KR101004205B1 - 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물 - Google Patents

유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 (A) 유데나필 및 약학적으로 허용가능한 염, (B) 용해도 조절제, (C) 흡착제, (D) 친수성 폴리머를 포함하는 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물은 위ㆍ장관에서 pH에 관계없이 일정하게 약물을 방출하여 약물의 방출 시간을 3~24시간 사이로 자유롭게 조절할 수 있어, 개체간 약효의 편차를 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 유데나필에 의해 치료되는 폐동맥 고혈압, 간문맥 고혈압, 전립선비대증 등의 장기간 약물 복용을 필요로 하는 질환의 치료에 약효 발현을 위한 최적의 조건을 갖는 서방성 제제를 제조할 수 있고, 생체에 적용시 적절한 흡수시간에 따라 방출을 조절하여 발기부전의 예방 및 치료에도 유용하게 이용될 수 있다.
유데나필, 제어방출

Description

유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물{The controlled released pharmaceutical compsitions of udenafil for sustained release property}
본 발명은 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 화합물(5-[2-propyloxy-5-(1-methyl-2-pyrolidinylethtylamidosuphonyl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-6,7-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-one, 이하 '유데나필' (udenafil)이라 한다)은 포스포디에스트라제 5형 저해제(이하 'PDE-5 저해제'라 한다)의 일종으로 발기부전 치료제로 시판되는 제품이다.
<화학식 1>
Figure 112008086696625-pat00001
유데나필은 PDE-5에 대한 저해 활성이 강력하면서도 선택성이 우수하고, 흡수가 빠르며 생체이용율 및 체내분포 용적이 크고 동일기전 약물인 실데나필(sildenafil) 또는 바데나필(vadenafil)에 비하여 반감기가 3배 정도 긴 약물이다.
PDE 5 저해제들은 그 약리기전상 안면홍조, 두통, 안구충혈, 비충혈 등의 부작용을 가지고 있다. 그 중 유데나필은 1상 임상시험(한국인 및 코카시안)에서 약물에 의한 중대한 이상반응은 전혀 발생하지 않았으며, 대부분 경증이었다. 또 2상과 3상 임상시험에서 얻어진 부작용 유형을 보더라도 부작용 정도 및 빈도가 기존의 경구용 발기부전 치료제들에 비해 낮은 것으로 나타났으며 임상시험 중 투약 중단율도 가장 낮아 안전한 약물로 판단된다.
대한민국 특허등록 제792126호 및 제496372호 등에는 PDE 5 저해제 계열 약물의 새로운 의약 용도로서 폐동맥 고혈압, 간문맥 고혈압, 전립선비대증의 치료에 관한 용도가 개시되어 있다.
그런데, 상기 질환들의 경우 대부분 만성 질환이기 때문에 여기에 적용하는 치료제들은 그 약리기전상 대부분 장기투여가 불가피한 약물이다.
유데나필은 PDE 5 저해제 계열의 다른 약물에 비해 안전한 약물로서 필요시 복용하는 발기부전 치료용도로 사용하기 위해서는 특별한 제제 형태가 필요치 않으나, 매일 복용해야 하는 위 적응증 치료용도로 장기복용시에는 부작용이 발생할 소지가 있어, 유데나필을 상기 적응증에 적용하기 위한 제제로 개발하기 위해서는 약물 투여 제형에서 유데나필의 방출을 제어하여, 초기 과도방출을 줄이고 생체 내에서 흡수 가능한 시간 동안 지속적으로 방출함으로써 1일 1회 복용으로도 충분한 약물효과를 나타낼 뿐만 아니라 발생가능한 부작용을 최소화 할 수 있는 제제로 개발함이 중요하다.
