JP6364028B2 - 選択的エストロゲン受容体ディグレーダーとしてのベンゾチオフェン誘導体およびその組成物 - Google Patents
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Description
[式中、
nは、0、1および2から選択され、
mは、0、1および2から選択され、
Xは、OおよびNR6から選択され(ここで、R6は、C1〜4アルキルである)、
Y1は、NおよびCR7から選択され(ここで、R7は、水素およびC1〜4アルキルから選択される)、
R1は、水素であり、
R2は、水素およびハロから選択され、
R3は、−CH2CH2R8bおよび−CR8a=CR8aR8bから選択され〔ここで、R8aはそれぞれ独立に、水素、フルオロおよびC1〜4アルキルから選択され;R8bは、−C(O)OR9a、−C(O)NR9aR9b、−C(O)NHOR9a、−C(O)X2R9a、および
(式中、点線は、R3の−CH2CH2または−CR8a=CR8aとの結合点を示す)から選択される5〜6員のヘテロアリールから選択され(ここで、X2はC1〜4アルキレンであり;R9aおよびR9bは、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキルおよび−X4R10から独立して選択され;X4は、結合およびC1〜3アルキレンから選択され;R10は、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の原子を含有する飽和の4〜6員環である)〕(ここで、前記R8bのヘテロアリールは、無置換であるか、またはC1〜4アルキルおよびC3〜8シクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基により置換されている)、
R4は、水素、C1〜4アルキル、ハロおよびC1〜3アルコキシから選択され、
R5は、C6〜10アリール、および
(式中、点線はベンゾチオフェンコアとの結合点を示す)から選択される5〜6員のヘテロアリールから選択される(ここで、前記R5のC6〜10アリールまたはヘテロアリールは、−X3−R5aおよびR5aから選択される1〜3個の基により置換されており;X3はメチレンであり;R5aは、ヒドロキシ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換C1〜4アルキル、シアノ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ、−SF5、−NR11aR11b、−C(O)R11a、C3〜8シクロアルキル、ならびにO、NH、C(O)およびS(O)0〜2から選択される1〜4個のヘテロ原子または基を含有する飽和、不飽和または一部飽和の4〜7員環から選択される)(ここで、R11aおよびR11bは、水素およびC1〜4アルキルから独立して選択されるか、またはR11aとR11bはそれらの両方が結合している窒素と一緒になって、O、NHおよびS(O)0〜2から選択される別のヘテロ原子または基を1個含有する飽和の4〜7員環を形成している)(ここで、前記R5aの4〜7員環は、無置換であってよく、またはC1〜4アルキルにより置換されていてよい)]。
上記および下記において使用される一般用語は、特に示さない限り、本開示の文脈の範囲内では、好ましくは以下の意味を有しており、使用されるどのような場合でも、より一般的な用語が、互いに独立して、より具体的な定義により置きかえられてもよく、またはこうして定義するより詳細な本発明の実施形態のままであってもよい。
[式中、nは、0、1および2から選択され;mは、0、1および2から選択され;Y1は、NおよびCR7から選択され(ここで、R7は、水素およびC1〜4アルキルから選択される);R1は水素であり;R2は、水素およびハロから選択され;R3は−CH2CH2R8bおよび−CR8a=CR8aR8bから選択され(ここで、R8aは、それぞれ独立に、水素およびC1〜4アルキルから選択され;R8bは、−C(O)OR9a、−C(O)NR9aR9b、−C(O)NHOR9a、−C(O)X2R9a、テトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される)(ここで、X2はC1〜4アルキレンであり;R9aおよびR9bは、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキルおよび−X4R10から独立して選択される)(ここで、X4は、結合およびC1〜3アルキレンから選択され;R10は、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の原子を含有する飽和の4〜6員環である)(ここで、前記R8bのテトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、2−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは、無置換であるか、またはC1〜4アルキルおよびC3〜8シクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基により置換されている);R4は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;R5aは、それぞれ独立に、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜8シクロアルキル、−NR11aR11b、−C(O)R11a、およびO、NH、C(O)およびS(O)0〜2から選択される1〜4個のヘテロ原子または基を含有する飽和、不飽和または一部飽和の4〜7員環から選択され(ここで、X2は、結合およびメチレンから選択される)(ここで、R11aおよびR11bは、水素およびC1〜4アルキルから独立して選択される)(ここで、前記R5aの4〜7員環は、無置換であってよく、またはC1〜4アルキルにより置換されていてよい);X3は、結合およびメチレンから選択される]。
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
[式中、nは、0、1および2から選択され;mは、0、1および2から選択され;Y1は、NおよびCR7から選択され(ここで、R7は、水素およびC1〜4アルキルから選択される);R1は水素であり;R2は、水素およびハロから選択され;R3は、−CH2CH2R8bおよび−CR8a=CR8aR8bから選択され(ここで、R8aは、それぞれ独立に、水素およびC1〜4アルキルから選択され;R8bは、−C(O)OR9a、−C(O)NR9aR9b、−C(O)NHOR9a、−C(O)X2R9a、テトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される)(ここで、X2はC1〜4アルキレンであり;R9aおよびR9bは、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキルおよびハロ置換C1〜4アルキルから独立して選択される)(ここで、前記R8bのテトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、2−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは、無置換であるか、またはC1〜4アルキルおよびC3〜8シクロアルキルから選択される基により置換されている);R4は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;R5aは、それぞれ独立に、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよび−C(O)R11aから選択され(ここで、R11aは、水素およびC1〜4アルキルから選択される);R6はC1〜4アルキルである]。
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明は、エストロゲン受容体の効果を低減し、かつエストロゲン受容体の濃度を低下させる式Iの化合物に関するものであり、したがってエストロゲンの作用またはエストロゲン受容体が、疾患もしくは状態の病因または病変に関与するか、あるいは疾患もしくは状態の少なくとも1つの症状の一因となっており、かつエストロゲンのそのような作用またはエストロゲン受容体が望ましくない、該疾患もしくは状態を治療または予防するための薬剤として有用である。本発明の化合物は、強力なエストロゲン受容体アンタゴニストと選択的エストロゲン受容体ディグレーダー(SERD)の両方である。
別の態様では、本発明は、1種以上の薬学的に許容される担体(添加物)および/または希釈剤と一緒に製剤化されている、治療有効量の1つ以上の上記化合物を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、以下に示す適したものを含む、固体または液体形態で投与するために、特に製剤化することができる。(1)経口投与、例えば、ドレンチ剤(水溶液剤もしくは非水溶液剤、または懸濁剤)、錠剤、例えば、口腔、舌下、および全身性吸収を目的とするもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に施用するためのペースト剤、(2)例えば、皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射(例えば、滅菌溶液剤または懸濁剤として)、または徐放性製剤による非経口投与、(3)局所施用(例えば、クリーム剤、軟膏剤、または徐放性パッチ剤として)、または皮膚に施用するスプレー剤、(4)膣内、または直腸内(例えば、ペッサリー剤、クリーム剤または発泡剤として)、(5)舌下、(6)眼内、(7)経皮的、(8)鼻内、(9)肺内、または(10)鞘内である。
本発明はとりわけ、本明細書に言及されている1つ以上の疾患の処置における、式Iの化合物、(または式Iの化合物を含む医薬組成物の使用であって、例えば疾患の1つ以上の症状を部分的もしくは完全に除き、最大で完全治癒または寛解に至ることにより実証されるとおり、処置に対する応答が有益である、使用に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法も含まれる。記載されている反応において、反応に望ましくない反応性官能基の関与を回避するため、これらの官能基が最終生成物中に望ましい場合、これらの基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を保護することが必要となり得る。従来的な保護基は、標準的実施に従い使用することができ、例えば、T.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons、1991年を参照されたい。
(式中、R1、R5およびR8bは、本発明の概要において式Iに関して定義した通りである)と同様に進めることにより調製することができる。式Iの化合物は、適切な圧力(約1atm〜約5atmなど)下、式Iの化合物(R3は、上で示されている通り、二重結合を有する)を、適切な還元剤(H2など)および適切な触媒(炭素担持パラジウム(Pd/C)など)と反応させることにより調製することができる。反応は、約0℃〜50℃で行われ、完了するまで約1〜約24時間かかり得る。
(式中、R1、R5およびR8bは、本発明の概要において式Iに関して定義した通りであり、Qは、ハロゲンまたはトリフレートなどの脱離基である)と同様に進めることにより調製することができる。式Iの化合物は、適切な触媒(パラジウムなど)、適切な塩基(炭酸カリウムなど)、および適切な酸(ピバル酸など)の存在下で、式2の化合物を式3の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、約120℃〜200℃で行われ、完了するまで約1〜約18時間かかり得る。
本発明の化合物は、本化合物の遊離塩基形態と薬学的に許容される無機酸または有機酸とを反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、本化合物の遊離酸形態と薬学的に許容される無機塩基または有機塩基とを反応させることにより調製することができる。
とすることができる。
(a)一般反応スキームIおよびIIのもの、および
(b)任意に、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
(c)任意に、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること、
(d)任意に、本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるN−オキシドに変換すること、
(e)任意に、本発明の化合物のN−オキシド形態をその非酸化形態に変換すること、
(f)任意に、異性体混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分割すること、
(g)任意に、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること、および
(h)任意に、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換すること、
を含む方法により製造することができる。
2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン(化合物1)
5mLマイクロ波バイアルに、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン(400mg、2.44mmol)の無水DMA(3mL)中溶液を、続いて1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(448mg、2.56mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(ブレットホス(BrettPhos)パラダサイクル第一世代、97mg、0.12mmol)、トリメチル酢酸(746mg、7.31mmol)および炭酸カリウム(1.01g、7.31mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密封し、窒素でパージし、150℃で2hマイクロ波照射に供した。完了した時点で、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をヘプタンと2回すり混ぜることにより精製し、残ったすり混ぜ物(多少の生成物を含む)を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン(340mg、1.32mmol、収率54%)を得た。1H NMR (400MHz, (CD3)2SO)δppm=3.79-3.93 (m, 3H), 7.01 (dd, J=8.59, 2.53Hz, 1H), 7.24-7.42 (m, 2H), 7.56 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.67-7.86 (m, 4H).LC/MS(m/z、MH+):258.8。
20mLマイクロ波バイアル中、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン(1g、6.09mmol)、2−ブロモ−5−フルオロトルエン(0.808mL、6.39mmol)、ブレットホス(BrettPhos)パラダサイクル(第一世代)(0.243g、0.304mmol)、トリメチル酢酸(1.866g、18.27mmol)およびK2CO3(2.52g、18.27mmol)をDMA(10mL)に懸濁した。反応物をマイクロ波照射下150℃で90min加熱した。反応混合物をDCMおよび水で希釈した。有機層を集め(相分離器)、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、100%ヘプタン)により精製して、2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン(730mg、2.68mmol、収率44%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=7.69 (d, J=9.09Hz, 1H), 7.43 (dd, J=6.06, 8.59Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
3−ブロモ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(化合物7)
THF(250mL)中の6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(22g、81mmol)を含む500mL丸底フラスコに、0℃でNBS(15g、84mmol)を加えた。反応混合物を0℃で60min撹拌し、次いで室温に加温し、更に2h撹拌した。完了した時点で、反応混合物を濃縮して50%容量にし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた溶液をジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機溶媒を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、3−ブロモ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン(27.5g、79mmol、収率97%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=7.63 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.19 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
丸底フラスコ中、7−フルオロ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェンおよび5,7−ジフルオロ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(380mg、1.318mmol)の分離不能混合物をTHF(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。溶液にNBS(237mg、1.331mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1h撹拌し、次いで室温に加温し、更に2h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をDCMおよび飽和Na2S2O3(チオ硫酸ナトリウム)で希釈した。有機層を集め(相分離器)、濃縮した。反応混合物を水およびDCMで希釈した。有機相を集め(相分離器)、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜5%ヘプタン/EtOAc)により精製して、3−ブロモ−7−フルオロ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(211mg、0.575mmol、収率43.6%)および3−ブロモ−5,7−ジフルオロ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(125mg、0.324mmol、収率24.62%)を得た。3−ブロモ−7−フルオロ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン:1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=7.56-7.66 (m, 2H), 7.46 (dd, J=1.01, 8.59Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.58, 8.59Hz, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).3−ブロモ−5,7−ジフルオロ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン:1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=7.53-7.68 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 1H), 7.07 (dt, J=2.53, 8.59Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).
