CZ297042B6 - Dodávkové zarízení pro pomalé uvolnování biologicky úcinného cinidla, jeho pouzití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents

Dodávkové zarízení pro pomalé uvolnování biologicky úcinného cinidla, jeho pouzití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ297042B6
CZ297042B6 CZ0384598A CZ384598A CZ297042B6 CZ 297042 B6 CZ297042 B6 CZ 297042B6 CZ 0384598 A CZ0384598 A CZ 0384598A CZ 384598 A CZ384598 A CZ 384598A CZ 297042 B6 CZ297042 B6 CZ 297042B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
silica
delivery device
biologically active
xerogel
active agent
Prior art date
Application number
CZ0384598A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ384598A3 (cs
Inventor
Ahola@Manja
Fagerholm@Heidi
Kangasniemi@Ilkka
Kiesvaara@Juha
Kortesuo@Pirjo
Kurkela@Kauko
Saarinen@Niilo
Yli-Urpo@Antti
Original Assignee
Delsitechoy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26691266&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ297042(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Delsitechoy filed Critical Delsitechoy
Publication of CZ384598A3 publication Critical patent/CZ384598A3/cs
Publication of CZ297042B6 publication Critical patent/CZ297042B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/10—Ceramics or glasses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B33/00—Silicon; Compounds thereof
    • C01B33/113—Silicon oxides; Hydrates thereof
    • C01B33/12—Silica; Hydrates thereof, e.g. lepidoic silicic acid
    • C01B33/16—Preparation of silica xerogels
    • C01B33/163—Preparation of silica xerogels by hydrolysis of organosilicon compounds, e.g. ethyl orthosilicate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/30—Compounds of undetermined constitution extracted from natural sources, e.g. Aloe Vera
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/43—Hormones, e.g. dexamethasone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/64—Animal cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Silicon Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Dodávkové zarízení pro pomalé uvolnování biologicky úcinného cinidla obsahuje cástici xerogelu oxidu kremicitého o prumeru nizsím nebo rovném 500 .mi.m, pripravenou sol-gel postupem, pri nemz gelace solu a odparování vody nebo rozpoustedla nastává soucasne, a biologicky úcinné cinidlo odlisné od samotného xerogelu oxidu kremicitého, zabudované do struktury xerogelu oxidu kremicitého. Farmaceutický prostredek obsahující toto dodávkové zarízení. Pouzití tohoto dodávkového zarízení pro podávání biologicky úcinného cinidla do tela cloveka nebo zvírete, pricemz toto podávání zahrnuje implantaci, injekcní podání nebo pripojení tohoto zarízení ke sliznici.

Description

Dodávkové zařízení pro pomalé uvolňování biologicky účinného činidla, jeho použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem (57) Anotace:
Dodávkové zařízení pro pomalé uvolňování biologicky účinného činidla obsahuje částici xerogelu oxidu křemičitého o průměru nižším nebo rovném 500 μτη, připravenou sol-gel postupem, při němž gelace sólu a odpařování vody nebo rozpouštědla nastává současně, a biologicky účinné činidlo odlišné od samotného xerogelu oxidu křemičitého, zabudované do struktury xerogelu oxidu křemičitého. Farmaceutický prostředek obsahující toto dodávkové zařízení. Použití tohoto dodávkového zařízení pro podávání biologicky účinného činidla do těla člověka nebo zvířete, přičemž toto podávání zahrnuje implantaci, injekční podání nebo připojení tohoto zařízení ke sliznici.
Dodávkové zařízení pro pomalé uvolňování biologicky účinného činidla, jeho použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Předložený vynález se týká dodávkového zařízení pro pomalé uvolňování biologicky účinného činidla, jeho použití a farmaceutického prostředku s jeho obsahem.
Dosavadní stav techniky
Xerogely oxidu křemičitého (dále též označované názvem „silika-xerogely“) jsou částečně hydrolyzované oxidy křemíku. Gely hydrolyzovaných oxidů mohou být vyráběny sol-gel postupem, který se používá pro výrobu keramických a skleněných materiálů po mnoho let.
Sol-gel postup je založen na hydrolýze kovového alkoxidu a následné polymeraci kovových hydroxidů následujícím postupem:
1) Si(OR)4 + H2O -> HO-Si(OR)3 + ROH
2) HO-Si(OR)3 + 3 H2O + ROH - Si(OH)4 + 4ROH
3) Si(OH)4 + Si(OH)4 -(HO)3Si-0-St(OH)3 Φ H2O
Když polymerační reakce pokračuje dále, tvoří se další řetězce, kruhy a trojrozměrné sítě, a je tvořen gel obsahující vodu, alkohol z alkoxyskupiny a gel sám o sobě. Sol také může obsahovat další aditiva, jako jsou kyseliny nebo báze používané pro katalýzu reakce. Pokud jsou nyní extrahovány z gelu promýváním a odpařením alkoholu a voda, získá se xerogel.
Během sušení dochází k velkému smršťování, které v gelu vytváří vnitřní pnutí. Pokud není monolitický gel ponechán dostatečně dlouhou dobu relaxovat, praskne. Během sušení dochází k další polymeraci zbývajících OH-skupin. Pokračování polymerace probíhá po dlouhou dobu po gelaci. To se nazývá zrání (stárnutí). Čím déle probíhá polymeraci, tím se stává gel ne xerogel stabilnějším. Avšak při teplotě místnosti bude polymerace účinně zastavena po několika týdnech stárnutí a xerogel se nestane zcela inertním. Pokud se teplota zvýší, může být polymerační reakce urychlena, nastává další stabilizace a smršťování, a do xerogelu se zavede vnitřní napětí ve větším rozsahu.
Pokud se teplota zvýší dostatečně vysoko (kolem 1000 °C pro monolitické Si-gely), stává se gel nebo xerogel čistým oxidem a v materiálu nejsou přítomny žádné OH-skupiny. Nicméně v případě čistých oxidů je reakční rychlost extrémně nízká. Pokud jsou oxidy zabudovány s dalšími ionty, jako Na, K, Mg nebo Ca, může být reakční rychlost podstatně zvýšena. Tak zvaná bioaktivní skla jsou vyvinuta z těchto systémů. Disoluční rychlost těchto skel je řízena složením a plochou povrchu tohoto skla. Tato skla jsou tavena nad 1000 °C.
Obecné principy míšení organických substancí s gely jsou dobře známy. Základní myšlenka je ta, že se organická látka přidá do sol-stadia sol-gel postupu. Potom, po gelaci, se organická část stává inherentní částí materiálu. V běžných postupech tavení skla to není možné, protože teploty jsou příliš vysoké, aby organické látky přetrvaly.
Teplota slinutí je přirozeně omezujícím faktorem také pro mnoho látek v organicky modifikovaných silikátech (ORMOSILS). V případě léčiv je teplota slinutí omezena rozpadem struktury nebo funkčností léčiva. U proteinů, enzymů, protilátek a celých buněk je limit slinutí tak nízký, jako 40 °C, neboť začínají koagulovat při a nebo nad touto teplotou.
- 1 CZ 297042 B6
Organické látky se obvykle přidávají do silikagelů k úpravě přirozených vlastností silikátů vlastnostmi organických látek. Některé kombinace DOPANT a matric takto používaných jsou popsány v Chemistry of Materials (1994) 6: 1605-1614 (D. Avnir a kol.).
Křemičitý sol-gel materiál vedený na krátkodobé orální dávky podávání léčiva (méně než 24 hodin) a postupy míšení léčiv s křemičitý viskozním sólem byly popsány v Drug Development and Industrial Pharmacy (1983) 9 (1&2):69-91 (K. Unger a kol.). Článek popisuje polykondenzaci v roztokovém postupu, který začíná smísením polyethoxysiloxanu (PES) s roztokem léčiva v příslušném rozpouštědle, poskytujícím v molekulárním měřítku zachycení léčiva v polymeru. Rychlost uvolňování z léčívaje řízen difúzí skrz póry materiálu matrice.
Zveřejněná přihláška EP 0680753 popisuje sol-gelem produkovaný křemičitý potah a částice obsahující biologicky aktivní látky, kde je rychlost uvolňování účinné látky řízena adicí penetračních látek, jako je polyethylenglykol nebo sorbitol.
Zveřejněná přihláška WO 96/03117 uvádí nosiče pro řízené uvolňování kostní bioaktivní látky, obsahující sklo na bázi křemíku, určené pro řízené uvolňování biologicky aktivních molekul, způsobů jejich přípravy a postupů jejich použití. Uvádí se, že tyto nosiče připraveny použitím postupů odvozených do sol-gelu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je dodávkové zařízení pro pomalé uvolňování biologicky účinného činidla, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje částici xerogelu oxidu křemičitého o průměru nižším nebo rovném 500 pm, připravenou sol-gel postupem, při němž gelace sólu a odpařování vody nebo rozpouštědla nastává současně, a biologicky účinné činidlo odlišné od samotného xerogelu oxidu křemičitého, zavedené do struktury xerogelu oxidu křemičitého.