또한, 상기 질환과 관련된 계층은 주로 노인층이며, 제산제 등을 복용하는 환자는 그 pH가 높을 것이고 위궤양이나 졸링거엘리슨증후군 등의 환자는 위내 pH가 낮을 것으로서, 상기 환자들이 폐동맥 고혈압, 간문맥 고혈압, 전립선비대증의 증상이 있는 경우에는 유데나필 함유 서방성 제제는 위ㆍ장관에서 pH에 관계없이 일정하게 약물을 방출하여 약물의 방출 시간을 3~24시간 사이로 자유롭게 조절할 수 있을 것이 요구된다.
종래, 유데나필의 제어방출형 제제는 전혀 개시되어 있지 않다. 다만 동일기전의 약물인 실데나필의 경우 몇 가지 제어방출형 제제가 개시되어 있을 뿐이다.
대한민국 공개특허공보 제2004-83492호에는 삼투성 전달시스템이 개시되어 있으며, 대한민국 공개특허공보 제2002-70330호에는 하이드로겔계 약물 투여 행태가 개시되어 있고, 국제공개특허공보 제2007/057762호에는 제어방출형 제형이 개시되어 있으나, 상기 제어방출형 제제는 여러 번의 정제 압축공정을 거치고 불용성 투수성 코팅을 해야 하며, 마지막에 레이져 천공을 해야 하는 등의 제조 공정이 매우 복잡하고 까다로운 단점이 있다. 또한, 대한민국 공개특허공보 제2001-36527호 및 제2007-100023호에는 실데나필이 거의 수 분 안에 방출되는 속효 제형만이 개시되어 있다.
이에 본 발명자들은 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위하여 연구하던 중에 본 발명에 따른 유데나필 함유 조성물이 제어 방출의 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 생체 내 어느 pH에도 영향 받지 않고 자유롭게 약물이 방출 제어됨을 확인하고, 상기 유데나필 함유 제어방출 조성물로부터 폐동맥 고혈압, 간문맥 고혈압, 전립선비대증의 치료 용도 및 발기부전 예방 및 치료를 목적으로 장기간 투여하더라도 부작용 발생가능성을 줄일 수 있는 유데나필의 서방성 제제를 쉽게 제조할 수 있는 유데나필 함유 제어방출 조성물을 완성하게 되었다.
본 발명은 폐동맥 고혈압, 간문맥 고혈압, 전립선비대증의 치료 및 발기부전 예방 및 치료 용도로 사용하기 위하여 유데나필을 위ㆍ장관에서 pH에 관계없이 생체 내 방출을 조절하여 효과를 지속할 수 있는 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물에 관한 것이다.
유데나필은 폐동맥 고혈압, 간문맥 고혈압, 전립선비대증의 치료 및 발기부전 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
그런데, 상기 적응증의 치료를 목적으로 하는 제제는 장기간 복용으로 인한 부작용이 발생할 소지가 있어, 유데나필을 상기 적응증에 적용하기 위한 제제로 개발하기 위해서는 생체 내 방출을 연장 또는 연장을 조절시키는 것이 필요할 뿐만 아니라, 상기 질환과 관련된 계층은 주로 노인층이며, 제산제 등을 복용하는 환자는 그 pH가 높을 것이고 위궤양이나 졸링거엘리슨증후군 등의 환자는 위내 pH가 낮을 것으로서, 그런 환자들의 상기 질환을 치료하기 위해서는 유데나필 함유 서방성 제제는 위ㆍ장관에서 pH에 관계없이 일정하게 약물 방출을 할 수 있어야 하며, 통상의 제조 방법을 사용하더라도 서방성 제어방출용 제제를 제조할 수 있어야 한다.
따라서, 본 발명에서 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물은
1) 위ㆍ장관에서 pH에 관계없이 일정하게 약물 방출을 할 수 있는 조성물이어야 하며,
2) 통상의 제조 방법을 사용하더라도 서방성 제어방출용 제제를 제조할 수 있도록 설계되어야 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 있어서 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물은 (A) 유데나필 및 약학적으로 허용가능한 염, (B) 용해도 조절제, (C) 흡착제, (D) 친수성 폴리머를 포함하는 유데나필 함유 제어방출 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물을 제조함에 있어서, 유데나필을 함유 제어방출 조성물로 용해도 조절제를 함유시키는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 용해도 조절제로는 구연산, 말산, 아 디프산, 말레인산, 아스코르빈산, 숙신산, 주석산 등의 유기산이 바람직하며, 구연산이 가장 바람직하다.
