KR102237799B1

KR102237799B1 - 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물

Info

Publication number: KR102237799B1
Application number: KR1020157015659A
Authority: KR
Inventors: 크리스챤 리바나티; 프레데릭 헨드릭크 몬수르; 스페이브뢱크 미힐 판; 스페이브p크 미힐 판
Original assignee: 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘.; 포르막 파마슈티칼스 엔.브이.
Priority date: 2012-11-14
Filing date: 2013-11-13
Publication date: 2021-04-08
Also published as: EP2919903B1; HUE051406T2; WO2014078435A1; EP2919903A4; PL2919903T3; JP2022000430A; KR20150084053A; JP2015537029A; EP2919903A1; HK1216240A1; US20160303048A1; CN113842362A; JP7373309B2; CN105050708A; ES2821528T3; US10835495B2; JP2023139172A; JP2019194218A

Abstract

생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물 물질을 함유하는 조성물이 개시되어 있다. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물 물질을 함유하는 조성물을 제조하는 방법 및 사용하는 방법도 개시되어 있다.

Description

생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물{COMPOSITIONS CONTAINING A BIOLOGICALLY ACTIVE MATERIAL AND A NON-ORDERED INORGANIC OXIDE}

본 발명은 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물 물질을 함유하는 조성물, 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물 물질을 함유하는 조성물을 제조하는 방법, 및 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물 물질을 함유하는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

효과적인 약물 생체이용가능성에 적합한 조성물을 개발하기 위한 노력이 계속되고 있다.

본 발명은 하나 이상의 비-정렬된 무기 산화물 물질 및 그 내부에 도입된 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 포함하는 약물 방출 조성물을 개발함으로써 효과적인 약물 생체이용가능성에 적합한 조성물을 개발하기 위한 노력을 계속한다. 한 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하고, 이때 상기 무기 산화물 물질은 약 2.5 nm 내지 약 15.0 nm 이상의 평균 공극 직경을 갖는 공극; 질소 공극률측정법에 의해 측정할 때 약 0.5 cc/g 내지 약 3.0 cc/g 이상의 공극 부피를 갖는 공극; 및 질소 흡착법에 의해 측정할 때 약 300 m²/g 내지 1500 m²/g 이상의 BET 표면적을 포함하는 비-정렬된 다공성 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-정렬된 다공성 물질은 약 5.0 nm 내지 약 10.0 nm의 평균 공극 직경을 갖는 공극; 질소 공극률측정법에 의해 측정할 때 약 0.7 cc/g 내지 약 2.5 cc/g의 공극 부피를 갖는 공극; 및 질소 흡착법에 의해 측정할 때 약 400 m²/g 내지 약 1400 m²/g 이상의 BET 표면적을 포함한다.

다른 실시양태에서, 무기 산화물 물질은 약 0.4 이상, 약 0.5 이상, 약 0.6 이상, 약 0.7 이상, 약 0.8 이상, 약 0.9 이상, 약 1.0 이상 또는 약 1.1 이상의 공극 크기 분포 상대적 스팬(relative span)을 가질 수 있다. 추가 실시양태에서, 무기 산화물 물질은 약 0.4 이상, 약 0.5 이상, 약 0.6 이상, 약 0.7 이상, 약 0.8 이상, 약 0.9 이상, 약 1.0 이상 또는 약 1.1 이상 내지 약 2.0 이하의 공극 크기 분포 상대적 스팬을 가질 수 있다.

또 다른 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 이때 상기 무기 산화물 물질은 비-정렬된 다공성 물질을 포함하고, 공극 부피가 약 0.5 cc/g를 초과하여 증가할 때, 표면적은 (1) 1.1 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 300 m²/g + 약 27 m²/g의 합계로 표시되는 하한 표면적 양 내지 (2) 0.5 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 800 m²/g + 약 160 m²/g의 합계로 표시되는 상한 표면적 양이다.

추가 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하는 조성물을 포함하고, 이때 상기 무기 산화물 물질은 2개 이상의 상이한 구별되는 종류의 비-정렬된 다공성 물질을 포함하고, 이때 각각의 구별되는 종류의 비-정렬된 다공성 물질은 생물학적 활성 물질에 대한 특정 용해 속도 프로파일을 제공하여 생물학적 활성 물질에 대한 복합 용해 속도 프로파일을 형성한다.

또 다른 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적 제형 제형화 성분; 및 생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하는 약물 방출 조성물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 이때 무기 산화물 물질은 약 2.5 nm 내지 약 15.0 nm 이상의 평균 공극 직경을 갖는 공극; 질소 공극률측정법에 의해 측정할 때 약 0.5 cc/g 내지 약 3.0 cc/g 이상의 공극 부피를 갖는 공극; 및 질소 흡착법에 의해 측정할 때 약 300 m²/g 내지 약 1400 m²/g 이상의 BET 표면적을 포함하는 비-정렬된 다공성 물질을 포함한다. 다른 실시양태에서, 무기 산화물 물질은 약 0.4 이상, 약 0.5 이상, 약 0.6 이상, 약 0.7 이상, 약 0.8 이상, 약 0.9 이상, 약 1.0 이상 또는 약 1.1 이상의 공극 크기 분포 상대적 스팬을 가질 수 있다. 추가 실시양태에서, 무기 산화물 물질은 약 0.4 이상, 약 0.5 이상, 약 0.6 이상, 약 0.7 이상, 약 0.8 이상, 약 0.9 이상, 약 1.0 이상 또는 약 1.1 이상 내지 약 2.0 이하의 공극 크기 분포 상대적 스팬을 가질 수 있다.

또 다른 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적 제형 제형화 성분; 및 생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하는 약물 방출 조성물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 이때 상기 무기 산화물 물질은 비-정렬된 다공성 물질을 포함하고, 공극 부피가 약 0.5 cc/g를 초과하여 증가할 때, 표면적은 (1) 1.1 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 300 m²/g + 약 27 m²/g의 합계로 표시되는 하한 표면적 양 내지 (2) 0.5 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 800 m²/g + 약 160 m²/g의 합계로 표시되는 상한 표면적 양이다.

추가 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적 제형 제형화 성분; 및 생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하는 약물 방출 조성물을 포함하는 약학 조성물을 포함하고, 이때 상기 무기 산화물 물질은 2개 이상의 상이한 구별되는 종류의 비-정렬된 다공성 물질을 포함하고, 이때 각각의 상이한 종류의 비-정렬된 다공성 물질은 생물학적 활성 물질에 대한 특정 용해 속도 프로파일을 제공하여 생물학적 활성 물질에 대한 복합 용해 속도 프로파일을 형성한다.

추가로, 본 발명은 개시된 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 한 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 조성물을 제조하는 방법은 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 무기 산화물 물질 내로 도입하는 단계를 포함하고, 이때 상기 무기 산화물 물질은 약 25 옹스트롬 내지 약 150 옹스트롬의 평균 공극 직경을 갖는 공극; 질소 공극률측정법에 의해 측정할 때 약 0.5 cc/g 이상의 공극 부피를 갖는 공극; 및 질소 흡착법에 의해 측정할 때 약 300 m²/g 이상의 BET 표면적을 포함하는 비-정렬된 다공성 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하는 약물 방출 조성물을 하나 이상의 약학적 제형 제형화 성분과 조합하여 약학 조성물을 형성하는 단계를 포함한다.

또 다른 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 무기 산화물 물질 내로 도입하여 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이때 상기 무기 산화물 물질은 비-정렬된 다공성 물질을 포함하고, 공극 부피가 약 0.5 cc/g를 초과하여 증가할 때, 표면적은 (1) 1.1 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 300 m²/g + 약 27 m²/g의 합계로 표시되는 하한 표면적 양 내지 (2) 0.5 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 800 m²/g + 약 160 m²/g의 합계로 표시되는 상한 표면적 양이다.

추가 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 무기 산화물 물질 내로 도입하여 조성물을 제조하는 방법을 포함하고, 이때 상기 무기 산화물 물질은 2개 이상의 상이한 구별되는 종류의 비-정렬된 다공성 물질을 포함하고, 이때 각각의 구별되는 종류의 비-정렬된 다공성 물질은 생물학적 활성 물질에 대한 특정 용해 속도 프로파일을 제공하여 생물학적 활성 물질에 대한 복합 용해 속도 프로파일을 형성한다.

