜리무맙 (화이자로부터 입수가능한 IgG2 모노클로날 항체, 이전에 티실리무맙으로 공지됨, CP-675,206), 이필리무맙 (CTLA-4 항체, MDX-010으로도 공지됨, CAS 번호 477202-00-9);
히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDI): 보리노스타트 (머크(Merck)에 의해 상표명 졸린자(Zolinza)® 하에 판매됨);
알킬화제: 테모졸로미드 (쉐링-플라우(Schering-Plough)/머크에 의해 상표명 테모다르(Temodar)® 및 테모달(Temodal)® 하에 판매됨), 닥티노마이신 (악티노마이신-D로도 공지됨, 상표명 코스메겐(Cosmegen)® 하에 판매됨), 멜팔란 (L-PAM, L-사르코리신 및 페닐알라닌 머스타드로도 공지됨, 상표명 알케란(Alkeran)® 하에 판매됨), 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM)으로도 공지됨, 상표명 헥살렌(Hexalen)® 하에 판매됨), 카르무스틴 (상표명 BiCNU® 하에 판매됨), 벤다무스틴 (상표명 트레안다(Treanda)® 하에 판매됨), 부술판 (상표명 부술펙스(Busulfex)® 및 밀레란(Myleran)® 하에 판매됨), 카르보플라틴 (상표명 파라플라틴(Paraplatin)® 하에 판매됨), 로무스틴 (CCNU로도 공지됨, 상표명 CeeNU® 하에 판매됨), 시스플라틴 (CDDP로됨 공지됨, 상표명 플라티놀(Platinol)® 및 플라티놀®-AQ 하에 판매됨), 클로람부실 (상표명 류케란(Leukeran)® 하에 판매됨), 시클로포스파미드 (상표명 시톡산(Cytoxan)® 및 네오사르(Neosar)® 하에 판매됨), 다카르바진 (DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복스아미드로도 공지됨, 상표명 DTIC-돔(DTIC-Dome)® 하에 판매됨), 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM)으로도 공지됨, 상표명 헥살렌(Hexalen)® 하에 판매됨), 이포스파미드 (상표명 아이펙스(Ifex)® 하에 판매됨), 프로카르바진 (상표명 마툴란(Matulane)® 하에 판매됨), 메클로레타민 (질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드로도 공지됨, 상표명 머스타르겐(Mustargen)® 하에 판매됨), 스트렙토조신 (상표명 자노사르(Zanosar)® 하에 판매됨), 티오테파 (티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로도 공지됨, 상표명 티오플렉스(Thioplex)® 하에 판매됨);
생물학적 반응 조절제: 바실루스 칼메트-게랭 (상표명 테라시스(theraCys)® 및 TICE® BCG 하에 판매됨), 데니류킨 디프티톡스 (상표명 온탁(Ontak)® 하에 판매됨);
항종양 항생제: 독소루비신 (상표명 아드리아마이신(Adriamycin)® 및 루벡스(Rubex)® 하에 판매됨), 블레오마이신 (상표명 레녹산(lenoxane)® 하에 판매됨), 다우노루비신 (다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신 및 루비도마이신 히드로클로라이드로도 공지됨, 상표명 세루비딘(Cerubidine)® 하에 판매됨), 다우노루비신 리포솜 (다우노루비신 시트레이트 리포솜, 상표명 다우녹솜(DaunoXome)® 하에 판매됨), 미톡산트론 (DHAD로도 공지됨, 상표명 노반트론(Novantrone)® 하에 판매됨), 에피루비신 (상표명 엘렌스(Ellence)™ 하에 판매됨), 이다루비신 (상표명 이다마이신(Idamycin)®, 이다마이신 PFS® 하에 판매됨), 미토마이신 C (상표명 뮤타마이신(Mutamycin)® 하에 판매됨);
항미세관제: 에스트라무스틴 (상표명 엠실(Emcyl)® 하에 판매됨);
카텝신 K 억제제: 오다나사팁 (MK-0822, N-(1-시아노시클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드로도 공지됨, 난저우 촌 케미칼스(Lanzhou Chon Chemicals), ACC 코포레이션 및 케미텍(ChemieTek)으로부터 입수가능함, PCT 공개 번호 WO 03/075836에서 기재되어 있음);
에포틸론 B 유사체: 익사베필론 (브리스톨-마이어스 스큅에 의해 상표명 익셈프라(Ixempra)® 하에 판매됨);
열 쇼크 단백질 (HSP) 억제제: 타네스피마이신 (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, KOS-953 및 17-AAG로도 공지됨, 시그마(SIGMA)로부터 입수가능함, 미국 특허 번호 4,261,989에 기재되어 있음);
TpoR 효능제: 엘트롬보팍 (글락소스미스클라인에 의해 상표명 프로막타(Promacta)® 및 레볼레이드(Revolade)® 하에 판매됨);
항유사분열제: 도세탁셀 (사노피-아벤티스에 의해 상표명 탁소테레(Taxotere)® 하에 판매됨);
부신 스테로이드 억제제: 아미노글루테티미드 (상표명 시타드렌(Cytadren)® 하에 판매됨);
항안드로겐: 닐루타미드 (상표명 닐란드론(Nilandron)® 및 아난드론(Anandron)® 하에 판매됨), 비칼루타미드 (상표명 카소덱스(Casodex)® 하에 판매됨), 플루타미드 (상표명 풀렉신(Fulexin)™ 하에 판매됨);
안드로겐: 플루옥시메스테론 (상표명 할로테스틴(Halotestin)® 하에 판매됨);
프로테아솜 억제제: 보르테조밉 (상표명 벨케이드(Velcade)® 하에 판매됨);
CDK1 억제제: 알보시딥 (플라보피리돌 또는 HMR-1275, 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(3S,4R)-3-히드록시-1-메틸-4-피페리디닐]-4-크로메논으로도 공지됨, 미국 특허 번호 5,621,002에 기재되어 있음);
고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 수용체 효능제: 류프롤리드 또는 류프롤리드 아세테이트 (바이엘 아게(Bayer AG)에 의해 상표명 비아두르(Viadure)®, 사노피-아벤티스에 의해 엘리가드(Eligard)® 및 애보트 랩(Abbott Lab)에 의해 루프론(Lupron)® 하에 판매됨);
탁산 항신생물제: 카바지탁셀 (1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소-5β,20-에폭시탁스-11-엔-2α,4,13α-트리일-4-아세테이트-2-벤조에이트-13-[(2R,3S)-3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-히드록시-3-페닐프로파노에이트), 라로탁셀 ((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-비스(아세틸옥시)-13-({(2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-3-페닐프로파노일}옥시)-1-히드록시-9-옥소-5,20-에폭시-7,19-시클로탁스-11-엔-2-일 벤조에이트);
5HT1a 수용체 효능제: 크살리프로덴 (SR57746, 1-[2-(2-나프틸)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘으로도 공지됨, 미국 특허 번호 5,266,573에 기재되어 있음);
HPC 백신: 글락소스미스클라인에 의해 판매되는 서바릭스(Cervarix)®, 머크에 의해 판매되는 가르다실(Gardasil)®;
철 킬레이트화제: 데페라시녹스 (노파르티스에 의해 상표명 엑스자이드(Exjade)® 하에 판매됨);
항대사물: 클라드리빈 (2-클로로데옥시아데노신, 상표명 류스타틴(leustatin)® 하에 판매됨), 5-플루오로우라실 (상표명 아드루실(Adrucil)® 하에 판매됨), 6-티오구아닌 (상표명 퓨린톨(Purinethol)® 하에 판매됨), 페메트렉세드 (상표명 알림타(Alimta)® 하에 판매됨), 시타라빈 (아라비노실시토신 (Ara-C)으로도 공지됨, 상표명 시토사르(Cytosar)-U® 하에 판매됨), 시타라빈 리포솜 (리포솜 Ara-C로도 공지됨, 상표명 데포사이트(DepoCyt)™ 하에 판매됨), 데시타빈 (상표명 다코겐(Dacogen)® 하에 판매됨), 히드록시우레아 (상표명 히드레아(Hydrea)®, 드록시아(Droxia)™ 및 밀로셀(Mylocel)™ 하에 판매됨), 플루다라빈 (상표명 플루다라(Fludara)® 하에 판매됨), 플록수리딘 (상표명 푸드르(FUDR)® 하에 판매됨), 클라드리빈 (2-클로로데옥시아데노신 (2-CdA)으로도 공지됨, 상표명 류스타틴(Leustatin)™ 하에 판매됨), 메토트렉세이트 (아메토프테린, 메토트렉세이트 소듐 (MTX)으로도 공지됨, 상표명 류마트렉스(Rheumatrex)® 및 트렉살(Trexall)™) 하에 판매됨), 펜토스타틴 (상표명 니펜트(Nipent)® 하에 판매됨);
비스포스포네이트: 파미드로네이트 (상표명 아레디아(Aredia)® 하에 판매됨), 졸레드론산 (상표명 조메타(Zometa)® 하에 판매됨);
탈메틸화제: 5-아자시티딘 (상표명 비다자(Vidaza)® 하에 판매됨), 데시타빈 (상표명 다코겐(Dacogen)® 하에 판매됨);
식물 알칼로이드: 파클리탁셀 단백질-결합 (상표명 아브락산(Abraxane)® 하에 판매됨), 빈블라스틴 (빈블라스틴 술페이트, 빈카류코블라스틴 및 VLB로도 공지됨, 상표명 알카반(Alkaban)-AQ® 및 벨반(Velban)® 하에 판매됨), 빈크리스틴 (빈크리스틴 술페이트, LCR 및 VCR로도 공지됨, 상표명 온코빈(Oncovin)® 및 빈카사르(Vincasar) Pfs® 하에 판매됨), 비노렐빈 (상표명 나벨빈(Navelbine)® 하에 판매됨), 파클리탁셀 (상표명 탁솔(Taxol) 및 온살(Onxal)™ 하에 판매됨);
레티노이드: 알리트레티노인 (상표명 판레틴(Panretin)® 하에 판매됨), 트레티노인 (모두-트랜스 레티노산, ATRA로도 공지됨, 상표명 베사노이드(Vesanoid)® 하에 판매됨), 이소트레티노인 (13-시스-레티노산, 상표명 아큐탄(Accutane)®, 암네스팀(Amnesteem)®, 클라라비스(Claravis)®, 클라루스(Clarus)®, 데쿠탄(Decutan)®, 이소탄(Isotane)®, 이조테크(Izotech)®, 오라탄(Oratane)®, 이소트레트(Isotret)® 및 소트레트(Sotret)® 하에 판매됨), 벡사로텐 (상표명 탈그레틴(Targretin)® 하에 판매됨);
글루코코르티코스테로이드: 히드로코르티손 (코르티손, 히드로코르티손 소듐 숙시네이트, 히드로코르티손 인산나트륨으로도 공지됨, 상표명 알라-코르트(Ala-Cort)®, 히드로코르티손 포스페이트, 솔루-코르테프(Solu-Cortef)®, 히드로코르트 아세테이트(Hydrocort Acetate)® 및 라나코르트(Lanacort)® 하에 판매됨), 덱사메타존 ((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-디히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온), 프레드니솔론 (상표명 델타-코르텔(Delta-Cortel)®, 오라프레드(Orapred)®, 페디아프레드(Pediapred)® 및 프레론(Prelone)® 하에 판매됨), 프레드니손 (상표명 델타손(Deltasone)®, 리퀴드 레드(Liquid Red)®, 메티코르텐(Meticorten)® 및 오라손(Orasone)® 하에 판매됨), 메틸프레드니솔론 (6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트로도 공지됨, 상표명 듀랄론(Duralone)®, 메드랄론(Medralone)®, 메드롤(Medrol)®, M-프리드니솔(M-Prednisol)® 및 솔루-메드롤(Solu-Medrol)® 하에 판매됨);
시토카인: 인터류킨-2 (알데스류킨 및 IL-2로도 공지됨, 상표명 프로류킨(Proleukin)® 하에 판매됨), 인터류킨-11 (오프렐베킨으로도 공지됨, 상표명 뉴메가(Neumega)® 하에 판매됨), 알파 인터페론 알파 (IFN-알파로도 공지됨, 상표명 인트론(Intron)® A 및 로페론(Roferon)-A® 하에 판매됨);
황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 효능제: 고세렐린 (상표명 졸라덱스(Zoladex)® 하에 판매됨);
프로게스테론: 메게스트롤 (메게스트롤 아세테이트로도 공지됨, 상표명 메게이스(Megace)® 하에 판매됨);
기타 세포독성제: 삼산화비소 (상표명 트리세녹스(Trisenox)® 하에 판매됨), 아스파라기나제 (L-아스파라기나제, 에르위니아 L-아스파라기나제로도 공지됨, 상표명 엘스파르(Elspar)® 및 키드롤라제(Kidrolase)® 하에 판매됨).
화학식 I의 화합물은 또한 하기 보조 요법과 함께 사용될 수 있다:
항오심 약물: NK-1 수용체 길항제: 카소피탄트 (글락소스미스클라인에 의해 상표명 레조닉(Rezonic)® 및 준리사(Zunrisa)® 하에 판매됨); 및
세포보호제: 아미포스틴 (상표명 에티올(Ethyol)® 하에 판매됨), 류코보린 (칼슘 류코보린, 시트로보룸 인자 및 폴린산으로도 공지됨).
본 개시내용 내의 참고문헌의 어떠한 인용도, 인용된 참고문헌이 본 발명의 특허자격에 부정적인 영향을 미치는 선행 기술임을 인정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 최종 생성물에서 목적하는 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호하여 반응에서의 이들의 원치 않는 참여를 회피하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호기가 표준 관례에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.
본원에서 R8a가 수소인 것으로 제시되는 화학식 I의 화합물은 하기 일반 반응식 I에서와 같이 진행시켜 제조할 수 있다:
<일반 반응식 I>
Figure 112015090110405-pct00031
여기서 R1, R5 및 R8b는 발명의 내용란에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 화합물 (여기서 R3은 상기 제시된 바와 같이 이중 결합을 가짐)을 적합한 환원제 (예컨대 H2 등) 및 적합한 촉매 (예컨대 탄소 상 팔라듐 (Pd/C) 등)와 적합한 압력 (예컨대 약 1 atm 내지 약 5 atm) 하에 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 반응은 약 0℃-50℃에서 수행되고, 완료까지 약 1 내지 약 24시간이 걸릴 수 있다.
본원에서 R8a가 수소이고 R3이 이중 결합을 갖는 것으로 제시되는 화학식 I의 화합물은 하기 일반 반응식 II에서와 같이 진행시켜 제조할 수 있다:
<일반 반응식 II>
Figure 112015090110405-pct00032
여기서 R1, R5 및 R8b는 발명의 내용란에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Q는 할로겐 또는 트리플레이트와 같은 이탈기이다. 화학식 I의 화합물은, 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 적합한 촉매 (예컨대 팔라듐 등), 적합한 염기 (예컨대 탄산칼륨 등) 및 적합한 산 (예컨대 피발산 등)의 존재 하에 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 반응은 약 120℃-200℃에서 수행되고, 완료까지 약 1 내지 약 18시간이 걸릴 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성의 상세한 예는 하기 실시예에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가의 제조 방법
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 유리 산 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 선택적 생물학적 특성을 증진시키기에 적절한 관능기를 부속시킴으로써 변형될 수 있다. 이러한 종류의 변형은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 주어진 생물계 (예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계, 고환) 내로의 침투를 증가시키고/거나, 생체이용률을 증가시키고/거나, 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 주입)가 가능하도록 용해도를 증가시키고/거나, 대사를 변경시키고/거나, 분비 속도를 변경시키는 것을 포함한다. 이러한 유형의 변형의 예는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜에 의한 에스테르화, 피발로일옥시 또는 지방산 치환기에 의한 유도체화, 카르바메이트로의 전환, 방향족 고리의 히드록실화 및 방향족 고리에서의 헤테로원자 치환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 호변이성질체 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염이 언급되는 경우에 어디에서나, 이는 이러한 변형된 화학식을 포함하며, 바람직하게는 화학식 I의 분자, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 염을 의미한다.
대안적으로, 염 형태의 본 발명의 화합물은 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다. 유리 형태의 화학식 I의 신규 화합물과, 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 그의 염 형태인 것 사이의 밀접한 관계를 고려하여, 예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서, 상기 및 하기 화학식 I의 화합물들 또는 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 편리한 것으로서 유리 형태의 화합물 및/또는 또한 그의 하나 이상의 염 뿐만 아니라, 하나 이상의 용매화물, 예를 들어 수화물을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은, 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2- 또는 3--메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산이다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다. 치료 용도를 위해, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물 만이 사용되고 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우에), 따라서 이들이 바람직하다.
유리 산 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물은 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브로민화인 등)로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 추가의 세부사항에 대해 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985; Ferriz, J.M. et al., Current Pharmaceutical Design, 2010, 16, 2033-2052] 참조). 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체의 예는
Figure 112015090110405-pct00033
일 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 통상의 기술자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조될 수 있거나, 또는 본 발명의 방법 동안 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 유기 용매, 예컨대 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용한 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분해는 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있으나, 해리가능한 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 부분입체이성질체는 특징적 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 차이를 사용함으로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는 용해도 차이를 기반으로 한 분리/분해 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분해제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분해하는데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은 하기를 수반하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 일반 반응식 I 및 II의 것; 및
(b) 임의로, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것;
(c) 임의로, 염 형태의 본 발명의 화합물을 비-염 형태로 전환시키는 것;
(d) 임의로, 산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 것;
(e) 임의로, N-옥시드 형태의 본 발명의 화합물을 그의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 것;
(f) 임의로, 이성질체의 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분해하는 것;
(g) 임의로, 비-유도체화된 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 것; 및
(h) 임의로, 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도체화된 형태로 전환시키는 것.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
통상의 기술자는, 상기 변환이 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표할 뿐이며, 다른 널리 공지된 방법이 유사하게 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
실시예
하기 실시예 및 중간체는 본 발명을 예시하고자 하는 것이지 그의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예에 사용된 일부 약어는 다음과 같다: aq. (수성); br (넓음); ℃ (섭씨 온도); δ NMR 테트라메틸-실란으로부터 ppm 다운필드로의 화학적 이동; d (이중선); DCE (1,2-디클로로에탄); DCM (디클로로메탄); DIEA (N,N-디이소프로필에틸아민); DIBAL-H (디이소부틸알루미늄 히드라이드); DMA (디메틸-아세트아미드); DME (디메톡시에탄); DMF (N,N-디메틸포름아미드); DMSO (디메틸술폭시드); Et (에틸); EtOAc (에틸 아세테이트); g (그램); h (시간); HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트); HRMS (고해상도 질량 분광측정법); i-Pr (이소프로필); L (리터); LAH (수소화알루미늄리튬); LC/MS (액체 크로마토그래피-질량 분광측정법); M (몰농도); m (다중선); Me (메틸); mg (밀리그램); MHz (메가헤르츠); min (분); mL (밀리리터); μL (마이크로리터); mmol (밀리몰); N (노르말); NBS (N-브로모숙신이미드); n-Bu (노르말 부틸); n-BuLi (n-부틸리튬); NMM (N-메틸모르폴린); NMR (핵 자기 공명); Ph (페닐); pH (-log10H+ 농도); ppm (백만분율); q (사중선); s (단일선); sat. (포화); t (삼중선); t-Bu (tert-부틸); Tf (트리플루오로메탄술포닐); TFA (트리플루오로아세트산); Ts (p-톨루엔술포닐); TsOH (p-톨루엔술폰산); TBS (tert-부틸디메틸실릴); TEA (트리에틸아민); THF (테트라히드로푸란); 및 TMS (트리메틸실릴).
화학식 I의 화합물의 제조를 위해 필요한 모든 중간체를 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 중간체 H, K, L, O, P, R, T, U, X 및 Z를 사용하여 반응식 2에 기재된 변환을 사용하는 화학식 I의 화합물의 합성을 제공하였다. 일부 경우에 실시예를 실시예 섹션에 기재된 바와 같은 추가의 실시예로 전환시킬 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112015090110405-pct00034
<반응식 2>
Figure 112015090110405-pct00035
중간체 A
2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (화합물 1)
Figure 112015090110405-pct00036
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 무수 DMA (3 mL) 중 6-메톡시벤조[b]티오펜 (400 mg, 2.44 mmol)의 용액에 이어서 1-브로모-4-플루오로벤젠 (448 mg, 2.56 mmol), 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (BrettPhos 팔라다사이클 제1 세대, 97 mg, 0.12 mmol), 트리메틸아세트산 (746 mg, 7.31 mmol) 및 탄산칼륨 (1.01 g, 7.31 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 질소로 퍼징하고, 150℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 완결 시 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 헵탄으로의 연화처리 2x를 통해 정제하고, 나머지 연화처리물 (일부 생성물 함유)을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (340 mg, 1.32 mmol, 54% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00037
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (화합물 2)
Figure 112015090110405-pct00038
20 mL 마이크로웨이브 바이알에, 6-메톡시벤조[b]티오펜 (1 g, 6.09 mmol), 2-브로모-5-플루오로톨루엔 (0.808 mL, 6.39 mmol), BrettPhos 팔라다사이클(제1 세대) (0.243 g, 0.304 mmol), 트리메틸아세트산 (1.866 g, 18.27 mmol), 및 K2CO3 (2.52 g, 18.27 mmol)을 DMA (10 mL) 중에 현탁시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 방사선 하에 150℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 100% 헵탄)에 의해 정제하여 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (730 mg, 2.68 mmol, 44% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00039
하기 화합물을 적절한 브로마이드를 이용하여 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112015090110405-pct00040
중간체 B
3-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (화합물 7)
Figure 112015090110405-pct00041
0℃에서 THF (250 mL) 중 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (22 g, 81 mmol)이 들은 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 NBS (15 g, 84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 완결 시 반응 혼합물을 50% 부피로 농축시키고, 포화 수성 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디에틸에테르 3x로 추출하고, 합한 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-벤조[b]티오펜 (27.5 g, 79 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00042
하기 화합물을 상기 기재된 바와 같은 상응하는 출발 물질로부터 브로민화에 의해 제조하였다:
Figure 112015090110405-pct00043
3-브로모-7-플루오로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 및 3-브로모-5,7-디플루오로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (화합물 13 및 14)
Figure 112015090110405-pct00044
둥근 바닥 플라스크에, 7-플루오로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 및 5,7-디플루오로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜의 미분리 혼합물 (380 mg, 1.318 mmol)을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 용액에 NBS (237 mg, 1.331 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 DCM 및 포화 Na2S2O3 (티오황산나트륨)으로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 농축시켰다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기 상을 수집하고 (상 분리기), 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-5% 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 3-브로모-7-플루오로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (211 mg, 0.575 mmol, 43.6% 수율) 및 3-브로모-5,7-디플루오로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (125 mg, 0.324 mmol, 24.62% 수율)을 수득하였다. 3-브로모-7-플루오로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜:
Figure 112015090110405-pct00045
3-브로모-5,7-디플루오로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜:
Figure 112015090110405-pct00046
중간체 C
3-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 1-옥시드 (화합물 15)
Figure 112015090110405-pct00047
실온에서 DCM (20.02 mL) 중 3-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-벤조[b]티오펜 (4 g, 11.45 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20.02 mL)을 적가하였으며, 반응물은 오렌지색에서 암갈색으로 색 변화하였다. 첨가 시 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 과산화수소 (30% wt. 수성) (1.583 mL, 16.47 mmol)를 적가하였다. 실온에서 90분 후, 반응 혼합물을 중아황산나트륨 (1.714 g, 16.47 mmol) (격렬한 버블링이 관찰되었음)에 이어서 물 3.0 mL로 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 격렬히 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 DCM 및 대부분의 TFA를 제거하였다. 잔류물을 DCM (40 mL)과 포화 수성 NaHCO3 용액 (40 mL) 사이에 분배하고, 분리하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1-40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 3-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 1-옥시드 (4.6 g, 10.08 mmol, 88% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00048
하기 벤조[b]티오펜 1-옥시드를 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112015090110405-pct00049
중간체 D
7-플루오로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 및 5,7-디플루오로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (화합물 24 및 25)
Figure 112015090110405-pct00050
200 mL 둥근 바닥 플라스크에, 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (4.5 g, 16.7 mmol)을 THF (60 mL) 중에 현탁시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 11.65 mL, 29.1 mmol)를 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하고, 이로써 반응 혼합물이 용액으로 되고 흑색으로 변하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, N-플루오로벤젠술폰이미드 (9.19 g, 29.1 mmol)를 첨가하고, 이로써 반응 혼합물이 투명한 오렌지색으로 변하였다. -78℃에서 20분 후, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, DCM 및 1 N NaOH로 희석하였다. 유기 상을 수집하고 (상 분리기), 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 100% 헵탄)에 의해 정제하였다. 분획을 백색 고체로 농축시키고, 차가운 MeOH로 연화처리하였다. 침전물을 경사분리하고, 여과물을 농축시켜 7-플루오로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 및 5,7-디플루오로-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜을 미분리 혼합물 (1.8g, ~35% 수율)로서 수득하였다.
중간체 E
2-브로모-3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (화합물 26)
Figure 112015090110405-pct00051
실온에서 THF (100 mL) 중 2,3-디브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (2.50 g, 7.06 mmol)의 용액에 4-브로모페놀 (1.344 g, 7.77 mmol) 및 Cs2CO3 (6.90 g, 21.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 ~1분의 교반 후 녹색으로 변하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 농축시켜 2-브로모-3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (3.10 g, 6.95 mmol, 98% 수율)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015090110405-pct00052
중간체 F
3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (화합물 27)
Figure 112015090110405-pct00053
단계 1: MeOH (10 mL) 및 DMSO (30 mL) 중 2-브로모-3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시-벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (3.10 g, 6.95 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.789 g, 20.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 농축시켜 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (2.47 g, 6.73 mmol, 97% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015090110405-pct00054
3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (화합물 28)
Figure 112015090110405-pct00055
단계 2: THF (90 mL) 중 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (2.47 g, 6.73 mmol)의 용액에 DIBAL-H (DCM 중 1.0 M, 33.6 mL, 33.6 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 2시간 동안 가열하고, 그 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (32.9 mL, 336 mmol)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 후에 조심스럽게 물 및 타르타르산나트륨칼륨 (33.100 g, 117 mmol) 75 mL를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하고, 75 mL EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (1.9 g, 5.67 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015090110405-pct00056
중간체 G
(E)-메틸 3-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 29)
Figure 112015090110405-pct00057