PDE-5 저해제들은 대부분 약염기성인 약물로 산성에서 용해도가 높고 염기성으로 갈수록 용해도가 낮아진다. 약염기성 약물인 유데나필 역시 산성에서 투여용량의 대부분이 용해되는 뛰어난 용해도를 가지고 있어 속방형 제제 제조시에 아무런 제약없이 제제를 제조할 수 있으나, PDE-5 저해제들은 서방성 방출제어형 제제로 제조할 경우, pH 따른 용해도의 차이에 기인하여 방출 제어막에서 용출속도가 달라진다.
따라서, 본 발명은 pH에 영향을 받지 않고 위에서 뿐만 아니라 장관에서 약물이 지속적으로 방출될 수 있도록 수화된 겔 매트릭스 안에 용해도 조절제를 함유시켜 수화된 겔 매트릭스를 가용화하여 유데나필을 고농도로 존재 시키는 것이다.
본 발명의 활성성분인 유데나필과 같은 약염기성 약물에 대하여 유기산을 가용화제로서 사용하는 것은 국제공개특허공보 제 2001/47500호 및 국제공개특허공보 제97/18814호 등에 이미 공지된 기술이다. 그런데, 상기 공지된 기술에 따라 약염기성인 유데나필에 유기산을 섞어 과립을 제조하면 과립이 끈적거림이 매우 심하여 이를 과립화 및 정제화 할 수 없는 문제점이 발생한다.
따라서, 본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위하여 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물에는 결합제를 사용하지 않고 흡착제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
통상의 부형제를 사용하여 어느 정도 끈적거림을 해결하기 위해서는 부형제 사용량을 크게 늘려야 하며, 이 경우에는 투여 형태의 크기가 너무 커져 환자로 하여금 복용하기 어렵게 할 수 있다.
따라서 본 발명에서는 작은 정제 크기를 유지하고 과립의 끈적거림을 개선할 수 있게 하기 위하여 흡착제로서 이산화규소, 규산칼슘, 탈크 및 알류미늄 마그네슘 메타실리케이트를 사용하는 것이며, 과립자체의 끈적임이 결합제 역할을 하여 결합제를 사용치 않더라도 건조 후에도 뛰어난 과립 성상을 유지할 수 있다.
또한, 본 발명은 유데나필의 방출을 제어하기 위하여 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물에 고점도 친수성 폴리머를 사용하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 고점도 친수성 폴리머로는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 구아검, 로커스트빈검, 알긴산나트륨 등이 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드가 특히 바람직하다.