추가로, 본 발명은 개시된 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 한 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 조성물을 사용하는 방법은 조성물을 환자에게 투여하여 생물학적 활성 물질을 환자에게 전달하는 단계를 포함하고, 이때 상기 조성물은 하나 이상의 생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하고, 이때 무기 산화물 물질은 약 2.5 nm 내지 약 15.0 nm 이상의 평균 공극 직경을 갖는 공극; 질소 공극률측정법에 의해 측정할 때 약 0.5 cc/g 내지 약 3.0 cc/g 이상의 공극 부피를 갖는 공극; 및 질소 흡착법에 의해 측정할 때 약 300 m²/g 내지 약 1400 m²/g 이상의 BET 표면적을 포함하는 비-정렬된 다공성 물질을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 결정성 형태의 동일한 생물학적 활성 물질의 용해 속도보다 적어도 약 2배 더 높은 생물학적 활성 물질의 시험관내 용해 속도를 보유한다. 추가 실시양태에서, 생물학적 활성 물질의 시험관내 용해 속도는 결정성 형태의 생물학적 활성 물질의 용해 속도보다 약 2배 내지 약 10배, 약 3배 내지 약 10배, 약 4배 내지 약 10배, 또는 약 5배 내지 약 10배 이상 더 높다.

또 다른 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 조성물을 환자에게 투여하여 생물학적 활성 물질을 환자에게 전달함으로써 조성물을 사용하는 방법에 관한 것으로서, 이때 상기 조성물은 하나 이상의 생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하고, 이때 상기 무기 산화물 물질은 비-정렬된 다공성 물질을 포함하고, 공극 부피가 약 0.5 cc/g를 초과하여 증가할 때, 표면적은 (1) 1.1 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 300 m²/g + 약 27 m²/g의 합계로 표시되는 하한 표면적 양 내지 (2) 0.5 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 800 m²/g + 약 160 m²/g의 합계로 표시되는 상한 표면적 양이다.

추가 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 조성물을 환자에게 투여하여 생물학적 활성 물질을 환자에게 전달함으로써 조성물을 사용하는 방법을 포함하고, 이때 상기 조성물은 하나 이상의 생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하고, 이때 상기 무기 산화물 물질은 비-정렬된 다공성 물질을 포함하고, 상기 무기 산화물 물질은 2개 이상의 상이한 구별되는 종류의 비-정렬된 다공성 물질을 포함하고, 이때 각각의 구별되는 종류의 비-정렬된 다공성 물질은 생물학적 활성 물질에 대한 특정 용해 속도 프로파일을 제공하여 생물학적 활성 물질에 대한 복합 용해 속도 프로파일을 형성한다.

본 발명의 이들 특징들 및 장점들, 및 다른 특징들 및 장점들은 개시된 실시양태들의 하기 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위의 검토 후 명확해질 것이다.

본 발명은 첨부된 도면에 대하여 더 기재된다.
도 1은 본 발명의 다양한 예시적인 비-정렬된 실리카들로부터 예시적인 활성 약학 성분(API)인 다나졸(danazol)의 시간 경과에 따른 용해 속도를 그래프로 나타내고;
도 2는 본 발명의 다양한 예시적인 비-정렬된 실리카들로부터 또 다른 예시적인 API인 이트라코나졸(itraconazole)의 시간 경과에 따른 용해 속도를 그래프로 나타내고;
도 3은 본 발명의 다양한 예시적인 비-정렬된 실리카들로부터 또 다른 예시적인 API인 페노피브레이트(fenofibrate)의 시간 경과에 따른 용해 속도를 그래프로 나타내고;
도 4는 본 발명의 2개의 상이한 예시적인 비-정렬된 실리카들의 혼합물로부터 다나졸의 시간 경과에 따른 용해 속도를 그래프로 나타내고;
도 5는 본 발명의 크로마토그래피 매질의 예시적인 실시양태의 공극 크기 분포의 그래프를 나타내고;
도 6 내지 8은 본 발명의 크로마토그래피 매질의 예시적인 실시양태의 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

본 발명의 원리의 이해를 돕기 위해, 본 발명의 구체적인 실시양태들의 설명이 뒤따르고, 구체적인 용어가 구체적인 실시양태를 기술하는 데에 사용된다. 그럼에도 불구하고, 구체적인 용어의 사용은 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해할 것이다. 본 발명의 원리의 변경, 추가 변형 및 이러한 추가 적용은 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 도출되는 것으로서 고려된다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하고 있지 않은 한, 단수형 용어는 복수형 지시대상을 포함한다는 것을 인지해야 한다. 따라서, 예를 들면, "산화물"의 언급은 복수의 이러한 산화물들을 포함하고, "산화물"의 언급은 하나 이상의 산화물, 및 당분야에서 숙련된 자에게 공지된 이들의 균등물 등의 언급을 포함한다.

예를 들면, 개시내용의 실시양태들을 기술하는 데에 사용된 조성물 중의 성분의 양, 농도, 부피, 공정 온도, 공정 시간, 회수율 또는 수율, 유속 및 유사한 값, 및 이들의 범위를 수식하는 "약"은 예를 들면, 전형적인 측정 및 취급 절차를 통해; 이들 절차에서의 우발적인 오류를 통해; 방법을 수행하는 데에 사용된 성분의 차이를 통해; 및 유사한 근사치 고려를 통해 일어날 수 있는 수치적 양의 편차를 지칭한다. 용어 "약"은 특정 초기 농도를 갖는 제제 또는 혼합물의 시효로 인해 상이한 양, 및 특정 초기 농도를 갖는 제제 또는 혼합물의 혼합 또는 가공으로 인해 상이한 양도 포괄한다. 용어 "약"에 의해 수식되는지와 관계없이, 본 명세서에 첨부된 특허청구범위는 이들 양들의 균등물을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 활성 물질"은 질환의 진단, 치유, 경감, 치료 또는 예방에서 약리학적 활성을 제공하거나 다른 방식으로 직접적인 효과를 갖거나, 인간에서 생리학적 기능을 회복시키거나, 바로잡거나 변형시키는 데에 있어서 직접적인 효과를 갖는 활성 약학 성분(API)을 의미한다. 이는 잘 용해되지 않는 물질을 포함하지만, 이것은 약물들(API들)을 그들의 수성 용해도 및 GI 관 벽, 특히 장을 통과하는 투과도의 정도(높거나 낮음)를 기초로 4개의 클래스들로 나누는 분류 방법인 BCS(생물약제 분류 시스템(Biopharmaceutic Classification System))에 나열된 물질들을 비롯한, 용해도 범위를 갖는 물질도 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 이들 4개의 클래스들은 다음과 같다: (I 군) 높은 용해도 및 높은 투과도의 약물, (II 군) 낮은 용해도 및 높은 투과도의 약물, (III 군) 높은 용해도 및 낮은 투과도의 약물, 및 (IV 군) 낮은 용해도 및 낮은 투과도의 약물.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "무기 산화물"은 무기 성분이 양이온이고 산화물이 음이온인 이원 산소 화합물로서 정의된다. 무기 물질은 준금속도 포함할 수 있는 금속을 포함한다. 금속은 주기율표 상에서 붕소부터 폴로늄까지 그려져 있는 대각선의 좌측 상에 있는 원소들을 포함한다. 준금속 또는 반금속은 이 선의 우측 상에 있는 원소들을 포함한다. 무기 산화물의 예에는 실리카, 알루미나, 티타니아, 지르코니아 등, 및 이들의 혼합물이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "정렬된 다공성 물질"은 공극 크기 분포가 본원에서 정의된 바와 같이 0.3 미만의 상대적인 범위를 갖도록 매우 좁은 공극 크기 분포 및 X-선 회절 패턴과 함께 구조적 질서를 갖는 다공성 입자를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비-정렬된 다공성 물질"은 공극 크기 분포가 본원에서 정의된 바와 같이 0.4 초과의 상대적인 범위를 갖도록 균일하지 않은 공극 크기 분포(즉, 성질 면에서 다중모드인 매우 넓은 공극 크기 분포)를 보유하는 다공성 입자를 지칭한다. 추가로, 비-정렬된 다공성 물질은 도 6 내지 8에 나타낸 바와 같이 낮은 각도 X-선 회절 패턴을 갖지 않도록 내부 구조를 보유할 수 있다. 이러한 물질은 예컨대, 콜로이드성 입자를 형성하는 용액 중합 공정, 예컨대, 융합된 입자를 형성하는 연속 불꽃 가수분해 기법, 예컨대, 겔화된 입자를 형성하는 겔 기법, 및 예컨대, 침전된 입자를 형성하는 침전 기법을 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 공지된 공정을 통해 형성될 수 있다. 입자는 후속적으로 고온고압멸균, 플래쉬 건조, 초임계 유체 추출, 에칭(etching) 또는 유사한 공정에 의해 변형될 수 있다. 입자는 유기 물질 및/또는 무기 물질, 및 이들의 조합물로 구성될 수 있다. 한 예시적인 실시양태에서, 입자는 무기 물질, 예컨대, 무기 산화물, 황화물, 수산화물, 탄산염, 규산염, 인산염 등, 바람직하게는 무기 산화물로 구성된다. 입자는 쇄, 막대 또는 라쓰(lath) 모양을 포함하는 다양한 상이한 대칭, 비대칭 또는 불규칙한 모양일 수 있다. 입자는 비결정성 또는 결정성 등을 포함하는 상이한 구조를 가질 수 있다. 입자는 상이한 조성, 크기, 모양 또는 물리적 구조를 포함하는 입자들, 또는 상이한 표면 처리를 제외하고 동일할 수 있는 입자들의 혼합물을 포함할 수 있다. 입자의 다공성은 입자내 또는 입자간 다공성일 수 있고, 이 경우 보다 작은 입자가 응집되어 보다 큰 입자를 형성한다. 한 예시적인 실시양태에서, 입자는 무기 물질, 예컨대, 무기 산화물, 황화물, 수산화물, 탄산염, 규산염, 인산염 등, 바람직하게는 무기 산화물로 구성된다. 다공성 물질은 유기 물질 및 무기 물질, 또는 이들의 혼성체를 포함하고, 입자, 모노리쓰(monolith), 막, 코팅제 등의 형태로 존재할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "공극 크기 분포"는 대표적인 부피의 다공성 무기 입자에서 각각의 공극 크기의 상대적인 존재도를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "중간 공극 크기"는 20 옹스트롬 내지 600 옹스트롬의 공극의 경우 분자내 공극 부피의 50%가 특정 공극 직경 미만에 있을 때 이 특정 공극 직경이다. 도 5를 참조한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "상대적인 범위"는 공극 크기 분포의 폭의 측정치를 의미하는 것으로서 정의된다. 용어 "범위"는 수은 공극률측정법에 의해 측정할 때 d₈₅ 공극 크기(즉, 85%의 공극 부피가 특정 공극 크기/직경 미만에 있을 때 이 특정 공극 크기/직경)로부터 d₃₀ 공극 크기(즉, 20 옹스트롬 내지 600 옹스트롬의 공극의 경우 공극 부피의 30%가 특정 공극 크기/직경 미만에 있을 때 이 특정 공극 크기/직경)를 차감함으로써 측정된다. 용어 "상대적인 범위"는 (d₈₅-d₃₀)/d₅₀의 비로서 정의된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약물 생체이용가능성"은 물에서의 물질의 용해도에 의해 좌우되는, API를 비롯한 생물학적 활성 물질을 흡수하는 인간 신체의 능력을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약물 방출"은 생물학적 유체 또는 모의 생물학적 유체에서 방출되는 생물학적 활성 물질의 능력을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "결정성"은 그의 구성 원자, 분자 또는 이온이 모든 3개의 방향으로 뻗어있는 정렬된 패턴으로 배열되어 있는(이것은 X-선 회절 또는 시차 스캐닝 칼로리측정에 의해 측정될 수 있음) 고체 물질을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "과포화"는 주위 조건 하에서 용매에 의해 용해될 수 있는 것보다 더 많은 용해된 물질(즉, 용질)을 함유하는 용액을 의미한다. 이것은 그의 포화된 평형 상태로부터 용액 중의 용해된 물질의 이탈의 측정치이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용해"는 고체, 액체 또는 기체가 용매에서 용액을 형성하는 과정을 의미한다. 고체의 용해의 경우, 상기 과정은 결정 격자를 개별 이온, 원자 또는 분자로 분해하는 단계 및 이들을 용매 내로 수송하는 단계를 포함한다. 생물학적 활성 물질(예를 들면, API)의 용해 속도는 생체내 생체이용가능성을 측정하기 위한 약물 방출의 측정치이다.