Ve výhodném provedení jev dodávkovém zařízení podle vynálezu částice připravena postupem sušení rozprašováním nebo postupem zvlákňování nebo dloužení vlákna.
V jiném výhodném provedení bylo biologicky účinné činidlo zavedeno do struktury xerogelu oxidu křemičitého smísením tohoto činidla s výchozími látkami pro přípravu xerogelu oxidu křemičitého nebo přidáním tohoto činidla k reakční směsi pro přípravu xerogelu oxidu křemičitého nacházející se ve stadiu sólu.
Jako biologicky účinné činidlo, které může být obsaženo v dodávkovém zařízení podle vynálezu, je možno uvést léčivo, protein, hormon, živou buňku, bakterii, virus, nebo jejich část, přednostně léčivo, jako je toremifen nebo jeho adiční sůl s kyselinou, například je toremifencitrát.
Dodávkové zařízení podle vynálezu je v dalších výhodných provedeních implantovatelné do člověka nebo zvířete neboje možno je připojit ke sliznici nebo injekčně podat do těla člověka nebo zvířete.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje dodávkové zařízení podle vynálezu.
Konečně je předmětem vynálezu také použití dodávkového zařízení podle vynálezu definovaného výše pro podávání biologicky účinného činidla do těla člověka nebo zvířete, přičemž toto podávání zahrnuje implantaci, injekční podání nebo připojení tohoto zařízení ke sliznici.
Xerogel oxidu křemičitého se podle vynálezu s výhodou připravuje z tetraethoxysilanu.
- 2 CZ 297042 B6
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 graficky znázorňuje procentický podíl zbývajícího silika-xerogelového implantátu a aktivity 3H-toremifenu v různých časových obdobích v in vivo experimentu z příkladu 5.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Přihlašovatelé zjistili, že silika-xerogely připravené pomocí sol-gel postupu, a silika-gelové částice s malým průměrem připravené sol-gel postupem, kde gelace sólu a odpařování rozpouštědla probíhá současně, se rozpouštějí řízené po dlouhou (více než 24 hodin) časovou periodu. Dále, biologicky aktivní látky zabudované do struktury silikagel-xerogelu se také řízené uvolňují po dlouhé časové období. Proto mohou být silika-xerogely pole vynálezu použity pro dlouhodobé podávání biologicky aktivních látek. Mohou být použity pro podávači prostředky farmaceutických přípravků, které jsou, například, implantovány nebo injektovány, nebo transmukosálně připevněny, do těla člověka nebo živočicha. Podávání do jakékoliv tkáně, měkké tkáně nebo kosti, je možné. To umožňuje lokální aplikaci, takže je možné zacílení biologicky aktivní látky na místo uvolňování. Takto se získá maximální účinek účinné látky.
Podávači prostředek nebo farmaceutický prostředek je implantovatelný subkutánně; intramuskulámě; nitrokostně; do orální, sinuidální a děložní dutiny; a do jakékoliv nemocné tkáně. Transmukosálně připojenými podávacími prostředky mohou být, například, částice, třeba kulovité, podávány jako sprej do sinuidální nebo plicní tkáně, kde se budou rozpouštět a uvolňovat biologicky aktivní látku. Obdobně mohou být malé částice vstřikovány do tkáně v nosné tekutině.
Bylo zjištěno, že silika-xerogely podle vynálezu mohou být použity pro implantovatelné lékařské prostředky. Lékařský prostředek podle vynálezu může být implantován do jakékoliv lidské nebo živočišné tkáně. Silika-xerogely podle vynálezu se zcela rozpouštějí během požadované periody, kdy jsou v kontaktu s tělesnými tekutinami. Tudíž se podávači prostředky a lékařské prostředky podle vynálezu rozpouštějí úplně a řízené.
V této souvislosti je podávacím prostředkem sílikagel-xerogel se zabudovanou biologicky aktivní látkou do struktury. Farmaceutickým přípravkem, jako je granulát nebo kapsle, je v kontextu s tím přípravek, který obsahuje podávači prostředek a další možné excipienty vhodné pro farmaceutické přípravky. Lékařský prostředek podle vynálezu je také vhodný pro ortopedické a chirurgické účely a nemusí obsahovat biologicky účinnou látku zabudovanou do struktury silika— xerogelu. Lékařským prostředkem mohou být například tkané nebo netkané podložky vyrobené ze silika-xerogelových vláken.
Bylo zjištěno, že silika-xerogelový materiál podle vynálezu je velice biokompatibilní. Jinými slovy, nepůsobí nepříznivě na okolní tkáň, například tím, že by vykazoval zánětlivou reakci.
Silika-xerogel podle vynálezu se rozpouští řízené, a uvolňování biologicky účinné látky ze silika-xerogelu podle vynálezu je založeno na této disoluci, která umožňuje konstantní lokální uvolňování biologicky účinné látky do tkáně. Rychlost uvolňování biologicky účinné látky lze řídit zpracovatelskými parametry podmínek gelace, jako je teplota sušení rozprašováním. Rychlost uvolňování biologicky aktivní látky rovněž regulují takové faktory, jako je poměr plochy povrchu/objemu materiálu, základní složení silika-xerogelu, a rozměry gelu, což umožňuje výrobu silika-xerogelů bez nedostatků.
Silika-xerogelová matrice a zabudovaná biologicky aktivní látka jsou, pokud je průměr xerogelových částic v rozmezí kolem 1 až 500 pm, uvolňovány pomalu. Pokud se průměr částic zvýší, zvýší se také rychlost uvolňování z matrice a účinné látky.
- 3 CZ 297042 B6
Biologicky účinnými látkami mohou být jakékoliv organické nebo anorganické látky, které jsou biologicky aktivní. Biologicky aktivní látkou může být například léčivo, protein, hormon, živá nebo neživá buňka, bakterie, virus, nebo jejich část. Biologicky aktivní látky zahrnují zejména ty, které jsou vhodné pro dlouhodobou léčbu, jako je hormonální léčba, například antikoncepce a náhradní hormonální terapie, a pro léčení osteoporozy, rakoviny, epilepsie. Parkinsonovy nemoci, bolesti a kognitivní dysfunkce. Vhodnými biologicky účinnými látkami mohou být, například, protizánětlivé látky, protiinfekční látky (jako antibiotika a protivirové látky, jako glindamycin, miconazol), analgetika a kombinace analgetik, antiastmatika, protikřečové látky (např. oxycarbazepin), antidepresiva, protidiabetické látky, antineoplastikura, protirakovinné látky (jako toremifen, tamoxifen, taxol), antipsychotika, antispazmotické látky, anticholinergika, sympatomimetika, kardiovaskulární přípravky, antiarytmika, antihypertonika, diuretika, vazodilatátory, látky léčící (CNS) centrální nervový systém), jako jsou látky léčící parkinsonismus (např. selegilin), steroidní hormony (např. estradiol, progesterol, nestoron), sedativa (jak antipamerzol, dexmedetonidin, levomedetonodin), sedativa a léčiva kognitivních dysfunkcí. Léčiva mohou být formě soli, jako je selegilin hydrochlorid, (-)-4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol hydrochlorid, 4-(5-fluor-2,3-dihydro-ÍH-inden-2-yl)-lH-imidazol hydrochlorid, dexmedetomodin hydrochlorid a toremifen citrát. Léčivo také může být ve formě volné kyseliny, jako je ibuprofen; volné báze, jako je kofein nebo miconatzol; nebo jako neutrální sloučenina, jako je Z-2-(4-(4-chlor-l,2-difényl-but-l-enyl)fenoxy(ethanol. Peptidem může být např. levodopa, a proteinem může být např. derivát matrice skloviny nebo kostní morfogenetický protein. Účinné množství biologicky účinné látky může být přidáno do reakční směsi v jakémkoliv stupni postupu. Nicméně je výhodné přidat biologicky účinnou látku do reakční směsi v sol-stavu před proběhnutím polykondenzační reakce nebo ji smísit s výchozími materiály. Přesné množství použité v konkrétní situaci je závislé na řadě faktorů, jako je způsob podávání, druh savce, stav, kvůli němuž se biologicky účinná látka podává, konkrétně použitá biologicky účinná látka, požadovaný průměr používání atd. Množství teromifen citrátu a silika-xerogelu se může měnit od asi 1 % hmotn. do asi 40 % hmotn.
Řízené rozpustné silika-xerogely podle vynálezu mohou být připraveny tak, že se silika-alkoxid, jako je tetraethylortosilikat (TEOS), ponechá reagovat s vodou a popřípadě s rozpouštědlem, jako je ethanol nebo polyethylenglykol, nebo kombinací rozpouštědel, při nízké teplotě, asi -20 °C až asi 100 °C, výhodně při teplotě místnosti, za přítomnosti kyselých katalyzátorů, jako je kyselina octová, nebo bazických katalyzátorů hydrolyzací (je tvořen sol) a polykondenzací (je tvořen gel). Katalyzátor musí být vybrán takový, aby nepoškozoval biologicky účinnou látku.
