JP7167146B2 - Hpk1阻害剤として有用なイソフラノン化合物 - Google Patents
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Description
本願は米国仮特許出願第62/581,847号(2017年11月6日出願)の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。
ヒトの癌は、多数の遺伝的およびエピジェネティックな変化を有しており、免疫系によって認識される可能性がある新生抗原を生成する(Sjoblom et. al(2006)Science 314:268-74)。Tリンパ球およびBリンパ球からなる適応免疫系は、様々な腫瘍抗原への応答に対する幅広い能力と精巧な特異性を持つ、強力な抗がん剤としての可能性を有している。さらに、免疫系は、十分な可塑性および記憶の要素を有している。適応免疫系のこれら全ての特性を上手く利用することができれば、免疫療法は、全ての癌の治療様式の中で無比の療法となるだろう。しかし、癌に対する内因性免疫反応は、前臨床モデルや患者において観察されているが、この反応の効果は無く、定着した癌は「自己」と見なされ、免疫系には寛容な状態となっている。寛容状態へと至る際に、腫瘍は、抗腫瘍免疫を能動的に無効にするための幾つかの異なるメカニズムを利用している可能性がある。これらのメカニズムには、機能不全化T細胞シグナル伝達(Mizoguchi et al., (1992) Science 258:1795-98)、制御性調節細胞(Facciabene et al., (2012) Cancer Res. 72:2162-71)および内因性「免疫チェックポイント」の共同利用(Topalian et al., (2012a) Curr. Opin. Immunol. 24:1-6;Mellman et al., (2011) Nature 480:480-489)が挙げられ、これらは受動免疫応答の強度をダウンレギュレートして、正常組織を副次的損傷から守るように働き、腫瘍細胞は免疫攻撃を回避する。
本発明は、式(I)のイソフラノン化合物(その塩も含む)を提供するもので、これはHPK1活性のモジュレーターとして有用である。
Xは、CHまたはNであり;
Yは、CR5またはNであり;
R1は、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NHR1a、-NHC(O)R1a、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHC(O)R1b、-C(O)NHNHC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)、1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エニルであるか、あるいはオキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびジヒドロオキサゾリルから選択された環状基であり、これら各々は、0~2個のR1cで置換されており;
R1aは、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(フェニル)または-(CH2)mRaであり;
Raは、C3-7シクロアルキル、C5-8-ビシクロアルキル、4~7員ヘテロシクリル、5~8員二環式窒素含有ヘテロシクリル、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、これら各々は、0~4個のRxで置換されており;
各々Rxは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、-CD3、-CF3、-OCH3、-CH2(モルホリニル)、フェニルおよびベンジルから選択され;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
R1bは、-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、シクロプロピル、ピリジニルまたはピラジニルであり;
各R1cは、独立して、F、C1-4アルキル、C2-6ヒドロキシアルキル、C1-4フルオロアルキル、C2-4ヒドロキシ-フルオロアルキル、-(CH2)nRc、=O、-S(C1-2アルキル)、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、フルオロアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニル、(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたはC3-6シクロアルキル(F、-CN、-CF3、-CH2OHおよび-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)から独立して選択される0~2個の置換基で置換される);
Rcは、4~7員ヘテロシクリルまたは5~8員二環式窒素含有ヘテロシクリルであり、これら各々は0~4個のRxで置換されており;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
R2は、以下の通りであり:
(i)F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C3-6シクロアルキルおよび-NRyRyから独立して選択された0~6個の置換基で置換されたC1-6アルキル;
(ii)-CHR2aR2b、-(CH2)1-3NRy(CH2)1-3NRyRy、-(CRyRy)1-2NRyC(O)OCH2(フェニル)、-CHR2bCH2R2aまたは-CH2CH2C(O)R2a;または
(iii)シクロプロピル、インダゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、オキセタニルおよびテトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジニルから選択された環状基、これら各々は、-CN、-CH3、-SCH3、ピリミジニルおよびフェニルから選択された0~1個の置換基で置換されている;
R2aは、C3-6シクロアルキル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピラゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジニルまたはチアゾリルであり、これら各々は0~2個のR2cで置換されており;
R2bは、H、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-CH2OCH3、-CH2OCF3、-CH2NRyRy、-CH2S(C1-2アルキル)または-CH2N3であり;
各R2cは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-2アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2 アミノアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-CH2O(C1-2アルキル)、-NRyC(O)(C1-2アルキル)、-S(C1-2アルキル)、-S(O)2(C1-4アルキル)、フェニル、メチルオキシラニルまたはピリミジニルであり;
各Ryは、独立して、Hまたは-CH3であり;
R3は、Hまたは-CH3であり;
R4は、Hまたは-CH3であるか;あるいは、
R3およびR4は、それらに結合している炭素原子と一体となって、C4-6シクロアルキル環を形成しており;および
各R5は、Hまたはハロである]
の化合物あるいはその塩を提供する。
の構造を有している。
の構造を有している。
-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピラジン-2-カルボヒドラジド(58);1-({2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}ホルモヒドラジド)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルメタンイミドアミド(59);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(60);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(61);(S)-N'-(シクロプロパンカルボニル)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(62);5-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(63);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(64);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(65);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(66);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(67);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{5-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(68);(S)-5-((5-(5-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(69);1-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロプロピル 3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキシレート(70);エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(71);5-{[4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(72);5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(73);5-({4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(74);5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(75);エチル 4-[(3-アミノ-3-メチルブチル)アミノ]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート(76);5-({4-[(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(77);または5-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(80)。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を組み合わせて、そのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
式(I)の化合物は、癌の治療に有用である。
別の実施形態において、本発明は、T細胞におけるHPK1標的阻害と関連がある複数の疾患または障害の治療および/または予防において同時、別個または連続的に使用するための、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体ならびに追加の治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
(i)T細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば、免疫チェックポイント阻害剤):例えば、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、Galectin-9、CEACAM-1、BTLA、CD69、Galectin-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1およびTIM-4
(ii)T細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト:例えば、B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28H。