본 발명은 생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 이때 상기 무기 산화물 물질은 비-정렬된 다공성 물질을 포함한다. 약물 생체이용가능성은 많은 잘 용해되지 않는 생물학적 활성 물질들의 경우 관심 문제이고, 본 발명은 이 문제에 대한 해법을 제공하는 다양한 실시양태들에 관한 것이다. 본 발명의 출원인은 특정 물성 세트를 갖는 비-정렬된 다공성 물질이 현저한 약물 생체이용가능성 성질을 제공한다는 것을 발견하였다. 구체적으로, (i) 약 2.5 nm 내지 약 15.0 nm의 평균 공극 직경을 갖는 공극; (ii) 질소 공극률측정법에 의해 측정할 때 약 0.5 cc/g 내지 약 3.0 cc/g 이상의 공극 부피를 갖는 공극; 및 (iii) 질소 흡착법에 의해 측정할 때 약 300 m²/g 이상의 BET 표면적을 포함하는 비-정렬된 다공성 물질이 예상외로 현저한 약물 생체이용가능성 성질을 제공한다. 추가로, (i) 약 50 옹스트롬 내지 약 100 옹스트롬의 평균 공극 직경을 갖는 공극; (ii) 질소 공극률측정법에 의해 측정할 때 약 0.7 cc/g 내지 약 2.5 cc/g의 공극 부피를 갖는 공극; 및 (iii) 질소 흡착법에 의해 측정할 때 약 400 m²/g 내지 약 1400 m²/g 이상의 BET 표면적을 포함하는 비-정렬된 다공성 물질이 예상외로 훨씬 더 현저한 약물 생체이용가능성 성질을 제공한다. 예시적인 실시양태에서, 비-정렬된 다공성 물질은 비-정렬된 다공성 물질의 중량을 기초로 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량% 또는 10 중량% 초과의 강열 감량(loss on ignition)을 보유한다. 추가 예시적인 실시양태에서, 비-정렬된 다공성 물질은 공극 부피를 보유한다.

다른 실시양태에서, 무기 산화물 물질은 약 0.4 이상, 약 0.5 이상, 약 0.6 이상, 약 0.7 이상, 약 0.8 이상, 약 0.9 이상, 약 1.0 이상 또는 약 1.1 이상의 공극 크기 분포 상대적 스팬을 가질 수 있다. 추가 실시양태에서, 무기 산화물 물질은 약 0.4 이상, 약 0.5 이상, 약 0.6 이상, 약 0.7 이상, 약 0.8 이상, 약 0.9 이상, 약 1.0 이상 또는 약 1.1 이상 내지 약 2.0 이하의 공극 크기 분포 상대적 스팬을 가질 수 있다.

한 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 이때 상기 무기 산화물 물질은 (i) 약 2.5 nm 내지 약 15.0 nm의 평균 공극 직경을 갖는 공극; (ii) 질소 공극률측정법에 의해 측정할 때 약 0.5 cc/g 내지 약 2.5 cc/g 이상의 공극 부피를 갖는 공극; 및 (iii) 질소 흡착법에 의해 측정할 때 약 300 m²/g 내지 약 1400 m²/g 이상의 BET 표면적을 포함하는 비-정렬된 다공성 물질을 포함한다. 추가 실시양태에서, 비-정렬된 다공성 물질은 약 3.0 nm 내지 약 14.0 nm, 약 3.0 nm 내지 약 13.0 nm, 약 4.0 nm 내지 약 12.0 nm, 약 4.0 nm 내지 약 11.0 nm, 또는 약 5.0 nm 내지 약 10.0 nm의 평균 공극 직경을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 비-정렬된 다공성 물질은 약 0.5 cc/g 이상, 약 0.6 cc/g 이상, 약 0.7 cc/g 이상, 약 0.8 cc/g 이상, 약 0.9 cc/g 이상, 약 1.0 cc/g 이상, 또는 약 0.5 cc/g 이상 내지 약 3.0 cc/g 이하의 공극 부피를 갖는다. 추가 실시양태에서, 비-정렬된 다공성 물질은 약 350 m²/g 내지 약 1400 m²/g 이상, 또는 약 400 m²/g 내지 약 1300 m²/g 이상의 표면적(즉, 질소 흡착에 의해 측정된 BET 표면적)을 갖는다. 다른 실시양태에서, 무기 산화물 물질은 약 0.4 이상, 약 0.5 이상, 약 0.6 이상, 약 0.7 이상, 약 0.8 이상, 약 0.9 이상, 약 1.0 이상 또는 약 1.1 이상의 공극 크기 분포 상대적 스팬을 가질 수 있다. 추가 실시양태에서, 무기 산화물 물질은 약 0.4 이상, 약 0.5 이상, 약 0.6 이상, 약 0.7 이상, 약 0.8 이상, 약 0.9 이상, 약 1.0 이상 또는 약 1.1 이상 내지 약 2.0 이하의 공극 크기 분포 상대적 스팬을 가질 수 있다.

일부 다른 실시양태에서, 비-정렬된 다공성 물질은 (i) 약 50 옹스트롬 내지 약 100 옹스트롬의 평균 공극 직경; (ii) 약 0.7 cc/g 내지 2.5 cc/g 이상의 공극 부피, 및 (iii) 약 400 m²/g 내지 약 1400 m²/g 이상의 표면적을 갖는다.

일부 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용된 비-정렬된 다공성 물질은 표면적에 따라 달라지는 원하는 공극 부피, 및 공극 부피에 따라 달라지는 원하는 표면적을 갖는다. 예를 들면, 일부 원하는 실시양태에서, 비-정렬된 다공성 물질의 공극 부피가 약 0.5 cc/g를 초과하여 증가할 때, 표면적은 (1) 1.1 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 300 m²/g + 약 27 m²/g의 합계로 표시되는 하한 표면적 양 내지 (2) 0.5 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 800 m²/g + 약 160 m²/g의 합계로 표시되는 상한 표면적 양이다.

