CN112839646A - 用于治疗医学疾病的苯并噻吩***受体调节剂 - Google Patents

用于治疗医学疾病的苯并噻吩***受体调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明是苯并噻吩***受体调节剂或其药学上可接受的盐，N‑氧化物，同位素衍生物或其前药或其药学上可接受的组合物，用以治疗***相关医学疾病。如本文中更详细描述的，本发明还包括其与另一种活性剂的组合，用以治疗由***受体介导的疾病，所述另一种活性剂例如CDK抑制剂，包括CDK4/6抑制剂。

Description

用于治疗医学疾病的苯并噻吩***受体调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年8月16日提交的美国申请No.62/764,757的优先权权益，该申请通过引用并入本文用于所有目的。
技术领域
本发明涉及用于治疗***相关疾病的苯并噻吩化合物及其组合物。
背景技术
***调节人类的一系列代谢过程，特别是生殖，心血管健康，骨骼完整性，认知和行为。***还在很多种人类疾病中起关键作用，包括各种类型的癌症(例如乳腺癌，卵巢癌，结直肠癌，***癌，肾癌和子宫内膜癌)，骨质疏松症，神经退行性疾病，心血管疾病，胰岛素抗性，红斑狼疮，子宫内膜异位和肥胖。在许多此类疾病中，***通过***受体介导疾病。Deroo，et al.，Estrogen Receptors and Human Disease，J.Clin.Invest.2006 March 1，116(3)：561-570。
***受体响应***协调转录和非基因组功能。这些多效性和组织特异性的作用被认为是因***受体(ERα和ERβ)及其辅助调节因子的不同亚型的差异化表达而发生的。Moggs，et al.，Estrogen receptors：Orchestrators of pleiotropic cellularresponseS，EMBO Report，2001 Sept 15；2(9)：775-781。ER介导的转录动力学是很复杂的(同上)。此外，在某些情况下，***受体还似乎对细胞质信号传导具有直接作用(同上)。
大量的药物研究致力于鉴定阻断***受体并关闭受体的不良作用的化合物，有时试图保持受体的有益作用。还进行了其他努力以试图完全关闭所有***受体的活性以治疗可能威胁生命的疾病，在这种疾病中，阻断所有活性比保留某些有益作用更为重要。
多年前，礼来公司(Eli Lilly and Company)在美国专利No.4,075,227中公开了用作抗生育药的某些苯并噻吩化合物及其药物组合物。对于治疗绝经后综合症和相关的***介导的疾病(包括癌症)，还可参见美国专利NO.6,403,614。礼来公司的其他披露内容包括美国专利No.4,400,543、4,230,862、4,075,223、4,400,543、4,133,814和4,323,707。
2011年6月，Aragon Pharmaceuticals公开了具有碱性侧链的苯并吡喃衍生物和阿考比芬(acolbifene)类似物，其用于治疗他莫昔芬(tamoxifen)耐药的乳腺癌(参见WO2011/156518，美国专利No.8,455,534和8,299,112)。Aragon于2013年变成Seragon，递交了多项SERD领域的专利申请，包括美国专利No.9,078,871、8,853,423和8,703,810。Seragon于2014年被Genentech收购。
Genentech继续进行碱性SERD的研究，并在US2016/0175289和US2015/0258080中公开了一系列具有***受体调节活性的四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基化合物。Genentech现在正在开发用于治疗***受体阳性乳腺癌的GDC-9545。Genentech股份有限公司在US 2016/0304450中还公开了一系列具有被描述为SERMF(选择性***受体调节剂片段)的部分的化合物，其用于治疗ER相关疾病。
在US 2016/0347742中，Genentech公开了用于治疗***介导的疾病(包括但不限于乳腺癌，子宫癌和子宫内膜癌)的基于色烯的化合物、基于硫代色烯的化合物、基于二氢喹啉的化合物和基于萘的化合物及它们的药物组合物。Genentech在要求WO2014/205136优先权的US 2016/0090377和US 2016/0367526中描述了具有氮杂环丁烷官能团的基于色烯的化合物。这些在氮杂环丁烷环上具有氟取代基的化合物在乳腺癌、卵巢癌和子宫癌细胞系中有活性。Genentech在US 2016/0090378和US 2016/0175284中公开了在色烯环上具有氟取代的氮杂环丁烷部分的其他化合物。Genentech在US 2017/0320871中描述了具有氮杂环丁烷官能团的、基于四氢异喹啉的化合物。
诺华国际公司(Novartis International AG)在WO 2014/130310中也公开了为SERD(选择性***受体降解剂)的苯并噻吩衍生物，其用于治疗由***功能障碍指示的疾病。
氟维司群是一种无激动剂活性的***受体完全拮抗剂，由Imperial ChemicalIndustries，ICI在美国专利No.4,659,516中公开，并由Astra Zeneca以Faslodex的名字销售。它被指示用于在抗***治疗后疾病进展的绝经后妇女中治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌。氟维司群的水溶性有限，需要每月进行肌内(IM)注射。氟维司群的水不溶性对实现和维持有效血清浓度提出了挑战。
选择性***受体调节剂(SERM)以基因特异性和组织特异性的方式充当拮抗剂或激动剂的实例是他莫昔芬，它最初由AstraZeneca以商品名Nolvadex销售。ICI还在美国专利No.4,659,516中也公开了他莫昔芬(还可参见美国专利No.6,774,122和7,456,160)。AstraZeneca目前正在开发AZD9496，这是一种针对***受体阳性乳腺癌患者的新型口服选择性***受体下调剂(WO 2014/191726)。
阻止***产生并因此阻止ER依赖性生长的芳香酶抑制剂包括来曲唑，阿那曲唑和依西美坦。
已经公开了许多SERD，SERM和芳香酶抑制剂。1981年，礼来公司公开了SERM雷洛昔芬(美国专利No.4,418,068；5,478,847；5,393,763和5,457,117)用于预防乳腺癌和治疗骨质疏松症。
SERD和SERM化合物的其他实例包括在WO 2014/066692，WO 2014/066695，US2017/0166551，US 2017/0166550和WO 2018/081168中公开的那些化合物，它们各自公开了Thatcher等人开发并且转让给伊利诺伊大学(University of Illinois)的技术。由G1Therapeutics Inc.和伊利诺伊大学共同拥有的WO 2018/129387公开了各种SERD与CDK4/6抑制剂的组合。
Xiong等人还在“Novel Selective Estrogen Receptor Downregulators(SERDs)Developed Against Treatment-Resistant Breast Cancer(J.Med.Chem,Jan.24,2017网络发布)中公布了其他***受体抑制剂。在2016年4月16日的美国癌症研究协会(AARC)会议上，Lauren M.Gutgesell等人在标题为“Estrogen receptor ligands and theirresponses in de novo and tamoxifen resistant cell models”的海报展示中提供了这类选择性***受体下调剂及其生物学活性的实例。在2016年8月21日于宾夕法尼亚州费城举行的第252届ACS全国会议上由Thatcher博士对SERD系列的其他实例进行了口头介绍和PPT演示。Yunlong Lu在2018AACR会议上展示了标题为“Design and Synthesis ofBasic Amino Selective Estrogen Receptor Degraders(BA-SERDs)for TreatmentResistant Breast Cancer”的海报。
赛诺菲在美国专利No.9,714,221中公开了具有碱性侧链的二氢-5H-苯并[7]环轮烯化合物。美国专利No.7,713,963公开了具有碱性侧链的酰化茚满胺(acyclated indanylamines)。
另外的抗***化合物公开于WO 2012/084711、WO 2002/013802、WO 2002/004418、WO 2002/003992、WO 2002/003991、WO 2002/003990、WO 2002/003989、WO 2002/003988、WO 2002/003986、WO 2002/003977、WO 2002/003976、WO 2002/003975、WO 2006/078834、US 6821989、US 2002/0128276、US 6777424、US 2002/0016340、US 6326392、US6756401、US 2002/0013327、US 6512002、US 6632834、US 2001/0056099、US 6583170、US6479535、WO 1999/024027、US 6005102、EP 0802184、US 5998402、US 5780497和US5880137。
尽管取得了这一进展，但是鉴于***在包括乳腺肿瘤和乳腺癌在内的一系列严重疾病中所起的重要作用，仍然需要鉴定出可用于治疗由***受体介导的疾病的新活性剂。
发明内容
已经发现，当任选地在药学上可接受的载体中以有效量施用以治疗宿主(通常是人)时，式I，式II，式III或式VI的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗***相关疾病。
因此，在本发明的一个方面，提供了式I的化合物：
Figure BDA0003016329150000041
或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中
A为：
Figure BDA0003016329150000051
m为1，2或3；
n为0，1，2，3或4；
o为0，1，2，3，4或5；
每个Q独立地选自-CHR5-和-CH2-；
Z1为-O-，-C(R3)2-或-S-；
Z2为键，-O-，-C(R3)2-或-S-；
每个R1独立地选自C1-C5烷基(包括但不限于C1-C3烷基，例如甲基)，卤素(包括但不限于F)和C1-C3卤代烷基；
R2选自羟基，烷氧基，-NH-(CH2)n1-NR6R7，-NR6R7，4-10元单环杂环和6-12元双环杂环(包括但不限于，例如4，5，6或7元单环杂环或7，8，9，10，11或12元双环杂环)；其中每个杂环任选地被一个，两个或三个独立地选自R4的基团取代；
n1为2，3，4，5或6；
每个R3独立地选自氢，卤素，C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
每个R4和R5独立地选自氢，卤素(例如F)，C1-C5烷基，C1-C5卤代烷基，-COOH，-COOC1-C5烷基，-CONH2，-CON(H)烷基和-CON(烷基)2；
或同一碳原子上的两个R4取代基可任选与它们所连接的碳原子结合在一起形成
Figure BDA0003016329150000052
基团，其中n3为1，2，3，4或5；
R6和R7在每种情况下独立地选自氢，C1-C12烷基和C2-C12卤代烷基；
R8选自-C(O)R9，-OC(O)R9，-OP(O)(OR10)2和-P(O)(OR10)2；
R9选自氢，C1-C5烷基，-OR6和-NR6R7；
每个R10独立地选自氢，C1-C5烷基和-C(O)C1-C5烷基(包括C3-C5环烷基)；
在一个实施方案中，一个R10为氢；并且
R11为4-10元单环杂环或6-12元双环杂环(包括但不限于，例如4，5，6或7元单环杂环或7，8，9，10，11或12元双环杂环)；其中每个杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自R4的取代基取代。
在本发明的另一个方面，提供了式II的化合物：
Figure BDA0003016329150000061
或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中：
Y为：
Figure BDA0003016329150000062
Z3为-O-，-C(R3)2-或-S-；
R12为4-10元单环杂环或6-12元双环杂环(包括但不限于，例如4，5，6或7元单环杂环或7，8，9，10，11或12元双环杂环)；其中每个杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自R4的取代基取代，并且其中所述杂环通过碳原子连接；
R13选自羟基，-C(O)R9，-OC(O)R9，-OP(O)(OR10)2和-P(O)(OR10)2；或R13选自羟基，-S(O)R9，-S(O)2R9，-C(O)R9，-OC(O)R9，-OP(O)(OR10)2和-P(O)(OR10)2；
剩余变量如上文所定义。
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000071
或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物。
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000072
或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物。
在本发明的另一个实施方案，式III的化合物为：
Figure BDA0003016329150000073
或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中Z为：
Figure BDA0003016329150000074
Figure BDA0003016329150000081
R14，R15和R16独立地选自氢，C1-C5烷基，卤素和C1-C3卤代烷基；其中R14，R15和R16中的至少一个为C1-C5烷基，卤素或C1-C3卤代烷基；
剩余变量如上文所定义。
在另一方面，式IV的化合物为：
Figure BDA0003016329150000082
或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中
X为：
Figure BDA0003016329150000083
剩余变量如上文所定义。
在一个实施方案中，式IV的化合物选自：
Figure BDA0003016329150000084
Figure BDA0003016329150000091
或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物。
在替代实施方案中，式IV的化合物选自：
Figure BDA0003016329150000092
Figure BDA0003016329150000101
或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物。
在本发明的另一方面，提供了式VI的化合物：
Figure BDA0003016329150000102
或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中R17选自-S-C1-C5烷基，-SH，-S(O)R9和-S(O)2R9；
剩余变量如上文所定义。
在某些实施方案中，***相关疾病(例如，肿瘤或癌症)选自乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，肾癌，子宫癌，食道癌，尿道上皮癌，膀胱癌，泌尿生殖道癌，输卵管癌和腹膜腔癌。在另一个实施方案中，所述疾病是转移性内分泌治疗抗性乳腺癌。在一些实施方案中，在化学疗法或放射治疗后使用所述化合物以避免复发，或作为主要疗法代替化学疗法或放射疗法。
一方面，式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐或前药可用于治疗***受体(ER+)阳性乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是人表皮生长因子受体2阴性的(HER2-)。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是HER2阳性的。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是孕酮受体阳性的(PR+)。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是PR-。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是PR+和HER2-。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是PR+和HER2+。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是PR-和HER2-。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是PR-和HER2+。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是视网膜母细胞瘤蛋白阳性的(Rb+)。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是KI67阳性的(KI67+)。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是KI67阴性的(KI67-)。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是ER+晚期转移性乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是ER+luminal A型乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是ER+luminal B型乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是ER+男性乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是ER+小叶乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是ER+导管乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是浸润性乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是ER+难治性晚期乳腺癌。
一方面，式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐或前药可用于治疗已转移至脑，骨或其他器官的激素相关的癌症或肿瘤。在该方面的一个实施方案中，激素相关的癌症是***介导的。在另一个实施方案中，***介导的癌症选自乳腺癌，子宫癌，卵巢癌和子宫内膜癌。在其他实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药可用于预防激素相关的癌症或肿瘤转移至脑，骨或其他器官，包括激素相关的、由***介导的癌症，例如乳腺癌，子宫癌，卵巢癌或子宫内膜癌。
在另一方面，式I，式II，式III，式IV或式VI的化合物与式V的化合物组合施用。式V的化合物选自：
Figure BDA0003016329150000111
或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中：
每个Q’独立地为CH或N；
每个R21独立地为芳基，烷基或环烷基，其中在相邻的环原子上或在相同的环原子上的两个R21基团与它们所连接的一个或多个环原子一起任选地形成3-8元环；
y1为0，1，2或3；
R22为-(亚烷基)m1-杂环，-(亚烷基)m1-杂芳基，-(亚烷基)m1-NR23R24，-(亚烷基)m1-C(O)-NR23R24，-(亚烷基)m1-C(O)-O-烷基，-(亚烷基)m1-O-R25，-(亚烷基)m1-S(O)n2-R25或-(亚烷基)m1-S(O)n2-NR23R24，如化合价允许，它们中的任何一个均可任选地独立地被一个或多个Rx基团取代；
m1为0或1；
n2是0、1或2；
R23和R24独立地选自氢，烷基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，环烷基烷基，烷基-杂环，烷基-芳基和烷基-杂芳基；
或R23和R24与它们所连接的氮原子可以结合在一起以形成杂环。
R25为氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环，芳基，杂芳基，环烷基烷基，烷基-杂环，烷基-芳基或烷基-杂芳基；并且
Rx独立地选自卤素，氰基，硝基，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环，芳基，杂芳基，烷基-芳基，烷基-杂芳基，环烷基烷基和烷基-杂环。
在一个实施方案中，式V的化合物选自：
Figure BDA0003016329150000121
式V的上述化合物以及其他化合物公开于美国专利8,598,197，美国专利8,598,186，美国专利8,691,830，美国专利8,829,012，美国专利8,822,683，美国专利9,102,682，美国专利9,499,564，美国专利9,527,857和美国专利9,481,691。
因此，本发明至少包括以下特征：
(a)如本文所述的式I，II，III，IV或VI的化合物，或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药；
(b)一种治疗或预防***相关疾病的方法，所述疾病包括但不限于肿瘤或癌症，所述方法包括向有需要的个体(例如人)施用，任选地在药学上可接受的载体中的，治疗有效量的选自式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药；
(c)一种治疗或预防乳腺癌，肾癌，子宫癌，卵巢癌或子宫内膜癌的方法，所述方法包括向有需要的个体(例如人)施用，任选地在药学上可接受的载体中的，治疗有效量的选自式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药；