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者に利用できる多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームが、以下に述べられる。これらのスキームは、実例に過ぎず、当分野の技術者の可能な技術を制限することを意図せず、本明細書に開示された化合物を製造するために使用し得る。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。一般的なスキームに記述された方法により製造された本発明の化合物の例示は、後記の実施例の部に説明される。ホモキラルの例の製造は、当業者には既知の技術により行われる。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相の分取HPLCによりラセミ化合物またはジアステレオマーの分離により製造され得る。あるいは、実施例化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーが多い生成物を提供することが知られる方法により製造され得る。
下記の実施例は、本発明の特定の実施態様を説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。化学的略語および記号、並びに科学的略語および記号は、特に断りが無いない限りその一般的および慣用的意味をもつ。実施例および本明細書の各所に用いられる、さらなる略語は上記に定義される。共通する中間体は、一般に1つ以上の実施例の製造に有用である。実施例の化合物は、それらが製造される実施例およびステップにより特定され(例えば、「1-A」は、実施例1のステップAを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合のみ、実施例により特定される(例えば、「1」は実施例1の表題化合物を表す)。ある場合には、中間体または実施例の代替製造方法が記載される。合成分野の熟練の化学者は頻繁に、1つ以上の検討事項(例えば、反応時間の短縮、より安価な出発物質、操作および精製の容易性、より高い収率、触媒の扱い易さ、毒性試薬の回避、特殊な機器での利用可能性およびステップ数の削減など)に基づいて、望ましい代替製造方法を考案しうる。代替製造方法を記載する意図は、本発明の実施例をさらに製造し易くするためである。ある場合には、概略した実施例および請求項におけるいくつかの官能基は、当業者に公知の生物学的等比体積置換(例えば、カルボン酸基がテトラゾールまたはホスフェート部分と置換)により置換されてもよい。
LC/MS条件1:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0~100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流量:1.0 mL/min;検出器:220nmでUV。
LC/MS条件2:カラム:Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0~100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流量:1.0 mL/min;検出器:220nmでMSおよびUV。
LC/MS条件3:カラム:Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0~100%B、次いで0.75分間100%Bで保持;流量:1.0 mL/min;検出器:220nmでMSおよびUV。
LC/MS条件4:カラム:Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);温度:70℃;グラジエント:3分かけて0~100%B、次いで2分間100%Bで保持;流量:0.75 mL/min;検出器:220nmでMSおよびUV。
LC/MS条件5:カラム:Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む);温度:70℃;グラジエント:3分かけて0~100%B、次いで2分間100%Bで保持;流量:0.75 mL/min;検出器:220nmでMSおよびUV。
5-[(4'-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-[2,5'-ビピリミジン]-2'-イル)アミノ]-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
製造例1A:(S)-N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)-2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミン
CSA(18.92 mg, 0.081 mmol)を、1ドラムバイアル内でN-メチル-2-ピロリジノン(0.2 mL)中の(S)-N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)-2'-クロロ-[2,5'-ビピリミジン]-4'-アミン(24 mg, 0.054 mmol)および5-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(8.10 mg, 0.054 mmol)の混合物に加えた。バイアルのフタを閉めて密封して、110℃終夜加熱した。反応混合物を、DMFで希釈して、濾過した後に、以下の条件を用いる分取LC/MSにより粗製物質を精製した:Column:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて22~62%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:20分かけて15~55%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。HPLC tR:1.61 min;LC/MS条件1. ES [MS]m/z:441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.78 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.92 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.26-7.20 (m, 1H), 5.44 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.36 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=10.8, 5.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H).
エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキシレート
製造例2A:(S)-エチル 2-クロロ-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
エチル 2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(6.00 g, 27.1 mmol)/アセトニトリル(80 mL)の溶液を入れた200 mLの攪拌棒を備えた丸底フラスコに、ヒューニッヒ塩基(9.46 mL, 54.3 mmol)、次いで(S)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(3.91 g, 28.5 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、0~50%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、(S)-エチル 2-クロロ-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(8.57 g, 26.6 mmol, 98 %収率)を白色固体として得た。ES [MS]m/z:321.9[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.18 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 1H), 5.51 (dt, J=8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 2H), 2.06 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
500 mL丸底フラスコに、4-アミノ-2-ブロモベンゾニトリル(7.00 g, 35.5 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(6.87 g, 40.9 mmol)、炭酸カリウム(9.82 g, 71.1 mmol)、次いで1,4-ジオキサン(90 mL)、水(45 mL)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.087 g, 0.107 mmol)を加えた。アルゴンを、懸濁液に通してバブリングし、フラスコを密封して、80℃で終夜加熱した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、ブラインで洗い、有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、0~50%の10%溶液 2Nアンモニア/メタノール/酢酸エチル/DCMのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-アミノ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリル(5.23 g, 33.1 mmol, 93%収率)を得た。ES [MS]m/z:159.12 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.47-7.42 (m, 1H), 6.58 (dq, J=4.5, 2.4 Hz, 2H), 5.33 (quin, J=1.4 Hz, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 2.17 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3H), 1.31-1.29 (m, 2H).
500 mLの丸底フラスコに、4-アミノ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリル(5.00 g, 31.6 mmol)、DCM(10 mL)、2-プロパノール(200 mL)、フェニルシラン(6.84 g, 63.2 mmol)およびトリス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)マンガネーゼ(III)(1.91 g, 3.16 mmol)を加えた。反応用フラスコを、氷浴にて0℃に冷却した。フラスコを脱気して、反応混合物を、酸素雰囲気下(バルーン)で攪拌した。2時間後に、反応を、20%ナトリウムチオ硫酸水溶液を用いてクエンチして、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。ES [MS]m/z:177.0 [M+H]+.
200 mLの丸底フラスコに、4-アミノ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゾニトリル(5.57 g, 31.6 mmol)、DMF(60 mL)および水(60 mL)を加えて、次いで固体NaHCO3(10.6 g, 126 mmol)を添加した。反応フラスコを、80℃に加熱した。24時間後に、反応混合物をセライトパットに通して濾過して、これをEtOAcでリンスした。混合物を、EtOAcで更に希釈して、3回ブラインで洗った。有機層を分離して、MgSO4上で乾燥して、濾過して、濃縮した。粗製物質を、0~50%の10%溶液 2Nアンモニア/メタノール/酢酸エチル/DCMのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5-アミノ-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(4.77 g, 26.9 mmol, 85 %収率)を得た。ES [MS]m/z:178.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.28 (br. s., 2H), 1.62 (s, 6H).