다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 비-정렬된 다공성 물질은 약 500 m²/g 내지 약 1400 m²/g 이상, 또는 약 600 m²/g 내지 약 1200 m²/g 이상의 비표면적을 갖는다.

또한, 본 발명의 조성물은 약학 조성물에 관한 것이다. 한 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적 제형 제형화 성분; 및 생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하는 약물 방출 조성물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 이때 상기 무기 산화물 물질은 (i) 약 25 옹스트롬 내지 약 150 옹스트롬의 평균 공극 직경을 갖는 공극; (ii) 질소 공극률측정법에 의해 측정할 때 약 0.5 cc/g 이상의 공극 부피를 갖는 공극; 및 (iii) 질소 흡착법에 의해 측정할 때 약 300 m²/g 이상의 BET 표면적을 포함하는 비-정렬된 다공성 물질을 포함한다.

약학 조성물에서 사용될 때, 무기 산화물 물질은 바람직하게는 (i) 약 40 옹스트롬 내지 약 100 옹스트롬, 보다 바람직하게는 약 50 옹스트롬 내지 약 100 옹스트롬의 평균 공극 직경; (ii) 약 0.6 cc/g 내지 약 2.5 cc/g 이상, 보다 바람직하게는 약 0.7 cc/g 내지 약 2.0 cc/g 이상의 공극 부피; 및 (iii) 약 350 m²/g 내지 약 1400 m²/g 이상, 보다 바람직하게는 약 400 m²/g 내지 약 1200 m²/g 이상의 표면적을 갖는다.

추가로, 약학 조성물에서 사용될 때, 무기 산화물 물질은 바람직하게는 하기 기준에 따라 서로 상응하는 공극 부피 및 표면적을 갖는다: 공극 부피가 약 0.5 cc/g를 초과하여 증가할 때, 표면적은 (1) 1.1 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 300 m²/g + 약 27 m²/g의 합계로 표시되는 하한 표면적 양 내지 (2) 0.5 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 800 m²/g + 약 160 m²/g의 합계로 표시되는 상한 표면적 양이다.

추가로, 약학 조성물에서 사용될 때, 무기 산화물 물질은 바람직하게는 약 500 m²/g 내지 약 1400 m²/g 이상의 비표면적, 보다 바람직하게는 약 600 m²/g 내지 약 1200 m²/g 이상의 비표면적을 갖는다.

무기 산화물 물질이 다양한 무기 산화물 물질을 포함할 수 있지만, 전형적으로 본 발명에서 사용되는 무기 산화물 물질은 산화규소를 포함한다.

본 발명의 조성물에서 사용되는 생물학적 활성 물질은 임의의 공지된 생물학적 활성 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 활성 물질은 하나 이상의 활성 약학 성분(API)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 활성 물질은 서로 조합된 2개 이상의 활성 약학 성분들(API들)을 포함한다. 다른 실시양태에서, API들은 생물약제 분류 시스템(BCS)(FDA)의 II 군 또는 IV 군의 API들을 포함한다. 예시적인 API들에는 하기 API들이 포함되나 이들로 한정되지 않는다: 아토르바스타틴, 아미오다론, 칸데사르탄-실렉세틸, 카베딜롤, 클로피도그렐 바이설페이트, 다이피리다몰, 에프로사르탄 메실레이트, 에피에레논, 에제티미브, 펠로다이핀, 퓨로세마이드, 이스라다이핀, 로바스티틴, 메톨라존, 니카르다이핀, 니솔다이핀, 올메사르탄 메독소밀, 프로파페논 HCl, 퀴나프릴, 라미프릴, 심바스타틴, 텔미사르탄, 트란돌라프릴, 발사르탄 및 다른 심혈관 활성 약물; 아사이클로비르, 아데포비르, 다이피복실, 암포테리신, 암프레나비르, 세픽심, 세프타지딤, 클라리쓰로마이신, 클로트라이마졸, 에파비렌즈, 간시클로비르, 이트라코나졸, 노르플록사신, 나이스타틴 니토나비르, 사퀴나비르 및 다른 항-감염성 약물(항균 약물, 항-바이러스 약물, 항-진균 약물 및 항-기생충 약물을 포함함); 시스플라틴, 카보플라틴, 도세탁셀, 에토포사이드, 엑세메스탄, 이다루비신, 이리노테칸, 멜팔란, 머캅토푸린, 미토탄, 파클리탁셀, 발루비신, 빈크리스틴 및 종양학에서 사용되는 다른 약물; 아자티오프린, 타클로리무스, 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 시롤리무스 및 다른 면역억제 약물; 클로자핀, 엔타카폰, 플루페나진, 이미프라민, 네파조돈, 올란자핀, 파록세틴, 피모자이드, 세르트랄린, 트라이아졸람, 잘레플론, 지프라시도네안드, 리스페리돈, 카바마제핀 및 CNS 징후를 위한 다른 약물; 다나졸, 두타스테라이드, 메드록시프로게스테론, 에스트라다이올, 랄록시펜, 실데나필, 타달라필, 테스토스테론, 바르데나필 및 생식 건강을 위해 사용되는 다른 약물; 셀레콕십, 다이하이드로에르고타민 메실레이트, 엘레트립탄, 에르골로이드메실레이트, 에르고타민-타르트레이트, 나부메톤, 이부프로펜, 케토프로펜, 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세토나이드 및 다른 소염 및 진통 약물; 보센탄, 부데소나이드, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 플루티카손, 로라타딘, 모메타손, 살메테롤 크시나포에이트, 트라이암시놀론 아세토나이드, 자피르루카스트 및 호흡 증후를 위한 다른 약물; 및 드로나비놀, 파모티딘, 글리부라이드, 하이요스시아민, 이소트레티노인, 메게스트롤, 메살라민, 모다피닐, 모사프라이드, 니모다이핀, 퍼페나진, 프로포폴, 수크랄페이트, 탈리도마이드, 트라이자니딘 하이드로클로라이드 및 다양한 징후(특히, 위장 장애, 당뇨병 및 피부 징후를 포함함)를 위한 다른 약물. 추가 실시양태에서, API들은 에제티미브 글루코로누이드, 타달라필, 페노피브레이트, 다나졸, 이트라코나졸, 카바마제핀, 그리세오풀빈, 니페다이핀 또는 이들의 조합물을 포함한다.

추가로, 본 발명은 본원에 개시된 조성물들 중 임의의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 한 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 조성물을 제조하는 방법은 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 무기 산화물 물질 내로 도입하는 단계를 포함하고, 이때 상기 무기 산화물 물질은 (i) 약 2.5 nm 내지 약 15.0 nm의 평균 공극 직경을 갖는 공극; (ii) 질소 공극률측정법에 의해 측정할 때 약 0.5 cc/g 내지 약 3.0 cc/g 이상의 공극 부피를 갖는 공극; 및 (iii) 질소 흡착법에 의해 측정할 때 약 300 m²/g 내지 약 1400 m²/g 이상의 BET 표면적을 포함하는 비-정렬된 다공성 물질을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물을 제조하는 방법은 무기 산화물 물질 내로 도입된 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 포함하는 약물 방출 조성물을 하나 이상의 약학적 제형 제형화 성분과 조합하여 약학 조성물을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 논의된 바와 같이, 무기 산화물 물질은 (i) 약 2.5 nm 내지 약 15.0 nm의 평균 공극 직경을 갖는 공극; (ii) 질소 공극률측정법에 의해 측정할 때 약 0.5 cc/g 내지 약 3.0 cc/g 이상의 공극 부피를 갖는 공극; 및 (iii) 질소 흡착법에 의해 측정할 때 약 300 m²/g 내지 약 1400 m²/g 이상의 BET 표면적을 포함하는 비-정렬된 다공성 물질을 포함한다.