3−ブロモ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン1−オキシド(化合物15)
3−ブロモ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン(4g、11.45mmol)のDCM(20.02mL)中溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(20.02mL)を滴下添加すると、反応物は橙色から暗茶褐色に変色した。添加した時点で、得られた混合物を室温で10min撹拌し、次いで過酸化水素(30重量%水溶液)(1.583mL、16.47mmol)を滴下添加した。室温で90min後、反応混合物を重硫酸ナトリウム(1.714g、16.47mmol)(激しい発泡が観察された)で、続いて水3.0mLでクエンチした。得られた懸濁液を15min激しく撹拌し、次いで真空で濃縮して、DCMおよびほとんどのTFAを除去した。残留物をDCM(40mL)および飽和NaHCO3水溶液(40mL)の間で分配し、分離した。有機層を集め(相分離器)、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜40%EtOAc/ヘプタン)により精製して、3−ブロモ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン1−オキシド(4.6g、10.08mmol、収率88%)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.51-7.65 (m, 2H), 7.37-7.51 (m, 2H), 7.08 (dd, J=2.27, 8.34Hz, 1H), 6.79-6.96 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
7−フルオロ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェンおよび5,7−ジフルオロ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(化合物24および25)
200mL丸底フラスコ中、6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(4.5g、16.7mmol)をTHF(60mL)に懸濁し、溶液を−78℃に冷却した。冷却した溶液にn−BuLi(ヘキサン中2.5M、11.65mL、29.1mmol)を滴下添加した。30min後、反応混合物を0℃に加温し、更に1h撹拌すると、反応混合物が溶液になり、黒色に変化した。反応混合物を−78℃に冷却し、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(9.19g、29.1mmol)を加えると、反応混合物は透明橙色に変化した。−78℃で20min後、反応混合物を1hかけて室温に徐々に加温した。反応物をMeOHでクエンチし、DCMおよび1N NaOHで希釈した。有機相を集め(相分離器)、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%ヘプタン)により精製した。フラクションを濃縮して白色固体にし、冷MeOHで摩砕した。沈殿物を廃棄し、濾液を濃縮して、7−フルオロ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェンおよび5,7−ジフルオロ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェンを分離不能な混合物として得た(1.8g、収率約35%)。
2−ブロモ−3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシド(化合物26)
2,3−ジブロモ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシド(2.50g、7.06mmol)のTHF(100mL)中溶液に、室温で4−ブロモフェノール(1.344g、7.77mmol)およびCs2CO3(6.90g、21.19mmol)を加えた。反応混合物は約1min撹拌した後に緑色に変化した。混合物を室温で18h撹拌し、この後反応物を水でクエンチし、DCMで希釈した。有機層を集め(相分離器)、濃縮して、2−ブロモ−3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシド(3.10g、6.95mmol、収率98%)を白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=3.83 (s, 3H), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 2H).
3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシド(化合物27)
ステップ1:2−ブロモ−3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシド(3.10g、6.95mmol)のMeOH(10mL)およびDMSO(30mL)中溶液に、NaBH4(0.789g、20.85mmol)を加えた。混合物を室温で3h撹拌し、この後反応物を水でクエンチし、DCMで希釈した。有機層を集め(相分離器)、濃縮して、3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシド(2.47g、6.73mmol、収率97%)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=3.85 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.22 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.47-7.60 (m, 3H).
ステップ2:3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシド(2.47g、6.73mmol)のTHF(90mL)中溶液に、DIBAL−H(DCM中1.0M、33.6mL、33.6mmol)を一度に加えた。混合物を75℃に2h加熱し、この後反応物を室温に冷却し、EtOAc(32.9mL、336mmol)でクエンチした。得られた溶液を10min撹拌した後、水75mLおよび酒石酸カリウムナトリウム(33.100g、117mmol)を注意深く加えた。混合物を10min激しく撹拌し、EtOAc 75mLで希釈した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥し、真空で濃縮して、3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン(1.9g、5.67mmol、収率84%)を白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=3.81 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.90 (d, J=9.09Hz, 3H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.46 (d, J=9.09Hz, 1H).LC/MS(m/z、MH+):336.8。
(E)−メチル3−(4−((6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(化合物29)
マイクロ波バイアル中、3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン(500mg、1.49mmol)、アクリル酸メチル(770mg、8.95mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(157mg、0.22mmol)をDMF(12mL)およびトリエチルアミン(1.039mL、7.46mmol)に懸濁した。反応物をマイクロ波照射下120℃で60min加熱した。反応混合物をDCMおよび水で希釈した。有機層を集め(相分離器)、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜20%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−メチル3−(4−((6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(311mg、0.91mmol、収率61%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=1.46 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.28 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.90 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.21 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.59 (d, J=16.17Hz, 1H).LC/MS(m/z、MH+):341.1。
マイクロ波バイアル中、3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン(4g、11.93mmol)、tert−ブチルアクリレート(10.49mL、71.6mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(1.256g、1.79mmol)をDMF(12mL)およびトリエチルアミン(8.32mL、59.7mmol)に懸濁した。反応物をマイクロ波照射下120℃で60min加熱した。反応混合物をDCMおよび水で希釈した。有機層を集め(相分離器)、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜20%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−tert−ブチル3−(4−((6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(3g、7.84mmol、収率66%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δppm=7.45-7.63 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H), 6.99 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.30 (d, J=16.2Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
(E)−tert−ブチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(化合物31)
5mLマイクロ波バイアルに、(E)−tert−ブチル3−(4−((6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(50mg、0.13mmol)の無水DMA(1.5mL)中溶液を、続いて1−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(35.3mg、0.16mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(ブレットホス(BrettPhos)パラダサイクル第一世代、10.4mg、0.013mmol)、トリメチル酢酸(40.1mg、0.392mmol)および炭酸カリウム(54.2mg、0.392mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密封し、パージし、窒素で再充填した。反応混合物を150℃で2hマイクロ波照射に供した。完了した時点で、反応物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して赤茶褐色残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−tert−ブチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(59.4mg、0.11mmol、収率86%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=1.42-1.61 (m, 9H), 3.77-3.98 (m, 3H), 6.31 (d, J=15.66Hz, 1H), 6.87-7.04 (m, 3H), 7.28 (d, J=9.09Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.65 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.08Hz, 2H).LC/MS(m/z、MH+):471.40。
無水DMA(3.0mL)中の(E)−メチル3−(4−((6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(800mg、2.35mmol)を含むフラスコに、1−ヨード−2−イソプロピルベンゼン(0.751mL、4.70mmol)を、続いてクロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(ブレットホス(BrettPhos)パラダサイクル第一世代、188mg、0.24mmol)、トリメチル酢酸(0.818mL、7.05mmol)および炭酸カリウム(974mg、7.05mmol)を加えた。フラスコを密封し、パージし、窒素で再充填し、得られた混合物を150℃に2h加熱し、この後反応物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して赤茶褐色残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−メチル3−(4−((2−(2−イソプロピルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(675mg、1.48mmol、収率63%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=7.61 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 7H), 7.15 (ddd, J=8.1, 5.7, 2.8Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.29 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (p, J=6.8Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.9Hz, 6H).LC/MS(m/z、MH+):459.0。
tert−ブチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)プロパノエート(化合物56)
(E)−tert−ブチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(27mg、0.06mmol)の4:1MeOH:DCM(2.5mL)中溶液に、炭素担持パラジウム(10重量%、0.59mg、5.53μmol)を加えた。反応物を水素風船下室温で12h撹拌し、この後反応物を窒素でパージし、セライト(商標)を通して濾過した。残ったパラジウムをDCM(30mL)で洗浄し、得られた溶液を真空で濃縮して、tert−ブチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)プロパノエート(27mg、0.06mmol、収率100%)を得、これを更には精製せずに使用した。LC/MS(m/z、MH+):491.3。
(E)−2−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(化合物57)
30mLバイアル中、(E)−3−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(100mg、0.230mmol)およびアセトヒドラジド(85mg、1.151mmol)をPOCl3(2mL、21.46mmol)に溶解し、混合物を100℃に18h加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷中に注ぎ入れた。溶液を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、DCMで希釈した。有機層を集め(相分離器)、濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を逆相HPLC(酸性条件、30〜100%CH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製して、(E)−2−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(83mg、0.176mmol、収率76%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=2.38 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.81-6.98 (m, 4H), 6.98-7.08 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.44-7.58 (m, 4H).LC/MS(m/z、MH+):473.4。
マイクロ波バイアル中、(E)−2−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(23mg、0.049mmol)およびアンモニウムトリフルオロアセテート(128mg、0.973mmol)をトルエン(2mL)に懸濁した。反応物をマイクロ波照射下180℃で18h加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相HPLC(中性条件、20〜100%CH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製して、(E)−3−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール(15mg、0.032mmol、収率65%)を白色固体として得た。LC/MS(m/z、MH+):472.1。
ステップ1:30mLスクリューキャップバイアル中、(E)−3−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(40mg、0.092mmol)をDMF(1mL)に溶解した。バイアルにヒドラジン(5.90mg、0.184mmol)、HATU(52.5mg、0.138mmol)およびDIEA(0.048mL、0.276mmol)を仕込んだ。反応混合物を室温で10min撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。有機相を集め(相分離器)、真空により濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜20%MeOH/DCM)により精製して、(E)−5−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(38mg、0.085mmol、収率92%)を得た。LC/MS(m/z、MH+):449.1
30mLスクリューキャップバイアル中、(E)−3−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(50mg、0.115mmol)をDMF(2mL)に溶解した。バイアルにO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(27.0mg、0.230mmol)、HATU(65.6mg、0.173mmol)およびDIEA(0.060mL、0.345mmol)を仕込んだ。反応混合物を室温で30min撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、DCMで希釈した。有機相を集め(相分離器)、真空により濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜80%ヘプタン/EtOAc)により精製して、(E)−3−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)アクリルアミド(53mg、0.099mmol、収率86%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=1.48-1.73 (m, 3H), 1.73-1.96 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.56-3.70 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.98-4.14 (m, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 6.35 (d, J=15.66Hz, 1H), 6.79-6.95 (m, 3H), 6.95-7.07 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.52 (d, J=16.17Hz, 1H).LC/MS(m/z、MH+):534.1。
3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン1−オキシド(化合物62)
4−ブロモフェノール(469mg、2.71mmol)のDMF(3mL)中溶液に、水素化ナトリウム(油中60%懸濁液、108mg、2.71mmol)を加え、得られた混合物を室温で10min撹拌した。溶液に、3−ブロモ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン1−オキシド(900mg、2.46mmol)を固体として加えた。反応物を80℃に18h加熱した。完了した時点で、反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、DCMで希釈した。有機相を集め(相分離器)、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜60%EtOAc/ヘプタン)により精製して、3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン1−オキシド(980mg、2.14mmol、収率87%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=7.70-7.78 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.59Hz, 2H), 6.90-7.06 (m, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(化合物65)
3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン1−オキシド(970mg、2.12mmol)のTHF(5mL)中溶液を0℃に冷却した。冷却した溶液にLAH(129mg、3.39mmol)を一度に加えた。反応混合物を0℃で30min撹拌し、この後混合物を1M NaHSO4水溶液中に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を集め(相分離器)、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(850mg、1.93mmol、収率91%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=3.83 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.80-6.99 (m, 5H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.65 (d, J=9.09Hz, 2H).
