KR102164443B1

KR102164443B1 - Ｉｄｏ 억제제로서 유용한 융합된 이미다졸 유도체

Info

Publication number: KR102164443B1
Application number: KR1020137030438A
Authority: KR
Inventors: 마리오 마우티노; 산지브 쿠마르; 제씨 왈도; 피로즈 자이푸리; 타나이 케샤르와니; 시아오시아 장
Original assignee: 뉴링크 제네틱스 코퍼레이션
Priority date: 2011-04-15
Filing date: 2012-04-12
Publication date: 2020-10-12
Also published as: JP5837673B2; EP3348558A1; JP2015061877A; SI2697227T1; WO2012142237A1; EP2697227A1; RU2013150811A; RU2017107026A3; US20190225618A1; AU2014274564B2; RS56992B1; MX340442B; CL2013002990A1; JP2014511876A; JP2017149769A; CN105111210A; AU2012242871C1; KR20140059167A; US10233190B2; HK1193822A1

Abstract

본 발명은 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 활성을 조절하고, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 매개 면역억제를 치료하며, 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 효소 활동을 억제함으로써 유익을 얻는 의학 질환을 치료하고, 항암제를 투여하는 것을 포함하는 항암치료의 유효성을 증진시키고, 암과 관련된 종양-특이적 면역억제를 치료하며 감염성 질환과 관련된 면역억제를 치료하는데 유용한 IDO 억제제 및 이것의 약학적 조성물을 제공합니다:

Description

ＩＤＯ 억제제로서 유용한 융합된 이미다졸 유도체{FUSED IMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS IDO INHIBITORS}

관련된 출원에 대한 전후 참조

본 출원은 2011년 4월 15일에 출원된 미국 임시 출원 일련 번호 61/475,788의 혜택을 요구하며 그 전문을 참조용으로 이곳에 통합했습니다.

발명의 배경

발명의 분야

여기에서 공개하는 것은 인돌아민 2,3-디옥시게나제를 억제하는 화합물 및 그 방법에 관련된 것이며, 더 나아가 인돌아민 2,3-디옥시게나제에 의한 질병 및 장애의 치료 방법에 관한 것입니다.

관련 기술 요약

트립토판 (Trp)은 단백질, 니아신 및 신경 전달 물질인 5-하이드록시트립타민 (세로토닌)의 생합성에 필요한 필수 아미노산입니다. 인돌아민 2,3-디옥시게나제(INDO 또는 IDO로도 알려짐)는 L-트립토판을 N-포르밀 카이뉴레인으로 분해하는 첫 번째이자 속도 제한 단계를 촉매합니다. 인간 세포에서, IFN-y 자극은 IDO의 활성화를 유도하고 이것은 Trp의 고갈로 이어지게 되어, 톡소플라즈마 곤디이(Toxoplasma gondii) 및 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 등 Trp에 의존하는 세포간 병원균의 성장을 저지합니다. IDO 활동은 또한 여러 종양 세포에 대한 항증식 효과를 가지고 있고, 동종 이계 종양을 제거하는 동안 생체내에서 IDO의 유도가 관찰되어 종양 제거 과정에서 이 효소의 역할이 있음을 보여줍니다.

말초 혈액 임파구(PBL)와 함께 배양된 HeLa 세포가 IDO 활동을 상향 조절함으로써 면역억제적 표현형을 획득하는 것이 관찰되었습니다. 인터류킨 2(IL-2)로 치료할 때 PBL의 증식이 저하되는 것은 PBL에 의한 IFN-y 의 분비에 반응하여 종양 세포에 의해 IDO가 방출되었기 때문으로 생각되었습니다. 이 효과는 특정 IDO 억제제인 1-메틸-트립토판(1MT)으로 치료할 경우 역전되었습니다. 종양 세포에서의 IDO 활동이 항암 반응을 손상시키는 역할을 할 수도 있다고 제안되었습니다 (Logan, et al., 2002, Immunology, 105: 478-87).

여러 방면의 증거가 면역 관용의 유도에 IDO가 관여한다는 것을 제안합니다. 포유류의 임신, 종양 저항, 만성 감염 및 자가 면역 질환의 연구들이 IDO발현 세포들이 T-세포 반응을 억제하고 관용을 촉진할 수 있다는 것을 보여주었습니다. 가속된 Trp 이화작용이 임신 기간뿐 아니라 감염, 악성 종양, 자가 면역 질환 및 에이즈 등 세포 면역 활성화와 관련된 질환 및 장애에서 관찰되었습니다. HIV 감염에 의해 만성적으로 IDO가 유도되고 기회 감염에 의해 더욱 증가되며 이로 인한 Trp의 만성적 손실이 악액질, 치매 및 설사 그리고 아마도 에이즈 환자의 면역 억제를 관장하는 매커니즘을 개시하는 것으로 제안되었습니다 (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35). 이것을 위해, 최근 생쥐 HIV 모델에서 IDO를 억제하면 바이러스에 특정하게 작용하는 T 세포의 수준이 향상되고, 그 결과 바이러스에 감염된 대식 세포의 수를 줄일 수 있다는 것이 증명되었습니다 (Portula et al., 2005, Blood, 106:2382-90).

자궁내 태아 거부 반응을 방지하는 면역 억제 과정에서도 IDO가 어떤 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 40년 보다 이전에 이미, 조직이식면역학에 의해 예상된 것과는 달리 임신 중에 유전적으로 서로 다른 포유류 태아가 생존한 것이 관찰되었습니다 (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38). 어머니와 태아의 해부학적 분리 및 태아의 항원에 대한 미숙함이 태아의 동종이식 생존을 완전히 설명하지는 못합니다. 최근의 관심은 어머니의 면역학적 관용에 집중되고 있습니다. IDO는 인간 합포체영양세포에 의해 생성되고, 조직의 트립토판 농도는 정상적인 임신 중에 떨어지기 때문에 모체-태아 경계면에서의 IDO 생성이 태아 동종이식의 면역학적 거부반응을 방지하는 데 필요하다는 가설이 설정되었습니다. 이 가설을 증명하는 것으로, 임신한 (동계 또는 동종이계 태아를 가진) 쥐가 1MT에 노출되자 모든 동종이계 태아에서 T 세포에 의한 거부반응이 급속하게 유도되는 것이 관찰되었습니다. 따라서, 트립토판을 이화함으로써 포유류 태아는 T 세포 활동을 억제하고 거부반응에 대해 스스로를 방어하는 것으로 보이며, 쥐과 동물의 경우 임신 중에 트립토판 이화를 차단함으로써 모체의 T 세포가 태아의 동종이식 거부반응을 촉발하도록 허용하는 것으로 보입니다 (Munn, et al., 1998, Science 281: 1191-3).

IDO에 의한 트립토판 저하에 근거하는 종양 면역 저항 메커니즘에 대한 추가적인 증거는 대부분의 인간 종양이 본질적으로 IDO를 발현하고, 생쥐의 면역적 종양 세포에 의해 IDO가 발현되어 이미 면역력이 있는 생쥐가 이 종양 세포에 대해 거부반응 하지 못하도록 막고 있다는 관찰로부터 옵니다. 이 효과는 종양 위치에서 특정 T 세포가 부족하게 축적되는 것을 동반하고, 눈에 띄는 독성의 부재 상태에서 생쥐를 IDO 억제제로 조직적 치료를 함으로써 부분적으로 되돌릴 수 있습니다. 따라서, IDO 억제제를 함께 투여함으로써 암 환자 치료 백신의 효능이 개선될 수도 있다는 것이 제안되었습니다 (Uyttenhove et al., 2003, Nature Med., 9: 1269-74). 또한 IDO 억제제, 1-MT가 생쥐의 종양 성장을 줄이기 위해 화학요법 작용제와 함께 협력적으로 작용할 수 있음을 보여 주었는데 이것은 IDO 억제가 기존의 세포 독성 요법의 항종양 활동도 향상시킬 수 있다는 것을 제안합니다 (Muller et al., 2005, Nature Med., 11:312-9).

종양에 대한 면역학적 불감응성에 기여하는 한 메커니즘은 관용적인 호스트 APC에 종양 항원이 존재한다는 것을 나타내는 것일 수도 있습니다. CD123 (IL3RA) 및 CCR6도 함께 생성하며 T 세포 증식도 억제했던 인간 IDO생성 항원표출 세포 (APC)의 하위 집합도 설명되었습니다. 성숙하거나 미성숙한 CD123 양성 수상돌기세포 모두 T 세포의 활동을 억제했고, 이 IDO의 억제적 활동은 1MT에 의해 차단되었습니다 (Munn, et al., 2002, Science 297: 1867-70). 생쥐의 종양 배수 림프절(TDLN)이 IDO의 면역억제 수준을 본질적으로 표현하는 플라스마 수상돌기 세포(pDC)의 하위 집합을 포함하고 있다는 것도 입증되었습니다. 시험관내에서 림프절 세포의 겨우 0.5%밖에 구성하지 못하지만, 이 pDC는 자기 스스로가 제공하는 항원에 대한 T 세포의 반응을 강력하게 억제할 뿐 아니라, 지배적인 방식으로, 비억제적 APC가 제공하는 제3자 항원에 대한 T 세포 반응도 억제하였습니다. pDC 중, IDO가 매개한 기능적 억제제 활동은 B 계통 표지 CD19를 함께 생성하는 pDC 새로운 하위 집합과 분리됩니다. 따라서, TDLN에서 Pdc에 의한 IDO 매개 억제는 숙주 항암 T 세포의 반응을 잠재적으로 억제하는 국지적 미세환경을 만든다는 가설이 제기되었습니다 (Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest., 114(2): 280-90).

IDO는 트립토판, 세로토닌 및 멜라토닌의 인돌 부분을 분해시키고, 집합적으로 카이뉴레인으로 알려져 있는 신경활성적이고 면역조절적인 대사 산물의 생산을 시작합니다. 국지적으로 트립토판을 고갈시키고 세포를 죽이는 카이뉴레인을 증가시킴으로써, 수상 세포 (DC)에 의해 생성되는 IDO가 T 세포의 증식과 생존에 크게 영향을 미칠 수 있습니다. DC에서의 IDO 유도는 조절적 T 세포에 의해 추진되는 삭제적 관용의 일반적인 메커니즘이 될 수 있습니다. 왜냐하면 이러한 면역관용적 반응이 다양한 생리병리적 조건에서 작용하는 것으로 예상할 수 있기 때문에, 트립토판 대사 및 카이뉴레인 생산이 면역 시스템과 신경 시스템 간의 중요한 접점을 보여주는 것이 될 수 있습니다 (Grohmann, et al., 2003, Trends Immunol., 24: 242-8).

작은 IDO 억제제 분자가 위에서 설명된 IDO 관련 질병을 치료 또는 예방하기 위해 개발되었습니다. 예를 들어, PCT 간행물 WO 99/29310는 1-메틸-DL-트립토판, p-(3-벤조푸라닐)-DL-알라닌, p-[3-벤조(b)티에닐]-DL-알라닌, 그리고 6-니트로-L-트립토판)과 같은 IDO 억제제를 사용하여, 국지적으로 세포 밖에서의 트립토판 및 트립토판 대사 산물의 농도를 변화시키는 것을 포함하는, T 세포 매개 면역성에 변화를 주는 방법에 대해 보고합니다 (Munn, 1999). WO 03/087347에 보고되었을뿐 아니라, 유럽 특허 1501918로 발표된 것으로는 T 세포 관용을 증가시키거나 저하시키기 위해 항원표출 세포를 만드는 방법들이 있습니다 (Munn, 2003). 또한 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제 작용을 가진 화합물들이 WO 2004/094409에 보고되었으며, 미국 특허 출원 발표 제 2004/0234623는 암 또는 감염 환자를 인돌아민 2,3-디옥시게나제 억제제와 다른 치료 방법들을 결합하여 치료하는 방법들을 겨냥하고 있습니다.

면역억제에 있어서 IDO의 역할을 암시하는 실험적 데이터에 비추어, 종양 저항 및/또는 거부, 만성 감염, HIV 감염, 에이즈 (악액질, 치매, 설사 등의 징후 포함), 자가면역 질환 또는 장애 (류마티스 관절염), 그리고 면역학적 관용 및 자궁내 태아 거부 반응 등의 경우 IDO 활동을 억제함으로써 트립토판 저하의 억제를 목표로 하는 치료제는 바람직합니다. IDO 억제제는 T 세포를 활성화하기 위해 사용될 수 있으므로 임신, 암 또는 HIV와 같은 바이러스에 의해 T 세포가 억제될 경우 T 세포 활성화를 향상시키기 위해 사용할 수 있습니다. 또한 IDO의 억제는 신경성 또는 신경 정신성 질환 또는 우울증 같은 장애를 가진 환자에 대한 중요 한 치료 전략이 될 수도 있습니다. 여기에 제시된 화합물, 구성 및 방법은 IDO 조절자에 대한 당면한 요구를 충족시키는데 도움을 줍니다.

발명의 요약

어떤 면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)에 따른 화합물을 포함합니다.

여기에서 R¹, R², n, 및 α는 여기에서 각각 정의됩니다.

또 다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)에 따른 화합물을 포함합니다.

여기에서 R¹, R³, R^C, 및 n은 여기에서 각각 정의됩니다.

또 다른 면에서, 약학 조성물들은 약학적으로 수용가능한 첨가제, 희석제 또는 운반제 및 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물로 구성되어 제공됩니다.

또 다른 면에서 이 방법은 다음의 용도로 제공됩니다 (a) 인돌아민 2,3-디옥시게나제에 조절 효과를 낼 수 있는 양의 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물이나 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물로 구성된 약학적 성분을 접촉시킴으로써 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 활동 조절하기 (b) 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물로 구성된 약학적 성분을 투여함으로써 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO)가 매개하는 면역억제의 치료 (c) 인돌아민 2,3-디옥시게나제 억제에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물로 구성된 약학적 성분을 투여함으로써 인돌아민 2,3-디옥시게나제 효소 활동의 억제로부터 혜택을 얻는 의료적 조건의 치료 (d) 항암제와 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물로 구성된 약학적 성분을 투여함으로써 항암 치료의 효과를 향상시킴 (e) 인돌아민 2,3-디옥시게나제 억제에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물로 구성된 약학적 성분을 투여함으로써 암과 관련된 종양-특이적 면역억제를 치료함, 그리고 (f) 인돌아민 2,3-디옥시게나제 억제에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물로 구성된 약학적 성분을 투여함으로써 HIV-1 감염 등 감염성 질병과 관련된 면역억제를 치료함.

도면의 간단한 설명

도 1은 X선 결정학에 의해 확인된 화합물 1417 HBr 염 이성체의 절대 배열을 보여줍니다.

발명에 대한 상세한 설명

어떤 면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 그것의 염을 제공합니다:

여기에서, 결합 α는 단일 또는 이중 결합이고,

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,

각 R¹은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, -OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)N(R)₂이고,

결합 α가 단일 결합일 때, R²는 -C₁ _- ₄알킬-R^A 또는 -C₂ _- ₄알케닐-R³이고,

결합 α가 이중 결합일 때, R²는 =C(H)R^A이며,

여기에서

R^A는 -CN, -C(O)R³, -C(O)OR³, -C(O)N(R³)(R^C), -C(OR^B)(R³)(R^C), -C(NHR^B)(R³)(R^C), 또는 -C(=N-OR^C)R³이고, 이 때

R^B는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, -C₁ _- ₆알킬-R^B1, -C(O)R³, 또는 -S(O)₂R³, -C(O)(CH₂)_1-4COOR, -C(O)CH(NH₂)(R^D), -S(O)₂OR³, -S(O)₂N(R³)₂, -CH₂-OP(O)₂(OR)₂, 또는 -P(O)(OR³)₂이고, 여기에서

R^B1는 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, -OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)N(R)₂이고,

R^D는 수소, 메틸, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), 벤질, 4-하이드록시벤질, -CH₂(3-인돌릴), -CH₂SH, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -(CH₂)₄-NH₂, -(CH₂)₃-N(H)C(=NH)NH₂, -CH₂(4-이미다졸릴), -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂이고,

각 R³는 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴, 아릴C₁ _- ₆알킬-, 헤테로아릴C_1- ₆알킬-, C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₆알킬-, C₃ _- ₈사이클로알케닐C₁ _- ₆알킬-, 또는 (3-10원 헤테로사이클릴)C₁ _- ₆알킬-이고,

여기에서

알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴, C₃ _- ₈사이클로알킬C_1- ₆알킬-, C₃ _- ₈사이클로알케닐C₁ _- ₆알킬- 및 (3-10원 헤테로사이클릴)C₁ _- ₆알킬-은 각각 선택적 및 독립적으로 하나의 =R³²그룹으로 치환되고, 각각 선택적 및 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네개의 R³¹ 그룹으로 치환되며;

아릴, 헤테로아릴, 아릴C₁ _- ₆알킬- 및 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬- 그룹은 각각 선택적으로 하나, 둘, 셋 또는 네개의 R³¹ 그룹으로 치환되고;

여기에서

각 R³¹은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬-R³³, C₁ _- ₆할로알킬, -OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)N(R)₂이고, 여기에서

R³³는 시아노, -OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)N(R)₂이고,

R³²는 =O, =S, =N(R), =N(OR), =C(R³⁴)2, =(스피로-C₃ _- ₈사이클로알킬), 또는 =(스피로-(3-10원 헤테로사이클릴))이고, 여기에서

각 R³⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, 또는 3-10원 헤테로사이클릴이거나,

두 R³⁴ 모두는 그들이 붙어있던 원자와 함께 모노사이클릭 C₃ _- ₈사이클로알킬이나 모노사이클릭 3-8원 헤테로사이클릴을 형성하고;

R^C는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고,

각 R은 독립적으로 수소 또는 R¹⁰이고, 여기에서

R¹⁰은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬-, C₃ _- ₈사이클로알킬C_1- ₆알킬-, C₃ _- ₈사이클로알케닐C₁ _- ₆알킬-, 또는 (3-10원 헤테로사이클릴)C₁ _- ₆알킬-이고, 각 R¹⁰은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, -OR¹¹, -N(R¹¹)₂, -SR¹¹, -C(O)OR¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -C(O)R¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)OR¹¹, -S(O)N(R¹¹)₂, -S(O)₂R¹¹, -S(O)₂OR¹¹, -S(O)₂N(R¹¹)₂, -OC(O)R¹¹, -OC(O)OR¹¹, -OC(O)N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)C(O)R¹¹, -N(R¹¹)C(O)OR¹¹, 또는 -N(R¹¹)C(O)N(R¹¹)₂인 하나, 둘, 셋, 또는 네개의 그룹으로 선택적으로 치환되고, 여기에서 각 R¹¹은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.

하나의 구현에서는, 화학식 (I)의 화합물에 아래와 같은 화합물들도 포함되는데, 여기에서

R^B는 추가적으로 -C(O)N(H)R³ 또는 -C(O)(CH₂)_1-4(NR)COOR이고/거나,

R³는 추가적으로 (헤테로아릴)-(3-10원 헤테로사이클릴)-이고/거나,

R³¹은 추가적으로 -C(O)N(OH)R, -C(N=R¹¹)R, 또는 -C(N=R¹¹)N(R¹¹)R이고/거나,

R³⁴는 추가적으로 시아노 또는 -C₁ _- ₆알킬-OR이고/거나,

R¹⁰는 추가적으로 선택적으로 -N(R¹¹)S(O)₂R¹¹ 또는 -C(O)-(3-10원 헤테로사이클릴)로 치환되는데,

이러한 화합물들을 화학식 (I')의 화합물들이라고 합니다.

본 발명은 비제한적으로 하기 화합물을 포함하는 화학식 (I)과 화학식 (I')의 아속을 추가로 포함하는데, 여기에서 치환기는 본원에 정의된 화학식 (I), n, R¹, R², R³, R^A, R^B 및 R^C 중 하나 또는 그 이상의 어떠한 그리고 모든 조합으로서 선택됩니다:

화학식 I은 아래 화학식 ( Ia )-( Ih ) 중 하나입니다:

n 과 R ¹ 은 아래의 그룹 (1a)-(1u) 중 하나에서 선택됩니다:

(1a) n은 1, 2, 3 또는 4이고 각 R¹은 화학식 (I)에 정의된 대로임.

(1b) n은 0, 1, 2 또는 3이고 각 R¹은 화학식 (I)에 정의된 대로임.

(1c) n은 0, 1 또는 2이며 각 R¹은 화학식 (I)에 정의된 대로임.

(1d) n은 0, 1 또는 2이고 각 R¹은 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)₂, 또는 SR임.

(1e) n은 0, 1 또는 2이고 각 R¹은 독립적으로 할로겐, -OR⁰, -N(R⁰)₂ 또는 -SR⁰ 이며 여기에서 각 R⁰는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

(1f) n은 0, 1 또는 2이며 각 R¹은 독립적으로 플루오로, 클로로, 하이드록시, 또는 메톡시임.

(1g) n은 0, 1 또는 2 이며 각 R¹은 독립적으로 할로겐임.

(1h) n은 0, 1 또는 2이며 각 R¹은 독립적으로 플루오로 또는 클로로임.

(1i) n은 0 또는 1이며 R¹은 화학식 (I)에 정의된 대로임.

(1j) n은 0 또는 1이며 R¹은 할로겐, -OR, -N(R)₂, 또는 -SR임.

(1k) n은 0 또는 1이며 R¹은 할로겐, -OR⁰, -N(R⁰)₂, 또는 -SR⁰이며 여기에서 각 R⁰는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

(1l) n은 0 또는 1이며 R¹은 플루오로, 클로로 또는 메톡시임.

(1m) n은 0 또는 1이며 R¹은 할로겐임.

(1n) n은 0 또는 1이며 R¹은 플루오로 또는 클로로임.

(1o) n은 1이며 R¹은 화학식 (I)에 정의된 대로임.

(1p) n은 1이며 R¹은 할로겐, -OR, -N(R)₂, 또는 -SR임.

(1q) n은 1이며 R¹은 할로겐, -OR⁰, -N(R⁰)₂, 또는 -SR⁰이며 여기에서 각 R⁰는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

(1r) n은 1이며 R¹은 플루오로, 클로로 또는 메톡시임.

(1s) n은 1이고 R¹은 할로겐임.

(1t) n은 1이고, R¹은 플루오로 또는 클로로임.

(1u) n은 0임.

R ² 는 아래의 그룹 (2a)-(2I) 중 하나에서 선택됩니다:

(2a) R²는 -C₁ _- ₄알킬-R^A임.

(2b) R²는 -C₁ _- ₂알킬-R^A임.

(2c) R²는 -C(H)=C(H)R³임.

(2d) R²는 -C(H)=C(H)R³⁰이며 여기에서 R³⁰은 하나, 둘, 셋, 또는 네개의 R³¹그룹에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐임.

(2e) R²는 -C(H)=C(H)R³⁰이며 여기에서 R³⁰은 1 또는 2개의 R³¹그룹에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐임.

(2f) R²는 -CH₂-R^A, -CH₂CH₂-R^A, -C(H)(CH₃)CH₂-R^A, 또는 -C(H)=C(H)R³임.

(2g) R²는 -CH₂-R^A, -CH₂CH₂-R^A, 또는 -C(H)(CH₃)CH₂-R^A임.

(2h) R²는 -CH₂-R^A, -CH₂CH₂-R^A, 또는 -C(H)=C(H)R³임.

(2i) R²는 -CH₂-R^A임.

(2j) R²는 -CH₂CH₂-R^A임.

(2k) R²는 -C(H)(CH₃)CH₂-R^A임.

(2l) R²는 -CH₂-R^A, -CH₂CH₂-R^A, 또는 -C(H)=C(H)R³임.

R ^A 는 아래 그룹 (3a)-(3n) 중 하나에서 선택됩니다:

(3a) R^A는 -CN, -C(O)OR³, 또는 -C(O)N(R³)(R^C)임.

(3b) R^A는 -C(O)R³ 또는 -C(OR^B)(R³)(R^C)임.

(3c) R^A는 -C(NHR^B)(R³)(R^C), 또는 -C(=N-OR^C)R³임.

(3d) R^A는 -C(NHR^B)(R³)(R^C)이며 여기에서 R^B는 수소, C₁ _- ₆알킬, 또는 -C(O)C_1-6알킬임.

(3e) R^A는 -C(NH₂)(R³)(R^C)임.

(3f) R^A는 -C(O)OR³임.

(3g) R^A는 -C(O)N(R³)(R^C)임.

(3h) R^A는 -C(O)R³임.

(3i) R^A는 -C(OR^B)(R³)(R^C)임.

(3j) R^A는 -C(OH)(R³)(R^C)임.

(3k) R^A는 -CH(OH)(R³)임.

(3l) R^A는 -CN, -C(O)R³, -C(O)OR³, -C(O)N(R³)(R^C), -C(OR^B)(R³)(R^C), -C(NHR^B)(R³)(R^C), 또는 -C(=N-OR^C)R³임.

(3m) R^A는 -C(O)R³ 또는 -C(OR^B)(R³)(R^C)이며 여기에서 R^B는 수소이고 R^C 는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

(3n) R^A는 -C(OR^B)(R³)(R^C)이며 여기에서 R^B는 수소이고 R^C는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

R ^B 는 아래 그룹 (4a)-(4k) 중 하나에서 선택됩니다:

(4a) R^B는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, -C₁ _- ₆알킬-R^B1, -C(O)(CH₂)_1-4COOR^B2, -C(O)C(NH₂)R^D, -P(O₃)(R^B2)₂, -CH₂-OP(O)₂(OR)₂이며, 여기에서 R^D는 자연 알파 아미노산의 곁사슬, -C(O)R³, 또는 -S(O)₂R³이며, 이 때 R^B1는 시아노, 니트로, C₁ _-6알킬, C₁ _- ₆할로알킬, -OR^B2, -N(R^B2)₂, -SR^B2, -C(O)OR^B2, -C(O)N(R^B2)₂, -C(O)R^B2, -S(O)R^B2, -S(O)OR^B2, -S(O)N(R^B2)₂, -S(O)₂R^B2, -S(O)₂OR^B2, -S(O)₂N(R^B2)₂, -OC(O)R^B2, -OC(O)OR^B2, -OC(O)N(R^B2)₂, -N(R^B2)C(O)R^B2, -N(R^B2)C(O)OR^B2, 또는 -N(R^B2)C(O)N(R^B2)₂이고, 여기에서 각 R^B2는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

(4b) R^B는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, -C₁ _- ₆알킬-R^B1, -C(O)R³, 또는 -S(O)₂R³이며, 여기에서 R^B1는 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, -OR^B2, -N(R^B2)₂, -SR^B2, -C(O)OR^B2, -C(O)N(R^B2)₂, -C(O)R^B2, -S(O)R^B2, -S(O)OR^B2, -S(O)N(R^B2)₂, -S(O)₂R^B2, -S(O)₂OR^B2, -S(O)₂N(R^B2)₂, -OC(O)R^B2, -OC(O)OR^B2, -OC(O)N(R^B2)₂, -N(R^B2)C(O)R^B2, -N(R^B2)C(O)OR^B2, 또는 -N(R^B2)C(O)N(R^B2)₂이고, 여기에서 각 R^B2는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

(4c) R^B는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, 또는 -C₁ _- ₆알킬-R^B1이며, 여기에서 R^B1은 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, -OR^B2, -N(R^B2)₂, -SR^B2, -C(O)OR^B2, -C(O)N(R^B2)₂, -C(O)R^B2, -S(O)R^B2, -S(O)OR^B2, -S(O)N(R^B2)₂, -S(O)₂R^B2, -S(O)₂OR^B2, -S(O)₂N(R^B2)₂, -OC(O)R^B2, -OC(O)OR^B2, -OC(O)N(R^B2)₂, -N(R^B2)C(O)R^B2, -N(R^B2)C(O)OR^B2, 또는 -N(R^B2)C(O)N(R^B2)₂이고, 여기에서 각 R^B2는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

(4d) R^B는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, 또는 -C₁ _- ₆알킬-R^B1이며, 여기에서 R^B1은 시아노, -C(O)OR^B2, -C(O)N(R^B2)₂, -C(O)R^B2, -S(O)₂R^B2, S(O)₂OR^B2, 또는 -S(O)₂N(R^B2)₂ 이고, 여기에서 각 R^B2는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

(4e) R^B는 -C₁ _- ₆알킬-R^B1이며, 여기에서 R^B1는 시아노, -C(O)OR^B2, -C(O)N(R^B2)₂, -C(O)R^B2, -S(O)₂R^B2, -S(O)₂OR^B2, 또는 -S(O)₂N(R^B2)₂이고, 여기에서 각 R^B2는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

(4f) R^B는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, -C₁ _- ₆알킬-R^B1, -C(O)R^B2, 또는 -S(O)₂R^B2이며, 여기에서 R^B1는 -C(O)OR^B3, -C(O)N(R^B3)₂, -S(O)₂OR^B3, 또는 -S(O)₂N(R₃)₂이고, R^B2는 C₁ _- ₆알킬이고, R^B3는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

(4g) R^B는 수소, C₁ _- ₆알킬, 또는 C₁ _- ₆할로알킬임.