비-정렬된 다공성 물질은 후속 공정, 예컨대, 고온고압멸균, 초임계 유체 추출, 플래쉬 건조 등에 의해 변형되거나 비변형된 다양한 형태, 예컨대, 침전물, 겔, 훈연물, 콜로이드 등, 및 이들의 조합물로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명에서 사용되기에 적합한 비-정렬된 다공성 무기 산화물 물질은 침전된 무기 산화물 입자 및 무기 산화물 겔 입자를 포함한다. 이들 무기 산화물은 본원에서 "모 무기 산화물", "모 입자" 또는 "모 분산액"으로서 지칭된다. 임의의 무기 산화물 조성물(예를 들면, SiO₂, Al₂O₃, AlPO₄, MgO, TiO₂, ZrO₂ 등)이 본 발명에서 사용되기에 적합할 수 있지만, 이것이 비-정렬되어 있는 한, 본 발명의 한 실시양태는 비결정성 침전된 실리카 및 실리카 겔을 포함한다. 무기 산화물은 SiO₂·Al₂O₃, MgO·SiO₂·Al₂O₃ 등을 비롯한 혼합된 무기 산화물도 포함할 수 있다. 혼합된 무기 산화물은 통상적인 블렌딩(blending) 또는 공-겔화(cogelling) 절차에 의해 제조된다. 겔을 포함하는 실시양태에서, 분산액은 다공성 무기 산화물 겔, 예컨대, SiO₂, Al₂O₃, AlPO₄, MgO, TiO₂ 및 ZrO₂를 포함하는 겔(그러나, 이들로 한정되지 않음)로부터 유도된다. 상기 겔은 하이드로겔, 에어로겔 또는 제로겔일 수 있다. 하이드로겔은 물에서 형성되므로, 그의 공극이 물로 충전되어 있는 아쿠아겔로서도 공지되어 있다. 제로겔은 물이 제거된 하이드로겔이다. 에어로겔은 물이 제거됨에 따라 액체가 겔 구조의 임의의 붕괴 또는 변화를 최소화하는 방식으로 제거되어 있는 제로겔의 일종이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 무기 산화물 겔은 비-정렬된 다공성 실리카 겔을 포함한다. 이러한 실리카 겔은 알칼리 규산금속(예를 들면, 규산나트륨)의 수용액을 강산, 예컨대, 질산 또는 황산과 혼합함으로써 제조될 수 있고, 혼합은 약 30분 미만의 시간 이내에 하이드로겔, 즉 마크로겔로 경화되는 투명한 실리카 졸을 형성하기에 적합한 교반 조건 하에서 수행된다. 그 후, 생성된 겔을 세척한다. 하이드로겔에서 형성된 무기 산화물, 즉 SiO₂의 농도는 통상적으로 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 약 20 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 35 중량%의 범위 내에 있고, 이때 그 겔의 pH는 약 1 내지 약 9, 또는 1 내지 약 4이다. 광범위한 혼합 온도가 사용될 수 있고, 이 범위는 전형적으로 약 20℃ 내지 약 50℃이다. 새로 형성된 하이드로겔은 약 99.5 중량% 이상의 순수한 무기 산화물을 남기면서, 바람직하지 않은 염을 침출시키는 연속 이동 물 스트림에 단순히 침지시킴으로써 세척된다. 세척수의 pH, 온도 및 지속시간은 실리카의 물성, 예컨대, 표면적(SA) 및 공극 부피(PV)에 영향을 미칠 것이다. 65℃ 내지 90℃의 온도 및 8 내지 9의 pH에서 15시간 내지 36시간 동안 세척된 실리카 겔은 통상적으로 250 내지 400의 SA를 가질 것이고 1.4 cc/gm 내지 1.7 cc/gm의 PV를 갖는 에어로겔을 형성할 것이다. 50℃ 내지 65℃의 온도 및 3 내지 5의 pH에서 15시간 내지 25시간 동안 세척된 실리카 겔은 700 내지 850의 SA를 가질 것이고 0.6 내지 1.3의 PV를 갖는 에어로겔을 형성할 것이다. 본 발명에서, 공극 부피의 측정치는 N₂ 공극률 분석(ASTM D 4222083)에 의해 수득되고, 표면적은 BET 기법(ASTM D 3663-84 또는 DIN 66131)에 의해 수득된다.

예컨대, 통상적인 블렌딩, 공-겔화, 공-침전 등으로 무기 산화물 겔, 예컨대, 알루미나 및 혼합된 무기 산화물 겔, 예컨대, 실리카 알루미나 코겔을 제조하는 방법도 당분야에서 잘 공지되어 있다. 이러한 겔을 제조하는 방법은 미국 특허 제4,226,743호에 기재되어 있고, 이 특허의 내용은 본원에 참고로 도입된다. 일반적으로, 알루미나 겔은 알칼리 알루민산금속과 황산알루미늄의 혼합에 의해 제조된다. 코겔은 겔들이 서로 복합물을 형성하도록 2개의 금속 산화물을 공-겔화시킴으로써 제조된다. 예를 들면, 실리카 알루미나 코겔은 알칼리 규산금속을 산 또는 산 염으로 겔화한 후, 알칼리 알루민산금속을 첨가하고, 혼합물을 시효시킨 후, 황산알루미늄을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 상기 겔은 통상적인 기법의 이용을 통해 세척된다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 일부 침전된 무기 산화물의 분산액으로부터 유도된다. 예를 들면, 일부 침전된 실리카의 제분은 이하에 기재되어 있고 도 1에 예시되어 있는 다공성 성질을 갖는 분산액을 생성한다. 강화된 침전된 실리카, 예컨대, 미국 특허 제4,157,920호에 기재된 실리카도 본 발명의 분산액을 제조하는 데에 사용될 수 있다. 상기 특허의 내용은 본원에 참고로 도입된다. 예를 들면, 강화된 침전된 실리카는 먼저 알칼리 무기 규산염을 산성화하여 초기 침전물을 생성함으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 생성된 침전물은 추가 규산염 및 산에 의해 강화되거나 "후 컨디셔닝된다(post conditioned)". 규산염 및 산의 두 번째 첨가로부터 생성된 침전물은 10 중량% 내지 70 중량%의 먼저 제조된 침전물을 포함한다. 이 침전물의 강화된 구조는 두 번째 침전의 결과로서 통상적인 침전물보다 더 단단하다고 생각된다. 일단 무기 산화물이 모 분산액을 위해 선택되면, 선택된 무기 산화물의 액체상이 제조된다. 일반적으로, 모 분산액은 습식 제분될 수 있는 상태로 존재해야 한다. 상기 액체상을 위한 매질은 수성 또는 비-수성, 예를 들면, 유기성 매질일 수 있다. 상기 액체상은 배수되었으나 아직 건조되지 않은 무기 산화물 겔, 및 겔을 재슬러리화하기 위해 추가 물이 첨가된 무기 산화물 겔에 잔류하는 물일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 건조된 무기 산화물, 예를 들면, 제로겔은 액체 매질에 분산되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 무기 산화물은 본 발명의 생물학적 활성 조성물을 형성하는, 반응물, 용매 또는 매질로서 후속적으로 사용되는 액체 화합물에 분산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 모 분산액은 제분된다. 제분은 "습식", 즉 액체 매질에서 수행된다. 일반적인 제분 조건은 공급원료 물질, 체류시간, 임펠러 속도 및 제분 매질 입자 크기에 따라 달라질 수 있다. 원하는 분산액을 수득하기 위해 이들 조건들을 선택하고 변형시키는 기법은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있다. 모 무기 산화물 입자를 제분하는 데에 이용되는 제분 장치는 예를 들면, 기계적 작용을 통해 원하는 크기를 갖는 입자로 물질을 엄격히 제분하고 감소시킬 수 있는 종류의 제분 장치이어야 한다. 이러한 제분 장치는 상업적으로 입수될 수 있고, 이때 유체 에너지 제분 장치, 햄머 제분 장치 및 모래 제분 장치가 이 목적에 특히 적합하다. 햄머 제분 장치는 고속 금속 블레이드를 통해 필요한 기계적 작용을 부여하고, 모래 제분 장치는 신속히 휘저어지는 매질, 예컨대, 지르코니아 또는 모래 비드를 통해 작용을 부여한다. 충격 제분 장치도 이용될 수 있다. 충격 제분 장치 및 햄머 제분 장치 둘다가 금속 블레이드에 의한 무기 산화물의 충격에 의해 입자 크기를 감소시킨다. 그 다음, 3 ㎛ 이하의 입자를 포함하는 분산액이 최종 생성물로서 회수된다. 다른 실시양태에서, 예컨대, 대기-경화된 무기 산화물 겔의 경우 제분이 필요하지 않다. 이러한 겔은 혼합물이 적합한 매질, 일반적으로 물에서 수집되기 전에 비행 동안 겔을 형성하게 하는 농도에서 알칼리 금속 용액(예를 들면, 규산나트륨)의 철저한 혼합물을 적합한 산(예를 들면, 황산)으로 대기 분무함으로써 형성된다. 임의의 발생된 분산액 또는 분말은 추가로 가공될 수도 있다. 예를 들면, 분산제의 도움 없이 상대적으로 안정한 분산액을 제조할 필요가 있는 경우, 또는 요구된 것보다 더 큰 입자들의 상당한 집단이 존재하는 경우 추가 가공이 바람직할 수 있다. 본질적으로 모든 입자 분포가 일정 크기 미만인 것을 보장하기 위해 추가 가공이 필요할 수도 있다. 이러한 경우, 분산액 또는 분말을 가공하여 보다 큰 입자로부터 보다 작은 입자를 분리한다. 이 분리는 무기 산화물 입자를, 최종 생성물의 보다 작은 입자를 포함하는 상청액 상과, 보다 큰 입자를 포함하는 침전된 상으로 원심분리함으로써 생성될 수 있다. 그 다음, 상기 상청액 상은 예를 들면, 기울여 따르기(decanting)에 의해 침전된 상으로부터 제거된다. 통상적인 원심분리가 이 상 분리를 위해 이용될 수 있다. 일부 경우, 초기 원심분리 후 남은 큰 입자를 더 제거하기 위해 상청액을 2회 또는 3회 이상 원심분리하는 것이 바람직할 수 있다. 제분된 분산액의 보다 큰 입자가 정상 중력 조건 하에서 시간 경과에 따라 분리될 수 있고 상청액이 기울여 따르기에 의해 제거될 수 있다는 것도 고려된다. 생성물 입자 크기 목표에 따라, 침전된 상은 본 발명의 입자로서 간주될 수도 있다. 입자 또는 분말의 분산액은 안정한 분산을 보장하기 위해 제분 후 변형될 수도 있다. 이것은 pH 조절, 예를 들면, 알칼리성 물질의 첨가, 또는 통상적인 분산제의 첨가에 의해 달성될 수 있다.