(S)-エチル 2-クロロ-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(23.01mg, 0.072 mmol)および4-アミノ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゾニトリル(12.0mg, 0.068 mmol)を、耐圧1ドラムバイアル内でN-メチル-2-ピロリジノン(1 mL)に溶解した。これに、4M HCl/ジオキサン(0.102 mL, 0.102 mmol)溶液を加えて、得られる混合物を、終夜80℃に加熱した。LC/MSにより、目的化合物の形成が確認された。濾過した反応混合物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて25~67%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキシレート(2.1mg, 6%収率)を得た。HPLC tR:1.88 min;LC/MS条件2。ES[MS]+ m/z:463 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.14 (s, 1H), 8.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.07 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.34 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボン酸
THF(6 mL)および水(3 mL)に溶解した(S)-エチル 2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(19.0mg, 0.041 mmol)の溶液を入れたバイアルに、水酸化リチウム(2.0mg, 0.082 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で2時間攪拌した。更なる4当量の水酸化リチウムを加えて、終夜攪拌し続けた。LCMS分析により、出発物質の消費が示された。該溶液を、2N HCl溶液を用いてpH~6に中和した。生成物を、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出して、有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、実施例3を得た。この生成物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:18分かけて12~52%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボン酸(6.9 mg, 27.6%収率)を得た。HPLC tR:1.29 min. LC/MS条件3。ES[MS]m/z:435.1 [M +H]+ . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.67 (br. s., 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 3.86 (dd, J=11.0, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=10.6, 5.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
HATU(11.2mg, 0.029 mmol)を、0℃で、窒素(g)下において、DMF(196μL)中の(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(8.5mg, 0.020 mmol)、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミン(4.74mg, 0.039 mmol)およびヒューニッヒ塩基(13.67μL, 0.078 mmol)の攪拌溶液に加えた。次いで反応混合物を、冷却浴から外して、室温まで昇温させた。16時間後に、反応混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19x200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:12分かけて40~80%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(5.6mg, 53.2%収率)を得た。HPLC tR:1.89 min;LC/MS条件3. ES [MS]m/z:538.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.19-9.97 (m, 1H), 9.80-9.61 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.73-7.54 (m, 2H), 7.37 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.29 (dt, J=7.9, 5.0 Hz, 1H), 5.15 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 2H), 2.47-2.33 (m, 3H), 1.61-1.50 (m, 6H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例5を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンに代えてN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンを用いて、N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般的製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(3.6 mg, 38.6%率)を得た:カラム:XBridge C18、19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて10~50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:0.96 min;LC/MS条件3. ES [MS]m/z:519.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.87-9.70 (m, 1H), 8.66-8.54 (m, 1H), 8.52-8.43 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 1H), 7.73-7.55 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 5.35-5.22 (m, 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.33-3.19 (m, 1H), 2.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.23-2.12 (m, 6H), 1.95-1.88 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 6H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(ピリジン-2-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例6を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに、2-(アミノメチル)ピリジンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製して:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて20~60%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(ピリジン-2-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(7.9 mg, 83.7%収率)を得た。HPLC tR:1.93 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:525.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.83-9.66 (m, 1H), 9.16-8.98 (m, 1H), 8.84-8.68 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 1H), 7.73-7.57 (m, 2H), 7.42 (br d, J=5.9 Hz, 5H), 7.31-7.21 (m, 2H), 5.33-5.25 (m, 1H), 4.61-4.53 (m, 2H), 3.87-3.70 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 6H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例7を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにN-(3-アミノプロピル)モルホリンを用いて、N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製して:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて15~55%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド(5.2 mg, 51.5%収率)を得た。HPLC tR:1.82 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:561.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.79 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.67-8.55 (m, 1H), 8.52-8.37 (m, 1H), 8.10-7.97 (m, 1H), 7.76-7.54 (m, 2H), 7.48-7.31 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.32-5.25 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.44-2.30 (m, 5H), 1.64 (s, 2H), 1.61-1.50 (m, 6H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(2-メトキシエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例8を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに2-メトキシエチルアミンを用いて、N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製して2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(2-メトキシエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.5 mg, 39.6%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:18分かけて15~55%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:0.99 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:492.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.89-9.68 (m, 1H), 8.68-8.55 (m, 1H), 8.53-8.41 (m, 1H), 8.05-7.84 (m, 1H), 7.77-7.58 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.30-7.19 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 4H), 1.63-1.47 (m, 6H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例9を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにN,N-ジメチルエチレンジアミンを用いて、N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて12~52%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(4.1 mg, 45.1%収率)を得た。HPLC tR:1.53 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:505.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.88 (s, 1H), 8.66-8.54 (m, 1H), 8.40-8.32 (m, 1H), 8.05-7.92 (m, 1H), 7.74-7.55 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 1H), 5.32-5.12 (m, 1H), 3.89-3.67 (m, 2H), 2.43 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.25-2.16 (m, 6H), 1.96-1.88 (m, 3H), 1.65-1.48 (m, 6H).
N-ベンジル-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例10を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにベンジルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、N-ベンジル-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(3.6 mg, 38.2%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:18分かけて35~75%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:2.22 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:524.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.18-10.07 (m, 1H), 9.86-9.69 (m, 1H), 9.11-8.92 (m, 1H), 8.74-8.66 (m, 1H), 8.09-7.93 (m, 1H), 7.80-7.55 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 8H), 7.31-7.21 (m, 2H), 5.37-5.22 (m, 1H), 4.58-4.38 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.64-1.46 (m, 6H).
N-tert-ブチル-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例11を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにtert-ブチルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、N-tert-ブチル-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(8.7 mg, 98.7%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:19分かけて35~75%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.05 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:490.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.58 (s, 1H), 8.53 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09-7.97 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 6H), 1.44-1.35 (m, 9H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(2-メチルプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例12を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにイソブチルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(2-メチルプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド(5.7 mg, 64.7%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:18分かけて35~75%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:0.99 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:490.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.88-9.66 (m, 1H), 8.66 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 8.52-8.38 (m, 1H), 8.11-7.95 (m, 1H), 7.73-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.30-7.19 (m, 1H), 5.32-5.17 (m, 1H), 3.89-3.68 (m, 2H), 3.14-3.00 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 6H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 6H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(プロパン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例13を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにイソプロピルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(プロパン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(5.7 mg, 66.6%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:19分かけて28~68%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:2.06 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:476.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.89-9.75 (m, 1H), 8.72-8.56 (m, 1H), 8.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72-7.57 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.06 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.62-1.50 (m, 6H), 1.23-1.14 (m, 6H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-プロピルピリミジン-5-カルボキサミド
実施例14を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにn-プロピルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-プロピルピリミジン-5-カルボキサミド(4.8 mg, 56.1%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:18分かけて32~72%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:0.98 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:476.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.93-9.66 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51-8.36 (m, 1H), 8.04-7.92 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.40 (s, 4H), 7.29-7.19 (m, 1H), 5.37-5.16 (m, 1H), 3.88-3.66 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 8H), 0.98-0.85 (m, 3H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(1-フェニルエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例15を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにDL-α-メチルベンジルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(1-フェニルエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.9 mg, 40.3%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:19分かけて40~80%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:0.99 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:538.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.22-10.05 (m, 1H), 9.82-9.59 (m, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.08 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 7.77-7.55 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 1H), 7.46-7.16 (m, 1H), 5.32-5.22 (m, 1H), 5.22-5.08 (m, 1H), 3.88-3.66 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 3H), 1.54-1.51 (m, 3H), 1.51-1.44 (m, 3H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(2-メチルフェニル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例16を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに2-メチルベンジルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(2-メチルフェニル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(3.9 mg, 40.3%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて40~80%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:2.07 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:538.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.74-9.58 (m, 1H), 8.78-8.71 (m, 1H), 8.70-8.65 (m, 1H), 8.03 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78-7.55 (m, 2H), 7.40 (s, 4H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 5.39-5.27 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 2H), 3.70 (br d, J=1.5 Hz, 2H), 2.40-2.30 (m, 3H), 1.57 (d, J=17.2 Hz, 6H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-エチル-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例18を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに、エチルアミン塩酸塩を用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-エチル-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(7.2 mg, 86.7%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:19分かけて20~60%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.75 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:462.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.66 (s, 1H), 8.63-8.47 (m, 1H), 8.44-8.13 (m, 1H), 8.08-7.89 (m, 1H), 7.77-7.50 (m, 2H), 7.46-7.19 (m, 6H), 5.38-5.21 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 6H), 1.21-1.09 (m, 3H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例19を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに1-(3-アミノプロピル)イミダゾールを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド(8.7 mg, 89.2%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて14~54%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.54 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:542.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.69-9.55 (m, 1H), 8.66-8.50 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02-7.86 (m, 1H), 7.75-7.57 (m, 3H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.02-6.80 (m, 1H), 5.37-5.26 (m, 1H), 4.06 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.72 (br d, J=2.2 Hz, 2H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 3H), 1.62-1.50 (m, 6H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例20を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに2-(アミノメチル)-5-メチルピラジンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(6.2 mg, 63.8%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:19分かけて15~55%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.48 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:540.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.69-9.57 (m, 1H), 9.02-8.86 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58-8.37 (m, 2H), 7.97 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.84-7.54 (m, 2H), 7.45-7.29 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 1H), 5.39-5.21 (m, 1H), 4.75-4.46 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.66-1.40 (m, 7H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例21を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りにプロパルギルアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.9 mg, 46.0%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:19分かけて20~60%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.75 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:472.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.74-9.59 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66-8.51 (m, 1H), 7.96 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.15-3.98 (m, 2H), 3.89-3.73 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 6H).