(4h) R^B는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

(4i) R^B는 수소임.

(4j) R^B는 C₁ _- ₆알킬임.

(4k) R^B는 수소, -C(O)R^B2, -C(O)(CH₂)_1-4COOR^B2, -C(O)C(NH₂)R^D, -P(O)(OR^B2)₂, -CH₂-OP(O)₂(OR)₂, -S(O)₂R^B2, -C(O)N(R^B2)₂, -S(O)₂OR^B2, -S(O)₂N(R³)₂이며, 여기에서 R^B2는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

R ^C 는 다음 그룹 (5a)-(5g) 중 하나에서 선택됩니다:

(5a) R^C는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임.

(5b) R^C는 수소 또는 C₁ _- ₂알킬임.

(5c) R^C는 수소 또는 메틸임.

(5d) R^C는 수소임.

(5e) R^C는 C₁ _- ₆알킬임.

(5f) R^C는 C₁ _- ₄알킬임.

(5g) R^C는 메틸임.

R ³ 는 다음 그룹 (6a)-(6z) 중 하나에서 선택됩니다:

(6a) R³는 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₆알킬-이고, 여기에서 C_1-6알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴 및 C₃ _- ₈사이클로알킬C_1- ₆알킬-은 각각 하나의 =R³² 그룹 및 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 선택적으로 치환되며, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 각각 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 선택적으로 치환됩니다.

(6b) R³는 아릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₆알킬-이고, 여기에서 C₃ _- ₈사이클로알킬, C_3-8사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴 및 C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₆알킬-은 각각 하나의 =R³² 그룹으로 선택적 및 독립적으로 치환되며 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 선택적 및 독립적으로 치환됩니다. 그리고 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 각각 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 선택적으로 치환됩니다.

(6c) R³는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 모노사이클릭 C_5-8사이클로알킬, 모노사이클릭 C₅ _- ₈사이클로알케닐, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 (모노사이클릭 C₅ _- ₈사이클로알킬)C₁ _- ₆알킬-이고, 여기에서 C₅ _- ₈사이클로알킬, C₅ _- ₈사이클로알케닐, 5-6원 헤테로사이클릴 및 C₅ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₆알킬-은 각각 하나의 =R³² 그룹으로 선택적 및 독립적으로 치환되며, 각각 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 선택적 및 독립적으로 치환됩니다. 그리고 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 각각 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 선택적으로 치환됩니다.

(6d) R³는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고 각각 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 선택적으로 치환됩니다.

(6e) R³는 모노사이클릭 C₅ _- ₈사이클로알킬, 모노사이클릭 C₅ _- ₈사이클로알케닐, 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 (모노사이클릭 C₅ _- ₈사이클로알킬)C₁ _- ₆알킬-이고, 각각 하나의 =R³² 그룹 및 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 선택적으로 치환됩니다.

(6f) R³는

이고, 여기에서 결합 a는 단일 또는 이중 결합이며, m은 0, 1, 또는 2이고, p는 0 또는 1이고, 이 때

결합 a가 단일 결합이면 Z는 -C(R³⁶)₂, -C(=R³²)-, -N(R³⁵)-, 또는 -O- 이고, 각 R³⁶는 독립적으로 수소 또는 R³¹이고,

R³⁵는 수소, C₁ _- ₆알킬, -C(O)R, -S(O)₂R, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -S(O)₂OR, 또는 -S(O)₂N(R)₂이고,

결합 a가 이중 결합이면 Z는 -C(R³⁶)= 또는 -N=입니다.

(6g) R³는

결합 a가 단일 결합이면 Z는 -C(R³⁶)₂, -C(=R³²)-, -N(R³⁵)-, 또는 -O-이고, 여기에서 각 R³⁶는 독립적으로 수소 또는 R³¹이고,

결합 a가 이중 결합이면 Z는 -C(R³⁶)= 또는 -N= 입니다.

(6h) 그룹 (6g)와 마찬가지로, 결합 a가 단일 결합이면, Z는 -C(R³⁶)₂ 또는 -C(=R³²)-이고 결합 a가 이중 결합이면, Z는 -C(R³⁶)= 또는 -N=입니다.

(6i) 그룹 (6g)와 마찬가지로, m은 0이고, 결합 a가 단일 결합이면, Z는 -C(R³⁶)₂ 또는 -C(=R³²)-이고 결합 a가 이중 결합이면, Z는 -C(R³⁶)= 또는 -N=입니다.

(6j) 그룹 (6g)와 마찬가지로, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(R³⁶)₂ 또는 -C(=R³²)-입니다.

(6k) 그룹 (6g)와 마찬가지로, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(R³⁶)₂입니다.

(6l) 그룹 (6g)와 마찬가지로, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(=R³²)-입니다.

(6m) 그룹 (6g)와 마찬가지로, m은 0이고, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(R³⁶)₂- 또는 -C(=R³²)-입니다.

(6n) 그룹 (6g)와 마찬가지로, m은 0이고, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(R³⁶)₂입니다.

(6o) 그룹 (6g)와 마찬가지로, m은 0이고, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(=R³²)-입니다.

(6p) 그룹 (6g)와 마찬가지로, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(R³⁶)₂- 또는 -C(=R³²)-이고, 여기에서 각 R³⁶는 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬-OH, C_1-6할로알킬, 또는 -OH이며, 여기에서

R³²는 =O, =C(R³⁴)₂, =(스피로-C₃ _- ₈사이클로알킬), 또는 =(스피로-(3-8원 헤테로사이클릴))이고, 여기에서 각 R³⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₁ _-6할로알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, 또는 3-8원 헤테로사이클릴입니다.

(6q) 그룹 (6g)와 마찬가지로, 여기에서 m은 0이고, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(R³⁶)₂- 또는 -C(=R³²)-이고, 여기에서 각 R³⁶는 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬, -C₁ _- ₆알킬-OH, C₁ _- ₆할로알킬, 또는 -OH이고, 여기에서

R³²는 =O, =C(R³⁴)₂, =(스피로-C₃ _- ₈사이클로알킬), 또는 =(스피로-(3-8원 헤테로사이클릴))이고, 여기에서 각 R³⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, 또는 3-8원 헤테로사이클릴입니다.

(6r) 그룹 (6g)와 마찬가지로, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -N(R³⁵)- 또는 -O-입니다.

(6s) R³는 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₆알킬이고, 여기에서

C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴 및 C_3-8사이클로알킬C₁ _- ₆알킬은 각각 선택적으로 하나의 =R³² 그룹 및 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 치환되고,

아릴 및 헤테로아릴 그룹은 각각 선택적으로 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 치환되며, 여기에서

각 R³¹은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬-R³³, C₁ _- ₆할로알킬, -OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)₂이고, 여기에서 R³³은 -OR, -N(R)₂, 또는 -SR이고,

R³²는 옥소, =C(R³⁴)₂, =(스피로-C₃ _- ₈사이클로알킬), 또는 =(스피로-(3-10원 헤테로사이클릴))이며, 여기에서 각 R³⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬입니다.

(6t) R³은 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₆알킬-이고, 여기에서

C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴 및 C_3-8사이클로알킬C₁ _- ₆알킬-은 각각 선택적 및 독립적으로 하나의 =R³² 그룹으로 치환되고, 각각 선택적 및 독립적으로 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 치환되며,

아릴 및 헤테로아릴 그룹은 각각 선택적으로 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 치환되고,

여기에서

(6u) R³는 아릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 또는 3-10원 헤테로사이클릴이고, 여기에서 C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐 및 3-10원 헤테로사이클릴은 각각 선택적으로 하나의 =R³² 그룹 및 하나, 둘, 셋 또는 네개의 R³¹ 그룹으로 치환되고,

아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 하나, 둘, 셋 또는 네개의 R³¹ 그룹으로 치환됩니다.

(6v) R³는 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴인데 각각 선택적으로 하나, 둘, 셋 또는 네개의 R³¹ 그룹으로 선택적으로 치환되며, 여기에서 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 및 피페리디닐 그룹은 각각 선택적으로 하나의 =R³² 그룹으로 치환됩니다.

(6w) R³는 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥스-1-엔-1-일, 사이클로헥스-3-엔-1-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일인데, 각각 선택적으로 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 치환되며, 여기에서 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 및 피페리디닐 그룹은 각각 독립적으로 하나의 =R³² 그룹으로 치환됩니다.

(6x) (6a)-(6w) 그룹 모두의 경우, 각 R은 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬-, C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₆알킬-, C₃ _- ₈사이클로알케닐C_1- ₆알킬-, 또는 (3-10원 헤테로사이클릴)C₁ _- ₆알킬-입니다.

(6y) (6a)-(6w) 그룹 모두의 경우, 각 R은 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, 페닐, 5- 또는 6원 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-8원 헤테로사이클릴, 벤질, (5- 또는 6원 헤테로아릴)C₁ _- ₆알킬-, C₃ _- ₈사이클로알킬C_1-6알킬-, C₃ _- ₈사이클로알케닐C₁ _- ₆알킬-, 또는 (3-8원 헤테로사이클릴)C₁ _- ₆알킬-입니다.

(6z) (6a)-(6w) 그룹 모두의 경우, 각 R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬입니다.

본 발명의 이 점의 특정 구현에는 화학식 (I), (I') 및 (Ia)-(Id)에 해당하는 모든 화합물이 포함되는데, 각각은 아래 각 열에 정의된 대로이며, 여기에서 입력된 값은 위에서 정의된 그룹 이름들입니다 (예, (1s) 은 n이 1이고 각 R¹이 할로겐)이고 "-" 는 변수가 화학식 (I) 또는 (I')에서 정의된 대로이거나 또는 (1a)-(6z)의 해당 변수의 정의에 따라 정해집니다 [예, R^C가 -일 경우, 화학식 (I) 또는 (I') 또는 (5a)-(5g) 중 어느 하나의 정의에 따라 정해질 수 있음].

또 다른 측면에서 보면, 이 발명은 화학식 (II)에 따른 화합물 또는 약학적으로 이용가능한 그것의 염을 제공합니다:

여기에서,

n은 0 또는 1이고.

각 R¹은 독립적으로 할로겐, -OR, -N(R)₂, 또는 -SR이고,

각 R³은 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C_3-8사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₆알킬-이고, 여기에서

아릴 및 헤테로아릴 그룹은 각각 선택적으로 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 치환되고, 여기에서

각 R³¹는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬-R³³, C₁ _- ₆할로알킬, -OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)₂이고, 여기에서 R³³은 -OR, -N(R)₂, 또는 -SR이며,

R³²는 옥소, =C(R³⁴)₂, =(스피로-C₃ _- ₈사이클로알킬), 또는 =(스피로-(3-10원 헤테로사이클릴))이고, 여기에서 각 R³⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬이고,

R^C는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고,

각 R은 독립적으로 수소 또는 R¹⁰이고, 여기에서

R¹⁰은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬-, C₃ _- ₈사이클로알킬C_1- ₆알킬-, C₃ _- ₈사이클로알케닐C₁ _- ₆알킬-, 또는 (3-10원 헤테로사이클릴)C₁ _- ₆알킬-이고, 각 R¹⁰은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, -OR¹¹, -N(R¹¹)₂, -SR¹¹, -C(O)OR¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -C(O)R¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)OR¹¹, -S(O)N(R¹¹)₂, -S(O)₂R¹¹, -S(O)₂OR¹¹, -S(O)₂N(R¹¹)₂, -OC(O)R¹¹, -OC(O)OR¹¹, -OC(O)N(R¹¹)₂, -N(R11)C(O)R¹¹, -N(R¹¹)C(O)OR¹¹, 또는 -N(R¹¹)C(O)N(R¹¹)₂인 하나, 둘, 셋, 또는 네개의 그룹으로 선택적으로 치환되고, 여기에서 각 R¹¹은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬입니다.

하나의 구현에서는, 화학식 (II)의 화합물에 아래와 같은 화합물들도 포함되는데, 여기에서

R³⁴는 추가적으로 시아노 또는 -C₁ _- ₆알킬-OR이고/거나,

이러한 화합물들을 식(II')의 화합물들이라고 합니다.

본 발명은 비제한적으로 하기 화합물을 포함하는 화학식 (II) 또는 화학식 (II')의 아속을 추가로 포함하는데, 여기에서 치환기는 본원에 정의된 화학식 (II), n, R¹, R³, 및 R^C 중 하나 또는 그 이상의 어떠한 그리고 모든 조합으로서 선택됩니다:

화학식 II 는 아래 화학식 ( IIa )-( IIh ) 중 하나입니다:

(IIa): 여기에서 화학식 (II)의 탄소-1 (C-1)과 탄소-3 (C-3)의 입체 이성체 배열은 각각 (R, R)임.

(IIb): 여기에서 화학식 (II)의 탄소-1과 탄소-3의 입체 이성체 배열은 각각 (R, S)임.

(IIc): 여기에서 화학식 (II)의 탄소-1과 탄소-3의 입체 이성체 배열은 각각 (S, R)임.

(IId): 여기에서 화학식 (II)의 탄소-1과 탄소-3의 입체 이성체 배열은 각각 (S, S)임.

구조식 II 는 아래 화학식 ( IIe )-( IIh ) 중 하나입니다:

(IIe): 여기에서 화학식 (II)의 탄소-1 (C-1)과 탄소-3 (C-3)의 입체 이성체 배열은 각각 (R, R)임.

(IIf): 여기에서 화학식 (II)의 탄소-1과 탄소-3의 입체 이성체 배열은 각각 (R, S)임.

(IIg): 여기에서 화학식 (II)의 탄소-1과 탄소-3의 입체 이성체 배열은 각각 (S, R)임.

(IIh): 여기에서 화학식 (II)의 탄소-1과 탄소-3의 입체 이성체 배열은 각각 (S, S)임.

n 및 R ¹ 은 아래 그룹 (7a)-(7i) 중 하나에서 선택됩니다:

(7a) n은 0 또는 1이고, R¹은 할로겐, -OR⁰, -N(R⁰)₂ 또는 -SR⁰이고, 이 때 각 R⁰은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

(7b) n은 0 또는 1이며 R¹은 플루오로, 클로로 또는 메톡시임.

(7c) n은 0 또는 1이며 R¹은 할로겐임.

(7d) n은 0 또는 1이며 R¹은 플루오로 또는 클로로임.

(7e) n은 1이고 R¹은 할로겐, -OR⁰, -N(R⁰)₂, 또는 -SR⁰이고, 여기에서 각 R⁰는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임.

(7f) n은 1이며 R¹은 플루오로, 클로로 또는 메톡시임.

(7g) n은 1이고 R¹은 할로겐임.

(7h) n은 1이고, R¹은 플루오로 또는 클로로임.

(7i) n은 0임.

R ^C 는 아래 그룹 (8a)-(8g) 중 하나에서 선택됩니다:

(8a) R^C는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임.

(8b) R^C는 수소 또는 C₁ _- ₂알킬임.

(8c) R^C는 수소 또는 메틸임.

(8d) R^C는 수소임.

(8e) R^C는 C₁ _- ₆알킬임.

(8f) R^C는 C₁ _- ₄알킬임.

(8g) R^C는 메틸임.

R ³ 는 아래 그룹 (9a)-(9x) 중 하나에서 선택됩니다:

(9a) R³는 아릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₆알킬-이고, 여기에서 C₃ _- ₈사이클로알킬, C_3-8사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴 및 C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₆알킬-은 각각 하나의 =R³² 그룹으로 선택적 및 독립적으로 치환되며 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 선택적 및 독립적으로 치환됩니다. 그리고 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 각각 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 선택적으로 치환됩니다.

(9b) R³는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 모노사이클릭 C₅ _- ₈사이클로알킬, 모노사이클릭 C₅ _- ₈사이클로알케닐, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 (모노사이클릭 C₅ _- ₈사이클로알킬)C₁ _- ₆알킬-이고, 여기에서 C₅ _- ₈사이클로알킬, C₅ _- ₈사이클로알케닐, 5-6원 헤테로사이클릴 및 C₅ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₆알킬-은 각각 하나의 =R³² 그룹으로 선택적 및 독립적으로 치환되며, 각각 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 선택적 및 독립적으로 치환됩니다. 그리고 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 각각 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 선택적으로 치환됩니다.

(9c) R³는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고 각각 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 선택적으로 치환됩니다.

(9d) R³는 모노사이클릭 C₅ _- ₈사이클로알킬, 모노사이클릭 C₅ _- ₈사이클로알케닐, 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 (모노사이클릭 C₅ _- ₈사이클로알킬)C₁ _- ₆알킬-이고, 각각 하나의 =R³² 그룹 및 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 선택적으로 치환됩니다.

(9e) R³는

결합 a가 이중 결합이면 Z는 -C(R³⁶)= 또는 -N=입니다.

(9f) R³는

결합 a가 이중 결합이면 Z는 -C(R³⁶)= 또는 -N= 입니다.

(9g) 그룹 (9f)와 마찬가지로, 결합 a가 단일 결합이면, Z는 -C(R³⁶)₂ 또는 -C(=R³²)-이고 결합 a가 이중 결합이면, Z는 -C(R³⁶)= 또는 -N=입니다.

(6h) 그룹 (9f)와 마찬가지로, m은 0이고, 결합 a가 단일 결합이면, Z는 -C(R³⁶)₂ 또는 -C(=R³²)-이고 결합 a가 이중 결합이면, Z는 -C(R³⁶)= 또는 -N=입니다.

(9i) 그룹 (9f)와 마찬가지로, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(R³⁶)₂ 또는 -C(=R³²)-입니다.

(9j) 그룹 (9f)와 마찬가지로, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(R³⁶)₂입니다.

(9k) 그룹 (9f)와 마찬가지로, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(=R³²)-입니다.

(9l) 그룹 (9f)와 마찬가지로, m은 0이고, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(R³⁶)₂- 또는 -C(=R³²)-입니다.

(9m) 그룹 (9f)와 마찬가지로, m은 0이고, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(R³⁶)₂입니다.

(9n) 그룹 (9f)와 마찬가지로, m은 0이고, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(=R³²)-입니다.

(9o) 그룹 (9f)와 마찬가지로, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(R³⁶)₂- 또는 -C(=R³²)-이고, 여기에서 각 R³⁶는 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬-OH, C_1-6할로알킬, 또는 -OH이며, 여기에서

(9p) 그룹 (9f)와 마찬가지로, 여기에서 m은 0이고, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -C(R³⁶)₂- 또는 -C(=R³²)-이고, 여기에서 각 R³⁶는 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬, -C₁ _- ₆알킬-OH, C₁ _- ₆할로알킬, 또는 -OH이고, 여기에서

(9q) 그룹 (9f)와 마찬가지로, 결합 a는 단일 결합이고 Z는 -N(R³⁵)- 또는 -O-입니다.

(9r) R³는 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₆알킬이고, 여기에서

각 R³¹은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬-R³³, C₁ _- ₆할로알킬, -OR, -N(R)₂, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂R, -S(O)₂OR, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)₂이고, 여기에서 R³³은 -OR, -N(R)₂, 또는 -SR이고,

(9s) R³는 아릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 또는 3-10원 헤테로사이클릴이고, 여기에서 C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐 및 3-10원 헤테로사이클릴은 각각 선택적으로 하나의 =R³² 그룹 및 하나, 둘, 셋 또는 네개의 R³¹ 그룹으로 치환되고,

(9t) R³는 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴인데 각각 선택적으로 하나, 둘, 셋 또는 네개의 R³¹ 그룹으로 선택적으로 치환되며, 여기에서 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 및 피페리디닐 그룹은 각각 선택적으로 하나의 =R³² 그룹으로 치환됩니다.

(9u) R³는 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥스-1-엔-1-일, 사이클로헥스-3-엔-1-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일인데, 각각 선택적으로 1 또는 2개의 R³¹ 그룹으로 치환되며, 여기에서 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 및 피페리디닐 그룹은 각각 독립적으로 하나의 =R³² 그룹으로 치환됩니다.

(9v) (9a)-(9u) 그룹 모두의 경우, 각 R은 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-10원 헤테로사이클릴, 아릴C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴C₁ _- ₆알킬-, C₃ _- ₈사이클로알킬C₁ _- ₆알킬-, C₃ _- ₈사이클로알케닐C_1- ₆알킬-, 또는 (3-10원 헤테로사이클릴)C₁ _- ₆알킬-입니다.

(9w) (9a)-(9u) 그룹 모두의 경우, 각 R은 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, 페닐, 5- 또는 6원 헤테로아릴, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, 3-8원 헤테로사이클릴, 벤질, (5- 또는 6원 헤테로아릴)C₁ _- ₆알킬-, C₃ _- ₈사이클로알킬C_1-6알킬-, C₃ _- ₈사이클로알케닐C₁ _- ₆알킬-, 또는 (3-8원 헤테로사이클릴)C₁ _- ₆알킬-입니다.

(9x) (9a)-(9u) 그룹 모두의 경우, 각 R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬입니다.

본 발명의 이 점의 특정 구현에는 화학식 (II), (II') 및 (IIa)-(IId)에 해당하는 모든 화합물이 포함되는데, 각각은 아래 각 열에 정의된 대로이며, 여기에서 입력된 값은 위에서 정의된 그룹 이름들이고 "-" 는 변수가 화학식 (II) 또는 (II')에서 정의된 대로이거나 또는 (7a)-(9t)의 해당 변수의 정의에 따라 정해집니다 [예, R^C가 -일 경우, 화학식 (II) 또는 (II') 또는 (8a)-(8g) 중 어느 하나의 정의에 따라 정해질 수 있음].

또 다른 측면에서, 본 발명은 아래의 화합물들을 제공합니다.

또 다른 면에서, 본 발명은 이 발명의 선행하는 측면들 중 어느 하나 또는 그것들의 구현으로 이루어지는 화합물, 및 그러한 화합물을 약학적으로 수용가능한 첨가제, 희석제 또는 운반제와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공합니다.

또 다른 점에서, 이 발명은 효과적인 양의 앞에서 말한 발명의 측면 중 어느 하나 또는 그것의 구현에 따른 화합물 또는 약학적 조성물을 투여함으로써 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO)가 매개하는 면역억제의 치료 방법을 제공합니다.

하나의 구현에서는, 면역억제가 감염성 질환 또는 암과 관련됩니다.

다른 구현에서는, 면역억제가 감염성 질병과 관련되고, 이 감염성 질병은 C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 거대 세포 바이러스 (CMV), 엡스타인 바 바이러스 (EBV), 소아마비, 수두 대상 포진 바이러스, 콕사키(coxsackie) 바이러스, 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)로 구성된 그룹에서 선택된 바이러스 감염입니다.

다른 구현에서는, 면역억제가 HIV-1감염과 관련됩니다.

다른 구현에서는, 면역억제가 암과 관련됩니다.

한 구현에서는, 면역억제가 암과 관련된 종양-특이적 면역억제입니다.

다른 구현에서는, 면역억제가 암과 관련되는데 여기에서 암은 결장, 췌장, 유방, 전립선, 폐, 뇌, 난소, 자궁 경부, 고환, 신장, 두경부 암 또는 림프종, 백혈병, 또는 흑색종입니다.

또 다른 측면에서, 이 발명은 인돌아민 2,3-디옥시게나제 효소 활동의 억제로부터 혜택을 얻는 의학적 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 위에서 정의된 대로, 앞서 말한 측면 중 어느 하나 (그리고 그것의 구현)에 의해 기재된 화합물의 용도를 제공합니다. 이러한 측면에서 고려되는 의학적 질환에는 여기에 기술된 모든 질환들이 포함됩니다.

또 다른 측면에서, 이 발명은 T 세포 증식을 촉진하거나 면역성 결여 또는 면역억제적 상태를 역전시킬 수 있는 약제의 제조에서의 위에서 정의된 대로, 앞서 말한 측면 중 어느 하나 (그리고 그것의 구현)에 의해 기재된 화합물의 용도를 제공합니다.

하나의 구현에서는, 면역성 결여 또는 면역억제가 효소 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 발현에 의해 발생합니다.

또 다른 측면에서, 이 발명은 암, 감염성 질환 또는 바이러스 감염과 관련된 면역억제의 치료를 위한 약제의 제조에서의 위에서 정의된 대로, 앞서 말한 측면 중 어느 하나 (그리고 그것의 구현)에 의해 기재된 화합물의 용도를 제공합니다.

또 다른 측면에서, 이 발명은 암과 관련된 종양-특이적 면역억제의 치료를 위한 약제의 제조에서의 위에서 정의된 대로, 앞서 말한 측면 중 어느 하나 (그리고 그것의 구현)에 의해 기재된 화합물의 용도를 제공합니다. 이 경우 암은 결장, 췌장, 유방, 전립선, 폐, 뇌, 난소, 자궁 경부, 고환, 신장, 또는 두경부 암, 림프종, 백혈병, 흑색종 등이면 더 좋습니다.

또 다른 구현에서, 이 발명은 감염성 질환 (이 경우, 감염성 질환은 바이러스 감염임)의 치료를 위한 약제의 제조에서의 위에서 정의된 대로,앞서 말한 측면 중 어느 하나 (그리고 그것의 구현)에 의해 기재된 화합물의 용도를 제공합니다. 이 경우, 가급적 바이러스 감염은 인플루엔자, C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 거대 세포 (CMV), 엡스타인 바 바이러스 (EBV), 수두 대상 포진 바이러스, 소아마비, 콕사키 바이러스, 및 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)로 구성되는 그룹 중에서 선택되면 좋습니다. 바이러스 감염이 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)이면 더욱 좋습니다.