(d)一种治疗或预防激素受体阳性的转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体(例如人)施用，任选地在药学上可接受的载体中的，治疗有效量的选自式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药；
(e)一种治疗或预防包括骨质疏松症在内的骨丢失的方法，所述方法包括向有需要的个体(例如人)施用，任选地在药学上可接受的载体中的，治疗有效量的选自式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药；
(f)药物制剂，其包含有效治疗或预防量的本文所述的式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，以及药学上可接受的载体或稀释剂；
(g)本文所述的式I，II，III，IV或VI的化合物，或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，作为对映异构体或非对映异构体的混合物(如相关)，包括作为外消旋体；
(h)如本文所述的本发明的式I，II，III，IV或VI的化合物，其为对映异构体或非对映异构体(如相关)富集形式，包括作为分离的对映异构体或非对映异构体(即纯度大于85％，90％，95％，97％或99％)；
(i)如本文所述的式I，II，III，IV或VI的化合物，其包含至少一个氘原子；
(j)如本文所述的式I，II，III，IV或VI的化合物的同位素衍生物；
(k)如本文所述的药学上可接受的组合物，其包含式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，以及式V的化合物或其药学上可接受的盐或前药，
(l)一种治疗或预防***相关疾病的方法，所述疾病包括但不限于肿瘤或癌症，所述方法包括向有需要的个体(包括人)施用，任选地在药学上可接受的载体中的，治疗有效量的选自式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药以及治疗有效量的式V的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药；
(m)一种治疗或预防乳腺癌，肾癌，子宫癌，卵巢癌或子宫内膜癌的方法，所述方法包括向有需要的个体(包括人)施用，任选地在药学上可接受的载体中的，治疗有效量的选自式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药以及治疗有效量的式V的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药；
(n)一种治疗或预防激素受体阳性的转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体(包括人)施用，任选地在药学上可接受的载体中的，治疗有效量的选自式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药以及治疗有效量的式V的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药；
(o)一种治疗或预防ER+乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体(包括人)施用，任选地在药学上可接受的载体中的，治疗有效量的选自式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药以及治疗有效量的式V的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药；以及
(p)一种治疗或预防包括骨质疏松症在内的骨丢失的方法，所述方法包括向有需要的个体(包括人)施用，任选地在药学上可接受的载体中的，治疗有效量的选自式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药以及治疗有效量的式V的化合物或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药。
具体实施方式
定义
化合物使用标准术语描述。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的技术人员通常所理解的含义相同。
如本文所述的式I，II，III，IV，V和VI的化合物可以以外消旋体，对映异构体，对映异构体的混合物，非对映异构体，非对映异构体的混合物，互变异构体，N-氧化物，异构体(例如旋转异构体)的形式提供，就如同每种形式都被具体描述一样，除非另外描述或从本文的上下文中可以清楚地看出。
术语“一个(a)”和“一种(an)”不表示数量限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。术语“或”表示“和/或”。除非另有说明，否则数值范围的描述仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值都被并入说明书中，就如同其在本文中被单独描述一样。所有范围的端点都包含在该范围内并且可以独立组合。除非本文另有说明或与上下文有明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以合适的顺序执行。除非另外声明，否则使用示例或示例性语言(例如，“诸如”)仅是为了更好地说明本发明，而不是对本发明的范围构成限制。除非另有定义，否则本文所使用的技术和科学术语的含义与本发明所属领域的技术人员通常所理解的含义相同。
术语“C1-C3烷基”独立地是指甲基，乙基，丙基，异丙基和环丙基，就如同各自被独立地描述一样。
术语“C1-C5烷基”独立地是指甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，丁基，戊基，异丁基，异戊基，仲丁基，仲戊基，叔丁基，叔戊基，新戊基，3-戊基和活性戊基，就如同各自被独立地描述一样。
术语“C1-C3卤代烷基”是C1-C3烷基，其中任一氢可以独立地被氟，氯或溴代替。术语“C1-C3卤代烷基”包括-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2CH2F，-CH2CHF2，-CH2CF3，-CHFCF3，-CF2CF3，-CH2CH2CH2F，-CH2CH2CHF2，-CH2CH2CF3，-CH2CHFCF3，-CH2CF2CF3，-CHFCF2CF3，-CF2CF2CF3，CHFCH2F，-CHFCHF2，-CHFCF3，-CHFCH2CH2F，-CHFCH2CHF2，-CHFCH2CF3，-CHFCHFCF3，-CHFCF2CF3，-CF2CH2CH2F，-CF2CH2CHF2，-CF2CH2CF3，-CF2CHFCF3，-CH2CF2CHF2，-CH2CF2CH2F，-CHFCHFCHF2和-CHFCHFCH2F，如同每一个都被独立地描述一样。对本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案中的许多都具有手性碳，因此可以以对映异构体或非对映异构体存在。本发明涵盖了所有可能的立体异构体，无论是混合物形式还是对映异构体富集形式(例如，至少80％、85％、90％、95％或98％不包含其他异构体)。
术语“烷基”是支链或直链饱和脂族烃基。在一个非限制性的实施方案中，烷基包含1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个非限制性实施方案中，烷基包含1至约8个碳原子。在某些实施方案中，烷基为C1-C2，C1-C3，C1-C4，C1-C5，或C1-C6。如本文所用的指定范围表示具有该范围的每个成员的烷基作为独立的种类被描述。例如，本文所用的术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在表示将这些中的每一个作为独立的种类被描述。例如，本文所用的术语C1-C4烷基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在表示将它们中的每一个作为独立的种类描述。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，叔戊基，新戊基，正己基，2-甲基戊烷，3-甲基戊烷，2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在一个替代的实施方案中，烷基是任选取代的。
术语“烷基”还涵盖环烷基。例如，当使用包括“烷基”的术语时，则“环烷基”或“碳环的”可以被认为是定义的一部分，除非上下文明确地将其排除在外。例如但不限于，术语“烷基”，“烷氧基”，“卤代烷基”等都可以被认为包括烷基的环状形式，除非上下文明确地将其排除在外。
“卤代”或“卤素”是指-Cl，-Br，-I或-F(通常为F)。在某些实施方案中，“卤代”或“卤素”可独立地指-Cl或-F。
“卤代烷基”是被1个或多个(至多为最大允许的卤原子数)卤原子(典型地为F)取代的支链或直链烷基。在某些实施方案中，卤代烷基是C1-C2，C1-C3，C1-C4，C1-C5或C1-C6。卤代烷基的实例包括但不限于氟代甲基，二氟代甲基，三氟代甲基，氯代甲基，二氯代甲基，三氯代甲基，五氟代乙基，七氟代丙基，二氟代氯代甲基，二氯代氟代甲基，二氟代乙基，二氟代丙基，二氯代乙基和二氯代丙基。
如本文所用，“芳基”是指单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳香环***(例如，在环状阵列中共享6、10或14个π电子)，其具有在芳香环***中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环***，其中如上定义的芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合，其中连接基或连接点在芳基环上，并且在这种情况下，碳原子数继续指定芳环***中的碳原子数。所述一个或多个稠合的环烷基或杂环基团可以是4至7元的饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基团。
术语“杂芳基”表示包含一个或多个选自O，N和S的杂原子的稳定的芳族环***，其中环氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。实例包括但不限于含有1-4个氮原子的不饱和5至6元杂单环基，例如吡咯基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，***基(例如4H-1,2,4-***基，IH-1,2,3-***基，2H-1,2,3-***基)；含有氧原子的不饱和5至6元杂环单环基团，例如吡喃基，2-呋喃基，3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如2-噻吩基，3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如噁唑基，异噁唑基，噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基)；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，噻唑基，噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基)。在一个实施方案中，“杂芳基”基团是8元，9元或10元双环***。8、9或10元双环杂芳基的实例包括苯并呋咕基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，吲哚基，吲唑基和苯并***基。
术语“杂环”是指饱和的和部分饱和的含杂原子的环基，其中杂原子可以选自N，S和O。术语“杂环”包括单环3-12元环以及双环5-16元环***(可以包括稠合，桥接或螺环双环***)。它不包括含-O-O-，-O-S-或-S-S-部分的环。饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和的4元至7元单环基团(例如吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，吡咯啉基，氮杂环丁烷基，哌嗪基和吡唑烷基)；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和的4元至6元单环基团(例如，吗啉基)；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基(例如，噻唑烷基)。部分饱和的杂环基的实例包括但不限于二氢噻吩基，二氢吡喃基，二氢呋喃基和二氢噻唑基。部分饱和和饱和杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，吡咯啉基，吡唑烷基，哌嗪基，吗啉基，四氢吡喃基，噻唑烷基，二氢噻吩基，2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷基，吲哚啉基，异吲哚啉基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，1,2-二氢喹啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2,3,4-四氢喹啉基，2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基，5,6,7-三氢-1,2,4-***并[3,4-a]异喹啉基，3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基，苯并[1,4]二噁烷基，2,3-二氢-1H-1λ'-苯并[d]异噻唑-6-基，二氢吡喃基，二氢呋喃基和二氢噻唑基。“双环杂环”包括其中杂环基与芳基稠合的基团，其中连接点在杂环。“双环杂环”还包括与碳环基稠合的杂环基。例如含有1至5个氮原子的部分不饱和稠合杂环基，例如吲哚啉，异吲哚啉，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的部分不饱和稠合杂环基，含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的部分不饱和稠合杂环基，以及含有1至2个氧或硫原子的饱和稠合杂环基。
双环杂环的非限制性实例包括：
Figure BDA0003016329150000191
除非另有说明或可从上下文清楚地看出，否则术语“双环杂环”包括顺式和反式非对映异构体。手性双环杂环的非限制性实例包括：
Figure BDA0003016329150000192
“烷基-芳基”是通过烷基连接的如本文所定义的芳基。烷基-芳基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003016329150000193
“烷基-杂芳基”是通过烷基连接的如本文所定义的杂芳基。烷基-杂芳基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003016329150000194
Figure BDA0003016329150000195
如本文所用，“前药”是指当体内施用于宿主时可转化成母体药物的化合物。如本文所用，术语“母体药物”是指本文所述的任何当前描述的化合物。前药可用于实现任何期望的效果，包括增强母体药物的性质或改善母体的药理或药代动力学性质。存在提供调节母体药物体内产生条件的选择的前药策略，所有这些都被认为包括在本文中。前药策略的非限制性实例包括可去除基团或可去除基团部分的共价连接，例如但不限于酰化，磷酸化，膦酰化，氨基磷酸酯衍生物，酰胺化，还原，氧化，酯化，烷基化，其他羧基衍生物，次硫酸(sulfoxy)或砜衍生物，羰基化或酸酐等。
本发明包括式I，II，III，IV和VI的化合物，它们以高于同位素的自然丰度的(即富集的)量具有原子的至少一个期望的同位素取代。同位素是原子序数相同但质量数不同的原子，即质子数相同但中子数不同。
本发明还包括组合治疗和药物组合物，其包括以高于同位素的自然丰度的(即富集的)量具有原子的至少一个期望的同位素取代的式V的化合物。
可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，氟和氯的同位素，分别例如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，35S，36Cl。在一个非限制性实施方案中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(14C)；反应动力学研究(例如2H或3H)；检测或成像技术例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定；或用于患者的放射治疗。特别地，对于PET或SPECT研究而言，18F标记的化合物可能是特别期望的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来实施下文所述的方案或实施例和制备中公开的方法制备。
作为一般非限制性实例，可以在所记载的实现所需结果的结构中的任何地方使用氢的同位素，例如氘(2H)和氚(3H)。替代地或另外地，可以使用碳的同位素，例如13C和14C。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被氘取代。在某些实施方案中，同位素在任何目标位置富集90％，95％或99％或更高。在一个非限制性实施方案中，氘在所需位置富集90、95或99％。
在一个非限制性实施方案中，可以在式I，II，III，IV，V或VI的化合物将氢原子取代为氘原子。在一个非限制性实施方案中，氢原子被氘原子取代发生在选自X，Y，A，Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R21，R22，R23，R24，R25和Rx中的任何一个的基团内。例如，当任一基团为或包含(例如通过取代)甲基，乙基或甲氧基时，烷基残基可以是氘代的(在非限制性实施方案中，CDH2，CD2H，CD3，CH2CD3，CD2CD3，CHDCH2D，CH2CD3，CHDCHD2，OCDH2，OCD2H或OCD3等)。在某些其他实施方案中，当两个取代基结合形成环时，未取代的碳原子可以是氘代的。
化合物
本发明提供选自以下的化合物：
Figure BDA0003016329150000211
或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中
A为：
Figure BDA0003016329150000212
X为：
Figure BDA0003016329150000213
Y为：
Figure BDA0003016329150000221
Z为：
Figure BDA0003016329150000222
m为1，2，或3；
n为0，1，2，3，或4；
o为0，1，2，3，4，或5；
每个Q独立地选自-CHR5-和-CH2-；
Z1为-O-，-C(R3)2-或-S-；
Z2为键，-O-，-C(R3)2-或-S-；
Z3为-O-，-C(R3)2-或-S-；
每个R1独立地选自C1-C5烷基(例如甲基)，卤素(例如F)和C1-C3卤代烷基；
R2选自羟基，烷氧基，-NH-(CH2)n1-NR6R7，-NR6R7，4-10元单环杂环和6-12元双环杂环(包括但不限于，例如4，5，6或7元单环杂环或7，8，9，10，11或12元双环杂环)；其中每个杂环任选地被一个，两个或三个独立地选自R4的基团取代；
n1为2，3，4，5或6；
每个R3独立地选自氢，卤素，C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
每个R4和R5独立地选自氢，卤素(例如F)，C1-C5烷基，C1-C5卤代烷基，-COOH，-COOC1-C5烷基，-CONH2，-CON(H)烷基和-CON(烷基)2；
或同一碳原子上的两个R4取代基任选地与它们所连接的碳结合在一起形成
Figure BDA0003016329150000223
基团，其中n3为1，2，3，4或5；
R6和R7在每种情况下独立地选自氢，C1-C12烷基和C2-C12卤代烷基；
R8选自-C(O)R9，-OC(O)R9，-OP(O)(OR10)2和-P(O)(OR10)2；
R9选自氢，C1-C5烷基，-OR6和-NR6R7；
每个R10独立地选自氢，C1-C5烷基和-C(O)C1-C5烷基(包括C3-C5环烷基)；
在一个实施方案中，一个R10为氢；
R11为4-10元单环杂环或6-12元双环杂环(包括但不限于，例如4，5，6或7元单环杂环或7，8，9，10，11或12元双环杂环)；其中每个杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自R4的取代基取代。
R12为4-10元单环杂环或6-12元双环杂环(包括但不限于，例如4，5，6或7元单环杂环或7，8，9，10，11或12元双环杂环)，它们各自任选地被一个、两个或三个独立地选自R4的取代基取代，其中所述杂环通过碳原子连接；
R13选自羟基，-C(O)R9，-OC(O)R9，-OP(O)(OR10)2和-P(O)(OR10)2；
或R13选自羟基，-S(O)R9，-S(O)2R9-C(O)R9，-OC(O)R9，-OP(O)(OR10)2和-P(O)(OR10)2；并且
R14，R15和R16独立地选自氢，C1-C5烷基，卤素和C1-C3卤代烷基；其中R14，R15和R16中的至少一个为C1-C5烷基，卤素或C1-C3卤代烷基；
式I，式II，式III，式IV和式VI的实施方案
a.在一个实施方案中，本发明的化合物选自式I。
b.在一个实施方案中，化合物是实施方案a，其中R8为-C(O)R9。
c.在一个实施方案中，化合物是实施方案a，其中R8为-OC(O)R9。
d.在一个实施方案中，化合物是实施方案b或c，其中R9为C1-C3烷基。
e.在一个实施方案中，化合物是实施方案b或c，其中R9为-OR6。
f.在一个实施方案中，化合物是实施方案a，其中R8为-OP(O)(OR10)2。
g.在一个实施方案中，化合物是实施方案a，其中R8为-P(O)(OR10)2。
h.在一个实施方案中，化合物是实施方案f或g，其中至少一个R10为氢。
i.在一个实施方案中，化合物是实施方案f或g，其中两个R10基团均为氢。
j.在一个实施方案中，本发明的化合物选自式IV。
k.在一个实施方案中，化合物是实施方案j，其中R13为羟基。
l.在一个实施方案中，化合物是实施方案j，其中R13为-OP(O)(OR10)2，
m.在一个实施方案中，化合物是实施方案j，其中R13为-P(O)(OR10)2。
n.在一个实施方案中，化合物是实施方案j，其中R13为-C(O)R9。
o.在一个实施方案中，化合物是实施方案j，其中R13为-OC(O)R9。
p.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-o中的任一个，其中Z2为O。