마이크로웨이브 바이알에, 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (500 mg, 1.49 mmol), 메틸 아크릴레이트 (770 mg, 8.95 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (157 mg, 0.22 mmol)를 DMF (12 mL) 및 트리에틸아민 (1.039 mL, 7.46 mmol) 중에 현탁시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (311 mg, 0.91 mmol, 61% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00058
(E)-tert-부틸 3-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 30)
Figure 112015090110405-pct00059
마이크로웨이브 바이알에, 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (4 g, 11.93 mmol), tert-부틸 아크릴레이트 (10.49 mL, 71.6 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (1.256 g, 1.79 mmol)를 DMF (12 mL) 및 트리에틸아민 (8.32 mL, 59.7 mmol) 중에 현탁시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (3 g, 7.84 mmol, 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00060
중간체 H
(E)-tert-부틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3 일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 31)
Figure 112015090110405-pct00061
5 mL 마이크로웨이브 바이알에, 무수 DMA (1.5 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 이어서 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (35.3 mg, 0.16 mmol), 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (BrettPhos 팔라다사이클 제1 세대, 10.4 mg, 0.013 mmol), 트리메틸아세트산 (40.1 mg, 0.392 mmol) 및 탄산칼륨 (54.2 mg, 0.392 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 질소로 퍼징 및 재충전하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 완결 시 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 적색 갈색 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3 일)옥시)페닐)아크릴레이트 (59.4 mg, 0.11 mmol, 86% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00062
(E)-메틸 3-(4-((2-(2-이소프로필페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 32)
Figure 112015090110405-pct00063
무수 DMA (3.0 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (800 mg, 2.35 mmol)가 들은 플라스크에 1-아이오도-2-이소프로필벤젠 (0.751 mL, 4.70 mmol)에 이어서 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (BrettPhos 팔라다사이클 제1 세대, 188 mg, 0.24 mmol), 트리메틸아세트산 (0.818 mL, 7.05 mmol) 및 탄산칼륨 (974 mg, 7.05 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 질소로 퍼징 및 재충전하고, 생성된 혼합물을 150℃로 2시간 동안 가열하고, 그 후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 적색 갈색 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((2-(2-이소프로필페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (675 mg, 1.48 mmol, 63% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00064
하기 중간체 H를 출발 물질로서 적절한 중간체 G 및 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 화합물 31과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112015090110405-pct00065
Figure 112015090110405-pct00066
Figure 112015090110405-pct00067
Figure 112015090110405-pct00068
Figure 112015090110405-pct00069
Figure 112015090110405-pct00070
중간체 K
tert-부틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)프로파노에이트 (화합물 56)
Figure 112015090110405-pct00071
4:1 MeOH:DCM (2.5 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (27 mg, 0.06 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10% wt., 0.59 mg, 5.53 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 수소 풍선 하에 실온에서 12시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트(Celite)™를 통해 여과하였다. 나머지 팔라듐을 DCM (30 mL)으로 세척하고, 생성된 용액을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)프로파노에이트 (27 mg, 0.06 mmol, 100% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z, MH+): 491.3.
중간체 L
(E)-2-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (화합물 57)
Figure 112015090110405-pct00072
30 mL 바이알에, (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (100 mg, 0.230 mmol) 및 아세토히드라지드 (85 mg, 1.151 mmol)를 POCl3 (2 mL, 21.46 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부어 실온으로 냉각시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (산성 조건, 30-100% CH3CN/H2O 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (E)-2-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (83 mg, 0.176 mmol, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00073
하기 중간체를 상기 중간체와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure 112015090110405-pct00074
(E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (화합물 59)
Figure 112015090110405-pct00075
마이크로웨이브 바이알에, (E)-2-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (23 mg, 0.049 mmol) 및 암모늄 트리플루오로아세테이트 (128 mg, 0.973 mmol)를 톨루엔 (2 mL) 중에 현탁시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 180℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 역상 HPLC (중성 조건, 20-100% CH3CN/H2O 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (15 mg, 0.032 mmol, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 472.1.
(E)-5-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (화합물 60)
Figure 112015090110405-pct00076
단계 1: 30 mL 스크류 마개 바이알에, (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (40 mg, 0.092 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 바이알에 히드라진 (5.90 mg, 0.184 mmol), HATU (52.5 mg, 0.138 mmol), 및 DIEA (0.048 mL, 0.276 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 상을 수집하고 (상 분리기), 진공에 의해 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (E)-5-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (38 mg, 0.085 mmol, 92% 수율)을 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 449.1
단계 2: 30 mL 스크류 마개 바이알에, (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴로히드라지드 (38 mg, 0.085 mmol)를 THF (2 mL) 중에 용해시켰다. 바이알에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (16.49 mg, 0.102 mmol)을 채우고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 이로써 침전물이 형성되었다. 혼합물을 DCM으로 희석하여 침전물을 용해시켰다. 유기 상을 수집하고 (상 분리기), 농축시켜 (E)-5-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (31 mg, 0.065 mmol, 77% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z, M-H): 473.0
(E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아크릴아미드 (화합물 61)
Figure 112015090110405-pct00077
30 mL 스크류 마개 바이알에, (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (50 mg, 0.115 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 바이알에 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (27.0 mg, 0.230 mmol), HATU (65.6 mg, 0.173 mmol), 및 DIEA (0.060 mL, 0.345 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 상을 수집하고 (상 분리기), 진공에 의해 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1-80% 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아크릴아미드 (53 mg, 0.099 mmol, 86% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00078
중간체 M
3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 1-옥시드 (화합물 62)
Figure 112015090110405-pct00079
DMF (3 mL) 중 4-브로모페놀 (469 mg, 2.71 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 현탁액, 108 mg, 2.71 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 용액에 3-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 1-옥시드 (900 mg, 2.46 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 반응물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 완결 시 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 상을 수집하고 (상 분리기), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 1-옥시드 (980 mg, 2.14 mmol, 87% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00080
하기 중간체를 상기 중간체와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure 112015090110405-pct00081
중간체 N
3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (화합물 65)
Figure 112015090110405-pct00082
THF (5 mL) 중 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 1-옥시드 (970 mg, 2.12 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 LAH (129 mg, 3.39 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 1 M 수성 NaHSO4 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (850 mg, 1.93 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00083
하기 중간체를 상기 중간체와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure 112015090110405-pct00084
중간체 O
3-(4-브로모페녹시)-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-6-올 (화합물 68)
Figure 112015090110405-pct00085
DCM (1 mL) 중 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (100 mg, 0.23 mmol)이 들은 30 mL 바이알에 BBr3 (헥산 중 1 M, 0.680 mL, 0.68 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완결 시 반응물을 4 mL MeOH로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 3-(4-브로모페녹시)-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-6-올 (72 mg, 0.17 mmol, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00086
중간체 P
(E)-tert-부틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 69)
Figure 112015090110405-pct00087
DMF (1.7 mL) 중 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (79 mg, 0.18 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.125 mL, 0.90 mmol)에 이어서 tert-부틸 아크릴레이트 (0.184 mL, 1.25 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (18.9 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사하고, 그 후 반응물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 상 분리기를 통해 통과시켜 물을 제거하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트를 연황색 오일 (55 mg, 0.11 mmol, 63% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00088
(E)-4-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1H-이미다졸 (화합물 70)
Figure 112015090110405-pct00089
마이크로웨이브 바이알에, 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (50 mg, 0.113 mmol)을 DMF (2 mL) 및 트리에틸 아민 (0.474 mL, 3.40 mmol)에 용해시켰다. 용액에 tert-부틸 4-비닐-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (66.0 mg, 0.340 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (7.95 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 질소로 플러싱하고, 마이크로웨이브 방사선 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 포화 NH4Cl로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 실리카 겔 상에 농축시키고, 이 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% DCM/MeOH)에 의해 정제하여 (E)-4-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1H-이미다졸 (41 mg, 0.090 mmol, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00090
중간체 Q
(E)-메틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥시도벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 71)
Figure 112015090110405-pct00091
DMF (5 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-히드록시페닐)아크릴레이트 (190 mg, 1.07 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 현탁액, 42.7 mg, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반되도록 하고, 그 후 3-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 1-옥시드 (300 mg, 0.82 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 반응물을 80℃로 18시간 동안 가열하고, 완결 시 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 상을 수집하고 (상 분리기), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-80% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥시도벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (370 mg, 0.80 mmol, 97% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00092
하기 중간체를 상기 중간체와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure 112015090110405-pct00093
(E)-에틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥시도벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-2-메틸아크릴레이트 (화합물 75)
Figure 112015090110405-pct00094
DMF (2.0 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸아크릴레이트 (92 mg, 0.445 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 현탁액, 17.79 mg, 0.445 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 용액에 3-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 1-옥시드 (125 mg, 0.342 mmol)를 DMF (2.0 mL) 중 현탁액으로서 첨가하였다. 반응물을 80℃로 15시간 동안 가열하였다. 완결 시 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척한 다음, 수집하고 (상 분리기), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-70% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-에틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥시도벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-2-메틸아크릴레이트 (144 mg, 0.294 mmol, 86% 수율)를 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 491.3
(E)-에틸 3-(4-히드록시-2-메틸페닐)아크릴레이트 (화합물 76)
Figure 112015090110405-pct00095
무수 DMF (3.0 mL) 중 4-브로모-3-메틸페놀 (600 mg, 3.21 mmol)이 들은 마이크로웨이브 바이알에 에틸 아크릴레이트 (996 mg, 9.94 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (72.0 mg, 0.321 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀 (146 mg, 0.481 mmol) 및 트리에틸아민 (1.57 mL, 11.23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고 120℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사하고, 그 후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트™를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-에틸 3-(4-히드록시-2-메틸페닐)아크릴레이트 (289.8 mg, 1.405 mmol, 44% 수율)를 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 207.2.
하기 중간체를 상기 중간체와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure 112015090110405-pct00096
Figure 112015090110405-pct00097
중간체 R
(E)-메틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 85)
Figure 112015090110405-pct00098
(E)-메틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥시도벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (200 mg, 0.43 mmol)가 들은 30 mL 바이알에 THF (5 mL), 트리페닐포스핀 (420 mg, 1.60 mmol) 및 TMS-Cl (0.553 mL, 4.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 75℃로 18시간 동안 가열하고, 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 상을 수집하고 (상 분리기), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (110 mg, 0.25 mmol, 57% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00099
하기 중간체를 상기 중간체와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure 112015090110405-pct00100
(E)-에틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-2-메틸아크릴레이트 (화합물 89)
Figure 112015090110405-pct00101
THF (6.0 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥시도벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-2-메틸아크릴레이트 (144 mg, 0.294 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (285 mg, 1.086 mmol) 및 TMS-Cl (0.375 mL, 2.94 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 75℃로 7시간 동안 가열하고, 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-에틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-2-메틸아크릴레이트 (107 mg, 0.225 mmol, 77% 수율)를 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 475.3.
하기 중간체를 상기 중간체와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure 112015090110405-pct00102
Figure 112015090110405-pct00103
중간체 S
(E)-3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (화합물 98)
Figure 112015090110405-pct00104
(E)-메틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (110 mg, 0.25 mmol)가 들은 30 mL 바이알에 THF (2.00 mL), MeOH (1.00 mL), H2O (1.00 mL) 및 LiOH (29.5 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 그 후 반응물을 진공 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 6 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 이로써 침전물이 형성되었다. 혼합물을 20 mL DCM 및 2 mL MeOH로 희석하고, 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 진공 하에 농축시켜 (E)-3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (98 mg, 0.23 mmol, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00105
하기 중간체를 상기 중간체와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure 112015090110405-pct00106
(E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (화합물 100)
Figure 112015090110405-pct00107
30 mL 스크류 마개 바이알에, (E)-tert-부틸 3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (100 mg, 0.204 mmol)를 디옥산 중 4M HCl (153 μl, 0.612 mmol) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (88 mg, 0.202 mmol, 99% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00108
중간체 T
(E)-3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 101)
Figure 112015090110405-pct00109
30 mL 바이알에, (E)-3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (98 mg, 0.23 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 바이알에 HATU (129 mg, 0.34 mmol) 및 DIEA (0.119 mL, 0.68 mmol)를 채우고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 연오렌지색에서 어두운 오렌지색으로의 색 변화가 관찰되었다. 용액에 NH4Cl (24.24 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 상을 수집하고 (상 분리기), 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (77 mg, 0.18 mmol, 79% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00110
(E)-3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)아크릴아미드 (화합물 102)
Figure 112015090110405-pct00111
(E)-3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (41 mg, 0.10 mmol)이 들은 30 mL 바이알에 DMF (3 mL)에 이어서 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 (13.94 mg, 0.12 mmol), HATU (54.1 mg, 0.14 mmol), 및 DIEA (0.050 mL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 그 후 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 상을 수집하고 (상 분리기), 실리카 상에 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)아크릴아미드 (38 mg, 0.07 mmol, 72% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00112
하기 중간체를 상기 중간체와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure 112015090110405-pct00113
(E)-3-(4-((2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 105)
Figure 112015090110405-pct00114
(E)-3-(4-((2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (48 mg, 0.115 mmol)을 DMF (3.00 mL) 중에 용해시켰다. 바이알에 HATU (65.6 mg, 0.173 mmol), DIEA (0.060 mL, 0.345 mmol), 및 NH4Cl (6.16 mg, 0.115 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 상을 수집하고 (상 분리기), 진공에 의해 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 역상 HPLC (중성 조건, 1-100% CH3CN/H2O 중 3% 1-프로판올)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (41 mg, 0.098 mmol, 85% 수율)를 연오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00115
중간체 U
(E)-5-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1H-테트라졸 (화합물 106)
Figure 112015090110405-pct00116
마이크로웨이브 바이알에, (E)-3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (75 mg, 0.174 mmol) 및 Bu2SnO (4.33 mg, 0.02 mmol)를 DME (3 mL) 중에 현탁시켰다. 바이알에 TMSN3 (0.023 mL, 0.17 mmol)을 채우고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 180℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 실리카 겔 상에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (E)-5-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1H-테트라졸 (66 mg, 0.15 mmol, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00117
(E)-5-(4-((2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1H-테트라졸 (화합물 107)
Figure 112015090110405-pct00118
마이크로웨이브 바이알에, (E)-3-(4-((2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (41 mg, 0.098 mmol) 및 Bu2SnO (2.433 mg, 9.77 μmol)를 DME (3 mL) 중에 현탁시켰다. 바이알에 TMSN3 (0.013 mL, 0.098 mmol)을 채우고, 반응물을 마이크로웨이브 방사선 하에 180℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 실리카 겔 상에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1-20% DCM/MeOH)에 의해 정제하여 (E)-5-(4-((2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1H-테트라졸 (31 mg, 0.070 mmol, 71.4% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00119
(E)-5-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1-메틸-1H-테트라졸 및 (E)-5-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-2-메틸-2 H-테트라졸 (화합물 108 및 109)
Figure 112015090110405-pct00120
DMF (2 mL) 중 (E)-5-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-2 H-테트라졸 (15 mg, 0.03 mmol)이 들은 30 mL 바이알에 아이오도메탄 (2.260 μL, 0.04 mmol) 및 K2CO3 (13.62 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하고, DCM (25 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고 (상 분리기), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (중성 조건, 1-100% CH3CN/H2O 중 3% 1-프로판올)에 의해 정제하여 (E)-5-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1-메틸-1H-테트라졸 (8 mg, 0.08 mmol, 52% 수율) 및 (E)-5-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-2-메틸-2 H-테트라졸 (6 mg, 0.01 mmol, 39% 수율) 둘 다를 백색 고체로서 수득하였다.
(E)-5-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1-메틸-1H-테트라졸:
Figure 112015090110405-pct00121
(E)-5-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-2-메틸-2 H-테트라졸:
Figure 112015090110405-pct00122
하기 중간체를 상기 중간체와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure 112015090110405-pct00123
Figure 112015090110405-pct00124
중간체 V
메틸 5-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥시도벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피콜리네이트 (화합물 117)
Figure 112015090110405-pct00125
실온에서 DMF (6.84 mL) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 (0.273 g, 1.78 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 현탁액, 0.043 g, 1.78 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실온에서 30분 후, 3-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조티오펜 1-옥시드 (0.5 g, 1.37 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 완결 시 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기를 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-75% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 메틸 5-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥시도벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피콜리네이트 (314 mg, 0.72 mmol, 52% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00126
중간체 W