Na rozdíl od výroby monolitických silika-xerogelů a silika povlaků, při výrobě silika-xerogelových částic o malém průměru, například sušením rozprašováním nebo spřádáním vlákna nebo tažením, gelace sólu a odpaření rozpouštědla nastává současně, a tvoří řízené rozpustné částice malého průměru, kuličky nebo vlákna. Pokud se gelace ponechá do konce před odpařením rozpouštěla, je vytvořený gelový monolit, rozprostírající se od zdi ke zdi nádoby. Naproti tomu v předloženém vynálezu, kde gelace sólu a odpaření rozpouštědla probíhá současně, například sušením rozprašováním nebo spřádáním vlákna nebo metodou tažení, odpaření rozpouštědla ze sólu nutí již vzniklé koloidní částice gelu navo-velikosti navzájem se těsně uspořádat a nutí je mezi sebou reagovat, a tím vede k vytvoření silika-xerogelových částic.
V předloženém vynálezu bylo znázorněno, že když se připraví gel s částicemi v malém průměru, jako jsou kuličky a vlákna, téměř zcela se zabrání vnitřním napětím gelu vznikajících během sušení, a částice jsou degradovatelné pomalu.
Proto mohou být nyní materiály s pomalým uvolňováním vyráběny při nízkých teplotách, bez nezbytnosti slinování, a umožňující použití všech organických látek jako složek.
Suché a/nebo částečně slinuté gely, jako xerogely, obsahují SiO2 modifikovaný OH-skupinami, které přerušují kontinuální křemennou mřížku. Aby se tyto oxidy rozpustily, musí být hydrolyzace vazeb mezi atomem kyslíku atomem kovu přerušena, a atom vodíku nahradit místo kovu.
- 4 CZ 297042 B6
Mřížka oxidu kovu se takto stane diskontinuální. Hydrolyzace může postupovat dále, přerušovat všechny vazby kovu a kyslíku u kovu, až je oxid naprosto rozpuštěn. Chování xerogelu při rozpouštění závisí na mnoha parametrech. Teplota slinování nebo sušení je parametr, který je vliv na rychlost rozkládání materiálu. Zvýšená teplota slinování zvyšuje rychlost polykondenzační reakce a konečný stav. Další parametry, které regulují polykondenzační reakci, jako molámí poměr TEOSiF^O, pH silika-solu, stárnutí, rychlost gelace, tvar, např. tloušťka gelu, a sušení, mají menší vliv na chování při rozpouštění gelů slinovaných při nízké teplotě (pod 300 °C). Dále, různé přísady, jako polyethylenglykol nebo sorbitol, které se používají jako penetrační činidla, mají pouze malý vliv na rychlost uvolňování bioaktivní látky. Také sloužení gelu má vliv na chování při rozpouštění, zejména u materiálů slinovaných nad 200 °C. Složení xerogelu se může upravovat prvky, jako je Na, Ca, P, K, Mg, Cl, Al, B, Ti, N, Fe a C.
Porozita a plocha povrchu silika-xerogelu může být ovlivněna teplotou slinování a přísadami. Pokud se slinuje při stejné teplotě, mají různé aditivní prostředky velký vliv na porozitu a plochu povrchu. Tyto změny však mají pouze malý vliv na rychlost rozkladu xerogelů, produkovaných blízko teploty místnosti. Rychlost rozkladu xerogelů produkovaných při vysokých teplotách (500 až 1100 °C) je těmito faktory ovlivněna silně.
Namísto toho, průměr jednotlivého gelového objektu a metody výroby se zdají mít skutečný vliv na rychlost rozkladu xerogelu. Částice silikagelu mohou být vyráběny různými postupy. Výsledkem tradičního drcení jsou částice, které se rozpouštějí stejnou rychlostí jako sypký materiál na jednotku plochy povrchu. Ve WO 96/03117 je popsáno uvolňování vancomycinu z částic o velikosti 500 až 700 pm z drceného silika-xerogelu. Uvolňování je velice rychlé a větší část ze zabudovaného vancomycinu (kolem 90 %) se uvolnilo během prvního dne. Naproti tomu, jestliže se například sol suší rozprašováním na částice (pod 200 pm) při teplotě místnosti a udržuje se v exsikatoru po 2 měsíce, je rozpad zabudovaného léčiva konstantní a celkový rozpad trvá 6 dní. Rychlost rozpadu rozprašováním sušených části je in vitro více než šestkrát pomalejší, než je rychlost rozpadu drcených částic.
V předloženém vynálezu jsou silikagelové částice a kuličky vyráběny sušením rozprašováním nad bodem tání silikagelu. Během rozprašování do vzduchu se malé kapičky suší v atmosféře dostatečně k dosažení gelace hydrolyzovaných iontů siliky a koloidních gelových částic. Pokud kapičky dosáhnou povrchu před dostatečným usušením, tvoří se pseudokuličky způsobené rozdíly povrchové energie mezi kapičkami a substrátem. V tomto případě budou také gelovatět jako pseudokuličky. Gelové částice se zpracují teplem nebo se nechají stárnout při teplotě místnosti, výsledkem čehož je další polymerace OH-skupin. Ošetření teplem nebo odležením významně zpomaluje rozpad částic. Částice mohou být zabudovány s ionty, jako je Na, K, P, Ca, Mg, Al a B, aby se získaly rozpustné a/nebo bioaktivní částice vázané na kost.
Sušení rozprašováním gelových částic bez biologicky účinné látky při teplotě místnosti a jejich stárnutí v exsikátoru poskytuje homogenní, bezchybné částice s pomalým rozpadáním. Tyto částice se rozkládají lineárně rychlostí 1,9 % hmotn./týden. Z částic sušených rozprašováním při teplotě místnosti s biologicky účinnou látkou, se křemík uvolňuje lineárně rychlostí 22,4 % hmotn./týden. Mikrokuličky (<50 pm) obsahující 10 % hmotn. biologicky účinné látky, připravené minirozprašovací sušičkou (Buchu, Switzerland) při 132 °C, se rozpouštějí rychlost 77,3 % hmotn./týden. Bez biologicky účinné látky byla naměřena rychlost uvolňování 5,8 % hmotn./týden.
Řízené rozpustná silika-xerogelová vlákna mohou být vyráběna metodami sol-spřádání s dalším uležením (stárnutím) nebo ošetřením teplem při nízké teplotě. Výrobní teplota má být udržována blízko teploty místnosti. Techniky produkce vlákna poskytují homogenní a bezchybné materiály. Silika-xerogelová vlákna produkovaná technikou skleněné tyčinkové zvlákňovací trysky uchovávaná v exsikátoru po 4 měsíce poskytla materiály, které se rozkládaly 2,5 % hmotn./týden. Vlákna mohou mít zabudované ionty, jako je Na, K, P, Ca, Mg, Al a B, aby se získala rozpustná a/nebo bioaktivní vlákna vázaná na kost.
- 5 CZ 297042 B6
Tkaní nebo netkané podložky připravené ze silika-xerogelových vláken podle vynálezu mohou být použity k oddělení dvou nebo více typů tkáně navzájem. Rovněž mohou být použity jako materiál pro kostní náhrady. Je výhodné, pokud je průvodní tkáň rozpadává, takže nemusí být odstraněna druhou operací. Bylo zjištěno, že neslinutá a uleželá vlákna podle vynálezu vykazují rychlost rozpadu, která je pro tyto aplikace přijatelná (10 % hmotn. za 4 týdny).
Kostní sběrný filtr je lékařské zařízení umístěné na odsávací sondě, která odstraňuje úlomky a přebytky kapalin z operačního místa. Pokud chirurg vrtá, řeže pilkou, obrušuje nebo jiným způsobem opracovává kostní tkáň, mohou být úlomky kosti shromažďovány filtrem a vnášeny zpět na defektní místo. Až dosud tyto filtry nebyly rozpadavé ve tkáni. Pokud jsou tyto filtry vyroben ze sol-gelem produkovaných vláken nebo částic, potom mohou být vyrobeny jako schopné se rozpustí a nést biologicky účinnou látku. Takto by mohl být celý filtr vložen do defektní místo s kostními pilinami.
Implantáty vyrobené ze silika-xerogelových vláknitých materiálů jsou flexibilní a schopné se rozpadat.
Kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová a polykaprolakton jsou degradovatelné polymery používané v lékařských prostředcích, které však musí být vyztuženy, aby získaly a udržely si postačující pevnost dostatečně dlouho, během snižování pevnosti matrice degradací. Rízeně rozpustná silika-xerogelová vlákna a částice podle vynálezu jsou pro tyto účely ideální, jelikož mají dostatečnou pevnost a řízenou rychlost rozpadu. Rovněž mohou být použity pro zpevňující plastické těsnící materiály, které mohou být vyrobeny z kyseliny polymléčné, škrobu nebo jiných biodegradovatelných polymerů.