q.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-o中的任一个，其中Z2为键。
r.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-q中的任一个，其中m为1。
s.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-q中的任一个，其中m为2。
t.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-q中的任一个，其中m为3。
u.在一个实施方案中，本发明的化合物选自式II。
v.在一个实施方案中，化合物是实施方案u，其中R12为
Figure BDA0003016329150000241
w.在一个实施方案中，化合物是实施方案u，其中R12选自
Figure BDA0003016329150000242
x.在一个实施方案中，本发明的化合物选自式III。
y.在一个实施方案中，化合物是实施方案x，其中R14为C1-C3烷基，卤素和C1-C3卤代烷基。
z.在一个实施方案中，化合物是实施方案x，其中R14为卤素。
aa.在一个实施方案中，化合物是实施方案x，其中R14为C1-C3卤代烷基。
bb.在一个实施方案中，化合物为实施方案x-aa中的任一个，其中m为1。
cc.在一个实施方案中，化合物为实施方案x-aa中的任一个，其中m为2。
dd.在一个实施方案中，化合物为实施方案x-aa中的任一个，其中m为3。
ee.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-dd中的任一个，其中n为1。
ff.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-dd中的任一个，其中n为2。
gg.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-dd中的任一个，其中n为3。
hh.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-dd中的任一个，其中n为4。
ii.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-hh中的任一个，其中o为1。
jj.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-hh中的任一个，其中o为2。
kk.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-hh中的任一个，其中o为3。
ll.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-hh中的任一个，其中o为4。
mm.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-hh中的任一个，其中o为5。
nn.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-mm中的任一个，其中Z1为-O-。
oo.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-nn中的任一个，其中至少一个R1为C1-C3烷基。
pp.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-nn中的任一个，其中至少一个R1为卤素。
qq.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-nn中的任一个，其中至少一个R1为C1-C3卤代烷基。
rr.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-nn中的任一个，其中n为0。
ss.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-nn中的任一个，其中o为0。
tt.在一个实施方案中，化合物为实施方案rr或ss，其中至少一个R1为C1-C3烷基。
uu.在一个实施方案中，化合物为实施方案rr或ss，其中至少一个R1为卤素。
vv.在一个实施方案中，化合物为实施方案rr或ss，其中至少一个R1为C1-C3卤代烷基。
ww.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-vv中的任一个，其中至少一个R4为F。
xx.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-ww中的任一个，其中R6为氢。
yy.在一个实施方案中，化合物为实施方案a-xx中的任一个，其中R7为氢。
本发明的另外的实施方案
在一个实施方案中，n1为2。
在一个实施方案中，n1为3。
在一个实施方案中，n1为4。
在一个实施方案中，n1为5。
在一个实施方案中，n1为6。
在一个实施方案中，式I的化合物为
Figure BDA0003016329150000271
在一个实施方案中，式I的化合物为
Figure BDA0003016329150000272
在一个实施方案中，式I的化合物为
Figure BDA0003016329150000273
在一个实施方案中，式I的化合物为
Figure BDA0003016329150000274
在一个实施方案中，式I的化合物为
Figure BDA0003016329150000275
在一个实施方案中，式I的化合物为
Figure BDA0003016329150000281
在一个实施方案中，式I的化合物为
Figure BDA0003016329150000282
在一个实施方案中，式I的化合物为
Figure BDA0003016329150000283
在一个实施方案中，式I的化合物为
Figure BDA0003016329150000284
在一个实施方案中，式I的化合物为
Figure BDA0003016329150000285
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000286
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000291
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000292
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000293
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000294
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000295
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000301
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000302
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000303
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000304
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000305
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000311
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000312
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000313
在一个实施方案中，式II的化合物为
Figure BDA0003016329150000314
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000315
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000321
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000322
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000323
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000331
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000332
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000333
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000334
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000341
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000342
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000343
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000344
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000351
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000352
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000353
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000361
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000362
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000363
在一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000371
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000372
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000373
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000374
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000375
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000381
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000382
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000383
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000384
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000391
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000392
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000393
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000394
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000395
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000401
在一个实施方案中，式III的化合物为
Figure BDA0003016329150000402
在一个实施方案中，式IV的化合物为
Figure BDA0003016329150000403
在一个实施方案中，式IV的化合物为
Figure BDA0003016329150000404
在一个实施方案中，式IV的化合物为
Figure BDA0003016329150000405
在一个实施方案中，式IV的化合物为
Figure BDA0003016329150000406
在一个实施方案中，式IV的化合物为
Figure BDA0003016329150000411
在一个实施方案中，式I的化合物为：
Figure BDA0003016329150000412
在另一个实施方案中，式II的化合物为：
Figure BDA0003016329150000413
Figure BDA0003016329150000421
在一个实施方案中，本发明的化合物选自：
Figure BDA0003016329150000422
或其药学上可接受的盐，N-氧化物，同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中的变量如本文所定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物选自：
Figure BDA0003016329150000423
Figure BDA0003016329150000431
在另一个实施方案中，本发明的化合物为：
Figure BDA0003016329150000432
在另一个实施方案中，本发明的化合物为：
Figure BDA0003016329150000433
在一个实施方案中，式V的化合物为：
Figure BDA0003016329150000434
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式V的化合物为：
Figure BDA0003016329150000441
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式V的化合物为：
Figure BDA0003016329150000442
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式V的化合物为：
Figure BDA0003016329150000443
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式V的化合物为：
Figure BDA0003016329150000444
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式V的化合物为：
Figure BDA0003016329150000445
或其药学上可接受的盐。
R1的实施方案
在一个实施方案中，R1为氟。
在一个实施方案中，R1为氯。
在一个实施方案中，R1为溴。
在一个实施方案中，R1为三氟甲烷。
在一个实施方案中，R1为二氟甲烷。
在一个实施方案中，R1为一氟甲烷。
在一个实施方案中，R1为甲基。
在一个实施方案中，R1为乙基。
在一个实施方案中，R1为丙基。
在一个实施方案中，R1为环丙基。
在各独立的实施方案中，有2、3、4或5个R1，并且至少一个R1为氟。
在各独立的实施方案中，有2、3、4或5个R1，并且至少一个R1为氯。
在各独立的实施方案中，有2、3、4或5个R1，并且至少一个R1为溴。
在各独立的实施方案中，有2、3、4或5个R1，并且至少一个R1为三氟甲烷。
在各独立的实施方案中，有2、3、4或5个R1，并且至少一个R1为甲基。
在各独立的实施方案中，有2、3、4或5个R1，并且至少一个R1为乙基。
在各独立的实施方案中，有2、3、4或5个R1，并且至少一个R1为丙基。
在各独立的实施方案中，有2、3、4或5个R1，并且至少一个R1为环丙基。
在各独立的实施方案中，有2、3、4或5个R1，并且至少一个R1为二氟甲烷。
在各独立的实施方案中，有2、3、4或5个R1，并且至少一个R1为一氟甲烷。
在某些实施方案中，Z3为-O-或-S-。
“烷基”的实施方案
在一个实施方案中，“烷基”为C1-C10烷基，C1-C9烷基，C1-C8烷基，C1-C7烷基，C1-C6烷基，C1-C5烷基，C1-C4烷基，C1-C3烷基或C1-C2烷基。
在一个实施方案中，“烷基”具有一个碳。
在一个实施方案中，“烷基”具有两个碳。
在一个实施方案中，“烷基”具有三个碳。
在一个实施方案中，“烷基”具有四个碳。
在一个实施方案中，“烷基”具有五个碳。
在一个实施方案中，“烷基”具有六个碳。
“烷基”的非限制性实例包括：甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：异丙基，异丁基，异戊基和异己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：仲丁基，仲戊基和仲己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：叔丁基，叔戊基和叔己基
“烷基”的另外的非限制性实例包括：新戊基，3-戊基和活性戊基。
“卤代烷基”的实施方案
在一个实施方案中，“卤代烷基”为C1-C10卤代烷基，C1-C9卤代烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C7卤代烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C5卤代烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C3卤代烷基和C1-C2卤代烷基。
在一个实施方案中，“卤代烷基”具有一个碳。
在一个实施方案中，“卤代烷基”具有一个碳和一个卤素，例如-CH2F。
在一个实施方案中，“卤代烷基”具有一个碳和两个独立的卤素，例如-CHF2。
在一个实施方案中，“卤代烷基”具有一个碳和三个独立的卤素，例如-CHF3。
在一个实施方案中，“卤代烷基”具有两个碳。
在一个实施方案中，“卤代烷基”具有三个碳。
在一个实施方案中，“卤代烷基”具有四个碳。
在一个实施方案中，“卤代烷基”具有五个碳。
在一个实施方案中，“卤代烷基”具有六个碳。
“卤代烷基”的非限制性实例包括：
Figure BDA0003016329150000471
“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括
Figure BDA0003016329150000472
Figure BDA0003016329150000473
“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括：
Figure BDA0003016329150000474
“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括
Figure BDA0003016329150000475
“芳基”的实施方案
在一个实施方案中，“芳基”是6碳芳族基团(苯基)。
在一个实施方案中，“芳基”是10碳芳族基团(萘基)。
在一个实施方案中，“芳基”是与杂环稠合的6碳芳族基团，其中连接点是芳环。“芳基”的非限制性实例包括吲哚啉，四氢喹啉，四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点都在芳环上。
例如，
Figure BDA0003016329150000476
是“芳基”基团。
但是，
Figure BDA0003016329150000477
是“杂环”基团。
在一个实施方案中，“芳基”是与环烷基稠合的6碳芳族基团，其中连接点是芳环。“芳基”的非限制性实例包括二氢茚和四氢萘，其中每个基团的连接点都在芳环上。
例如，
Figure BDA0003016329150000478
是“芳基”基团。
但是，
Figure BDA0003016329150000479
是“环烷基”基团。
“杂芳基”的实施方案
在一个实施方案中，“杂芳基”是含有1、2、3或4个氮原子的5元芳族基团。
5元“杂芳基”基团的非限制性实例包括吡咯，呋喃，噻吩，吡唑，咪唑，***，四唑，异噁唑，噁唑，噁二唑，噁***，异噻唑，噻唑，噻二唑和噻***。
5元“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
Figure BDA0003016329150000481
在一个实施方案中，“杂芳基”是含有1、2或3个氮原子的6元芳族基团(即吡啶基，哒嗪基，三嗪基，嘧啶基和吡嗪基)。
具有1或2个氮原子的6元“杂芳基”基团的非限制性实例包括：
Figure BDA0003016329150000482
在一个实施方案中，“杂芳基”是含有1或2个选自氮，氧和硫的原子的9元双环芳族基团。
双环的“杂芳基”基团的非限制性实例包括吲哚，苯并呋喃，异吲哚，吲唑，苯并咪唑，氮杂吲哚，氮杂吲唑，嘌呤，异苯并呋喃，苯并噻吩，苯并异噁唑，苯并异噻唑，苯并噁唑和苯并噻唑。
双环的“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
Figure BDA0003016329150000491
双环的“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
Figure BDA0003016329150000492
双环的“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
Figure BDA0003016329150000493
在一个实施方案中，“杂芳基”是含有1或2个选自氮，氧和硫的原子的10元双环芳族基团。
双环的“杂芳基”基团的非限制性实例包括喹啉，异喹啉，喹喔啉，酞嗪，喹唑啉，噌啉和萘啶。
双环的“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
Figure BDA0003016329150000494
“环烷基”的实施方案
在一个实施方案中，“环烷基”为C3-C8环烷基，C3-C7环烷基，C3-C6环烷基，C3-C5环烷基，C3-C4环烷基，C4-C8环烷基，C5-C8环烷基或C6-C8环烷基。
在一个实施方案中，“环烷基”具有三个碳。
在一个实施方案中，“环烷基”具有四个碳。