(5-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피리딘-2-일)메탄올 (화합물 118)
Figure 112015090110405-pct00127
단계 1: 0℃에서 THF (5.98 mL) 중 메틸 5-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-옥시도벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피콜리네이트 (0.314 g, 0.718 mmol)의 용액에 LAH (THF 중 1.0 M, 2.153 mL, 2.15 mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결 시 반응물을 물 및 포화 수성 타르타르산나트륨칼륨으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 상 분리기를 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 (5-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피리딘-2-일)메탄올을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z, MH+): 394.2.
5-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피콜린알데히드 (화합물 119)
Figure 112015090110405-pct00128
단계 2: DCM (3.38 mL) 중 (5-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피리딘-2-일)메탄올 (0.266 g, 0.676 mmol)의 용액에 이산화망가니즈 (1.176 g, 13.52 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 완결 시 반응물을 셀라이트™ 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 5-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피콜린알데히드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z, MH+): 392.2.
중간체 X
(E)-메틸 3-(5-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피리딘-2-일)아크릴레이트 (화합물 120)
Figure 112015090110405-pct00129
0℃에서 DCM (3.38 mL) 중 5-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피콜린알데히드 (0.265 g, 0.68 mmol)의 용액에 메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (0.543 g, 1.63 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 완결 시 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-25% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(5-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피리딘-2-일)아크릴레이트 (96 mg, 0.22 mmol, 32% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00130
중간체 Y
(E)-에틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)아미노)페닐)아크릴레이트 (화합물 121)
Figure 112015090110405-pct00131
큰 마이크로웨이브 바이알 (10-20 mL)에 3-브로모-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (350 mg, 1.00 mmol), 에틸 4-아미노신나메이트 (383 mg, 2.00 mmol) 및 K3PO4 (425 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 1,4-디옥산 (6.0 mL)에 이어서 클로로-(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 메틸-t-부틸 에테르 부가물 (RuPhos 팔라다사이클, 73.0 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 완결 시 반응 혼합물을 EtOAc가 들은 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (3x)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 상 분리기를 통해 통과시켜 물을 제거하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-에틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)아미노)페닐)아크릴레이트 (69.0 mg, 0.15 mmol, 15% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 460.3.
중간체 Z
(E)-에틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(메틸)아미노)페닐)아크릴레이트 (화합물 122)
Figure 112015090110405-pct00132
실온에서 DMF (6.0 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)아미노)페닐)아크릴레이트 (69.0 mg, 0.15 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 60% 현탁액, 139 mg, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 메틸 아이오다이드 (0.272 mL, 4.35 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 45분 동안 교반되도록 하고, 그 후 반응물을 염수로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 이어서, 생성된 용액을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (2x)로 세척하고, 상 분리기를 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC (중성 조건, 1-100% CH3CN/H2O 중 3% 1-프로판올)에 의해 정제하여 ((E)-에틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(메틸)아미노)페닐)아크릴레이트 (25.5 mg, 0.05 mmol, 36% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 474.3.
추가의 중간체:
2-브로모-5-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (화합물 123)
Figure 112015090110405-pct00133
실온에서 DCM (90 mL) 중 2-브로모-5-플루오로벤조산 (2.0 g, 9.13 mmol)의 현탁액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.069 g, 10.96 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.276 g, 11.87 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (1.818 g, 11.87 mmol) 및 트리에틸아민 (2.55 mL, 18.26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 층을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-브로모-5-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00134
1-(2-브로모-5-플루오로페닐)에타논 (화합물 124)
Figure 112015090110405-pct00135
0℃에서 THF (60 mL) 중 2-브로모-5-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (1.54 g, 5.88 mmol)의 용액에 MeMgI (디에틸 에테르 중 3.0 M, 1.998 mL, 5.99 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였으며, 반응물은 몇 방울 후에 담황색으로 즉시 변한 다음, 계속 첨가한 후에 반응물은 황색을 잃고, 상당한 양의 백색 침전물이 석출되었다. 15분 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 23시간 후에 포화 수성 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 디에틸 에테르 (3x)로 추출할 때까지 추가의 3 x 0.5 당량 MeMgI (1.0 mL)를 3시간마다 첨가하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-(2-브로모-5-플루오로페닐)에타논 (1.038 g, 4.78 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00136
1-브로모-4-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)벤젠 (화합물 125)
Figure 112015090110405-pct00137
실온에서 디에틸 에테르 (80 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.69 g, 15.91 mmol)의 현탁액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 6.37 mL, 15.91 mmol)를 적가하였다. 반응물은 즉시 밝은 오렌지색으로 변하였고, 생성된 용액을 실온에서 35분 동안 교반하고, 그 후 디에틸 에테르 (20 mL) 중 1-(2-브로모-5-플루오로페닐)에타논 (3.14 g, 14.47 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물은 담황색을 잃고, 상당한 양의 백색 침전물과 함께 거의 완전히 백색이 되었으며, 반응물을 89시간 동안 교반하고, 그 후 이를 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 디에틸 에테르 (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-5% 디에틸 에테르/헥산)에 의해 정제하여 1-브로모-4-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)벤젠을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00138
1-브로모-4-플루오로-2-이소프로필벤젠 (화합물 126)
Figure 112015090110405-pct00139
DCM (5 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)벤젠 (200 mg, 0.930 mmol)의 용액에 알루미나 상 5% 로듐 (30 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 (50 psi) 하에 18시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-브로모-4-플루오로-2-이소프로필벤젠을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00140
1-브로모-2-(1-플루오로에틸)벤젠 (화합물 127)
Figure 112015090110405-pct00141
DCM (12 mL) 중 1-(2-브로모페닐)에탄올 (1 g, 4.97 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.621 mL, 9.95 mmol) 및 엑스탈플루오르(XtalFluor)-E® (1.708 g, 7.46 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-브로모-2-(1-플루오로에틸)벤젠을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00142
(E)-에틸 2-(4-히드록시벤질리덴)부타노에이트 (화합물 128)
Figure 112015090110405-pct00143
DMF (15 mL) 중 에틸 2-브로모부타노에이트 (2.75 mL, 19.65 mmol)의 용액에 PPh3 (3.87 g, 14.74 mmol) 및 아연 (1.285 g, 19.65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃로 3시간 동안 가열하고, 그 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-에틸 2-(4-히드록시벤질리덴)부타노에이트 (820 mg, 3.72 mmol, 38% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00144
1-((1-이소시아노-2-메틸프로필)술포닐)-4-메틸벤젠 (화합물 129)
Figure 112015090110405-pct00145
실온에서 DMSO (0.27 mL) 및 디에틸 에테르 (0.27 mL) 중 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (53 mg, 0.271 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 60% 현탁액, 21.71 mg, 0.543 mmol)를 고체로서 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 그 후 2-브로모프로판 (0.038 mL, 0.407 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 물 (8 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (8 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 1-((1-이소시아노-2-메틸프로필)술포닐)-4-메틸벤젠 (41 mg, 0.173 mmol, 64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00146
(E)-메틸 3-(4-((2-포르밀-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 130)
Figure 112015090110405-pct00147
0℃에서 CHCl3 (1.5 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (30 mg, 0.088 mmol)의 용액에 POCl3 (0.5 mL, 5.36 mmol)에 이어서 DMF (0.5 mL, 6.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온되도록 하고, 그 후 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 물의 적가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 1N 수성 NaOH와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (E)-메틸 3-(4-((2-포르밀-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (31 mg, 0.084 mmol, 95% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z, MH+): 369.0.
(E)-메틸 3-(4-((2-(4-이소프로필옥사졸-5-일)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 131)
Figure 112015090110405-pct00148
실온에서 MeOH (1.5 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((2-포르밀-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (30 mg, 0.081 mmol) 및 1-((1-이소시아노-2-메틸프로필)술포닐)-4-메틸벤젠 (38.7 mg, 0.163 mmol)의 용액에 NaOMe (13.20 mg, 0.244 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가온하고, 그 후 반응물을 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((2-(4-이소프로필옥사졸-5-일)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (10 mg, 0.022 mmol, 27% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 450.0.
(E)-4-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)부트-3-엔-2-온 (화합물 132)
Figure 112015090110405-pct00149
마이크로웨이브 바이알에, 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (1.0 g, 2.98 mmol), 부트-3-엔-2-온 (0.483 mL, 8.95 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (209 mg, 0.298 mmol)를 DMF (10 mL) 및 트리에틸아민 (2.079 mL, 14.92 mmol) 중에 현탁시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하고, 층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 추가로 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-4-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)부트-3-엔-2-온 (584 mg, 1.800 mmol, 60% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 325.0.
(E)-4-(4-((2-(2-이소프로필페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)부트-3-엔-2-온 (화합물 133)
Figure 112015090110405-pct00150
5 mL 마이크로웨이브 바이알에, 무수 DMA (3.0 mL) 중 (E)-4-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)부트-3-엔-2-온 (90 mg, 0.277 mmol)의 용액에 이어서 1-아이오도-2-이소프로필벤젠 (137 mg, 0.555 mmol), 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (BrettPhos 팔라다사이클 제1 세대, 22.16 mg, 0.028 mmol), 트리메틸아세트산 (85 mg, 0.832 mmol) 및 탄산칼륨 (115 mg, 0.832 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 질소로 퍼징 및 재충전하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 완결 시 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-4-(4-((2-(2-이소프로필페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)부트-3-엔-2-온 (71.3 mg, 0.161 mmol, 58% 수율)을 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 443.0.
(E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 134)
Figure 112015090110405-pct00151
실온에서 THF (201 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (2.1 g, 6.17 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.208 g, 6.79 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하고, 그 후 반응물을 포화 수성 티오황산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (2.4 g, 5.72 mmol, 93% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00152
(E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 & (E)-3-(4-((2-브로모-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (화합물 135 및 136)
Figure 112015090110405-pct00153
실온에서 DCM (20 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (2.4 g, 5.72 mmol)의 용액에 BBr3 (헵탄 중 1.0 M, 17.17 mL, 17.17 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 0℃로 냉각된 수성 완충액 (pH 7.4, 시트르산 및 이염기성 인산나트륨으로부터 제조됨, 10 mL)을 반응물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상을 분리하고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (1.6 g, 3.95 mmol, 69% 수율)을 연황색 고체로서, 그리고 (E)-3-(4-((2-브로모-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (370 mg, 0.946 mmol, 17% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
(E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트:
Figure 112015090110405-pct00154
(E)-3-(4-((2-브로모-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산:
Figure 112015090110405-pct00155
(E)-메틸 3-(4-((2-(2-이소프로필-6-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 137)
Figure 112015090110405-pct00156
디메톡시에탄 (1.7 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (150 mg, 0.358 mmol)의 용액에 (2-이소프로필-6-메틸페닐)보론산 (127 mg, 0.715 mmol), 수산화바륨 (123 mg, 0.715 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (41.3 mg, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 25분 동안 마이크로웨이브 조사하고, 그 후 반응물을 진한 HCl의 첨가에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((2-(2-이소프로필-6-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (151 mg, 0.304 mmol, 85% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00157
(E)-tert-부틸 3-(4-((2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 138)
Figure 112015090110405-pct00158
N-메틸-2-피롤리돈 (1.5 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(4-((2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (133 mg, 0262 mmol)의 용액에 티오페놀 (0.040 mL, 0.392 mmol) 및 K2CO3 (36.1 mg, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사하고, 그 후 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 3-(4-((2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (100 mg, 0.202 mmol, 77% 수율)를 수득하였다. LC/MS (m/z, M-H): 493.1.
(E)-메틸 3-(4-((2-(2-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 139)
Figure 112015090110405-pct00159
디메톡시에탄 (3.0 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (95 mg, 0.234 mmol)의 용액에 2-(2-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (94 mg, 0.352 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (19.14 mg, 0.023 mmol) 및 탄산칼륨 (2.0M 수용액, 0.469 mL, 0.938 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사하고, 그 후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (2x)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((2-(2-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (77 mg, 0.165 mmol, 70% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00160
(E)-메틸 3-(4-((6-메톡시-2-(2-(메톡시메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 140)
Figure 112015090110405-pct00161
1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (100 mg, 0.238 mmol)의 용액에 (2-(메톡시메틸)페닐)보론산 (79 mg, 0.477 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (17.5 mg, 0.024 mmol) 및 Na2CO3 (2.0N 수성, 0.358 mL, 0.715 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사하고, 그 후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 무수 Na2SO4를 첨가하고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시-2-(2-(메톡시메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (86.6 mg, 0.188 mmol, 79% 수율)를 수득하였다. LC/MS (m/z, M+H2O): 478.0.
(E)-3-(4-((6-메톡시-2-(2-(메톡시메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (화합물 141)
Figure 112015090110405-pct00162
MeOH (3.0 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시-2-(2-(메톡시메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (86.6 mg, 0.188 mmol)의 용액에 LiOH (2.0N 수성, 0.564 mL, 1.128 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 1N HCl의 첨가에 의해 pH 7로 만든 다음, 중화된 반응물을 진공 하에 농축시켜 (E)-3-(4-((6-메톡시-2-(2-(메톡시메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (45.9 mg, 0.103 mmol, 55% 수율)을 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 447.0.
(R,E)-메틸 3-(4-((2-(2-(1-히드록시에틸)페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 142)
Figure 112015090110405-pct00163
DMA (2.5 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (100 mg, 0.294 mmol)가 들은 마이크로웨이브 바이알에 (R)-1-(2-브로모페닐)에탄올 (118 mg, 0.588 mmol), 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (BrettPhos 팔라다사이클 제1 세대, 23.47 mg, 0.029 mmol), 트리메틸아세트산 (90 mg, 0.881 mmol) 및 탄산칼륨 (122 mg, 0.881 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 질소로 퍼징 및 재충전하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 완결 시 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (R,E)-메틸 3-(4-((2-(2-(1-히드록시에틸)페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (27.5 mg, 0.060 mmol, 20% 수율)를 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 459.0.
(R,E)-메틸 3-(4-((6-히드록시-2-(2-(1-히드록시에틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 143)
Figure 112015090110405-pct00164
N-메틸-2-피롤리돈 (1.0 mL) 중 수득한 (R,E)-메틸 3-(4-((2-(2-(1-히드록시에틸)페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (27.5 mg, 0.060 mmol)의 용액에 티오페놀 (0.00922 mL, 0.090 mmol) 및 K2CO3 (8.25 mg, 0.060 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 190℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사하고, 그 후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (R,E)-메틸 3-(4-((6-히드록시-2-(2-(1-히드록시에틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (5 mg, 0.011, 19% 수율)를 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 445.0.
(E)-3-(4-((6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (화합물 144)
Figure 112015090110405-pct00165
실온에서 DCM (3 mL) 중 (E)-3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (100 mg, 0.232 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (88 mg, 0.581 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.122 mL, 0.697 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 생성된 조 물질을 THF (습윤) 중에 용해시키고, K2CO3 (32.1 mg, 0.232 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결 시 반응물을 1N HCl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (E)-3-(4-((6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (120 mg, 0.220 mmol, 95% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00166
(E)-이소프로필 3-(4-((6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 145)
Figure 112015090110405-pct00167
DCM (2.5 mL) 중 (E)-3-(4-((6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (59.6 mg, 0.109 mmol)의 용액에 i-PrOH (0.034 mL, 0.438 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (84 mg, 0.438 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (8.02 mg, 0.066 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반하고, 그 후 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 추가로 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-이소프로필 3-(4-((6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (35 mg, 0.060 mmol, 55% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00168
(E)-tert-부틸 3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 146)
Figure 112015090110405-pct00169
톨루엔 (10 mL) 중 (E)-3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (400 mg, 0.929 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (0.891 mL, 3.72 mmol)을 적가하였으며, 다량의 침전물이 즉시 석출되었다. 생성된 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하고, 그 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (149 mg, 0.306 mmol, 88% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00170
(E)-tert-부틸 3-(4-((6-아세톡시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 147)
Figure 112015090110405-pct00171
DCM (2.5 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (63 mg, 0.129 mmol)의 용액에 아세트산 (0.030 mL, 0.518 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (99 mg, 0.518 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (9.49 mg, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 0.1N HCl의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 추가로 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-아세톡시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (65 mg, 0.123 mmol, 95% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00172
(E)-tert-부틸 3-(4-((6-((1,1-디옥시도-3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메톡시)-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 148)
Figure 112015090110405-pct00173
아세톤 (2 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (68 mg, 0.140 mmol)의 용액에 2-(클로로메틸)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (32.4 mg, 0.140 mmol), 탄산칼륨 (19.31 mg, 0.140 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (23.2 mg, 0.140 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트에 다시 녹였다. 유기 층을 수성 포화 염화암모늄 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-((1,1-디옥시도-3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메톡시)-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (67.4 mg, 0.099 mmol, 71% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00174
실시예
실시예 1-55의 합성을 위해: 하기 실시예를 페놀계 에테르(들)로부터 메틸 기(들)를 제거하고 일부 경우에 동일한 단계에서 또한 카르복실산 에스테르 관능기로부터 tert-부틸 기를 제거함으로써 상응하는 중간체로부터 제조하였다.
일반적 방법 A
0℃에서 DCM (0.02-0.1 M) 중 상기 기재된 중간체의 용액에 BBr3 (DCM 중 1 M, MeO- 기당 1.5-3 당량)을 적가하였다. 생성된 암색 혼합물을 0℃에서 1-3시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 빙수 또는 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, EtOAc 중 5% MeOH로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 조 생성물을 MeOH 중에 용해시키고, RP-HPLC에 의해 정제하여 실시예를 수득하였다.
일반적 방법 B:
0℃에서 DCM (0.02-0.1 M) 중 상기 기재된 중간체의 용액에 BBr3 (헥산 중 1 M, MeO- 기당 1.5-3 당량)을 적가하였다. 생성된 암색 혼합물을 0℃에서 1-3시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 메탄올로 켄칭하였다. 혼합물을 작은 부피로 농축시키고, RP-HPLC에 의해 정제하여 실시예를 수득하였다.
실시예 1
3-(4-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)프로판산