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例23を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに(3-メチルオキセタン-3-イル)メタンアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(12.6 mg, 88.0%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて15~55%B, 次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.57 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:518.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.48 (br d, J=19.1 Hz, 1H), 8.69-8.31 (m, 2H), 8.05-7.83 (m, 1H), 7.78-7.55 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.37-5.25 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 2H), 4.24 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.87-3.70 (m, 2H), 1.56 (br d, J=16.1 Hz, 6H), 1.35-1.25 (m, 3H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-{[(3R)-3-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]メチル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例24を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに(1S,3R,4S)-3-(アミノメチル)キヌクリジン-3-オール二塩酸塩を用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-{[(3R)-3-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]メチル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(17 mg, 100%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて10~50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.3 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:573.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.60-9.40 (m, 1H), 8.65-8.52 (m, 1H), 8.09-7.84 (m, 2H), 7.77 (br dd, J=16.3, 3.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 5H), 7.29-7.13 (m, 1H), 5.35-5.18 (m, 1H), 3.87-3.66 (m, 2H), 2.89-2.59 (m, 6H), 2.08-1.68 (m, 10H), 1.63-1.44 (m, 7H), 1.36-1.22 (m, 1H).
N-({1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}メチル)-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例25を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに(1S,4S)-キヌクリジン-3-イルメタンアミンを用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、N-({1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}メチル)-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(17.9 mg, 82%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて10~50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.33 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:557.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.71-9.55 (m, 1H), 8.67-8.49 (m, 1H), 8.41-8.26 (m, 1H), 8.09-7.86 (m, 1H), 7.71 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.49-3.23 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.56 (br d, J=16.5 Hz, 6H), 1.49-1.36 (m, 1H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-({1-[(モルホリン-4-イル)メチル]シクロプロピル}メチル)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例26を、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミンの代りに((1-(モルホリノメチル)シクロプロピル)メタンアミン二塩酸塩を用いてN-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドのための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-({1-[(モルホリン-4-イル)メチル]シクロプロピル}メチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(17.7 mg, 100%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて25~65%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.24 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:587.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.66-9.47 (m, 1H), 8.62-8.49 (m, 1H), 8.04-7.87 (m, 1H), 7.80-7.67 (m, 1H), 7.63-7.49 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 4H), 7.27-7.17 (m, 1H), 5.37-5.22 (m, 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 3H), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.67-0.45 (m, 2H), 0.43-0.19 (m, 2H).
5-[(5-{1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
HATU(42.5 mg, 0.112 mmol)を、0℃で窒素(g)下において、DMF(559 μL)中の(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(24.3 mg, 0.056 mmol)、4-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(14.67 mg, 0.112 mmol)およびヒューニッヒ塩基(39.1 μL, 0.224 mmol)の攪拌溶液に加えた。次いで反応混合物を、冷却浴から外して、室温に昇温させた。16時間後に、LC/MSにより、アミド中間体、即ち(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-N-((4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリミジン-5-カルボキサミドへの変換が示された。揮発物質を、陽圧窒素(g)下において除去した。濃縮されたH2SO4水溶液(0.3 mL)を、反応フラスコに加えて、環化誘導を行い、反応混合物を、1時間攪拌した。揮発物質を減圧下において除去して、固体をメタノールに溶解して、該混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-[(5-{1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(4 mg, 13.1%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて32~72%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.50 min;LC/MS条件3. ES [MS]m/z:530.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.79-9.60 (m, 1H), 8.60-8.36 (m, 1H), 8.14-7.93 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.32-7.21 (m, 1H), 5.45-5.32 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 6H), 3.74-3.61 (m, 2H), 1.91-1.74 (m, 4H), 1.57 (d, J=18.7 Hz, 6H).
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
5-{[5-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
実施例29を、N-ヒドロキシプロピオンイミドアミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-{[5-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(10.5 mg, 32.2%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて30~70%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.87 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:487.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.26 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.85 (dt, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 2.83 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).
5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
実施例30を、N-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン のための一般製造方法に従って製造した。粗製物質を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(10.3 mg, 38.2%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:23分かけて33~73%B、次いで2分間 100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.99 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:499.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.41 (s, 1H), 9.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 5.24 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.91 (dt, J=10.6, 5.0 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.19-1.07 (m, 4H), 1.02-0.97 (m, 1H).
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(モルホリン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
実施例31を、N-ヒドロキシモルホリン-4-カルボキシイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。粗製反応混合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(モルホリン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(9.8 mg. 26.7%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて25~65%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:2.52 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:544.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.40 (br. s., 1H), 9.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.28 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.74 (t, J=4.6 Hz, 3H), 3.47-3.36 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{3-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
実施例32を、N-ヒドロキシ-2-モルホリノアセトイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{3-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(15.5 mg, 48.9%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて25~65%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.29 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:558.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.46 (br. s., 1H), 9.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 5.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.22 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.92 (dt, J=10.5, 5.0 Hz, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (t, J=4.4 Hz, 3H), 2.61 (br. s., 4H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
実施例33を、N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(6.7 mg, 19.4%)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて32~70%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.79 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:543.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.25 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.27 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 3H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 1.98 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
実施例34を、N-ヒドロキシイソブチルイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(27.8 mg, 89%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて35~75%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.93 min;LC/MS条件4。ES[MS]m/z:501.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.43 (br. s., 1H), 9.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.39 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.24 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.18 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.36 (dd, J=6.8, 4.6 Hz, 6H).
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
実施例35を、N-ヒドロキシブチルイミドアミドを用いて、140℃で0.25時間マイクロウェーブにより加熱しながら、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:22分かけて38~78%B。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.42 (br. s., 1H), 9.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 5.24 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.79 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H).