在一个实施方案中，“环烷基”具有五个碳。
在一个实施方案中，“环烷基”具有六个碳。
在一个实施方案中，“环烷基”具有七个碳。
在一个实施方案中，“环烷基”具有八个碳。
在一个实施方案中，“环烷基”具有九个碳。
在一个实施方案中，“环烷基”具有十个碳。
“环烷基”的非限制性实例包括：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和环癸基。
“环烷基”的另外的非限制性实例包括二氢茚和四氢萘，其中每个基团的连接点都在环烷基环上。
例如，
Figure BDA0003016329150000501
是“环烷基”基团。
但是，
Figure BDA0003016329150000502
是“芳基”基团。
“杂环”的实施方案
在一个实施方案中，“杂环”是指具有1个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方案中，“杂环”是指具有1个氮和1个氧以及3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方案中，“杂环”是指具有2个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方案中，“杂环”是指具有1个氧和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方案中，“杂环”是指具有1个硫和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
“杂环”的非限制性实例包括氮杂环丙烷，环氧乙烷，环硫乙烷，氮杂环丁烷，1,3-二氮杂环丁烷，氧杂环丁烷和硫化环丙烷(thietane)。
“杂环”的另外的非限制性实例包括吡咯烷，3-吡咯啉，2-吡咯啉，吡唑烷和咪唑烷。
“杂环”的另外的非限制性实例包括四氢呋喃，1,3-二氧戊环，四氢噻吩，1,2-氧杂硫杂环戊烷和1,3-氧杂硫杂环戊烷。
“杂环”的另外的非限制性实例包括哌啶，哌嗪，四氢吡喃，1,4-二噁烷，硫杂环戊烷，1,3-二硫杂环戊烷，1,4-二硫杂环戊烷，吗啉和硫代吗啉。
“杂环”的另外的非限制性实例包括吲哚啉，四氢喹啉，四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点都在杂环上。
例如，
Figure BDA0003016329150000511
是“杂环”基团。
但是，
Figure BDA0003016329150000512
是“芳基”基团。
“烷基-芳基”的实施方案
在一个实施方案中，“烷基-芳基”是指被芳基取代的1碳烷基。
“烷基-芳基”的非限制性实例包括：
Figure BDA0003016329150000513
在一个实施方案中，“烷基-芳基”为
Figure BDA0003016329150000514
在一个实施方案中，“烷基-芳基”是指被芳基取代的2碳烷基。
“烷基-芳基”的非限制性实例包括：
Figure BDA0003016329150000515
在一个实施方案中，“烷基-芳基”是指被芳基取代的3碳烷基。
R2的实施方案
在一个实施方案中，R2是任选地被一个，两个或三个选自R4的基团取代的4-6元杂环。
在一个实施方案中，R2为-NH2。
在一个实施方案中，R2为-NH烷基。
在一个实施方案中，R2为-NHCH3。
在一个实施方案中，R2为-NHCH2CH3。
在一个实施方案中，R2为-N(烷基)2。
在一个实施方案中，R2为-N(CH3)2。
在一个实施方案中，R2为-N(CH2CH3)2。
在一个实施方案中，R2为-OH。
在一个实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000521
在一个实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000522
在一个实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000523
在一个实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000524
在一个实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000525
在一个实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000526
在一个实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000527
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000528
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000529
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA00030163291500005210
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA00030163291500005211
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA00030163291500005212
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000531
Figure BDA0003016329150000532
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000533
Figure BDA0003016329150000534
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000535
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000536
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000537
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000538
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000539
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA00030163291500005310
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA00030163291500005311
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA00030163291500005312
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA00030163291500005313
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA00030163291500005314
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000541
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000542
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000543
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000544
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000545
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000546
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000547
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000548
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000549
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA00030163291500005410
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA00030163291500005411
Figure BDA00030163291500005412
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA00030163291500005413
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA00030163291500005414
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000551
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000552
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000553
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000554
Figure BDA0003016329150000555
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000556
Figure BDA0003016329150000557
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000558
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA0003016329150000559
在各独立的实施方案中，R2为
Figure BDA00030163291500005510
R12的实施方案
在各独立的实施方案中，R12为
Figure BDA00030163291500005511
在各独立的实施方案中，R12为
Figure BDA00030163291500005512
在各独立的实施方案中，R12为
Figure BDA00030163291500005513
R22的实施方案
在一个实施方案中，R22选自：
Figure BDA0003016329150000561
在一个实施方案中，R22为
Figure BDA0003016329150000562
在一个实施方案中，R22为
Figure BDA0003016329150000563
在一个实施方案中，R22为
Figure BDA0003016329150000564
在一个实施方案中，R22为
Figure BDA0003016329150000565
Z的实施方案
在某些实施方案中，Z为：
Figure BDA0003016329150000566
在某些实施方案中，Z为：
Figure BDA0003016329150000567
在某些实施方案中，Z为：
Figure BDA0003016329150000568
在某些实施方案中，Z为：
Figure BDA0003016329150000569
在某些实施方案中，Z为：
Figure BDA0003016329150000571
药物组合物和剂型
在一些方面，本发明是药物组合物，其包含治疗有效量的本文所述的式I，II，III，IV或VI的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体，例如稀释剂，防腐剂，增溶剂，乳化剂，助剂，赋形剂，凝胶或固化材料。此类赋形剂包括但不限于液体，例如水，盐水，甘油，聚乙二醇，透明质酸，乙醇等。根据治疗目的，可根据需要以例如固体，液体，喷雾干燥材料，微粒，纳米颗粒，控释***等形式提供化合物。
术语“药学上可接受的载体”是指与本公开的化合物一起施用的稀释剂，助剂，赋形剂或载体。术语“有效量”或“药学上有效量”是指足以提供所需生物学结果的药剂量。所述结果可以是由***受体介导的靶疾病的体征，症状或病因的减轻和/或缓解。医疗保健提供者可以基于患者的需求来确定在任何个体(例如人类)病例中的适当的“有效”量。用于治疗用途的“药学上可接受的载体”在药学领域是众所周知的，并且例如在第18版《雷明顿药物科学》(宾夕法尼亚州伊斯顿，麦克出版公司，1990)中有描述。例如，可以使用生理pH下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。可以在药物组合物中提供防腐剂，稳定剂，染料甚至调味剂。例如，可以添加苯甲酸钠，山梨酸和对羟基苯甲酸的酯作为防腐剂(同上，1449)。此外，可以使用抗氧化剂和助悬剂(同上)。
用于非液体制剂的合适的赋形剂也是本领域技术人员已知的。第18版《雷明顿药物科学》(宾夕法尼亚州伊斯顿，麦克出版公司，1990)中提供了有关药学上可接受的赋形剂和盐的详尽讨论。
另外，在此类载体中可以存在辅助性物质如湿润剂或乳化剂，生物缓冲物质，表面活性剂等。生物缓冲剂可以是任何药理学可接受的溶液，并且可以为制剂提供所需的pH，即生理上可接受范围内的pH。缓冲溶液的实例包括盐水，磷酸盐缓冲盐水，Tris缓冲盐水，Hank氏缓冲盐水等。
取决于预期的施用方式，药物组合物可以是固体，半固体或液体剂型的形式，例如片剂，栓剂，丸剂，胶囊剂，粉剂，液体剂，混悬剂，乳膏剂，软膏剂，洗剂等，优选为适合单次施用精确剂量的单位剂型。组合物将包括有效量的所选药物以及药学上可接受的载体，此外可以包括其他药剂，助剂，稀释剂，缓冲剂等。
通常，本发明的组合物将通过任何可接受的施用方式以治疗有效量施用。合适的剂量范围取决于许多因素，例如待治疗疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，所用化合物的效力，施用途径和形式，施用所针对的适应症，以及相关医生的喜好和经验。治疗此类疾病的本领域普通技术人员将能够在不进行过度实验的情况下，依靠个人知识和本申请的公开内容来确定针对给定疾病的本发明组合物的治疗有效量。
因此，本发明组合物可以作为药物制剂施用，包括适合于口服(包括颊和舌下)，直肠，鼻，局部，透皮，肺，***或肠胃外(包括肌内，动脉内，鞘内、皮下和静脉内)施用的药物制剂，或以适合于通过吸入或吹入法施用的形式施用。典型的施用方式是使用方便的每日剂量方案口服，局部或静脉内施用，所述方案可以根据患病程度进行调整。
对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括，例如，药用级的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，滑石粉，纤维素，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁等。液体可药用组合物可以例如通过将本文所述的活性化合物和任选的药物助剂溶解，分散在赋形剂中例如水，盐水，含水右旋糖，甘油，乙醇等中从而形成溶液或悬浮液来制备。如果需要，要施用的药物组合物还可以包含少量的无毒辅助性物质，例如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂等，例如乙酸钠，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，三乙醇胺乙酸钠，三乙醇胺油酸酯等。制备这种剂型的实际方法对于本领域技术人员是已知的或显而易见的。例如，请参见上文提及的《雷明顿药物科学》。
在又一个实施方案中，提供了包括聚合物的渗透增强剂赋形剂的使用，所述聚合物，例如：聚阳离子(壳聚糖及其季铵衍生物，聚-L-精氨酸，胺化明胶)；聚阴离子(N-羧甲基壳聚糖，聚丙烯酸)；硫醇化聚合物(羧甲基纤维素-半胱氨酸，聚卡波非-半胱氨酸，壳聚糖-硫代丁基脒，壳聚糖-巯基乙酸，壳聚糖-谷胱甘肽缀合物)。
对于口服施用，组合物通常将采取片剂，胶囊剂，软胶囊剂的形式，或者可以是水性或非水性溶液，悬浮剂或糖浆剂的形式。片剂和胶囊剂是典型的口服施用形式。用于口服的片剂和胶囊剂可以包括一种或多种常用的载体，例如乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。通常，本发明组合物可以与口服，无毒，药学上可接受的惰性载体例如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸氢钙，硫酸钙，甘露醇，山梨糖醇等结合使用。此外，当需要或必要时，也可以将合适的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖例如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶例如***胶，黄芪胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶等。
当使用液体悬浮液时，可以将活性剂与任何口服的，无毒的，药学上可接受的惰性载体例如乙醇，甘油，水等以及乳化剂和助悬剂组合使用。如果需要，也可以添加调味剂，着色剂和/或甜味剂。用于掺入本文口服制剂的其他任选组分包括但不限于防腐剂，助悬剂，增稠剂等。
肠胃外制剂可以常规形式制备，无论是液体溶液或悬浮液，适合于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或乳液形式。通常，根据本领域已知的技术，使用合适的载体，分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制无菌注射混悬剂。无菌注射制剂也可以是在可接受的无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油，脂肪酯或多元醇通常用作溶剂或悬浮介质。另外，肠胃外施用可涉及使用缓释或持续释放***，从而维持恒定的剂量水平。
肠胃外施用包括关节内，静脉内，肌内，真皮内，腹膜内和皮下途径，并包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂，缓冲液，抑菌剂以及使制剂与预接受者血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括助悬剂，增溶剂，增稠剂，稳定剂和防腐剂。经由某些肠胃外途径的施用可涉及通过由无菌注射器或某种其他机械装置例如连续输注***推动的针或导管将本发明的制剂引入患者体内。可以使用注射器，注射器，泵或本领域公认的用于肠胃外施用的任何其他装置来施用本发明提供的制剂。
用于肠胃外施用的根据本发明的制剂包括无菌水性或非水性溶液，悬浮液或乳剂。非水溶剂或溶媒的实例是丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如橄榄油和玉米油)，明胶和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。此类剂型还可以包含助剂，例如防腐剂，湿润剂，乳化剂和分散剂。它们可以通过例如通过细菌保留过滤器过滤，通过将灭菌剂掺入组合物中，通过照射组合物或通过加热组合物来进行灭菌。它们也可以在使用前立即用无菌水或某些其他无菌可注射溶媒制备。
通过将所需量的一种或多种本发明化合物以及上文列举的各种其他成分(如果需要的话)掺入合适的溶剂中，然后过滤灭菌来制备无菌注射溶液。通常，通过将各种经灭菌的活性成分掺入无菌溶媒中来制备分散体，所述无菌溶媒包含基础分散介质和来自以上列举的那些所需的其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，典型的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术由先前经无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何其他所需成分的粉末。因此，例如，通过将1.5重量％的活性成分在10体积％的丙二醇和水中搅拌来制备适合于注射施用的肠胃外组合物。将该溶液用氯化钠等渗并灭菌。
或者，本发明药物组合物可以以栓剂形式用于直肠施用。这些可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药物组合物也可以通过鼻喷雾或吸入施用。此类组合物是根据药物制剂领域中众所周知的技术制备的，并且可以使用苯甲醇或其他合适的防腐剂，增强生物利用度的吸收促进剂，诸如碳氟化合物或氮的推进剂和/或其他常规的增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液。
用于局部药物递送的典型制剂是软膏剂和乳膏剂。软膏剂是半固体制剂，通常基于凡士林或其他石油衍生物。如本领域已知的，含有选定的活性剂的乳膏剂是水包油或油包水的、粘稠的液体或半固体乳液。乳膏基质是可水洗的，并且包含油相，乳化剂和水相。油相有时也称为“内部”相，通常由凡士林和脂肪醇(如鲸蜡醇或硬脂醇)组成。尽管不是必须的，但是水相的体积通常超过油相，并且通常包含湿润剂。乳膏剂中的乳化剂通常是非离子表面活性剂，阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂或两性表面活性剂。如本领域技术人员将理解的，要使用的特定软膏剂或乳膏基质将提供最佳的药物递送。与其他载体或溶媒一样，软膏基质应是惰性的，稳定的，无刺激性和非致敏的。
颊部施用的制剂包括片剂，锭剂，凝胶剂等。或者，可以使用本领域技术人员已知的透粘膜递送***来进行颊部施用。还可以使用常规的透皮药物递送***，即透皮“贴剂”，通过皮肤或粘膜组织来递送本发明化合物，在透皮“贴剂”中，药剂通常包含在层压结构中，该层压结构用作药物递送装置以固定至体表。在这样的结构中，药物组合物通常包含在上部背衬层下面的层或“储库”中。层压装置可以包含一个容器，也可以包含多个容器。在一个实施方案中，储库包括药学上可接受的接触粘合剂材料的聚合物基质，其用于在药物递送期间将***固定至皮肤。合适的皮肤接触粘合剂材料的实例包括但不限于聚乙烯，聚硅氧烷，聚异丁烯，聚丙烯酸酯，聚氨酯等。或者，含药物的储库和皮肤接触粘合剂以单独的、不同的层存在，粘合剂在储库下方，在这种情况下，储库可以是如上所述的聚合物基质，或者可以是液体或凝胶储库或可以采用其他形式。这些层压制品中充当装置的上表面的支撑层可作为层压结构的主要结构元件起作用，并为装置提供很大的柔韧性。选择用于支撑层的材料应基本上不渗透活性剂以及存在的任何其他材料。