Sol-gelem produkované řízené rozpustné silika-xerogely podle vynálezu mohou být použity jako substráty pro růst buněk ve formě například membrán a potahů vyrobených z rozprašováním sušených částic nebo vláken. Buněčný růst podporující látky jsou uvolňovány ze substrátu s rozpouštějící se silikou.
Následující příklady jsou uvažovány jako ilustrující vynález, a nemají být považovány jako jej omezující.
Příklady provedení
Příklad 1
Příprava monolitického silika—xerogelu
Sol pro monolitický silikagel byl připraven z TEOS, destilované vody a CH3COOH v poměru 1/14,2/0,5. Polyethylenglykol byl použit jako aditivum v poměru 0, 0,005 (průměrná molekulová hmotnost 10 000), nebo 0,012 (průměrná molekulová hmotnost 4600).
Silika-xerogely byly připraveny hydrolýzou a polykondenzací TEOS s nebo bez polyethylenglykolu a vody při teplotě místnosti. K urychlení reakce bylo přidáno malé množství katalyzátoru (kyselina octová). Krystaly léčiva byly přidány do čirého hydrolyzovaného rozpadu, a silika sol byl nalit do prohlubní na mikrotitrační plotně udržované při 40 °C v sušárně kvůli hydrolýze, polykondenzací a stárnutí po 18 hodin. Uložené silikagely byly namáčeny ve vodě po 2 dny, aby se vyloužily zbytkové organické látky v gelu a dehydratovaly při 40 °C do konstantní hmotnosti po několik dní k získání silika-xerogelu obsahujícího zabudované léčivo. Frakce silikaxerogelů byly slinovány při 80 °C nebo 120 °C (2 °C/h, 2h při 80 °C/120 °C). Jako modelové léčivo byl v těchto studiích použit toremifen citrát, a hodnotil se účinek PEG, slinovací teploty a obsahu léčiva na rychlost uvolňování léčiva a silika z matrice.
- 6 CZ 297042 B6
Test rozpouštění in vitro
Profily rozpustnosti toremifen citrátu a siliky ze silika-xerogelu byly zkoumány použitím disolučního zařízení II USP XXII (lopatková metoda, Sotax AT6, Bazilej, Švýcarsko) při konstantní teplotě (37 °C). Simulovaná tělesná tekutina (SBFk pH 7,4) obsahující 0,5 % (hmotn./obj.) dodecylsulfátu sodného byla použita jako disoluční médium. SBF byla připravena rozpuštěním reakčních složek NaCl (136,8 mM), NHCO3 (4,2 mM), KC1 (3,0 mM), K2HPO4 x 3H2O (1,0 mM), MgCl2 x 6H2O (1,5 mM), CaCl2 x 2H2O (2,5 mM) a Na2SO4 (0,5 mM) v destilované vodě. Byla pufrována na pH 7,4 tris-fhydroxymethyl) aminomethanem (50 mM) a kyselinou chlorovodíkovou.
Objem disolučního média byl 250 ml. Intenzita míchání byla 50 ot./min a teplota byla 37 °C.
Hodnoty absorbance rozpuštěných vzorků byly naměřeny na UV-viditelném spektrofotometru (Hewlett Packard 845/A, USA) při maximální absorbanci toremifen citrátu (A27g). Rozpuštěná silika byla měřena spektrofotometricky jako komplex siliky-molybdenové modři při A82o (Koch a Koch-Dedic, 1974).
Porozita
Porozita silika-xerogelových vzorků byla měřena použitím vysokotlakového porozimetru (autoscan 33, Quantachrome Corp. USA). Byly naměřeny průměry pórů 6,5 nm až 14 pm.
Výsledky
Toremifen citrát byl přidán jako krystalické částice do reakční směsi a vypadal jako molekulová disperze v matrici silikagelu. Koncentrace přidaného toremifen citrátu v silikasolu se měnila mezi 1,9 až 5,5 % hmotn. (odpovídá asi 11,5 až 34,4 % hmotn. léčiva ve vzduchem sušeném gelu). Vyšší množství toremifen citrátu se během gelace při 40 °C vysráželo.
Vliv obsahu léčiva byl zkoumán na slinutých silikagelech (120 °C) obsahujících 11,5, 22,9 a 34,4 % hmotn. toremifen citrátu. Profil uvolňování teromifen citrátu byl lineární podle kinetik uvolňování nultého řádu. Uvolňování toremifen citrátu bylo pomalejší ze silika-xerogelu obsahujícího 11,5 % hmotn. léčiva (0,05 %/mg implantátu / h) a rychlejší ze silika-xerogelu s 34,4 % hmotn. léčiva (0,11 % / mg implantátu / h). Matrice ze siliky se rozpouštěla podle uvolňování nultého řádu.
Slinování silika-xerogelů v používaných teplotních rozmezích neukázala žádný výrazný vliv na rychlost uvolňování toremifen citrátu nebo siliky.
Unger a kol. uvádějí, že ve vodě rozpustné polymery, jako je polyethylenoxid, zvyšují uvolňování léčiv z polykondenzovaných silikagelů. Avšak uvolňování toremifen citrátu nebo siliky ze silika-xerogelových válců nebylo přidaným polyethylenglykolem urychleno. Ve skutečnosti bylo uvolňování toremifen citrátu a siliky rychlejší ze silika-xerogelů bez polyethylenglykolu. Toremifen citrát se uvolňuje lineárně rychlostí 0,16% / mg implantátu /ha silika 0,31 % / mg implantátu / h. Ze silika-xerogelů obsahujících PEG 4600 se torimifen citrát uvolňoval lineárně rychlostí 0,13%/ mg implantátu /ha zxerogelů obsahujících PEG 10000 0,1 % / mg implantátu / h. Také rozpouštění siliky bylo rychlejší u silikagelu bez PEG, 0,31 % / mg implantátu / h. Z xerogelů obsahujících PEG 4600 se silika uvolňovala lineárně rychlostí 0,24 % / mg implantátu / h a z xerogelů s PEG 10 000 rychlostí 0,16 % / mg implantátu / h.
Byla nalezena korelace mezi uvolňováním siliky a toremifen citrátu, což znamená, že uvolňování toremifen citrátu bylo zejména regulováno roupouštěním silika-xerogelové matrice (ipRUM-= 0,995).
- 7 CZ 297042 B6
Zdá se, že přidání PEG snižuje celkový objem pórů a povrchovou plochu pórů zejména ve vzorcích slinovaných při 120 °C. V předchozí studii byly použity v sol-gel postupu k regulaci distribuce velikosti pórů ve vodě rozpustné polymery (Sáto a kol., J. Mat. Sci, 25, 4880-85, 1990). Ve studii PEG snižoval plochu povrchu a snižoval velikost pórů.
Tabulka 1
Parametry porozity silika-xerogelových vzorků (n = 2)
Vzorek Celkový objem pórů (ml/g) Plocha povrchů pórů (m2/g) Prům. vel. pórů (nm) Střední vel pórů (nm)
PEG 4600 120 °C (n = 1) 0,050 16,47 12,2 11,8
bez PEG 0,069 22,01 12,3 12,0
120 °C (n = 2) (0,001) (2,025) (0,5) (0,8)
PEG 10000 0,042 13,65 12,4 12,0
120 °C (n = 2) (0,001) (0,43) (0,2) (0,5)
PEG 4600 0,021 5,84 14,5 15,6
40 °C (n = 2) (0,001) (0,80) (1,1) (1,3)
bez PEG 0,040 12,51 12,9 12,3
40 °C (n = 2) (0,007) (3,01) (1,1) (1,4)
PEG 10000 0,038 10,92 13,9 13,2
40 °C (n= 2) (0,005) (0,75) (0,7) (0,9)
Silegilin hydrochlorid, (-)-4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol hydrochlorid, dexmedetomidin hydrochlorid, ibuprofen a kofein mohou být také vneseny do silikagelu připraveného výše. Peptidy (levodopa) a proteiny (deriváty sklovinové matrice) mohou být do výše uvedeného sólu zabudovány také.
Příklad 2
Příprava silika-xerogelových vláken
Sol určený pro účel tažení vlákna byl připraven z TEOS, destilované vody, HNO3 a ethanolu v poměru 1/2, 0,0, 0,36/1,0. Sol byl ponechán tvořit koloidní gelové částice po 1 hodinu při 75 °C před tažením. Vlákna ze silika-xerogelu byla připravena ze sólu použitím techniky zvlákňovacích trysek ze skleněných tyčinek. Vlákna byla tažena ve zvlákňovacím reaktoru, kde dochází k polykondenzaci při 75 °C. Viskozita sólu na začátku tažení vláken byla stanovena na přibližně 10 mPas. Vlákna byla vložena do vodného roztoku ve 48 hodinách a o 4 měsíce později. Vlákna byla také zpracována při 300 °C a 700 °C (rychlost zahřívání 10 °C/h, 2 h při max. T) s dalším uchováváním vláken při teplotě místnosti. Vlákna byla rozpuštěna ve vodě pufrované tris— methylaminomethan-HCl, nebo simulované tělesné tekutině (pH=7,54, 23 °C; pH=7,40, 37 °C).