Figure 112015090110405-pct00175
0℃에서 DCM (1.7 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)프로파노에이트 (27 mg, 0.055 mmol)의 용액에 BBr3 (DCM 중 1.0 M, 0.220 mL, 0.220 mmol)을 적가하였다 (반응물은 갈색으로 색 변화하였고, 고체는 용액으로부터 즉시 침전하였음). 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 빙수 (3.0 mL)로 켄칭하고, 격렬한 교반 하에 실온으로 가온되도록 하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MeOH (2 mL) 중에 용해시킨 다음, 역상 HPLC (중성 조건, 1-100% CH3CN/H2O 중 3% 1-프로판올)에 의해 정제하여 3-(4-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)프로판산 (7 mg, 0.02 mmol, 31% 수율)을 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 407.0943.
실시예 2
(E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산
Figure 112015090110405-pct00176
0℃에서 DCM (2.5 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 BBr3 (DCM 중 1.0 M, 0.33 mL, 0.33 mmol)을 적가하였으며, 고체는 용액으로부터 즉시 침전하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 100분 동안 교반하고, 그 후 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (4 mL) 용액의 첨가에 의해 켄칭하였으며, 백색 침전물이 관찰되었다. 이어서, 수성 층을 5% MeOH/EtOAc (4 x 12 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 상 분리기를 통해 통과시켜 물을 제거하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC (중성 조건, 1-100% CH3CN/H2O 중 3% 1-프로판올)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (17.5 mg, 0.04 mmol, 53% 수율)을 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 405.0790.
실시예 3
(E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산
Figure 112015090110405-pct00177
0℃에서 무수 DCM (1.5 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3 일)옥시)페닐)아크릴레이트 (59.4 mg, 0.113 mmol)를 함유하는 2-드램 바이알에 BBr3 (DCM 중 1.0 M, 451 μL, 0.451 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 3 방울의 물로 켄칭하고, DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 추출하였다 (몇 방울의 2-프로판올을 첨가하였음). 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC (중성 조건, 10-100% CH3CN/H2O 중 3% 1-프로판올)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (33.8 mg, 0.074 mmol, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00178
실시예 4
(E)-3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산
Figure 112015090110405-pct00179
실시예 4를 상응하는 메틸에테르/tert-부틸 에스테르 중간체로부터 방법 A를 사용하여 제조하였다. 실시예 4를 또한 하기 가수분해 반응을 사용하여 제조하였다: EtOH (1.5 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (25.8 mg, 0.058 mmol)의 용액에 LiOH (2.0 M 수성, 0.290 mL, 0.580 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 후, 반응물을 1.0 N 수성 HCl의 첨가에 의해 pH 3으로 산성화시키고, 5% MeOH/EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 상 분리기를 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 (E)-3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (24.0 mg, 0.056 mmol, 96% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00180
대안적으로, 실시예 4를 또한 하기 절차에 따라 제조할 수 있다:
단계 1: 2-브로모-3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (화합물 26). 실온에서 THF (175 mL) 중 2,3-디브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (12.5 g, 35.3 mmol)의 용액에 4-브로모페놀 (6.49 g, 37.1 mmol) 및 Cs2CO3 (34.5 g, 106 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 가온하고, 반응물은 몇 분 후에 연황색빛-녹색에 이어서, 후속적으로 연분홍색으로 변하고, 혼합물은 현탁액으로 유지되었다. 50℃에서 4시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (175 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 용액을 분리기 깔때기로 옮기고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-브로모-3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (14.7 g, 33.0 mmol, 93% 수율)를 연분홍색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015090110405-pct00181
단계 2: 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (화합물 27). 0℃에서 (내부 온도는 5℃이었음) MeOH (150 mL) 및 DMSO (1300 mL) 중 2-브로모-3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시-벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (180 g, 403 mmol)의 용액에 NaBH4 (15 g, 396.5 mmol)의 제1 부분을 첨가하였다. 내부 온도를 신속하게 40℃로 올렸으며, H2 기체 방출이 관찰되었다. 혼합물을 빙조에서 30분 동안 교반하였다 (내부 온도가 10℃로 냉각되었음). NaBH4의 제2 부분 (15.5g, 409.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 후 반응물을 물 (2000 mL)로 1시간에 걸쳐 켄칭하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 18시간에 걸쳐 공기 건조한 다음, 헵탄으로 세척하여 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015090110405-pct00182
단계 3: 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (화합물 28). THF (3450 mL) 중 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (230 g, 626 mmol)의 용액에 DIBAL-H (DCM 중 1.0 M, 3132 mL, 3132 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시켰다. DIBAL-H (DCM 또는 톨루엔 중 1.0 M, 500 mL, 500 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. DIBAL-H (DCM 중 1.0 M, 300 mL, 300 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 환류하고, 그 후 반응물을 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. EtOAc (1226 mL)를 매우 천천히 첨가하였다. 로쉘 염 용액 (884 g, 6000 mL 물 중 626 mmol)을 천천히 첨가하였다 (3시간에 걸쳐). 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 숙성시켰다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (149.8 g, 446.9 mmol, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015090110405-pct00183
단계 4: (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 29). 실온에서 DMF (2500 mL) 및 디이소프로필 에틸아민 (326 mL, 1864 mmol) 중 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (125 g, 373 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (13.09 g, 18.64 mmol)의 용액에 메틸 아크릴레이트 (845 mL, 9322 mmol)를 3-4시간에 걸쳐 첨가하였다 (표면하). 첨가가 개시되면, 반응물을 120℃에서 13시간 동안 가열하였다. 메틸 아크릴레이트 (150 mL, 1654.8 mmol)를 첨가하였다 (표면하). 반응물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 과량의 메틸 아크릴레이트 및 디이소프로필 에틸아민을 진공 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 케이크를 EtOAc (2000 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 물 (2x)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 5%에서 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (81 g, 238 mmol, 64% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00184
단계 5: (E)-메틸 3-(4-((2-(2-이소프로필페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 32). 실온에서 무수 DMA (450 mL) 중 (E)-4-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)부트-3-엔-2-온 (45 g, 132 mmol)의 용액에 1-아이오도-2-이소프로필벤젠 (57 g, 231.6 mmol), 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (BrettPhos 팔라다사이클 제1 세대, 6.34 g, 7.93 mmol), 트리메틸아세트산 (40.5 g, 397 mmol) 및 탄산칼륨 (55 g, 397 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc (400 mL)로 희석시키고, 실온으로 냉각되도록 두었다. 반응물이 냉각됨에 따라, 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 모액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 10-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((2-(2-이소프로필페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (47 g, 102.5 mmol)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00185
단계 6: (E)-메틸 3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (실시예 45). -2℃ (내부 온도)에서 DCM (1000 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((2-(2-이소프로필페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (75 g, 164 mmol)의 용액에 트리브로모보란 (491 mL, 491 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 천천히 첨가하여 내부 온도를 2℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 혼합물을 약 0℃로 30분 동안 유지하였다. 5℃ (내부 온도)에서 중탄산나트륨의 용액 (수성, 10%, 347 mL)에 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수성 층을 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 10-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((2-(2-이소프로필페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (90% 순도)를 수득하였다. 수득된 생성물을 1시간 동안 아세토니트릴 중 또는 30분 동안 EtOAc/헵탄 (1:9) 중 슬러리에 의해 정제하였다. 고체를 여과하고 18시간 동안 공기 건조시켜 (E)-메틸 3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (68 g, 130 mmol, 79%)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00186
단계 7: (E)-3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (실시예 4). 0℃에서 MeOH (1000 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (50 g, 112 mmol)의 용액에 수산화리튬 (2N, 281 mL, 562 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 수산화리튬 (2N, 281 mL, 562 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, HCl (0.5N, 3500 mL, 1750 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. HCl 로서 형성된 침전물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물 및 헵탄으로 세척하였다. 생성된 케이크를 22시간 동안 공기 건조시켰다. 생성된 페이스트상 고체를 진공 오븐 (하우스 진공) 중에서 45℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 진공을 고진공으로 스위칭하고, 온도를 50℃로 증가시켰다. 분자를 함유하는 비커 및 P2O5를 함유하는 비커를 진공 오븐에 넣었다. 몇 시간 후, P2O5를 함유하는 비커를 제거하였다. 생성물을 진공 오븐 (고진공) 중에서 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 (E)-3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (50 g, 114 mmol)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00187
하기 실시예를 방법 A를 사용하여 상응하는 메틸에테르/tert-부틸 에스테르 중간체로부터 제조하였다:
<표 1>
Figure 112015090110405-pct00188
Figure 112015090110405-pct00189
Figure 112015090110405-pct00190
Figure 112015090110405-pct00191
Figure 112015090110405-pct00192
Figure 112015090110405-pct00193
실시예 26
(E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산
Figure 112015090110405-pct00194
단계 1: DCM (1 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (100 mg, 0.22 mmol)가 들은 30 mL 바이알에 BBr3 (헵탄 중 1 M, 0.224 mL, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 mL MeOH로 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (11 mg, 0.03 mmol, 12% 수율), 및 (E)-메틸 3-(4-((2-(4-히드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 및 (E)-메틸 3-(4-((6-히드록시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트의 혼합물 (32 mg, 0.07 mmol, 33% 수율)을 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 433.2.
단계 2: THF (3 mL), MeOH (1 mL), 및 H2O (2 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((2-(4-히드록시페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 및 (E)-메틸 3-(4-((6-히드록시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트의 혼합물 (32 mg, 0.07 mmol)이 들은 30 mL 바이알에 LiOH (9.14 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 6 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 이로써 침전물이 형성되었다. 혼합물을 20 mL DCM 및 2 mL MeOH로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 샘플을 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄셀(CHIRALCEL)® OJ-H 칼럼, CO2 중 45% MeOH)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (17 mg, 0.04 mmol, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00195
실시예 27
(E)-3-(4-((2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산
Figure 112015090110405-pct00196
단계 1: N-메틸-2-피롤리돈 (1.0 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(4-((2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (50 mg, 0.098 mmol)가 들은 마이크로웨이브 바이알에 티오페놀 (0.015 mL, 0.147 mmol)에 이어서 K2CO3 (14 mg, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 200℃에서 마이크로웨이브 조사하고, 그 후 반응물을 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 3-(4-((2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (30 mg, 0.061 mmol, 62% 수율)를 수득하였다. LC/MS (m/z, M-H): 493.5
단계 2: THF (1.0 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(4-((2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (30 mg, 0.061 mmol)가 들은 바이알에 HCl (디옥산 중 4.0 N, 0.4 mL, 1.600 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (중성 조건, 10-100% CH3CN/H2O 중 3% 1-프로판올)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (21 mg, 0.048 mmol, 79% 수율)을 수득하였다. LC/MS (m/z, M-H): 437.5.
실시예 28
(E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-2-메틸아크릴산
Figure 112015090110405-pct00197
0℃에서 DCM (5.0 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-2-메틸아크릴레이트 (107 mg, 0.225 mmol)의 용액에 BBr3 (DCM 중 1.0 M, 0.902 mL, 0.902 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 100분 동안 교반하고, 그 후 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (4 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 진한 HCl을 첨가하여 pH 3으로 산성화시켰다. 이어서, 수성 층을 5% MeOH/EtOAc (4 x 12 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 상 분리기를 통해 통과시켜 물을 제거하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC (중성 조건, 1-100% CH3CN/H2O 중 3% 1-프로판올)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-2-메틸아크릴산 (32.4 mg, 0.078 mmol, 34% 수율)을 수득하였다. HRMS (m/z, MH+): 419.0872.
실시예 29
(E)-3-(5-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피리딘-2-일)아크릴산
Figure 112015090110405-pct00198
단계 1: 실온에서 DCM (2.145 mL) 중 (E)-메틸 3-(5-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피리딘-2-일)아크릴레이트 (0.096 g, 0.215 mmol)의 용액에 BBr3 (헵탄 중 1.0 M, 0.858 mL, 0.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완결 시 반응물을 MeOH (2.0 mL)로 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 실리카 겔 상에 진공 하에 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(5-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피리딘-2-일)아크릴레이트를 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 420.3.
단계 2: THF (2.00 mL) 및 물 (2.00 mL) 중 (E)-메틸 3-(5-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피리딘-2-일)아크릴레이트 (0.118 g, 0.28 mmol)의 용액에 수산화리튬 (1.0 M 수성, 0.844 mL, 0.84 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결 시 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 상 분리기를 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC (산성 조건, 10-100% CH3CN/H2O 중 3% TFA)에 의해 정제하여 (E)-3-(5-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피리딘-2-일)아크릴산 (14 mg, 0.03 mmol, 9% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00199
실시예 30
(E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(메틸)아미노)페닐)아크릴산
Figure 112015090110405-pct00200
단계 1: 0℃에서 DCM (1.5 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(메틸)아미노)페닐)아크릴레이트 (25.5 mg, 0.05 mmol)의 용액에 BBr3 (DCM 중 1.0 M, 0.215 mL, 0.21 mmol)을 적가하였다. 0℃에서 4시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 5% MeOH/EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 상 분리기를 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 (E)-에틸 3-(4-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(메틸)아미노)페닐)아크릴레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z, MH+): 446.5.
단계 2: 실온에서 EtOH (1.5 mL) 중 조 (E)-에틸 3-(4-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(메틸)아미노)페닐)아크릴레이트 (25 mg, 0.06 mmol)의 용액에 LiOH (2 N 수성, 0.168 mL, 0.34 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하고, 그 후 반응물을 1 N HCl (4 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 생성된 현탁액을 5% MeOH/EtOAc (3x)로 추출하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC (중성 조건, 1-100% CH3CN/H2O 중 3% 1-프로판올)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)(메틸)아미노)페닐)아크릴산 (4.98 mg, 0.01 mmol, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00201
실시예 31
(E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)아크릴아미드
Figure 112015090110405-pct00202
DCM (1 mL) 중 (E)-3-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)아크릴아미드 (38 mg, 0.07 mmol)가 들은 30 mL 바이알에 BBr3 (헵탄 중 1 M, 0.072 mL, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 4 mL MeOH로 켄칭하고, 10분 동안 실온에서 교반하고, 그 후 생성된 혼합물을 50% 부피로 농축시키고, 조 생성물을 역상 HPLC (산성 조건, 1-100% CH3CN/H2O 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)아크릴아미드 (31 mg, 0.06 mmol, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00203
실시예 32
(E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-N-히드록시아크릴아미드
Figure 112015090110405-pct00204
30 mL 스크류 마개 바이알에, (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아크릴아미드 (53 mg, 0.099 mmol)를 DCM (1 mL) 중에 용해시켰다. 바이알에 BBr3 (헥산 중 1.0 M, 0.298 mL, 0.298 mmol)을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 mL MeOH로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에 농축시키고, 조 물질을 역상 HPLC (산성 조건, 30-100% CH3CN/H2O 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-N-히드록시아크릴아미드 (16 mg, 0.037 mmol, 37% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00205
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 2>
Figure 112015090110405-pct00206
Figure 112015090110405-pct00207
Figure 112015090110405-pct00208
실시예 45
(E)-메틸 3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트
Figure 112015090110405-pct00209
0℃에서 DCM (1.5 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((2-(2-이소프로필페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (30 mg, 0.065 mmol)의 용액에 BBr3 (헵탄 중 1.0 M, 0.196 mL, 0.196 mmol)을 적가하였다. 0℃에서 1시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 상 분리기를 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (25.8 mg, 0.058 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00210
실시예 46
(E)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비닐)페녹시)벤조[b]티오펜-6-올
Figure 112015090110405-pct00211
30 mL 스크류 마개 바이알에, (E)-2-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (12 mg, 0.025 mmol)을 DCM (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 바이알에 BBr3 (헥산 중 1.0 M, 0.076 ml, 0.076 mmol)을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 mL MeOH로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에 농축시키고, 조 물질을 역상 HPLC (산성 조건, 30-100% CH3CN/H2O 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (E)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비닐)페녹시)벤조[b]티오펜-6-올 (3 mg, 6.54 μmol, 26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00212
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 3>
Figure 112015090110405-pct00213
실시예 48
(E)-5-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
Figure 112015090110405-pct00214
30 mL 스크류 마개 바이알에, (E)-5-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (15 mg, 0.032 mmol)을 DCM (1 mL) 중에 용해시켰다. 바이알에 BBr3 (헥산 중 1.0 M, 0.095 ml, 0.095 mmol)을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 mL MeOH로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에 농축시키고, 조 물질을 역상 HPLC (산성 조건, 30-100% CH3CN/H2O 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (E)-5-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (6 mg, 0.013 mmol, 41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z, MH-): 459.0.
실시예 49
(E)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(4-(2-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)비닐)페녹시)벤조[b]티오펜-6-올
Figure 112015090110405-pct00215
30 mL 스크류 마개 바이알에, (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (15 mg, 0.032 mmol)을 DCM (1 mL) 중에 용해시켰다. 바이알에 BBr3 (헥산 중 1.0 M, 0.095 ml, 0.095 mmol)을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 mL MeOH로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 50% 부피로 농축시키고, 역상 HPLC (산성 조건, 30-100% CH3CN/H2O 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (E)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(4-(2-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)비닐)페녹시)벤조[b]티오펜-6-올 (7 mg, 0.015 mmol, 48% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00216
하기 실시예를 방법 B를 사용하여 상응하는 메틸 에테르 중간체로부터 제조하였다:
<표 4>
Figure 112015090110405-pct00217
실시예 54
(E)-2-(4-히드록시페닐)-3-(4-(2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)비닐)-
페녹시)벤조[b]티오펜-6-올
Figure 112015090110405-pct00218
DCM (1 mL) 중 (E)-5-(4-((6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)스티릴)-1-메틸-1H-테트라졸 (12 mg, 0.03 mmol)이 들은 30 mL 바이알에 BBr3 (헵탄 중 1 M, 0.077 mL, 0.08 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 mL MeOH로 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50% 부피로 농축시키고, 조 생성물을 역상 HPLC (산성 조건, 1-100% CH3CN/H2O 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (E)-2-(4-히드록시페닐)-3-(4-(2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)비닐)페녹시)벤조[b]티오펜-6-올 (4 mg, 9.04 μmol, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00219
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 5>
Figure 112015090110405-pct00220
실시예 56-62를 일반적 방법 C를 사용하여 에스테르 가수분해를 통해 상응하는 메틸- 또는 에틸 에스테르 중간체로부터 제조하였다: 상응하는 메틸- 또는 에틸 에스테르를 에탄올 (0.05 - 0.1 M) 중에 용해시키고, 2M 수성 LiOH 용액 (5-10 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 4N HCl로 산성화시키고, 침전물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였다. 하기 실시예를 적절한 출발 물질로부터 방법 C를 이용하여 제조하였다:
<표 6>
Figure 112015090110405-pct00221
Figure 112015090110405-pct00222
실시예 63-71을 아미드의 형성에 의해 상응하는 산 으로부터 제조하였다. 일반적 방법 D: 상응하는 산을 DMF (0.03 - 0.1 M) 중에 용해시키고, HATU (1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DIEA (5 당량) 및 상응하는 아민 (3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 하기 실시예를 방법 D를 이용하여 제조하였다:
<표 7>
Figure 112015090110405-pct00223
Figure 112015090110405-pct00224
실시예 70
(E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-N-메틸아크릴아미드
Figure 112015090110405-pct00225
(E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (15.9 mg, 0.035 mmol)이 들은 바이알에 DMF (1.0 mL)에 이어서 메틸아민 히드로클로라이드 (7.1 mg, 0.105 mmol), HATU (19.9 mg, 0.052 mmol), 및 DIEA (0.030 mL, 0.174 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC (중성 조건, 1-100% CH3CN/H2O 중 3% 1-프로판올)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-N-메틸아크릴아미드 (13.8 mg, 0.029 mmol, 84% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00226
실시예 71