본 발명의 조성물을 제조하는 방법에서, 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 무기 산화물 물질 내로 도입하는 단계는 전형적으로 용매 방법, 초기 습윤 방법, 용융 방법 및 이들의 임의의 조합을 비롯한 다양한 API 적재 기작을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, API는 휘발성 용매 시스템에서 API 용액을 사용한 함침에 의해 무기 산화물 물질 내로 도입된다. 전형적으로, 무기 산화물 물질은 물리적으로 흡착된 물을 제거하기 위해 150℃에서 30분 동안 건조된다. 그 후, 무기 산화물 물질은 휘발성 용매 시스템에서 API 용액으로 함침된다. 용액에서 API의 농도는 전형적으로 5 mg/ml 내지 500 mg/ml이다. 용매 시스템은 순수한 용매 또는 용매 혼합물로 구성될 수 있다. 용매는 지방족 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올), 염소첨가된 탄화수소(예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 트라이클로로에탄, 사염화탄소), 불소첨가된 알코올(예를 들면, 헥사플루오로이소프로판올), 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 함침 후, 용매는 감압(예를 들면, 0.001 bar) 및 승온(예를 들면, 40℃, 50℃ 또는 60℃) 하에서 달성될 수 있는 증발에 의해 제거된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 용융 방법은 상대적으로 짧은 시간(예를 들면, 5분) 동안 고온(예를 들면, 190℃)에서 제조되고 가열되는, 원하는 약물 적재 중량 비(예를 들면, 약 30 중량% 이하의 약물)로 분말 또는 슬러리의 형태로 생물학적 활성 종과 비-정렬된 다공성 무기 산화물-기제 물질의 물리적 혼합물을 포함한다. 이 초기 가열 후, 혼합물을 임의적으로 신속히 진탕할 수 있고 유사한 시간 동안 유사한 고온에서 다시 가열할 수 있다. 그 다음, 냉각 후, 생성된 분말을 바람직하게는 상당한 시간(예를 들면, 48시간) 동안 약 40℃에서 감압(예를 들면, 10^-3 bar) 하에서 저장할 수 있다. "용융 방법"의 일례는 예를 들면, 약 30:70 내지 약 20:80의 이트라코나졸/비-정렬된 다공성 무기 산화물 중량 비로 이트라코나졸과 비-정렬된 다공성 무기 산화물 물질(예를 들면, 비-정렬된 다공성 실리카 분말 또는 슬러리)의 물리적 혼합물을 제조하는 단계; 및 5분 동안 190℃에서 가열하는 단계를 포함한다. 이 초기 가열 후, 혼합물을 신속히 진탕하고 5분 동안 190℃에서 다시 가열한다. 분말을 40℃에서 감압(10^-3 bar) 하에서 48시간 동안 저장한다.

본 발명의 조성물을 제조하는 방법은 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물 물질을 함유하는 조성물을 최종 제형으로 제제화하는 단계를 포함하나 이들로 한정되지 않는 하나 이상의 추가 단계를 포함할 수 있다. 최종 제형은 환자에게 투여되는 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 최종 제형은 액체 제형, 고체 제형 및 반고체 제형일 수 있다. 경구 제형은 장, 협측, 입술하, 설하 및 호흡관 적용을 위한 제형들을 포함한다. 장 또는 소화관 제형은 고체 제형, 예컨대, 환제, 정제, 캡슐제 및 시간 방출 기술 약물을 포함할 수 있다. 협측, 입술하 또는 설하 제형은 고체(예를 들면, 경구 붕해 정제, 필름, 롤리팝, 로젠지, 츄잉검 등)를 포함할 수 있다. 피부 제형은 액체 제형 및 고체 제형(예를 들면, 연고, 도포제, 페이스트, 필름, 하이드로겔, 크림, 로션, 립밤(lip balm), 약물처리된 샴푸, 피부 패치, 경피 패치, 경피 스프레이)을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물 물질을 함유하는 조성물은 최종 경구 제형, 예컨대, 환제 또는 정제로 제제화된다. 이것은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있고, 상기 생물학적 활성 종의 즉시 또는 급속 생체내 방출을 제공하기에 적합할 수 있거나, 약물 방출에 적합할 수 있다. 나아가, 하나 이상의 과포화 안정화제, 예를 들면, HPMCE5, PVPK-30 등을 포함할 수 있다. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물 물질을 함유하는 조성물을 제조하기 위해 이용되는 제조 방법과 관계없이, 이 방법이 용매-기제 방법이든 아니면 용매 부재 방법이든, 최종 제형이 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 경우, 이 부형제는 생물학적 활성 물질을 비-정렬된 무기 산화물 물질의 공극 내로 적재하도록 디자인된 단계를 포함하는 공정 동안 임의의 시간에서 도입될 수 있거나, 나중에 별도의 단계에서 도입될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 약학 조성물은 예를 들면, 하이드로콜로이드(예컨대, 잔탄검), 결합제, 활택제, 윤활제, 계면활성제 및 희석제로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 그 자체로 임의의 치료 및/또는 예방 효과를 갖지 않으나 제제화되는 약물, 생리학적 활성 종 또는 약학 성분의 치료 또는 예방 성질을 불리하게 방해하지 않는다는 의미에서 불활성을 갖는 임의의 물질을 지칭하기 위한 것이다. 이러한 부형제의 성질 및 양은 본 발명에서 결정적으로 중요하지는 않다. 이들은 예를 들면, 희석제, 예컨대, 락토스, 탄산칼슘, 덱스트로스 또는 미세결정성 셀룰로스, 결합제, 예컨대, 전분, 젤라틴, 수용성 아크릴계 (공)중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아미노산, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 등; 붕해제, 예컨대, 가교연결된 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함한다.

추가로, 본 발명은 본원에 개시된 조성물들 중 임의의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약제로서 사용될 수 있다. 또 다른 구체적인 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용되는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것으로서, 이때 상기 조성물은 경구, 피하, 근육내 또는 정맥내 적용된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물을 사용하는 방법은 조성물을 환자에게 투여하여 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 환자에게 전달하는 단계를 포함하고, 이때 상기 조성물은 하나 이상의 생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하고, 이때 상기 무기 산화물 물질은 약 25 옹스트롬 내지 약 150 옹스트롬의 평균 공극 직경을 갖는 공극; 질소 공극률측정법에 의해 측정할 때 약 0.5 cc/g 이상의 공극 부피를 갖는 공극; 및 질소 흡착법에 의해 측정할 때 약 300 m²/g 이상의 BET 표면적을 포함하는 비-정렬된 다공성 물질을 포함한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 경구, 협측, 설하, 치주, 질, 직장, 경피 및 국소 수단을 포함하는 다양한 수단에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물을 사용하는 방법은 당분야에서 잘 공지되어 있는, 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하나 이것으로 한정되지 않는 하나 이상의 추가 단계를 포함할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 비-정렬된 다공성 물질은 다양한 생물학적 활성 물질들(예를 들면, API들)에 대한 바람직한 용해 속도 프로파일을 제공하여 상기 API가 결정성 형태의 API의 용해에 의해 달성될 수 없는 농도에서 방출되게 한다는 것을 발견하였다.