본 발명에서 상기 고점도 친수성 폴리머는 활성성분인 유데나필이 수분과 접촉시 겔을 형성하여 활성성분이 제형 바깥으로 나가는데 장벽으로 작용하며, 상기 폴리머 종류, 중량비 및 점도를 이용하여 본 발명의 약제학적 조성물은 그 용출시간을 3~24시간 사이로 자유롭게 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물은 위ㆍ장관에서 pH에 관계없이 일정하게 용해되어 위ㆍ장관 전 영역에서 흡수를 일정하게 할 수 있다. 그러므로 본 발명에 따른 조성물은 노인층이나 제산제 등을 복용하는 환자, 위궤양이나 졸링거엘리슨증후군 등의 환자 등 pH 의존성을 갖는 환자라 하더라도 위ㆍ장관에서 pH에 관계없이 일정하게 용해되어 위ㆍ장관 전 영역에서 흡수를 일정하게 할 수 있으므로 개체간 편차를 줄일 수 있고, 약물 방출에 있어 초기 과다 방출(initial burst)를 방지하여 필요 이상의 혈중 최대 농도(Cmax)를 줄여 약물 관련 부작용을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 공극형성제도 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명에 시용되는 공극형성제로는 락토즈, 수크로오즈, 만니톨, 에리스리톨 등의 당류, 염화나트륨, 염화칼륨 등의 수용성 염 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 폴리머가 있으며, 바람직하게 폴리에틸렌글리콜이 사용될 수 있다. 상기 공극형성제는 고점도 친수성 폴리머가 겔을 형성시 수분의 이동 가능한 공극을 제공하여 약물의 방출을 더욱 조절 할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 팽창화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 팽창화제는 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 등이 있으며, 바람직하게 나트륨 전분 글리콜레이트가 사용 될 수 있다. 팽창화제는 수분과 접촉하면 빠른 속도로 물을 흡수하여 수용성 폴리머를 내부까지 빠르게 겔화 시키는 동시에 정제를 팽창시켜 제형으로부터 지속적이고 일정한 약물 방출에 도움을 줄 수 있다.
본 발명의 제어방출 조성물에는 추가적으로 희석제 또는 활택제를 포함할 수 있다. 본 발명의 희석제로는 락토즈, 만니톨, 미세결정질셀룰로오스 등이 있으며 이들의 혼합물일 수 있고, 대표적인 상품으로 셀락토오즈등이 있다. 상기 희석제는 일정 크기의 제제 형상을 만들게 하고, 타정시 충분한 결합력을 제공한다. 또한, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아린산, 탈크, 에어로실, 피마자유, 푸마르산스테아릴나트륨 등이 사용될 수 있으며, 이들은 타정시 충분한 유동성을 제공하고 펀치와 다이 사이에 결합을 방지하는 역할을 한다.
또한, 본 발명은 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 의한 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물의 제조 방법은 유데나필 또는 그의 염과 용해도 조절제가 혼합된 용액을 흡착제 표면에 흡착시켜 과립을 제조하는 단계; 및
상기 제조된 흡착 과립을 수용성 폴리머와 혼합하여 제어방출 제제를 제조하는 단계를 포함한다.
상기 본 발명에 의한 유데나필 함유 서방성 제어방출 약제학적 조성물의 제조 방법에서 흡착 과립과 폴리머를 혼합하여 제어방출 제제를 제조하는 단계에는 공극형성제, 팽창화제, 희석제 또는 활택제가 추가적으로 혼합될 수 있다.
본 발명에 의한 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물은 pH에 관계없이 약물방출을 일정하게 함으로써 위ㆍ장관 전 영역에서 흡수를 일정하게 할 수 있을 뿐만 아니라 약물의 방출 시간을 3~24시간 사이로 자유롭게 조절할 수 있으며, 특히, 개체간 편차를 줄일 수 있고, 약물 방출에 있어 초기 과다 방출(initial burst)를 방지하여 필요 이상의 혈중 최대 농도(Cmax)를 줄여 약물 관련 부작용을 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물은 제조과정 중 주성분과 유기산으로 인해 발생하는 과립의 끈적임을 개선할 수 있어 정제의 투여 형태를 줄일 수 있으며, 제조가 용이하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1~4> 본 발명에 따른 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물 및 제제의 제조
1) 제어방출 조성물을 제조하기 위한 흡착 과립의 제조
하기 표 1에 기재되어 있는 실시예 1 내지 4의 조성으로 유데나필 제어방출 조성물을 제조하기 위한 흡착 과립을 제조하였다.
우선 적당한 양의 물에 유데나필과 구연산을 녹인 후, 고속혼합기에 이산화규소를 넣고 위에서 제조한 유데나필-구연산 용액을 천천히 적가 하여 이산화규소 표면에 위의 성분이 골고루 흡착되도록 하였다. 흡착한 과립은 고속건조기에 넣고 60도에서 30분간 건조 후 분쇄하였다.