3−(4−ブロモフェノキシ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−6−オール(化合物68)
DCM(1mL)中の3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(100mg、0.23mmol)を含む30mLバイアルに、BBr3(ヘキサン中1M、0.680mL、0.68mmol)を加え、反応混合物を室温で1h撹拌した。完了した時点で、反応物をMeOH 4mLでクエンチし、10min撹拌した。混合物をシリカゲル上に真空で濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、3−(4−ブロモフェノキシ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−6−オール(72mg、0.17mmol、収率77%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.47-7.57 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.20 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.73-6.90 (m, 5H).
(E)−tert−ブチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(化合物69)
3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(79mg、0.18mmol)のDMF(1.7mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.125mL、0.90mmol)を、続いてtert−ブチルアクリレート(0.184mL、1.25mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(18.9mg、0.03mmol)を加えた。次いで混合物を120℃で1hマイクロ波照射に供し、この後反応物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、相分離器に通して水を除去し、真空で濃縮して粗生成物を橙色油状物として得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−tert−ブチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレートを淡黄色油状物として得た(55mg、0.11mmol、収率63%)。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=1.44 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.13 (d, J=15.66Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 6.86 (m, J=8.59Hz, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.31 (m, J=8.59Hz, 2H), 7.42 (d, J=16.17Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.59Hz, 2H).
マイクロ波バイアル中、3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(50mg、0.113mmol)をDMF(2mL)およびトリエチルアミン(0.474mL、3.40mmol)に溶解した。溶液に、tert−ブチル4−ビニル−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(66.0mg、0.340mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(7.95mg、0.011mmol)を加えた。系を窒素でフラッシュし、マイクロ波照射下150℃で1h加熱した。混合物を室温に冷却し、DCMおよび飽和NH4Clで希釈した。有機層を集め(相分離器)、シリカゲル上に濃縮し、物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%DCM/MeOH)により精製して、(E)−4−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−1H−イミダゾール(41mg、0.090mmol、収率80%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.78 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.51-7.62 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.39 (d, J=9.09Hz, 2H), 7.32 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.15 (d, J=9.09Hz, 1H), 7.08 (d, J=16.67Hz, 1H), 6.76-6.95 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
(E)−メチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1−オキシドベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(化合物71)
(E)−メチル3−(4−ヒドロキシフェニル)アクリレート(190mg、1.07mmol)のDMF(5mL)中溶液に、水素化ナトリウム(油中60%懸濁液、42.7mg、1.07mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10min撹拌し、この後3−ブロモ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン1−オキシド(300mg、0.82mmol)を固体として加えた。反応物を80℃に18h加熱し、完了した時点で室温に冷却し、水でクエンチし、DCMで希釈した。有機相を集め(相分離器)、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜80%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−メチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1−オキシドベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(370mg、0.80mmol、収率97%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=7.75 (d, J=9.09Hz, 2H), 7.65 (d, J=15.66Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, J=9.09Hz, 2H), 7.07-7.16 (m, J=8.59Hz, 2H), 6.98-7.07 (m, 1H), 6.93 (d, J=9.09Hz, 3H), 6.35 (d, J=16.17Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (d, J=1.52Hz, 6H).LC/MS(m/z、MH+):463.4。
(E)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルアクリレート(92mg、0.445mmol)のDMF(2.0mL)中溶液に、水素化ナトリウム(油中60%懸濁液、17.79mg、0.445mmol)を加え、得られた混合物を室温で30min撹拌した。溶液に、3−ブロモ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン1−オキシド(125mg、0.342mmol)をDMF(2.0mL)中の懸濁液として加えた。反応物を80℃に15h加熱した。完了した時点で、反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。次いで合わせた有機層を水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、次いで集め(相分離器)、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜70%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−エチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1−オキシドベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−2−メチルアクリレート(144mg、0.294mmol、収率86%)を得た。LC/MS(m/z、MH+):491.3
無水DMF(3.0mL)中の4−ブロモ−3−メチルフェノール(600mg、3.21mmol)を含むマイクロ波バイアルに、アクリル酸エチル(996mg、9.94mmol)、酢酸パラジウム(II)(72.0mg、0.321mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(146mg、0.481mmol)およびトリエチルアミン(1.57mL、11.23mmol)を加えた。得られた混合物を密封し、120℃で2hマイクロ波照射に供し、この後反応物をEtOAcで希釈し、セライト(商標)を通して濾過した。次いで濾液を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を茶褐色油状物として得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−エチル3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)アクリレート(289.8mg、1.405mmol、収率44%)を得た。LC/MS(m/z、MH+):207.2。
(E)−メチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(化合物85)
(E)−メチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1−オキシドベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(200mg、0.43mmol)を含む30mLバイアルに、THF(5mL)、トリフェニルホスフィン(420mg、1.60mmol)およびTMS−Cl(0.553mL、4.32mmol)を加えた。反応物を75℃に18h加熱し、この後混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。有機相を集め(相分離器)、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜60%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−メチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(110mg、0.25mmol、収率57%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=7.58-7.73 (m, 3H), 7.38-7.50 (m, J=8.59Hz, 2H), 7.28 (t, J=2.27Hz, 2H), 6.96-7.05 (m, J=8.59Hz, 2H), 6.85-6.96 (m, 3H), 6.32 (d, J=15.66Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
(E)−エチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1−オキシドベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−2−メチルアクリレート(144mg、0.294mmol)のTHF(6.0mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(285mg、1.086mmol)およびTMS−Cl(0.375mL、2.94mmol)を加えた。反応物を75℃に7h加熱し、この後混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を集め(相分離器)、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜40%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−エチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−2−メチルアクリレート(107mg、0.225mmol、収率77%)を得た。LC/MS(m/z、MH+):475.3。
(E)−3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(化合物98)
(E)−メチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(110mg、0.25mmol)を含む30mLバイアルに、THF(2.00mL)、MeOH(1.00mL)、H2O(1.00mL)およびLiOH(29.5mg、1.23mmol)を加えた。得られた混合物を室温で60min撹拌し、この後反応物を真空で濃縮し、水で希釈し、6M HClでpH2に酸性化すると、沈殿物が生成した。混合物をDCM 20mLおよびMeOH 2mLで希釈し、有機層を集め(相分離器)、真空で濃縮して、(E)−3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(98mg、0.23mmol、収率92%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.51-7.69 (m, 5H), 7.43 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.09Hz, 1H), 6.88-7.02 (m, 5H), 6.37 (d, J=15.66Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).LC/MS(m/z、MH+):433.0。
30mLスクリューキャップバイアル中、(E)−tert−ブチル3−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(100mg、0.204mmol)をジオキサン中4M HCl(153μl、0.612mmol)に溶解し、反応混合物を室温で10min撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、(E)−3−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(88mg、0.202mmol、収率99%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm =2.25 (s, 3H) 3.78 (s, 3H) 6.21 (d, J=15.66Hz, 1H) 6.68-6.84 (m, 3H) 6.84-6.92 (m, 2H) 7.16-7.29 (m, 2H) 7.31-7.41 (m, 3H) 7.46 (d, J=16.17Hz, 1H).
(E)−3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(化合物101)
30mLバイアル中、(E)−3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(98mg、0.23mmol)をDMF(2mL)に溶解した。バイアルにHATU(129mg、0.34mmol)およびDIEA(0.119mL、0.68mmol)を仕込み、混合物を10min撹拌した。淡橙色から暗橙色への変色が観察された。溶液に、NH4Cl(24.24mg、0.45mmol)を加え、反応混合物を室温で30min撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。有機相を集め(相分離器)、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜10%MeOH/DCM)により精製して、(E)−3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(77mg、0.18mmol、収率79%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=8.00 (s, 4H), 7.59-7.70 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.42 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.84-7.02 (m, 4H), 6.52 (d, J=15.66Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).LC/MS(m/z、MH+):432.3。
(E)−3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(41mg、0.10mmol)を含む30mLバイアルに、DMF(3mL)を、続いて3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミン(13.94mg、0.12mmol)、HATU(54.1mg、0.14mmol)およびDIEA(0.050mL、0.28mmol)を加えた。混合物を室温で30min撹拌し、この後反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。有機相を集め(相分離器)、シリカゲル上に真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アクリルアミド(38mg、0.07mmol、収率72%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.64 (d, J=9.09Hz, 2H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.42 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.90-7.02 (m, 5H), 6.47 (d, J=15.66Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.85 (m, 3H), 3.54 (t, J=7.07Hz, 2H), 2.34-2.56 (m, 2H).LC/MS(m/z、MH+):528.3。
(E)−3−(4−((2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(48mg、0.115mmol)をDMF(3.00mL)に溶解した。バイアルにHATU(65.6mg、0.173mmol)、DIEA(0.060mL、0.345mmol)およびNH4Cl(6.16mg、0.115mmol)を仕込んだ。反応混合物を室温で10min撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、DCMで希釈した。有機相を集め(相分離器)、真空により濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を逆相HPLC(中性条件、1〜100%CH3CN/H2O中3%1−プロパノール)により精製して、(E)−3−(4−((2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(41mg、0.098mmol、収率85%)を淡橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=3.77 (s, 3H) 6.40 (d, J=15.66Hz, 1H) 6.78-6.90 (m, 3H) 6.95-7.06 (m, 2H) 7.16 (d, J=8.59Hz, 1H) 7.29-7.49 (m, 4H) 7.55-7.69 (m, 2H).
(E)−5−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−1H−テトラゾール(化合物106)
マイクロ波バイアル中、(E)−3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(75mg、0.174mmol)およびBu2SnO(4.33mg、0.02mmol)をDME(3mL)に懸濁した。バイアルにTMSN3(0.023mL、0.17mmol)を仕込み、反応物をマイクロ波照射下180℃で60min加熱した。反応混合物を濾過して固体を除去し、シリカゲル上に濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜20%MeOH/DCM)により精製して、(E)−5−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−1H−テトラゾール(66mg、0.15mmol、収率83%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.45-7.61 (m, 5H), 7.32 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.15 (d, J=9.09Hz, 1H), 6.98 (d, J=16.67Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 2H), 6.78-6.86 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).LC/MS(m/z、MH+):457.4。
マイクロ波バイアル中、(E)−3−(4−((2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(41mg、0.098mmol)およびBu2SnO(2.433mg、9.77μmol)をDME(3mL)に懸濁した。バイアルにTMSN3(0.013mL、0.098mmol)を仕込み、反応物をマイクロ波照射下180℃で60min加熱した。反応混合物を濾過して固体を除去し、シリカゲル上に濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜20%DCM/MeOH)により精製して、(E)−5−(4−((2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−1H−テトラゾール(31mg、0.070mmol、収率71.4%)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, , CD3OD)δppm=3.78 (s, 3H) 6.80-6.91 (m, 3H) 6.96-7.07 (m, 3H) 7.19 (d, J=8.59Hz, 1H) 7.34 (d, J=2.53Hz, 1H) 7.35-7.52 (m, 3H) 7.58-7.74 (m, 2H).