정의

여기에 사용되는 용어들의 앞 및/또는 뒤에 단일 대시 "-" 또는 이중 대시 "="가 올 수 있는데, 이것은 명명된 치환기와 그것의 원래 부분 사이의 결합의 순서를 나타내며, 단일 대시는 단일 결합을, 이중 대시는 이중 결합 또는 스피로-치환기의 경우 단일 결합의 쌍을 나타냅니다. 단일 또는 이중 대시가 없을 경우, 치환기와 원래 부분 사이에 단일 결합이 형성된 것으로 이해됩니다. 또한, 치환기는 대시가 달리 나타내지 않는 한 "왼쪽에서 오른쪽으로" 읽혀지도록 의도되었습니다. 예를 들어, C₁-C₆알콕시카르보닐옥시와 -OC(O)C₁-C₆알킬은 같은 기능을 나타내고, 마찬가지로 아릴알킬, 아릴알킬- 및 -알킬아릴도 같은 기능을 나타냅니다.

또한, 여기에서 사용되는 일부 용어들은, 이 분야에 익숙한 사람들에게는 친숙하듯이, 1가 및 2가 연결 유리기 둘 다로, 그리고 다른 두 부분 사이의 연결을 나타내는 것으로 사용될 수 있습니다. 예를 들어, 알킬 그룹은 1가 및 2가 유리기 둘 다가 될 수 있는데, 후자의 경우 적합한 2가 부분을 제공하기 위해 추가적인 수소 원자가 제거된다는 것이 이 분야의 익숙한 사람에게는 분명할 것입니다.

여기에서 사용된 "알케닐"이란 용어는, 특별히 다르게 설명되지 않는 한, 2-10개의 탄소를 함유한 직선 또는 분기 사슬 탄화수소를 의미하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 있습니다. 이에 국한되지는 않으나 알케닐의 대표적인 예에는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 3-데세닐과 3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐이 있습니다.

여기에서 사용된 "알콕시" 라는 용어는, 여기에서 정의된 대로, 산소 원자를 통해 모분자 부분에 붙어 있는 알킬 그룹을 의미합니다. 이에 국한되지는 않으나 알콕시 의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3차-부톡시, 펜틸옥시와 헥실옥시가 있습니다.

여기에서 사용된 "알킬"이란 용어는, 특별히 다르게 설명되지 않는 한, 1-10개의 탄소를 함유한 직선 또는 분기 사슬 탄화수소를 의미합니다. 이에 국한되지는 않으나 알킬의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 포함됩니다. 하나의 "알킬" 그룹이 분자의 두 부분을 연결하는 경우에도 그것은 직선 또는 분기 사슬이 될 수 있는데, 그 예로는 이것에 국한되지는 않으나 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CHC(CH₃)-, -CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂-가 있습니다.

여기에서 사용된 "아릴" 은, 페닐 (즉, 모노사이클릭 아릴) 또는 적어도 하나의 페닐 고리나 방향족 바이사이클릭 고리 시스템에 오직 탄소 원자만을 포함하는 방향족 바이사이클릭 고리 시스템을 의미합니다. 바이사이클릭 아릴은 아쥴레닐, 나프틸, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴에 융합된 페닐이 될 수 있습니다. 바이사이클릭 아릴은 바이사이클릭 시스템 내의 페닐 부분에 포함된 탄소 원자 또는 나프틸이나 아쥴레닐 고리에 있는 탄소 원자를 통해 부모 분자 부분에 붙어 있습니다. 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 바이사이클릭 아릴의 모노사이클릭 헤테로사이클릴 부분은 1 또는 2개의 옥소 및/또는 티아 그룹으로 선택적으로 치환됩니다. 이에 국한되지는 않으나 바이사이클릭 아릴의 대표적인 예에는 다음과 같은 것이 포함됩니다: 아쥴레닐, 나프틸, 디하이드로인덴-1-일, 디하이드로인덴-2-일, 디하이드로인덴-3-일, 디하이드로인덴-4-일, 2,3-디하이드로인돌-4-일, 2,3-디하이드로인돌-5-일, 2,3-디하이드로인돌-6-일, 2,3-디하이드로인돌-7-일, 인덴-1-일, 인덴-2-일, 인덴-3-일, 인덴-4-일, 디하이드로나프탈렌 2-일, 디하이드로나프탈렌 3-일, 디하이드로나프탈렌 4-일, 디하이드로나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-4-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-7-일, 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 2H-크로멘-2-온-5-일, 2H-크로멘-2-온-6-일, 2H-크로멘-2-온-7-일, 2H-크로멘-2-온-8-일, 이소인돌린-1,3-디온-4-일, 이소인돌린-1,3-디온-5-일, 인덴-1-온-4-일, 인덴-1-온-5-일, 인덴-1-온-6-일, 인덴-1-온-7-일, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-6-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-5-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-6-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-7-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-8-일, 벤조[d]옥사진 2(3H)-온-5-일, 벤조[d]옥사진 2(3H)-온-6-일, 벤조[d]옥사진 2(3H)-온-7-일, 벤조[d]옥사진 2(3H)-온-8-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-5-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-6-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-7-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-8-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-5-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-6-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-7-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-8-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-4-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-5-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-6-일 및 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-7-일. 특정 구현에서는, 바이사이클릭 아릴은 (i) 나프틸 또는 (ii) 5 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알킬, 5 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 혹은 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴과 융합된 페닐 고리이며, 여기에서 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클릴 그룹은 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 또는 티아 그룹으로 선택적으로 치환됩니다.

여기에서 사용된 "아릴알킬" "-알킬아릴" 및 "아릴알킬-" 이라는 용어는, 여기에 정의된 의미의 알킬 그룹을 통해 부모 분자 부분에 붙어 있는 여기에 정의된 의미의 아릴 그룹을 뜻합니다. 이에 국한되지는 않으나 아릴알킬 의 대표적인 예에는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸이 포함됩니다.

여기에서 사용된 "시아노" 및 "니트릴" 은 -CN 그룹을 의미합니다.

여기에서 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 사이클로알킬 고리 시스템을 의미합니다. 모노사이클릭 고리 시스템은 3개에서 8개의 탄소 원자를 가진 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미하며, 이 그룹은 포화되거나 불포화될 수는 있으나 방향족은 아닙니다. 특정 구현에서, 사이클로알킬 그룹은 완전 포화 상태입니다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함됩니다. 바이사이클릭 사이클로알킬 고리 시스템은 연결된 모노사이클릭 고리 또는 융합된 바이사이클릭 고리입니다. 연결된 모노사이클릭 고리는 하나의 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 포함하는데 이 때 모노사이클릭 고리의 인접하지 않은 2개의 탄소 원자들이 1개에서 3개 사이의 추가적인 탄소 원자 (즉, -(CH₂)_w-형태의 연결 그룹을 의미하며, w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 하나의 알킬렌 교량으로 연결됩니다. 이에 국한되지는 않으나 바이사이클릭 고리 시스템의 대표적인 예에는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 바이사이클로[4.2.1]노난이 포함됩니다. 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬 고리 시스템은 하나의 페닐, 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 사이클로알케닐, 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴과 융합된 하나의 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 포함하고 있습니다. 연결 또는 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬 고리 내에 포함된 모든 탄소 원자를 통해 부모 분자 부분에 붙어 있습니다. 사이클로알킬 그룹들은 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 혹은 티아 그룹으로 선택적으로 치환됩니다. 특정 구현에서, 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬은 페닐 고리, 5 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알킬, 5 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 혹은 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴과 융합된 5 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알킬 고리이며, 여기에서 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬은 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 혹은 티아 그룹으로 선택적으로 치환됩니다.

여기에서 사용된 "사이클로알케닐"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 사이클로알케닐 고리 시스템을 말합니다. 모노사이클릭 고리 시스템은 3개에서 8개의 탄소 원자를 가진 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미하며, 이 그룹은 불포화이며 (즉, 적어도 고리 모양의 하나의탄소-탄소 이중 결합을 가지고 있음) 방향족은 아닙니다. 모노사이클릭 고리 시스템의 예로 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 들 수 있습니다. 바이사이클릭 사이클로알케닐 고리는 연결된 모노사이클릭 고리 또는 융합된 바이사이클릭 고리입니다. 연결된 모노사이클릭 고리는 하나의 모노사이클릭 사이클로알케닐 고리를 포함하는데 이 때 모노사이클릭 고리의 인접하지 않은 2개의 탄소 원자들이 1개에서 3개 사이의 추가적인 탄소 원자 (즉, -(CH₂)_w- 형태의 연결 그룹을 의미하며, w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 하나의 알킬렌 교량으로 연결됩니다. 이에 국한되지는 않으나 바이사이클릭 사이클로알케닐의 대표적인 예에는 노르보르네닐 및 바이사이클로[2.2.2]옥트-2-에닐이 포함됩니다. 융합된 바이사이클릭 사이클로알케닐 고리 시스템은 하나의 페닐, 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 사이클로알케닐, 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴과 융합된 모노사이클릭 사이클로알케닐 고리를 포함합니다. 연결 또는 융합된 바이사이클릭 사이클로알케닐은 모노사이클릭 사이클로알케닐 고리 내에 포함된 모든 탄소 원자를 통해 부모 분자 부분에 붙어 있습니다. 사이클로알케닐 그룹은 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 혹은 티아 그룹으로 선택적으로 치환됩니다.

여기에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐" 이라는 용어는 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미합니다.

여기에서 사용된 "할로알킬"이라는 용어는, 여기에 정의된 의미의 하나의 알킬 그룹을 통해 부모 분자 부분에 붙어 있는 적어도 여기에 정의된 의미의 할로겐을 뜻합니다. 이에 국한되지는 않으나 할로알킬의 대표적인 예에는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 그리고 2-클로로-3-플루오로펜틸이 포함됩니다.

여기에서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는, 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 의미합니다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 5 또는 6원 고리가 될 수 있습니다. 5원 고리는 2개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자 및 선택적으로 하나의 산소 또는 황 원자로 이루어져 있습니다. 6원 고리는 3개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4 개의 질소 원자로 이루어져 있습니다. 5 또는 6원 헤테로아릴은 헤테로아릴에 포함된 하나의 탄소 원자 또는 하나의 질소 원자를 통해 부모 분자 부분에 연결됩니다. 이에 국한되지는 않으나 모노사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예에는 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐이 포함됩니다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 하나의 페닐, 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 사이클로알케닐, 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 하나의 모노사이클릭 헤테로아릴로 이루어집니다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 또는 티아 그룹으로 선택적으로 치환됩니다. 바이사이클릭 헤테로아릴이 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클릴 고리를 포함하는 경우, 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 바이사이클릭 고리 시스템의 모노사이클릭 헤테로아릴 부분에 포함된 하나의 탄소 또는 질소 원자를 통해 부모 분자 부분에 연결됩니다. 바이사이클릭 헤테로아릴이 페닐 고리 또는 모노사이클릭 헤테로아릴과 융합되면, 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 바이사이클릭 고리 시스템 내에 포함된 하나의 탄소 또는 질소를 통해 부모 분자 부분에 연결됩니다. 이에 국한되지는 않으나 바이사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예에는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 5,6-디하이드로퀴놀린-2-일, 5,6-디하이드로이소퀴놀린-1-일, 푸로피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일, 티에노피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 및 6,7-디하이드로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4(5H)-오닐이 포함됩니다. 특정 구현에서, 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴은 하나의 페닐 고리, 5 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알킬, 5 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 혹은 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴과 융합된 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이며, 이 때 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 그룹은 독립적으로 하나 또는 두 개의 옥소 또는 티아 그룹으로 선택적으로 치환됩니다.

여기에서 사용된 "헤테로아릴알킬" 및 "-알킬헤테로아릴"이라는 용어는, 여기에 정의된 의미의 하나의 알킬 그룹을 통해 부모 분자 부분에 붙어 있는, 여기에 정의된 의미대로 하나의 헤테로아릴을 뜻합니다. 이에 국한되지는 않으나 헤테로아릴알킬의 대표적인 예에는 푸르-3-일메틸, 1H-이미다졸 2-일메틸, 1H-이미다졸-4-일메틸, 1-(피리딘-4-일)에틸, 피리딘-3-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 피리미딘-5-일메틸, 2-(피리미딘-2-일)프로필, 티엔-2-일메틸 및 티엔-3-일메틸이 포함됩니다.

여기에서 사용된 "헤테로사이클릴"은 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 의미합니다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 그 고리가 포화 또는 불포화일 수는 있으나 방향족은 아닌, O, N 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리입니다. 3 또는 4원 고리는 O, N 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 포함합니다. 5원 고리는 0개 또는 1개의 이중 결합과 O, N 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있습니다. 6 또는 7원 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합과 O, N 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함합니다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 모노사이클릭 헤테로사이클내에 포함된 1개의 탄소 또는 질소을 통해 부모 분자 부분에 연결됩니다. 이에 국한되지는 않으나 대표적인 모노사이클릭 헤테로사이클 에는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐 (티오모르폴린 설폰), 티오피라닐 및 트리티아닐이 포함됩니다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 하나의 페닐, 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 사이클로알케닐, 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 모노사이클릭 헤테로아릴과 융합된 하나의 모노사이클릭 헤테로사이클입니다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 바이사이클릭 고리 시스템의 모노사이클릭 헤테로사이클 부분 안에 포함된 하나의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 부모 분자 부분에 연결됩니다. 이에 국한되지는 않으나 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 대표적인 예에는 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, 2,3-디하이드로벤조푸란 3-일, 인돌린-1-일, 인돌린-2-일, 인돌린-3-일, 2,3-디하이드로벤조티엔-2-일, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 옥타하이드로-1H-인돌릴 및 옥타하이드로벤조푸라닐이 포함됩니다. 헤테로사이클릴 그룹은 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 또는 티아 그룹으로 선택적으로 치환됩니다. 특정 구현에서, 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 페닐 고리, 5 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알킬, 5 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 혹은 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴과 융합된 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴인데, 이 때 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 또는 티아 그룹으로 선택적으로 치환됩니다.

여기에서 사용된 "하이드록시"라는 용어는 -OH 그룹을 의미합니다.

여기에서 사용된 "니트로"라는 용어는 -NO₂ 그룹을 의미합니다.

여기에서 사용된 "옥소"라는 용어는 =O 그룹을 의미합니다.

여기에서 사용된 "포화"는 언급된 화학 구조가 다중의 탄소-탄소 결합을 하나도 가지고 있지 않음을 의미합니다. 예를 들어, 여기에 정의된 의미로 포화 사이클로알킬 그룹에는 사이클로헥실, 사이클로프로필 등이 포함됩니다.

여기에서 사용된 "스피로(spiro)" 라는 용어는 치환된 원자와 그 원자에 있는 두개의 치환가능한 위치에 의해 형성되는 사이클릭 부분을 말합니다. 예를 들어, R이 스피로-사이클로알킬= 그룹인

과 같은 부분은 스피로-사이클로펜틸 그룹이 두개의 단일 결합에 의해 부모 사이클로헥실 고리에 붙어 있는 R 그룹인

과 같은 화합물을 포함합니다. 이와 유사하게, R이 스피로-헤테로사이클릴 그룹인 경우 이러한 화합물에는 스피로-1,3-디옥솔라닐 고리가 두개의 단일 결합에 의해 부모 사이클로헥실 고리에 붙어 있는 R 그룹인

가 포함됩니다.

여기에서 사용된 "티아" 라는 용어는 하나의 =S 그룹을 의미합니다.

여기에서 사용된 "불포화"라는 용어는 언급된 화학 구조가 적어도 하나의 다중 탄소-탄소 결합을 가지고 있으며, 방향족이 아님을 의미합니다. 예를 들어, 여기에 정의된 의미대로의 불포화 사이클로알킬 그룹에는 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐 등이 포함됩니다.

여기에서 사용된 "세포" 라는 용어는 시험관내(in vitro), 생체외(ex vivo) 또는 생체내(in vivo)에 있는 세포를 말합니다. 일부의 경우, 생체외 세포란 포유동물과 같은 유기체에서 잘라낸 조직 샘플의 일부를 가리킬 수 있습니다. 어떤 경우에는, 시험관내 세포란 세포 배양 중에 있는 세포를 말할 수 있습니다. 어떤 경우에는, 생체내 세포란 포유류와 같은 유기체에 살고 있는 세포가 될 수 있습니다.

여기에서 사용된 "접촉"이란 용어는 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지적한 부분을 합치는 것을 말합니다. 예를 들어, IDO 효소를 화합물과 "접촉"시키는 것에는 여기에 묘사된 화합물을 사람을 비롯하여 IDO를 가진 개인 또는 환자에게 투여하는 것 뿐 아니라 어떤 화합물을 그 IDO 효소를 가진 세포 또는 정제된 샘플에 도입하는 것이 포함됩니다.

여기에서 서로 혼용되어 사용되는 "개인" 또는 "환자"라는 용어는 포유류를 포함한 모든 동물이 될 수 있는데 많은 경우 생쥐, 쥐, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류를, 그리고 가장 많게는 사람을 말합니다.

여기에서 사용되는 "치료상 효과적인 양"이란 구절은 연구원, 수의사, 의사 또는 그 외 임상의가 조직, 시스템, 동물, 개인 또는 인간으로부터 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 내는 효과적인 화합물 또는 약제의 양을 말합니다.

특정 구현에서, 치료상 효과적인 양은 다음의 경우에 적합한 양이 될 수 있습니다. (1) 질병의 예방. 다시 말하면, 그 질병, 상태 혹은 장애에 취약하나 그 질병의 병리 혹은 징후를 아직 경험하거나 나타내지 않는 한 개인에게 어떤 질병, 상태 혹은 장애를 예방함.

(2) 질병의 억제. 다시 말하면, 어떤 질병, 상태 또는 장애의 병리 혹은 징후를 경험하거나 나타내고 있는 한 개인에게 그 질병, 상태 또는 장애를 억제함.

(3) 질병의 개선. 다시 말하면, 어떤 질병, 상태 또는 장애의 병리 혹은 징후를 경험하거나 나타내고 있는 한 개인에게 그 질병의 심각한 정도를 낮추는 등 그 질병, 상태 또는 장애를 개선함 (즉, 그 질병의 병리 및/또는 징후를 역전시킴).

여기에서 사용된 "치료" 라는 용어는 (i) 언급된 질병의 상태를 개선하는 것, 다시 말하면, 어떤 질병, 상태 또는 장애의 병리 혹은 징후를 경험하거나 나타내고 있는 한 개인에게 그 질병의 심각한 정도를 낮추는 등 그 질병, 상태 또는 장애를 개선(즉, 그 질병의 병리 및/또는 징후를 역전시킴)하는 것을 의미하거나, 또는 (ii) 언급된 생물학적 효과(예, IDO 조절 또는 트립토판 저하 억제)를 도출하는 것을 의미합니다.

잠재적인 IDO 매개 면역억제로 인한 질병 상태의 개선이 나타나게 하려면, 암의 경우에는 항종양 제제가, 바이러스성 질병의 경우에는 항레트로바이러스제 등의 추가적인 치료제가 함께 또는 이어서 투여되어야 할 수도 있습니다. 예를 들어, 암 치료를 위한 IDO 억제제가 단일 치료제로 사용된 경우 그것의 투여가 언제나 직접적인 항암 효과를 가져오지는 않습니다. 그러나, 화학요법 약물(항종양제제)과 함께 사용될 경우 각 제제를 단독으로 사용한 효과를 합한 것보다 더 높은 항암효과가 관찰됩니다.

여기에서 사용되는 "촉매 포켓", "촉매 사이트", "활성 사이트"란 기질 결합(전하(charge), 소수성, 입체 장애)을 책임지는 아미노산 잔여물과 양성자 제공자 또는 수용자로서 행동하거나 공동인자(cofactor) 결합을 책임지고 화학 반응의 촉매로서 참여하는 촉매적 아미노산 잔여물을 어렴풋이 통칭하는 말입니다.

여기에서 사용되는, "약학적으로 수용가능한 염"이라는 어구는 약학적으로 수용가능한 산 및 염기 추가 염 및 용매를 말합니다. 이 약학적으로 수용가능한 염에는 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 설핀산, 포름산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 요오드화수소산, 아세트산과 같은 알칸산, HOOC-(CH₂)_n-COOH (n은 0-4이다) 등과 같은 산의 염이 포함됩니다. 비독성 약학적 염기 추가염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄과 같은 염기의 염들이 포함됩니다. 이 분야의 전문가들은 약학적으로 수용가능한 다양한 비독성 추가염에 대해 알 것입니다.

사용 방법

여기에 설명된 화합물 및 약학 조성물은 효소 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 효소의 활동을 조절할 수 있습니다. "조절"이라는 용어는 효소 또는 수용체의 활동을 저하시키는 능력을 말합니다. 따라서, 여기에 설명된 화합물들은 이 화합물들을 IDO 효소와 접촉하게 함으로써 IDO를 조절하는 방법에 사용될 수 있습니다. 일부의 경우, 여기에 설명된 화합물들은 IDO 억제제로 활동할 수 있습니다. 또 다른 경우에는, 여기에 설명된 화합물들을 조절(예: 억제) 효과를 내는 양만큼 투여함으로써 IDO 효소 조절이 필요한 세포 또는 개인에게 IDO 활동을 조절하는 방법으로 이 화합물들이 사용될 수 있습니다.

조직, 살아있는 유기체 또는 세포 배양 등 IDO를 생성하는 세포를 가진 시스템 내에서 트립토판 저하를 억제하고 N-포르밀카이뉴레인의 생산을 막는 방법이 추가적으로 제공됩니다. 일부의 경우, 포유류의 세포외 트립토판 수준을 조절(예, 증가)하는 방법은 여기에서 제공된 화합물 또는 약학 조성물의 효과적인 양을 투여하는 것으로 이루어집니다. 트립토판 수준 및 트립토판 저하를 측정하는 방법은 이 분야에서는 일상적인 것입니다.

여기에서 언급된 화합물 또는 조성물의 효과적인 양을 환자에게 투여함으로써 IDO 매개 면역억제와 같은 면역억제를 억제하는 방법이 추가적으로 제공됩니다. IDO 매개 면역억제는 암, 종양 성장, 암세포의 전이, 감염성 질병 (예, 바이러스 감염), 바이러스 복제 등과 관련되어 왔습니다.

여기에서 언급된 화합물 또는 조성물의 효과적인 양을 환자에게 투여함으로써 암과 연관있는 종양-특이적 면역억제를 치료하는 방법이 추가적으로 제공됩니다. 여기에서 언급된 방법으로 치료할 수 있는 암과 연관된 종양-특이적 면역억제의 예에는 결장, 췌장, 유방, 전립선, 폐, 뇌, 난소, 자궁경부, 고환, 신장, 두경부, 림프종, 백혈병, 흑색종 등의 암과 연관된 면역억제가 포함됩니다.

예를 들어, 암과 같은 질병 상태를 치료하기 위해 화학요법 및/또는 방사선 요법 과정을 진행중이거나 완료한 환자는 그 질병 상태 및/또는 그것의 치료로 인한 면역억제를 억제할 목적으로 여기에서 언급된 화합물 또는 조성물의 치료상 효과적인 양을 투여함으로써 혜택을 볼 수 있습니다.

여기에서 언급된 화합물 또는 조성물의 효과적인 양을 환자에게 투여함으로써 HIV-1 감염과 같은 감염성 질병과 연관있는 면역억제를 치료하는 방법이 추가적으로 제공됩니다.

예를 들어, 바이러스 감염과 연관된 IDO 매개 면역억제는 인플루엔자, C 형 간염 바이러스 (HCV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 거대 세포 (CMV), 엡스타인 바 바이러스 (EBV), 소아마비,수두 대상 포진 바이러스, 콕사키 바이러스, 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)로 구성되는 그룹 중 하나의 바이러스 감염과 연관되어 있습니다.

여기에서 언급된 화합물 또는 그것의 약학적 조성물의 치료상 효과적인 양을 그 치료가 필요한 개인(예, 환자)에게 투여함으로써, IDO의 비정상적 활동 및/또는 과잉생성을 포함하여 IDO의 활동 또는 생성과 관련된 질병을 치료하는 방법이 추가적으로 제공됩니다. 그 예가 되는 질병에는 과잉생성 또는 비정상적 활동 등 IDO 효소의 생성 또는 활동과 직접적 혹은 간접적으로 관련된 모든 질병, 장애 또는 상태가 포함될 수 있습니다. IDO 관련 질병에는 이 효소의 활동을 조절함으로써 예방, 개선 또는 치료될 수 있는 모든 질병, 장애 또는 상태도 포함될 수 있습니다.

IDO 관련 질병의 예에는 암, HIV 감염 등 바이러스 감염, 우울증, 알츠하이머 병 및 헌팅톤 무도병과 같은 신경퇴행성 장애, 외상, 나이와 관련된 백내장, 장기 이식(예를 들어, 이식 거부) 및 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 건선 및 전신성 홍반성 낭창을 비롯한 자가면역질환 등이 포함됩니다. 여기에서 언급된 방법으로 치료할 수 있는 암의 예에는 결장, 췌장, 유방, 전립선, 폐, 뇌, 난소, 자궁경부, 고환, 신장, 두경부, 림프종, 백혈병, 흑색종 등이 포함됩니다.

병용 요법

예를 들면, IDO 관련 질병, 장애나 상태(위에서 말한 것과 같은)의 치료를 위해서 혹은 암과 같은 질병 상태 혹은 조건의 치료 효과를 개선하기 위해서 항바이러스제, 화학요법제 또는 기타 함암제, 면역개선제, 면역억제제, 방사선, 항종양 및 항바이러스 백신, 사이토카인 요법 (예, IL2, GM-CSF 등) 및/또는 티로신 키나제 억제제 등 하나 혹은 그 이상의 추가적인 치료용 약제들이 여기에서 설명된 화합물 및 약학적 조성물과 함께 사용될 수 있습니다. 이러한 물질들은 단일 복용량 형태로 제시된 화합물과 함께 사용되거나 또는 별도의 복용량 형태로 제시된 화합물과 동시에 혹은 순차적으로 투여될 수도 있습니다.

특정 암 종류 또는 감염성 질병 치료의 표준 성분이 되는 치료제들은 현 발명에서 제시하는 IDO 억제제와 결합되어 사용될 때 효과가 증진될 것으로 예상됩니다. 예를 들어 종양의 경우, 궁극적으로 병용 치료에 IDO 억제제를 추가함으로써 향상될 면역 반응을 중재하게 될 항원의 방출을 자극할 수 있도록 종양이 화학요법제의 세포 독성 효과에 민감한 것이 더 좋습니다. 이 분야의 전문가라면 임상적 특성 및 서로 다른 항종양제제에 대한 각 종영의 알려진 민감성에 근거하여 그러한 화학요법제를 선택하는 방법을 알 것입니다.