Figure 112008086696625-pat00002
2) 흡착 과립을 이용한 서방성 제어방출 조성물의 제조
상기 1 단계에서 제조된 각각의 흡착 과립을 가지고, 하기 표 2에 기재된 실시예 1 내지 실시예 4의 조성으로 수용성 폴리머인 히드록시프로필셀룰로오스와 희석제인 셀락토오즈80을 넣어 혼합기 내에서 혼합 후, 푸마르산 스테아릴 나트륨을 넣고 다시 5분간 혼합하여 유데나필을 함유하는 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물을 제조하였다.
Figure 112008086696625-pat00003
3) 제어방출 조성물을 이용한 서방성 제제의 제조
상기 2)에서 제조된 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물을 1정당 주성분 량이 75mg이 되도록 정제 압착기로 10KP로 성형하여 서방형 정제를 제조하였다.
<실시예 5-10> 본 발명에 따른 다양한 폴리머를 이용한 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물 및 제제의 제조
실시예 1 내지 4의 1)에서와 동일한 방법으로 흡착 과립을 제조한 후, 하기 표 3에 기재된 조성으로 실시예 1 내지 4의 2) 및 3)에서와 같은 방법으로 유데나필 제어방출 제제를 제조하여 실시예 5 내지 실시예 12로 하였다.
Figure 112008086696625-pat00004
<비교예 1~2> 통상적인 과립화제를 이용한 유데나필 과립의 제조
본 발명에 따른 과립과 과립 유동성을 비교하기 위하여 아래 표 4와 같은 조성으로 하여 실시예 1~4와 같은 방법의 과립을 제조하고 이를 각각 비교예 1 및 2로 하였다.
Figure 112008086696625-pat00005
<비교예 3~6> 유기산과 흡착하지 않은 유데나필 제어방출 제제의 제조
하기 표 5에 나타낸 조성으로 유데나필, 락토오즈, 미세결정질셀룰로오스를 넣고 고속혼합기로 혼합한 다음 위의 분말에 HPC-LF를 에탄올에 녹여 적가하여 과립화하고 생성된 과립을 60도 고속건조기로 건조한 후 사과하였다. 이렇게 제조된 과립물을 가지고 수용성 방출제어 물질인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000SR을 각각 정제 1정당 7.5, 10, 15, 20%가 되도록 넣고 셀락토즈80을 넣어 혼합한 뒤 1.9중량부의 푸마르산 스테아릴나트륨을 넣어 다시 혼합하여 1정당 주성분 량이 75mg이 되도록 정제 압착기로 10KP로 성형하여 정제를 제조하고 이를 각각 비교예 3 내지 비교예 6으로 하였다.
Figure 112008086696625-pat00006
<실험예 1> 과립 유동성 관찰
제어방출 제제의 제조에 적합한 과립이 형성되는지 알아보기 위해 실시예 1 내지 4의 1)에서 제조된 과립과 비교예 1 및 2에서 제조된 과립의 과립화 정도를 육안으로 평가하고 건조 후 과립의 유동성을 Pharmatest사의 PTG-S3를 사용하여 과립 100ml가 일정크기의 구멍을 지나는 시간을 측정하여 평가하였다.
표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명에 의한 유데나필-구연산 용액을 이산화규소를 이용해 흡착 과립화한 실시예 1내지 4는 과립성상이 양호하였으며 건조 후에도 양호한 유동성을 가지고 있었으나, 비교예 1 내지 2와 같은 통상의 과립용 부형제로 과립화할 경우에는 끈적거림으로 인해 과립화하기 어려웠으며 건조 후에도 유동성이 불량한 문제점을 나타내었다.