可以将本发明组合物配制成用于气雾剂施用，特别是向呼吸道的气雾剂施用，并且包括鼻内施用。化合物通常可以具有例如小于或等于5微米级的小粒径。这样的粒径可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化。活性成分提供在加压包装中，所述加压包装有合适的推进剂，例如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合适的气体。气雾剂还可方便地包含表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。或者，可以以干燥粉末的形式提供活性成分，例如化合物在合适的粉末基质例如乳糖，淀粉，淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如在明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中，可以通过吸入器从中施用粉末。
药学有效量或治疗有效量的组合物将被递送至个体。确切的有效量会因个体而异，取决于物种，年龄，个体的体型和健康状况，所治疗疾病的性质和程度，治疗医师的建议以及选择施用的疗法或疗法的组合。给定情况下的有效量可以通过常规实验确定。为了本发明的目的，在至少一剂中，治疗量可以是例如在约0.01mg/kg体重至约250mg/kg体重的范围内，更典型地在约0.1mg/kg体重至约10mg/kg体重的范围内。需要的话，可以向个体施用许多剂量以减少和/或减轻所讨论的疾病的体征，症状或病因，或引起任何其他所需的生物***的改变。当需要时，可以用适于活性成分的持续或控制释放给药的肠溶衣制备制剂。
本文所述的任何活性化合物的治疗有效剂量将由医疗保健从业者根据患者的状况，大小和年龄以及递送途径来确定。在一个非限制性实施方案中，约0.1至约200mg/kg的剂量具有治疗功效，所有重量均基于活性化合物的重量计算，包括使用盐的情形。
在某些实施方案中，药物组合物为在单位剂型中包含以下量的活性化合物和任选的另外的活性剂的剂型：约0.1mg至约2000mg，约10mg至约1000mg，约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的活性化合物；以及任选的约0.1mg至约2000mg，约10mg至约1000mg，约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的另外的活性剂。实例是，单独或以其盐形式计算，具有至少5、10、15、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、850、900、950或1000mg活性化合物的剂型。药物组合物还可以以达到期望结果的比例包含活性化合物和另外的活性剂的摩尔比。
药物制剂优选为单位剂型。以这种形式，将制剂细分为包含适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含离散量的制剂，例如包装的片剂，胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉剂。同样，单位剂型本身可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂，或者可以是包装形式的适当数量的这些中的任一种。
治疗方法
本发明化合物和组合物可以用于治疗或预防***相关的医学疾病，例如癌症，的方法。例如，癌症可以是乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，肾癌，子宫癌，食道癌，尿路上皮癌，膀胱癌，泌尿生殖道癌，输卵管癌和腹膜腔癌。在另一个实施方案中，所述疾病是转移性内分泌治疗抗性乳腺癌。在一些实施方案中，在化学疗法或放射治疗后使用该化合物以避免复发，或代替化学疗法或放射作为主要治疗。
在一个实施方案中，“癌症”是指细胞的异常生长，所述细胞倾向于以不受控制的方式增殖并且在某些情况下趋于转移(扩散)。癌症的类型包括但不限于处在疾病的任何阶段、转移或没有转移的实体瘤(例如膀胱，肠，脑，乳腺，子宫内膜，心脏，肾脏，肺，子宫，淋巴组织(淋巴瘤)，卵巢，胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)，***，皮肤(黑素瘤或基底细胞癌)或血液肿瘤(如白血病和淋巴瘤)的那些。
在一个实施方案中，癌症或肿瘤是***介导的。在替代实施方案中，癌症或肿瘤不是***介导的。在不同的实施方案中，癌症或肿瘤不是激素介导的。癌症的非限制性实例包括急性淋巴细胞性白血病，急性髓细胞性白血病，肾上腺皮质癌，***癌，阑尾癌，星形细胞瘤，非典型性畸胎/横纹样瘤，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)，脑干神经胶质瘤，脑肿瘤，脑和脊髓肿瘤，乳腺癌，支气管肿瘤，伯基特淋巴瘤，***，慢性淋巴细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，胚胎肿瘤，子宫内膜癌，成室管膜细胞瘤，室管膜瘤，食道癌，尤文氏肉瘤家族肿瘤，眼癌，视网膜母细胞瘤，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌瘤，胃肠道间质瘤(GIST)，胃肠道***瘤，生殖细胞瘤，神经胶质瘤，毛细胞白血病，头颈癌，肝细胞(肝)癌，霍奇金淋巴瘤，下咽癌，眼内黑色素瘤，胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)，卡波西肉瘤，肾癌，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，喉癌，白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性髓细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性白血病，毛细胞白血病，肝癌，肺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，伯基特淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，淋巴瘤，
Figure BDA0003016329150000641
巨球蛋白血症，髓母细胞瘤，髓质上皮瘤，黑素瘤，间皮瘤，口癌，慢性髓细胞性白血病，骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，鼻咽癌，神经母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小细胞肺癌，口腔癌，口咽癌，骨肉瘤，骨恶性纤维组织细胞瘤，卵巢癌，卵巢上皮癌，卵巢生殖细胞肿瘤，卵巢低恶性潜在肿瘤，胰腺癌，***状瘤病，甲状旁腺癌，***癌，咽癌，中间分化的松果体实质肿瘤，松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤，垂体瘤，浆细胞瘤/多发性骨髓瘤，胸膜肺母细胞瘤，原发性中枢神经***淋巴瘤，***癌，直肠癌，肾细胞(肾脏)癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，肉瘤，尤因肉瘤家族肿瘤，肉瘤，卡波西氏病，Sézary综合征，皮肤癌，小细胞肺癌，小肠癌，软组织肉瘤，鳞状细胞癌，胃癌，幕上原始神经外胚层肿瘤，T细胞淋巴瘤，睾丸癌，喉癌，胸腺瘤和胸腺癌，甲状腺癌，尿道癌，子宫癌，子宫肉瘤，***癌，外阴癌，
Figure BDA0003016329150000642
巨球蛋白血症，Wilms瘤。
该治疗方法可以预防或降低癌症的风险。该治疗方法可引起个体癌症的部分或完全消退。
该治疗方法可引起他莫昔芬抗性癌症或肿瘤的部分或完全消退。该治疗方法可引起三阴性乳腺癌的部分或完全消退。
在一些实施方案中，本发明化合物用于治疗或预防哺乳动物例如人的癌症或肿瘤。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，***癌或子宫癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，肺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，***癌或子宫癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是激素依赖性癌症。在一些实施方案中，癌症是***受体依赖性癌症。在一些实施方案中，癌症是***敏感性癌症。在一些实施方案中，癌症对抗激素治疗具有抗性。在一些实施方案中，癌症是对抗激素治疗具有抗性的***敏感性癌症或***受体依赖性癌症。在一些实施方案中，癌症是对抗激素治疗具有抗性的激素敏感性癌症或激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，抗激素治疗包括用选自他莫昔芬，氟维司群，类固醇芳香酶抑制剂和非类固醇芳香酶抑制剂的至少一种药物进行治疗。
一方面，式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐或前药可用于治疗***受体(ER+)阳性乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是人表皮生长因子受体2阴性的(HER2-)。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是HER2阳性的。在一实施方案中，ER+乳腺癌是孕酮受体阳性的(PR+)。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是PR-。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是PR+和HER2-。在一实施方案中，ER+乳腺癌是PR+和HER2+。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是PR-和HER2-。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是PR-和HER2+。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是视网膜母细胞瘤蛋白阳性的(Rb+)。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是KI67阳性的(KI67+)。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是KI67阴性的(KI67-)。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是ER+晚期转移性乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是ER+luminalA型乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是ER+luminalB型乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是ER+男性乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是ER+小叶乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是ER+导管型乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是浸润性乳腺癌。在一个实施方案中，ER+乳腺癌是ER+难治性晚期乳腺癌。
一方面，式I，II，III，IV或VI的化合物或其药学上可接受的盐或前药可用于治疗选自以下的***受体(ER+)阳性癌症：食道癌，膀胱癌，子宫癌，***，卵巢癌，泌尿***癌，输卵管癌，原发性腹膜腔癌和非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗在抗***疗法后疾病进展的绝经后妇女的激素受体阳性的、转移性乳腺癌。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物乳腺或生殖道的、激素依赖性的、良性或恶性疾病。在一些实施方案中，所述良性或恶性疾病是乳腺癌。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于激素治疗。
通过参考以下实施例可以更好地理解前述内容，这些实施例是出于说明的目的而提出的，并不旨在限制本发明的范围。
一方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药可用于治疗已转移至脑，骨或其他器官的、激素相关的癌症或肿瘤。在该方面的一个实施方案中，激素相关的癌症是***介导的。在另一个实施方案中，***介导的癌症选自乳腺癌，子宫癌，卵巢癌和子宫内膜癌。在其他实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药可用于预防激素相关的癌症或肿瘤(包括***介导的、激素相关的癌症，例如乳腺癌、子宫癌，卵巢癌或子宫内膜癌)转移至脑，骨或其他器官。
组合疗法
一方面，本发明的式I，式II，式III，式IV或式VI的化合物与选定的CDK抑制剂组合施用，所述CDK抑制剂包括但不限于CDK2，CDK4，CDK6或CDK8抑制剂，可以是选择性抑制剂，也可以对不止一种激酶具有抑制活性，只要没有不可接受的毒性即可。CDK4/6抑制剂的实例是帕博西尼，abeciclib和瑞博西尼。一方面，将本发明的选定的式I，式II，式III，式IV或式VI的化合物与式V的CDK4/6抑制剂组合施用。
在一个主要方面，将选定的式I，式II，式III，式IV或式VI的化合物与具有以下结构的式V的化合物组合提供：
Figure BDA0003016329150000671
例如，可以每天一次，两次或三次以单一固定剂型提供组合使用的所选药物，这可能有益于治疗依从性。在另一个实施方案中，可以将药物配制成两种或更多种剂型，并如医疗保健提供者所规定的，它们可以同时或在一天中服用，例如一天一次，两次或三次。在又一个实施方案中，药物以单独的剂型提供，并且在一天中大约同时或在一天中的不同时间施用，只要它们对患者(例如人)具有联合作用即可。在一个实施方案中，当药物以单独的剂型提供时，它们以有效量的两种药物(Ctrough)同时存在于体内的方式施用。
一方面，提供了一种用于治疗宿主(例如人)的异常细胞增殖疾病的方法，所述方法包括以组合或交替使用的方式施用有效量的本文所述的一种或多种活性化合物与另一种活性化合物。
在该实施方案的一方面，另外的活性化合物是免疫调节剂，包括但不限于检查点抑制剂。用于本文所述方法的检查点抑制剂包括但不限于PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，PD-L2抑制剂，CTLA-4抑制剂，LAG-3抑制剂，TIM-3抑制剂和T细胞活化的V域Ig抑制剂抑制剂，或它们的组合。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是PD-1抑制剂，其通过与PD-1受体结合来阻断PD-1和PD-L1的相互作用，进而抑制免疫抑制。在一个实施方案中，检查点抑制剂是选自以下的PD-1检查点抑制剂：纳武单抗，派姆单抗，匹利珠单抗，AMP-224(AstraZeneca和MedImmune)，PF-06801591(Pfizer)，MEDI0680(AstraZeneca)，PDR001(Novartis)，REGN2810(Regeneron)，SHR-12-1(江苏恒瑞医药公司和Incyte Corporation)，TSR-042(Tesaro)和PD-L1/VISTA抑制剂CA-170(Curis Inc.)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是PD-L1抑制剂，其通过与PD-L1受体结合来阻断PD-1和PD-L1的相互作用，并进而抑制免疫抑制。PD-L1抑制剂包括但不限于阿维单抗，阿特珠单抗，德瓦鲁单抗，KN035和BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)。
在该实施方案的一方面，检查点抑制剂是与CTLA-4结合并抑制免疫抑制的CTLA-4检查点抑制剂。CTLA-4抑制剂包括但不限于伊匹单抗，替西木单抗(AstraZeneca和MedImmune)，AGEN1884和AGEN2041(Agenus)。
在另一个实施方案中，检查点抑制剂是LAG-3检查点抑制剂。LAG-3检查点抑制剂的实例包括但不限于BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)，GSK2831781(GlaxoSmithKline)，IMP321(Prima BioMed)，LAG525(Novartis)以及PD-1和LAG-3双抑制剂MGD013(MacroGenics)。在该实施方案的另一个方面，检查点抑制剂是TIM-3检查点抑制剂。具体的TIM-3抑制剂包括但不限于TSR-022(Tesaro)。
在又一个实施方案中，以与有效量的***抑制剂组合或交替的方式施用有效量的本文所述的活性化合物之一以治疗女性生殖***的异常组织，例如乳腺癌，卵巢癌，肾癌，子宫内膜癌或子宫癌，所述***抑制剂，包括但不限于SERM(选择性***受体调节剂)，SERD(选择性***受体下调剂)，完全***受体下调剂或另一种形式的部分或完全***拮抗剂。部分抗***如雷洛昔芬和他莫昔芬保留一些类***作用，包括对子宫生长的类***刺激，在某些情况下，还包括在乳腺癌进展期间刺激肿瘤生长的类***作用。相反，氟维司群是一种完全抗***，对子宫没有类***作用，并且对他莫昔芬耐药的肿瘤有效。抗***化合物的非限制性实例在转让给AstraZeneca的WO2014/19176中提供。抗***化合物的另外的非限制性实例包括：SERMS，例如双炔失碳酯，巴多昔芬，broparestriol，氯烯雌醚，柠檬酸克罗米芬，环芬尼，拉索昔芬，奥美昔芬，雷洛昔芬，他莫昔芬，托瑞米芬和氟维司群；芳香酶抑制剂，如氨鲁米特，睾内酯，阿那曲唑，依西美坦，法曲唑，福美司坦和来曲唑；和抗***，例如亮丙瑞林，西曲瑞克，烯丙雌醇，醋酸氯地孕酮，醋酸环丙孕酮，醋酸代马孕酮，地屈孕酮，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，醋酸诺美孕酮，醋酸炔诺酮，孕酮和螺内酯。
在另一个实施方案中，以与有效量的雄激素(例如睾酮)抑制剂组合或交替的方式施用有效量的本文所述的活性化合物之一以治疗雄性生殖***的异常组织，例如***癌或睾丸癌，所述雄激素抑制剂包括但不限于选择性雄激素受体调节剂，选择性雄激素受体下调剂和/或降解剂，完全雄激素受体降解剂或另一种形式的部分或完全雄激素拮抗剂。在一个实施方案中，***癌或睾丸癌是雄激素耐药的。抗雄激素化合物的非限制性实例在WO 2011/156518和美国专利No.8,455,534和8,299,112中提供。抗雄激素化合物的另外的非限制性实例包括：恩杂鲁胺，阿帕鲁胺(apalutamide)，醋酸环丙孕酮，醋酸氯地孕酮，螺内酯，烯睾丙内酯，屈螺酮，酮康唑，托普鲁胺(topilutamide)，醋酸阿比特龙和西咪替丁。
一方面，提供了一种治疗方案，其包括与至少一种另外的化学治疗剂组合施用本发明的化合物。可以施用本文公开的组合以在异常细胞增殖性疾病的治疗中产生有益的，累加的或协同的作用。
在特定的实施方案中，治疗方案包括与至少一种激酶抑制剂组合施用本发明的化合物。在一个实施方案中，所述至少一种激酶抑制剂选自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂或它们的组合。
可用于本发明的PI3k抑制剂是众所周知的。PI3激酶抑制剂的实例包括但不限于渥曼青霉素，去甲氧基绿胶霉素，哌立福辛，艾代拉利司，pictilisib，Palomid 529，ZSTK474，PWT33597，CUDC-907和AEZS-136，duvelisib，GS-9820，GDC-0032(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-***-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂
Figure BDA0003016329150000691
-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)，MLN-1117((2R)-1-苯氧基-2-丁基氢(S)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代){[(2R)-1-苯氧基-2-丁基]氧基}磷))，BYL-719((2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)，GSK2126458(2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)，TGX-221((±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(1-苯氨基乙基)-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮)，GSK2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸二盐酸盐)，KIN-193((R)-2-((1-(7-甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)，TGR-1202/RP5264，GS-9820((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-羟基丙-1-酮)，GS-1101(5-氟-3-苯基-2-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)，AMG-319，GSK-2269557，SAR245409(N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4甲基苯甲酰胺)，BAY80-6946(2-氨基-N-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉)，AS 252424(5-[l-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-叉基]-噻唑烷-2,4-二酮)，CZ 24832(5-(2-氨基-8-氟-[l,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基吡啶-3-磺酰胺)，buparlisib(5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)，GDC-0941(2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)，GDC-0980((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮(也称为RG7422))，SF1126((8S,14S,17S)-14-(羧甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟甲基)-3,6,9,12,15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4H-色烯-2-基)吗啉-4-鎓)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八碳-18-酸酯)，PF-05212384(N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-(4,6-二-4-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)，LY3023414，BEZ235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈)，XL-765(N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)和GSK1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮)，PX886([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]甲叉基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-1,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,11-六氢茚并[4,5h]异色烯-10-基]乙酸酯(也称为sonolisib)。