(E)-3-(5-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피리딘-2-일)-N-메틸아크릴아미드
Figure 112015090110405-pct00227
DMF (1.406 mL) 중 (E)-3-(5-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피리딘-2-일)아크릴산 (0.057 g, 0.14 mmol)의 용액에 HATU (0.064 g, 0.17 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (10.45 mg, 0.16 mmol) 및 NMM (0.077 mL, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 상 분리기를 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC (산성 조건, 10-100% CH3CN/H2O 중 3% TFA)에 의해 정제하여 (E)-3-(5-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)피리딘-2-일)-N-메틸아크릴아미드 (30 mg, 0.05 mmol, 37% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00228
실시예 72-75를 헤크(Heck) 반응에 의해 상응하는 브로마이드 (중간체 O)로부터 제조하였다. 일반적 방법 E: 브로마이드 (중간체 O)를 DMF (0.02 - 0.1 M), 트리에틸 아민 (10% DMF) 중에 용해시키고, 상응하는 말단 알켄 (3 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.1 당량)를 첨가하고, 시스템을 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 1-3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 72
(E)-3-(4-(2-(1H-이미다졸-4-일)비닐)페녹시)-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-6-올
Figure 112015090110405-pct00229
DMF (2 mL) 중 3-(4-브로모페녹시)-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-6-올 (20 mg, 0.05 mmol)이 들은 마이크로웨이브 바이알에 트리에틸 아민 (0.202 mL, 1.45 mmol), tert-부틸 4-비닐-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (28.2 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (3.40 mg, 4.84 μmol)를 첨가하였다. 시스템을 질소로 플러싱하고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (염기성 조건, 1-100% CH3CN/H2O 중 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-(2-(1H-이미다졸-4-일)비닐)페녹시)-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-6-올 (3 mg, 7.03 μmol, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00230
실시예 73
(E)-2-(4-히드록시페닐)-3-(4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)비닐)페녹시)-
벤조[b]티오펜-6-올
Figure 112015090110405-pct00231
마이크로웨이브 바이알에, 3-(4-브로모페녹시)-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-6-올 (50 mg, 0.121 mmol)을 DMF (2 ml) 및 트리에틸 아민 (0.506 ml, 3.63 mmol) 중에 용해시켰다. 용액에 4-비닐-1-메틸 이미다졸 (39.2 mg, 0.363 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (8.49 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 질소로 플러싱하고, 마이크로웨이브 방사선 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 포화 NH4Cl로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 역상 HPLC (산성 조건, 1-100% CH3CN/H2O 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (E)-2-(4-히드록시페닐)-3-(4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)비닐)페녹시)벤조[b]티오펜-6-올 (31 mg, 0.070 mmol, 58.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00232
하기 실시예를 방법 E를 이용하여 제조하였다:
<표 8>
Figure 112015090110405-pct00233
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 1- 75에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 9>
Figure 112015090110405-pct00234
실시예 78
(E)-4-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)부트-3-엔-2-온
Figure 112015090110405-pct00235
0℃에서 DCM (2.5 mL) 중 (E)-4-(4-((2-(2-이소프로필페닐)-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)부트-3-엔-2-온 (71.3 mg, 0.161 mmol)의 용액에 BBr3 (헵탄 중 1.0 M, 0.403 mL, 0.403 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 10% i-PrOH/DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (산성 조건, 45-70% CH3CN/H2O 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (E)-4-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)부트-3-엔-2-온 (11.1 mg, 0.026 mmol, 16%)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00236
실시예 79
(E)-3-(4-((2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산
Figure 112015090110405-pct00237
1,4-디옥산 (3.0 mL) 중 수득한 (E)-tert-부틸 3-(4-((2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (100 mg, 0.202 mmol)의 용액에 4.0M 수성 HCl (0.202 mL, 0.809 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가온하고, 그 온도에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 역상 HPLC (염기성 조건, CH3CN/H2O 중 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (16.7 mg, 0.037 mmol, 19% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00238
실시예 80
(E)-3-(4-((6-히드록시-2-(2-(메톡시메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산
Figure 112015090110405-pct00239
N-메틸-2-피롤리돈 (1.0 mL) 중 (E)-3-(4-((6-메톡시-2-(2-(메톡시메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (45.9 mg, 0.103 mmol)의 용액에 티오페놀 (0.016 mL, 0.154 mmol) 및 K2CO3 (14.21 mg, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 200℃에서 90분 동안 마이크로웨이브 조사하고, 그 후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 역상 HPLC (염기성 조건, CH3CN/H2O 중 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((6-히드록시-2-(2-(메톡시메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (3.0 mg, 0.00645 mmol, 6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00240
실시예 81
(E)-이소프로필 3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트
Figure 112015090110405-pct00241
0℃에서 THF (2.0 mL) 중 (E)-이소프로필 3-(4-((6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (35 mg, 0.060 mmol)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 0.089 mL, 0.089 mmol)를 적가하고, 반응물은 즉시 담황색으로 색 변화하였다. 교반을 0℃에서 45분 동안 계속하고, 그 후 반응물을 실온으로 15분 동안 가온한 다음, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (4x)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-이소프로필 3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (14.0 mg, 0.029 mmol, 49% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00242
실시예 82
(E)-3-(4-((6-아세톡시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산
Figure 112015090110405-pct00243
0℃에서 DCM (3.0 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-아세톡시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (65 mg, 0.123 mmol)의 용액에 TFA를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 이것을 실온으로 추가로 55분 동안 가온하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 진공 하에 농축시켜 DCM 및 TFA 둘 다를 제거하였다. 이어서, 조 물질을 추가로 DCM (3x)과 공비시켜 모든 TFA를 확실하게 제거하고, 연황색 고체를 수득하였다. 생성된 조 물질을 MeOH (3 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC (산성 조건, 45-70% CH3CN/H2O 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((6-아세톡시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (39.1 mg, 0.083 mmol, 67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00244
실시예 83
(E)-3-(4-((2-(2-이소프로필페닐)-6-((3-메톡시프로파노일)옥시)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산
Figure 112015090110405-pct00245
단계 1: 실온에서 DCM (3 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (42 mg, 0.086 mmol)의 용액에 3-메톡시프로파노일 클로라이드 (15.87 mg, 0.129 mmol)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.030 mL, 0.172 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 추가량의 메톡시프로파노일 클로라이드 (15.87 mg, 0.129 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 완결 시 반응물을 진공 하에 농축시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 생성된 조 생성물을 DCM (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL) 중에 다시 녹였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 역상 HPLC (산성 조건, 개질제로서 0.1% 포름산, 55-80% CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 불순한 (E)-3-(4-((2-(2-이소프로필페닐)-6-((3-메톡시프로파노일)옥시)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (15 mg, 0.029 mmol, 33% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00246
실시예 84
(E)-3-(4-((6-((1,1-디옥시도-3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메톡시)-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산
Figure 112015090110405-pct00247
실온에서 DCM (2 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(4-((6-((1,1-디옥시도-3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메톡시)-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (67.4 mg, 0.099 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.227 mL, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 역상 HPLC (산성 조건, 개질제로서 0.1% 포름산, 55-80% CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-((6-((1,1-디옥시도-3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메톡시)-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (41.4 mg, 0.066 mmol, 66% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00248
실시예 85
(S,E)-3-(4-((6-((2-아미노-3-메틸부타노일)옥시)-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산
Figure 112015090110405-pct00249
HCl (2.0 mL, 1,4-디옥산 중 4N) 중 (S,E)-3-(4-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페녹시)-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-6-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트 (106.8 mg, 0.156 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 진공 하에 농축시켜 HCl 및 1,4-디옥산을 제거하였다. 이어서, 생성된 조 물질을 헵탄 (2x)으로 연화처리하여 (S,E)-3-(4-((6-((2-아미노-3-메틸부타노일)옥시)-2-(2-이소프로필페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 히드로클로라이드 (54.1 mg, 0.094 mmol, 85% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00250
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 1- 85에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다:
<표 10>
Figure 112015090110405-pct00251
Figure 112015090110405-pct00252
Figure 112015090110405-pct00253
Figure 112015090110405-pct00254
Figure 112015090110405-pct00255
Figure 112015090110405-pct00256
Figure 112015090110405-pct00257
Figure 112015090110405-pct00258
Figure 112015090110405-pct00259
Figure 112015090110405-pct00260
Figure 112015090110405-pct00261
Figure 112015090110405-pct00262
Figure 112015090110405-pct00263
Figure 112015090110405-pct00264
실시예 139
(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산
Figure 112015090110405-pct00265
단계 1: 2-브로모-3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (화합물 26). 실온에서 THF (100 mL) 중 2,3-디브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (2.50 g, 7.06 mmol)의 용액에 4-브로모페놀 (1.344 g, 7.77 mmol) 및 Cs2CO3 (6.90 g, 21.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 ~1분의 교반 후 녹색으로 변하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 농축시켜 2-브로모-3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (3.10 g, 6.95 mmol, 98% 수율)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015090110405-pct00266
단계 2: 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (화합물 27). MeOH (10 mL) 및 DMSO (30 mL) 중 2-브로모-3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시-벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (3.10 g, 6.95 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.789 g, 20.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 농축시켜 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (2.47 g, 6.73 mmol, 97% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015090110405-pct00267
단계 3: 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (화합물 28). THF (90 mL) 중 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (2.47 g, 6.73 mmol)의 용액에 DIBAL-H (DCM 중 1.0 M, 33.6 mL, 33.6 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 2시간 동안 가열하고, 그 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (32.9 mL, 336 mmol)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 후에 조심스럽게 물 75 mL 및 타르타르산나트륨칼륨 (33.100 g, 117 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하고, 75 mL EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (1.9 g, 5.67 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015090110405-pct00268
단계 4: (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 29). 마이크로웨이브 바이알에, 3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜 (500 mg, 1.49 mmol), 메틸 아크릴레이트 (770 mg, 8.95 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (157 mg, 0.22 mmol)를 DMF (12 mL) 및 트리에틸아민 (1.039 mL, 7.46 mmol) 중에 현탁시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 (상 분리기), 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (311 mg, 0.91 mmol, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00269
단계 5: (E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 134). 실온에서 THF (201 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (2.1 g, 6.17 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.208 g, 6.79 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하고, 그 후 반응물을 포화 수성 티오황산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (2.4 g, 5.72 mmol, 93% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00270
단계 6: (E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 & (E)-3-(4-((2-브로모-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (화합물 135 & 136). 실온에서 DCM (20 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (2.4 g, 5.72 mmol)의 용액에 BBr3 (헵탄 중 1.0 M, 17.17 mL, 17.17 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 0℃로 냉각된 수성 완충액 (pH 7.4, 시트르산 및 이염기성 인산나트륨으로부터 제조됨, 10 mL)을 반응물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상을 분리하고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (1.6 g, 3.95 mmol, 69% 수율)를 연황색 고체로서, 그리고 (E)-3-(4-((2-브로모-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (370 mg, 0.946 mmol, 17% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
(E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트:
Figure 112015090110405-pct00271
(E)-3-(4-((2-브로모-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산:
Figure 112015090110405-pct00272
단계 7: 1-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로벤젠 (화합물 149). 데옥소플루오르(DeoxoFluor)® (8.49 ml, 46.1 mmol) 및 MeOH (2 방울)의 용액에 1-(2-브로모-5-플루오로페닐)에타논 (5.0 g, 23.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 18시간 동안 가온하고, 그 후 반응물을 빙냉수 50 mL에의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (2x), 시트르산, 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 1-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로벤젠 (3.83 g, 16.02 mmol, 69.6% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00273
단계 8: 2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (화합물 150). 1,4-디옥산 (15 mL) 중 1-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로벤젠 (3.83 g, 16.02 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (5.29 g, 20.83 mmol), 아세트산칼륨 (3.15 g, 32.0 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (1.125 g, 1.602 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 질소 분위기 하에 18시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 상에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-15% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.90 g, 10.14 mmol, 63% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00274
단계 9: (E)-메틸 3-(4-((2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (화합물 151). 톨루엔 (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((2-브로모-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (1.6 g, 3.95 mmol)의 용액에 2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.259 g, 7.90 mmol), K2CO3 (2.73 g, 19.74 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (0.456 g, 0.395 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 18시간 동안 가열하고, 그 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 HCl (1N 수성)로 산성화시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-메틸 3-(4-((2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (1.4 g, 2.89 mmol, 73.2% 수율)를 연오렌지색 고체로서 수득하였다. 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 Pd 스캐빈저로 처리한 다음, 여과하고, 여과물을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 최종 생성물을 수득하였다.
Figure 112015090110405-pct00275
단계 10: (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (실시예 140). THF (5 mL) 및 물 (3 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-((2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (1.4 g, 2.89)의 용액에 56% LiOH 1수화물 (371 mg, 8.67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 진공 하에 농축시켜 THF를 제거하고, 생성된 용액을 물로 희석하고, HCl (1N 수성)의 첨가에 의해 산성화시키고, 이로써 침전물이 석출되었다. 생성된 침전물을 여과하여 (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제하지 않았다 (980 mg, 2.021 mmol, 69.9% 수율).
Figure 112015090110405-pct00276
검정
본 발명의 화합물에 대해 강력한 에스트로겐 수용체 길항제이고 또한 에스트로겐 수용체를 분해하는 능력 둘 다를 평가하였다. 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 길항제 및 분해 특성은 각각 ER 전사 및 ERα 분해 검정에서 시험하는 것에 의해 입증될 수 있다.
ER 전사 검정 (MCF7 세포)
ER 전사 검정은 프로모터/인핸서 영역에 에스트로겐 반응 요소 (ERE)를 함유하는 루시페라제 리포터 유전자로부터 전사를 유도하는 ER의 능력을 기반으로 한 리포터 검정이다. 리포터 유전자가 MCF7 세포 (내인성 ER 함유)를 형질감염시킨 경우에, 전사는 루시페라제 발현의 수준에 의해 반영된다.
MCF7 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS) (제미니 바이오-프로덕츠(Gemini Bio-Products), 카탈로그 번호 100-106)으로 보충된 DMEM/F12 (깁코(Gibco), 카탈로그 번호 11330) 중에 유지시킨다. 형질감염 전날, 세포를 300,000개 세포/mL (총 10mL)의 세포 밀도로 T75 플라스크에 분할하고, 가습 CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 밤새 부착되게 한다.
다음날, 형질감염 전에, 배지를 10% 목탄 스트리핑 혈청 (제미니 바이오-프로덕츠, 카탈로그 번호 100-119)으로 보충된 DMEM/F12 (깁코, 카탈로그 번호 21041)로 전환한다. 이어서 리포펙틴 (인비트로젠(Invitrogen), 카탈로그 번호 18292)을 사용하여 하기 플라스미드: 7x-TK-ERE-Luc3 (ER 리포터 유전자) 및 pCMV-레닐라 (정규화 대조군)로 MCF7 세포를 대량 형질감염시킨다. 간략하게, 각각의 T75 플라스크에 대해, 32.5 μL의 리포펙틴을 617.5 μL의 OptiMEM (깁코 #11058)에 첨가하고, 30분 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 대략 20 ug DNA가 OptiMEM (인비트로젠)에서 총 부피 650 μL로 혼합된다. 인큐베이션 후에, OptiMEM-DNA 혼합물을 OptiMEM-리포펙틴 믹스에 첨가하고, 37℃에서 15분 동안 인큐베이션한다. 이어서 DNA-리포펙틴 혼합물을 T75 플라스크에 직접 첨가하고, 플라스크를 인큐베이터로 되돌린다.
밤새 인큐베이션 후에, 최종 농도가 0.1 nM인 17β 에스트라디올과 함께 96-웰 플레이트의 개개의 웰에 10 μL 부피 배지 중 10x 농도로 화합물을 첨가한다. 통상적으로, 세포에의 첨가 시 0.1%의 최종 농도 달성을 위해 DMSO (비히클로서 사용됨)가 포함된다. 형질감염된 세포를 트립신처리하고, DMEM/F12/10% 목탄 스트리핑 혈청 중에 재현탁시키고, 96-웰 플레이트에 90μL 배지 중 25,000개 세포/웰로 첨가한다. 이어서 플레이트를 24시간 동안 인큐베이터로 되돌린다.
화합물과 함께 24시간 동안 인큐베이션한 후에, 반딧불이 및 레닐라 루시페라제 활성을 측정하여 ER 전사 활성을 결정한다. 배지를 경사분리하고 종이 수건으로 블롯팅하여 96-웰 플레이트로부터 제거한다. 세포를 40ul/웰의 1X 수동 용해 완충제 (25mM 트리스 포스페이트, 2mM CDTA, 10% 글리세롤, 0.5% 트리톤 X-100 및 2mM DTT, 사용 전)로 용해시키고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션되게 하였다.
반딧불이 루시페라제 활성은 웰당 30 ul 반딧불이 루시페라제 검정 완충제 (20mM 트리신, 0.1 mM EDTA, 1.07 mM (MgCO3)4 Mg(OH)2·5H2O, 2.67 mM MgSO4, 33.3 mM DTT, 270 μM 조효소 A, 470 μM 루시페린, 530 μM ATP, 재구성됨)를 첨가한 다음, 발광측정기 (BMG 랩테크 플루오스타 옵티마(BMG labtech FLUOstar OPTIMA))를 사용하여 광 단위를 측정함으로써 측정된다. 1초 후에 1초 총 판독 시간을 지연시킨다.
레닐라 루시페라제 활성은 웰당 50 ul 레닐라 루시페라제 검정 완충제 (1.1M NaCl, 2.2 mM Na2EDTA, 0.22 M KxPO4 (pH 5.1), 0.44 mg/mL BSA, 1.3 mM NaN3, 1.43 uM 코엘렌타진, 최종 pH는 5.0으로 조정됨)를 첨가한 다음, 발광측정기를 사용하여 광 단위를 측정함으로써 측정된다. 1초 후에 1초 총 판독 시간을 지연시킨다. 반딧불리 루시페라제 신호가 높은 경우에, 레닐라 검정은 반딧불이 신호의 불완전한 차단으로 인해 반딧불이 검정 1시간 후에 수행되어야 한다.
ERα 분해 (MCF7 세포)
10% 목탄 스트리핑 혈청 (제미니 바이오-프로덕츠, 카탈로그 번호 100-119)으로 보충된 DMEM/F12 배지 (깁코, 카탈로그 번호 11330) 중의 흑색, 투명-바닥 96-웰 플레이트 (그라이너(Greiner), 카탈로그 번호 655090)에 MCF7 세포를 30만개 세포/mL (100 μl/웰)로 플레이팅하고, 이를 37℃, 5% CO2에서 24-36시간 동안 인큐베이션한다. 다음날, DMSO 중의 10x 리간드 용액을 제조하고, 이 용액을 세포에 첨가하여 최종 농도 10uM을 달성한다. 비교 계산을 위해 DMSO 대조군이 필요하고, 풀베스트란트를 ER 분해에 대한 양성 대조군으로서 사용한다. 세포를 리간드와 18-24시간 인큐베이션한 후에 세포에 대해 세포내 웨스턴 검정한다.
배지를 경사분리하여 플레이트로부터 제거하고, 다중-채널 피펫터를 사용하여 PBS 중 3.7% 포름알데히드 100 μl로 세포를 즉시 고정시킨다. 세포 파괴를 피하기 위해 포름알데히드는 웰의 측면에 첨가한다. 플레이트를 진탕하지 않으면서 실온에서 20분 동안 인큐베이션한다. 이어서 고정 용액을 제거하고, 100 μL/웰의 PBS 중 0.1% 트리톤 X-100으로 세포를 투과성이 되게 한다. 이어서 50uL/웰의 차단 용액 (PBS 중 3% 염소 혈청, 1% BSA, 0.1% 차가운 어피 젤라틴 및 0.1% 트리톤 X-100, pH 7.4)을 첨가하여 용해물을 차단시키고, 실온에서 2시간 동안 또는 대안적으로 4℃에서 밤새 진탕되게 한다.
차단시킨 후에, PBS로 1:3으로 희석된 차단 완충제 중에 1:3000으로 희석시킨 40 μL/웰의 ERα에 대한 1차 항체 (HC-20) (산타 크루즈(Santa cruz), 카탈로그 번호 543)를 음성 대조군 웰 (배경 차감을 위해 사용됨)을 제외한 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 밤새 4℃에서 인큐베이션한다. 다음날, 1차 항체 용액을 제거하고, 웰을 PBS 중 0.1% 트윈으로 3회 세척하고, 각각의 세척은 5분 지속시켰다. 이어서, PBS로 1:3으로 희석된 차단 완충제 중에 1:10000으로 희석시킨 40μL/웰의 2차 항체 (바이오티움(Biotium) CF770 염소 항-토끼 1:2000, 카탈로그 번호 20078) 및 DRAQ5 (DNA 스테인(DNA stain), 5mM, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 카탈로그 번호 62251)를 음성 대조군 웰을 비롯한 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 2시간 동안 진탕기 상에서 인큐베이션되게 한다. 이어서 2차 항체 용액을 제거하고, 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 3회 세척한다. 이어서 플레이트를 PBS 단독으로 최종 1회 세척하여 자가-형광을 최소화한다. 이어서 플레이트를 세정하고, 리코르 오디세이(LiCor Odyssey) 이미저 상에서 판독한다.
% 반응 계산을 위해, 먼저 700 채널 (ER)에 대한 적분 강도를 800 채널 (DNA 정규화)에 대한 적분 강도로 나눈다; 700 (ER)/800 (DNA). 이는 정규화 값으로 지칭될 것이다. 이어서 모든 정규화 값으로부터 음성 대조군 웰 (어떠한 1차 항체도 없음)의 평균을 차감한다. 이는 음성 차감에 해당한다. % 반응 = (값 미지/값 DMSO 대조군) *100.
실시예에 대한 길항제 및 분해 특성을 설명하는 데이터가 하기 표 11에 컴파일된다. MCF7 IC50 표제 하의 칼럼은 상기 기재된 바와 같은 MCF7 세포에서의 전사의 억제의 변곡점을 보고한다. 잔류 ERα 백분율은 상기 기재된 바와 같이 10 μM 농도의 리간드에서 측정된 잔류 ERα 단백질을 보고한다. 칼럼 ERα IC50은 리간드 농도에 반응한 분해의 변곡점을 보고한다. 예를 들어, (E)-3-(4-((6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (실시예 2)은 0.748μM의 농도에서 MCF7 세포에서의 ERα 유도된 전사를 50% 억제하고, 10μM 농도에서 ERα 수용체를 59%만큼 분해한다. 관찰된 수용체 분해의 절반은 0.026 μM의 농도에서 일어난다.
<표 11>
Figure 112015090110405-pct00277
Figure 112015090110405-pct00278
Figure 112015090110405-pct00279
Figure 112015090110405-pct00280
Figure 112015090110405-pct00281
Figure 112015090110405-pct00282
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 통상의 기술자에게 제안될 것이고, 이는 본원의 취지 및 범주, 및 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112015090110405-pct00283