DMF(2mL)中の(E)−5−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−2H−テトラゾール(15mg、0.03mmol)を含む30mLバイアルに、ヨードメタン(2.260μL、0.04mmol)およびK2CO3(13.62mg、0.10mmol)を加え、反応物を室温で18h撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(15mL)でクエンチし、DCM(25mL)で抽出した。有機相を集め(相分離器)、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相HPLC(中性条件、1〜100%CH3CN/H2O中3%1−プロパノール)により精製して、(E)−5−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−1−メチル−1H−テトラゾール(8mg、0.08mmol、収率52%)および(E)−5−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−2−メチル−2H−テトラゾール(6mg、0.01mmol、収率39%)の両方を白色固体として得た。
メチル5−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1−オキシドベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピコリネート(化合物117)
メチル5−ヒドロキシピリジン−2−カルボキシレート(0.273g、1.78mmol)のDMF(6.84mL)中溶液に、室温で水素化ナトリウム(油中60%懸濁液、0.043g、1.78mmol)を加え、得られた混合物を室温で30min撹拌した。室温で30min後、3−ブロモ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾチオフェン1−オキシド(0.5g、1.37mmol)を加え、反応物を80℃に18h加熱した。完了した時点で、反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜75%EtOAc/ヘプタン)により精製して、メチル5−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1−オキシドベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピコリネート(314mg、0.72mmol、収率52%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.90-3.92 (m, 3H), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.91 (dd, J=8.59, 2.53Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.59, 3.03Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.59Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.02Hz, 1H).LC/MS(m/z、MH+):438.2。
(5−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)メタノール(化合物118)
ステップ1:メチル5−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1−オキシドベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピコリネート(0.314g、0.718mmol)のTHF(5.98mL)中溶液に、0℃でLAH(THF中1.0M、2.153mL、2.15mmol)を滴下添加し、反応物を0℃で1h撹拌した。完了した時点で、反応物を水および飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチし、得られた混合物を30min撹拌し、次いでEtOAc(3回)で抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空で濃縮して、粗製の(5−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)メタノールを得、これを更には精製せずに使用した。LC/MS(m/z、MH+):394.2。
ステップ2:(5−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)メタノール(0.266g、0.676mmol)のDCM(3.38mL)中溶液に、二酸化マンガン(1.176g、13.52mmol)を加え、反応物を室温で48h撹拌した。完了した時点で、反応物をセライト(商標)上で濾過し、真空で濃縮して、粗製の5−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピコリンアルデヒドを得、これを更には精製せずに使用した。LC/MS(m/z、MH+):392.2。
(E)−メチル3−(5−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アクリレート(化合物120)
5−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピコリンアルデヒド(0.265g、0.68mmol)のDCM(3.38mL)中溶液に、0℃でメチル2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.543g、1.63mmol)を加え、反応物を室温で18h撹拌した。完了した時点で、混合物を真空で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜25%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−メチル3−(5−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アクリレート(96mg、0.22mmol、収率32%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=3.70-3.75 (m, 6H), 3.79-3.83 (m, 3H), 6.70 (d, J=15.66Hz, 1H), 6.77-6.88 (m, 3H), 7.02 (dd,J=8.59, 3.03Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.48-7.59 (m, 3H), 8.42 (d, J=2.53Hz, 1H).LC/MS(m/z、MH+):448.3。
(E)−エチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリレート(化合物121)
大きなマイクロ波バイアル(10〜20mL)に、3−ブロモ−6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(350mg、1.00mmol)、エチル4−アミノシンナメート(383mg、2.00mmol)およびK3PO4(425mg、2.00mmol)を加えた。次いで1,4−ジオキサン(6.0mL)を、続いてクロロ−(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−t−ブチルエーテル付加物(RuPhosパラダサイクル、73.0mg、0.10mmol)を加え、反応物を120℃で3hマイクロ波照射に供した。完了した時点で、反応混合物をEtOAcを用いて丸底フラスコに移し、真空で濃縮した。得られた物質を水およびEtOAcの間で分配し、分離し、次いで水層をEtOAc(3回)で更に抽出し、合わせた有機層を相分離器に通して水を除去し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−エチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリレート(69.0mg、0.15mmol、収率15%)を白色固体として得た。LC/MS(m/z、MH+):460.3。
(E)−エチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリレート(化合物122)
(E)−エチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリレート(69.0mg、0.15mmol)のDMF(6.0mL)中溶液に、室温でNaH(油中60%懸濁液、139mg、3.48mmol)を加えた。15min後、ヨウ化メチル(0.272mL、4.35mmol)を加え、得られた溶液を室温で45min撹拌し、この後反応物をブラインでクエンチし、水で希釈した。次いで得られた溶液をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2回)で洗浄し、相分離器に通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLC(中性条件、1〜100%CH3CN/H2O中3%1−プロパノール)により精製して、((E)−エチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリレート(25.5mg、0.05mmol、収率36%)を白色固体として得た。LC/MS(m/z、MH+):474.3。
2−ブロモ−5−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(化合物123)
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(2.0g、9.13mmol)のDCM(90mL)中懸濁液に、室温でN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.069g、10.96mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.276g、11.87mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.818g、11.87mmol)およびトリエチルアミン(2.55mL、18.26mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5.5h撹拌し、この後反応物を飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、層を分離した。次いで有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−ブロモ−5−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドを白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 7.54 (dd, J=8.8, 4.9Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.2, 3.0Hz, 1H), 7.00 (td, J=8.4, 3.0Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.38 (s, 3H).
2−ブロモ−5−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(1.54g、5.88mmol)のTHF(60mL)中溶液に、0℃でMeMgI(ジエチルエーテル中3.0M、1.998mL、5.99mmol)を5minかけて滴下添加し、数滴添加後反応物は直ちに鮮黄色に変化し、次いで添加を続けた後、反応物は黄色が消失し、多量の白色沈殿物が析出した。15min後、反応物を室温に加温し、15h撹拌し、この後更に3×0.5当量のMeMgI(1.0mL)を23h後まで3h毎に加えた。反応物を飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、ジエチルエーテル(3回)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)エタノン(1.038g、4.78mmol、収率81%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 7.57 (dd, J=8.8, 4.9Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 3.1Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(5.69g、15.91mmol)のジエチルエーテル(80mL)中懸濁液に、室温でn−BuLi(ヘキサン中2.5M、6.37mL、15.91mmol)を滴下添加した。反応物は直ちに鮮橙色に変化し、得られた溶液を室温で35min撹拌し、この後1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)エタノン(3.14g、14.47mmol)のジエチルエーテル(20mL)中溶液を滴下添加した。反応物は鮮黄色が消失しほぼ完全に白色になり、これは多量の白色沈殿物を含み、反応物を89h撹拌し、この後水を加えることによりクエンチし、ジエチルエーテル(3回)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜5%ジエチルエーテル/ヘキサン)により精製して、1−ブロモ−4−フルオロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼンを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 7.49 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 6.85 (td, J=8.3, 3.1Hz, 1H), 5.24 (t, J=1.7Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 2.08 (d, J=1.4Hz, 3H).
1−ブロモ−4−フルオロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(200mg、0.930mmol)のDCM(5mL)中溶液に、アルミナ担持5%ロジウム(30mg、0.015mmol)を加えた。得られた混合物を水素雰囲気(50psi)下18h撹拌し、この後反応物をセライト(商標)を通して濾過し、真空で濃縮して、1−ブロモ−4−フルオロ−2−イソプロピルベンゼンを得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2)δppm 7.48 (dd, J=8.6, 5.7Hz, 1H), 7.01 (dd, J=10.3, 3.1Hz, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.9Hz, 6H).
1−(2−ブロモフェニル)エタノール(1g、4.97mmol)のDCM(12mL)中溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(1.621mL、9.95mmol)およびXtalFluor−E(登録商標)(1.708g、7.46mmol)を5minかけて滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で1h撹拌し、次いで0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチした。層を分離し、水溶液をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、1−ブロモ−2−(1−フルオロエチル)ベンゼンを得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2)δppm 7.54 (dt, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.38 (td, J=7.6, 1.3Hz, 1H), 7.19 (td, J=7.7, 1.7Hz, 1H), 5.90 (dq, J=46.6, 6.4Hz, 1H), 1.60 (dd, J=24.2, 6.5Hz, 3H).
エチル2−ブロモブタノエート(2.75mL、19.65mmol)のDMF(15mL)中溶液に、PPh3(3.87g、14.74mmol)および亜鉛(1.285g、19.65mmol)を加えた。得られた混合物を140℃に3h加熱し、この後反応物を室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を真空で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−エチル2−(4−ヒドロキシベンジリデン)ブタノエート(820mg、3.72mmol、収率38%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm 0.95 (t, J=7.33Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.07Hz, 3H), 2.36 (q, J=7.58Hz, 2H), 4.03 (q, J=7.07Hz, 2H), 6.61 (m, J=8.59Hz, 2H), 7.08 (m, J=8.59Hz, 2H), 7.35 (s, 1H).LC/MS(m/z、MH+):221.2。
トルエンスルホニルメチルイソシアニド(53mg、0.271mmol)のDMSO(0.27mL)およびジエチルエーテル(0.27mL)中溶液に、室温でNaH(油中60%懸濁液、21.71mg、0.543mmol)を固体として一度に加えた。得られた混合物を室温で20min撹拌し、この後2−ブロモプロパン(0.038mL、0.407mmol)を加え、反応物を1h撹拌し、次いで水(8mL)を加えることによりクエンチし、EtOAc(8mL)で抽出した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、1−((1−イソシアノ−2−メチルプロピル)スルホニル)−4−メチルベンゼン(41mg、0.173mmol、収率64%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 7.87 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.1Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.19 (dd, J=19.1, 6.6Hz, 6H).
(E)−メチル3−(4−((6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(30mg、0.088mmol)のCHCl3(1.5mL)中溶液に、0℃でPOCl3(0.5mL、5.36mmol)を、続いてDMF(0.5mL、6.46mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で5min撹拌し、次いで室温に2h加温し、この後反応物を0℃に再度冷却し、水を滴下添加することによりクエンチした。次いで混合物を1N NaOH水溶液およびCH2Cl2の間で分配した。層を分離し、有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、(E)−メチル3−(4−((2−ホルミル−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(31mg、0.084mmol、収率95%)を得、これを更には精製せずに使用した。LC/MS(m/z、MH+):369.0。
(E)−メチル3−(4−((2−ホルミル−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(30mg、0.081mmol)および1−((1−イソシアノ−2−メチルプロピル)スルホニル)−4−メチルベンゼン(38.7mg、0.163mmol)のMeOH(1.5mL)中溶液に、室温でNaOMe(13.20mg、0.244mmol)を固体として加えた。得られた混合物を80℃に3h加温し、この後反応物をブラインを加えることによりクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−メチル3−(4−((2−(4−イソプロピルオキサゾール−5−イル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(10mg、0.022mmol、収率27%)を黄色油状物として得た。LC/MS(m/z、MH+):450.0。
マイクロ波バイアル中、3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン(1.0g、2.98mmol)、ブタ−3−エン−2−オン(0.483mL、8.95mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(209mg、0.298mmol)をDMF(10mL)およびトリエチルアミン(2.079mL、14.92mmol)に懸濁した。反応物をマイクロ波照射下120℃で60min加熱した。反応混合物をEtOAcおよびブラインで希釈し、層を分離した。次いで水層をEtOAc(2回)で更に抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−4−(4−((6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタ−3−エン−2−オン(584mg、1.800mmol、収率60%)を薄茶褐色固体として得た。LC/MS(m/z、MH+):325.0。
5mLマイクロ波バイアルに、(E)−4−(4−((6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタ−3−エン−2−オン(90mg、0.277mmol)の無水DMA(3.0mL)中溶液、続いて1−ヨード−2−イソプロピルベンゼン(137mg、0.555mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(ブレットホス(BrettPhos)パラダサイクル第一世代、22.16mg、0.028mmol)、トリメチル酢酸(85mg、0.832mmol)および炭酸カリウム(115mg、0.832mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密封し、パージし、窒素で再充填した。反応混合物を150℃で2hマイクロ波照射に供した。完了した時点で、反応物をEtOAcで希釈し、水(2回)およびブライン(1回)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−4−(4−((2−(2−イソプロピルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタ−3−エン−2−オン(71.3mg、0.161mmol、収率58%)を得た。LC/MS(m/z、MH+):443.0。
(E)−メチル3−(4−((6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(2.1g、6.17mmol)のTHF(201mL)中溶液に、室温でN−ブロモスクシンイミド(1.208g、6.79mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2h激しく撹拌し、この後反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜40%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−メチル3−(4−((2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(2.4g、5.72mmol、収率93%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 7.65 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.91 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).LC/MS(m/z、MH+):420.9。
(E)−メチル3−(4−((2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(2.4g、5.72mmol)のDCM(20mL)中溶液に、室温でBBr3(ヘプタン中1.0M、17.17mL、17.17mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温で2h撹拌し、この後0℃に冷却した緩衝剤水溶液(pH7.4、クエン酸およびリン酸水素ナトリウムから製造した、10mL)を反応物中にゆっくり加えた。次いで得られた混合物をDCM(30mL)で希釈し、室温で1h撹拌した。次いで相を分離し、有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−メチル3−(4−((2−ブロモ−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(1.6g、3.95mmol、収率69%)を淡黄色固体として、および(E)−3−(4−((2−ブロモ−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(370mg、0.946mmol、収率17%)を黄色固体として得た。
(E)−メチル3−(4−((2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(150mg、0.358mmol)のジメトキシエタン(1.7mL)および水(0.3mL)中溶液に、(2−イソプロピル−6−メチルフェニル)ボロン酸(127mg、0.715mmol)、水酸化バリウム(123mg、0.715mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41.3mg、0.036mmol)を加えた。混合物を125℃で25minマイクロ波照射に供し、この後反応物を濃HClを加えることによりpH2に酸性化した。次いで混合物をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−メチル3−(4−((2−(2−イソプロピル−6−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(151mg、0.304mmol、収率85%)を得た。1H NMR (400MHz, (CD3)2SO)δppm 7.65 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.56 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.47 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.94 (p, J=6.8Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.12 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.8Hz, 3H).LC/MS(m/z、MH+):473.0。
(E)−tert−ブチル3−(4−((2−(2−(ジフルオロメチル)フェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(133mg、0262mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(1.5mL)中溶液に、チオフェノール(0.040mL、0.392mmol)およびK2CO3(36.1mg、0.262mmol)を加えた。得られた混合物を200℃で1hマイクロ波照射に供し、この後反応物を水を加えることによりクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−tert−ブチル3−(4−((2−(2−(ジフルオロメチル)フェニル)−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(100mg、0.202mmol、収率77%)を得た。LC/MS(m/z、M−H):493.1。
(E)−メチル3−(4−((2−ブロモ−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(95mg、0.234mmol)のジメトキシエタン(3.0mL)中溶液に、2−(2−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(94mg、0.352mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(19.14mg、0.023mmol)および炭酸カリウム(2.0M水溶液、0.469mL、0.938mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で20minマイクロ波照射に供し、この後反応物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2回)で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜40%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−メチル3−(4−((2−(2−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(77mg、0.165mmol、収率70%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 7.63-7.56 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J=4.1Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.90-6.81 (m, 3H), 6.28 (d, J=16.1Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.91 (t, J=18.4Hz, 3H).