Obsahy siliky, vápníku a fosfátu byl analyzovány z roztoků atomovou absorpční spektroskopií; byla měřena ztráta hmotnosti vláken; a SEM-EDX analýza byla provedena na zbývajících vláknech.
Výsledky
Tažená vlákna jsou hladká a, jak jsou připravena, jsou průsvitná. Světelným mikroskopem nebyl detekován ani rozptyl, ani dutiny. Vlákna byla v amorfním stavu vzhledem k rentgenovému difrakčnímu obrazci. Navíc nebyly detekovány mikropraskliny nebo vady typu kazů. Povrch vláken tažených technikou skleněných tyčinek sestává z malých pórů s průměry kolem 100 nm. Pouze vlákna uchovávaná při teplotě místnosti (RT) se rozpouštěla ve významných množstvích.
- 8 CZ 297042 B6
Vlákna uskladněná při teplotě místnosti po 4 měsíce v exsikátoru rozpouštěla 10 % hmotn. ve 4 týdnech.
Pevnost v tahu právě připravených vláken byla naměřena v rozmezí do 800 MPa pro vlákna o průměru asi 10 pm. Youngův modul těchto vláken byl měřen v rozmezí 5 GPa. Napětí vedoucí k poškození bylo kolem 10 %, což je typická hodnota pro skleněná vlákna. Mechanické vlastnosti vláken jsou ovlivněny teplotou tepelného zpracování (sušení).
Silika-xerogelová vlákna in vivo
V tomto experimentu byla slinovaná (200 °C, 400 °C, 600 °C a 800 °C) a neslinovaná silikaxerogelová vlákna studována subkutánně u krys. Vlákna byla sterilizována horkým vzduchem, s výjimkou neslinovaných vláken, která byla sterilizována v ethanolu (70% po dvě hodiny, sušení v exsikátoru po 2 dny).
Zvířata byla anestetikována roztokem HUPNORMu (fenylcitrat 0,315 mg/ml a fluanison 10 mg/ml) a DORMICUMu (midazolam maleat). Byla odebrána kůže s chlupy. Dva nebo tři materiály byly implantovány pod kůží na zádech každého zvířete. Zvířata byla usmrcena 2 týdny po operací. Vzorky tkáně byly uloženy v PMMA, nařezány, rozmělněny a zbarveny toluidinovou modří nebo Von Kossa (5% roztok dusičnanu stříbrného, 1% roztok safraninu 0 a 5% roztok síranu sodného). Histologické plátky byly analyzovány světlem mikroskopem a snímány elektronovým mikroskopem.
Klinicky nebylo pozorováno žádné botnání ani žádné známky zánětu. Rány byly dobře zhojené.
V histologických řezech nebyly pozorovány po 2 týdnech po operaci žádné zánětlivé reakce. Některé plátky obsahovaly makrofágy spolu s fibroblasty, ale celkový vzhled vyhlížel bezproblémově. V histologických řezech zůstala toludinová modř v okolí vláken modrá, možná vzhledem k rozpuštěné silice z vláken. Téměř všechna vlákna byla dobře integrovaná do okolní pojivové tkáně. Žádné známky resorpce vláken nebyly v SEM zkoušce pozorovány. Nebyly pozorovány žádné Ca, P-vrstvy na povrchu vláken. Zánětlivá reakce způsobená vlákny byla u krys zanedbatelná.
Příklad 3
Příprava silika-xerogelových vláken obsahujících toremifen citran
Sol pro účely tažení vláken byl přípraven z TEOS, destilované vody, HNO3 a ethanolu v průměru 1/2, 0/0, 036/1,0. Sol byl ponechán vytvořit koloidní gelové částice při 75 °C a toremifen citrát (400 mg/10 ml) byl rozpuštěn v sólu po třech hodinách. Před tažením vláken skleněnou tyčinkou byl silika sol-gel dále ponechán tvořit koloidní částice při 75 °C po 8,5 hodin.
Příklad 4
Příprava sférických silika-xerogelových částic sušených rozprašováním při teplotě místnosti
TEOS, destilovaná voda a kyselina octová byly smíseny v poměru 1:14,2:0,5 při teplotě místnosti magnetickým míchadlem. Po hydrolyzaci byl sol rozprášen do vzduchu a kapičky byly ponechány volně padat na polymemí substrát a zcela gelovat před zachycením. Gelové částice byly uchovávány v exsikátoru po čtyři dny před testem rozpustnosti.
5,5 mg gelových části (0,5-1000 pm) bylo vloženo do 50 ml simulované tělesné tekutiny (SBF) při 37 °C a pH 7,4. Disoluční nádoba se během rozpouštění mírně pohybovala třepáním. Byla provedena tři paralelní měření na každém ze tří paralelních vzorků po 171, 336 a 504 hodinách. Částice rozpustily 1,9 % hmotn. během týdne.
- 9 CZ 297042 B6
Rozprašováním sušené částice (60 až 200 μιη) obsahující toremifen citrát byly připraveny výše uvedeným postupem. Toremifen citrát byl při koncentraci 20 mg/ml rozpuštěn v silika sólu pro sušení rozprašováním po 1 hodině hydrolyzace.
Bylo zkoumáno rozpouštění léčiva a siliky ze silika-xerogelových částic obsahujících 10,2% hmotn. toremifen citrátu, jak je popsáno v příkladu 1, po 2 měsících od přípravy. Toremifen citrát a silika se uvolňovaly z částic lineárně. Toremifen citrát se uvolňoval rychlostí 0,68 % hmotn. za hodinu a silika 0,13 % hmotn. za hodinu.
Příklad 5
Příprava silika-xerogelových kotoučů obsahujících toremifen
Sol pro monolitický silika-xerogel byl připraven z tetraethoxysolinu (TEOS, Aldrich), deionizované vody, kyseliny octové (CH3COOH, J.T. Baker) a polyethylnglykolu (PEG, Mw 4600, J.T. Baker) v poměru 1/14,2/0,5/0,0012 při teplotě místnosti (RT). Do roztoku byl přidán toremifen citrát (33 mg/g) a 3H-zpracovaný toremifen (16pCi/g). Roztok byl nalit do prohlubní blistrové desky (100 μΐ/prohlubeň) a udržován při 40 °C po dobu hydrolýzy, polykondenzace a stárnutí 18 hodin. Odleželý silika-xerogel byl sušen při 40 °C do konstantní hmotnosti.
Toremifenem plněné silika-xerogelové kotouče in vitro
Bylo zkoumáno šedesát myších samiček (C57B1, Dánsko) s průměrnou hmotností kolem 19,6 g (SC 1,2). Zvířata byla rozdělena do dvou experimentálních skupin (5 myší v každé skupině); do skupiny s toremifenem zpracovaným silika-xerogelem a skupiny s nezpracovaným silika— xerogelem. Zvířata byla ošetřována 7, 14, 21, 28, 35 a 42 dní. Dávka 3H-toremifenu byla kolem 80 pCi/kg (0,8 pCi/implantát); toremifen citrátu 350 mg/kg (přibližně 3,4 mg/implantát); a silikagelu asi 1,53 g/kg tělesné hmotnosti. Toremifenem plněné silika-xerogelové kotouče byly subkutánně implantovány na každé straně páteře.
Po uběhnutí předem stanovené doby byly silika-xerogelové kotouče na levé straně páteře vybrány spolu s okolní tkání fixovány v 70% ethanolu a uloženy Technoviru (Algol). Řezy o tloušťce 20 μιη byly obarveny toluidinovou modří. Vzorky jater, ledvin a mízních uzlin byly fixovány v pufrovaném formaldehydu (Měrek) a uloženy v parafinu. Řezy o tloušťce 6 μιη byly obarveny hematoxylinovým eozinem. Všechny vzorky tkáně byly hodnoceny použitím světelného mikroskopu. Silika-xerogelové kotouče na pravé straně páteře byly vyříznuty z okolního vláknitého pouzdra a sušeny při teplotě místnosti v exsikátoru po 24 hodin. Byla stanovena jejich hmotnost a byla vypočtena procentická část zbývajícího implantátu v každém místě.
Ke stanovení množství teromifenu zbývajícího v implantátech byly kotouče rozpuštěny v 0,1 NaOH a aktivita byla měřena v kapalinovém scintilačním čítači (model 81000, LKB-Wallac, Tirku, Finsko). Po usmrcením myší byly odebrané vzorky tkány z aplikační plochy spáleny v oxidačním činidle (Junitek, Kaarina, Finsko).