5-{[5-(3-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
実施例36を、N-ヒドロキシペンタイミドアミドを用いて、140℃で0.25時間マイクロウェーブにより加熱しながら、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-{[5-(3-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(6.7 mg, 24.1%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて45~85%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:2.00 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:515.2 [M +H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.43 (br. s., 1H), 9.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 5.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.76 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.41 (sxt, J=7.6 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H).
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(6-ヒドロキシ-2-メチルヘキサン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{3-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
5-{[5-(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
実施例39を、N-ヒドロキシピバルイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-{[5-(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(15.2 mg. 54.6%)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:19分かけて42~82%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:2.15 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:515.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.28 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.37 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 5.23 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=10.8, 5.7 Hz, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
5-({5-[3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
実施例40を、(Z)-3,3-ジフルオロ-N'-ヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-({5-[3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(6 mg, 16.9%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて40~80%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:2.14 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:549.03 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.46 (br s, 1H), 9.15 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 1H), 5.38 (br s, 1H), 5.23 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.36 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 3.34 - 2.88 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
(S)-5-((4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-5-(3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
製造例41A:(S)-エチル 4-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
DCM(20 mL)中の(S)-エチル 2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(200.0 mg, 0.432 mmol)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(71.7 mg, 0.476 mmol)の氷***液を入れた攪拌棒を備えた100 mLの丸底フラスコに、1H-イミダゾール(88 mg, 1.297 mmol)を加えた。得られる混合物を、5分間攪拌して、氷水浴を外して、室温で攪拌を続けた。18時間後に、この反応が完了していなかったため、2.0当量のtert-ブチルクロロジメチルシラン(143.4 mg, 0.952 mmol)と共に追加の1H-イミダゾール(88 mg, 1.297 mmol)を加えた。室温にて1時間後に、反応混合物をDCMおよび水で希釈した後に、激しく攪拌した。有機層を分離して、水層をDCMで1回抽出した。有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、薄層シリカゲルパッド(約 2 cm)を通して濾過して、濃縮した。粗製物質を、10~70%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-エチル 4-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(221.0 mg, 0.383 mmol, 89%収率)を淡黄色固体として得た。ES [MS]m/z:577.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.21 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 5H), 5.39-5.33 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.04 (dd, J=4.5, 10.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=5.1, 10.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.69-1.57 (m, 6H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.96-0.81 (m, 9H), -0.10 (s, 3H).
バイアルに、(S)-エチル 4-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(70.0 mg, 0.121 mmol)、3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンイミドアミド(120 mg, 0.485 mmol)およびモレキュラー・シーブ(3Å, 新たに活性化済の80 mg)を加えた。バイアルを、窒素でフラッシュして、無水EtOH(3 mL)を加えた。5分間攪拌した後に、混合物を、ナトリウムエタノレート(0.291 mL, 0.728 mmol)を用いて処理して、バイアルを密封して、70℃の浴に置いた。20時間後に、反応混合物を、室温に冷却して、EtOAcで希釈して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。
(S)-5-((4-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)-5-(3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(74.0 mg, 0.097 mmol)/THFの攪拌溶液に、0℃で、TBAF(0.49 mL, 0.49 mmol, THF中の1M溶液)を加えた。10分後に、氷浴を外して、室温で攪拌を続けた。2時間後に、この反応を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで希釈した。有機層を分離して、濾過して、濃縮した後に、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、(S)-5-((4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-5-(3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(19.5 mg, 37.7%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて25~65%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.61 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:531.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.71 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.71 (br d, J=8.44 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.35-7.41 (m, 4 H), 7.27 (t, J=6.45 Hz, 1 H), 5.30-5.36 (m, 1 H), 4.04 (s, 1 H), 3.86 (br dd, J=9.90, 5.14 Hz, 1 H), 3.78 (dt, J=10.73, 5.46 Hz, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.31 (br d, J=4.03 Hz, 6 H).
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
実施例43を、N-ヒドロキシニコチンイミドアミドを用いて5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて30~70%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(10.4 mg, 34.5%収率)を得た。HPLC tR;1.55 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:536.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.49 (br. s., 1H), 9.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
5-({5-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
5-({5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
5-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
5-{[5-(3-{3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
5-[(5-{3-[3-(ジメチルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
5-{[5-(3-{3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(30.0 mg, 0.056 mmol)/アセトニトリル(5 mL)の攪拌溶液に、室温で、ホルムアルデヒド(66.8 mg, 2.224 mmol)およびナトリウムシアノボロヒドリド(10.5 mg, 0.167 mmol)、次いで酢酸(0.15 mL)を加えた。反応混合物を、3時間攪拌した後、炭酸水素カリウム塩の飽和水溶液を用いてクエンチした。反応混合物を、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出して、有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて25~65%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:20分かけて10~50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(5-{3-[3-(ジメチルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(13.8 mg. 43.3%収率)を得た。HPLC tR:1.42 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:568.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.49 (br. s., 1H), 9.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.38 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=10.8, 4.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 6H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
N-[3-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]アセトアミド
メチル N-[3-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]カルバメート
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド
(S)-エチル 2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(100.0 mg, 0.216 mmol)/エタノール(5 mL)の溶液に、室温にて、ヒドラジン(70.7 mg, 2.162 mmol)をゆっくりと加えた。得られる混合物を、70℃で攪拌した。3日後に、反応混合物を濃縮して、粗製生成物を得て、これを以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて10~50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(97 mg, 100%収率)を得た。HPLC tR:1.35 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:449.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.05 (s, 1H), 9.66 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 1H), 5.28 (br s, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.77 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(93.0 mg, 0.207 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、室温で、窒素下において、1,1'-カルボニルジイミダゾール(50.4 mg, 0.311 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.207 mL, 0.829 mmol)を加えた。1時間後に、反応混合物を、濃縮して、THFに再溶解して、次いで1N NaOH水溶液(0.5 mL)を加えた。更に0.5時間攪拌した後に、反応混合物を、EtOAcで希釈して、ブラインで洗った。有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製残留物を得て、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて15~55%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン(6.0 mg, 6.15収率)を得た。HPLC tR:1.43 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:475.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.05 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 1H), 5.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン
20 mLのバイアルに、5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン(25.0 mg, 0.053 mmol)、ヨードエタン(9.86 mg, 0.063 mmol)およびDMF(3 mL)、次いで炭酸カリウム(21.8 mg, 0.158 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、室温で攪拌した。1時間後に、LCMSにより生成物の形成が示された。粗製物質を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて20~60%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン(5.5 mg, 20.8%収率)を得た。HPLC tR:1.56 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:503.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 5.44-5.36 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H).
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(25.0 mg, 0.056 mmol)/酢酸(1 mL)の攪拌溶液に、室温にて、トリエトキシメタン(83 mg, 0.557 mmol)を加えた。得られる混合物を、100℃で終夜攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却して、濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、濃縮乾固させて、次いでメタノール(2 mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:22分かけて15~55%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(2 mg, 7.2%収率)を得た。HPLC tR:1.89 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:459.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.32 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.93 (br d, J=7.34 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.74 (br d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.36-7.44 (m, 4 H), 7.26-7.30 (m, 1 H), 5.42-5.47 (m, 1 H), 5.29 (t, J=4.95 Hz, 1 H), 3.93 (br dd, J=10.64, 5.87 Hz, 1 H), 3.83-3.88 (m, 1 H), 3.41 (br d, J=2.93 Hz, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H).