여기에서 설명된 화합물과 병용하여 사용하는데 적합한 항바이러스제로 고려되는 것은 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제 (NRTI), 비뉴클레오시드 역전사 효소 역제제 (NNRTI), 프로테아제 (protease) 억제제 및 그 외 항바이러스제로 구성됩니다.

적당한 NRTI의 예에는 지도부딘(zidovudine)(AZT), 디다노신(didanosine)(ddI), 잘시타빈(zalcitabine)(ddC), 스타부딘(stavudine)(d4T), 라미부딘(lamivudine)(3TC), 아바카버(abacavir)(1592U89), 아데포버 디피복실(adefovir dipivoxil)[비스(POM) PMEA], 로부카버(lobucavir)(BMS 180194), BCH 10652, 에미트리시타빈(emitricitabine)[(-)-FTC], 베타-L-FD4 (베타-L-D4C로도 불리며 베타-L-2',3'-디클레옥시-5-플루오로-시티덴이라고 명명됨), DAPD, ((-)-베타-D-2,6-디아미노-퓨린-디옥솔란) 및 로데노신(lodenosine)(FddA)이 포함됩니다. 대표적으로 적합한 NNRTI에는 네비라핀(nevirapine)(BI-RG-587), 델라비라딘(delaviradine)(BHAP, U-90152), 에파비렌즈(efavirenz)(DMP 266), PNU-142721, AG-1549, MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온) 및 (+) 칼라놀리드(calanolide) A (NSC 675451)와 B가 포함됩니다. 대표적으로 적합한 프로테아제 억제제에는 사퀴나버(saquinavir)(Ro 31-8959), 리토나버(ritonavir)(ABT-538), 이디나버(indinavir)(MK-639), 넬프나버(nelfnavir)(AG-1343), 암프레나버(amprenavir)(141W94), 라시나버(lasinavir)(BMS 234475), DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 및 AG-1549가 포함됩니다. 그 외 다른 항바이러스제에는 하이드록시우레아, 리바비린(ribavirin), IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이슘 프로젝트(Yissum Project) 11607호가 포함됩니다.

적합한 화학요법제 또는 기타 항암제에는 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드 (Cytoxan™), 이포스파미드, 멜팔란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌 멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로미드 등의 알킬화제 (이에 국한되지는 않으나 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아, 및 트리아젠이 포함됨)가 포함됩니다.

적합한 화학요법제 또는 기타 항암제에는 메토트렉세이드, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 겜시타빈 등의 대사길항물질 (이에 국한되지는 않으나 폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제를 포함함)이 포함됩니다.

추가적으로 적합한 화학요법제 또는 기타 항암제에는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, ara-C, 파클리탁셀 (Taxol™), 도세탁셀, 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론 (특히 IFN-a), 에토포시드 및 테니포시드 등의 특정 천연물 및 그것의 유도체 (예, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신)가 포함됩니다.

그 외 세포독성 물질에는 나벨젠(navelbene), CPT-1, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐옥사핀, 사이클로포스파미드, 이포사미드 및 드롤록사핀이 포함됩니다.

또한 에피도필로톡신, 항종양성 효소, 토포이소머라제 억제제, 프로카르바진, 미톡산트론, 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 플라티늄 정합 복합제, 생체 반응 조절 물질, 성장 억제제, 항호르몬 치료제, 류코보린(leucovorin), 테가푸르(tegafur) 및 조혈장해 성장 요인 등과 같은 세포독성 물질들도 적합합니다.

그 외 항암제(들)에는 트라스투주맙 (헤르셉틴), CTLA-4, 4-1BB와 PD-1등 동시 자극적 분자에 대한 항체, 또는 사이토카인 (IL-10, TGF-β 등)에 대한 항체와 같은 치료용 항체가 포함됩니다.

그 외 항암제에는 CCR², CCR⁴ 및 CCR⁶를 포함하여 케모카인 수용체 길항제와 같이 면역세포 이동을 방해하는 것이 포함됩니다.

그 외 항암제에는 보조 또는 채택적 T 세포 이송과 같은 면역 시스템을 보강하는 것들도 포함됩니다.

항암 백신에는 수지상 세포, 합성 펩타이드, DNA 백신 및 유전자 재조합 바이러스가 포함됩니다.

대부분의 이러한 화학요법제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 이 분야의 전문가들에게는 잘 알려져 있습니다. 뿐 아니라, 그것들의 투여에 대해서는 이 분야의 표준적인 서적에 설명되어 있습니다. 예를 들면, 이 화학요법제 중 다수의 투여 방법에 대해서는 문헌["Physicians' Desk Reference" (PDR, 예컨대, 1996 년판, Medical Economics Company, Montvale, N.J.)]에 설명되어 있으며, 그것의 내용은 그 전체에 명시된 것처럼 여기에도 참고로 통합되어 있습니다.

약학적 제형 및 투여 형태

일반적으로 여기에 설명된 약학 조성물은 여기에 설명된 화합물과 약학적으로 수용가능한 운반제, 희석제 및 첨가제의 조합으로 구성됩니다. 이러한 약학 조성물들은 약학적으로 수용 불가능한 구성요소의 함량이 이 신청을 접수할 당시에 허용된 미국의 규제치보다 낮아 실제적으로는 약학적으로 수용 불가능한 구성요소들이 없는 셈입니다. 이 면에 대한 한 구현으로, 그 화합물이 물에 녹거나 떠 있을 경우 그 구성 요소는 추가적인 약학적으로 수용가능한 운반제, 희석제 또는 첨가제를 선택적으로 구성합니다. 또 다른 구현에서는, 여기에 설명된 약학적 성분은 고체(예, 정제, 캡슐 등)입니다.

이러한 조성물은 제약 분야에서는 잘 알려진 방식으로 조제될 수 있고, 국부 치료 또는 전신 치료가 요구되는지 여부 및 그 치료 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있습니다. 투여는 국부적으로 (눈 및 콧속, 질 및 직장 내부를 비롯한 점막), 폐를 통해 (예, 분무기를 통하는 방법을 포함하여 분말 또는 에어로졸의 흡입에 의해), 기관내, 비강내, 상피 및 경피, 눈, 구강 또는 비경구로 이루어질 수 있습니다. 안구를 통한 전달법에는 국부적 투여 (점안액), 결막밑, 눈주위 또는 유리체내 주사 또는 풍선 도관 또는 결막망 내에 수술하여 넣은 삽입을 통한 도입 등이 포함됩니다. 비경구 투여법에는 정맥, 동맥, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 혹은 투입과 두개내, 즉 척추강내 또는 심실내 투여가 포함됩니다. 비경구 투여는 단일 1회분 복용량의 형태로 될 수도 있고, 연속 살포 펌프에 의한 형태가 될 수도 있습니다. 국부 투여용 약학 조성물 및 제형에는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 점적약, 좌약, 스프레이, 액체 및 파우더가 포함될 수 있습니다. 기존의 제약에 사용되는 운반자, 수성, 분말 또는 유성 기초, 걸쭉하게 만드는 물질 등도 필요하거나 바람직할 수 있습니다.

또한, 약학 조성물은, 유효성분으로서, 약학적으로 수용가능한 운반제와 결합하여 여기 위에서 설명한 화합물 중 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있습니다. 여기에 설명된 구성을 만들 때, 유효 성분은 일반적으로 첨가제와 혼합되고, 첨가제에 의해 희석되거나 또는 캡슐, 주머니, 종이 또는 다른 용기의 형태로 포장되게 됩니다. 첨가제가 희석제 역할을 할 경우, 그것은 유효 성분을 운반하는 운반제 혹은 매개체로서 고체, 반 고체 또는 액체 물질이 될 수 있습니다. 따라서, 이 약제는 정제, 알약, 분말, 사탕, 봉지, 의약용 캡슐, 엘릭시르제, 현탁액, 유화 액, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매체에 든), 유효 성분의 중량을 최대 10%까지 포함하는 연고, 소프트 및 하드 젤라틴 캡슐, 좌약, 주사가능한 멸균된 용액 및 멸균 포장 분말의 형태가 될 수 있습니다.

제형을 제조할 때, 유효 성분은 다른 재료와 결합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해 가공될 수 있습니다. 만약 유효 화합물이 실질적으로 용해가 불가능할 경우, 그것은 200 mesh 미만의 입자 크기로 가공될 수 있습니다. 만약 유효 화합물이 실질적으로 물에 용해되는 경우, 그것의 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일하게 분포되게 하기 위해 예를 들면 40 mesh 정도로 조절될 수 있습니다.

적합한 첨가제의 일부 예로는 유당, 덱스트로스, 자당, 소르비톨, 마니톨, 녹말, 아라비아 고무, 칼슘 인산염, 알긴산염, 트래거캔스 고무, 젤라틴, 칼슘 규산염, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스 등이 있습니다. 제형에는 추가적으로 활석, 스테아린산 마그네슘 및 미네랄 오일 등의 윤활제, 습윤제, 유화 및 현탁화제, 메틸- 및-프로필하이드록시-벤조에이트와 같은 보존제 및 방향제가 포함됩니다. 여기에 설명된 조성물은 이 분야에 잘 알려진 절차를 적용함으로써 유효 성분이 환자에게 투여된 후 빠르게, 지속적으로 또는 지연되어 방출되도록 제형화될 수 있습니다.

조성물은 1회 복용량이 약 5에서 약 100 mg (더 일반적으로는 약 10에서 약 30 mg 임)까지의 유효 성분을 함유하는 단위 복용량 형태로 제제될 수 있습니다. "단위 복용량 형태"라는 용어는 각 단위가 원하는 치료 효과를 나타낼 수 있게 계산된 정해진 양의 유효 성분과 적합한 약학적 첨가제를 함유한, 인간과 다른 포유류에 대한 단일 복용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미합니다.

유효 화합물은 넓은 복용량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며 일반적으로 약학적으로 효과적인 양만큼 투약됩니다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료의 조건, 투약 경로, 실제 투여되는 화합물, 나이, 체중 및 개별 환자의 반응, 환자의 증상의 심각도 등을 비롯한 관련있는 상황에 따라 의사가 결정하게 됩니다.

정제(tablet)와 같은 단단한 구성물을 만들기 위해서는, 여기에 설명된 화합물의 균질 혼합물을 함유한 단단한 사전 형태를 만들 수 있도록 주요 유효 성분이 약학적 첨가제와 혼합됩니다. 사전 형태가 균질하다는 것은, 일반적으로 유효 성분이 조성물 전체에 균등하게 분산되어 동등하게 효과적인 정제, 환약, 캡슐 등의 단위 복용량 형태로 쉽게 나누어질 수 있다는 뜻입니다. 이 단단한 사전형태는 이제 여기에서 설명된 화합물의 유효 성분을 0.1에서 약 500mg 함유한, 위에서 설명한 단위 복용량의 형태로 나누어집니다.

정제 또는 알약은 오랜 시간 동안 효과를 나타낼 수 있도록 하기 위해 코팅되거나 합성될 수 있습니다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 복용 및 외부 복용 성분으로 구성될 수 있는데, 후자는 전자의 껍질 형태가 되는 것입니다. 두 가지 구성 요소는 내부의 층으로 분리되어 있어 위장에서 분해되지 않고 내부 구성 요소가 십이지 장으로 그대로 전달되거나 또는 지연된 방출을 가능하게 합니다. 다수의 중합성 산 및 셀락(shellac), 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트 등과 중합성 산의 혼합물을 포함하는 다양한 물질들이 이러한 내부 층 또는 코팅용으로 사용될 수 있습니다.

화합물 및 조성물이 입으로 또는 주사로 투여될 수 있도록 만든 액체 형태에는 수용액, 적당히 맛을 낸 시럽, 수성 또는 유성 현탁액과 엘릭시르제 및 이와 유사한 약학적 운반제들뿐 아니라 면화씨 기름, 참기름, 코코넛 기름 또는 땅콩 기름 등의 식용 기름으로 맛을 낸 유화액이 포함됩니다.

흡입제를 위한 구성성분에는 약학적으로 수용가능한 용액 및 현탁액, 수성 또는 유기 용매 및 이들의 혼합물과 분말 등이 포함됩니다. 액체 또는 고체 구성은 위에 설명된 대로 약학적으로 수용가능한 적당한 첨가제를 함유할 수도 있습니다. 일부 구현에서는, 조성물이 국소 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로로 투여됩니다. 조성물은 불활성 가스를 사용하여 분무될 수 있습니다. 분무된 용액은 분무 장치를 통해 직접 호흡되거나 분무 장치가 얼굴 마스크 천막 또는 간헐적인 정압 호흡 기계에 부착되어 이용될 수도 있습니다. 용액, 현탁액 또는 분말은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 구강 또는 비강을 통해 투여될 수 있습니다.

환자에게 투여되는 화합물 또는 성분의 양은 투여되는 것, 예방 또는 치료 등 투여의 목적, 환자의 상태, 투여의 방식 등에 따라 달라집니다. 치료적 이용에서는, 성분이 질병 때문에 이미 고통을 겪고 있는 환자를 치료하거나 적어도 부분적으로나마 그 질병 및 그것의 합병증 증세가 더 심해지지 않도록 할 수 있을 정도의 양이 투여될 수 있습니다. 효과적인 복용량은 질병의 심각도, 나이, 체중 및 환자와 일반적인 상황 등의 요인에 따라서 뿐 아니라 질병 상태에 따라 치료하는 임상의 판단에 의해 결정됩니다.

환자에게 투여되는 성분은 위에서 설명된 약학 조성물의 형태가 될 수 있습니다. 이러한 조성물은 기존의 살균 기술 또는 살균 필터링으로 살균될 수 있습니다. 수성 용액은 사용을 위해 그대로 포장되거나 감압하에 동결 건조되거거나, 이 감압하 동결 건조 방법과 투여 전 살균 수성 운반제가 결합되어 포장될 수 있습니다. 준비 화합물의 산도(pH)는 일반적으로 3에 11사이이며, 5에서 9사이가 더 좋고, 7에서 8사이이면 제일 좋습니다. 전술한 일부 첨가제, 운반제 또는 안정제의 사용 결과 약학적 염이 형성될 수도 있습니다.

화합물의 치료적 복용량은 치료가 이루어지는 특정 용도, 그 화합물이 투여되는 방식, 환자의 건강 및 상태, 그리고 처방 의사의 판단 등에 따라 달라질 수 있습니다. 약학 조성물 중 여기에 설명된 화합물의 비율 또는 농도는 복용량, 화학적 특성 (예, 소수성) 및 투여의 경로 등을 포함하는 다수의 요인에 따라 달라질 수 있습니다. 예를 들면, 여기에 설명된 화합물은 비경구 투여용으로 그 화합물의 약 0.1에서 약 10% w/v를 함유하는 수성 생리 완충 용액으로 제공될 수 있습니다. 몇 가지 전형적인 1일 복용량의 범위는 체중 당 약 1㎍/kg 에서 1g/kg 사이입니다. 일부 구현의 경우, 1일 복용량 범위는 체중 당 약 0.01 mg/kg에서 약 100 mg/kg 사이입니다. 복용량은 질병 또는 장애의 유형 및 진행의 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 첨가제 및 투여의 경로 선택 등의 변수에 따라 달라질 수 있습니다. 효과적인 복용량은 시험관내에서 또는 동물 모델 테스트 시스템에서 파생된 복용량-반응 곡선에서 추정될 수 있습니다.

또한 여기에 설명된 화합물은 항바이러스제, 백신, 항체, 면역 개선제, 면역 억제제, 소염제를 비롯한 하나 또는 그 이상의 추가 유효 성분들과 함께 제형화될 수 있습니다.

표지된 화합물 및 분석 실험 방법

또 다른 측면은, 사람을 포함한 조직 샘플에서 IDO 효소의 위치를 파악하고 그 양을 측정하며, 표지된 화합물의 결합을 억제함으로써 IDO 효소 리간드를 식별하기 위한 시험관내 및 생체내에서의 영상화 및 분석 실험에 유용한, 여기에서 설명된 화합물의 형광 염료, 스핀 라벨(spin label), 중금속 또는 방사선 라벨 유도체와 관련됩니다. 따라서, 이러한 표지된 화합물을 함유한 IDO 효소 분석 실험이 추가적으로 제공됩니다.

여기에 설명된 화합물의 방사성 동위원소로 표지된 화합물도 추가로 제공됩니다. "동위원소" 또는 "방사성 표지된" 화합물이란, 여기에서 설명된 한 화합물의 하나 또는 그 이상의 원자가 자연에서 (즉, 자연적으로 발생하는) 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 가진 하나의 원자에 의해 대체 또는 치환된 화합물을 말합니다. 적합한 방사성핵종에는 이에 국한되지는 않으나 2H (중수소의 경우 D 로도 표기됨), 3H (삼중 수소의 경우 T 로도 표기됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I가 포함됩니다. 즉각적인 방사성 표지 화합물에 통합되는 방사성핵종은 그 방사성 표지 화합물의 특정한 적용에 따라 달라 집니다. 예를 들어, 시험관내 IDO 효소 라벨링 및 경쟁 분석의 경우, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I, ³⁵S 등을 통합하는 화합물들이 일반적으로 가장 유용할 것입니다. 방사성 영상화 적용의 경우에는 ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br 가 일반적으로 가장 유용할 것입니다.

"방사성 표지" 또는 "표지된 화합물" 은 적어도 하나의 방사성핵종을 통합한 화합물입니다. 일부 구현에서 방사성핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S 및 ⁸²Br 로 구성된 그룹 중에서 선택됩니다.

방사성 동위원소를 유기 화합물에 통합하는 합성 방법은 여기에 설명된 화합물에 대해 적용가능하며 이 분야에서는 잘 알려져 있습니다.

여기에 설명된 방사성 표지된 화합물은 화합물을 식별/평가하는 스크리닝 분석에 사용될 수 있습니다. 일반적인 관점에서, 새로 합성 또는 식별된 화합물(즉, 시험 화합물)은 여기에 설명된 방사성 표지 화합물이 IDO 효소에 결합하는 것을 저하시키는 자신의 능력에 대해 평가될 수 있습니다. 따라서, IDO 효소에 대한 결합 능력에 있어 방사성 표지 화합물에 대한 시험 화합물의 경쟁력은 그것의 결합 친화성과 직결됩니다.

키트

IDO 관련 질병 또는 장애, 비만, 당뇨병 및 여기에 언급된 다른 질병의 치료 또는 예방에 유용한, 여기에 설명된 치료상 효과적인 양의 화합물로 구성된 약제 성분을 함유한 하나 또는 그 이상의 용기가 포함된 약학적 키트도 포함되어 있습니다. 필요한 경우, 이 키트에는 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 운반제, 추가 용기 등 이 분야의 전문가들에게는 분명한 하나 또는 그 이상의 다양한 전통적인 약학적 키트 구성 요소들이 추가적으로 포함될 수 있습니다. 투여될 구성 성분의 양, 투여에 대한 안내 및/또는 구성 요소들의 혼합에 대한 안내 등을 설명하는 지침이, 삽입 또는 레이블의 형태로 이 키트에 포함될 수 있습니다.

다음의 예들은 설명을 목적으로 제공될뿐, 어떠한 방식으로든지 이 공개를 제한하지는 않습니다. 이 분야의 전문가들은 본질적으로 동일한 결과를 산출하기 위해 수정 또는 변경될 수 있는 다양한 중요하지 않은 매개변수들을 쉽게 인식할 수 있을 것입니다. 아래에 예로 든 화합물은 여기에 설명된 분석에 따라 IDO 억제제로 판명되었습니다.

실시예

모든 시약 및 용매는 상업용 공급처로부터 구입했습니다. 사용된 모든 상업용 시약 및 용매는 추가 정제없이 그대로 사용되었습니다. 반응은 0.25 mm EM 사이언스(EM Science) 실리카 젤 판(60F-254)으로 분석적 얇은 층 크로마토그래피 (TLC)를 사용하여 관측되었습니다. 전개된 TLC 판은 단파 UV 선으로 시각화되거나 칼륨과 망간산 염에 담구었다가 뜨거운 판 위에서 열을 가하는 방법으로 시각화되었습니다. 실렉토 사이언티픽 실리카 젤(Selecto Scientific silica gel) 입자 크기 32-63 μm로 플래시 크로마토그래피가 수행되었습니다. 모든 반응은 질소 대기 하에서 불꽃 또는 오븐 건조 유리 그릇 안에서 수행되었습다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 반응은 주위 온도에서 자석으로 저어졌습니다. Bruker DRX400, Varian VXR400 또는 VXR300으로 ¹H NMR 스펙트럼이 얻어졌습니다. 내부 기준으로 TMS (0.0), DMSO-d₆ (2.50) 또는 CD₃OD (4.80)에 비례하여 ppm(δ)으로 ¹H NMR 스펙트럼이 보고되었습니다. 달리 명시하지 않는 한 모든 ¹H NMR는 CDCl₃에서 얻어졌습니다. 다음의 시재료들은 해당 문헌에 나타난 절차에 따라 만들어졌습니다: (E)-에틸 3-(2-아이오도페닐)아크릴레이트 (Synth. Comm. 2007, 37, 2989-2994), 2-클로로-6-아이오도벤즈알데히드 (J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 5247-5253), 2-아이오도-3-메톡시벤즈알데히드 (Chem. -Eur. J., 2004, 10, 5233-5242), 디메틸 (2-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-옥소에틸)포스페이트 (Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 1999, 155, 67-80), 디메틸-(2-사이클로헥실-2-옥소)에틸포스페이트 (특허: US5807892 A1, 1998), 에틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (특허: US2008/306084 A1, 2008), (트랜스)-에틸-4-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르복실레이트 (특허: US2006/25383 A1, 2006), 에틸 스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5280-5284), 에틸 4-(사이클로프로필메틸렌)사이클로헥산카르복실레이트 (특허: US4584013 A1, 1986),

상기 화합물은 추후 참고를 위해 이 특허 (4.80)에서 내부 참고용으로 각각 화합물 식별 번호 86-91 및 113-115가 부여되었습니다. 달리 명시하지 않는 한 모든 스펙트럼은 CDCl₃에 기록됩니다.

이 특허에서 중간체 A를 합성하기 위해 사용된 다양한 방법들은 아래 계획 1에 개요가 서술되었습니다. 4-아이오도-1-트리틸-1H-이미다졸과 페닐보론산의 팔라듐 촉매 스즈키(Suzuki) 교차 결합으로 2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)벤즈알데히드가 얻어집니다. 그 결과로 생긴 2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)벤즈알데히드를 알돌 축합(Aldol Condensation) 또는 Horner-Wadsworth 반응을 하면 중간체 A가 얻어집니다. 대안으로, 3-(2-아이오도페닐)프로프-2-엔-1-온을 얻기 위해 염기 하에서 2-아이오도벤즈알데히드를 치환된 메틸 케톤과 반응시키면 중간체 A를 얻을 수 있습니다. 이 때 생겨난 3-(2-아이오도페닐)프로프-2-엔-1-온을 4-아이오도-1-트리틸-1H-이미다졸과 네기쉬(Negishi) 교차 결합하면 중간체 A가 생성됩니다. 중간체 A를 트리틸 탈보호 조건하에 두면 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에타논 B가 생성되고, 이것이 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올 C로 환원될 수 있습니다 (계획 2).

계획 1. (E)-3-(2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)프로프-2-엔-1-온(중간체 A)의 합성

계획 2. 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에타논 및 해당하는 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올의 합성

실시예 1 알돌 축합에 의한 3-(2-아이오도페닐)프로프-2-엔-1-온 합성을 위한 일반적인 절차

실온에서 상업적으로 이용가능한 적합한 벤즈알데히드 또는 무수 MeOH (15 mL)에 용해된 87 (4.31 mmol)에 NaOMe (4.31 mmol, 0.5 M in MeOH)가 첨가된 후 이 노란 용액을 5분간 교반했습니다. 적합한 케톤 (4.31 mmol)이 MeOH (3 mL)에 용해된 용액의 형태로 한 방울씩 추가되었습니다. 밤새 교반한 후, 감압 하에서 용매 제거되고 남은 것은 포화 NH₄Cl (20 mL)로 희석되었습니다. 수성 층이 CH₂Cl₂ (3 x 20 mL) 로 추출되고 복합된 유기 추출물이 건조되며 (MgSO₄) 미정제 잔여물을 얻기 위해 감압 하에서 용매가 증류되었습니다. 미정제 잔여물은 실리카 플래시 크로마토그래피(silica flash chromatography)로 정제되어 아래와 같은 화합물을 얻었습니다.

실시예 2 아릴 아이오다이드 1 및 2를 4-아이오도-1-트리틸-1H-이미다졸 와 팔라듐 촉매 크로스 커플링함으로써 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에타논을 합성하는 일반적인 절차

실온에서 무수 THF (4 mL)에 용해된 4-아이오도-1-트리틸-1H-이미다졸 (218 mg, 0.5 mmol) 용액을 교반한 후 N₂ 대기 하에서 EtMgBr (1.0 M in THF, 0.5 mmol, 0.5 mL)를 한 방울씩 추가했습니다. 그 결과 생성된 용액을 90분 동안 교반한 후 무수 ZnCl₂ (0.5 mmol, 68.2 mg)를 첨가했습니다. 이 결과 생성된 흰색 현탁액을 90분 동안 교반한 후 THF (1 mL)에 용해된 적합한 아릴 아이오다이드 1, 2 또는 86 (0.5 mmol)을 첨가한 후 즉시 Pd(PPh₃)₄ (56 mg, 0.05 mmol)를 넣었습니다. 반응 혼합물을 N₂ 대기 하에서 70℃에서 12 시간 동안 교반했습니다. 이것을 실내 온도가 되도로 냉각한 후, CH₂Cl₂ (20 mL)로 희석했으며 이 유기층을 EDTA (aq) 완충액 (pH = 9) (2 x 5 mL) 및 소금물로 씻어냈습니다. 유기층을 감압 하에서 건조하고 (Na₂SO₄) 농축했습니다. 미정제 잔여물은 추가 정제하지 않고 다음 단계에서 사용되었습니다. 이전 단계에서 생겨난 미정제 이미다졸(이미다졸)에 아세트산 (1.0 mL) 및 MeOH (4.0 mL)가 추가되었습니다. 이 용액을 90℃에서 3 시간 동안 교반했습니다. 이 반응 혼합물은 실내 온도가 될때까지 냉각되었고 포화 K₂CO₃ (aq)을 사용하여 pH를 10으로 조절했습니다. 이 수성상은 EtOAc (3 x 20 mL)으로 추출되었습니다. 복합 유기층은 물, 소금물로 씻겨진 후 건조되었습니다. 미정제 잔여물을 얻기 위해 용매는 진공상태에서 제거되었고 이 잔여물은 실리카 젤 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography on silica gel)로 정제되어 아래의 화합물을 얻었습니다.