(E)−メチル3−(4−((2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(100mg、0.238mmol)の1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)中溶液に、(2−(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸(79mg、0.477mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(17.5mg、0.024mmol)およびNa2CO3(2.0N水溶液、0.358mL、0.715mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で20minマイクロ波照射に供し、この後反応物をEtOAcで希釈し、無水Na2SO4を加え、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−メチル3−(4−((6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(86.6mg、0.188mmol、収率79%)を得た。LC/MS(m/z、M+H2O):478.0。
(E)−メチル3−(4−((6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(86.6mg、0.188mmol)のMeOH(3.0mL)中溶液に、LiOH(2.0N水溶液、0.564mL、1.128mmol)を加えた。得られた混合物を室温で48h撹拌し、この後反応物を1N HClを加えることによりpH7にし、次いで中和した反応物を真空で濃縮して、(E)−3−(4−((6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(45.9mg、0.103mmol、収率55%)を得た。LC/MS(m/z、MH+):447.0。
DMA(2.5mL)中の(E)−メチル3−(4−((6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(100mg、0.294mmol)を含むマイクロ波バイアルに、(R)−1−(2−ブロモフェニル)エタノール(118mg、0.588mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(ブレットホス(BrettPhos)パラダサイクル第一世代、23.47mg、0.029mmol)、トリメチル酢酸(90mg、0.881mmol)および炭酸カリウム(122mg、0.881mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密封し、パージし、窒素で再充填した。反応混合物を150℃で2hマイクロ波照射に供した。完了した時点で、反応物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(R,E)−メチル3−(4−((2−(2−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(27.5mg、0.060mmol、収率20%)を得た。LC/MS(m/z、MH+):459.0。
得られた(R,E)−メチル3−(4−((2−(2−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(27.5mg、0.060mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(1.0mL)中溶液に、チオフェノール(0.00922mL、0.090mmol)およびK2CO3(8.25mg、0.060mmol)を加えた。得られた混合物を190℃で1hマイクロ波照射に供し、この後反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。層を分離し、水層をEtOAcで更に抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(R,E)−メチル3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(5mg、0.011mmol、収率19%)を得た。LC/MS(m/z、MH+):445.0。
(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(100mg、0.232mmol)のDCM(3mL)中溶液に、室温でtert−ブチルジメチルシリルクロリド(88mg、0.581mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.122mL、0.697mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18h撹拌し、この後反応物を水を加えることによりクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、次いで得られた粗製物をTHF(含水)に溶解し、K2CO3(32.1mg、0.232mmol)を加え、混合物を室温で2h撹拌した。完了した時点で、反応物を1N HClを加えることによりクエンチし、EtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、(E)−3−(4−((6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(120mg、0.220mmol、収率95%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 7.66 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.34-7.24 (m, 5H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 3H), 6.26 (d, J=15.9Hz, 1H), 3.24 (p, J=6.7Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.7Hz, 6H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
(E)−3−(4−((6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(59.6mg、0.109mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、i−PrOH(0.034mL、0.438mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(84mg、0.438mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(8.02mg、0.066mmol)を加えた。得られた混合物を室温で75min撹拌し、この後反応物を水を加えることによりクエンチし、DCMで希釈した。相を分離し、水層をDCM(3回)で更に抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−イソプロピル3−(4−((6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(35mg、0.060mmol、収率55%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 7.49 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 7H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.79 (d, J=8.8Hz, 3H), 6.18 (d, J=16.1Hz, 1H), 5.05 (p, J=6.2Hz, 1H), 3.18 (p, J=6.8Hz, 1H), 1.23 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.11 (d, J=6.8Hz, 6H), 0.95 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(400mg、0.929mmol)のトルエン(10mL)中溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール(0.891mL、3.72mmol)を滴下添加すると、多量の沈殿物が直ちに析出した。得られた混合物を80℃に1h加熱し、この後反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜40%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−tert−ブチル3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(149mg、0.306mmol、収率88%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 7.42 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 7H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.81 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.14 (d, J=15.9Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.17 (p, J=6.8Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.9Hz, 6H).LC/MS(m/z、M−H):485.1。
(E)−tert−ブチル3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(63mg、0.129mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、酢酸(0.030mL、0.518mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(99mg、0.518mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(9.49mg、0.078mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16h撹拌し、この後反応物を0.1N HClを加えることによりクエンチし、DCMで希釈した。相を分離し、水層をDCM(2回)で更に抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜40%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−tert−ブチル3−(4−((6−アセトキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(65mg、0.123mmol、収率95%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 7.50 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=12.9Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.98 (dd, J=8.6, 2.1Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 2H), 6.12 (d, J=15.9Hz, 1H), 3.11 (p, J=6.8Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 6H).
(E)−tert−ブチル3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(68mg、0.140mmol)のアセトン(2mL)中溶液に、2−(クロロメチル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド(32.4mg、0.140mmol)、炭酸カリウム(19.31mg、0.140mmol)およびヨウ化カリウム(23.2mg、0.140mmol)を加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた固体を酢酸エチルに再度溶解した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−tert−ブチル3−(4−((6−((1,1−ジオキシド−3−オキソベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)メトキシ)−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(67.4mg、0.099mmol、収率71%)を得た。1H NMR (400MHz, (CD3)2SO)δ8.37 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.4, 1.3Hz, 1H), 8.11 (td, J=7.7, 1.3Hz, 1H), 8.04 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.48-7.34 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 2H), 6.33 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.13 (q, J=6.9Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.8Hz, 6H).
上記した中間体のDCM中溶液(0.02〜0.1M)に、0℃でBBr3(DCM中1M、MeO−基1個当たり1.5〜3当量)を滴下添加した。得られた暗色混合物を0℃で1〜3h撹拌し、この後反応物を氷水または飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。混合物を室温に加温し、EtOAc中5%MeOHで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物をMeOHに溶解し、RP−HPLCにより精製して、実施例を得た。
上記した中間体のDCM中溶液(0.02〜0.1M)に、0℃でBBr3(ヘキサン中1M、MeO−基1個当たり1.5〜3当量)を滴下添加した。得られた暗色混合物を0℃で1〜3h撹拌し、この後反応物をメタノールでクエンチした。混合物を濃縮して少量にし、RP−HPLCにより精製して、実施例を得た。
3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)プロパン酸
tert−ブチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)プロパノエート(27mg、0.055mmol)のDCM(1.7mL)中溶液に、0℃でBBr3(DCM中1.0M、0.220mL、0.220mmol)を滴下添加した(反応物は茶褐色に変色し、固体が溶液から直ちに沈殿した)。得られた混合物を0℃で1h撹拌し、この後反応物を氷水(3.0mL)でクエンチし、激しく撹拌しながら室温に加温した。得られた混合物を真空で濃縮し、MeOH(2mL)に溶解し、次いで逆相HPLC(中性条件、1〜100%CH3CN/H2O中3%1−プロパノール)により精製して、3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)プロパン酸(7mg、0.02mmol、収率31%)を得た。LC/MS(m/z、MH+):407.0943。
(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸
(E)−tert−ブチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(40mg、0.08mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、0℃でBBr3(DCM中1.0M、0.33mL、0.33mmol)を滴下添加すると、固体が溶液から直ちに沈殿した。得られた混合物を0℃で100min撹拌し、この後反応物を飽和NaHCO3水溶液(4mL)を加えることによりクエンチし、白色沈殿物が観察された。次いで水層を5%MeOH/EtOAc(4×12mL)で抽出し、合わせた有機層を相分離器に通して水を除去し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをMeOH(2mL)に溶解し、逆相HPLC(中性条件、1〜100%CH3CN/H2O中3%1−プロパノール)により精製して、(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(17.5mg、0.04mmol、収率53%)を得た。LC/MS(m/z、MH+):405.0790。
(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸
無水DCM(1.5mL)中の(E)−tert−ブチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(59.4mg、0.113mmol)を含む2−ドラムバイアルに、0℃でBBr3(DCM中1.0M、451μL、0.451mmol)を滴下添加した。得られた混合物を0℃で1h撹拌し、この後反応物を3滴の水でクエンチし、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(数滴の2−プロパノールを加えた)で抽出した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗製物を得、これを逆相HPLC(中性条件、10〜100%CH3CN/H2O中3%1−プロパノール)により精製して、(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(33.8mg、0.074mmol、収率66%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=6.36 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.51-7.70 (m, 5H), 7.88 (d, J=8.08Hz, 2H).HRMS(m/z、MH+):457.0710。
(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸
実施例4を、方法Aを用い、対応するメチルエーテル/tert−ブチルエステル中間体から調製した。実施例4を、以下の加水分解反応を用いても調製した:(E)−メチル3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(25.8mg、0.058mmol)のEtOH(1.5mL)中溶液に、LiOH(2.0M水溶液、0.290mL、0.580mmol)を加えた。室温で5h後、反応物を1.0N HCl水溶液を加えることによりpH3に酸性化し、5%MeOH/EtOAcで抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮して、(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(24.0mg、0.056mmol、収率96%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.57 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.37-7.21 (m, 5H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 3H), 6.31 (d, J=15.9Hz, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.8Hz, 6H).LC/MS(m/z、M−H):429.0。
(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸
ステップ1:DCM(1mL)中の(E)−メチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(100mg、0.22mmol)を含む30mLバイアルに、BBr3(ヘプタン中1M、0.224mL、0.22mmol)を加え、反応物を室温で1h撹拌した。反応混合物をMeOH 4mLでクエンチし、室温で10min撹拌した。粗製物をシリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−メチル3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(11mg、0.03mmol、収率12%)ならびに(E)−メチル3−(4−((2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレートおよび(E)−メチル3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレートの混合物(32mg、0.07mmol、収率33%)を得た。LC/MS(m/z、MH+):433.2。