Figure 112008086696625-pat00007
<실험예 2> 용출 평가
USP2007 Dissolution test의 제2장치를 사용하여 Delayed-Release dosage form 의 method A의 방법을 사용하여 실시예 1 내지 4와 비교예 3 내지 6에서 제조된 정제들의 용출을 pH 1.2에서 2시간, pH 6.8에서 22시간 동안 평가하였고, 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 의한 유기산과 흡착 과립을 사용한 실시예 1 내지 4의 경우 놀랍게도 용해도 조절제의 양에 관계없이 pH 변화에 따른 용출의 지연 현상이 없었고, 초기 방출도 제어 가능함을 알 수 있다.
그러나, 도 2에 나타난 바와 같이 유기산을 사용하지 않은 비교예 3 내지 6의 용출을 실시예 4의 용출 패턴과 비교하여 살펴보면, 초기방출을 제어하기 위해 수용성 폴리머 량을 늘인 비교예 5, 6의 경우는 pH 1.2조건에서 6.8조건으로 변환 시 용출의 지연이 일어났고, 이를 해결하기 위해 수용성 폴리머 양을 줄인 비교예 3, 4는 용출 초기, 무 빠른 방출이 일어나 서방성 제어방출 제제로서 부적합함을 알 수 있었다.
<실험예 3> 다양한 pH에서의 용출 평가
실시예 4의 서방성 제어방출 제제를 대한약전의 방법대로 pH 1.2, 4.0, 6.8 및 증류수에서 paddle 법(50rpm)으로 용출 평가를 하고 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에 나타난 바와 같이 실시예 4의 제어방출 제제는 넓은pH 범위에서 pH에 관계없이 일정한 속도로 유데나필을 방출함을 확인할 수 있었다.
<실험예 4> 약물의 80% 용출 시점 측정
폴리머 종류, 중량비 및 점도가 본 발명의 조성물 용출에 미치는 영향을 알아보기 위해 실험예 2와 동일한 방법으로 용출 평가를 하면서 전체 약물의 80%가 용출된 시점을 측정하였다. 아래 표 7에서 보는 바와 같이 여러 투여용량에 대하여 폴리머의 점도 및 중량비에 따라 80% 방출시간을 3~24시간 동안 자유롭게 조절할 수 있음을 확인할 수 있었다.
Figure 112008086696625-pat00008
도 1은 실시예 1 내지 4의 방법으로 제조된 제어방출 제제의 용출시험 결과를 나타낸 것이며,
도 2는 실시예 4 및 비교예 3 내지 6의 방법으로 제조된 제제의 용출시험 결과를 비교하여 나타낸 것이고,
도 3은 실시예 4의 제어방출 제제를 다양한 pH에서 용출시험 한 결과를 나타낸 것이다.

Claims (9)

  1. 유데나필 및 약학적으로 허용가능한 염;
    구연산, 말산, 아디프산, 말레인산, 아스코르빈산, 숙신산 또는 주석산의 유기산 중에서 선택되는 용해도 조절제;
    이산화규소, 규산칼슘, 탈크 및 알류미늄 마그네슘 메타실리케이트 중에서 선택되는 흡착제; 및
    히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 구아검, 로커스트빈검 또는 알긴산나트륨 중에서 선택되는 친수성 폴리머를 포함하는 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 용해도 조절제는 구연산인 것을 특징으로 하는 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 흡착제는 이산화규소인 것을 특징으로 하는 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 친수성 폴리머는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리에틸렌옥사이드 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 공극형성제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 팽창화제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 희석제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 활택제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물.
  9. 유데나필 및 약학적으로 허용가능한 염과 구연산, 말산, 아디프산, 말레인산, 아스코르빈산, 숙신산 또는 주석산의 유기산 중에서 선택되는 용해도 조절제가 혼합된 용액을 이산화규소, 규산칼슘, 탈크 및 알류미늄 마그네슘 메타실리케이트 중에서 선택되는 흡착제 표면에 흡착시켜 과립을 제조하는 단계; 및
    상기 제조된 흡착 과립을 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 구아검, 로커스트빈검 또는 알긴산나트륨 중에서 선택되는 친수성 폴리머와 혼합하여 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물의 제조 방법.
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