실시예 3 4-아이오도-1-트리틸-1H-이미다졸과 페닐보론산의 스즈키 (Suzuki) 교차 결합

4-아이오도-1-트리틸-1H-이미다졸 (6.88 mmol), 적합한 2-포르밀 보론산 유도체 (10.31 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)와 물 (6 mL)에 용해된 K₃PO₄ (20.63 mmol) 현탁액을 5분간 질소로 정화한 후 Pd(PPh₃)₄를 첨가하였으며 그 혼합물을 질소로 다시 5분간 정화하였습니다. 이 반응 혼합물은 90℃에서 16 시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반되었습니다.이 용액은 냉각된 후 셀라이트(celite) 플러그를 통해 여과되었습니다. 이 혼합물은 물 (50 mL)과 EtOAc (25 mL)로 희석되었습니다. 유기층은 수집되고 및 수성층은 EtOAc (2 mL)으로 추출되었습니다. 복합 유기 추출물은 물 (2 x 25mL), 소금물로 씻겨지고 건조되었습니다 (NaSO₄). 이 용액은 여괴되고 용매는 감압하에서 제거되었으며 얻어진 생성물은 실리카 젤 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash chromatography on silica gel)로 정제되어 아래의 화합물을 얻었습니다.

실시예 4 3-메톡시-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)벤즈알데히드

DMF (10 mL)에 용해된 88 (667 mg, 2.55 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (711 mg, 2.88 mmol), KOAc (749 mg, 7.64 mmol), Pd(OAc)₂ (17 mg, 76 μmol)의 현탁액은 80℃에서 16 시간 동안 교반되었습니다. 이 혼합물은 셀라이트(celite) 플러그를 통해 여과되고 여과된 물질은 물 속에 부어졌습니다. 이 때 생겨난 수성층은 EtOAc (2 x 30 mL)으로 추출되었습니다. 복합 유기 추출물은 물 (2 x 10 mL), 소금물로 씻겨진 후 건조되고 농축되었습니다. 미정제 생성물은 추가 정제없이 그대로 사용되었습니다. DMSO (10 mL)에 용해된 4-아이오도-1-트리틸-1H-이미다졸 (400 mg, 0.917 mmol), 3-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (288 mg, 1.10 mmol), K₂CO₃ (444 mg, 3.21 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ 복합체 (150 mg, 0.18 mmol)의 현탁액은 80℃에서 20 시간 동안 가열되었습니다. 이 용액은 셀라이트(celite)를 통해 여과되고 여과된 물질은 물 속에 부어졌습니다. 이 때 생겨난 수성층은 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출되었습니다. 복합 유기층은 물 (2 x 10 mL) , 소금물로 씻겨진 후 건조되고 농축되었습니다. 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 백색 고체 형태의 8(78 ㎎, 19%)을 생성했습니다. ¹H NMR: 3.75 (s, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.25 (m, 7H), 7.30-7.36 (m, 10H), 7.52 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 10.31 (s, 1H).

실시예 5 2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)벤즈알데히드와 메틸 케톤의 알돌 축합 및 뒤따른 고리화 반응(Cyclization)을 통한 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에타논 합성을 위한 일반적인 절차

실온에서 무수 THF (5 mL)에 용해된 적합한 알데히드 3-8 (0.97 mmol)과 케톤 (0.97 mmol) 용액에 NaOEt (1.25 mmol, EtOH 중 21 wt % 용액)가 첨가된 후 생성된 노란색 용액은 실온에서 3 시간 동안 교반되었습니다. 이 용매는 증류되고 미정제 잔여물은 포화 NH₄Cl (10 mL)로 희석된 후 생겨난 수성층은 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출되었습니다. 복합 유기 추출물은 소금물로 씻겨지고 Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 용매는 감압 하에서 증발되어 미정제 생성물이 얻어졌습니다. 이전 단계에서 생겨난 미정제 이미다졸(이미다졸)에 아세트산 (1.0 mL) 및 MeOH (4.0 mL)가 추가되었습니다. 이 용액은 90℃에서 3-10 시간 동안 교반되었습니다. 이 반응 혼합물은 실내 온도가 될 때까지 냉각되었고 포화 K₂CO₃ (aq)을 사용하여 pH를 10으로 조절했습니다. 이 수성상은 EtOAc (3 x 20 mL)으로 추출되었습니다. 복합 유기층은 물, 소금물로 씻겨진후 건조되었습니다. 미정제 잔여물을 얻기 위해 용매는 진공상태에서 제거되었고 이 잔여물은 실리카 젤 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography on silica gel)로 정제되어 아래의 화합물을 얻었습니다.

실시예 6 에틸 4-메틸렌사이클로헥산카르복실레이트

-10℃에서, THF (9 mL)에 용해된 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.57 g, 4.41 mmol) 현탁액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.65 mL, 4.11 mmol)이 한 방울씩 첨가된 후 이 용액은 1 시간 동안 교반되었습니다. 에틸 4-옥소사이클로헥산카르복실레이트 (0.47 mL, 2.94 mmol)가 첨가된 후 이 반응은 3시간 이상 실온에 둠으로써 따뜻하게 했습니다. 아세톤 (3ml)이 추가된 후 용매는 감압 하에서 제거되었습니다. 잔여물은 디클로로메탄과 에틸 에테르 (1:1)에 현탁되고, 여과된 후 농축되었습니다. 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 투명한 오일 형태의 19 (419 mg, 85%)를 생성했습니다. ¹H NMR: 1.25 (t, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.90-2.16 (m, 4H), 2.30-2.50 (m, 3H), 4.12 (q, 2H), 4.65 (s, 2H).

실시예 7 에틸 4-(아이오도메틸렌)사이클로헥산카르복실레이트

-23℃에서, THF (10 mL)에 용해된 아이오도메틸트리페닐포스포늄 아이오다이드 (1.95 g, 3.67 mmol) 현탁액에 포타슘 헥사메틸디실라잔 (톨루엔 중 20%, 7.34 mL, 3.67 mmol) 용액이 천천히 추가되었고 그 결과 생성된 용액을 15분 동안 교반했습니다. 에틸 4-옥소사이클로헥산카르복실레이트 (500 mg, 2.94 mmol)가 추가되었습니다. 냉수욕(cold bath)은 제거되고 용액은 실온에서 2일 동안 교반되었습니다. 이 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고 에테르 (3 x 20 mL)로 추출되었습니다. 복합 유기층은 MgSO₄ 위에서 건조된 후 농축되어 미정제 생성물을 얻었습니다. 미정제 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제되어 옅은 분홍색 기름 형태의 20 (207 mg, 24%)을 얻었습니다. ¹H NMR: 1.21-1.52 (m, 2H), 1.93-2.13 (m, 4H), 2.30-2.50 (m, 4H), 2.49-2.70 (m, 4H), 4.12 (q, 2H), 4.60 (s, 1H)

실시예 8 에틸 4-(프로판-2-일리덴)사이클로헥산카르복실레이트

0℃에서, 무수 THF (20 mL)에 용해된 이소프로필트리페닐포스포늄 아이오다이드 (3.81g, 8.81 mmol) 현탁액에 무수 THF (15 mL)에 용해된 t-BuOK (1.19g, 10.58 mmol) 용액이 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에 이르기까지 데워졌고 1시간 동안 교반되었습니다. 결과적으로 생겨난 혼합물은 0℃로 냉각되고, 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 5.88 mmol)가 5분에 걸쳐 추가되었습니다. 이 용액은 천천히 실온으로 데워지고 2시간 동안 교반되었습니다. 이 용액은 50℃에서 밤새 교반되었습니다. 용매는 감압 하에서 증류되고 미정제 물질은 CH₂Cl₂ (50 mL)와 포화 NH₄Cl (30 mL)로 나누어졌습니다. 유기층은 수집되고 수성층은 CH₂Cl₂ (2 x 30 mL)로 추출되었습니다. 유기층은 소금물로 세척된 후, 감압하에서 건조 (Na₂SO₄) 및 농축되어 미정제 생성물을 얻었습니다. 미정제 생성물은 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(column chromatography on silica gel)로 정제되어 투명한 오일의 형태로 21 (280 mg, 24%)이 얻어졌습니다. ¹H NMR: 1.24 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 2H).

실시예 9 에틸 4-(사이클로프로필메틸렌)사이클로헥산카르복실레이트

0℃에서, 무수 THF (20 mL)에 용해된 사이클로프로필메틸트리페닐포스포늄 아이오다이드 (3.5 g, 8.81 mmol) 현탁액에 무수 THF (15 mL)에 용해된 t-BuOK (1.19g, 10.58 mmol) 용액이 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에 이르기까지 데워졌고 1시간 동안 교반되었습니다. 결과적으로 생겨난 혼합물은 0℃로 냉각되고, 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 5.88 mmol)가 5 분에 걸쳐 추가되었습니다. 이 용액은 천천히 실온으로 데워지고 2시간 동안 교반되었습니다. 이 용액은 50℃에서 밤새 교반되었습니다. 용매는 감압 하에서 증류되고 미정제 물질은 CH₂Cl₂ (50 mL)과 포화 NH₄Cl (30 mL)로 나누어졌습니다. 유기층은 수집되고 수성층은 CH₂Cl₂ (2 x 30 mL)로 추출되었습니다. 유기층은 소금물로 세척된 후, 감압하에서 건조 (Na₂SO₄) 및 농축되어 미정제 생성물을 얻었습니다. 미정제 생성물은 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(column chromatography on silica gel)로 정제되어 투명한 무색 오일의 형태로 22 (800 mg, 65%) 가 얻어졌습니다. ¹H NMR: CDCl₃ 0.22-0.26 (m, 2H), 0.62-0.68 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.39-1.47 (m, 3H), 1.75-2.04 (m, 4H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 4.10 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 9.3 Hz).

실시예 10 에틸 4-(트리틸옥시)사이클로헥산카르복실레이트

디클로로메탄 (10 mL)에 용해된 트리페닐메틸 클로라이드 (0.97 g, 3.48 mmol) 용액에 DBU (0.61 mL, 4.06 mmol) 및 에틸 4-하이드록시사이클로헥산카르복실레이트 (500 mg, 2.90 mmol)가 추가된 후 이 혼합물은 24시간 동안 환류(reflux)되었습니다. 이 반응 혼합물은 냉각된 후 냉수 (40 mL)가 추가되었습니다. 유기층은 수집되고 수성층은 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출되었습니다. 이 복합 유기층은 감압 하에서 건조되고 (Na₂SO₄) 농축되었습니다. 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(플래시 컬럼 크로마토 그래피)에 의해 정제되어 투명한 무색 오일 형태의 23 (714 mg, 59%)이 얻어졌습니다. ¹HNMR: (시스 및 트랜스 이성체의 혼합물 (1:1.4)) 1.06 (t, 2H, J = 12.4 Hz), 1.16-1.26 (m, 14H), 1.32-1.35 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 3H),1.95-2.04 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 1.4H), 3.72-3.76 (m, 1H), 4.04 (q, 2.8H, J = 7.2 Hz), 4.14 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 7.22-7.27 (m, 24H, CHCl₃와 합병), 7.49-7.51 (m, 13H).

실시예 11 메틸 시스-4-아미노사이클로헥산카르복실레이트 하이드로클로라이드

메탄올 10 mL에 용해된 시스-4-아미노사이클로헥산카르복실산 (1.04 g, 7.26 mmol) 용액을 0℃로 냉각한 후 티오닐 클로라이드 (1.58 mL, 21.79 mmol)를 추가했습니다. 이 반응 혼합물은 실온에 이르기까지 데워졌고 18시간 동안 교반되었습니다. 이 반응 용액은 농축된 후, 그 잔여물은 에틸 에테르로 세척되어 무색 결정 (1.3 g, 92%)의 115를 얻었습니다. ¹H NMR (CD₃OD): 1.73-1.77 (m, 4H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.16-2.73 (m, 2H), 2.70-2.73 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.74 (s, 3H).

실시예 12 메틸 시스-4-벤즈아미도사이클로헥산카르복실레이트

0℃에서, CH₂Cl₂ (10 mL)에 용해된 메틸 시스-4-아미노사이클로헥산카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.63 g, 3.26 mmol) 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (1.71 mL, 9.79 mmol)이 추가된 후 이 현탁액은 10 분 동안 교반되었습니다. 벤조일 클로라이드 (0.45 mL, 3.92 mmol)가 방울 형태로 추가된 후 이 투명한 용액은 실온에 이르기까지 데워진 후 밤새 교반되었습니다. 이 반응은 물 (15 mL) 및 CH₂Cl₂ (15 mL)로 희석된 후, 유기층은 수집되고 수성층은 CH₂Cl₂ (2 x 25 mL)로 추출되었습니다. 복합 유기 추출물은 Na₂SO₄ 위에서 건조되고 감압 하에서 농축되어 투명한 젤 형태의 116 (850 mg, 100%)이 얻어졌습니다. ¹H NMR: 1.70-1.73 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 4H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.14-4.20 (m, 1H), 6.14 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 2H).

실시예 13 메틸 트랜스-4-아미노사이클로헥산카르복실레이트 하이드로클로라이드

메탄올 12 mL에 용해된 트랜스-4-아미노사이클로헥산카르복실산 (1.24 g, 8.66 mmol) 용액은 0℃에 이르기까지 냉각된 후 티오닐 클로라이드 (1.89 mL, 25.98 mmol)가 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에 이르기까지 데워졌고 18시간 동안 교반되었습니다. 이 반응 용액은 농축된 후, 그 잔여물은 에틸 에테르 로 세척되어 무색 결정 (1.61 g, 95%)의 117을 얻었습니다. ¹H NMR (CD₃OD): 1.43-1.61 (m, 4H), 2.11-2.15 (m, 4H), 2.39 (dt, 1H, J = 2.8, 11.8 Hz), 3.12 (dt, 1H, J = 3.2, 8.0 Hz), 3.70 (s, 3H).

실시예 14 메틸 트랜스-4-벤즈아미도사이클로헥산카르복실레이트

메틸 트랜스-4-아미노사이클로헥산카르복실레이트 하이드로클로라이드, 9.79 mmol) 현탁액을 10분간 교반했습니다. 벤조일 클로라이드 (0.45 mL, 3.92 mmol)가 방울 형태로 추가된 후 이 투명한 용액은 실온에 이르기까지 데워진 후 밤새 교반되었습니다. 이 반응은 물 (15 mL) 및 CH₂Cl₂ (15 mL)로 희석된 후, 유기층은 분리되고 수성층은 CH₂Cl₂ (2 x 25 mL)로 추출되었습니다. 복합 유기 추출물은 Na₂SO₄ 위에서 건조되고 감압 하에서 농축되어 백색 고체 (200 mg, 24%)의 118이 얻어졌습니다. ¹H NMR (CD₃OD): 1.46 (q, 2H, J = 11.5 Hz), 1.60 (q, 2H, J = 12.0 Hz), 2.09 (d, 4H, J = 11.2 Hz), 2.37 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.90 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.83 (d, 2H, J = 7.1 Hz).

실시예 15 1-3차-부틸 3-메틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트

1-(t-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (2.03 g, 10.09 mmol)을 MeOH (10 ml)과 DCM (10 mL)에 용해한 후 0℃가 되도록 냉각했습니다. 그런 다음 에테르 (7.57 ml, 15.1 mmol)에 용해된 트리메틸실릴디아조메탄 용액 2M가 5분에 걸쳐 한 방울씩 추가되었습니다. 이 용액은 0℃에서 10분 동안 교반된 후 30분 동안에 실온으로 데워졌습니다. 이 용액은 휘발성 물질을 제거하기 위해 감압 하에서 농축되어 미정제 생성물 119를 얻었으며, 이것은 추가 정제없이 그대로 다음 단계에서 사용되었습니다. ¹H NMR: 1.44 (s, 9H), 3.35 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.10 (d, 4H, J = 7.6 Hz).

실시예 16 메틸 시스-4-하이드록시사이클로헥산카르복실레이트

실온에서 건조 MeOH (40 mL)에 용해된 시스-4-하이드록시사이클로헥산카르복실산 (5.0 g, 34.7 mmol) 용액에 농축된 H₂SO₄ (0.2 mL, 3.47 mmol)가 추가된 후 이 용액은 65℃에서 16 시간 동안 교반되었습니다. 용매는 증류되고 미정제 물질은 EtOAc (40 mL)에 용해되었으며, 이 용액은 포화 NaHCO₃ 용액 (25 mL)로 세척되었습니다. 유기층은 수집되고 및 수성층은 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출되었습니다. 합친 유기 추출물은 Na₂SO₄ 위에서 건조된 후 감압 하에서 농축되어 120 (4.90 g, 89%)이 얻어졌습니다. ¹H NMR: 1.62-2.01 (m, 8H), 2.34-2.38 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H).

실시예 17 메틸 시스-4-(벤질옥시)사이클로헥산카르복실레이트

23℃에서, 헥산/CHCl₃ 2:1 (60 mL)에 용해된 메틸 시스-4-하이드록시사이클로헥산카르복실레이트 (4.80 g, 30.3 mmol) 용액에 벤질 트리클로로아세트이미데이트 (9.19 g, 36.4 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 (683 mg, 4.55 mmol)이 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 18 시간 동안 교반된 후 EtOAc (300 mL)로 희석되었습니다. 이 혼합물은 포화 수성 NaHCO₃, 물 및 소금물로 세척되었습니다. 유기층은 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조된 후 감압 하에서 농축되었습니다. 미정제 잔여물은 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(컬럼 크로마토 그래피실리카 젤에)로 정제되어 121 (4.60 g, 18.5 mmol)이 얻어졌습니다. ¹H NMR: 1.55-1.98 (m, 8H), 2.36-2.41 (s, 1H), 3.56-3.66 (, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H).

실시예 18 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드와 산 클로라이드 반응의 일반적인 절차

0℃에서, CH₂Cl₂ (20 mL)에 용해된 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (5.6 mmol) 현탁액에 디이소프로필에틸 아민 (16.7 mmol)이 추가된 후 이 현탁액은 10분 동안 교반되었습니다. 적절한 산 클로라이드 (8.4 mmol)가 방울 형태로 추가된 후 이 용액은 실온에 이르기까지 데워진 후 밤새 교반되었습니다. 이 반응은 물 (15 mL)과 CH₂Cl₂ (15 mL)로 희석되었습니다. 유기층은 수집되고 수성층은 CH₂Cl₂ (2 x 20 mL)로 추출되었습니다. 복합 유기 추출물은 건조된 후 (Na₂SO₄) 감압 하에서 농축되어 아래의 화합물이 얻어졌습니다.

실시예 19 메틸 2-브로모-3-플루오로벤조에이트

실온에서, 메탄올 (10 mL)에 용해된 2-브로모-3-플루오로벤조산 (300 mg, 1.37 mmol) 현탁액에 SOCl₂ (0.11 mL, 1.51 mmol)가 추가되고 그 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반되었습니다. 용매는 감압 하에서 증류되었습니다. 미정제 생성물에 포화 수성 NaHCO₃ 용액을 추가하여 염기성화한 후 수성층은 EtOAc (3 x 25 mL)으로 추출되었습니다. 이 복합 유기층은 Na₂SO₄ 위에서 건조된 후, 여과되고 농축되었습니다. 이 때 얻어진 미정제물은 추가 정제하지 않고 다음 단계에서 사용되었습니다.

실시예 20 메틸 3-플루오로-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트

실내 온도에서 무수 THF (6 mL)에 용해된 4-아이오도-1-트리틸-1H-이미다졸 (436 mg, 1.0 mmol) 용액을 교반한 후 N₂ 대기 하에서 EtMgBr (THF 중 3.0 M, 1.20 mmol, 0.40 mL)를 추가했습니다. 그 결과 생성된 용액을 90분 동안 교반한 후 무수 ZnCl₂ (THF 중 0.5 M, 2.40 mL, 1.20 mmol) 를 첨가했습니다. 이 결과 생성된 흰색 현탁액을 90분 동안 교반하고, THF (1 mL)에 용해된 메틸 2-브로모-3-플루오로벤조에이트 (280 mg, 1.20 mmol) 용액을 첨가한 후 즉시 Pd(PPh₃)₄ (58 mg, 0.05 mmol)을 넣었습니다. 반응 혼합물은 N₂ 대기 하에서 90℃에서 18 시간 동안 교반되었습니다. 이것을 실내 온도가 되도록 냉각한 후, CH₂Cl₂ (20 mL)로 희석했으며 이 유기층을 EDTA (aq) 완충액 (pH = 9) (2 x 5 mL) 및 소금물로 씻어냈습니다. 유기층을 감압 하에서 건조하고 (Na₂SO₄) 농축했습니다. 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)에 의해 정제되어 노란색 기름 형태의 원하는 물질(714 mg, 59%)이 얻어졌습니다. ¹H NMR: 3.93 (s, 3H), 7.12-7.59 (m, 18H), 7.56 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H).

실시예 21 3-플루오로-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)벤즈알데히드

-78℃에서, 톨루엔 (4 mL)에 용해된 메틸 3-플루오로-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트 (62 mg, 0.134 mmol) 용액에 DIBAH (1 M, 0.161 mL, 0.161 mmol) 용액이 한 방울씩 추가되었습니다. 계속해서 10분 동안 교반했습니다. 이 온도에서 건조 메탄올(메탄올)이 추가되었습니다. 이 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl(5 mL)에 붓고, EtOAc (15 mL)로 희석한 후, 3분간 세차게 흔든 후 소금물 (5 mL)를 추가한 후 다시 흔들어 면이 분리되면, 유기층은 Na₂SO₄ 위에서 건조, 여과 및 증발되어 원하는 알데하이드(알데히드)가 얻어지는데 이것은 추가적인 정화 없이 사용되었습니다.

실시예 22 디메틸 (2-옥소)포스페이트 합성의 일반적인 절차

-78℃에서, 무수 테트라하이드로푸란 20 ml에 용해된 디메틸 메틸포스페이트 (3.14 g, 25.3 mmol) 용액을 교반한 후, N₂ 대기 하에서 n-부틸 리튬 (10.13 mL, 25.3 mmol, 헥산 중 2.5 M) 을 한 방울씩 첨가한 다음, 그 혼합액을 30분 동안 교반하였습니다. 이 반응 혼합물에 상업적으로 이용가능한 적합한 메틸 또는 에틸 에스테르 또는 19-26, 91 또는 115-121 (12.7 mmol)을 THF (5 mL)에 용해된 용액으로 한 방울씩 추가하였습니다.. 30 분 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물은 0℃로 데워지고 1 시간 동안 교반되었습니다. 용매는 증류되고 미정제물은 포화 NH₄Cl (10 mL) 및 물 10 ml로 희석되었습니다. 이 혼합물은 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출되었습니다. 복합 에틸 아세테이트 층은 물 (1 x 20 mL), 소금물 (1 x 20 mL)로 세척되고 무수 황산 나트륨 위에서 건조되었습니다. 이 용액은 여과된 후 감압 하에서 농축되어 미정제 산물이 얻어졌습니다. 미정제 산물은 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제되어 아래와 같은 화합물을 얻었습니다.

실시예 23 Horner-Wadsworth-Emmons 반응과 뒤따른 고리화 반응(Cyclization)에 의한 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에타논 합성의 일반적인 절차.

0℃에서, THF (3 mL)에 용해된 95% NaH (17.4 mg, 0.7 mmol) 용액에 적절한 인산염화 시약 27-46, 89, 90 또는 122-135 (0.75 mmol)를 THF (2 mL)에 용해된 용액으로 추가된 후 그 혼합액은 약 40분 동안 교반되었습니다. 적합한 2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)벤즈알데히드가 THF (3 mL)에 용해된 용액으로 3분에 걸쳐 한 방울씩 추가되었습니다. 이 반응은 실온에 이르기까지 데워졌고 1시간 동안 교반되었습니다. 용매는 감압 하에서 제거되고 미정제 산물은 포화 NH₄Cl (10 mL) 및 물 (10 ml)로 희석되었습니다. 수성층은 CH₂Cl₂ (2 x 20 mL)로 추출되고 복합 유기분은 소금물 (15 mL)로 세척된 후, Na₂SO₄ 위에서 건조되고 감압 하에서 농축되어 미정제 산물이 얻어졌습니다. 이 미정제 잔여물에 AcOH (1 mL)과 MeOH (3 mL)이 추가되었고 이 용액은 90℃에서 2시간 동안 교반되었습니다. 실온으로 냉각된 후, 용매는 증류되고 미정제물은 포화 K₂CO₃ (5 mL)와 EtOAc (5 mL)의 혼합물에서 교반되었습니다. 유기층은 수집되고 및 수성층은 EtOAc (2 x 10 mL)으로 추출되었습니다. 복합 유기 추출물은 물, 소금물로 씻겨지고 건조되었으며 (Na₂SO₄) 용매는 감압 하에서 증발되었습니다. 미정제 잔여물은 실리카 젤 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 컬럼 크로마토 그래피)로 정제되어 아래와 같은 화합물을 얻었습니다.

실시예 24 1-(사이클로헥스-3-에닐)-2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에타논

71 (270 mg, 0.86 mmol)이 벤젠 (7 mL)에 용해되고 p-톨루엔설폰산 (444 mg, 2.58 mmol)이 추가되었습니다. 반응 혼합물은 100℃에서 48 시간 동안 가열되고 농축되었습니다. 잔여물은 수성 탄산 칼륨(포타슘 카르보네이트 용액) 5 mL로 염기성화되었습니다. 이 때 생겨난 수용액은 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출되었습니다. 이 복합 유기층은 물, 소금물로 세척되고 Na₂SO₄ 위에서 건조된 후, 여과되고 농축되었습니다. 잔여물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)로 정제되어 노란색 젤 형태의 155 화합물(218 mg, 86%)이 얻어졌습니다. ¹H NMR: 1.35-1.71 (m, 1H), 1.88-2.40 (m, 5H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 5.66-5.75 (m, 3H), 6.91 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 9.8 Hz).

실시예 25 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에타논을 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올로 환원시키는 일반적인 절차

0℃에서, MeOH (2 mL)에 용해된 적합한 케톤 (9-18, 47-72, 136-153, 155, 1256, 1287, 1300, 1306, 1326, 1328, 1334, 1348 또는 1353) (0.25 mmol) 용액에 NaBH₄ (0.75 mmol)가 추가된 후 이 용액은 1시간 동안 교반되었습니다. 감압 하에서 용매가 제거되고 2M HCl (2 mL)이 미정제물에 추가되었습니다. 이 용액은 10 분간 교반된 후 포화 K₂CO₃에 의해 염기성화 되었습니다. 수성층은 CH₂Cl₂ (3 x 5 mL)로 추출되었습니다 . 복합 유기층은 소금물로 세척되고, 건조 (Na₂SO₄)된 후 감압 하에서 농축되어 미정제 잔여물을 얻었습니다. 이 미정제물은 1-10% MeOH:DCM 구배를 사용한 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제되어 아래와 같은 화합물을 얻었습니다.

실시예 26 1469-1472의 조제

순수한 부분입체이성질체가 1363의 라세미산(racemic) 혼합물로부터 메탄올:CO₂ (24:76) 중 AD-H 컬럼 (Regis Technologies, Inc.)을 사용하여 조제용 비대칭 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 기법으로 얻어졌습니다.