일부 실시양태에서, 치료 용량의 API를 생리학적으로 적절한 부피의 생리학적으로 적절한 매질(즉, 인간 위장액을 대표하는 매질)에 노출시키는 것은 시험관내 실험 동안 기록된 농도 대 시간 프로파일 하의 면적이 결정성 형태의 농도 대 시간 프로파일 하의 면적과 동등하거나 이 면적보다 더 높거나, 2배 내지 10배 더 높거나, 3배 내지 10배 더 높거나 5배 내지 10배 더 높도록 결정성 약물 형태의 용해에 의해 수득될 수 있는 농도를 초과하는 과포화 농도를 발생시킨다. 용해 속도는 인간의 생체내 조건을 모방하는 매질 및 조건을 사용한 시험관내 시험에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, 상기 시험은 위장 조건을 모방하기 위해 정확히 계량된 양의 API-적재된 무기 산화물 물질을 고정된 부피의 방출 매질, 예컨대, SGF 또는 FaSSIF에 분산시킨 후, 예정된 시점에서 다수의 샘플을 채취함으로써 수행될 수 있다. 그 다음, 무기 산화물 물질을 여과로 제거한 후, 검증된 HPLC 방법을 이용하여 API 농도에 대해 여액(즉, 매질)을 분석한다.

무기 산화물 물질은 2개 이상의 상이한 구별되는 종류의 비-정렬된 다공성 물질을 포함할 수 있고, 이때 각각의 구별되는 종류의 비-정렬된 다공성 물질은 단일 생물학적 활성 물질(또는 2개 이상의 상이한 생물학적 활성 물질)에 대한 특정 용해 프로파일을 제공하여 상기 단일 생물학적 활성 물질(또는 2개 이상의 상이한 생물학적 활성 물질)에 대한 복합 용해 프로파일을 형성한다는 것을 이해해야 한다. 단일 생물학적 활성 물질(또는 2개 이상의 상이한 생물학적 활성 물질)에 대한 주어진 복합 용해 속도 프로파일은 임의의 종류의 비-정렬된 다공성 물질에 대한 임의의 특정 용해 속도 프로파일에 비해 상기 단일 생물학적 활성 물질(또는 2개 이상의 상이한 생물학적 활성 물질)에 대한 시간 경과에 따른 보다 큰 전체 용해 속도를 제공한다.

본 발명은 전술되어 있고, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위에 대한 한정을 부여하는 것으로서 해석되어서는 안 되는 실시예에 의해 하기 더 예시되어 있다. 대조적으로, 본원의 설명을 읽은 후 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 특허청구범위를 벗어나지 않으면서 당분야에서 숙련된 자에게 그 자체로 암시될 수 있는 다양한 다른 실시양태, 변형 및 이들의 균등물에 의존할 수 있다는 것을 명확히 이해해야 한다.

실시예

이들 실시예들에서, 사용된 비-정렬된 무기 산화물 물질은 실리카이다. 그러나, 임의의 무기 산화물 물질이 사용될 수 있되, 이러한 물질은 본원에 기재된 물성을 보유해야 한다. 하기 공정을 이용하여 실시예에서 사용되기 위해 선택된 본 발명의 실리카 샘플(샘플 1, 2 및 3)을 제조한다: 190 g의 19% 황산 용액을 오버헤드 교반기를 갖춘 반응기 내에 넣고 5℃까지 냉각시켰다. 별도로, 263 g의 규산나트륨 용액(22.9% SiO₂)도 5℃까지 냉각시켰다. 그 후, 15분 동안 전체 양의 규산염을 첨가하는 속도로 펌프를 통해 규산나트륨 용액을 황산 용액에 첨가하였다. 첨가 동안 온도를 5℃로 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 반응기를 실온까지 가온하고 교반 없이 내용물을 겔화하였다. 겔화 시, 겔 덩어리를 작은 조각으로 절단하고 반응 동안 형성된 황산나트륨을 제거하기 위해 물에 담갔다. 세척수를 배수하고 새로운 물을 겔에 첨가할 때 물질에 남아있는 황산나트륨의 수준을 주기적으로 확인하였다. 상기 수준이 1% 미만으로 떨어졌을 때, 겔을 물에 현탁하고 액체의 pH를 pH=9.7로 조절하고, 용액을 67℃까지 가열하였다. 온도를 20시간 20분 동안 유지하였다. 가열 시간의 말기에 겔을 여과로 회수하고 겔의 수분 함량이 약 5 중량% 미만일 때까지 160℃ 오븐 내에서 건조하였다. 이로써 수득된 실리카 겔은 325 m²/g의 질소 BET 표면적 및 1.24 cc/g의 질소 공극 부피를 가졌다. 원통형 공극을 가정하고 하기 수학식을 이용하였을 때, 이 물질은 153 옹스트롬의 공극 크기를 나타낸다: 공극 크기(옹스트롬) = 40000XPV/SV. 그 후, ACM을 이용하여 겔을 원하는 입자 크기(75 ㎛)로 제분한 후, 원하는 공극 크기가 달성될 때까지 300℃의 고온고압멸균기에서 수력학적으로 처리하였다.

하기 표 1에 나타낸 하기 실리카 입자들을 본 발명의 실시예에서 사용하였다.

ASTM B822-10에 따라 맬버른 인스트루먼츠 리미티드(Malvern Instruments Ltd.)로부터 입수가능한 맬버른 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 2000을 이용하여 광 산란으로 실시예에서 보고된 입자 크기를 측정하였다. 마이크로메리틱스 인스트루먼트 코포레이션(Micromeritics Instrument Corp.)으로부터 입수가능한 오토포어(Autopore) IV 9520을 이용하여 수은 압입으로 공극 크기 분포를 측정한다. 본원에서 언급된 공극 부피는 공극 10,000 Å 이하 내로의 수은 압입을 나타낸다. 마이크로메리틱스 인스트루먼트 코포레이션으로부터 입수가능한 트라이스타(Tristar) 3000을 이용하여 질소 흡착법(BJH 방법)으로 공극 크기 분포를 측정할 수도 있다. BET 표면적도 질소 흡착 분석으로부터 수득된다.

모든 하기 실시예에서, 용매 함침을 통해 API를 실리카 물질 상에 적재하였다. 적재 전, 모든 실리카 물질을 1시간 이상 동안 150℃에서 건조하여 물리적으로 흡착된 물을 제거하였다. 그 후, 실리카 물질을 실온까지 냉각시킨 후, 염화메틸렌 중의 농축된(20 mg/ml 내지 150 mg/ml) API 용액으로 수동으로 함침하였다. 함침 후, 샘플을 4시간 이상 동안 감압(10^-3 bar) 하에서 건조하여 용매를 제거하였다.

메탄올을 사용하여 실리카 물질로부터 API를 추출함으로써 적재된 실리카 분말 중의 총 API 함량을 측정하였다. 정확히 계량된 양의 API-적재된 실리카를 20 ml 부피의 플라스크 내로 계량하고 메탄올로 상기 부피를 채웠다. 1시간의 평형화 후, 실리카를 여과로 제거하고 자외선 검출과 함께 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC-UV)를 이용하여 여액을 API에 대해 분석하였다.

하기 실시예에서, 시차 스캐닝 열량측정(DSC)을 이용하여 검증하였을 때 모든 적재된 실리카 분말은 결정성 API를 결여하였다.

모든 실시예들에서, 정확히 계량된 양의 API-적재된 실리카를 고정된 부피의 방출 매질에 분산시킨 후, 예정된 시점에서 다수의 샘플들을 채취함으로써 시험관내 용해 시험을 수행하였다. 모든 샘플들을 0.45 ㎛ 필터 상에서 여과하여 실리카 입자 또는 침전된 약물을 분리한 후, HPLC를 이용하여 여액을 API 농도에 대해 분석하였다. 각각의 개별 실시예에 대해 (용량, 매질의 부피 및 매질의 조성 면에서) 구체적인 조건이 특정되어 있다.

실시예 1 - 과포화 조건 하에서 공복 상태 모의 장액( FaSSIF )에서 물에 잘 용해되지 않는 모델 화합물( 다나졸 )의 방출

이 실시예에서, 하기 표 2에 기재된 다나졸-적재된 실리카 분말을 과포화 조건 하에서(즉, 다나졸 적재물의 완전한 방출이 평형 용해도을 초과하는 농도의 발생과 관련되어 있는 조건 하에서) FaSSIF에 분산시켰다. 2 mg의 다나졸 용량과 동등한 양의 적재된 실리카 분말을 40 ml의 FaSSIF에 분산시켰다.

도 1은 상기 표 2에 제시된 예시적인 실리카/다나졸 조합물로부터 다나졸의 시간 경과에 따른 시험관내 방출 프로파일을 그래프로 나타낸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1은 시험된 모든 3개의 실리카 물질들이 FaSSIF에서 그의 평형 용해도(도 1에서 점선으로 표시됨)를 충분히 초과하는 농도에서 다나졸을 방출할 수 있었다는 것을 보여준다.

실시예 2 - 과포화 조건 하에서 모의 위액( SGF )에서 물에 잘 용해되지 않는 모델 화합물(이트라코나졸)의 방출

이 실시예에서, 하기 표 3에 기재된 이트라코나졸-적재된 실리카 분말을 과포화 조건 하에서(즉, 이트라코나졸 적재물의 완전한 방출이 평형 용해도를 초과하는 농도의 발생과 관련되어 있는 조건 하에서) SGF에 분산시켰다. 2 mg의 이트라코나졸 용량과 동등한 양의 적재된 실리카 분말을 20 ml의 SGF에 분산시켰다.