    상기 식에서,
    n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    m은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    X는 O 및 NR6으로부터 선택되고; 여기서 R6은 C1- 4알킬이고;
    Y1은 N 및 CR7로부터 선택되고; 여기서 R7은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고;
    R1은 수소이고;
    R2는 수소 및 할로로부터 선택되고;
    R3은 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a는 독립적으로 수소, 플루오로 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; R8b는 -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a 및 하기로부터 선택된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Figure 112015090110405-pct00284

    여기서 점선은 R3의 -CH2CH2 또는 -CR8a=CR8a와의 부착 지점을 나타내고; 여기서 X2는 C1- 4알킬렌이고; R9a 및 R9b는 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 히드록시-치환된-C1-4알킬, 할로-치환된-C1- 4알킬 및 -X4R10으로부터 선택되고; 여기서 X4는 결합 및 C1- 3알킬렌으로부터 선택되고; R10은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 4-6원 포화 고리이고; 여기서 R8b의 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1- 4알킬 및 C3- 8시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고;
    R4는 수소, C1- 4알킬, 할로 및 C1- 3알콕시로부터 선택되고;
    R5는 C6- 10아릴 및 하기로부터 선택된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Figure 112015090110405-pct00285

    여기서 점선은 벤조티오펜 코어와의 부착 지점을 나타내고; 여기서 R5의 상기 C6- 10아릴 또는 헤테로아릴은 -X3-R5a 및 R5a로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고; 여기서 X3은 메틸렌이고; R5a는 히드록시, 아미노, C1- 4알킬, 할로, 니트로, 시아노, 할로-치환된-C1- 4알킬, 시아노-치환된-C1- 4알킬, 히드록시-치환된-C1- 4알킬, 할로-치환된-C1-4알콕시, C1- 4알콕시, -SF5, -NR11aR11b, -C(O)R11a, C3- 8시클로알킬, 및 O, NH, C(O) 및 S(O)0-2로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 4-7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 고리이고; 여기서 R11a 및 R11b는 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되거나; 또는 R11a 및 R11b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 O, NH, 및 S(O)0-2로부터 선택된 1개의 다른 헤테로원자 또는 기를 함유하는 4 내지 7원 포화 고리를 형성하고; 여기서 R5a의 상기 4-7원 고리는 비치환되거나 또는 C1- 4알킬로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112019013902908-pct00286