실시예 27 Boc 보호 그룹의 제거를 위한 일반적인 절차

디클로로메탄 (10 mL) 에 용해된 적절한 Boc 보호 아민(아민) 1363, 1469, 1470, 1471, 1472 또는 1460 (1.13 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (33.8 mmol)이 추가되었습니다. 그 결과 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축했습니다. 이 미정제물은 메탄올 (4 mL)에 용해되고 염화 수소 (디옥산에 용해된 4 M) (3.39 mmol)가 추가되었습니다. 이 혼합물은 높은 진공 상태에서 농축되고 건조되어 디하이드로클로라이드 염의 형태로 원하는 산물이 얻어졌으며 이것은 추가 정제없이 그대로 다음 단계에서 사용되었습니다.

실시예 28 HATU 결합을 사용한 1423 1424, 1425, 1437, 1439, 1448, 1450, 1458, 1480, 1481, 1490, 1493, 1500, 1511의 합성에 대한 일반적인 절차

실시예 27 (0.25 mmol)에서 획득된 DMF (4 mL)에 용해된 적절한 아민염이 든 유리병에 부합하는 카르복실산 (0.26 mmol), DIPEA (1.5 mmol) 및 HATU (0.28 mmol)가 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반된 후 물 (10 mL)속으로 부어졌고 수성층은 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출되었습니다. 복합 유기층은 물 (2 x 10 mL)로 씻겨진 후 Na₂SO₄ 위에서 건조되고 농축되었습니다. 미정제 산물은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1423 1424, 1425, 1437, 1439, 1448, 1450, 1458, 1480, 1481, 1490, 1493 또는 1500을 얻었습니다.

실시예 29 1449, 1459, 1476, 1477, 1478 1479의 합성에 대한 일반적인 절차

실시예 19 (0.25 mmol)에서 획득된, DMF (4 mL)에 용해된 적절한 아민염이 든 유리병에 DIPEA (1.0 mmol)와 페닐이소시아네이트 (0.25 mmol)가 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반되고 농축되었습니다. 잔여물은 디클로로메탄 (30 mL)에 용해되고 물(3 x 10 mL)로 세척되었습니다. 유기층은 Na₂SO₄ 위에서 건조되고 농축되었습니다. 미정제 산물은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 우레아 1449, 1459, 1476 1477, 1478, 1479가 획득되었습니다.

실시예 30 1495, 1496, 1497, 1503, 1504, 1507, 1512의 합성에 대한 일반적인 절차

0℃에서, CH₂Cl₂ (3 mL)에 용해된 적절한 아민 (0.3 mmol) 용액에 카르보닐디이미다졸 (0.35 mmol) 및 에틸 디이소프로필아민 (2.0 mmol)이 N₂ 대기 하에서 추가되었고 이 혼합물은 1 시간 동안 교반되었습니다. 실시예 19 (0.25 mmol)에서 얻은 적절한 아민염이 추가되었고 이 혼합물은 밤새 교반되었습니다. 이 용액은 분리 깔때기에서 물에 의해 분리되었고 유기층은 수집되었습니다. 수성층은 디클로로메탄 (3 x 10 mL)로 추출되고 복합 유기분은 건조 (Na₂SO₄)되었습니다. 미정제물은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1495, 1496, 1497, 1503, 1504 또는 1507가 얻어졌습니다.

실시예 31 1-(1-(벤질설포닐)피페리딘-4-일)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올

CH₂Cl₂ (3 mL)에 용해된 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(피페리딘-4-일)에탄올 디하이드로클로라이드 (0.12 g, 0.34 mmol)가 든 유리병에 에틸 디이소프로필아민 (0.35 mL, 2.0 mmol) 및 벤질 설포닐 클로라이드 (67 mg, 0.35 mmol)가 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 교반되고 농축되었습니다. 잔여물은 디클로로메탄 (30 mL)에 용해되고 물(3x10 mL)로 세척되었습니다. 유기층은 Na₂SO₄ 위에서 건조되고 농축되었습니다. 미정제 산물은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 백색 고체의 1442 (85 mg, 58%)가 생성되었습니다. ¹H NMR (부분입체이성질체의 혼합물) 1.21-1.29 (m, 2H), 1.34-1.36 (m, 1H), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.52-2.66 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.67-3.71(m, 1H), 4.38 (s, 2H), 5.03 과 5.14 (2 d, 1H, J = 6.0 Hz, OH), 5.39 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.13 과 7.16 (2 s, 1H), 7.29 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.37-7.42 (m, 6H), 7.60 (dd, 2H, J = 7.8, 14.2 Hz), 7.92 과 7.95 (2 s, 1H).

실시예 32 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)아세트산

실온에서, 테트라하이드로푸란 (2 mL)에 용해된 1256 (0.41 mmol) 용액에 LiOH·H₂O (0.45 mmol) 및 물 (0.5 mL)이 추가되고 이 용액은 밤새 교반되었습니다. 용매는 증류되고 미정제물은 메탄올 (1.5 mL)에 용해된 후 에틸 아세테이트 (2.5 mL)가 추가되었고, 흰 침전물은 여과되고, 에틸아세테이트로 세척된 후 감압 하에서 건조되어 1258 (68 mg, 75%)이 생성되었습니다. ¹H NMR: 2.10 (dd, 1H, J = 18.0 Hz, 9.0 Hz), 2.66 (dd, 1H, J = 15.0 Hz, 3.0 Hz), 5.43-5.47 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.20 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.90 (s, 1H).

실시예 33 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올

실온에서 THF:EtOH (24 mL)의 1:2 혼합물에 용해된 1256 (3.51 mmol) 용액에 NaBH₄ (12.28 mmol)와 LiCl (12.28 mmol)가 추가되었습니다. 밤새 교반한 후, 용매는 증류되고 미정제물은 포화 NH₄Cl (20 mL)로 희석되었습니다. 수성층은 CH₂Cl₂ (3 x 40 mL)로 추출되었습니다. 복합 유기 추출물은 MgSO₄ 위에서 건조되고 용매는 감압 하에서 증류되어 미정제 잔여물이 생성되었습니다. 미정제 산물은 실리카 플래시 크로마토그래피(silica flash chromatography)로 정제되어 1254 (638 mg, 91%)가 생성되었습니다. ¹H NMR: 2.04-2.08 (m, 1H), 2.36-2.40 (m, 1H), 3.84 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 5.37-5.41 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 6.90 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.76 (s, 1H).

실시예 34 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-N-메틸아세트아미드

실온에서 테트라하이드로푸란 (1.5 mL)에 용해된 1256 (0.124 mmol) 용액에 메틸아민 용액 (1.24 mmol, 0.62 mL, THF 중 2M) 이 추가되고 이 용액은 60℃에서 밤새 교반되었습니다. 실온으로 냉각한 후 용매는 감압 하에서 증류되고 미정제물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 1259 (21 mg, 75%)가 생성되었습니다. ¹H NMR: 2.43 (dd, 1H, J = 20.0 Hz, 12.8 Hz), 2.91 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 20.0 Hz, 6.0 Hz) 5.69 (dd, 1H, J =12.8 Hz, 5.60 Hz), 5.81 (br s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.80 Hz), 7.67 (s, 1H).

실시예 35 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)아세트알데히드

0℃에서 디클로로메탄 (5 mL)에 용해된 1254 (0.5 mmol) 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (0.6 mmol)가 추가되고 이 용액은 실온이 되도록 데워졌습니다. 4 시간 동안 교반한 후, 용매는 감압 하에서 증류되고 미정제물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 74 (63 mg, 64%)가 생성되었습니다. ¹H NMR: 2.99 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 6.0 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 12.0 Hz), 5.61-5.65 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.68 (s, 1H), 9.80 (s, 1H).

실시예 36 (E)-5-(2-브로모스티릴)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌

-20℃에서 테트라하이드로푸란 (4 mL)에 용해된 74 (1.21 mmol) 용액에 iPrMgCl·LiCl (1.21 mmol, THF 중 1.3 M)가 한 방울씩 추가되었습니다. -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)아세트알데히드 가 테트라하이드로푸란 (2 mL)에 용해된 용액의 형태로 추가되었고 이 반응은 -10℃가 되도록 데워졌습니다. -10℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 이 반응에 포화 NH₄Cl 용액 (2 mL)과 물 (2 mL)이 추가되었습니다. 이 때 생겨난 수성층은 EtOAc (3 x 15 mL)으로 추출되었습니다. 복합 유기 추출물은 Na₂SO₄위에서 건조된 후 감압 하에서 농축되어 미정제 잔여물이 얻어졌습니다. EtOAc:MeOH (98:2)를 사용하여 미정제물을 크로마토그래피 정제한 결과 1273 (42 mg, 21%)이 생성되었습니다. ¹H NMR 5.77 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 15.0 Hz, Hz, 6.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.47-7.65 (m, 5H).

실시예 37 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸 2-(((1R,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)옥시)아세테이트

0℃에서 CH₂Cl₂에 용해된 1254 (110 mg, 0.55 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민 (110 mg, 0.824 mmol)이 추가되었습니다. 이 혼합물은 5분 동안 교반된 후 2-(((1S,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)옥시)아세틸 클로라이드 (129 mg, 0.55 mmol)가 추가되었습니다. 이 용액은 천천히 실온으로 데워지고 4 시간 동안 교반되었습니다. 이 반응은 물 (10 mL)로 희석되고 유기층은 수집되었습니다. 수성층은 CH₂Cl₂(3 x 5 mL)로 추출되었습니다 . 복합 유기 추출물은 건조된 (MgSO₄) 후 감압 하에서 농축되어 미정제 산물이 얻어졌습니다. 미정제 잔여물은 플래시 크로마토그래피로 정제되어 1288 (200 mg, 92%)가 생성되었습니다. ¹H NMR: 0.77 (d, 3H, J = 3.0 Hz), 0.75-1.25 (m, 7H) 1.23-1.31 (m, 2H), 1.54-1.72 (m, 3H), 1.98-2.03 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 1H), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.97-4.15 (m, 2H), 4.27 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 5.26-5.31 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.75 (s, 1H).

실시예 38 1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄아민 와 (E)-5-(2-사이클로헥실비닐)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌

0℃에서 THF (10 mL)에 용해된 트리페닐포스핀 (255 mg, 0.97 mmol) 용액에 프탈이미드 (143 mg, 0.97 mmol)와 1304 (250 mg, 0.885 mmol)이 추가되고 이어서 DEAD (0.44 mL, 0.97 mmol)가 한 방울씩 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에 이르기까지 데워졌고 밤새 교반되었습니다. 용매는 감압 하에서 증류되고, CH₂Cl₂ (30 mL) 로 희석된 후 10% aq NaOH (2 x 15 mL), 물 및 소금물로 연속적으로 세척되었습니다. 유기층은 건조되고 (Na₂SO₄) 용매는 감압 하에서 증발되어 오프 화이트(off-white) 고체가 생성되었습니다. 이 고체는 EtOH (5 mL)에 용해되고 하이드라진 일수화물 (0.09 mL, 1.77 mmol)이 추가 되었습니다. 이 혼합물은 80℃에서 밤새 가열되었습니다. 이 용액은 실온으로 냉각되고 용매는 감압 하에서 증류되었습니다. 미정제물은 CH₂Cl₂ (20 mL) 로 희석되고 유기상은 물 (10 mL)로 세척되었습니다. 유기층은 건조되고 (Na₂SO₄) 용매는 감압 하에서 증발되어 미정제 잔여물이 생성되었으며, 다시 이것은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 백색 고체 형태의 1388 (50mg, 14%)과 제거된 부산물 1412 (30mg)가 생성되었습니다. 1388 ¹H NMR: 0.97-1.24 (m, 7H), 1.62-1.71 (m, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 5.34 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 15.6 Hz), 5.38 과 5.49 (2 m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.31-7.52 (m, 3H), 7.77 과 7.81 (2 s, 1H). 1412 ¹H NMR: 1.11-1.28 (m, 5H), 1.55-1.75 (m, 5H), 2.01-2.11 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.01 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 15.0 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.64 (s, 1H).

실시예 39 4-(2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥사논

THF (5 mL)에 용해된 1378 (186 mg, 0.52 mmol)에 2M HCl (5 mL)가 추가된 후 이 용액은 실온에서 밤새 교반되었습니다. 용매는 진공상태에서 제거되었고 남아있는 용액은 2M 수성 NaOH (6 mL)에 의해 pH > 8.0 으로 염기성화되었습니다. 이 수용액은 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출되었고 복합 유기층은 건조되고(Na₂SO₄) 진공상태에서 농축되어 백색 고체 형태의 1379 (155 mg, 95%)를 산출했습니다.

¹H NMR: (CD3OD) 1.23-2.51 (m, 11H), 3.53-3.77 (m, 2H), 5.60-5.75 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.43-7.44 (m, 1H), 8.13 과 8.21 (2 s, 1H).

실시예 40 1-(4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올 (1383)

0℃에서 건조 THF (10 mL)에 용해된 1386 (121 mg, 0.41 mmol) 용액에 BH₃·SMe₂ (0.05 mL, 0.53 mmol)가 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에 이르기까지 데워졌고 N₂ 대기 하에서 밤새 교반되었습니다. 이 용액은 물 (10 mL)로 희석된 후 0℃로 냉각되었습니다. 3M NaOH (0.55 mL, 1.64 mmol) 및 30% (w/w) 과산화수소 용액 (0.19 mL, 1.64 mmol) 이 차례로 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었습니다. 수성층은 CH₂Cl₂(3 x 40 mL)로 추출되었습니다 . 이 복합 유기층은 감압 하에서 건조되고 (Na₂SO₄) 농축되었습니다. 미정제 잔여물은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 백색 고체 형태의 1383 (45 ㎎, 35%)을 산출했습니다. ¹H NMR MeOH-d4: 1.20-1.78 (m, 11H), 2.02-2.22 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 2H), 5.38-5.44 (m, 1H), 7.12 과 7.14 (2 s, 1H), 7.27-7.46 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.92 과 7.95 (2 s, 1H).

실시예 41 1-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-2-메틸프로판-2-올

0℃에서 교반된, THF 에 용해된 1256 (48 mg, 0.20 mmol) 용액에 THF (0.4 mL)에 용해된 MeMgBr 1.0 M가 한 방울씩 추가되었습니다. 그 결과 생성된 용액은 실온에서 2시간 동안 교반되었습니다. 이 반응 혼합물에 메탄올을 조심스럽게 추가함으로써 반응은 종료되었습니다. 이 미정제 혼합물은 농축되어 실리카 젤에 흡수된 후 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1335 (24 mg, 52%)가 산출되었습니다. ¹H NMR 1.43 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.05-2.30 (m, 2H), 5.30-5.35 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.52 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 8.02 (s, 1H).

실시예 42 4-(2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥산올

0℃에서 무수 MeOH에 용해된 1379 (38 mg, 0.12 mmol) 혼합물에 NaBH₄ (0.36 mmol)이 추가된 후 이 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었습니다. 용매는 감압 하에서 증류되고 잔여물은 CH₂Cl₂ (15 mL) 과 포화 NH₄Cl (5 mL)로 나누어졌습니다. 유기층은 수집되고 수성층은 CH₂Cl₂ (2 x 10 mL)로 추출되었습니다. 복합 유기 추출물은 소금물로 세척 및 건조 (Na₂SO₄)되고 용매는 증발되었습니다. 미정제물은 컬럼 크로마토그래피(EtOAc에 용해된 25% MeOH)로 정제되어 1371 (29 mg, 76%)을 산출했습니다. ¹H NMR MeOH-d₄ (부분입체이성질체의 혼합물): 1.00-1.40 (m, 5H), 1.40-2.10 (m, 5H), 2.37-2.47 (m, 1H), 3.39-3.57 (m, 2H), 5.54 과 5.72 (2 m, 1H) , 6.98-7.06 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 1H).

실시예 43 1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에타논 옥심

실온에서 EtOH (3 mL)에 용해된 86 (160 mg, 0.57 mmol) 용액에 50% aq NH₂OH (1.71 mmol)가 추가된 후 이 용액은 50℃에서 밤새 교반되었습니다. 실온으로 냉각한 후 용매는 감압 하에서 제거되고 미정제물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 1360 (120 mg, 71%)이 생성되었습니다. ¹H NMR 0.99-1.15 (m, 5 H), 1.45-1.72 (m, 6 H), 2.43 과 2.58 (2 m, 1H), 2.70 과 2.91 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.40 과 7.46 (2 m, 1H), 7.53 과 7.58 (2 m, 1H), 7.75 과 7.76 (2 s, 1H), 10.34 과 10.41 (2 s, 1H).

실시예 44 1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄아민

1:1 EtOH/AcOH (4 mL)에 용해된 1360 (100 mg, 0.34 mmol) 용액에 아연 분말 (67 mg, 1.0 mmol)이 추가된 후 이 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었습니다. 감압 하에서 용매가 제거된 후 그 혼합물은 1:1 MeOH/DCM (10 mL)에 떠 있다가 여과되었습니다. 여과물은 감압 하에서 농축되고 수집되었습니다. 이 미정제물은 물과 NH₄OH를 용리제로 사용한 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제되어 1364 (25 mg, 26%)를 산출하였습니다. ¹H NMR (부분입체이성질체의 혼합물) 0.89-1.75 (m, 11H), 2.24 과 2.42 (2 m, 1H), 2.62 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.09 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz).

실시예 45 치환된 아닐린과 아민으로부터 BOC 보호 그룹을 제거하는 일반적인 절차

디클로메탄 (2 mL)에 용해된 17, 1300, 1328 또는 1363 (66.0 μmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 2.66 mmol)이 추가된 후 그 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었습니다. 용매는 감압 하에서 증류되고 용액은 포화 NaHCO₃로 염기성화되었습니다. 이 때 생겨난 수성층은 EtOAc (3 x 15 mL)으로 추출되었습니다. 복합 유기층은 물, 소금물로 씻겨진후 건조되었습니다(Na₂SO₄). 용액은 여과되고 용매는 감압 하에서 제거되었습니다. 이 미정제물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 아래와 같은 화합물을 산출했습니다.

실시예 46 5-(2-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-9-올

0℃에서 DCM (3 mL)에 용해된 1372 (28 mg, 0.09 mmol) 용액에 BBr₃ (DCM 중 1 M, 0.27 mL, 0.27 mmol)가 한 방울씩 추가된 후 이 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반되었습니다. 포화 수성 NaHCO₃ 추가된 후 그 수성층은 DCM (2 x 10 mL)으로 추출되었습니다. 이 복합 유기층은 감압 하에서 건조되고 (Na₂SO₄) 농축되었습니다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1373 (15 mg, 56%)이 산출되었습니다. ¹H NMR MeOH-d₄: (부분입체이성질체의 혼합물) 1.04-1.12 (m, 1H), 1.15-1.33 (m, 4H), 1.62-1.86 (m, 5H), 2.00-2.07 (m, 1H), 3.55 과 3.70 (2 m, 1H), 5.38 과 5.44 (2 m, 1H), 6.80 과 6.81 (2 d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90 과 6.99 (2 d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.03 과 7.05 (2 s, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.93 과 7.99 (2 s, 1H).

계획 3. (S)-1-사이클로헥실-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올 (1417) 및 (R)-1-사이클로헥실-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올 (1418) 의 거울상 이성질체 선택적(enatioselective) 합성

실시예 47 3-사이클로헥실-3-하이드록시-1-(2-아이오도페닐)프로판-1-온

0℃에서 THF (38 mL)에 용해된 디이소프로필아민 (1.6 mL, 11.1 mmol) 용액에 N₂ 대기 하에서 n-BuLi (4.1 mL, 10.2 mmol)가 추가되었습니다. 30 분 후에 이 용액은 -30℃로 냉각되고 THF (6 mL) 에 용해된 1-(2-아이오도페닐)에타논 (2.27 g, 9.23 mmol) 용액이 이 혼합물에 한 방울씩 추가된 후 -30℃에서 45 분간 교반되었습니다. 이 혼합물은 -78℃로 냉각되고 사이클로헥실카르복스알데히드 (1.2 mL, 9.69 mmol)가 한 방울씩 추가된 후 이 혼합물은 2시간에 걸쳐 -40℃로 데워졌습니다. 이 반응은 포화 수성 NH₄Cl을 추가함으로써 종료되었습니다. 이 때 생겨난 수성층은 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출되었습니다. 이 복합 유기층은 물, 소금물로 세척되고 건조된 후(Na₂SO₄), 여과되고 농축되었습니다. 잔여물은 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 노란색 기름 형태의 3-사이클로헥실-3-하이드록시-1-(2-아이오도페닐)프로판-1-온 (2.56 g, 78%)이 산출되었습니다. ¹H NMR: 1.02-1.27 (m, 4H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 4H), 1.89 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 2.88 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 17.2 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 17.2 Hz), 3.99-4.01 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz).

실시예 48 3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로헥실-1-(2-아이오도페닐)프로판-1-온

DMF (40 mL) 에 용해된 3-사이클로헥실-3-하이드록시-1-(2-아이오도페닐)프로판-1-온 (2.56 g, 7.15 mmol)과 DMAP (1.05 g, 8.58 mmol) 용액에 TBSCl (1.62, 10.7)가 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 교반된 후 물 (40 mL)에 부어졌습니다. 수성 층은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되고 복합 유기층은 물 (2 x 20 mL), 소금물 (10 mL)로 세척, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 농축되었습니다. 이 미정제물은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 투명한 오일 형태의 106 (3.15 g, 93%)을 산출했습니다. ¹H NMR: 0.01 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.12-1.24 (m, 6H), 1.43-1.52 (dt, 1H, J = 3.6 Hz, 15.2 Hz), 1.65-1.76 (m, 4H), 2.91 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 22.0 Hz), 3.1 (dd, 1H, J = 9.4 Hz, 22.0 Hz), 4.19-4.24 (m, 1H), 7.11 (dt, 1H, J = 2.4 Hz, 10.0 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 10.4 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 10.4 Hz).

실시예 49 (1R,3R)-3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로헥실-1-(2-아이오도페닐)프로판-1-올 및 (1R,3S)-3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로헥실-1-(2-아이오도페닐)프로판-1-올

THF (50 ml)에 용해된 106 (3.15 g, 6.67 mmol), BH₃·SMe₂ (0.63 mL, 6.67 mmol) 및 S-2-메틸-CBS-옥사보롤리딘 (370 mg, 1.33 mmol) 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었습니다. 수성 6 M HCl (4 mL)이 추가된 후 이 혼합물은 5 분간 교반되었습니다. 이 혼합물이 물 (20 mL)에 부어진 후 수성층은 EtOAc (2 x 40 mL)으로 추출되었습니다. 이 복합 유기층은 소금물 (20 mL)로 세척된 후, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 농축되었습니다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(3%-6% EtOAc/헥산 구배)로 정제되었습니다. 2개의 부분입체이성질체인 107, 108이 이 방식으로 분리되었습니다. 정상 위상 분석 실리카 젤 (normal phase analytical silica gel) TLC 판 위에서 107 과 108을 108의 기준 시료와 비교하여 전개함으로써 입체 화학적으로 확인되었습니다. 108의 기준 시료는 계획 4에 개략적으로 서술된대로 거울상 이성질체 선택적 알돌 반응(enantioselective aldol reaction)에 의해 별도로 제조되었습니다. ¹H NMR: (1R,3S): 0.15 (s, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.08-1.27 (m, 5H), 1.52-1.68 (m, 4H), 1.75-1.89 (m, 4H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.91 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz). ¹H NMR: (1R,3R): 0.12 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 1.12-1.17 (m, 1H), 1.27-1.31 (m ,2H), 1.57-1.79 (m, 5H), 1.91-2.07 (m, 3H), 3.70-3.72 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 5.20 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.2 Hz).

실시예 50 (1R,3S)-3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로헥실-1-(2-아이오도페닐)프로필4-메틸벤젠설포네이트

디클로로메탄 (5 mL)에 용해된 107 또는 108 (300 mg, 0.63 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.26 mmol) 및 DMAP (85 mg, 0.70 mmol)이 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에서 5분간 교반된 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (145 mg, 0.76 mmol)가 추가되었습니다. 이 반응 혼합물 18 시간 동안 환류되었습니다. 용매는 감압 하에서 제거되었습니다. 잔류물은 EtOAc (30 ml)에 용해되고 유기층은 물 (10 ml), 포화 수성 NaHCO₃ (15 mL) 및 소금물로 세척되었습니다. 유기층은 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축되었습니다. 표제 화합물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었습니다.

실시예 51 (1R,3R)-3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로헥실-1-(2-아이오도페닐)프로필4-메틸벤젠설포네이트

(1R,3R)-3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로헥실-1-(2-아이오도페닐)프로필4-메틸벤젠설포네이트가 위의 절차에 설명된 방법대로 준비되었습니다. 표제 화합물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었습니다.

실시예 52 1-((1S,3S)-3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로헥실-1-(2-아이오도페닐)프로필)-1H-이미다졸

건조 DMF (4 mL)에 용해된 NaH (55 mg, 2.17 mmol) 현탁액에 이미다졸 (148 mg, 2.17 mmol)이 추가되었습니다. 이 용액은 2 시간 동안 교반된 후 DMF (2 mL) 에 용해된 (1R,3S)-3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로헥실-1-(2-아이오도페닐)프로필 4-메틸벤젠설포네이트 (341 mg, 0.54 mmol) 용액이 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 60℃에서 14 시간 동안 가열되었습니다. 이 혼합물이 물 (10 mL)에 부어진 후 수성층은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었습니다. 복합 유기층은 물 (2 x 10 mL), 소금물 (10 mL)로 세척, 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축되었습니다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 투명한 젤 형태의 109(130 mg, 46%)가 산출되었습니다. ¹H NMR: (1S, 3S) 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.11-1.31 (m, 5H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 4H), 2.20-2.23 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 1H), 5.75-5.79 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz).

실시예 53 1-((1S,3R)-3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로헥실-1-(2-아이오도페닐)프로필)-1H-이미다졸 (78)

화합물 111은 위에서 설명된 화합물 109의 합성 절차와 같은 방법으로 준비되었습니다. 111은 투명한 젤 (두 단계에 걸쳐 42%)의 형태로 분리되었습니다. ¹H NMR: (1S, 3R) 0.05 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.12-1.29 (m, 5H), 1.47-1.50 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 3H), 1.82-1.85 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 5.63 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.97-6.98 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.45 (dt, 1H, J = 1.0 Hz, 7.6 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz).

실시예 54 (S)-5-((S)-2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-2-사이클로헥실에틸)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌

109 (65 mg, 0.12 mmol)가 든 유리병에 디사이클로헥실메틸아민 (0.04 mL, 0.19 mmol), PPh₃ (13 mg, 0.05 mmol) 및 DMF (4 mL) 가 추가되었습니다. 이 혼합물에서 10분 동안 가스를 제거한 뒤 Pd(OAc)₂ (6 mg, 25 μmol)가 추가되었습니다. 이 혼합물은 95℃에서 5 시간 동안 가열되었습니다. 실온으로 냉각된 후, 이 혼합물은 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 희석되고 셀라이트 패드(Celite pad)를 통과했습니다. 필터 케이크는 에틸 아세테이트로 세척되었습니다. 유기층은 물 (3 x 10 mL), 소금물 (10 mL)로 세척된 후, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 농축되었습니다. 이 미정제물은 다음 단계에서 그대로 사용되었습니다.