(E)−3−(4−((2−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸
ステップ1:N−メチル−2−ピロリドン(1.0mL)中の(E)−tert−ブチル3−(4−((2−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(50mg、0.098mmol)を含むマイクロ波バイアルに、チオフェノール(0.015mL、0.147mmol)を、続いてK2CO3(14mg、0.098mmol)を加えた。得られた混合物を200℃で1hマイクロ波照射に供し、この後反応物をブラインでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−tert−ブチル3−(4−((2−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(30mg、0.061mmol、収率62%)を得た。LC/MS(m/z、M−H):493.5
(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−2−メチルアクリル酸
(E)−エチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−2−メチルアクリレート(107mg、0.225mmol)のDCM(5.0mL)中溶液に、0℃でBBr3(DCM中1.0M、0.902mL、0.902mmol)を滴下添加した。得られた混合物を0℃で100min撹拌し、この後反応物を飽和NaHCO3水溶液(4mL)を加えることによりクエンチし、濃HClを加えることによりpH3に酸性化した。次いで水層を5%MeOH/EtOAc(4×12mL)で抽出し、合わせた有機層を相分離器に通して水を除去し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをMeOHに溶解し、逆相HPLC(中性条件、1〜100%CH3CN/H2O中3%1−プロパノール)により精製して、(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−2−メチルアクリル酸(32.4mg、0.078mmol、収率34%)を得た。HRMS(m/z、MH+):419.0872。
(E)−3−(5−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アクリル酸
ステップ1:(E)−メチル3−(5−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アクリレート(0.096g、0.215mmol)のDCM(2.145mL)中溶液に、室温でBBr3(ヘプタン中1.0M、0.858mL、0.86mmol)を加え、反応物を室温で30min撹拌した。完了した時点で、反応物をMeOH(2.0mL)でクエンチし、室温で10min撹拌し、次いでシリカゲル上に真空で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%MeOH/DCM)により精製して、(E)−メチル3−(5−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アクリレートを得た。LC/MS(m/z、MH+):420.3。
(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリル酸
ステップ1:(E)−エチル3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリレート(25.5mg、0.05mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に、0℃でBBr3(DCM中1.0M、0.215mL、0.21mmol)を滴下添加した。0℃で4h後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、5%MeOH/EtOAcで抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮して、粗製の(E)−エチル3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリレートを得、これを更には精製せずに使用した。LC/MS(m/z、MH+):446.5。
(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アクリルアミド
DCM(1mL)中の(E)−3−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アクリルアミド(38mg、0.07mmol)を含む30mLバイアルに、BBr3(ヘプタン中1M、0.072mL、0.07mmol)を加え、反応物を室温で1h撹拌した。反応物をMeOH 4mLでクエンチし、室温で10min撹拌し、この後得られた混合物を濃縮して50%容量にし、粗生成物を逆相HPLC(酸性条件、1〜100%CH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製して、(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アクリルアミド(31mg、0.06mmol、収率86%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.40-7.63 (m, 5H), 7.21 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 2H), 6.68-6.87 (m, 3H), 6.45 (d, J=15.66Hz, 1H), 3.54 (t, J=7.07Hz, 2H), 2.46 (tq, J=6.82, 10.95Hz, 2H).LC/MS(m/z、MH+):500.4。
(E)−3−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド
30mLスクリューキャップバイアル中、(E)−3−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)アクリルアミド(53mg、0.099mmol)をDCM(1mL)に溶解した。バイアルにBBr3(ヘキサン中1.0M、0.298mL、0.298mmol)を仕込み、反応混合物を室温で1h撹拌した。反応混合物をMeOH 4mLでクエンチし、10min撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、粗製物を逆相HPLC(酸性条件、30〜100%CH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製して、(E)−3−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド(16mg、0.037mmol、収率37%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=2.25 (s, 3 H,) 6.19 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.66-6.84 (m, 4H), 6.88 (dd, J=9.85, 2.78Hz, 1H), 7.06-7.26 (m, 3H), 7.26-7.45 (m, 3H).LC/MS(m/z、MH+):436.1。
(E)−メチル3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート
(E)−メチル3−(4−((2−(2−イソプロピルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(30mg、0.065mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に、0℃でBBr3(ヘプタン中1.0M、0.196mL、0.196mmol)を滴下添加した。0℃で1h後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−メチル3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(25.8mg、0.058mmol、収率89%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm =7.60 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 8H), 7.15 (ddd, J=8.1, 5.5, 3.0Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 3H), 6.29 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (p, J=6.8Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 6H).LC/MS(m/z、M−H):443.0。
(E)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ビニル)フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン−6−オール
30mLスクリューキャップバイアル中、(E)−2−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(12mg、0.025mmol)をDCM(0.5mL)に溶解した。バイアルにBBr3(ヘキサン中1.0M、0.076ml、0.076mmol)を仕込み、反応混合物を室温で1h撹拌した。反応混合物をMeOH 2mLでクエンチし、10min撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、粗製物を逆相HPLC(酸性条件、30〜100%CH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製して、(E)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ビニル)フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン−6−オール(3mg、6.54μmol、収率26%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=2.26 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 6.73-6.86 (m, 5H), 6.88 (dd, J=9.85, 2.78Hz, 1H), 7.08-7.30 (m, 3H), 7.34-7.45 (m, 3H).LC/MS(m/z、MH+):459.4。
(E)−5−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン
30mLスクリューキャップバイアル中、(E)−5−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(15mg、0.032mmol)をDCM(1mL)に溶解した。バイアルにBBr3(ヘキサン中1.0M、0.095ml、0.095mmol)を仕込み、反応混合物を室温で1h撹拌した。反応混合物をMeOH 4mLでクエンチし、10min撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、粗製物を逆相HPLC(酸性条件、30〜100%CH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製して、(E)−5−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(6mg、0.013mmol、収率41%)を白色固体として得た。LC/MS(m/z、MH−):459.0。
(E)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(2−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ビニル)フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン−6−オール
30mLスクリューキャップバイアル中、(E)−3−(4−((2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール(15mg、0.032mmol)をDCM(1mL)に溶解した。バイアルにBBr3(ヘキサン中1.0M、0.095ml、0.095mmol)を仕込み、反応混合物を室温で1h撹拌した。反応混合物をMeOH 4mLでクエンチし、10min撹拌した。混合物を濃縮して50%容量にし、逆相HPLC(酸性条件、30〜100%CH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製して、(E)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(2−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ビニル)フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン−6−オール(7mg、0.015mmol、収率48%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=2.26 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 6.72-6.83 (m, 5H), 6.88 (dd, J=10.11, 2.53Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 3H).LC/MS(m/z、MH+):458.1。
(E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−(2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビニル)−フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン−6−オール
DCM(1mL)中の(E)−5−(4−((6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)スチリル)−1−メチル−1H−テトラゾール(12mg、0.03mmol)を含む30mLバイアルに、BBr3(ヘプタン中1M、0.077mL、0.08mmol)を加え、反応物を室温で1h撹拌した。反応混合物をMeOH 4mLでクエンチし、室温で10min撹拌した。反応混合物を濃縮して50%容量にし、粗生成物を逆相HPLC(酸性条件、1〜100%CH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製して、(E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−(2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン−6−オール(4mg、9.04μmol、収率35%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.52 (d, J=16.67Hz, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.09 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.96 (d, J=16.67Hz, 1H), 6.81-6.90 (m, 2H), 6.61-6.73 (m, 3H), 4.24 (s, 3H).LC/MS(m/z、MH+):443.3。
(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−N−メチルアクリルアミド
(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(15.9mg、0.035mmol)を含むバイアルに、DMF(1.0mL)を、続いてメチルアミン塩酸塩(7.1mg、0.105mmol)、HATU(19.9mg、0.052mmol)およびDIEA(0.030mL、0.174mmol)を加えた。混合物を室温で12h撹拌し、この後反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLC(中性条件、1〜100%CH3CN/H2O中3%1−プロパノール)により精製して、(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)−N−メチルアクリルアミド(13.8mg、0.029mmol、収率84%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=2.82 (s, 3H), 6.43 (d, J=15.66Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1H), 6.89-7.02 (m, 2H), 7.13-7.30 (m, 2H), 7.37-7.52 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.08Hz, 2H).HRMS(m/z、MH+):470.1018。
(E)−3−(5−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−N−メチルアクリルアミド
(E)−3−(5−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アクリル酸(0.057g、0.14mmol)のDMF(1.406mL)中溶液に、HATU(0.064g、0.17mmol)、メチルアミン塩酸塩(10.45mg、0.16mmol)およびNMM(0.077mL、0.70mmol)を加えた。得られた混合物を室温で48h撹拌し、この後反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLC(酸性条件、10〜100%CH3CN/H2O中3%TFA)により精製して、(E)−3−(5−((6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−N−メチルアクリルアミド(30mg、0.05mmol、収率37%)を得た。1H NMR (400MHz, (CD3)2SO)δppm=2.67-2.72 (m, 3H), 6.77-6.90 (m, 4H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.30 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.36 (d, J=15.16Hz,1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 8.42 (d, J=3.03Hz, 1H).LC/MS(m/z、MH+):419.3。
(E)−3−(4−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)ビニル)フェノキシ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−6−オール
DMF(2mL)中の3−(4−ブロモフェノキシ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−6−オール(20mg、0.05mmol)を含むマイクロ波バイアルに、トリエチルアミン(0.202mL、1.45mmol)、tert−ブチル4−ビニル−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(28.2mg、0.15mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(3.40mg、4.84μmol)を加えた。系を窒素でフラッシュし、マイクロ波照射下150℃で1h加熱した。混合物を室温に冷却し、DCMおよび飽和NH4Cl水溶液で希釈した。有機層を集め(相分離器)、真空で濃縮し、逆相HPLC(塩基性条件、1〜100%CH3CN/H2O中0.1%NH4OH)により精製して、(E)−3−(4−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)ビニル)フェノキシ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−6−オール(3mg、7.03μmol、収率15%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.59Hz, 2H), 6.96-7.14 (m, 3H), 6.74-6.96 (m, 4H), 6.53-6.74 (m, 3H).LC/MS(m/z、MH+):427.3。
(E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ビニル)フェノキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−6−オール