    상기 식에서,
    n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    m은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    Y1은 N 및 CR7로부터 선택되고; 여기서 R7은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R1은 수소이고;
    R2는 수소 및 할로로부터 선택되고;
    R3은 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고; R8b는 -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a, 1,3,4-옥사디아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-옥소-피리미디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되고; 여기서 X2는 C1-4알킬렌이고; R9a 및 R9b는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 히드록시-치환된-C1-4알킬, 할로-치환된-C1-4알킬 및 -X4R10으로부터 선택되고; 여기서 X4는 결합 및 C1-3알킬렌으로부터 선택되고; R10은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하는 4-6원 포화 고리이고; 여기서 R8b의 상기 1,3,4-옥사디아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 2-옥소-피리미디닐 또는 이미다졸릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬 및 C3-8시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고;
    R4는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    각각의 R5a는 독립적으로 히드록시, C1-4알킬, 할로, 니트로, 시아노, 할로-치환된-C1-4알킬, 할로-치환된-C1-4알콕시, 히드록시-치환된-C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-8시클로알킬, -NR11aR11b, -C(O)R11a, 및 O, NH, C(O) 및 S(O)0-2로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 4-7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 고리로부터 선택되고; 여기서 R11a 및 R11b는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고; 여기서 R5a의 상기 4-7원 고리는 비치환되거나 또는 C1-4알킬로 치환될 수 있고;
    X3은 결합 및 메틸렌으로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, R3이 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a가 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; R8b가 -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a 및 -C(O)X2R9a로부터 선택되고; 여기서 X2가 C1- 4알킬렌이고; R9a 및 R9b가 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 히드록시-치환된-C1- 4알킬, 할로-치환된-C1-4알킬 및 모르폴리노-에틸로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a가 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고; R8b가 독립적으로 -C(O)OH 및 -C(O)OCH3으로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019013902908-pct00310