在一个实施方案中，本发明的化合物与PIk3抑制剂组合在单个剂型中。
用于本发明的BTK抑制剂是众所周知的。BTK抑制剂的实例包括依鲁替尼(也称为PCI-32765)(ImbruvicaTM)(1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)，基于二苯胺嘧啶的抑制剂，例如AVL-101和AVL-291/292(N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)(Avila Therapeutics)(参见美国专利公开No.2011/0117073，其整体并入本文)，达沙替尼([N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺]，LFM-A13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-N-(2,5-二溴苯基)丙烯酰胺)，GDC-0834([R-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺]，CGI-560 4-(叔丁基)-N-(3-(8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺，CGI-1746(4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺)，CNX-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺)，CTA056(7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮)，GDC-0834((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)，GDC-0837((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)，HM-71224，ACP-196，ONO-4059(Ono Pharmaceuticals)，PRT062607(4-((3-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)氨基)-2-((((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)，QL-47(1-(1-丙烯酰基吲哚啉-6-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮)和RN486(6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮)和其他能够抑制BTK活性的分子，例如公开在Akinleye et ah,Journal of Hematology&Oncology,2013,6:59中公开的那些BTK抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一个实施方案中，本发明化合物与BTK抑制剂组合在单个剂型中。
用于本发明的Syk抑制剂是众所周知的，包括例如赛度替尼(4-(环丙基氨基)-2-(((4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)，entospletinib(6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)，福坦替尼([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶基[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲基二氢磷酸酯)，福坦替尼二钠盐((6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸钠)，BAY 61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺盐酸盐)，RO9021(6-[(1R,2S)-2-氨基-环己胺]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酸酰胺)，伊马替尼(Gleevec；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)，星形孢菌素，GSK143(2-((((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(对甲苯氨基)嘧啶-5-甲酰胺)，PP2(1-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)，PRT-060318(2-((((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)，PRT-062607(4-((3-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)氨基)-2-((((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)，R112(3,3'-((5-氟嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基))二酚)，R348(3-乙基-4-甲基吡啶)，R406(6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，YM193306(参见Singh et al.Discovery and Development of SpleenTyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643)，7-氮杂吲哚，白皮杉醇，ER-27319(参见Singh et al.Discovery and Development of Spleen TyrosineKinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)，化合物D(参见Singh et al.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)，PRT060318(参见Singhet al.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)，木犀草素(参见Singh etal.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)，芹菜素(参见Singh et al.Discoveryand Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)，槲皮素(参见Singh et al.Discovery and Development ofSpleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)，非瑟酮(参见Singh et al.Discovery and Development of Spleen TyrosineKinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)，杨梅酮(参见Singh et al.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)，桑色素(参见Singh etal.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)。在一个实施方案中，本发明的化合物与Syk抑制剂组合在单个剂型中。
在一个实施方案中，所述至少一种另外的化学治疗剂是B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白抑制剂。BCL-2抑制剂是本领域已知的，并且包括例如ABT-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)，ABT-737(4-[4-[[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基硫基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)，ABT-263((R)-4-(4-(((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉代-1-((苯硫基)丁-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)，GX15-070(obatoclax甲磺酸盐，(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲叉基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚；甲磺酸)))，2-甲氧基-抗霉素A3，YC137(4-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-d]噻唑-2-基氨基)-苯基酯)，Pogosin，2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-甲酸乙酯，尼洛替尼-d3，TW-37(N-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]苯基]-2,3,4-三羟基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲酰胺)，Apogossypolone(ApoG2)或G3139(Oblimersen)。在一个实施方案中，本发明的化合物与至少一种BCL-2抑制剂组合在单个剂型中。
本发明的化合物或其药物活性盐可以与免疫疗法组合。如以下更详细地讨论的，本发明的化合物可以与将化合物引导至患病或异常增殖的细胞的抗体，放射活性试剂或其他靶向剂缀合。
在一个实施方案中，所述另外的疗法是单克隆抗体(MAb)。一些MAb刺激破坏癌细胞的免疫反应。与由B细胞天然产生的抗体相似，这些MAb可以“包被”癌细胞表面，触发其被免疫***破坏。例如，贝伐单抗靶向血管内皮生长因子(VEGF)，血管内皮生长因子是一种由肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其他细胞分泌的蛋白质，可促进肿瘤血管的发育。当与贝伐单抗结合时，VEGF不能与其细胞受体相互作用，从而阻止导致新血管生长的信号传导。同样，西妥昔单抗和帕尼单抗靶向表皮生长因子受体(EGFR)，曲妥珠单抗靶向人类表皮生长因子受体2(HER-2)。与细胞表面生长因子受体结合的Mab可阻止被靶向的受体发送其正常的促生长信号。它们还可能触发细胞凋亡并激活免疫***以破坏肿瘤细胞。
在一些实施方案中，可以将所述组合进一步与其他化学治疗剂组合施用于个体。如果方便的话，本文所述的组合可以与另外的化学治疗剂同时施用，以简化治疗方案。在一些实施方案中，所述组合和其他化学治疗剂可以在单个制剂中提供。在一个实施方案中，本文描述的化合物的用途在治疗方案中与其他药剂组合。此类药物可能包括但不限于他莫昔芬，咪达***，来曲唑，硼替佐米，阿那曲唑，戈瑟瑞林，mTOR抑制剂，PI3激酶抑制剂，双重mTOR-PI3K抑制剂，MEK抑制剂，RAS抑制剂，ALK抑制剂，HSP抑制剂(例如，HSP70和HSP90抑制剂，或其组合)，BCL-2抑制剂，凋亡化合物，AKT抑制剂，包括但不限于MK-2206，GSK690693，哌立福新(KRX-0401)，GDC-0068，曲西立滨，AZD5363，厚朴酚，PF-04691502和米替福新；PD-1抑制剂，包括但不限于纳武单抗，CT-011，MK-3475，BMS936558；以及AMP-514或FLT-3抑制剂，包括但不限于，P406，多韦替尼，奎扎替尼(AC220)，Amuvatinib(MP-470)，Tandudinib(MLN518)，ENMD-2076和KW-2449或其组合。mTOR抑制剂的实例包括但不限于雷帕霉素及其类似物，依维莫司(Afinitor)，替西罗莫司，地磷莫司(Deforolimus)和西罗莫司。MEK抑制剂的实例包括但不限于曲美替尼/GSK1120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H-基}苯基)乙酰胺)，司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)，pimasertib/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)异烟酰胺)，XL-518/GDC-0973(1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇)，refametinib/BAY869766/RDEAl19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺)，PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-苯甲酰胺)，TAK733((R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)，MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6甲酰胺)，R05126766(3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)，WX-554，R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-1,2-噁嗪-2基)甲基)苯甲酰胺)或AZD8330(2-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。RAS抑制剂的实例包括但不限于Reolysin和siG12D LODER。ALK抑制剂的实例包括但不限于克唑替尼，AP26113和LDK378。HSP抑制剂包括但不限于格尔德霉素或17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)和根赤壳菌素。在一个具体的实施方案中，本文所述的化合物与来曲唑和/或他莫昔芬组合施用。可与本文所述的化合物组合使用的其他化学治疗剂包括但不限于抗肿瘤作用不需要细胞周期活性的化学治疗剂。
在一个实施方案中，本文描述的本发明化合物可以与选自但不限于以下的化学治疗剂组合：甲磺酸伊马替尼
Figure BDA0003016329150000761
达沙替尼
Figure BDA0003016329150000762
尼洛替尼
Figure BDA0003016329150000763
博舒替尼
Figure BDA0003016329150000764
曲妥珠单抗
Figure BDA0003016329150000765
帕妥珠单抗(PerjetaTM)，拉帕替尼
Figure BDA0003016329150000766
吉非替尼
Figure BDA0003016329150000767
厄洛替尼
Figure BDA0003016329150000768
西妥昔单抗
Figure BDA0003016329150000769
帕尼单抗
Figure BDA00030163291500007610
凡德他尼
Figure BDA00030163291500007611
维莫非尼
Figure BDA00030163291500007612
伏立诺他
Figure BDA00030163291500007613
罗米地辛
Figure BDA00030163291500007614
蓓萨罗丁
Figure BDA00030163291500007615
阿里维甲酸
Figure BDA00030163291500007616
维甲酸
Figure BDA00030163291500007617
卡非佐米(Kyprolis TM)，Pralatrexate
Figure BDA00030163291500007618
贝伐单抗
Figure BDA00030163291500007619
阿柏西普(Ziv-aflibercept)
Figure BDA00030163291500007620
索拉非尼
Figure BDA00030163291500007621
舒尼替尼
Figure BDA00030163291500007622
帕唑帕尼
Figure BDA00030163291500007623
瑞戈非尼
Figure BDA00030163291500007624
和卡博替尼(Cometriq TM)。
在某些方面，所述另外的治疗剂是抗炎剂，化学治疗剂，放射治疗剂，另外的治疗剂或免疫抑制剂。
合适的化学治疗剂包括但不限于放射性分子，毒素(也称为细胞毒素或细胞毒性剂，其包括任何对细胞的生存能力有害的试剂)，试剂以及含有化学治疗性化合物的脂质体或其他囊泡。一般的抗癌药物包括：长春新碱
Figure BDA00030163291500007625
或脂质体长春新碱
Figure BDA00030163291500007626
柔红霉素(道诺霉素或
Figure BDA00030163291500007627
)或阿霉素
Figure BDA00030163291500007628
阿糖胞苷(***糖苷胞嘧啶，ara-C或
Figure BDA00030163291500007629
)，L-天冬酰胺酶
Figure BDA00030163291500007630
或PEG-L-天冬酰胺酶(培门冬酶或
Figure BDA00030163291500007631
)，依托泊苷(VP-16)，替尼泊苷
Figure BDA00030163291500007632
6-巯基嘌呤(6-MP或
Figure BDA00030163291500007633
)，甲氨蝶呤，环磷酰胺
Figure BDA00030163291500007634
***，***(Decadron)，伊马替尼
Figure BDA00030163291500007635
达沙替尼
Figure BDA00030163291500007636
尼洛替尼
Figure BDA00030163291500007637
博舒替尼
Figure BDA00030163291500007638
和帕纳替尼(IclusigTM)。其他合适的化学治疗剂的实例包括但不限于1-脱氢***，5-氟尿嘧啶，达卡巴嗪，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，放线菌素D，阿霉素，烷基化剂，别嘌呤醇钠，六甲嘧胺，氨磷汀，阿那曲唑，蒽霉素(AMC))，抗有丝***剂，顺式二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)，二氨基二氯铂，蒽环类抗生素，抗生素，抗代谢物，天冬酰胺酶，BCG live(膀胱内)，倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松，比卡鲁胺，硫酸博来霉素，白消安，亚叶酸钙，卡奇霉素，卡培他滨，卡铂，洛莫司汀(CCNU)，卡莫斯汀(BSNU)，苯丁酸氮芥，顺铂，克拉屈滨，秋水仙碱，缀合***，环磷酰胺，环磷酰胺，阿糖胞苷，阿糖胞苷，细胞松弛素B，环磷酰胺，达卡巴嗪，放线菌素D，放线菌素D(以前的放线菌素)，盐酸柔红霉素，柠檬酸柔红霉素，地尼白介素，右雷佐生，双溴甘露醇，二羟基炭疽菌素二酮，多西他赛，多拉司琼甲磺酸盐，多柔比星HCl，屈***酚，大肠杆菌L-天冬酰胺酶，依替丁，依泊汀-α，欧文氏菌L-天冬酰胺酶，酯化***，***，雌莫司汀磷酸钠，溴化乙锭，乙炔***，依替膦酸，依托泊苷亚叶酸因子，磷酸依托泊苷，非格司亭，氟尿苷，氟康唑，磷酸氟达拉滨，氟尿嘧啶，氟他胺，亚叶酸，盐酸吉西他滨，糖皮质激素，醋酸戈舍瑞林，短杆菌肽D，盐酸格拉司琼，羟基脲，盐酸伊达比星，异环磷酰胺，干扰素α-2b，盐酸伊立替康，来曲唑，亚叶酸钙，乙酸亮丙瑞林，盐酸左旋咪唑，利多卡因，环己亚硝脲，美登素，盐酸氮芥，乙酸甲羟孕酮，乙酸甲地孕酮，盐酸美法仑，巯基嘌呤，美司钠，甲氨蝶呤，甲基***，光神霉素，丝裂霉素C，米托坦，米托蒽醌，尼鲁米特，醋酸奥曲肽，盐酸恩丹西酮，紫杉醇，帕米膦酸二钠，喷司他丁，盐酸匹鲁卡品，普卡霉素，polifeprosan 20(带有卡莫司汀植入物)，卟菲尔钠，普鲁卡因，盐酸甲基苄肼，***，沙格司亭，链脲佐菌素，他莫昔芬，紫杉醇，替尼泊苷，替尼泊苷，睾丸内酯，丁卡因，thioepa苯丁酸氮芥，硫鸟嘌呤，噻替哌，盐酸拓扑替康，柠檬酸托瑞米芬，曲妥珠单抗，维甲酸，戊柔比星，硫酸长春碱，硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。