도 2는 상기 표 3에 제시된 예시적인 실리카/이트라코나졸 조합물로부터 이트라코나졸의 시간 경과에 따른 시험관내 방출 프로파일을 그래프로 나타낸다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 2는 시험된 모든 3개의 실리카 물질들이 SGF에서 그의 평형 용해도(도 2에서 점선으로 표시됨)를 충분히 초과하는 농도에서 이트라코나졸을 방출할 수 있었다는 것을 보여준다.

실시예 3 - 싱크(sink) 조건 하에서 공복 상태 모의 장액(FaSSIF)에서 물에 잘 용해되지 않는 모델 화합물(페노피브레이트)의 방출

이 실시예에서, 하기 표 4에 기재된 페노피브레이트-적재된 실리카 분말을 싱크 조건 하에서(즉, 페노피브레이트 적재물의 완전한 방출이 평형 용해도보다 낮은 농도의 발생과 관련되어 있는 조건 하에서) FaSSIF에 분산시켰다. 0.8 mg의 페노피브레이트 용량과 동등한 양의 적재된 실리카 분말을 20 ml의 FaSSIF에 분산시켰다.

도 3은 상기 표 4에 제시된 예시적인 실리카/페노피브레이트 조합물로부터 페노피브레이트의 시간 경과에 따른 시험관내 방출 프로파일을 그래프로 나타낸다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 3은 시험된 모든 3개의 실리카 물질들이 FaSSIF에서 결정성 형태의 페노피브레이트의 용해(도 3에서 하부 선으로 표시됨)를 충분히 초과하는 농도에서 페노피브레이트를 방출할 수 있었다는 것을 보여준다.

실시예 4 - 조합된 방출 프로파일을 수득하기 위한 2개의 실리카들의 블렌딩

이 실시예에서, 하기 표 5에 기재된 다나졸-적재된 실리카 분말의 혼합물을, 0.5% 트윈 80으로 보충된 인산염 완충제 용액(pH 6.5)을 포함하는 매질에 분산시켰다. 1 mg의 다나졸 용량과 동등한 양의 적재된 실리카 분말을 32 ml의 매질에 분산시켰다.

다나졸을 개별 실리카 물질(실리카 2 및 실리카 3) 상에 먼저 적재한 후, 두 적재된 실리카 분말들을 1:1 비로 블렌딩하였다. 생성된 블렌드의 방출 프로파일은 그의 개별 성분들의 방출 프로파일을 반영한다(도 4). 실리카 물질의 이러한 조합물들은 적용 요건에 따라 방출 프로파일을 미세하게 조정할 수 있게 한다.

도 4는 상기 표 5에 제시된 2개의 상이한 실리카/다나졸 조합물들의 예시적인 혼합물로부터 다나졸의 시간 경과에 따른 시험관내 방출 프로파일을 그래프로 나타낸다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 4는 어떻게 2개의 실리카들이 조합물로서 사용되어 새로운 농도-시간 프로파일을 발생시킬 수 있는지를 예시한다.

본 발명이 한정된 수의 실시양태들로 기재되어 있지만, 이들 구체적인 실시양태들은 본원에 기재되어 있고 특허청구되어 있는 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다. 본원의 예시적인 실시양태들을 검토하였을 때 추가 변형, 균등물 및 변경이 가능하다는 것이 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 명확할 수 있다. 달리 특정되어 있지 않은 한, 실시예 및 본 명세서의 나머지 부분에서 모든 부 및 백분율은 중량을 기준으로 한 값이다. 추가로, 본 명세서 또는 특허청구범위에서 언급된 임의의 수치 범위, 예컨대, 성질, 측정 단위, 조건, 물리적 상태 또는 백분율의 특정 세트를 나타내는 수치 범위, 또는 이로써 언급된 임의의 범위 내의 임의의 수치 서브세트를 포함하는 이러한 범위 내에 속하는 임의의 수치는 문자 그대로 본원에 명확히 참고로 도입되기 위한 것이다. 예를 들면, 하한인 R_L 및 상한인 R_U를 갖는 수치 범위가 개시되어 있을 때마다, 상기 범위 내에 속하는 임의의 수치 R은 구체적으로 개시된다. 구체적으로, 상기 범위 내의 하기 수치 R이 구체적으로 개시된다: R = R_L + k(R_U-R_L)(이때, k는 1%씩 증가하는 1% 내지 100%의 변수이고, 예를 들면, k는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, ... 50%, 51%, 52%, ... 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이다). 나아가, 상기 계산된 바와 같은 임의의 두 R 값들로 표시되는 임의의 수치 범위도 구체적으로 개시된다. 본원에 제시되고 기재된 변형 이외의 본 발명의 임의의 변형이 상기 설명 및 첨부된 도면으로부터 당분야에서 숙련된 자에게 명확해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위 내에 속하기 위한 것이다. 본원에서 인용된 모든 공개문헌들은 전체로서 참고로 도입된다.

Claims

생물학적 활성 물질 및 무기 산화물 물질을 포함하는 약학 조성물로서,
상기 무기 산화물 물질이
2.5 nm 내지 10.0 nm의 평균 공극 직경을 갖는 공극;
질소 공극률측정법에 의해 측정시 0.5 cc/g 내지 3.0 cc/g의 공극 부피를 갖는 공극; 및
질소 흡착법에 의해 측정시 300 m²/g 내지 1400 m²/g의 BET 표면적
을 포함하는 비-정렬된(non-ordered) 다공성 물질을 포함하며,
상기 비-정렬된 다공성 물질이 무기 산화물, 황화물, 수산화물, 탄산염, 규산염 또는 인산염으로 이루어진 다공성 입자이고,
상기 생물학적 활성 물질이 생물약제 분류 시스템(Biopharmaceutics Classification System)의 II군 및 IV군으로부터 선택된 활성 약학 성분(API)인,
약학 조성물.
제1항에 있어서,
평균 공극 직경이 3.0 nm 내지 10.0 nm인, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
공극 부피가 0.6 cc/g 내지 3.0 cc/g인, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
표면적이 350 m²/g 내지 1200 m²/g인, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
(i) 평균 공극 직경이 5.0 nm 내지 10.0 nm이고, (ii) 공극 부피가 0.7 cc/g 내지 3.0 cc/g이고, (iii) 표면적이 400 m²/g 내지 1200 m²/g인, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
공극 부피가 0.5 cc/g를 초과하여 증가시, 표면적이 (1) 1.1 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 27 m²/g + 300 m²/g의 합계로 표시되는 하한 표면적 양 내지 (2) 0.5 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 160 m²/g +800 m²/g의 합계로 표시되는 상한 표면적 양이거나, 공극 부피가 0.7 cc/g를 초과하여 증가시, 표면적이 (1) 1.0 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 40 m²/g + 400 m²/g의 합계로 표시되는 하한 표면적 양 내지 (2) 0.7 cc/g 초과의 공극 부피에서 0.1 cc/g 증가 당 84 m²/g + 560 m²/g의 합계로 표시되는 상한 표면적 양인, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
비-정렬된 다공성 물질이 추가적으로, 500 m²/g 내지 1200 m²/g의 비표면적을 갖는, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
비-정렬된 다공성 물질이 비-정렬된 다공성 물질의 중량을 기준으로 4 중량% 초과, 5 중량% 초과, 6 중량% 초과 또는 7 중량% 초과의 강열 감량(loss on ignition)을 보유하는, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
생물학적 활성 물질의 시험관내 용해 속도가 결정성 형태의 생물학적 활성 물질의 용해 속도보다 2배 내지 10배 더 높은 것인, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
비-정렬된 다공성 물질이 0.4 이상 2.0 이하의 공극 크기 분포 상대적 스팬(relative span)을 갖는, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
무기 산화물 물질이 알루미나, 티타니아, 지르코니아 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 상이한 구별되는 종류의 비-정렬된 다공성 물질을 추가로 포함하며, 상기 하나 이상의 비-정렬된 다공성 물질이 0.4 초과의 상대적 스팬을 갖는 공극 크기 분포를 나타내는, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
무기 산화물 물질이 알루미나, 티타니아, 지르코니아 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 정렬된 다공성 물질을 추가로 포함하며, 상기 정렬된 다공성 물질이 0.4 미만의 상대적 스팬을 갖는 공극 크기 분포를 나타내는, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
하이드로콜로이드, 결합제, 활택제, 윤활제, 계면활성제 및 희석제로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 제형 제형화 성분을 추가로 포함하는 약학 조성물.
삭제
제1항에 있어서,
생물학적 활성 물질이 에제티미브(ezetimibe), 타달라필(tadalafil) 또는 페노피브레이트(fenofibrate)를 포함하는, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
무기 산화물 물질이 산화규소를 포함하는, 약학 조성물.
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