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(30.0 mg, 0.067 mmol)/EtOH(1 mL)の溶液に、室温にて、1,1,1-トリメトキシエタン(161 mg, 1.34 mmol)、次いでNH4Cl(0.716 mg, 0.013 mmol)を加えた。得られる混合物を、78℃(還流して)で攪拌した。18時間後に、反応混合物を、室温に冷却して、濃縮乾固させて、次いでメタノール(2mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:22分かけて12~52%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(5.7 mg, 19.9%)を得た。HPLC tR:1.64 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:473.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.11 (s, 1H), 8.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.85 (dt, J=10.5, 5.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.58-1.54 (m, 3H).
N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジド
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(40.0 mg, 0.089 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、室温にて、ニコチン酸(16.5 mg, 0.134 mmol)、次いでEDC(25.6 mg, 0.134 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで40℃に加熱した。18時間後に、反応混合物を、室温に冷却して、濃縮乾固させて、得られる残留物を、10%EtOH/EtOAc溶液に再溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて12~52%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジド(49 mg, 99%収率)を得た。HPLC tR:1.66 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:554.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.70-9.55 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.81-8.78 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.26 (td, J=5.8, 3.1 Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.77 (dt, J=10.3, 5.1 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジド(35.0 mg, 0.063 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、室温にて、p-トルエンスルホニルクロリド(24.1 mg, 0.126 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.026 mL, 0.190 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に加熱した。64時間後に、反応混合物を、室温に冷却して、濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解した。溶液を、ブラインで洗い、有機層を分離して、濃縮して、次いでメタノール(2 mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:23分かけて28~68%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。この物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:20分かけて32~72%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(3.1 mg, 9.2%収率)を得た。HPLC tR:2.04 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:536.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.16 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.88-8.80 (m, 2H), 8.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 5.51-5.45 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.88 (dt, J=10.7, 5.1 Hz, 1H), 3.43-3.22 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピラジン-2-カルボヒドラジド
実施例58を、ピラジン-2-カルボン酸を用いてN'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジドのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピラジン-2-カルボヒドラジド(25 mg, 44.9%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて10~50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:1.72 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:555.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.98 (s, 1H), 9.50-9.40 (m, 1H), 9.23-9.21 (m, 1H), 8.92 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.25 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.77 (dt, J=10.6, 5.3 Hz, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).
1-({2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}ホルモヒドラジド)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルメタンイミドアミド
20 mLシンチレーションバイアルに、(2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(40.0 mg, 0.089 mmol)、ナトリウムピリミジン-2-カルボキシレート(15.6 mg, 0.107 mmol)、N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン, HCl(25.6 mg, 0.134 mmol)およびDCM(10 mL)を加えた。反応混合物を攪拌して、40℃まで加熱した。3時間後に、混合物を、濃縮乾固させて、EtOAcで希釈して、ブラインで洗った。層を分離して、有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製残留物をメタノール(2mL)に溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて5~45%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント: 25分かけて0~40%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、1-({2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}ホルモヒドラジド)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルメタンイミドアミド(19.8 mg, 36.8%)を得た。HPLC tR:1.22 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:604.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.07 (s, 1H), 9.33 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 6H), 2.55-2.52 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 6H), 1.19 (br s, 3H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド
2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(9.98 mg, 0.096 mmol)/DCM(6 mL)およびDMA(2 mL) の攪拌溶液に、室温にて、DCC(19.7 mg, 0.096 mmol)およびHOBt(0.020 mL, 0.096 mmol)を加えた。1時間攪拌した後に、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(43 mg, 0.096 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、次いで濃縮乾固させて、10% EtOH/EtOAc溶液に再溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:30分かけて0~40%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:25分かけて5~45%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(32 mg, 50%収率)を得た。HPLC tR:1.26 min;LC/MC条件3。ES[MS]m/z:535.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.94 (br d, J=1.1 Hz, 1H), 9.42 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.73 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.25 (br t, J=6.2 Hz, 1H), 7.22-7.06 (m, 2H), 5.35-5.29 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.77 (br dd, J=10.6, 5.9 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(15.0 mg, 0.028 mmol)/DCM(8 mL)の溶液に、室温にて、p-トルエンスルホニルクロリド(10.7 mg, 0.056 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.012 mL, 0.084 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌した。18時間後に、反応混合物を、濃縮乾固させて、メタノール(2mL)に再溶解し、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて20~60%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(4.5 mg, 29.8%収率)を得た。HPLC tR:1.43 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:517.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.18-10.13 (m, 1H), 8.84 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.49-5.43 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.85 (dt, J=10.5, 5.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.3 Hz, 1H).
(S)-N'-(シクロプロパンカルボニル)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボヒドラジド
5-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
(S)-N'-(シクロプロパンカルボニル)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(30.0 mg, 0.058 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、室温にて、p-トルエンスルホニルクロリド(22.1 mg, 0.116 mmol)、次いでトリエチルアミン(17.6 mg, 0.174 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に加熱した。18時間後に、反応混合物を、室温に冷却して、濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、濃縮乾固させて、次いで1,4-ジオキサン(2 mL)に再溶解して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:23分かけて28~68%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(6.5 mg, 22.2%収率)を得た。HPLC tR:2.07 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z [M+H]+:499.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.30 (s, 1H), 8.85 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.27 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.43 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 5.26 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.23-1.14 (m, 4H).
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(60.0 mg, 0.134 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌溶液に、室温にて、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(31.7 mg, 0.201 mmol)、次いでEDC(38.5 mg, 0.201 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで40℃に加熱した。6時間後に、反応混合物を、室温に冷却して、濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液に再溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗製残留物を得て、これを以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:23分かけて15~55%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(62 mg, 79%収率)を得た。HPLC tR:1.84 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:589.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.63 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.67 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.40-7.44 (m, 2 H), 7.36 (t, J=7.70 Hz, 2 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 5.25-5.32 (m, 1 H), 3.83 (br dd, J=10.82, 4.22 Hz, 1 H), 3.77 (br dd, J=10.64, 5.87 Hz, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.55 (br d, J=10.27 Hz, 6 H).