可以与本文公开的化合物组合施用的另外的治疗剂可以包括2-甲氧基***或2ME2，菲那舒那，瓦他拉尼，伏洛昔单抗，依他珠单抗(MEDI-522)，西仑吉肽，多维替尼，芬妥木单抗，阿他西普，利妥昔单抗，阿仑妥珠单抗，阿地白介素，阿利珠单抗，托珠单抗，卢卡木单抗，达西珠单抗，HLL1，huN901-DM1，阿替莫德，那他珠单抗，硼替佐米，马利佐米，坦螺旋霉素，甲磺酸沙奎那韦，利托那韦，奈非那韦甲磺酸盐，茚地那韦硫酸盐，贝利司他，帕诺比司他，马帕木单抗，来沙木单抗，杜兰明，普立肽，他匹莫德，P276-00，恩扎妥林，替吡法尼，来那度胺，沙利度胺，泊马度胺，辛伐他汀和塞来昔布。在本发明的一方面，本文所述的化合物可以与至少一种免疫抑制剂组合。在一个实施方案中，免疫抑制剂选自钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素或子囊霉素，例如环孢菌素A
Figure BDA0003016329150000781
FK506(他克莫司)，吡美莫司；mTOR抑制剂例如雷帕霉素或其衍生物，例如西罗莫司
Figure BDA0003016329150000782
依维莫司
Figure BDA0003016329150000783
替西罗莫司，佐他莫司，biolimus-7，biolimus-9；rapalog，例如地磷莫司，硫唑嘌呤，campath 1H；S1P受体调节剂，例如芬戈莫德或其类似物，抗IL-8抗体，麦考酚酸或其盐如钠盐或其前药，例如Mycophenolate Mofetil
Figure BDA0003016329150000784
OKT3
Figure BDA0003016329150000785
***，
Figure BDA0003016329150000786
BrequinarSodium，OKT4，T10B9.A-3A，33B3.1、15-去氧精胍菌素，曲培莫司，Lefiunomide
Figure BDA0003016329150000787
抗CD25，抗IL2R，巴利昔单抗
Figure BDA0003016329150000788
达利珠单抗
Figure BDA00030163291500007815
咪唑立宾，甲氨蝶呤，***，ISAtx-247，SDZ ASM 981(吡美莫司，
Figure BDA00030163291500007810
)，CTLA4lg，阿巴西普，贝拉西普，LFA3lg，依那西普(由ImmuneXcite以
Figure BDA00030163291500007811
销售)，阿达木单抗
Figure BDA00030163291500007812
英夫利昔单抗
Figure BDA00030163291500007813
抗LFA-1抗体，那他珠单抗
Figure BDA00030163291500007814
恩莫单抗，gavilimomab，戈利木单抗，抗胸腺细胞免疫球蛋白，西非单抗，Alefacept，依法珠单抗，Pentasa，美沙拉嗪，安萨科，磷酸可待因，贝诺酯，芬布芬，萘普生，双氯芬酸，依托度酸，消炎痛，阿司匹林和布洛芬。
在又一个实施方案中，所选择的本发明化合物可以与CAR-T疗法或非工程化T细胞疗法组合使用。
在某些实施方案中，本文所述的化合物在用另一种化学治疗剂治疗之前，在用另一种化学治疗剂治疗期间，在施用另一种化学治疗剂之后(或其组合)施用于个体。
合成方法
本文所述的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。在一个非限制性实例中，所公开的化合物可以使用所述方案制备。
本文所述的某些化合物可以具有手性中心，并且化合物可以以异构体或非对映异构体形式存在。当本发明的通式上存在多个手性变量时，除非另有说明或从文本中可清楚地看出，否则该通式还涵盖每种可能的非对映异构体。例如，具有两个手性中心的分子的(R,R)，(S,R)，(S,S)和(R,S)。本领域技术人员将认识到，可以通过本领域已知的方法来制备纯的对映异构体，非对映异构体和顺式/反式异构体。获得光学活性材料的方法的实例至少包括以下。
i)晶体的物理分离-一种技术，其中通过手工分离单个对映异构体的宏观晶体。如果存在单独的对映异构体的晶体，即材料是聚集体(conglomerate)并且晶体在视觉上是不同的，则可以使用该技术。
ii)同时结晶-一种技术，其中从外消旋体溶液中分别结晶出对映异构体，只有当外消旋体为固态聚集体时才可能；
iii)酶促拆分-一种技术，其中通过对映异构体与酶的不同反应速率使外消旋体部分或完全分离；
iv)酶促不对称合成-一种合成技术，其中合成的至少一个步骤使用酶促反应来获得所需对映异构体的对映异构体纯的或富集的合成前体；
v)化学不对称合成-一种合成技术，其中在使产物中产生不对称性(即手性)的条件下，由非手性前体合成所需的对映异构体，所述不对称性的产生可以使用手性催化剂或手性助剂来实现；
vi)非对映异构体分离-一种技术，其中外消旋化合物与对映异构体纯试剂(手性助剂)反应，所述手性助剂将单个对映异构体转化为非对映异构体。然后，利用它们现在更明显的结构差异通过色谱法或结晶分离得到非对映异构体，然后除去手性助剂，得到所需的对映异构体。
vii)一级和二级不对称转化-一种技术，其中平衡来自外消旋体的非对映异构体以产生来自所需对映异构体在非对映异构体溶液中的优势，或者来自所需对映异构体的非对映异构体的优先结晶扰乱了平衡使得最终原则上所有物质由所需的对映异构体转化为晶体非对映异构体。然后从非对映异构体中释放所需的对映异构体；
viii)动力学拆分-该技术是指借助在动力学条件下对映异构体与手性非外消旋试剂或催化剂的不相等的反应速率部分或完全拆分外消旋体(或部分拆分的化合物的进一步拆分)；
ix)来自非外消旋前体的对映异构体特异性合成-一种合成技术，其中从非手性起始原料获得所需的对映异构体，立体化学完整性在合成过程中不受损或仅最小程度地受损；
X)手性液相色谱-一种技术，其中借助于对映异构体与固定相的不同相互作用，外消旋体的对映异构体在液体流动相中分离(包括通过手性HPLC)。固定相可以由手性材料制成，或者流动相可含有另外的手性材料以引发不同的相互作用；
xi)手性气相色谱-一种技术，其中使外消旋体挥发，对映异构体借助于气态流动相中与含有固定的非外消旋手性吸附剂相的柱的不同相互作用而分离；
xii)用手性溶剂萃取-一种技术，其中通过将一种对映异构体优先溶解到特定的手性溶剂中来分离对映异构体；以及
xiii)通过手性膜转运-一种技术，其中使外消旋体与薄膜屏障接触。屏障通常分离两种可混溶的流体，一种含有外消旋体，并且诸如浓度或压力差的驱动力导致穿过膜屏障的优先转运。作为膜的非外消旋手性性质的结果发生分离，其仅允许外消旋体的一种对映异构体通过。
xiv)在一个实施方案中使用模拟移动床色谱。多种手性固定相可商购获得。
一般合成路径
Figure BDA0003016329150000811
方案1
向可商购的3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基氯(化合物1)的溶液中加入Weinreb胺和碱，得到Weinreb酰胺2。然后对Weinreb酰胺2用适当的格氏试剂处理得到化合物3。化合物3经历中间体4的亲核进攻，得到化合物5。然后将化合物5脱甲基，得到化合物6。化合物6可以通过适当亲电试剂的亲核进攻进一步官能化，得到化合物7或化合物8。
Figure BDA0003016329150000821
方案2
向可商购的3-氯-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(化合物9)的溶液中添加丁基锂和任选取代的溴化苯，得到化合物10。然后化合物10去甲基化，然后亲核加成苄基溴，得到化合物11。化合物11经历中间体4的亲核进攻，得到化合物12。然后将化合物12脱保护，得到化合物6。化合物6可以通过适当亲电试剂的亲核进攻进一步官能化，得到化合物7或化合物8。
Figure BDA0003016329150000831
方案3
向商购的3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基氯溶液(化合物1)的溶液中加入Weinreb胺和碱，得到Weinreb酰胺2。然后对Weinreb酰胺2进行适当的格氏试剂处理得到化合物3。化合物3经历中间体16的亲核进攻，得到化合物17。然后将化合物17脱甲基，得到化合物18。
Figure BDA0003016329150000832
方案4
在步骤1中，通过本领域已知的方法将可商购的化合物22的伯醇转化为化合物23。在步骤2中，化合物23被R2基团进行亲核进攻，得到中间体4，该中间体4用于方案1。
Figure BDA0003016329150000833
方案5
方案8是方案4中描述的方法的非限制性实例。在步骤1中，将可商购的4-(2-羟乙基)苯酚24的伯醇在微波中用浓盐酸处理，得到化合物25。在步骤2中，在亲核条件下将化合物25与氮杂环丁烷混合，得到化合物26，该化合物26可用于方案1。
Figure BDA0003016329150000841
方案6
在步骤1中，将可商购的化合物27的氯基通过R2基团进行亲核进攻，以提供中间体28。在步骤2中，将化合物28转为本领域已知的格氏试剂以提供在方案3中使用的中间体16。
Figure BDA0003016329150000842
方案7
方案7是方案6中描述的方法的非限制性实例。在步骤1中，在亲核条件下使商购的1-溴-4-(2-氯乙氧基)苯29的氯基用二乙胺处理，得到化合物30。在步骤2中，将化合物30与镁混合，得到化合物31，化合物31可用于方案4中。
实施例1：本发明的代表性化合物
表1提供了可以根据上述方法或实施例2中的方法制备的本发明化合物的非限制性实例。本领域普通技术人员将能够使用这些方法或其常规变化形式来制备本文所述的化合物。
表1.
Figure BDA0003016329150000843
Figure BDA0003016329150000851
Figure BDA0003016329150000861
Figure BDA0003016329150000871
Figure BDA0003016329150000881
表1B.
Figure BDA0003016329150000882
Figure BDA0003016329150000891
表2提供了式I化合物的代表性实例：
表2.式I化合物的非限制性实例
Figure BDA0003016329150000892
Figure BDA0003016329150000893
Figure BDA0003016329150000901
Figure BDA0003016329150000911
表3提供了式II化合物的代表性实例：
表3.式II化合物的非限制性实例
Figure BDA0003016329150000921
Figure BDA0003016329150000922
Figure BDA0003016329150000931
Figure BDA0003016329150000941
表4提供了式III化合物的代表性实例：
表4.式III化合物的非限制性实例
Figure BDA0003016329150000951
Figure BDA0003016329150000952
Figure BDA0003016329150000961
Figure BDA0003016329150000971
Figure BDA0003016329150000981
Figure BDA0003016329150000991
Figure BDA0003016329150001001
Figure BDA0003016329150001011
Figure BDA0003016329150001021
Figure BDA0003016329150001031
Figure BDA0003016329150001041
Figure BDA0003016329150001051
Figure BDA0003016329150001061
Figure BDA0003016329150001071
Figure BDA0003016329150001081
Figure BDA0003016329150001091
Figure BDA0003016329150001101
Figure BDA0003016329150001111
Figure BDA0003016329150001121
Figure BDA0003016329150001131
下表5提供了式IV的化合物的代表性实例：
表5.式IV的化合物的非限制性实例
Figure BDA0003016329150001132
Figure BDA0003016329150001133
Figure BDA0003016329150001141
表6.式I中变量的代表性实施方案
Figure BDA0003016329150001142
Figure BDA0003016329150001143
Figure BDA0003016329150001151
Figure BDA0003016329150001161
Figure BDA0003016329150001171
Figure BDA0003016329150001181
式I的代表性化合物可以选自上文表6提供的A，R8和
Figure BDA0003016329150001191
的任意组合。
表7.式II的变量的代表性实施方案
Figure BDA0003016329150001192
Figure BDA0003016329150001193
Figure BDA0003016329150001201
Figure BDA0003016329150001211
Figure BDA0003016329150001221
式II的代表性化合物可以选自上文表7提供的Y，R13和
Figure BDA0003016329150001222
的任意组合。
表8.式III的变量的代表性实施方案
Figure BDA0003016329150001223
Figure BDA0003016329150001224
Figure BDA0003016329150001231
Figure BDA0003016329150001241
Figure BDA0003016329150001251
Figure BDA0003016329150001261
Figure BDA0003016329150001271
Figure BDA0003016329150001281
Figure BDA0003016329150001291
式III的代表性化合物可以选自上文表8中提供的Z，R13，R14，R15，R16和
Figure BDA0003016329150001292
的任意组合，条件是R14，R15和R16中的至少一个不是氢。
表9.式IV的变量的代表性实施方案
Figure BDA0003016329150001293
Figure BDA0003016329150001294
Figure BDA0003016329150001301
Figure BDA0003016329150001311
式IV的代表性化合物可以选自上文表9中提供的X，R13和
Figure BDA0003016329150001312
的任意组合。
表10.式IVe-IVj的变量的另外的代表性实施方案
Figure BDA0003016329150001321
Figure BDA0003016329150001322
Figure BDA0003016329150001331
Figure BDA0003016329150001341
式IVe的代表性化合物可以选自表10的R1，R2，Q，m和o的任何组合。
式IVf的代表性化合物可以选自表10的R1，R2，Q和o的任何组合。
式IVg的代表性化合物可以选自表10的R1，R2，Q和o的任何组合。
式IVh的代表性化合物可以选自表10的R1，R2，和o的任何组合。
式IVi的代表性化合物可选自表10的R1，R4和o的任何组合。
式IVj的代表性化合物可以选自表10的R1和o的任何组合。
本发明的另外的化合物包括：
Figure BDA0003016329150001342
Figure BDA0003016329150001351
本发明的另外的化合物还包括：
Figure BDA0003016329150001352
Figure BDA0003016329150001361
实施例2.代表性的合成方法
化合物100的合成：((S)-(4-氟-2，6-二甲基苯基)(3-(4-((1-(3-氟代丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)甲酮)
Figure BDA0003016329150001371
方案8
在步骤1中，将100克化合物32溶解在亚硫酰氯和吡啶中。向该溶液中加入甲醇，得到化合物33。将化合物33重结晶，得到50克纯产物。H-NMR是干净的。在步骤2中，使25克化合物33经受1.3当量正丁基锂和化合物34的处理。柱纯化后，分离出9.8克纯的化合物35。H-NMR是干净的。在步骤3中，使50克化合物35与BBr3反应，在后处理和纯化后得到48克化合物36。H-NMR是干净的。在步骤4中，使43.8克化合物36与氢化钠和苄基溴反应，得到61.6克化合物37。在步骤5中，然后将化合物37与化合物38和碳酸铯在DMSO中混合，得到化合物39。在步骤6中，通过氢化除去化合物39的苄基保护基，得到化合物100。
化合物104的合成：(S)-二乙基(2-(4-氟-2，6-二甲基苯甲酰基)-3-(4-((1-(3-氟代丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯氧基)苯并[b]噻吩-6-基)磷酸酯
Figure BDA0003016329150001381
方案9
在步骤1中，将280毫克化合物100与三乙胺和氯代磷酸二乙酯在DCM中混合12小时，得到90毫克化合物104。
化合物105的合成：(S)-2-(4-氟-2,6-二甲基苯甲酰基)-3-(4-((1-(3-氟代丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯氧基)苯并[b]噻吩-6-基二氢磷酸酯
Figure BDA0003016329150001382
方案10
在步骤1中，将45毫克化合物104与溴三甲基硅烷在DCM中混合12小时，得到化合物105。纯化后，获得24.4毫克化合物105。
化合物38的合成：(S)-4-((1-(3-(氟代丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯酚
Figure BDA0003016329150001383
方案11
在步骤1中，将1克化合物40与3当量的4-(苄氧基)苯酚和DEAD/PPh3混合。后处理和柱纯化后，获得4克不纯的化合物1。LCMS分析显示40％的所需化合物41和60％的过量的4-(苄氧基)苯酚。苯酚和化合物41的极性非常相似，两者无法通过柱色谱法分离。在步骤2中，将来自前一步骤的4克粗化合物40用三氟乙酸进行脱保护。后处理和柱纯化后，获得1.36克纯的化合物42。在步骤3中，将1.36克化合物42与碳酸钾在DMF中混合。后处理和柱纯化后，获得0.8克化合物43。H-NMR是干净的。然后在步骤4中将化合物43氢化，得到化合物38。
化合物106的合成：3-(4-(2-(乙基氨基)乙基)苄基)-2-(4-氟-2,6-二甲基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-6-甲酸
Figure BDA0003016329150001391
Figure BDA0003016329150001401
方案12
在步骤1中，将化合物44(1.0g)溶解在THF中，并在TEA的存在下与(Boc)2反应。将反应在室温搅拌1小时并纯化得到化合物45(1.2g)。在步骤2中，将600mg的化合物45与Tf2O在TEA/DCM中在0℃下反应1.5小时。纯化后，获得化合物46(420mg)。在步骤3中，将化合物46(360mg)在DMF中与Zn(CN)2(1.5当量)，三(二亚苄基-丙酮)二钯(0.3当量)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.1eq)混合。将反应加热至80℃并搅拌过夜。通过LC-MS观察到化合物47，并且在纯化之后，获得化合物47(250mg)。LC-MS和1HNMR指示产物。在步骤4中，将化合物47(20mg)于80℃下暴露于在EtOH(1.0mL)中的NaOH水溶液(10％/2mL)3小时。通过LC-MS观察到化合物48。在步骤5中，将化合物48(35mg)用在Et2O(1mL)/DCM(1.0mL步)骤中5的HCl处理。将反应在室温下搅拌过夜，然后纯化，得到化合物106，其为HCl盐(21mg)。1HNMR，HPLC和LC-MS指示产物。
化合物107的合成：3-(4-(2-(乙基氨基)乙基)苯氧基)-2-(4-氟-2,6-二甲基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-6-基二氢磷酸酯
Figure BDA0003016329150001411
方案13
在步骤1中，将化合物49(500mg)与Boc2O和Na2CO3在THF/H2O中在5℃下反应1小时。纯化得到480mg的化合物50。在步骤2中，将化合物50(200mg)与化合物51和三甲胺在THF中于20℃下混合12小时。LC-MS指示产物。纯化后，获得化合物52(180mg)。在步骤3中，将化合物52(180mg)与溴三甲基硅烷在DCM中于20℃混合。搅拌12小时后，通过LC-MS观察到化合物107。纯化得到22.0mg的化合物107。HPLC，1HNMR和LC-MS指示化合物107。
化合物108的合成：(S)-(4-氟-2,6-二甲基苯基)(3-(4-((1-(3-氟代丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)甲酮
Figure BDA0003016329150001421
方案14
在步骤1中，在THF中使用PPh3和DEAD使化合物54(1g)与化合物55反应。将反应冷却至0℃，并使其在搅拌过夜的同时升温至室温。纯化后，获得化合物56(1.76g)。在步骤2中，在DCM中使用TFA使化合物56(1.7g)经受脱保护条件。将反应在室温下搅拌2小时并纯化，得到化合物57(1.25g)。在步骤3中，将化合物57(200mg，1当量)溶解在DMF中，并在K2CO3(3当量)存在下与1-氟-3-碘代丙烷(1.2当量)反应。将反应加热至110℃，并搅拌过夜。纯化得到化合物58(70mg)。然后二噁烷中使用Pd(PPh3)4和K2CO3将化合物58(70mg，1当量)与化合物59偶联。将反应加热至110℃，并搅拌过夜。纯化后，获得95mg的化合物60。1HNMR指示产物。在步骤5中，将化合物60进行氢解。将化合物60(90mg)溶于CH3COOH和MeOH中，并加入Ph(OH)2。在60℃下氢解2小时并纯化后，获得化合物108(14.8mg)。1HNMR，LC-MS和HPLC指示化合物108。