실시예 55 (S)-5-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-2-사이클로헥실에틸)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌

화합물 111a가 위의 절차에서 설명한 대로 준비되었습니다. 이 미정제물은 다음 단계에서 그대로 사용되었습니다.

실시예 56 (S)-1-사이클로헥실-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올 (1417)

미정제물 109a (60 mg, 0.15 mmol)가 든 유리병에 에탄올 (2 mL)에 용해된 1% HCl이 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 50℃에서 3 시간 동안 가열된 후 포화 수성 NaHCO₃ (5 mL)에 부어졌습니다. 이 때 생겨난 수성층은 EtOAc (2 x 15 mL)으로 추출되었습니다. 이 복합 유기층은 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축되었습니다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 백색 고체 1417 (17 mg, 2단계에 걸쳐 47%)가 산출되었습니다. ¹H NMR: (1S, 2S) 1.02-1.28 (m, 5H), 1.40-1.42 (m, 1H), 1.67-1.83 (m, 4H), 1.91 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.82 (br s, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 5.52 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 10.8 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.84 (s, 1H). 이 부분입체이성질체의 절대 배열은 HBr:1417 염 크리스탈 (도 1)의 X-선 결정학으로 확인되었습니다.

실시예 57 (R)-1-사이클로헥실-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올 (1418)

화합물 1418은 위 111a의 절차에서 설명된 대로 준비되었습니다. 무색 고체의 형태로 1418 (2단계에 걸쳐 42%)이 분리되었습니다. ¹H NMR: (1S, 2R) 0.97-1.26 (m, 5H), 1.32-1.39 (m, 1H), 1.63-1.67 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 3H), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.55 (br s, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 5.35 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.34 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.78 (s, 1H).

실시예 58 (트랜스)-1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥산카르복실산 (1436)

THF:물 3:1 (4 mL)에 용해된 1426 (268 mg, 0.79 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물 (99 mg, 2.36 mmol)이 추가되었습니다. 이 용액은 18 시간 동안 교반되었습니다. THF가 감압 하에서 제거된 후 이 용액은 1M HCl로 pH = 5로 중성화되었습니다. 이 용액은 감압 하에서 농축되고 남은 잔류물에 20% MeOH/DCM 가 추가되었습니다. 이 잔류물은 실리카 젤 플러그를 총해 여과되고 200 mL 20% MeOH/DCM로 용리되었습니다. 이 용액은 농축되어 옅은 노란 고체 형태의 NLG-14361 93 mg (75%)가 산출되었습니다. ¹H NMR (DMSO-d6): 0.83-0.85 (m, 1H), 1.05-1.25 (m, 4H), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.85-1.88 (m, 3H), 2.03-2.21 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 5.35-5.42 (m, 1H), 7.11 과 7.13 (2 s, 1H), 7.27 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.49 과 7.56 (2 d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.88 과 7.92 (2 s, 1H), 11.98 (br s, 1H).

실시예 59 1-((트랜스)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올 (NLG-1430)

실온에서 THF:EtOH (3 mL, 1:2 비율)에 용해된 1426 (100 mg, 0.30 mmol) 용액에 NaBH₄ (48.1 mg, 1.27 mmol)와 LiCl (53.9 mg, 1.27 mmol)이 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 밤새 교반되었습니다. 용매는 감압 하에서 제거되고 미정제 잔여물은 포화 NH₄Cl (20 mL)로 희석되었습니다. 산물은 EtOAc (3 x 10 mL) 로 추출되었습니다. 복합 유기 추출물은 Na₂SO₄ 위에서 건조되고 용매는 감압 하에서 제거되었습니다. 미정제 산물은 실리카 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 1430 (78 ㎎, 85%)을 산출했습니다. ¹H NMR (부분입체이성질체의 혼합물) 0.94-1.13 (m, 4H), 1.14-2.18 (m, 10H), 3.45 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 5.30-5.38 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.22-7.27 (m이 CHCl3와 융합, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H).

실시예 60 (트랜스)-1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-(2-메틸설폰아미도)에틸)사이클로헥산카르복사미드 (1432)

DMF (4 mL)에 용해된 N-(2-아미노에틸)메탄설폰아미드 디하이드로클로라이드 (56.4 mg, 0.27 mmol) 용액이 담긴 유리병에 1436 (83 mg, 0.25 mmol), DIPEA (197 mg, 1.53 mmol) 및 HATU (106 mg, 0.28 mmol)가 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 교반되고 농축되었습니다. 잔류물은 헥산/EtOAc 10%->60% 구배를 이용한 실리카 젤 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제되었습니다. 화합물은 밝은 노란색 고체 72 mg (64%)으로 분리되었습니다. ¹H NMR: (CD₃OD) 1.04-1.14 (m, 2H), 1.38-1.46 (m, 3H), 1.73-1.96 (m, 4H), 2.11-217 (m, 2H), 2.32-2.38 (m, 1H), 2.93 과 2.97 (2 s, 3H), 3.15 (t, 1.7H, J = 6.4 Hz), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.54-3.58 과 3.78-3.80 (2 m, 1H), 5.57-5.66 (t 과 dd, 1H, J = 6.3 과 J = 2.6, 9.2 H), 7.33-7.47 (m, 3H), 7.52 과 7.60 (2 d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.68-7.71 (m, 0.8 H), 7.91 (s, 0.4 H), 8.21 (dd, 0.6 H, J = 1.1, 8.4 Hz), 8.44 (s, 0.4 H), 8.53-8.57 (m, 1H).

실시예 61 (시스)-4-(2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥산올

질소 대기하에 -78℃에서 건조 THF (5 mL)에 용해된 NLG-1379 (60 mg, (0.19 mmol) 용액에 리튬 트리시아밀보로하이드라이드 용액 (1.0 M THF에 용해된) (0.38 mL, 0.38 mmol)이 추가되었습니다. 그 결과 생성된 혼합물은 -78℃에서 3 시간 동안 세차게 교반된 후 실온으로 데워졌습니다 (1 시간). 반응 혼합물은 1:1 물/EtOH (4 mL)로 종료되었습니다. 이 반응은 6 N HCl 로 산성화된 뒤 포화 K₂CO₃ 용액으로 염기성화되었습니다. 수성층은 디클로로메탄 (5 x 5 mL)으로 추출되었습니다. 복합 유기층은 Na₂SO₄ 위에서 건조되고, 감압 하에서 여과 및 농축되어 미정제 잔여물을 산출했습니다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 1465 35 mg (58%)이 산출되었습니다 . 부분입체이성질체의 혼합물 ¹H NMR: 1.45-2.15 (m, 10H), 2.35-2.51 (m, 1H), 3.66-3.79 (2 m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 5.48 (t, 1H, J = 5.1 Hz, 이성체), 5.67 (dd, 1H, J = 10.6, 2.8 Hz), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.25-7.39 (m, 2H), 7.88 (2, s, 1H).

네 개의 부분입체이성질체(1465)의 혼합물이 조제용 카이랄 초임계 유체 크로마토그래피 (preparative chiral super critical fluid chromatography, SFC) 에 의해 분리되어 순수한 부분입체이성질체 1482-1485이 산출되었습니다. SFC는 이소프로판올/CO₂: 0.2%DEA 안에서 RegisPack 5 컬럼 위에서 이루어졌습니다.

1482 및 1484 ¹H NMR (CD₃OD) δ 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.37-1.65 (m, 6H), 1.73 (s, 2H), 1.90-2.14 (m, 1H), 2.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.91-7.08 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.96 (d, J = 28.8 Hz, 1H).

1483 및 1485 ¹H NMR: (CD₃OD) δ 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 24.4 Hz, 2H) 1.41-1.79 (m, 8H) 2.35-2.50 (m, 1H), 3.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93-7.08 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 5.2, 3.5 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H).

실시예 62 2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)에타논

-10℃에서 THF (150 mL)에 용해된 NaH (1.11 g, 46.2 mmol) 현탁액에 THF (75 mL)에 용해된 126 (18.5 g, 50.8 mmol) 용액이 한 방울씩 추가된 후 그 혼합물은 0℃에서 45 분간 교반되었습니다. THF (120 mL)에 용해된 알데히드 4 (20.0 g, 46.4 mmol)가 15 분에 걸쳐 한 방울씩 추가되었습니다. 0℃에서 1 시간 동안 교반된 후 이 반응 혼합물은 실온으로 데워지고 밤새 교반되었습니다. 용매는 감압 하에서 증류되고 미정제물은 포화 NH₄Cl (80 mL), 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석되었습니다. 이 용액은 분리 깔때기에서 분리되고 유기층은 수집되었습니다. 수성층은 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출되고 복합 유기분은 소금물으로 세척된 후 Na₂SO₄ 위에서 건조되었습니다. 이 용액은 여과된 후 감압 하에서 농축되어 미정제 산물이 얻어졌습니다. 이 미정제물은 90℃에서 아세트산 (20 mL)과 MeOH (170 mL)의 혼합물 내에서 1.5 시간 동안 교반되었습니다. 50℃로 냉각된 후 이 반응 혼합물은 6N HCl (20 mL)로 처리되고 30분 동안 교반되었습니다. 실온으로 냉각된 후 용매는 증류되고 그 잔여물에 포화 NaHCO₃ (200 mL)와 CH₂Cl₂ (200 mL)가 추가되었습니다. 층들은 분리되고 수성층은 CH₂Cl₂ (2 x 100 mL)로 추출되었습니다. 복합 유기층은 Na₂SO₄ 위에서 건조되고 용매는 감압 하에서 증발되어 미정제 산물이 산출되었는데 이것은 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그리피에 의해 정제되어 154 (13.8 g, 95%)가 산출되었습니다.

실시예 63 (트랜스)-4-(2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥산올 (1475)

-10 내지 0℃에서 MeOH (150 mL)에 용해된 154 (13.8 g, 43.9 mmol) 용액에 NaBH₄ (4.98 g, 131.71 mmol)가 조금씩 추가된 후 이 용액은 4 시간 동안 교반되었습니다. 용매는 감압 하에서 증류되고 혼합물은 포화 NH₄Cl 용액 (200 mL) 및 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석된 후 25 분 동안 교반되었습니다. 유기층은 분리되고 수성층은 CH₂Cl₂ (5 x 75 mL)에 용해된 5% 2,2,2-트리플루오르에탄올 혼합물에 의해 추출되었습니다. 복합 유기 추출물은 소금물로 세척되고, 감압 하에서 건조 (MgSO₄) 및 농축되어 미정제물을 산출했습니다. 이것은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 백색 고체 형태의 1475 (13.24 g, 95%)를 산출했습니다. ¹H NMR (부분입체이성질체의 혼합물): 1.07-2.52 (m, 11H), 3.48-3.68 (2 m, 2H), 5.45 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 5.65 (dd, 1H, J = 9.0, 3.0 Hz), 6.89-6.96 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.80 과 7.88 (2 s, 1H).

네 개의 부분입체이성질체의 혼합물이 조제용 카이랄 초임계 유체 크로마토그래피 (preparative chiral super critical fluid chromatography)에 의해 분리되어 순수한 부분입체이성질체 1486-1489가 산출되었습니다. SFC에 의한 분리는 화합물 1487, 1486 + 1488 및 1489를 분리하기 위해 AD-H 컬럼 (Regis Technologies, Inc.)을 통한 첫번째 관에 의해 수행되었습니다. 1486 + 1488의 혼합물로 구성된 피크는 Whelk-O1 컬럼 (Regis Technologies, Inc) 내 SFC 에 의해 분리되었습니다. 모든 분리는 이소프로판올:CO₂ (10:90) + DEA 0.1% 내에서 이루어졌습니다.

NLG-1486과 NLG-1489 ¹H NMR: 1.03-1.26 (m, 6H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 5.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.26-7.30 (CHCl₃와 m 합병, 2H), 7.79 (s, 1H).

NLG-1487과 NLG-1488 ¹H NMR: 0.95-1.33 (m, 6H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.91-2.04 (m, 4H), 2.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 5.37 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.9 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.24-7.31 (CHCl₃와 m 합병, 2H), 7.84 (s, 1H).

1304 전구약물의 합성

실시예 64 소듐 1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸 포스페이트 (1434)

0℃에서 디클로로메탄 (4 mL)에 용해된 1304 (150 mg, 0.53 mmol)와 피리딘 (85.7 μL, 1.1 mmol) 용액에 POCl₃ (99.3 μL, 1.06 mmol)가 추가된 후 이 용액은 실온에 이르도록 데워졌습니다. 밤새 교반한 후 이 반응은 포화 NaHCO₃ (5mL)로 종료되었고, 15분 동안 교반되었습니다. 용매는 감압하에서 증발되고 고체는 THF (2 x 15 mL)로 세척되었습니다. 용매는 감압 하에서 제거되고 미정제 잔류물이 산출되었습니다. 잔류물은 DCM (5mL)에 용해된 후 물을 제거하기 위해 Na₂SO₄ 플러그를 통과했습니다. 용매는 감압 하에서 증발되고 1434 (33%)가 산출되었습니다.

¹H NMR (부분입체이성질체의 혼합물): (CD₃OD) 1.15-1.41 (m, 6H), 1.59-1.82 (m, 5H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.56-2.86 (2 m, 1H), 3.57-3.58 과 4.08-4.11 (2 m, 1H), 5.29 -5.54 (2 m, 1H), 7.11 과 7.16 (2 s, 1H), 7.25-7.47 (m, 3H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.83 과 7.95 (2 s, 1H).

실시예 65 1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸 아세테이트

피리딘 (3 ml)에 용해된 1304 (80 mg, 0.28 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘 (1.04 mg, 8.5 μmol) 용액은 실온에서 무수 아세트산 (32μL, 0.34 mmol)으로 처리된 후 이 반응은 밤새 교반되었습니다. 이 용액은 진공상태에서 농축되고 잔류물은 디클로로메탄 (10 ml)에 용해된 후 물 (3 x 10 ml)로 세척되고 Na₂SO₄ 위에서 건조되었습니다. 이 용액은 농축되고 미정제물은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 노란색 기름 (75 mg, 82%) 형태의 원하는 물질이 얻어졌습니다. ¹H NMR (부분입체이성질체의 혼합물): 0.76-1.25 (m, 5H), 1.30-1.75 (m, 6H), 1.78-2.20 (m, 4H), 2.26-2.40 (m, 1H), 4.96-5.12 (m, 2H), 7.17-7.39 (m, 4H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.71 과 8.00 (2 s, 1H).

실시예 66 4-(1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에톡시)-4-옥소부탄산 (1428)

디클로로메탄 (3 ml)에 용해된 1304 (48 mg, 0.17 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘 (0.83 mg, 6.8 μmol)의 용액은 실온에서 무수 숙신산 (19 mg, 0.19 mmol)과 DIPEA (33 μL, 0.19 mmol)로 처리된 후 이 반응은 밤새 교반되었습니다. 이 용액은 포화 NH₄Cl (10 mL) 속에 부어지고 디클로로메탄 (3 x 10 ml) 으로 추출되었습니다. 이 복합 유기층은 Na₂SO₄ 위에서 건조된 후 농축되었습니다. 미정제 산물은 에탄올/클로로포름 (1:4)으로부터 결정화되어 백색 고체 형태의 1428 (62 mg, 95%)이 산출되었습니다. ¹H NMR(부분입체이성질체의 혼합물): 0.93-1.65 (m, 11H), 1.90-2.32 (m, 1H), 2.50-2.90 (m, 3H), 2.92-3.05 (m, 1H), 3.57 과 3.73 (m, 1H), 5.20-5.22 (m, 1H), 5.29-5.33 (m, 1H), 6.41-6.78 (m, 1H), 7.16-8.00 (m, 5H), 12.20-12.80 (br s, 1H).

실시예 67 1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸 벤조에이트 (1431)

피리딘 (3 ml)에 용해된 1304 (76 mg, 0.27 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘 (1.0 mg, 8.1 μmol)의 용액은 실온에서 무수 벤조산 (73 mg, 0.32 mmol)으로 처리된 후 이 반응은 밤새 교반되었습니다. 이 용액은 진공상태에서 농축되고 잔류물은 디클로로메탄 (10 ml) 에 용해된 후, NaHCO₃와 물 (3 x 10 ml)로 차례대로 세척되고 Na₂SO₄ 위에서 건조되었습니다. 이 용액은 농축되고 미정제물은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1431 (25 mg, 23%)이 산출되었습니다. ¹H NMR (부분입체이성질체의 혼합물): 0.88-1.25 (m, 7H), 1.62-1.90 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 5.34-5.37 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 4H), 7.40-7.64 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 8.00-8.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.12-8.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H).

실시예 68 1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸 페닐카르바메이트 (1427)

THF (5 mL)에 용해된 1304 (40 mg, 0.14 mmol) 용액에 트리에틸아민 (43 μL, 0.31 mmol)과 페닐이소시아네이트 (17 μL, 0.16 mmol)가 차례대로 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 교반되고 농축되었습니다. 이 미정제 산물은 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4:1 EtOAc:MeOH)를 사용하여 정제되어 무색 젤 형태의 1427 (19 mg, 34%)이 산출되었습니다. ¹H NMR (부분입체이성질체의 혼합물): 1.02-1.04 (m, 5H), 1.56-1.70 (m, 6H), 2.10-2.14 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 5.02-5.10 (m, 1H), 5.18-5.24 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 6H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H).

실시예 69 1304 전구약물 합성의 일반적인 절차

디클로로메탄 (5 mL)에 용해된 1304 (0.5 mmol)가 담긴 유리병에 적절한 카르복실산 (1.1 mmol), 디이소프로필에틸 아민 (3.0 mmol) 및 HATU (1.3 mmol) 가 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에서 48시간 동안 교반된 후 포화 수성 NaHCO₃ (10 mL)속으로 부어졌고 수성층은 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출되었습니다. 이 복합 유기층은 Na₂SO₄ 위에서 건조된 후 농축되었습니다. 미정제 산물은 디클로로메탄 (6 mL)에 용해되고 TFA (2 mL)가 추가되었습니다. 이 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반된 후 농축되었습니다. 잔여물은 물에 용해되고 용액이 염기성이 될 때까지 고체 K₂CO₃가 추가되었습니다. 이 때 생겨난 수용액은 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출되었습니다. 복합 유기층은 Na₂SO₄위에서 건조되고, 여과 및 농축되어 1433, 1440, 1442 및 1443 이 산출되었습니다.

생물학적 실시예 1 인간 IDO 단백질 클로닝, 발현 및 정제

인간 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 단백질의 발현 벡터는 벡터 phIDO6His cDNA에 존재하는 염기순서의 1219 bp 단편을 프라이머 5'-ggagcatgctaATGGCACACGCTATGGAAAAC-3'과 5'-gagagatctACCTTCCTTCAAAAGGGATTTC-3'으로 확장하고 SphI-BglII 1213 bp 단편을 pQE70 (Qiagen) 내부로 클로닝하여 벡터 pQE70 hIDO를 산출함으로써 준비되었습니다. 이러한 구성은 자연적인 시작 코돈과 N-말단 아미노산 염기 순서를 그래도 유지하면서 자연적인 인간 IDO 단백질의 C-말단에 추가적인 아미노산 2개와 6-히스티딘 태그를 더해 줍니다. 인간 IDO의 확장된 대립 형질은 SwissProt 데이터베이스의 취득 파일 P14902에 예치된 염기순서에 관하여 두 개의 다형태를 보입니다. 이러한 다형태는 P110S 및 E119G 아미노산 변경을 초래합니다.

플라스미드 pQE70-hIDO는 M15(pREP4) 세포 (Qiagen)로 변형되고 클론은 카르베니실린 50 μg/mL 및 카나마이신 30 μg/mL으로 보충된 LB-아가 판에서 선택되었습니다. 단백질 발현은 100 μg/mL 카르베니실린, 50 μg/mL 카나마이신 및 50 μg/mL의 L-트립토판 (LBCKT 배지)으로 보충된 100 mL LB에서 M15pREP4/pQE70-hIDO 클론을 하룻밤 배양하는 방법으로 수행되었습니다. 이 배양의 40 mL가 LBCKT 750 mL에 37℃에서 4 시간 동안 접종되었습니다. 이 배양은 LBCKT 배지에 1:10의 비율로 희석되었으며 OD600가 0.8 이상이 될 때까지 37℃에서 다시 2 시간 동안 배양되었습니다. 이 시점에서 이 배양은 헤민(Hemin) 7 μM과 L-트립토판 75 μg/mL으로 접종되고 37℃에서 2 시간 동안 인큐베이션 되었습니다. 단백질 발현의 유도는 그 배양을 IPTG 1 mM, PMSF 200 μM, EDTA 1 mM 및 L-트립토판 50 μg/mL으로 보충함으로써 수행되었습니다. 25℃에서 16 시간 동안의 인큐베이션이 더 지속되었습니다. 세포는 원심분리기에 의해 수집되고, 세포 펠렛은 200 μM PMSF와 1 mM EDTA로 보충된 PBS 완충액으로 세척된 후 단백질 정제가 수행될 때까지 80℃에서 보관되었습니다.

16 L 배양의 등가물이 한 번의 정제 과정으로 처리되었습니다. 세포 펠렛은 해동되어 50 mM 인산 칼륨 완충액 pH 7.0, 200 μM PMSF, 1 mM EDTA, 박테리아 배양 1 리터당 1 mg/mL 라이소자임 10 mL에 다시 들어간 후 얼음 위에서 30분간 배양되었습니다. 그런 다음 세포는 초음파 분해로 용해되었습니다. 세포 용해물은 20000 g에서 20 분간 원심분리되고 상청액은 0.45 μm 필터로 여과되었습니다. 여과된 상청액은 1-3 mL/분에서 50 mM 인산 칼륨 완충액 pH 6.5 (KPB)으로 평형을 맞춘 60 mL 포스포셀룰로스(phosphocellulose) 컬럼에 넣어졌습니다. 이 컬럼은 3 볼륨의 50 mM KPB, 3 볼륨의 100 mM KPB로 세척되고 단백질은 15 볼륨의 100-500 mM KPB 선형 구배로 용리되었습니다. 분획이 수집되고 카이뉴레인 생산을 측정함으로써 IDO 활동 분석 실험이 수행되었습니다. 이것은 각 분획 50 μL를 반응 혼합물 100 μL와 혼합하여 최종적으로 농축된 50 mM KPB 완충액, 20 mM 아스코르브산, 200 μg/mL 카탈라제, 20 μM 메틸렌 블루 및 400 μM L-트립토판을 산출함으로써 수행되었습니다. IDO 활성을 나타내는 분획은 Ni-NTA 정제 컬럼 (15 mL)에 적재되었습니다. 이 친화성 정제 컬럼은 10 볼륨의 250 mM KPB, 150 mM NaCl, 50 mM 이미다졸 pH 8로 세척되고, 250 mM KPB을 함유한 완충제 10 볼륨, 150 mM NaCl 및 50에서 250 mM 이미다졸 선형 구배로 용리되었습니다. 수집된 부분은 위에서 설명된 IDO 효소 분석 실험으로 분석되고 양성(positive) 부분은 한외 여과(ultrafiltration)로 모아지고 농축된 후 250 mM KPB, 50% 글리세롤을 함유한 완충제로 투석되었습니다. 이 과정에서 170 μmol/h/mg의 특정 활성이 있는 약 8-10 mg의 순수 단백질 (>98%)이 산출되었습니다.

생물학적 실시예 2 효소적 IDO 분석을 통한 IDO 억제 화합물 시험

각 화합물의 IC₅₀ 값은 pH 6.5의 인산 칼륨 완충제 50 mM, 정제된 인간 IDO 단백질 70 nM, L-트립토판 200 μM, 아스코르베이트 20 mM, 메틸렌블루 20 μM, 0.1% DMSO를 함유한 혼합물 내에서의 IDO 활동을 시험하는 방법에 의해 결정되었습니다. 억제제는 처음에 100 mM의 DMSO로, 이어서 50 mM의 인산 칼륨으로 희석된 후, 이 혼합물에 최종 농도 1 mM에서 5 nM 범위의 효소가 추가된 후 25℃에서 5 분간 전배양(preincubate)되었습니다. 이 반응은 L-트립토판을 200 μM까지 추가함으로써 시작된 후 37℃에서 15 분간 배양되었습니다. 이 반응은 30% 트리클로로아세트산 0.5 볼륨을 추가함으로써 종료된 후 N-포르밀카이뉴레인을 카이뉴레인 으로 가수분해하기 위해 60℃에서 30 분간 배양되었습니다. 침전된 단백질을 제거하기 위해 이 반응은 3400 g에서 5 분간 원심분리된 후 상청액은 아세트산에 용해된 2% (w/v)의 p-디메틸아미노벤즈알데히드와 반응하였습니다. 이 반응은 25℃에서 10분간 배양된 후 분광광도계 (spectrophotometer) 상에서 480 nm로 판독되었습니다. IDO 억제제 또는 IDO 효소가 없는 대조 표본 또는 기준 억제제인 1-메틸-트립토판 (200 μM) 및 메나디온(menadione)(1.2 μM)이 있는 대조 표본이 각 화합물의 IC₅₀ 결정에 필요한 비선형 회귀 매개변수를 설정하는 대조군으로 사용되었습니다. 비선형 회귀 및 IC₅₀ 값의 결정은 GraphPad Prism 4 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다. 이 분석 실험에서 500 μM 이하의 IC₅₀를 함유한 화합물은 활성 억제제로 간주되었습니다.

생물학적 실시예 3 IDO/카이뉴레인 분석 실험에 근거한 세포내에서의 IDO 억제 활동 및 독성 결정

293-T-REx™ 세포(Invitrogen)는 본질적으로 tet 오퍼레이터 결합 억제 단백질을 발현하고, 대기 중 CO₂ 농도가 5%이고 온도가 37℃인 상태에서 DMEM, 10% FBS, 1X 페니실린+스트렙토마이신, 2 mM L 글루타민, 5 μg/mL 블라스티시딘 안에서 보관되며 대체로 컨플루언시(confluency) 이전에 분할됩니다. 흡입을 통해 배양액을 제거함으로써 배양액을 1/10-으로 분할하고, PBS로 한 번 세척하며, 세포가 분리될 때까지 0.25% 트립신/EDTA로 배양하고, 세포를 신선한 성장 배양액에 다시 방출하며, 신선한 성장 배양액에서 1/10 희석액을 플레이팅함에 의해 세포를 계대배양하였습니다. 장기간 냉동 보존을 위해, 세포는 위에서 설명한 대로 플레이트에서 분리되고, 원심분리로 수집되며, 냉동 배양(성장 배지, 10%DMSO)에 다시 부유되고, 액체 질소 증기 저장 탱크내에서 1.8 mL 냉동 보존용 바이알 (바이알당 ~ 2-5 X 106 세포)에 보관됩니다.

독시사이클린-유도성 CMV-tet 프로모터의 통제하에서 이루어진, 플라스미드 pcDNA-tetO-IDO를 발현하는 인간 IDO 또는 쥐과 동물 IDO의 안정된 트랜스펙션에 의해 IDO1-발현 293-T-Rex™세포계가 생성되었습니다. 트랜스펙트된 세포는 대기 중 CO₂ 농도가 5%이고 온도가 37℃인 상태의 DBZ 배지 (DMEM, 10% FBS, 1X 페니실린 + 스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민, 5 μg/mL 블라스티시딘 및 25 μg/mL 제오신)에서 선택되었습니다. 개별 클론은 이 집단들 중에서 제한 희석 클로닝(limiting dilution cloning)을 통해 분리되었습니다. 이 클론들의 IDO 활성이 분석되었고 독시사이클린에 의해 유도가능한 IDO 활성의 최고 수준을 보이는 클론들이 후속 세포 기반 IDO 분석 실험에 사용되었습니다.