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-N'-ピコリノイルピリミジン-5-カルボヒドラジドを、ピコリン酸を用いてN'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジドのための一般方法に従って製造した。
(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-N'-ピコリノイルピリミジン-5-カルボヒドラジド(33.0 mg, 0.060 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、室温にて、p-トルエンスルホニルクロリド(22.7 mg, 0.119 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.025 mL, 0.179 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に加熱した。反応混合物を、室温まで冷却して、濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解した。溶液を、ブラインで洗い、有機層を分離して、濃縮して、次いでメタノール(2 mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:27分かけて20~60%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:30分かけて20~60%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(3.2 mg, 9.6%収率)を得た。HPLC tR:1.77 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:536.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.20 (s, 1H), 8.90 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.84-8.81 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.09 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.89 (dt, J=10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
(S)-N'-(2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニル)ピリダジン-3-カルボヒドラジドを、ピリダジン-3-カルボン酸を用いてN'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジドの一般方法に従って製造した。
5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{5-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-N'-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピリミジン-5-カルボヒドラジドを、1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸を用いて、N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジドの一般方法に従って製造した。
(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-N'-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(25.0 mg, 0.043 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、室温で、p-トルエンスルホニルクロリド(16.3 mg, 0.086 mmol)、次いでトリエチルアミン(13.0 mg, 0.128 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に4日間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、濃縮乾固させて、次いでメタノール(2 mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて36~76%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{5-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(10.3 mg, 43.7%収率)を得た。HPLC tR:2.14 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:567.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.37 (br s, 1 H), 8.83 (br d, J=7.70 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.27 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.36-7.45 (m, 4 H), 7.24-7.32 (m, 1 H), 5.41-5.47 (m, 1 H), 5.28 (t, J=4.77 Hz, 1 H), 3.82-3.95 (m, 2 H), 2.56 (s, 2 H), 1.69-1.81 (m, 4 H), 1.51-1.62 (m, 6 H).
(S)-5-((5-(5-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(30.0 mg, 0.067 mmol)/DCM(6 mL)の溶液に、室温で、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸 1,1-ジオキシド(17.9 mg, 0.100 mmol)、次いでEDC(19.2 mg, 0.100 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に加熱した。1時間後に、LCMSにより、中間体(S)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-N'-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボニル)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボヒドラジドの形成が示された。反応混合物を、室温まで冷却して、p-トルエンスルホニルクロリド(25.5 mg, 0.134 mmol)およびトリエチルアミン(0.047 mL, 0.334 mmol)を添加した。得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、次いで濃縮して、メタノール(2mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて15~55%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-5-((5-(5-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(18 mg, 44.2%収率)を得た。HPLC tR:1.46 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:591.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.19-9.97 (m, 1H), 8.88-8.72 (m, 1H), 8.69-8.56 (m, 1H), 7.89 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.46-7.33 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 3H).
1-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロプロピル 3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキシレート
(S)-1-(2-(2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニル)ヒドラジンカルボニル)シクロプロピル 3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキシレートを、1-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸を用いてN'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジドと同様の方法で製造した。
エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
製造例71A:エチル 2-クロロ-4-((2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
エチル 2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(760 mg, 3.44 mmol)/アセトニトリル(15 mL)の溶液を入れた攪拌棒を備えた200 mLの丸底フラスコに、DIPEA(1.19 mL, 6.88 mmol)、次いで(2-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩(632 mg, 3.44 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、0~20%EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2-クロロ-4-((2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.75 g, 2.26 mmol, 66%収率)を明るい褐色固体として得た。ES [MS]m/z:332.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.69 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.77 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
2-プロパノール(36 mL)およびDCM(7.2 mL)中のエチル 2-クロロ-4-((2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(750 mg, 2.260 mmol)の溶液を入れたフラスコを、酸素を用いてパージして、氷水浴中で冷却した。トリス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)マンガネーゼ(III)(137 mg, 0.226 mmol)を、一度に固体として加えて、次いでフェニルシラン(0.56 mL, 4.52 mmol)を水不含液体として加えた。反応混合物を、酸素バルーン大気下にて4時間激しく攪拌して、次いで30分間攪拌しながら20%チオ硫酸ナトリウムの水溶液(10 mL)を用いてクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出して、有機物質を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0~40%EtOAc/ヘキサンで溶出して、エチル 2-クロロ-4-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(800 mg, 2.29 mmol, >98%収率)を得た。ES [MS]m/z:350.25 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 9.20-9.05 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.08 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).
エチル 2-クロロ-4-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(147 mg, 0.420 mmol)、5-アミノ-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(74.5 mg, 0.420 mmol)、XantPhos(24.31 mg, 0.042 mmol)、Pd2(dba)3(38.5 mg, 0.042 mmol)、リン酸三カリウム塩(268 mg, 1.26 mmol)を入れた攪拌棒を備えたマイクロウェーブバイアルに、1,4-ジオキサン(8 mL)を加えた。このバイアルを、アルゴン大気を用いてパージし、密封して、油浴中において100℃で9時間攪拌した。粗製物質を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:16分かけて40~80%B、次いで100%Bで7分間保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(63 mg, 30.6%収率)を得た。HPLC tR:2.32 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:491.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.39 (br s, 1H), 8.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.38 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.12 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H).
5-{[4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(15 mg, 0.031 mmol)、N-ヒドロキシアセトイミドアミド(13.59 mg, 0.183 mmol)およびモレキュラー・シーブ(3Å, 新たに活性化済の40 mg)を入れた攪拌棒を備えたバイアルに、窒素により通気して、EtOH(0.5 mL)で洗った。5分間攪拌した後に、混合物を、ナトリウムエタノレート(エタノール中で21重量%)(0.049 mL, 0.122 mmol)を用いて処理した。バイアルを密封して、終夜80℃の浴に置いた。反応混合物を室温に冷却して、固体塩化アンモニウム(0.22 mmol)の添加によりクエンチして、窒素流下で濃縮した。残留物を、DMFに再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:水s Xbridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:19分かけて38~78%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{[4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(9.4 mg, 61.4%収率)を得た。HPLC tR:2.33 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:501 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.48 (br s, 1H), 8.94 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.16 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.23 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 3H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.49 (s, 6H).
5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
実施例73を、5-{[4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンのための一般製造方法に従って製造した。化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製して、5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(25.6 mg, 59.6%収率)を得た:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて45~85%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。HPLC tR:2.52 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:527.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.45 (br s, 1H), 8.78 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.17 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.53 (s, 6H), 1.03 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 0.96 (br s, 2H).
5-({4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
アセトニトリル(3.6 mL)中のエチル 2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(200 mg, 0.905 mmol)および1H-インダゾール-5-アミン(120 mg, 0.905 mmol)の溶液を入れたフラスコに、ヒューニッヒ塩基(474 μl, 2.71 mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度でN2(g)下で16時間攪拌した。粗製物質を、0~100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、エチル 4-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(208.2 mg, 0.655 mmol, 72.4 %収率)を黄色固体として得た。ES[MS]m/z:317.9. [M+H]+.
エチル 4-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(100 mg, 0.315 mmol)を、5-アミノ-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(53.1 mg, 0.300 mmol)および4M HCl/ジオキサン溶液(112 μL, 0.450 mmol)と共にバイアルに入れた。NMP(1.5 mL)を加えて、混合物を、80℃で16時間N2(g)下で攪拌した。反応混合物を、次いで室温に冷却して、16時間攪拌した後に、これを減圧濃縮して、0~100%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。エチル 4-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(17.5 mg, 0.035 mmol, 11.8%収率)を、白色固体として得た。HPLC tR:1.51 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:459.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.30-10.15 (m, 1H), 10.10-9.93 (m, 1H), 8.81-8.68 (m, 1H), 8.11-7.99 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.41-1.36 (m, 3H), 1.22-1.12 (m, 6H).