Ztráta hmotnosti silika-xerogelové matrice byla kolem 75 % hmotn. během 42 dnů. Rychlost eroze byla během 28 dní rychlá a potom se snižovala, jak je patrné z obrázku 1. Silikaxerogelové kotouče vykazovaly během testovaného období nepřetržité uvolňování toremifenu. Obsah 3H-toremifenu zbývajícího v implantátu po 42 dnech byl ještě kolem 16 % (viz obr. 1). Rychlost uvolňování toremifenu byla regulována bioerozí silika-xerogelové matrice. Korelace mezi silikou a uvolňováním 3H-toremifenu byla r = 0.9890.
Neošetřený silika-xerogelový implantát nevykazoval na implantovaném místě podráždění. Kolem implantátu se utvořilo vláknité pouzdro. Nebylo pozorováno žádné rozšíření systémové toxicity ve vztahu k silika-xenogelu. Silika-xerogel poskytoval stále uvolňování po více než šest
- 10CZ 297042 B6 týdnů. Podle výše uvedené studie jsou silika-xerogely biokompatibilní a regulovatelně rozpustné. Proto jsou silika-xerogely vhodnými nosiči pro dlouhodobě implantovatelný podávači systém.
Příklad 6
Příprava sférických silika-xerogelových částic sušením rozprašováním, obsahujících toremifen, při pH 3,8 minirozprašovací sušárnou
Sol pro sušení rozprašováním byl připraven z TEOS, destilované vody a kyseliny octové v molár10 ním poměru 1:14,2:0,5 při teplotě místnosti v magnetickém mísiči. Po hydrolyzaci byl toremifen citrát rozpuštěn (20 mg/ml) a sol byl sušen rozprašováním minirozprašovací sušárnou (Buchi, Švýcarsko). pH sólu bylo po přidání toremifen citrátu pH 3,8. Podmínky sušení rozprašováním byly následující: vstupní teplota 134 °C, průtok 600, odtah 90, čerpadlo 16.
Kolem 40 až 50 mg gelových částic (<50 pm) bylo vloženo do 250 ml simulované tělesné tekutiny (SBF) při 37 °C a pH 7,4. Profily rozpouštění toremifen citrátu a siliky byly zkoumány použitím USP XXII disolučního zařízení II (lopatková metoda, Sotax AT6, Bazilej, Švýcarsko).
Profil rozpouštění toremifen citrátu byl lineární podle druhých odmocnin časových kinetik. Po 30 20 minutách bylo uvolněno 80 % hmotn. toremifen citrátu. Uvolňování siliky bylo lineární. Mikrokuličky siliky se rozpouštěly rychlostí 0,46 % hmotn. za hodinu.
Příklad 7
Příprava sférických silika-xerogelových částic sušením rozprašováním, obsahujících toremifen citrát, při pH 2 minirozprašovací sušárnou: Vliv stárnutí
Roztok pro sušení rozprašováním byl připraven v molámím poměru TEOS:H2O:HC1 = 1,0 : 14,2 : 0,003. Toremifen citrát byl rozpuštěn po jedné hodině hydrolyzace při koncentraci 20 mg/ml. 30 pH sólu s toremifen citrátem bylo kolem 3,8. Před sušením rozprašováním bylo pH sólu upraveno na 2,1 kyselinou chlorovodíkovou. Silikasol byl sušen rozprašováním bezprostředně, nebo po 65 hodinách stárnutí při teplotě místnosti. Podmínky sušení rozprašováním byly stejné, jako jsou uvedeny v příkladu 6. Rozpouštění toremifen citrátu a siliky se provádělo stejně jako v příkladu 6.
Uvolňování toremifen citrátu a siliky bylo podle druhé odmocniny časových kinetik (tabulka 2). Po 30 hodinách bylo 63,1 % hmotn. toremifen citrátu uvolněno z mikrokuliček siliky podrobené stárnutí (odleželých) a 75,2 % hmotn. z nepodrobené stárnutí (neodleželých). Uvolňování toremifen citrátu bylo asi 20% pomalejší z mikrokuliček podrobených stárnutí. Uvolňování siliky z mikrokuliček podrobených stárnutí je asi 20% pomalejší než z nepodrobené stárnutí.
Tabulka 2
Uvolňování toremifen citrátu a siliky z mikrokuliček stárnoucích 65 h a bez stárnutí, obsahujících 11 % hmotn. toremifen citrátu.
Toremifen citrát po 65 h stárnutí (pH 2) Po 0 h stárnutí (pH 2)
směrnice (%h1/2) 9,79 12,2
korelační koeficient 0,9713 0,9888
kum. uvolnění toremifenu (%) po 30h 63,1 75,2
Silika
směrnice (pg/h1/2) 928,22 1047,47
korelační koeficient 0,9826 0,9898
- 11 CZ 297042 B6
Příklad 8
Uvolňování toremifenu z drcených silika-xerogelových částic
Sol byl připraven jako je popsáno v příkladu 1 pro monolitický silika-xerogel, z TEOS, destilované vody a kyseliny octové vmolámím poměru 1:14,2:0,5. Polyethylenglykol (průměrná molekulová hmotnost 4600) byl použit jako aditivum při koncentraci 10 mg/ml. Toremifen citrát byl rozpuštěn v hydrolyzovaném sólu na koncentraci 40 mg/ml. Silikagel byl nalit do zkumavek a udržoval se v sušárně při 40 °C kvůli hydrolýze, poíykondenzaci a stárnutí 18 h. Zpolymerovaný silikagel byl drcen a sušen do konstantní hmotnosti. Granule měly v průměru velikost v rozmezí asi 4 až 50 pm.
Asi 42 mg gelových částic bylo vloženo do 250 ml simulované tělesné tekutiny (SBF) při 37 °C a pH 7,4. Profily rozpouštění toremifen citrátu a siliky byly zkoumány použitím USP XXII disolučního zařízení II (lopatková metoda, Sotax AT6, Bazilej, Švýcarsko).
Toremifen citrát se rozpouštěl lineárně podle druhé odmocniny časových kinetik při rychlosti 8,l%h1/2. Silika-xerogelová matrice se rozpouštěla lineárně rychlostí 0,2 % za hodinu.
Příklad 9
Příprava monolitu ze silika-xerogelu obsahujícího toremifen citrát: Vliv poměru TEOS:H2O a polymerů rozpustných ve vodě na rozpouštění toremifen citrátu a siliky
Silikagely byly připraveny z TEOS, vody, ethanolu a HC1 v molámím poměru 1 : 6 : 2,3 : 0,003 při teplotě místnosti. Polyethylenglykol (průměrná molekulová hmotnost 1000 nebo 4600) byl použit jako aditivum při koncentraci 10 mg/ml a toremifen citrát při koncentraci 20 mg/ml. Hydrolyzovaný sol byl nalit do prohlubní blistrové desky, a udržován v sušárně při 40 °C kvůli hydrolýze, poíykondenzaci a stárnutí po 18 hodin. Silikagely byly sušeny při 25 °C v exsikátoru při relativní vlhkosti 11% do konstantní hmotnosti k získání silika-xerogelu obsahujícího zabudovaný toremifen citrát.
Profily rozpouštění toremifen citrátu a siliky byly zkoumány jako v příkladu 1.
Uvolňování toremifen citrátu a degradace křemičité matrice byly zkoumány při dvou různých molámích poměrech H2O:TEOS (14:1 a 6:1). Uvolňování toremifen citrátu bylo rychlejší z křemičité matrice obsahující PEG s poměrem H2O:TEOS 6 než z matrice obsahující PEG s poměrem H2O:TEOS 14 (tabulka 3). Bez PEG byla rychlost uvolňování shodná pro oba poměry H2O/TEOS: Také rychlost degradace matrice obsahují PEG s poměrem H2O/TEOS 6 byla rychlejší (25 až 50 %) než degradace matrice s poměrem H2O/TEOS 14 (tabulka 4).