マイクロ波バイアル中、3−(4−ブロモフェノキシ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−6−オール(50mg、0.121mmol)をDMF(2ml)およびトリエチルアミン(0.506ml、3.63mmol)に溶解した。溶液に、4−ビニル−1−メチルイミダゾール(39.2mg、0.363mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(8.49mg、0.012mmol)を加えた。系を窒素でフラッシュし、マイクロ波照射下150℃で1h加熱した。混合物を室温に冷却し、DCMおよび飽和NH4Clで希釈した。有機層を集め(相分離器)、逆相HPLC(酸性条件、1〜100%CH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製して、(E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)ビニル)フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン−6−オール(31mg、0.070mmol、収率58.2%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=3.82 (s, 3H) 6.57-6.74 (m, 3H) 6.75-6.93 (m, 3H) 6.98-7.14 (m, 3H) 7.32-7.54 (m, 5H) 8.73 (s, 1H).LC/MS(m/z、MH+):441.3。
(E)−4−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタ−3−エン−2−オン
(E)−4−(4−((2−(2−イソプロピルフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタ−3−エン−2−オン(71.3mg、0.161mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、0℃でBBr3(ヘプタン中1.0M、0.403mL、0.403mmol)を滴下添加した。得られた混合物を0℃で1h撹拌し、この後反応物を飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、10%i−PrOH/DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物を逆相HPLC(酸性条件、45〜70%CH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製して、(E)−4−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタ−3−エン−2−オン(11.1mg、0.026mmol、16%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.55 (d, J=16.3Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.19 (m, 5H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 3H), 6.63 (d, J=16.3Hz, 1H), 3.23 (p, J=6.9Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.8Hz, 6H).HRMS(m/z、MH+):429.1509。
(E)−3−(4−((2−(2−(ジフルオロメチル)フェニル)−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸
得られた(E)−tert−ブチル3−(4−((2−(2−(ジフルオロメチル)フェニル)−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(100mg、0.202mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)中溶液に、4.0M HCl水溶液(0.202mL、0.809mmol)を加えた。得られた混合物を50℃に加温し、この温度で2h撹拌し、この後反応物を飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、得られた粗製物を逆相HPLC(塩基性条件、CH3CN/H2O中0.1%NH4OH)により精製して、(E)−3−(4−((2−(2−(ジフルオロメチル)フェニル)−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(16.7mg、0.037mmol、収率19%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.72-7.64 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 4H), 7.39 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.00 (d, J=55.2Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.7, 2.2Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.9Hz, 2H), 6.30 (d, J=16.0Hz, 1H).HRMS(m/z、MH+):439.0776。
(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−(メトキシメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸
(E)−3−(4−((6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(45.9mg、0.103mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(1.0mL)中溶液に、チオフェノール(0.016mL、0.154mmol)およびK2CO3(14.21mg、0.103mmol)を加えた。得られた混合物を200℃で90minマイクロ波照射に供し、この後反応物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗製物を逆相HPLC(塩基性条件、CH3CN/H2O中0.1%NH4OH)により精製して、(E)−3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−(メトキシメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(3.0mg、0.00645mmol、収率6%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.47 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.31-7.21 (m, 4H), 6.86 (dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.35 (d, J=15.9Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.29 (s, 3H).HRMS(m/z、M+H2O):450.1355。
(E)−イソプロピル3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート
(E)−イソプロピル3−(4−((6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(35mg、0.060mmol)のTHF(2.0mL)中溶液に、0℃でテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、0.089mL、0.089mmol)を滴下添加すると、反応物は直ちに鮮黄色に変色した。0℃で45min撹拌を続け、この後反応物を室温に15min加温し、次いで飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチした。水層をEtOAc(4回)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%EtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−イソプロピル3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(14.0mg、0.029mmol、収率49%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.55 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.20 (m, 5H), 7.11 (td, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 3H), 6.32 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.05 (p, J=6.2Hz, 1H), 3.23 (p, J=6.9Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.16 (d, J=6.8Hz, 6H).HRMS(m/z、MH+):473.1774。
(E)−3−(4−((6−アセトキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸
(E)−tert−ブチル3−(4−((6−アセトキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(65mg、0.123mmol)のDCM(3.0mL)中溶液に、0℃でTFAを5minかけて滴下添加した。反応物を0℃で1h撹拌し、この後これを室温に更に55min加温した。次いで混合物をDCMで希釈し、真空で濃縮して、DCMおよびTFAの両方を除去した。次いで粗製物をDCM(3回)と共に更に共沸して全てのTFAが除去されていることを確認し、淡黄色固体を得た。得られた粗製物をMeOH(3mL)に溶解し、逆相HPLC(酸性条件、45〜70%CH3CN/H2O中0.1%TFA)により精製して、(E)−3−(4−((6−アセトキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(39.1mg、0.083mmol、収率67%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.69 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.57 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.7, 6.4Hz, 3H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.32 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.20 (p, J=6.9Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 6H).HRMS(m/z、MH+):473.1399。
(E)−3−(4−((2−(2−イソプロピルフェニル)−6−((3−メトキシプロパノイル)オキシ)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸
ステップ1:(E)−tert−ブチル3−(4−((6−ヒドロキシ−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(42mg、0.086mmol)のDCM(3mL)中溶液に、室温で3−メトキシプロパノイルクロリド(15.87mg、0.129mmol)を、続いてN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.030mL、0.172mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、この後さらなる量のメトキシプロパノイルクロリド(15.87mg、0.129mmol)を加え、室温で18時間撹拌を続けた。完了した時点で、反応物を真空で濃縮し、更には精製せずに次のステップに使用した。
(E)−3−(4−((6−((1,1−ジオキシド−3−オキソベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)メトキシ)−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸
(E)−tert−ブチル3−(4−((6−((1,1−ジオキシド−3−オキソベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)メトキシ)−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリレート(67.4mg、0.099mmol)のDCM(2mL)中溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(0.227mL、2.97mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、この後反応物を真空で濃縮した。得られた粗製物を逆相HPLC(酸性条件、調整剤として0.1%ギ酸、55〜80%CH3CN/H2O)により精製して、(E)−3−(4−((6−((1,1−ジオキシド−3−オキソベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)メトキシ)−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸(41.4mg、0.066mmol、収率66%)を得た。1H NMR (400MHz, (CD3)2SO)δ12.33 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.11 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.04 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 4H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.35 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.14 (h, J=6.9Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.9Hz, 6H).HRMS(m/z、MH+):626.1207。
(S,E)−3−(4−((6−((2−アミノ−3−メチルブタノイル)オキシ)−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸
(S,E)−3−(4−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ)−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−6−イル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノエート(106.8mg、0.156mmol)のHCl(2.0mL、1,4−ジオキサン中4N)中溶液を、室温で18時間撹拌し、この後混合物を真空で濃縮して、HClおよび1,4−ジオキサンを除去した。次いで得られた粗製物をヘプタン(2回)とすり混ぜて、(S,E)−3−(4−((6−((2−アミノ−3−メチルブタノイル)オキシ)−2−(2−イソプロピルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸塩酸塩(54.1mg、0.094mmol、収率85%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm=7.81 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.42-7.62 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 3H), 7.09-7.26 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.59Hz, 2H), 6.32 (d, J=15.66Hz, 1H), 4.29 (d, J=5.05Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.44-2.60 (m, 1H), 1.12-1.35 (m, 12H)HRMS(m/z、MH+):530.1988。
(E)−3−(4−((2−(2−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−3−イル)オキシ)フェニル)アクリル酸
ステップ1:2−ブロモ−3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシド(化合物26)。2,3−ジブロモ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシド(2.50g、7.06mmol)のTHF(100mL)中溶液に、室温で4−ブロモフェノール(1.344g、7.77mmol)およびCs2CO3(6.90g、21.19mmol)を加えた。反応混合物は約1minの撹拌後緑色に変化した。混合物を室温で18h撹拌し、この後反応物を水でクエンチし、DCMで希釈した。有機層を集め(相分離器)、濃縮して、2−ブロモ−3−(4−ブロモフェノキシ)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシド(3.10g、6.95mmol、収率98%)を白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm=3.83 (s, 3H), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 2H).
強力なエストロゲン受容体アンタゴニストとなる能力およびエストロゲン受容体を分解する能力の両方について、本発明の化合物をアッセイした。本明細書に記載されている本発明の化合物のアンタゴニストおよび分解特性は、それぞれ、ER転写およびERα分解アッセイにおいて試験することにより、証明することができる。
ER転写アッセイは、プロモーター/エンハンサー領域において、ERの、エストロゲン応答エレメント(ERE)を含有するルシフェラーゼリポーター遺伝子からの転写を誘発する能力に基づくレポーターアッセイである。このレポーター遺伝子をMCF7細胞(内因性ERを含有している)にトランスフェクトすると、転写がルシフェラーゼ発現レベルにより影響を受ける。
黒色のクリアボトム96ウェルプレート(Greiner、カタログ番号655090)中の、10%チャコール処理血清(Gemini Bio−Products、カタログ番号100−119)を補給したDMEM/F12培地(Gibco、カタログ番号11330)に30万個細胞/mL(100μl/ウェル)でMCF7細胞をプレート培養し、それらを37℃、5%CO2で24〜36時間、インキュベートする。翌日、DMSO中で10×のリガンド溶液を製造し、この溶液に細胞を加えて、最終濃度10uMにする。DMSO対照は、相対計算に必要であり、フルベストラントはER分解のポジティブ対照として使用する。この細胞をリガンドと共に18〜24時間インキュベートした後、細胞にインセルウェスタンアッセイ(in-cell Western assay)を施す。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩:
nは、0、1および2から選択され、
mは、0、1および2から選択され、
Xは、OおよびNR 6 から選択され(ここで、R 6 は、C 1〜4 アルキルである)、
Y 1 は、NおよびCR 7 から選択され(ここで、R 7 は、水素およびC 1〜4 アルキルから選択される)、
R 1 は、水素であり、
R 2 は、水素およびハロから選択され、
R 3 は、−CH 2 CH 2 R 8b および−CR 8a =CR 8a R 8b から選択され〔ここで、R 8a はそれぞれ独立に、水素、フルオロおよびC 1〜4 アルキルから選択され;R 8b は、−C(O)OR 9a 、−C(O)NR 9a R 9b 、−C(O)NHOR 9a 、−C(O)X 2 R 9a 、および
から選択される5〜6員のヘテロアリールから選択される(ここで、X 2 はC 1〜4 アルキレンであり;R 9a およびR 9b は、水素、C 1〜4 アルキル、ヒドロキシ置換C 1〜4 アルキル、ハロ置換C 1〜4 アルキルおよび−X 4 R 10 から独立して選択され;X 4 は、結合およびC 1〜3 アルキレンから選択され;R 10 は、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の原子を含有する飽和の4〜6員環である)〕(ここで、前記R 8b のヘテロアリールは、無置換であるか、またはC 1〜4 アルキルおよびC 3〜8 シクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基により置換されている)、
R 4 は、水素、C 1〜4 アルキル、ハロおよびC 1〜3 アルコキシから選択され、
R 5 は、C 6〜10 アリールおよび
[2]
式Iaの[1]に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
nは、0、1および2から選択され、
mは、0、1および2から選択され、