化合物109的合成：(4-氟-2,6-二甲基苯基)(6-羟基-3-(4-(2-(吡咯烷基-1-基)乙氧基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮
Figure BDA0003016329150001431
Figure BDA0003016329150001441
方案15
在步骤1中，化合物61(2.1g)在PPh3和DEAD的存在下与化合物54反应。将反应冷却至0℃，并在2小时内使其升温至室温。纯化得到1.3g化合物62。在步骤2中，使用溶于二噁烷中的Pd(PPh3)4和K2CO3将化合物62(200mg)与化合物59偶联。将反应加热至110℃过夜。LC-MS和TLC指示产物。纯化得到化合物63(300mg)。在步骤3中，将化合物63进行氢解。将化合物63(85mg)溶于CH3COOH和MeOH中，并加入Ph(OH)2。在60℃下氢解2小时并纯化后，得到化合物109(23mg)。1HNMR，LC-MS和HPLC指示化合物109。
化合物110的合成：(R)-(4-氟-2,6-二甲基苯基)(3-(4-((1-(3-氟代丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)甲酮
Figure BDA0003016329150001442
Figure BDA0003016329150001451
方案16
在步骤1中，在THF中在PPh3和DEAD的存在下，使化合物54(50mg)与化合物64反应。将反应加热至65℃，并搅拌过夜。LC-MS和TLC指示产物。在步骤2中，将化合物65(2g)溶解在DCM中，并添加TFA。将反应在室温下搅拌2小时并纯化，得到化合物66(1.24g)。在步骤3中，在K2CO3(3当量)存在下，使化合物66(200mg，1当量)与1-氟-3-碘代丙烷(1.2当量)反应。将试剂溶解在DMF中，并在搅拌过夜的同时将反应加热至110℃。纯化得到化合物67(50mg)。1HNMR指示产物。在步骤4中，在二噁烷中使用Pd(PPh3)4和K2CO3将化合物67(50mg)偶联至化合物59。将反应加热至110℃，并搅拌过夜。纯化后，获得化合物68(50mg)。1HNMR指示产物。在步骤5中，将化合物68进行氢解。将化合物68(50mg)溶于CH3COOH和MeOH中，并加入Ph(OH)2。在60℃下氢解2小时并纯化后，获得化合物110(20mg)。1HNMR，LC-MS和HPLC指示化合物110。
化合物112的合成：(S)-(4-氟-2,6-二甲基苯基)(7-氟-3-(4-((1-(3-氟代丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)甲酮
Figure BDA0003016329150001461
方案17
在步骤2中，于100℃下使用在哌啶/吡啶中的2-巯基乙酸甲酯将化合物78(10g)转化为化合物79。将反应搅拌4小时，然后纯化，得到化合物79(11.7g)。在步骤3中，使用SOCl2在二甲苯/吡啶中将化合物79(2g)转化为苯并噻吩化合物72。将反应加热至120℃，并搅拌过夜。在步骤4中，使化合物72经受正丁基锂和2-溴-5-氟-1,3-二甲基苯的处理，得到化合物73。在步骤5中，使用BBr3使化合物73脱甲基，得到化合物74。在步骤6中，使化合物74与氢化钠和苄基溴反应，得到化合物75。在步骤7中，将化合物75与化合物38和碳酸铯在DMSO中混合，得到化合物76。在步骤8中，通过氢化除去化合物76的苄基保护基。得到化合物112。
实施例3.人ERα报告基因测定
该测定中使用的所有试剂均由Indigo Biosciences#IB00401在人ERα报告基因测定中提供。为了筛选选择性***受体降解剂(SERD)，Indigo Biosciences提供的人ERα报告基因测定被用于量化针对人***受体的拮抗剂功能活性。将报告基因细胞在37℃解冻，然后加入至预热到37℃的细胞回收培养基(CRM)中。在CRM中连续稀释17β-***的储液浓度。将稀释的17β-***添加到含有报告基因细胞的CRM中，得到1.6nM(2×)的工作浓度。将细胞和17β-***分散在试剂盒提供的白色壁96孔板中。在细胞筛选培养基(CSM)中将测试化合物的浓储液稀释至2×工作浓度。将2×浓化合物以剂量依赖性方式添加到铺板的细胞中，最终浓度范围为1E-11至1E-5M，最终17β-***浓度为8E-10M。将测定板在加湿的37℃恒温箱中孵育24小时。通过颠倒从测定板中除去培养基。将检测底物和缓冲液温热至室温，充分混合，然后立即添加到测定板中。将测定板在室温下避光孵育15分钟。在Synergy HTX发光板读数器中测量发光。利用GraphPad Prism 7通过绘制在每种化合物浓度下测得的相对光单位来对数据进行处理。
实施例4.***受体(ER)降解测定
利用细胞内Western测定测量其在体外降解***受体的能力来实施筛选策略。将***受体阳性的MCF7细胞以3.5E-05细胞/mL的细胞密度铺板到黑色壁透明底96孔板中。将细胞在不含酚红且补充有8％的炭处理胎牛血清的Dulbecco’s Modified EagleMedia(DMEM)中在37℃的加湿培养箱中孵育24小时。在完全培养基中将浓的储液化合物稀释至10×。将化合物以剂量依赖性方式以1E-12至1E-05M添加到铺板的细胞中，并在37℃下再孵育24小时。通过轻轻颠倒从培养板中除去培养基。在室温下，在室温下将细胞在无钙镁的1×磷酸盐缓冲盐水(PBS-CMF)中的4％多聚甲醛中固定15分钟，在1×PBS-CMF中洗涤3次，每次5分钟。细胞在含有0.3％Triton X100的免疫荧光(IF)封闭缓冲液(CellSignaling#12411)中被透化。将细胞在1×PBS-CMF中洗涤3次，每次5分钟，并在以下溶液中孵育：在IF抗体稀释缓冲液(Cell Signaling#12378)中以1：300稀释的***受体α(D6R2W)兔一抗(Cell Signaling#13258)。将细胞在1×PBS-CMF中洗涤3次，每次5分钟，并用在IF抗体稀释缓冲液中以1：2000稀释的山羊抗兔(Biotium#CF770)二抗以及以1：500稀释的CellTag 700归一化染色剂(Licor#926-41090)染色。ER蛋白表达通过Licor OdysseyCLx成像***使用Image Studio v5.2进行评估。使用GraphPad Prism 7如下处理数据：减去来自溶媒的背景，将溶媒设置为100％ER活性，然后比较经处理的样品与溶媒。
实施例5.来自人ERα报道基因测定和***受体(ER)降解测定的数据
实施例3和实施例4中的方法用于产生下表3中提供的数据。在下表中的***受体降解测定和人类ERα报道基因测定中：
***表示<1μM；IC50；
**表示<50μM IC50；和
*表示>51μM IC50。
在下表中，对于***受体剩余％：
****表示0-40％的***受体剩余。
***表示41-70％的***受体剩余。
**表示71-90％的***受体剩余。
*表示91-100％的***受体剩余。
表11.
Figure BDA0003016329150001481
Figure BDA0003016329150001491
Figure BDA0003016329150001501
Figure BDA0003016329150001511
Figure BDA0003016329150001521
所附权利要求的材料和方法的范围不受本文描述的特定材料和方法的限制，这些特定的材料和方法意在说明权利要求的几个方面，并且功能上等效的任何材料和方法均在本公开的范围内。除了本文示出和描述的材料和方法之外，对材料和方法的各种修改都旨在落入所附权利要求的范围内。此外，尽管仅具体描述了某些代表性的材料，方法以及这些材料和方法的方面，但是其他材料和方法以及这些材料和方法的各种特征的组合也旨在落入所附权利要求的范围内，即使未被具体描述。因此，本文可明确提及了步骤，要素，组分或成分的组合；但是，即使没有明确说明，本发明也包括步骤，要素，组分和成分的所有其他组合。

Claims (69)

1.一种选自以下的化合物：
Figure FDA0003016329140000011
或其药学上可接受的盐；
其中
A为：
Figure FDA0003016329140000012
Y为：
Figure FDA0003016329140000013
Z为：
Figure FDA0003016329140000014
m为1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
o为0、1、2、3、4或5；
每个Q独立地选自-CHR5-和-CH2-；
Z1为-O-，-C(R3)2-或-S-；
Z2为键，-O-，-C(R3)2-或-S-；
Z3为-O-或-S-；
每个R1独立地选自C1-C5烷基，卤素和C1-C3卤代烷基；
R2选自羟基，烷氧基，-NH-(CH2)n1-NR6R7，-NR6R7，4-10元单环杂环和6-12元双环杂环；其中每个杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自R4的基团取代；
n1为2，3，4，5或6；
每个R3独立地选自氢，卤素，C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
每个R4和R5独立地选自氢，卤素，C1-C5烷基，C1-C5卤代烷基，-COOH，-COOC1-C5烷基，-CONH2，-CON(H)烷基和-CON(烷基)2；
或同一碳原子上的两个R4取代基任选地与它们所连接的碳结合在一起形成
Figure FDA0003016329140000021
基团，其中n3为1，2，3，4或5；
R6和R7在每种情况下独立地选自氢，C1-C12烷基和C2-C12卤代烷基；
R8选自-C(O)R9，-OC(O)R9，-OP(O)(OR10)2和-P(O)(OR10)2；
R9选自氢，C1-C5烷基，-OR6和-NR6R7；
每个R10独立地选自氢，C1-C5烷基和-C(O)C1-C5烷基；
R11为4-10元单环杂环或6-12元双环杂环；其中每个杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自R4的取代基取代；
R12为4-10元单环杂环或6-12元双环杂环；其中每个杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自R4的取代基取代，并且其中所述杂环通过碳原子连接；
R13选自羟基，-C(O)R9，-OC(O)R9，-OP(O)(OR10)2和-P(O)(OR10)2；
R14，R15和R16独立地选自氢，C1-C5烷基，卤素和C1-C3卤代烷基；其中R14，R15和R16中的至少一个为C1-C5烷基，卤素或C1-C3卤代烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中同一碳原子上的两个R4取代基与它们所连接的碳结合在一起形成
Figure FDA0003016329140000031
基团，其中n3为1，2，3，4或5。
3.权利要求1所述的化合物，其中没有R4取代基与它们所连接的碳结合在一起。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物为下式的化合物：
Figure FDA0003016329140000032
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求4所述的化合物，其中A为
Figure FDA0003016329140000033
6.权利要求4所述的化合物，其中A为
Figure FDA0003016329140000034
7.权利要求4所述的化合物，其中A为
Figure FDA0003016329140000035
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R8为-C(O)R9。
9.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R8为-OC(O)R9。
10.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R8为-OP(O)(OR10)2。
11.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物为下式的化合物：
Figure FDA0003016329140000036
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求11所述的化合物，其中Y为
Figure FDA0003016329140000041
13.权利要求11所述的化合物，其中Y为
Figure FDA0003016329140000042
14.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物为下式的化合物：
Figure FDA0003016329140000043
或其药学上可接受的盐。
15.权利要求14所述的化合物，其中Z为
Figure FDA0003016329140000044
16.权利要求14所述的化合物，其中Z为
Figure FDA0003016329140000045
17.权利要求14所述的化合物，其中Z为
Figure FDA0003016329140000046
18.权利要求14所述的化合物，其中Z为
Figure FDA0003016329140000047
19.权利要求14所述的化合物，其中Z为
Figure FDA0003016329140000048
20.权利要求11-19中任一项所述的化合物，其中R13为羟基。
21.权利要求11-19中任一项所述的化合物，其中R13为-C(O)R9。
22.权利要求11-19中任一项所述的化合物，其中R13为-OC(O)R9。
23.权利要求11-19中任一项所述的化合物，其中R13为-OP(O)(OR10)2。
24.权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中Z1，Z2和Z3中的至少一个为-O-。
25.权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中Z1，Z2和Z3为-O-。
26.权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中n为0。
27.权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中n为1。
28.权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中n为2。
29.权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中n为3。
30.权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中n为4。
31.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中m为0。
32.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中m为1。
33.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中m为2。
34.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中m为3。
35.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中m为4。
36.一种选自以下的化合物：
Figure FDA0003016329140000051
Figure FDA0003016329140000061
或其药学上可接受的盐。
37.权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003016329140000071
或其药学上可接受的盐。
38.权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003016329140000072
或其药学上可接受的盐。
39.权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003016329140000073
或其药学上可接受的盐。
40.权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003016329140000081
或其药学上可接受的盐。
41.权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003016329140000082
或其药学上可接受的盐。
42.权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003016329140000083
或其药学上可接受的盐。
43.权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003016329140000091
或其药学上可接受的盐。
44.权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003016329140000092
或其药学上可接受的盐。
45.权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003016329140000093
或其药学上可接受的盐。
46.权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003016329140000101
或其药学上可接受的盐。
47.权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003016329140000102
或其药学上可接受的盐。
48.权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003016329140000103
或其药学上可接受的盐。
49.具有以下结构的化合物：
Figure FDA0003016329140000111
或其药学上可接受的盐。
50.式VI的化合物：
Figure FDA0003016329140000112
或其药学上可接受的盐；
其中
Z为：
Figure FDA0003016329140000113
Z1为-O-，-C(R3)2-或-S-；
Z2为键，-O-，-C(R3)2-或-S-；
Z3为-O-，-C(R3)2-或-S-；
Q独立地选自-CHR5-和-CH2-；
R1独立地选自C1-C5烷基，卤素和C1-C3卤代烷基；
R2选自羟基，烷氧基，-NH-(CH2)n1-NR6R7，-NR6R7，4-10元单环杂环和6-12元双环杂环，其中每个杂环任选地被一个，两个或三个独立地选自R4的基团取代；
R3独立地选自氢，卤素，C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
R4和R5独立地选自氢，卤素，C1-C5烷基，C1-C5卤代烷基，-COOH，-COOC1-C5烷基，-CONH2，-CON(H)烷基和-CON(烷基)2；
或同一碳原子上的两个R4取代基任选地与它们所连接的碳结合在一起形成
Figure FDA0003016329140000121
基团，其中n3为1，2，3，4或5；
R6和R7在每种情况下独立地选自氢，C1-C12烷基和C2-C12卤代烷基；
R9选自氢，C1-C5烷基，-OR6和-NR6R7；
R11为4-10元单环杂环或6-12元双环杂环；其中每个杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自R4的取代基取代；
R12为4-10元单环杂环或6-12元双环杂环；其中每个杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自R4的取代基取代，并且其中所述杂环通过碳原子连接；
R17选自-S-C1-C5烷基，-SH，-S(O)R9和-S(O)2R9；
m为1，2或3；
n为0，1，2，3或4；
o为0，1，2，3，4或5；并且
n1为2，3，4，5或6。
51.权利要求50所述的化合物，其中Z为
Figure FDA0003016329140000122
52.权利要求50-51中任一项所述的化合物，其中R12为4-10元单环杂环。
53.权利要求50-52中任一项所述的化合物，其中R17为-S(O)2R9。
54.权利要求53所述的化合物，其中R9为-NR6R7，R6和R7为氢。
55.权利要求50所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003016329140000131
或其药学上可接受的盐。
56.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
57.一种治疗***相关疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1-55中任一项所述的化合物或其药物组合物或其药学上可接受的盐。
58.权利要求57所述的方法，其中所述***相关疾病是癌症。
59.权利要求57所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
60.权利要求57所述的方法，其中所述癌症是子宫癌。
61.权利要求57所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
62.权利要求57所述的方法，其中所述癌症是子宫内膜癌。
63.权利要求57-62中任一项所述的方法，其中施用另外的治疗剂。
64.权利要求63所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自：
Figure FDA0003016329140000132
或其药学上可接受的盐。
65.权利要求63所述的方法，其中所述另外的治疗剂为：
Figure FDA0003016329140000141
或其药学上可接受的盐。
66.权利要求64或65所述的方法，其中所述两种治疗剂在同一剂型中一起施用。
67.权利要求66所述的方法，其中所述剂型是固体剂型。
68.权利要求64或65所述的方法，其中所述两种治疗剂在单独的剂型中施用。
69.权利要求57-68中任一项所述的方法，其中所述个体是人类。
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