Tabulka 3
Uvolňování toremifen citrátu za silika-xerogelů obsahujících 1 % hmotn. PEG o různé molekulové hmotnosti
H2O/TEOS=14:1 PEG 4600 PEG 10000 bez PEG
směrnice %/mg IMPLANT.xh 0,052 0,061 0,085
korelační koeficient 0,9895 0,9902 0,9903
H2O/TEOS = 6:1
směrnice 0,94 %/mg x h 0,922 %/mg IMPLANTxhI/2 0,657 %/mg IMPLANTxh1/2
korelační koeficient 0,9773 0,9915 0,9905
- 12CZ 297042 B6
Tabulka 4
Uvolňování siliky ze silika-xerogelů obsahující 1 % hmotn, PEG o různé molekulové hmotnosti
H2O/TEOS=14:1 PEG 4600 PEG 10000 bez PEG
směrnice %/mg IMPLANT.xh 0,097 0,168 0,176
korelační koeficient 0,9933 0,9896 0,9902
H2O/TEOS = 6:1
směrnice %/mgIMPLANTANTxh 0,188 0,221 0,181
korelační koeficient 0,9896 0,9770 0,9743
Příklad 10
Příprava monolitu ze silika-xerogelu obsahujícího toremifen citrát: Vliv stárnutí a podmínek sušení
Sol byl připraven, jak bylo popsáno v příkladu 1. Polyethylenglykol (Mw 4600) byl použit jako ío aditivum (10 mg/ml). Toremifen citrát byl rozpuštěn v koncentraci 20 mg/ml v hydrolyzovaném sólu po 1 hodině. Sol byl nalit do prohlubní blistrové desky a uchován při 40 °C po 18 hodin. Potom byly gely přeneseny do vzduchotěsných testovacích zkumavek ke stárnutí při 40 °C po 7 nebo 28 dní. Odležené silikagely byly sušeny do konstantní hmotnosti při 25 °C při různých relativních vlhkostech (11,4%, 48,4% a 74,7%).
Rozpouštění toremifen citrátu a siliky bylo zkoumáno, jak je popsáno v příkladu 1.
Silika se rozpouštěla ze všech silika-xerogelových vzorků lineárně. Doba stárnutí neovlivnila rychlost degradace křemičité matrice (tabulka 6). Toremifen citrát se rozpouštěl podle druhé 20 odmocniny časových kinetik (tabulka 6). Uvolňování toremifen citrátu bylo trochu rychlejší (kolem 30 %) ze silika-xerogelů stárnoucí 28 dní než u těch, které nebyly podrobeny stárnutí.
Tabulka 5
Rozpouštění toremifen citrátu ze silika-xerogelů podrobených stárnutí
stárnutí, dny 11,4 relat. vlhkost-% 48,4 relat. vlhkost-% 74,7 relat. vlhkost-%
0 r = 0,9808 b=0,46 %/mg implant./h1/2 r = 0,9924 b = 0,53 r = 9728 b = 0,46
7 r = 0,9869 b = 0,59 r = 0,9866 b = 0,52 r = 0,9943 b = 0,06 %/mg implant./h
28 r = 0,9974 b = 0,67 r = 0,9917 b = 0,74 —
Tabulka 6
Rozpouštění siliky ze silika-xerogelů podrobených stárnutí
stárnutí, dny 11,4 relat. vlhkost-% 48,4 relat. vlhkost-% 74,7 relat. vlhkost-%
0 r = 98,72 r = 0,9887 r = 9729
%/mg implant/h b = 0,17 b = 0,16 b = 0,2
7 r = 0,9857 b = 0,17 r = 0,9907 b = 0,17 r = 0,9768 b = 0,18
28 r = 9898 b = 0,16 r = 0,9840 b—0,17 —
- 13CZ 297042 B6
Další provedení vynálezu jsou pro odborníka v dané oblasti techniky zřejmé z úvah uvedených v popisu a zde popsaných praktických uskutečnění vynálezu. Předpokládá se, že popis a příklady budou považovány pouze za příkladné.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

1. Dodávkové zařízení pro pomalé uvolňování biologicky účinného činidla, vyznačující se tím, že obsahuje částice xerogelu oxidu křemičitého o průměru nižších nebo rovném 500 pm, připravenou sol-gel postupem, při němž gelace sólu a odpařování vody nebo rozpouštědla nastává současně, a biologicky účinné činidlo odlišné od samotného xerogelu oxidu křemičitého, zabudované do struktury xerogelu oxidu křemičitého.
2. Dodávkové zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že částice je připravena postupem sušení rozprašováním nebo postupem zvlákňování nebo dloužení vlákna.
3. Dodávkové zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že biologicky účinné činidlo je zavedeno do struktury xerogelu oxidu křemičitého smísením tohoto činidla s výchozími látkami pro přípravu xerogelu oxidu křemičitého nebo přidáním tohoto činidla k reakční směsi pro přípravu xerogelu oxidu křemičitého nacházející se ve stadiu sólu.
4. Dodávkové zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že biologicky účinným činidlem je léčivo, protein, hormon, živá buňka, bakterie, virus, nebo jejich část.
5. Dodávkové zařízení podle nároku 4, vyznačující se tím, že biologicky účinným činidlem je léčivo.
6. Dodávkové zařízení podle nároku 5, vyznačující se tím, že léčivem je toremifen nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
7. Dodávkové zařízení podle nároku 6, vyznačující se tím, že léčivem je toremifencitrát.
8. Dodávkové zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že je implantovatelné do člověka nebo zvířete.
9. Dodávkové zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že je možno je připojit ke sliznici nebo injekčně podat do těla člověka nebo zvířete.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje dodávkové zařízení podle nároku 1.
11. Použití dodávkového zařízení podle některého z nároků 1 až 9 pro podávání biologicky účinného činidla do těla člověka nebo zvířete, přičemž toto podávání zahrnuje implantaci, injekční podání nebo připojení tohoto zařízení ke sliznici.
12. Použití podle nároku 11, kde xerogel oxidu křemičitého je připraven z tetraethoxysilanu.
1 výkres
CZ0384598A 1996-05-29 1997-05-29 Dodávkové zarízení pro pomalé uvolnování biologicky úcinného cinidla, jeho pouzití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem CZ297042B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1857596P 1996-05-29 1996-05-29
US4242397P 1997-03-27 1997-03-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ384598A3 CZ384598A3 (cs) 1999-07-14
CZ297042B6 true CZ297042B6 (cs) 2006-08-16

Family

ID=26691266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0384598A CZ297042B6 (cs) 1996-05-29 1997-05-29 Dodávkové zarízení pro pomalé uvolnování biologicky úcinného cinidla, jeho pouzití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP1618896A3 (cs)
JP (1) JP4322315B2 (cs)
CN (1) CN1103320C (cs)
AT (1) ATE301102T1 (cs)
AU (1) AU738176B2 (cs)
CA (1) CA2257172C (cs)
CZ (1) CZ297042B6 (cs)
DE (1) DE69733889T3 (cs)
DK (1) DK0906243T4 (cs)
EE (1) EE03758B1 (cs)
ES (1) ES2244998T5 (cs)
HU (1) HU227939B1 (cs)
NO (1) NO328711B1 (cs)
NZ (1) NZ332968A (cs)
PL (1) PL330191A1 (cs)
RU (1) RU2208582C2 (cs)
SK (1) SK284193B6 (cs)
WO (1) WO1997045367A1 (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI980032A0 (fi) * 1998-01-09 1998-01-09 Heikki Matti Eemeli Rauvala Ny anvaendning av en heparin bindande, med tillvaext foerknippad molekyl
FI109332B (fi) 1998-12-17 2002-07-15 Orion Yhtymae Oyj Toremifeenin liukoisia koostumuksia
US6395299B1 (en) 1999-02-12 2002-05-28 Biostream, Inc. Matrices for drug delivery and methods for making and using the same
CZ20012748A3 (cs) * 1999-02-22 2002-03-13 Bioxid Oy Způsob výroby řízeně biodegradovatelných keramických vláken z hydrosolu kysličníku křemičitého
FI19991806A (fi) 1999-08-25 2001-02-26 Yli Urpo Antti Uusia koostumuksia biologisesti aktiivisen aineen säädettyyn vapauttamiseen, ja niiden valmistus
US6632412B2 (en) * 1999-12-01 2003-10-14 Timo Peltola Bioactive sol-gel derived silica fibers and methods for their preparation
AUPQ573300A0 (en) * 2000-02-21 2000-03-16 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Controlled release ceramic particles, compositions thereof, processes of preparation and methods of use
US7758888B2 (en) 2000-04-21 2010-07-20 Sol-Gel Technologies Ltd. Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of topical active ingredients
BR0110600A (pt) 2000-04-21 2003-04-15 Sol Gel Technologies Ltd Composição terapêutica ou cosmética para aplicação tópica e processo para preparação de micro-cápsulas de sol-gel
CA2442284C (en) 2001-04-04 2009-10-06 Delsitech Oy Biodegradable carrier and method for preparation thereof
ATE448811T1 (de) * 2001-04-27 2009-12-15 Vivoxid Oy Verfahren zur verbesserung der anhaftung von weichteilgewebe und implantate, die gebrauch von diesem verfahen machen
WO2005007802A2 (en) * 2002-03-15 2005-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Fibrous composite for tissue engineering