    Figure 112019013902908-pct00311

    Figure 112019013902908-pct00312

    Figure 112019013902908-pct00313

    Figure 112019013902908-pct00314

    Figure 112019013902908-pct00315

    Figure 112019013902908-pct00316

    Figure 112019013902908-pct00317

    Figure 112019013902908-pct00318

    Figure 112019013902908-pct00319

    Figure 112019013902908-pct00320

    Figure 112019013902908-pct00321

    Figure 112019013902908-pct00322
  6. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019013902908-pct00300

    Figure 112019013902908-pct00301
  7. 제2항에 있어서, R3이 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a가 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고; R8b가 1,3,4-옥사디아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-옥소-피리미디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되고; 여기서 R8b의 상기 1,3,4-옥사디아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 2-옥소-피리미디닐 또는 이미다졸릴이 비치환되거나 또는 C1-4알킬 및 C3-8시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019013902908-pct00323

    Figure 112019013902908-pct00324
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ib>
    Figure 112019013902908-pct00305

    상기 식에서,
    n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    m은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    Y1은 N 및 CR7로부터 선택되고; 여기서 R7은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R1은 수소이고;
    R2는 수소 및 할로로부터 선택되고;
    R3은 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고; R8b는 -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a, 1,3,4-옥사디아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-옥소-피리미디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되고; 여기서 X2는 C1-4알킬렌이고; R9a 및 R9b는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 히드록시-치환된-C1-4알킬 및 할로-치환된-C1-4알킬로부터 선택되고; 여기서 R8b의 상기 1,3,4-옥사디아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 2-옥소-피리미디닐 또는 이미다졸릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬 및 C3-8시클로알킬로부터 선택된 기로 치환되고;
    R4는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    각각의 R5a는 독립적으로 히드록시, C1-4알킬, 할로, 니트로, 시아노, 할로-치환된-C1-4알킬, 할로-치환된-C1-4알콕시, 히드록시-치환된-C1-4알킬, C1-4알콕시 및 -C(O)R11a로부터 선택되고; 여기서 R11a는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R6은 C1-4알킬이다.
  10. 제9항에 있어서, R3이 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a가 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고; R8b가 -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a 및 -C(O)X2R9a로부터 선택되고; 여기서 X2가 C1- 4알킬렌이고; R9a 및 R9b가 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 히드록시-치환된-C1- 4알킬 및 할로-치환된-C1-4알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019013902908-pct00325

    Figure 112019013902908-pct00326
  12. 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019013902908-pct00327

    Figure 112019013902908-pct00328

    Figure 112019013902908-pct00329

    Figure 112019013902908-pct00330
  13. 제1항에 있어서,
    Figure 112019013902908-pct00331

    의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서,
    Figure 112019013902908-pct00332

    의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 제1항의 화합물을 포함하는 암의 치료를 위한 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 또 다른 약리학적 활성 화합물 또는 2종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 조합되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, 제17항에서와 같이 조합되며, 여기서 상기 약리학적 활성 화합물은 1종 이상의 화학요법제인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 삭제
  20. 제15항에 있어서, 상기 암이 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암 및 폐암으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ710385A (en) 2013-02-19 2016-10-28 Novartis Ag Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
US10308871B2 (en) 2015-02-19 2019-06-04 Jnc Corporation Liquid crystal compound having benzothiophene, liquid crystal composition and liquid crystal display device
TWI708770B (zh) * 2015-06-08 2020-11-01 日商捷恩智股份有限公司 具有苯并噻吩的液晶性化合物、液晶組成物及液晶顯示元件
RS63791B1 (sr) * 2015-12-09 2022-12-30 Univ Illinois Selektivni nishodni regulatori receptora estrogena na bazi benzotiofena
KR20220071293A (ko) 2016-04-01 2022-05-31 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 에스트로겐 수용체 조절제
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
IL267795B2 (en) 2017-01-06 2023-02-01 G1 Therapeutics Inc Combined treatment for cancer
CN110461853A (zh) 2017-02-10 2019-11-15 G1治疗公司 苯并噻吩***受体调节剂
US11179365B2 (en) * 2017-11-16 2021-11-23 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising LSZ102 and ribociclib
CN111655288A (zh) 2017-11-16 2020-09-11 诺华股份有限公司 组合疗法
WO2019106604A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising lsz102 and alpelisib
AU2019210129B2 (en) * 2018-01-22 2023-09-28 Radius Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor-modulating compounds
EP3749654A4 (en) 2018-02-06 2021-11-03 The Board of Trustees of the University of Illinois BENZOTHIOPHENE ANALOGUES SUBSTITUTED AS SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR DEGRADATION AGENTS
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CN112839646A (zh) * 2018-08-16 2021-05-25 G1治疗公司 用于治疗医学疾病的苯并噻吩***受体调节剂
CA3123511A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
US20220144807A1 (en) 2019-02-15 2022-05-12 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AU2020279979A1 (en) 2019-05-20 2021-11-25 Les Laboratoires Servier Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
US11278532B2 (en) 2019-08-06 2022-03-22 Recurium Ip Holdings, Llc Estrogen receptor modulators for treating mutants
CN115052662A (zh) 2019-12-20 2022-09-13 诺华股份有限公司 抗TGFβ抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途
CN111057065B (zh) * 2019-12-24 2021-04-23 沈阳药科大学 噻吩并嘧啶类化合物的制备方法和用途
CN111646972B (zh) * 2020-06-12 2021-06-29 上海皓元医药股份有限公司 一种选择性***受体降解剂及其中间体的制备方法
EP4168007A1 (en) 2020-06-23 2023-04-26 Novartis AG Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
AU2021305165A1 (en) * 2020-07-06 2023-02-02 Tactogen Inc Advantageous benzothiophene compositions for mental disorders or enhancement
US20230271940A1 (en) 2020-08-03 2023-08-31 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
JP2023549925A (ja) 2020-11-24 2023-11-29 ノバルティス アーゲー 抗ｃｄ４８抗体、抗体薬物コンジュゲート及びその使用
AU2021385349A1 (en) 2020-11-24 2023-06-22 Les Laboratoires Servier Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
WO2022140744A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Recurium Ip Holdings, Llc Estrogen receptor modulators
CA3206906A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Andras Herner Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN116265458A (zh) * 2021-12-17 2023-06-20 中国科学院上海药物研究所 苯并噻吩类衍生物、及其制备方法和用途
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
CN115710248A (zh) * 2022-11-18 2023-02-24 南京中医药大学 新型选择性***受体下调剂化合物、制备方法及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998441A (en) 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
WO2005073206A1 (en) 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH445129A (fr) 1964-04-29 1967-10-15 Nestle Sa Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US3453257A (en) 1967-02-13 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin with cationic properties
US3453259A (en) 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4261989A (en) 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
ZA822247B (en) * 1981-04-03 1983-11-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US5266573A (en) 1989-08-07 1993-11-30 Elf Sanofi Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines for the treatment and/or prophylaxis of intestinal motility disorders
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
IL115849A0 (en) 1994-11-03 1996-01-31 Merz & Co Gmbh & Co Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof
US5589482A (en) 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
AR003930A1 (es) * 1995-02-28 1998-09-30 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar compuestos de 2-fenil-3-fenoxi o feniltio-benzotiofeno y sales farmaceuticamente aceptables, compuestos intermediarios de aplicación exclusiva en dicho procedimiento y metodo para preparar los compuestos intermediarios mencionados
US6417199B1 (en) 1995-03-10 2002-07-09 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
CA2220991A1 (en) 1995-06-26 1997-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
US5731342A (en) 1996-02-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
US5827876A (en) * 1996-04-09 1998-10-27 American Home Products Corporation Inhibition of bone loss by 3-(4-acrylamidobenzoyl) benzo b!-thiophenes
US5886025A (en) 1997-03-06 1999-03-23 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
ZA982818B (en) 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Prevention of breast cancer using selective estrogen receptor modulators.
ZA982877B (en) 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
ZA982819B (en) 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment or prophylaxis of prostatic cancer and benign prostatic hyperplasia with selective estrogn receptor modulators.
CA2331120A1 (en) 1998-05-12 1999-11-18 Iwan Gunawan Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6166069A (en) 1998-05-12 2000-12-26 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
WO2001066098A2 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Therapeutic uses of ppar mediators
US7091240B2 (en) 2000-03-10 2006-08-15 Oxigene, Inc. Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7425565B2 (en) 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
ES2485841T3 (es) 2002-02-01 2014-08-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc Compuestos que contienen fósforo y usos de los mismos
EP1482924B1 (en) 2002-03-05 2008-05-21 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
US7399867B2 (en) 2002-07-22 2008-07-15 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group
ES2311837T3 (es) 2003-06-10 2009-02-16 Eli Lilly And Company Pentafluoroalcano sulfinil naftalenos y modeuladores de receptor de estrogeno relacionados.
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
WO2005073205A1 (en) 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
EP1713770A1 (en) 2004-01-29 2006-10-25 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
KR20190072678A (ko) 2004-09-02 2019-06-25 제넨테크, 인크. 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제
CA2599987A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2681478A1 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Eli Lilly And Company Process and intermediates for preparing arzoxifene
US20090069380A1 (en) 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched aroxifene
CN101939006B (zh) 2007-09-12 2015-09-16 吉宁特有限公司 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物与化疗剂的联合以及使用方法
CN101909631B (zh) 2007-10-25 2012-09-12 健泰科生物技术公司 制备噻吩并嘧啶化合物的方法
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
CN102477033A (zh) * 2010-11-23 2012-05-30 苏州波锐生物医药科技有限公司 苯并噻酚类化合物及其在制备预防和/或治疗乳腺癌骨质疏松症药物中的用途
EP2655367B1 (en) 2010-12-24 2016-07-06 Merck Sharp & Dohme B.V. N-substituted azetidine derivatives
NZ710385A (en) 2013-02-19 2016-10-28 Novartis Ag Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998441A (en) 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
WO2005073206A1 (en) 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators

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