IDO의 세포 기반 활성 분석을 위해, IDO-293-T-Rex 세포가 모아져서 10⁶ 세포/mL로 DBZ 배지에 다시 부유된 뒤, 폴리-D-리신으로 코팅된 96-웰 플레이트로 웰 당 100,000개 세포로 나누어졌습니다. 100 μL의 중성 배지 (DBZ 배지, 200 μM L 트립토판) 또는 유도 배지 (5 μM 독시사이클린으로 보충된 중성 배지)가 세포에 추가된 후 37℃에서 28 시간 동안 배양되었습니다. IDO 유도 기간 후, 배지가 제거되고 함유하는 각 억제제의 농도가 다른 (1 mM 내지 0.5 nM) 유도 또는 중성 배지로 대체되었습니다. 중성 배지에서 배양된 세포는 분석 실험의 음성 대조군 (negative control)의 역할을 합니다. 유도 배지에서 억제제 없이 배양된 세포는 분석 실험의 양성 대조군 (positive control)의 역할을 합니다. 배양은 세포 배양 인큐베이터에서 37℃에서 16 시간 동안 수행되었습니다. 200 μL의 배지는 25 μL의 30% TCA을 함유한 U자 모양 바닥의 폴리프로필렌 96-웰 플레이트로 이전된 후, 60℃에서 30분 동안 배양되고 3400 g에서 5 분 동안 원심분리되었습니다. 150 μL의 투명한 상청액이 아세트산에 용해된 50 μL의 4% (w/v) p-디메틸아미노벤즈알데히드를 함유한 폴리스티렌 96-웰 플레이트로 이전된 후 10분 동안 배양되었습니다. 카이뉴레인 농도는 480 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 결정됩니다.

16시간 동안 세포와 함께 배양한 후 각 화합물의 독성을 측정하기 위해, 세포 생존 능력(cell viability)이 제조사의 지침에 따라 WST 1 검정 (Roche)을 통해 측정되었습니다. 간단히 요약하면, 각 화합물과 함께 배양한 후, 배양액이 흡입되고 100 mL의 WST 1 시약으로 대체된 후, 37℃에서 30 분간 배양되었습니다. 540 nm에서의 흡광도는 생존 세포의 숫자와 연관되어 있습니다. IC₅₀ (카이뉴레인 분석실험) 또는 LD50 (WST 1 분석실험)은 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용한 비선형 회귀 분석을 통해 수행되었습니다.

생물학적 실시예 4 IDO 억제제에 의한 T 세포 증식의 IDO 매개 억제 역전 (Reversal of IDO-Mediated Suppression of T-Cell Proliferation by IDO Inhibitors)

인간 단핵 백혈구가 말초 단핵구 세포로부터 백혈구 성분채집술(leukoapheresis)을 통해 수집된 후, 10% 태아 송아지 혈정 및 2 mM L-글루타민 으로 보충된 RPMI 1640 배지가 든 96-웰 플레이트에서 10⁶ 세포/웰로 밤새 배양되었습니다. 부착된 세포들은 보유되어 200 ng/ml IL-4, 100 ng/ml GM-CSF 에서 7일간 배양되었습니다. 세포들은 TNF-α, IL-1β, IL-6 및 PGE2를 함유한 사이토카인 칵테일과 함께 2일 동안 성숙되어지고 수지상세포 성숙화 (dendritic cell maturation)를 유도하기 위해 2일 동안 추가적으로 성숙되었습니다 . 성숙이 끝날 때, 느슨하게 붙어있는 세포들은 가벼운 흡입을 통해 분리되어 V 모양 바닥의 96 웰 플레이트에 5000 세포/웰로 옮겨졌습니다. 이 세포들은 >80% IDO+ 수지상 세포입니다. 정상적인 제공자의 인간 동종이계 T 세포들 (3x10⁵)은 100-200 U/mL IL-2 및 100 ng/mL 항-CD3 항체로 보충된 RPMI 1640에 재부유된 후 웰에 추가되었습니다. 최종 농도가 500 내지 1 μM 사이의 IDOi를 산출하기 위해 페놀레드 없는 (phenol red-free) RPMI에 용해된 IDO 화합물의 연속적인 희석액이 추가되었습니다. 2-4일 동안 배양된 후, BrdU 라벨링 믹스 (Roche Molecular Biochemicals)로 하룻밤 펄스(pulse)한 뒤 BrdU 통합 분석 실험 (incorporation assay)을 통해 T 증식이 측정되었습니다. 펄스가 끝날 무렵, 세포들은 고정되고 제조사의 지침을 따라 100μL/웰 항-BrdU-POD 항체와 함께 배양되었습니다. 플레이트는 마이크로플레이트 리더(microplate reader)로 읽혀졌습니다.

대안적으로, IDO가 매개하는 T 세포 증식 억제(IDO-mediated suppression of T cell proliferation)에 대한 시험관내 생쥐 모델에서 IDO 억제제에 대한 시험이 아래와 같은 절차로 진행되었습니다. C57bl6 생쥐의 옆구리에 1x10⁶ B78H1-GMCSF 종양세포가 접종되었습니다. 10-12일 후에, 종양 배수 림프절이 수집되고 세포는 항-CD11c 및 항-B220 단일 클론 항체로 염색되었습니다. 세포들은 고속 형광 활성 세포 분류 (high speed fluorescence activated cell sorting)에 의해 분류되고 CD11c+/B220+ 플라즈마 수상돌기 세포들이 수집되어 96 웰 V 모양 바닥의 플레이트에 2000 세포/웰로 시딩되었습니다. 비장세포(splenocytes)가 BM3 유전자 이식 (CBA 배경에서) 생쥐로부터 나일론 울 강화(nylon wool enrichment)에 의해 수집되었습니다. BM3 T 세포(10⁵ 세포/웰)이 200μL의 RPMI, 10% FCS, 50μM β-메르캅토에탄올이 든 각 웰에 추가되었습니다. 이에 대한 대안으로, T 세포는 OT-I 유전자 이식 생쥐의 비장에서 얻어져서 OVA 펩타이드와 함께 배양에 추가되었습니다. RPMI에 용해된 IDO 억제제가 1 mM에서 10 nM 사이의 최종 농도로 추가되었습니다. 3일간의 자극 후, 세포는 BrdU 또는 ³H-티미딘에 의해 16 시간 동안 펄스(pulse)되었습니다. BrdU 라벨링 키트 제조사 (Roche Diagnostics)의 지침에 따라 세포는 수집 및 고정되고 BrdU 통합 테스트를 받았습니다. T 세포 증식 측정에 ³H-티미딘이 사용된 경우, 세포가 수집된 후 dpm 계수는 이 분야에서 널리 알려진 절차에 따라 신틸레이션 계수기(scintillation counter)에서 측정됩니다. 대조군 CD11c+ 세포는 대측성 림프절로부터 추출되거나 TDLN에서 얻은 CD11c+/ B220- 세포(IDO 집단)가 증식에 대한 양성 대조군으로서 사용됩니다.

생물학적 실시예 5 약리적 값

위에서 언급한 예들 중 하나 또는 그 이상에 따라 테스트된 화합물들에는 다음의 것들이 포함되며, 이들의 약물학적 값은 아래의 표에 나타나 있습니다.

인간 IDO IC₅₀: 이것은 위의 예들 중 하나에서 설명한 분석 실험 조건하에서 재조합된 인간 IDO를 사용하여 50%의 효소 활성이 관찰된 화합물의 농도입니다,

IC₅₀ 값은 다음과 같은 범위로 보고됩니다: A: < 1μM, B: 1-10 μM, C: 10-100 μM, D: > 100 μM.

생물학적 실시예 6 화학요법제와 결합한 항종양 활동에 대한 생체내 IDO 억제제 테스트

생체내 항종양 효능은 수정된 종양 이식 프로토콜(modified tumor allograft protocol)을 사용하여 테스트될 수 있습니다. 예를 들어, IDO 억제가 면역력있는 생쥐에서 세포독성 화학요법과 함께 사용될 때 시너지 효과를 나타낼 수 있다는 것이 문헌에 설명되어 왔습니다. 개별 종양세포가 개별 화학요법 약품 및 면역 매개 반응에 대해 가지는 민감성이 다르기 때문에, 개별 IDO 억제제는 서로 다른 조직 기원(결장, 방광, 유방 및 폐의 상피성 암)을 가진 4가지 서로 다른 생쥐 종양 세포계를 대표하고 동계 생쥐의 피하에 이식된 4 가지 동물 종양 모델에서 2개의 서로 다른 화학요법 약품과 결합하여 개별적으로 시험되었습니다. 이러한 세포계는 그들의 화학요법 약품들에 대한 알려진 민감성, 단일제로서 IDO 억제제에 대한 부분적인 반응, 조직 기원에 따른 추정된 IDO 발현 패턴 및 면역 반응을 도출하는 능력에 근거하여 선택되었습니다.

모든 동물 종양 모델에 대해, 아래의 목록에 따라 개별 생쥐 그룹에서 2 가지 다른 화학요법 약물이 시험되었습니다. 1] LLC 종양: 사이클로포스파미드와 파클리탁셀, 2] EMT6 종양: 사이클로포스파미드 및 파클리탁셀, 3] CT26 종양: 사이클로포스파미드 및 독소루비신, 그리고 4] MB49 종양: 사이클로포스파미드 및 겜시타빈.

다음의 화학요법 약물들이 지정된 복용량대로 사용됩니다. 생쥐의 경우, 아래 화학요법 약물에 대한 최대 관용 복용량은 배합, 농도, 투여 빈도, 투여 경로 및 복용 횟수에 따라 결정됩니다. 각 IDO 억제제 약물과 함께 투여된 화학요법 약물은 1] 파클리탁셀: 20 mg/kg/일 i.p, 매 4일마다, 4회 (q4dx4) (크레모포르(Cremophor)에 용해되어), 2] 독소루비신: 5 mg/kg, 3주 동안 매주 한 번 (q7dx3), 3] 사이클로포스파미드 (CTX): 100 mg/kg, I.P., 매 4일마다, 4회 (q4dx4), 4] 겜시타빈: 80 mg/kg 매 4일마다, 4 회, i.p. (q4dx4).

모든 동물들은 하루되는 날(day 1) 0.1 mL의 PBS 또는 식염수에 부유된, 종양을 형성할 양의 살아있는 종양 세포 (~ 50000-1000000 세포)를 피하에 주입받습니다. 이 피하 주입은 시간이 지나면서 종양의 성장을 관찰할 수 있도록 국소적인 종양을 형성합니다.

치료적 구성물로서 IDO 억제제 약물의 효과를 모방하기 위해, IDO 억제제 약물의 투여는 종양 접종 5-8일 후에 시작합니다. 복용량, 투여 경로, 복용 빈도는 각 약물의 독성 및 약물 동력학 프로필에 따라 달라집니다. 이러한 처리의 기간은 2 주입니다. 약물은 계속적으로 구강 위관법 또는 음료수에 용해되어 투여되는 것이 가장 좋습니다. 대안적으로, 각 약물 100 mg을 함유하고 있는 펠렛(pellet) 또는 삼투 펌프(osmotic pump)를 외과적 시술로 피부아래에 이식하여 천천히 방출되게 할 수 있습니다. IDO 억제제 약물은 최대 관용 복용량 또는 LD₅₀ 에 상응하는 농도로 투여됩니다.

항암 활동의 한 예가 도 1-2 (Cpd# 1357) 및 도 3-4 (Cpd# 1304)에 나타나 있습니다. 이 테스트에서는, 200000 LLC 쥐의 종양 세포가 시작하는 날(day 0)에 동계 C57Bl6 생쥐에게 주입되었습니다. 각 대상 그룹은 10 마리의 생쥐로 구성됩니다. 7 일날(day 7)에, 종양이 자리를 잡고 종양 배수 림프절의 플라즈마 수상돌기 세포에서 IDO 발현이 유도되면, 10마리의 생쥐 그룹에게 크레머포어(cremaphor): EtOH: 식염수(10:10:80)에 용해된 화합물 1357 또는 1304의 30 mg/mL 용액 200 uL가 부하된 삼투 펌프가 외과적 수술을 통해 (피하에 그리고 종양 반대 측면에) 이식됩니다. 이 펌프는 8일 동안에 걸쳐 1시간에 1 μL 용액을 방출하여 정상 상태 플라스마의 약물 농도가 ~ 0.5-3 마이크로몰(micromolar)에 이르게 합니다. 15 에서 24일 사이에는 화합물의 투여가 각각 1 mg 인 2개의 s.c. 일일 복용량으로 지속됩니다. 도 3-4의 경우, 종양 접종 후 9, 13 및 15일에 선택적으로 생쥐는 복강내 주사를 통해 사이클로포스파미드 100 mg/kg을 단일제로서 또는 화합물 1304와 함께 투여받았습니다. 이러한 테스트의 결과는 화합물 1357 및 1304가 단일제로나 또는 화학요법과 함께 투여되었을때 중요한 항암 효과를 가지고 있음을 나타냅니다. 치료 효과는 종양 성장 속도의 저하로 관찰되었는데, 이것은 생존 시간의 중간값 및 전체 생존 부분에 영향을 미칩니다.

도 1은 각각 10마리의 생쥐로 구성된 두 그룹의 시간에 따른 종양 부피를 나타냅니다. 대조군은 비히클로 처리된 반면, 치료 그룹은 위에서 설명한 대로 화합물 1357가 부하된 삼투 펌프 처리를 받았습니다. 종양 부피는 지수 성장 방정식(exponential growth equation)에 맞추어졌고 맞춰진 매개 변수는 GraphPad 소프트웨어를 사용하여 비교되었습니다. 이 데이타는 2곡선 사이에 통계학적으로 중요한 차이가 있음을 보여줍니다 (p<0.0001).

도 2는 도 1에서 설명된 동일한 생쥐 그룹의 생존 플롯(plot)을 나타냅니다. 로그랭크 테스트(logrank test)는 동물들이 단일제로서 화합물 1357로 처리되었을때 생존 시간의 중간값에 통계학적으로 중요한 차이가 있음을 나타냅니다.

도 3은 각각 10마리의 생쥐로 구성된 네 그룹의 시간에 따른 평균 종양 부피를 나타냅니다. 대조군을 비히클로 처리된 반면, 치료 그룹은 사이클로포스파미드 화학요법, 화합물 1304 삼투 펌프, 또는 사이클로포스파미드 요법과 화합물 1304 치료를 함께 받았습니다. 이 데이터는 이 종양이 단일제 형태로든 화학요법과 결합한 형태로든 화합물 1304의 치료 효과에 매우 민감하다는 것을 나타냅니다.

도 4는 도 3에서 설명된 동일한 생쥐 그룹의 생존 플롯(plot)을 나타냅니다. 로그랭크 테스트(logrank test)는 동물들이 단일제 형태이든 또는 사이클로포스파민과 결합한 형태이든 화합물 1304로 처리되었을 때 생존 시간의 중간값에 통계학적으로 중요한 차이가 있음을 나타내 주었습니다. 1304 치료를 한 경우 장기 생존 비율은 예외적으로 높아 70-80%의 생쥐가 60일 동안 종양이 없는 것으로 관찰되었습니다.

Claims

2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
에틸 2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)아세테이트,
(E)-5-(2-브로모스티릴)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌,
2-(6-클로로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-사이클로헥실에탄올,
2-(6-클로로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-사이클로헥실에타논,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸2-(((1R,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)옥시)아세테이트,
3차-부틸 (4-(2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)아세틸)페닐)카르바메이트,
1-(4-아미노페닐)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에타논,
3차-부틸 (4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)페닐)카르바메이트,
1-(4-아미노페닐)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(3-니트로페닐)에타논,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(3-니트로페닐)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(2-니트로페닐)에타논,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(2-니트로페닐)에탄올,
3차-부틸 (2-(2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)아세틸)페닐)카르바메이트,
3차-부틸 (2-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)페닐)카르바메이트,
1-(2-아미노페닐)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에타논,
1-(2-아미노페닐)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-(2-클로로페닐)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에타논,
1-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-2-메틸프로판-2-올,
1-(2-클로로페닐)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-(3-클로로페닐)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-페닐에타논,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-페닐에탄올,
1-(2,4-디메틸푸란-3-일)-2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-(3-클로로페닐)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에타논,
1-사이클로헥실-2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에타논,
1-사이클로헥실-2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄올,
2-(7-클로로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-사이클로헥실에탄올,
(Z)-1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에타논 옥심,
1-사이클로펜틸-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
3차-부틸 4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트,
1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄아민,
3차-부틸 (3-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)페닐)카르바메이트,
1-(3-아미노페닐)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
4-(2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥산올,
1-사이클로헥실-2-(9-메톡시-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
5-(2-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-9-올,
2-(8-클로로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-사이클로헥실에탄올,
1-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-사이클로헥실-2-(8-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄올,
4-(2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥사논,
2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(4-메틸렌사이클로헥실)에탄올,
1-(사이클로헥스-3-엔-1-일)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-(4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)(티오펜-2-일)메타논,
1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(4-메틸렌사이클로헥실)에탄올,
2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(4-메틸사이클로헥실)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(티아졸-4-일)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(티아졸-5-일)에탄올,
1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온,
2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(푸란-2-일)에탄올,
(1S)-1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
(1R)-1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(4-(아이오도메틸렌)사이클로헥실)에탄올,
1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)프로판-1-올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)아세토니트릴,
1-사이클로헥실-3-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)프로판-2-올,
1-사이클로헥실-3-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)프로판-2-올,
1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논,
1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에탄올,
1-(4-(사이클로프로필메틸렌)사이클로헥실)-2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(4-(프로판-2-일리덴)사이클로헥실)에탄올,
(E)-5-(2-사이클로헥실비닐)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌,
2-(9-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(4-메틸사이클로헥실)에탄올,
1-(사이클로헥스-3-엔-1-일)-2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
(S)-1-사이클로헥실-2-((R)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
(R)-1-사이클로헥실-2-((R)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
(R)-1-사이클로헥실-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
(S)-1-사이클로헥실-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일리덴)에탄올,
1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸 아세테이트,
1-(4-(2-(벤질옥시)에틸리덴)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-(1-(벤질설포닐)피페리딘-4-일)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(피리미딘-5-일)에타논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논,
사이클로헥실(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)메타논,
메틸 4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥산카르복실레이트,
1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸 페닐카르바메이트,
4-(1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에톡시)-4-옥소부탄산,
4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥산올,
1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸 벤조에이트,
4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-(2-(메틸설폰아미도)에틸)사이클로헥산카르복사미드,
(2S)-1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸-2-아미노-3-메틸부타노에이트,
1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸 디하이드로겐 포스페이트,
4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥산카르복실산,
1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)에타논,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(스피로[2.5]옥탄-6-일)에탄올,
2-(4-플루오로페닐)-1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논,
(2S)-1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸 2-아미노프로파노에이트,
1-(4-(2-하이드록시에틸리덴)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
(2S)-1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸 피롤리딘-2-카르복실레이트,
(2S)-5-(1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸) 1-메틸 2-아미노펜탄디오에이트,
1-(4-((S)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논,
(3-플루오로-2-하이드록시페닐)(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)메타논,
4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드,
(4-플루오로페닐)(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)메타논,
(2S)-2-아미노-1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-3-페닐프로판-1-온,
(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)((S)-피롤리딘-2-일) 메타논,
(1R,4s)-4-(2-((S)-6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸) 사이클로헥실 벤조에이트,
(1R,4s)-4-(2-((S)-6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸) 사이클로헥산올,
1-(3-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)아제티딘-1-일)-2-페닐에타논,
3-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-페닐아제티딘-1-카르복사미드,
3차-부틸 3-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트,
1-(아제티딘-3-일)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
3차-부틸 4-((S)-1-하이드록시-2-((R)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트,
3차-부틸 4-((R)-1-하이드록시-2-((R)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트,
3차-부틸 4-((R)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트,
3차-부틸 4-((S)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트,
1-((1s,4s)-4-(벤질옥시)사이클로헥실)-2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(피리딘-3-일)에탄올,
(1r,4r)-4-(2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥산올,
4-((S)-1-하이드록시-2-((R)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드,
4-((R)-1-하이드록시-2-((R)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드,
4-((R)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드,
4-((S)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드,
1-(4-((R)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논,
(1R,4s)-4-((S)-2-((R)-6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥산올,
(1S,4s)-4-((R)-2-((R)-6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥산올,
(1S,4s)-4-((R)-2-((S)-6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥산올,
(1R,4s)-4-((S)-2-((S)-6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥산올,
(1S,4r)-4-((S)-2-((S)-6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥산올,
(1S,4r)-4-((S)-2-((R)-6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥산올,
(1R,4r)-4-((R)-2-((S)-6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥산올,
(1R,4r)-4-((R)-2-((R)-6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥산올,
1-(4-((S)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에타논,
1-(4-((R)-1-하이드록시-2-((R)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논,
N-((1s,4s)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)벤즈아미드,
1-(4-((S)-1-하이드록시-2-((R)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(1-(페닐카르바모일)피페리딘-4-일)에틸 페닐카르바메이트,
4-((R)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-((1r,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드,
4-((S)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사미드,
4-((S)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-((1r,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드,
1-((1r,4r)-4-(벤질옥시)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-((1r,4r)-4-(벤질옥시)사이클로헥실)-2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-(4-((R)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에타논,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(피리딘-4-일)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(피리딘-2-일)에탄올,
4-((R)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사미드,
N-사이클로헥실-4-((R)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복사미드,
N-((1r,4r)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)벤즈아미드,
N-사이클로펜틸-4-((R)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복사미드,
2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)에탄올,
1-(4-((R)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에타논,
4-((R)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복사미드,
(4-((R)-1-하이드록시-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메타논,
1-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-3-메틸부탄-2-올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(피페리딘-3-일)에탄올,
1-사이클로헥실-2-((R)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-사이클로헥실-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-사이클로헥실-3-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)프로판-1-올,
1-사이클로헥실-2-(9-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
N-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)페닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(1H-이미다졸-2-일)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(1H-이미다졸-4-일)에탄올,
2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(티아졸-2-일)에탄올,
(5S)-5-(2-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-6-올,
1-(2-아미노사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
N-(1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)아세트아미드,
N-(2-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)아세트아미드,
1-사이클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-N-메틸에탄아민,
2-((1-사이클로헥실-2-((S)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)아미노)에탄설폰아미드,
2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄올,
1-(4-아미노사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
N-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)아세트아미드,
1-(4-(아미노메틸)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥산카르복사미드,
1-(3-아미노사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-((1r,4r)-4-(피리딘-2-일메톡시)사이클로헥실)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-((1r,4r)-4-(피리딘-3-일메톡시)사이클로헥실)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-((1r,4r)-4-(피리딘-4-일메톡시)사이클로헥실)에탄올,
1-((1r,4r)-4-((2-아미노피리딘-4-일)메톡시)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-((1r,4r)-4-(피라진-2-일메톡시)사이클로헥실)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-((1r,4r)-4-(피리미딘-5-일메톡시)사이클로헥실)에탄올,
1-((1r,4r)-4-((6-아미노피리딘-2-일)메톡시)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-((1r,4r)-4-((6-아미노피리딘-3-일)메톡시)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-((1r,4r)-4-((3-아미노피리딘-2-일)메톡시)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-((1r,4r)-4-((2-아미노피리미딘-5-일)메톡시)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-((1r,4r)-4-((4-아미노피리미딘-5-일)메톡시)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-((1r,4r)-4-((5-아미노피리딘-2-일)메톡시)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
4-((((1r,4r)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)옥시)메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드,
3-((((1r,4r)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)옥시)메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드,
2-((((1r,4r)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)옥시)메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드,
4-((((1r,4r)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠설폰아미드,
3-((((1r,4r)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠설폰아미드,
2-((((1r,4r)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠설폰아미드,
4-((((1r,4r)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)옥시)메틸)벤즈아미드,
3-((((1r,4r)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)옥시)메틸)벤즈아미드,
2-((((1r,4r)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)옥시)메틸)벤즈아미드,
메틸 4-((((1r,4r)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)옥시)메틸)벤조에이트,
메틸 3-((((1r,4r)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)옥시)메틸)벤조에이트,
메틸 2-((((1r,4r)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)옥시)메틸)벤조에이트,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)에탄올,
1-((1r,4r)-4-에톡시사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-((1r,4r)-4-이소프로폭시사이클로헥실)에탄올,
1-((1r,4r)-4-(사이클로프로필메톡시)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-((1r,4r)-4-(사이클로펜틸메톡시)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-((1r,4r)-4-(티오펜-2-일메톡시)사이클로헥실)에탄올,
1-((1r,4r)-4-((1H-인돌-3-일)옥시)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-((1r,4r)-4-((1H-인돌-5-일)옥시)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)사이클로헥실)에탄올,
4-(((4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠설폰아미드,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(4-(옥사졸-2-일메톡시)사이클로헥실)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(4-(티아졸-2-일메톡시)사이클로헥실)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(1-(1-이미노-2-페닐에틸)피페리딘-4-일)에탄올,
4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-페닐피페리딘-1-카르복스이미다미드,
4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-(피리딘-4-일)피페리딘-1-카르복스이미다미드,
4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복스이미다미드,
N-(4-시아노페닐)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복사미드,
N-(3차-부틸)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복사미드,
N-(3차-부틸)-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-설폰아미드,
1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(3-하이드록시페닐)에타논,
2-(1-(아제티딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-하이드록시-1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논,
2-사이클로펜틸-1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논,
1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(2-메틸티아졸-5-일)에타논,
N-사이클로헥실-N-하이드록시-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복사미드,
N-(4-(2-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)페닐)메탄설폰아미드,
N-사이클로프로필-N-하이드록시-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복사미드,
3,3-디플루오로-1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)부탄-1-온,
1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(p-톨릴)에타논,
1-(1-(4-아미노피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
1-(1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
N-사이클로프로필-4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복사미드,
2-사이클로프로필-1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논,
2-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)사이클로헥실리덴)아세토니트릴,
4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복사미드,
4-(2-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤즈아미드,
1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)에타논,
4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-N-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-1-카르복사미드,
1-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온,
4-(2-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤젠설폰아미드,
N-(3차-부틸)-4-(2-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤젠설폰아미드,
4-(2-(4-(1-하이드록시-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)벤조산,
1-(4-(디플루오로메틸렌)사이클로헥실)-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올,
2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸리덴)사이클로헥실)에탄올,
N-벤질-4-(2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥산카르복사미드,
4-(2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)-N-페닐사이클로헥산카르복사미드,
N-(4-(2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)벤즈아미드,
1-(4-(2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)-3-페닐우레아,
N-(4-(2-(6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)-2-페닐아세트아미드,
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염인, 화합물.
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