AU2004207813B8 (en) * 2003-01-24 2010-04-22 Health Research, Inc. Use of photodynamic therapy therapeutic agents entrapped in ceramic nanoparticles
EP1656199B1 (en) 2003-07-31 2016-01-06 Sol-Gel Technologies Ltd. Microcapsules loaded with active ingredients and a method for their preparation
JP5227017B2 (ja) * 2004-02-27 2013-07-03 デルシテク オサケ ユキチュア 調節可能な生体吸収性ゾル−ゲル誘導型ＳｉＯ２を調製する方法
GB0420016D0 (en) 2004-09-09 2004-10-13 Leuven K U Res & Dev Controlled release oral delivery system
JP4006002B2 (ja) * 2004-11-26 2007-11-14 キヤノン株式会社 Ｄｎａ担持繊維及びｄｎａ担持繊維シート並びにこれらの製造方法
WO2007015243A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Sol-Gel Technologies Ltd. Metal oxide coating of water insoluble ingredients
CA2623888C (en) 2005-09-27 2013-08-06 Sol-Gel Technologies Ltd. Methods for crop protection
JP5185258B2 (ja) 2006-05-04 2013-04-17 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 機械的可逆性ゲル
EP2020987B1 (en) * 2006-06-06 2013-10-30 Universidad Autónoma Metropolitana Sol-gel nanostructured titania reservoirs for use in the controlled release of drugs in the central nervous system and method of synthesis
EP2077821B1 (en) 2006-10-12 2019-08-14 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
DE102007061873A1 (de) 2007-01-15 2008-07-17 Bayer Innovation Gmbh Kieselsol-Material zur Herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren Kieselgel-Materialien dessen Herstellung und Verwendung
FI20070174A0 (fi) * 2007-02-28 2007-02-28 Delsitech Oy Menetelmä silikakoostumusten valmistamiseksi, silikakoostumukset ja niiden käytöt
JP5344417B2 (ja) * 2007-04-17 2013-11-20 国立大学法人群馬大学 水油界面を利用した薬物−シリカ封入体の製造法
DE102007026043B4 (de) * 2007-06-04 2018-08-16 Jiangsu Synecoun Medical Technology Co., Ltd. Nicht-toxisches Polyethoxysiloxan-Material zur Herstellung von biologisch resorbierbares und/oder bioaktives Polyethoxysiloxan-Material enthaltenden Artikeln, dessen Herstellung und Verwendung
DE102007061874A1 (de) * 2007-12-19 2009-06-25 Bayer Innovation Gmbh Nicht-toxisches Polysiloxan-Material zur Herstellung von biologisch resorbierbaren und/oder bioaktiven Polysiloxan-Material enthaltenden Artikeln, dessen Herstellung und Verwendung
DE102008033327A1 (de) * 2008-07-16 2010-01-21 Bayer Innovation Gmbh Kieselsol-Material mit mindestens einem therapeutisch aktiven Wirkstoff zur Herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren Kieselgel-Materialien für die Humanmedizin und/oder Medizintechnik
DE102009053784A1 (de) * 2009-11-19 2011-05-26 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Verfahren zur Herstellung eines porösen SiO2-Xerogels mit charakteristischer Porengröße durch ein Bottom-Up-Verfahren über eine Vorstufe mit organischen Festkörperskelettstützen
DE102009053782A1 (de) * 2009-11-19 2011-06-01 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Poröses SiO2-Xerogel mit charakteristischer Porengröße, dessen trocknungsstabile Vorstufen und dessen Anwendung
US8901185B2 (en) * 2010-04-12 2014-12-02 Universite Claude Bernard Lyon I Hybrid organic-inorganic material constituted by a silica network having photochromic agents and optical power limiting agents as a doping agent in the material
EP2417982A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-15 Ferring B.V. Stabilization of gonadotropins
DE102010034695A1 (de) * 2010-08-18 2012-02-23 Gesellschaft zur Förderung von Medizin-, Bio- und Umwelttechnologien e.V. Xerogele mit homogen eingebetteten Lebensmittelzusätzen und Verfahren zur ihrer Herstellung
EP2635596B8 (en) 2010-11-01 2020-03-11 University of Technology Sydney Immune-modulating agents and uses therefor
SG10201604653TA (en) 2011-12-11 2016-07-28 Recro Pharma Inc Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
EP2919903B1 (en) 2012-11-14 2020-07-22 W.R. Grace & CO. - CONN. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide
US9687465B2 (en) 2012-11-27 2017-06-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
JP6433490B2 (ja) * 2013-06-24 2018-12-05 デルシテク オサケ ユキチュア シリカハイドロゲルコンポジット
CN104546804A (zh) * 2013-10-09 2015-04-29 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 三维网状立体构型的透皮给药制剂及其制备方法
PT3365020T (pt) 2015-10-22 2019-10-24 Delsitech Oy Formulação de depósito de compósito de hidrogel.
GR1010001B (el) * 2019-12-30 2021-05-12 Πυρογενεσις Αβεε Υδρογελες και ξηρογελες φορεις δραστικων συστατικων αποτελουμενες απο δενδριτικα πολυμερη και πυριτια για εφαρμογες επικαλυψης σε στερεα υποστρωματα

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0336014A1 (en) * 1988-04-08 1989-10-11 VECTORPHARMA INTERNATIONAL S.p.A. Pharmaceutical compositions with controlled release, and a method for their preparation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3846537A (en) * 1972-08-21 1974-11-05 Monsanto Co Process of preparing silica xerogels
JPH0764543B2 (ja) * 1987-07-24 1995-07-12 富士デヴィソン化学株式会社 球状シリカ及びその製法
US5200334A (en) * 1991-08-13 1993-04-06 The Regents Of The University Of California Sol-gel encapsulated enzyme
DE4422912A1 (de) * 1994-06-30 1996-01-11 Hoechst Ag Xerogele, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
US5591453A (en) * 1994-07-27 1997-01-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0336014A1 (en) * 1988-04-08 1989-10-11 VECTORPHARMA INTERNATIONAL S.p.A. Pharmaceutical compositions with controlled release, and a method for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
HU227939B1 (en) 2012-06-28
JP4322315B2 (ja) 2009-08-26
HUP9903865A3 (en) 2000-06-28
NO985534L (no) 1999-01-26
NZ332968A (en) 2000-08-25
EP1618896A3 (en) 2010-07-14
EP0906243A1 (en) 1999-04-07
EE9800418A (et) 1999-10-15
PL330191A1 (en) 1999-04-26
CN1219919A (zh) 1999-06-16
NO328711B1 (no) 2010-05-03
ES2244998T5 (es) 2009-06-15
CN1103320C (zh) 2003-03-19
CA2257172C (en) 2005-04-12
CA2257172A1 (en) 1997-12-04
WO1997045367A1 (en) 1997-12-04
SK284193B6 (sk) 2004-10-05
ATE301102T1 (de) 2005-08-15
EP1618896A2 (en) 2006-01-25
RU2208582C2 (ru) 2003-07-20
DE69733889D1 (de) 2005-09-08
EP0906243B1 (en) 2005-08-03
AU2964197A (en) 1998-01-05
SK164298A3 (en) 1999-11-08
ES2244998T3 (es) 2005-12-16
JP2001509122A (ja) 2001-07-10
NO985534D0 (no) 1998-11-27
HUP9903865A1 (hu) 2000-04-28
EP0906243B2 (en) 2009-04-01
DK0906243T3 (da) 2005-10-03
CZ384598A3 (cs) 1999-07-14
AU738176B2 (en) 2001-09-13
DE69733889T3 (de) 2009-10-22
EE03758B1 (et) 2002-06-17
DE69733889T2 (de) 2006-04-13
DK0906243T4 (da) 2009-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6764690B2 (en) Dissolvable oxides for biological applications
CZ297042B6 (cs) Dodávkové zarízení pro pomalé uvolnování biologicky úcinného cinidla, jeho pouzití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
Radin et al. In vivo tissue response to resorbable silica xerogels as controlled-release materials
Kortesuo et al. Sol‐gel‐processed sintered silica xerogel as a carrier in controlled drug delivery
US20040121451A1 (en) Treatment of sols, gels and mixtures thereof
JP2005520025A (ja) 内部的に分散沈殿物を有する高分子複合材料
WO2003088925A2 (en) Method of manufacturing hydroxyapatite and uses therefor in delivery of nucleic acids
US10149825B2 (en) Method for preparing adjustably bioresorbable sol-gel derived SiO2
JP4932992B2 (ja) シリカゾルからの生分解性セラミック繊維
Qu et al. Silicon oxide based materials for controlled release in orthopedic procedures
Chen et al. Preparation of recombinant human bone morphogenetic protein-2 loaded dextran-based microspheres and their characteristics
Qu et al. 4.428. Sol-Gel Processed Oxide Controlled Release Materials
KR101685295B1 (ko) 다중 약물 탑재 스캐폴드 및 이의 용도
US20070254038A1 (en) Microspheroidal Controlled Release Of Biomolecules
P Chiriac et al. Sol-gel technique applied for biomaterials achievement
CN108704142B (zh) 一种生物降解高分子药物缓释材料及其制备方法
EP1368071A1 (en) Treatment of sols, gels, mixtures or composites of sols and gels, and/or sol-gel derived materials

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170529