Y 1 は、NおよびCR 7 から選択され(ここで、R 7 は、水素およびC 1〜4 アルキルから選択される)、
R 1 は、水素であり、
R 2 は、水素およびハロから選択され、
R 3 は、−CH 2 CH 2 R 8b および−CR 8a =CR 8a R 8b から選択され(ここで、R 8a は、それぞれ独立に、水素およびC 1〜4 アルキルから選択され;R 8b は、−C(O)OR 9a 、−C(O)NR 9a R 9b 、−C(O)NHOR 9a 、−C(O)X 2 R 9a 、テトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される)(ここで、X 2 はC 1〜4 アルキレンであり;R 9a およびR 9b は、水素、C 1〜4 アルキル、ヒドロキシ置換C 1〜4 アルキル、ハロ置換C 1〜4 アルキルおよび−X 4 R 10 から独立して選択される)(ここで、X 4 は、結合およびC 1〜3 アルキレンから選択され;R 10 は、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の原子を含有する飽和の4〜6員環である)(ここで、前記R 8b のテトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、2−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは無置換であるか、またはC 1〜4 アルキルおよびC 3〜8 シクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基により置換されている)、
R 4 は、水素およびC 1〜4 アルキルから選択され、
R 5a は、独立して、ヒドロキシ、C 1〜4 アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換C 1〜4 アルキル、ハロ置換C 1〜4 アルコキシ、ヒドロキシ置換C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 3〜8 シクロアルキル、−NR 11a R 11b 、−C(O)R 11a 、ならびにO、NH、C(O)およびS(O) 0〜2 から選択される1〜4個のヘテロ原子または基を含有する飽和、不飽和または一部飽和の4〜7員環から選択され(ここで、X 2 は、結合およびメチレンから選択される)(ここで、R 11a およびR 11b は、水素およびC 1〜4 アルキルから独立して選択される)(ここで、前記R 5a の4〜7員環は、無置換であってよく、またはC 1〜4 アルキルにより置換されていてよい)、
X 3 は、結合およびメチレンから選択される]。
[3]
R 3 が−CH 2 CH 2 R 8b および−CR 8a =CR 8a R 8b から選択される[ここで、R 8a は、それぞれ独立に、水素およびC 1〜4 アルキルから選択され;R 8b は、−C(O)OR 9a 、−C(O)NR 9a R 9b 、−C(O)NHOR 9a 、および−C(O)X 2 R 9a から選択される(ここで、X 2 は、C 1〜4 アルキレンであり;R 9a およびR 9b は、水素、C 1〜4 アルキル、ヒドロキシ置換C 1〜4 アルキル、ハロ置換C 1〜4 アルキルおよびモルホリノ−エチルから独立して選択される)]、[2]に記載の化合物。
[4]
R 3 が、−CH 2 CH 2 R 8b および−CR 8a =CR 8a R 8b から選択される(ここで、R 8a はそれぞれ独立に、水素およびC 1〜4 アルキルから選択され;R 8b は、−C(O)OH、−C(O)CH 3 、−C(O)OCH 3 、およびモルホリノ−エチルから独立して選択される)、[3]に記載の化合物。
[5]
[6]
[7]
R 3 が、−CH 2 CH 2 R 8b および−CR 8a =CR 8a R 8b から選択される(ここで、R 8a は、それぞれ独立に、水素およびC 1〜4 アルキルから選択され;R 8b は、テトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される)(ここで、前記R 8b のテトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、2−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは、無置換であるか、またはC 1〜4 アルキルおよびC 3〜8 シクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基により置換されている)(ここで、前記R 3 のフェニル、ピロリジニルまたはインドリジニルは、無置換であるか、または−C(O)OR 13 から選択される基により置換されている)(ここで、R 13 は、水素およびC 1〜4 アルキルから選択される)、[2]に記載の化合物。
[8]
[9]
式Ibの[1]に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
nは、0、1および2から選択され、
mは、0、1および2から選択され、
Y 1 は、NおよびCR 7 から選択され(ここで、R 7 は、水素およびC 1〜4 アルキルから選択される)、
R 1 は、水素であり、
R 2 は、水素およびハロから選択され、
R 3 は、−CH 2 CH 2 R 8b および−CR 8a =CR 8a R 8b から選択され(ここで、R 8a は、それぞれ独立に、水素およびC 1〜4 アルキルから選択され;R 8b は、−C(O)OR 9a 、−C(O)NR 9a R 9b 、−C(O)NHOR 9a 、−C(O)X 2 R 9a 、テトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される)(ここで、X 2 は、C 1〜4 アルキレンであり;R 9a およびR 9b は、水素、C 1〜4 アルキル、ヒドロキシ置換C 1〜4 アルキルおよびハロ置換C 1〜4 アルキルから独立して選択される)(ここで、前記R 8b のテトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、2−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは、無置換であるか、またはC 1〜4 アルキルおよびC 3〜8 シクロアルキルから選択される基により置換されている)、 R 4 は、水素およびC 1〜4 アルキルから選択され、
R 5a は、それぞれ独立に、ヒドロキシ、C 1〜4 アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換C 1〜4 アルキル、ハロ置換C 1〜4 アルコキシ、ヒドロキシ置換C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシおよび−C(O)R 11a から選択され(ここで、R 11a は、水素およびC 1〜4 アルキルから選択される)、
R 6 は、C 1〜4 アルキルである]。
[10]
R 3 が−CH 2 CH 2 R 8b および−CR 8a =CR 8a R 8b から選択される(ここで、R 8a は、それぞれ独立に、水素およびC 1〜4 アルキルから選択され;R 8b は、−C(O)OR 9a 、−C(O)NR 9a R 9b 、−C(O)NHOR 9a 、および−C(O)X 2 R 9a から選択される)(ここで、X 2 は、C 1〜4 アルキレンであり;R 9a およびR 9b は、水素、C 1〜4 アルキル、ヒドロキシ置換C 1〜4 アルキル、およびハロ置換C 1〜4 アルキルから独立して選択される)、[9]に記載の化合物。
[11]
[12]
[13]
少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と混合されている、[1]に記載の化合物を含む、医薬組成物。
[14]
前記賦形剤が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖、ゼラチン、天然ガム、合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキシトレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱物油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組合せから選択される、[13]に記載の医薬組成物。
[15]
追加の治療剤をさらに含む、[14]に記載の医薬組成物。
[16]
前記追加の治療剤が、抗癌性化合物、鎮痛剤、鎮吐剤、抗うつ剤および抗炎症剤から選択される、[15]に記載の医薬組成物。
[17]
癌を処置する方法であって、有効量の[1]に記載の化合物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
[18]
前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、および肺癌から選択される、[17]に記載の方法。
[19]
追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、[18]に記載の方法。
[20]
前記追加の治療剤が、抗癌性薬物、鎮痛剤、鎮吐剤、抗うつ剤、または抗炎症剤を含む、[19]に記載の方法。
Claims (21)
- 式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩:
[式中、
nは、0、1および2から選択され、
mは、0、1および2から選択され、
Xは、OおよびNR6から選択され(ここで、R6は、C1〜4アルキルである)、
Y1は、NおよびCR7から選択され(ここで、R7は、水素およびC1〜4アルキルから選択される)、
R1は、水素であり、
R2は、水素およびハロから選択され、
R3は、−CH2CH2R8bおよび−CR8a=CR8aR8bから選択され〔ここで、R8aはそれぞれ独立に、水素、フルオロおよびC1〜4アルキルから選択され;R8bは、−C(O)OR9a、−C(O)NR9aR9b、−C(O)NHOR9a、−C(O)X2R9a、および
(式中、点線は、R3の−CH2CH2または−CR8a=CR8aとの結合点を示す)から選択される5〜6員のヘテロアリールから選択される(ここで、X2はC1〜4アルキレンであり;R9aおよびR9bは、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキルおよび−X4R10から独立して選択され;X4は、結合およびC1〜3アルキレンから選択され;R10は、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の原子を含有する飽和の4〜6員環である)〕(ここで、前記R8bのヘテロアリールは、無置換であるか、またはC1〜4アルキルおよびC3〜8シクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基により置換されている)、
R4は、水素、C1〜4アルキル、ハロおよびC1〜3アルコキシから選択され、
R5は、C6〜10アリールおよび
(式中、点線はベンゾチオフェンコアとの結合点を示す)から選択される5〜6員のヘテロアリールから選択される(ここで、前記R5のC6〜10アリールまたはヘテロアリールは、−X3−R5aおよびR5aから選択される1〜3個の基により置換されており;X3はメチレンであり;R5aは、ヒドロキシ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換C1〜4アルキル、シアノ置換C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ、−SF5、−NR11aR11b、−C(O)R11a、C3〜8シクロアルキル、ならびにO、NH、C(O)およびS(O)0〜2から選択される1〜4個のヘテロ原子または基を含有する飽和、不飽和または一部飽和の4〜7員環から選択される)(ここで、R11aおよびR11bは、水素およびC1〜4アルキルから独立して選択されるか、またはR11aとR11bはそれらの両方が結合している窒素と一緒になって、O、NHおよびS(O)0〜2から選択される別のヘテロ原子または基を1個含有する飽和の4〜7員環を形成している)(ここで、前記R5aの4〜7員環は、無置換であってよく、またはC1〜4アルキルにより置換されていてよい)]。 - 式Iaの請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
[式中、
nは、0、1および2から選択され、
mは、0、1および2から選択され、
Y1は、NおよびCR7から選択され(ここで、R7は、水素およびC1〜4アルキルから選択される)、
R1は、水素であり、
R2は、水素およびハロから選択され、
R3は、−CH2CH2R8bおよび−CR8a=CR8aR8bから選択され(ここで、R8aは、それぞれ独立に、水素およびC1〜4アルキルから選択され;R8bは、−C(O)OR9a、−C(O)NR9aR9b、−C(O)NHOR9a、−C(O)X2R9a、テトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される)(ここで、X2はC1〜4アルキレンであり;R9aおよびR9bは、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキルおよび−X4R10から独立して選択される)(ここで、X4は、結合およびC1〜3アルキレンから選択され;R10は、O、NおよびSから独立して選択される1〜3個の原子を含有する飽和の4〜6員環である)(ここで、前記R8bのテトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、2−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは無置換であるか、またはC1〜4アルキルおよびC3〜8シクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基により置換されている)、
R4は、水素およびC1〜4アルキルから選択され、
R5aは、独立して、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜8シクロアルキル、−NR11aR11b、−C(O)R11a、ならびにO、NH、C(O)およびS(O)0〜2から選択される1〜4個のヘテロ原子または基を含有する飽和、不飽和または一部飽和の4〜7員環から選択され(ここで、X2は、結合およびメチレンから選択される)(ここで、R11aおよびR11bは、水素およびC1〜4アルキルから独立して選択される)(ここで、前記R5aの4〜7員環は、無置換であってよく、またはC1〜4アルキルにより置換されていてよい)、
X3は、結合およびメチレンから選択される]。 - R3が−CH2CH2R8bおよび−CR8a=CR8aR8bから選択される[ここで、R8aは、それぞれ独立に、水素およびC1〜4アルキルから選択され;R8bは、−C(O)OR9a、−C(O)NR9aR9b、−C(O)NHOR9a、および−C(O)X2R9aから選択される(ここで、X2は、C1〜4アルキレンであり;R9aおよびR9bは、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキルおよびモルホリノ−エチルから独立して選択される)]、請求項2に記載の化合物。
- R3が、−CH2CH2R8bおよび−CR8a=CR8aR8bから選択される(ここで、R8aはそれぞれ独立に、水素およびC1〜4アルキルから選択され;R8bは、−C(O)OH、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、およびモルホリノ−エチルから独立して選択される)、請求項3に記載の化合物。
-
から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 -
から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R3が、−CH2CH2R8bおよび−CR8a=CR8aR8bから選択される(ここで、R8aは、それぞれ独立に、水素およびC1〜4アルキルから選択され;R8bは、テトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される)(ここで、前記R8bのテトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、2−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは、無置換であるか、またはC1〜4アルキルおよびC3〜8シクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基により置換されている)(ここで、前記R3のフェニル、ピロリジニルまたはインドリジニルは、無置換であるか、または−C(O)OR13から選択される基により置換されている)(ここで、R13は、水素およびC1〜4アルキルから選択される)、請求項2に記載の化合物。
-
から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 式Ibの請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
[式中、
nは、0、1および2から選択され、
mは、0、1および2から選択され、
Y1は、NおよびCR7から選択され(ここで、R7は、水素およびC1〜4アルキルから選択される)、
R1は、水素であり、
R2は、水素およびハロから選択され、
R3は、−CH2CH2R8bおよび−CR8a=CR8aR8bから選択され(ここで、R8aは、それぞれ独立に、水素およびC1〜4アルキルから選択され;R8bは、−C(O)OR9a、−C(O)NR9aR9b、−C(O)NHOR9a、−C(O)X2R9a、テトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される)(ここで、X2は、C1〜4アルキレンであり;R9aおよびR9bは、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキルおよびハロ置換C1〜4アルキルから独立して選択される)(ここで、前記R8bのテトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、2−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは、無置換であるか、またはC1〜4アルキルおよびC3〜8シクロアルキルから選択される基により置換されている)、
R4は、水素およびC1〜4アルキルから選択され、
R5aは、それぞれ独立に、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよび−C(O)R11aから選択され(ここで、R11aは、水素およびC1〜4アルキルから選択される)、
R6は、C1〜4アルキルである]。 - R3が−CH2CH2R8bおよび−CR8a=CR8aR8bから選択される(ここで、R8aは、それぞれ独立に、水素およびC1〜4アルキルから選択され;R8bは、−C(O)OR9a、−C(O)NR9aR9b、−C(O)NHOR9a、および−C(O)X2R9aから選択される)(ここで、X2は、C1〜4アルキレンであり;R9aおよびR9bは、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、およびハロ置換C1〜4アルキルから独立して選択される)、請求項9に記載の化合物。
-
から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 -
から選択される、化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と混合されている、請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 前記賦形剤が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖、ゼラチン、天然ガム、合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキシトレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱物油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組合せから選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が、抗癌性化合物、鎮痛剤、鎮吐剤、抗うつ剤および抗炎症剤から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 癌を処置するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、医薬組成物。
- 前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、および肺癌から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が、抗癌性薬物、鎮痛剤、鎮吐剤、抗うつ剤、または抗炎症剤を含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 下記式
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
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