(Z)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド (9.0 mg, 0.122 mmol)およびエチル 4-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(14 mg, 0.031 mmol)/無水エタノール(0.61 mL)の溶液に、21重量%ナトリウムエトキシド/エタノール(68.4 μL, 0.183 mmol)溶液および4Åモレキュラー・シーブ(100 mg)を加えた。反応容器の蓋を閉めて、90℃で窒素(g)下において16時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応物質をメタノールに希釈して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:19分かけて25~65%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-({4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(3.2 mg, 3.2%収率)を得た。HPLC tR:1.66 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:469.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.96-8.80 (m, 1H), 8.12-7.93 (m, 2H), 7.89-7.75 (m, 1H), 7.73-7.56 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 2.48-2.44 (m, 3H), 1.24-1.13 (m, 6H).
5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
エチル 2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(200 mg, 0.905 mmol)およびtert-ブチル(4-アミノ-2-メチルブタン-2-イル)カルバメート, HCl(216 mg, 0.905 mmol)/アセトニトリル(3.6 mL)の溶液を入れたフラスコに、ヒューニッヒ塩基(474 μl, 2.71 mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度でN2(g)下において1時間攪拌した。粗製物質を、0~25% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(248 mg, 0.641 mmol, 71%収率)を黄色油状物として得た。ES[MS]m/z:387.05 [M+H]+.
エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(100 mg, 0.258 mmol)を入れた耐圧容器に、次いで5-アミノ-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン,HCl(55.2 mg, 0.258 mmol)、Pd2(dba)3(23.7 mg, 0.026 mmol)、Xantphos(29.9 mg, 0.052 mmol)およびリン酸三カリウム塩(219 mg, 1.034 mmol)を加えた。1,4-ジオキサン(646 μL)を加えて、混合物を、窒素(g)を用いて3分間脱気して、その後密封して、90℃に16時間加熱した。粗製反応物質を、水およびDMFで希釈した。粗製物質を、0~100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(71.1 mg, 0.135 mmol, 52%収率)を、無色油状物として得た。遊離アミンを、副生成物として得て、これを以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて12~52%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、エチル 4-[(3-アミノ-3-メチルブチル)アミノ]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート(1.3 mg, 1.1%収率)を得た。HPLC tR:1.60 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:428.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ 8.76-8.62 (m, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.80-7.68 (m, 1H), 4.71-4.45 (m, 1H), 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.02 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 1.92 (s, 5H), 1.71-1.66 (m, 6H), 1.47-1.34 (m, 9H).
5-({4-[(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
製造例77A:エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート
アセトニトリル(13 mL)中のエチル 2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(750 mg, 3.39 mmol)およびtert-ブチル(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(686 mg, 3.39 mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(1778 μL, 10.18 mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度でN2(g)下において1時間攪拌した。粗製物質を、0~25%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(1.22 g, 3.17 mmol, 93%収率)を黄色固体として得た。ES[MS]m/z:528.2 [M+H]+.
耐圧容器内において1,4-ジオキサン(2.6 mL)中のエチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(400 mg, 1.034 mmol)、5-アミノ-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン, HCl(221 mg, 1.034 mmol)、Pd2(dba)3(95 mg, 0.103 mmol)、Xantphos(120 mg, 0.207 mmol)およびリン酸三カリウム塩(878 mg, 4.14 mmol)の溶液を、N2(g)を用いて3分間脱気した後、それを90℃で16時間加熱した。粗製反応物質を、水およびDMFで希釈した。粗製物質を、0~100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(276 mg, 0.523 mmol, 51%収率)を無色油状物として得た。ES[MS]m/z:387.1 [M+H]+.
(Z)-N'-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシイミドアミド(24.6 mg, 0.171 mmol)、エチル 4-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(30 mg, 0.057 mmol)、ナトリウムエトキシド(106 μL, 0.284 mmol)および4Åモレキュラー・シーブ(100 mg)を、無水エタノール(1.2 mL)中で90℃にて窒素(g)下において5時間攪拌した。反応混合物を、更に90℃で16時間攪拌した。全ての揮発物質をエバポレートして、遊離アミンに変換して完了した。メタノールおよびDMF(各々1 mL)を加えて、反応混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:18分かけて10~90%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-({4-[(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(9.2 mg, 30.6%収率)を得た。HPLC tR:1.67 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:508.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.88-8.68 (m, 1H), 8.54-8.41 (m, 1H), 7.82-7.57 (m, 2H), 4.01-3.85 (m, 2H), 3.60-3.42 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 5H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 7H), 1.03-0.93 (m, 6H).
5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
製造例78A:(S)-メチル 6-クロロ-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート
アセトニトリル(8 mL)中のメチル 4,6-ジクロロニコチネート(1.5 g, 7.3 mmol)、(S)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(1.0 g, 7.3 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.65 mL, 9.46 mmol)の溶液を、50℃でN2(g)下において72時間攪拌した。粗製反応物質を、シリカゲルカラム上に直接重層し、0~80% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントを用いる溶出により精製して、(S)-メチル 6-クロロ-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート(1.85 g, 6.03 mmol, 83%収率)を白色固体として得た。ES [MS]m/z:306.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.86-9.10 (1 H, m), 8.58-8.75 (1 H, m), 7.29-7.43 (5 H, m), 6.32-6.39 (1 H, m), 4.55-4.65 (1 H, m), 3.96-4.06 (1 H, m), 3.86-3.95 (4 H, m), 1.99 (1 H, br. s.).
耐圧容器内で1,4-ジオキサン(1.2 mL)中の(S)-メチル 6-クロロ-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート(145 mg, 0.473 mmol)、5-アミノ-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(101 mg, 0.567 mmol)、Pd2(dba)3(43.3 mg, 0.047 mmol)、Xantphos(54.7 mg, 0.095 mmol)およびリン酸三カリウム塩(401 mg, 1.891 mmol)の溶液を、N2(g)を用いて3分間脱気した後に、それを90℃に16時間加熱した。反応混合物を、水およびDMFで希釈して、シリカゲルカラムにロードして、0~100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント、次いで0~40%の10:90溶液のグラジエントの水酸化アンモニウム/メタノール:酢酸エチルを用いて溶出して精製した。(S)-メチル 6-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート(43.3 mg, 0.097 mmol, 20%収率)を白色固体として得た。ES[MS]m/z:448.05 [M+H]+.
(Z)-N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド(18.8 mg, 0.188 mmol)、(S)-メチル 6-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート(21 mg, 0.047 mmol)、ナトリウムエトキシド(105 μL, 0.282 mmol)、無水エタノール(1.0 mL)および4Åモレキュラー・シーブ(100 mg)を、圧力開放バイアル内で加えた。バイアルの蓋を閉めて、反応混合物を、90℃で窒素(g)下において3時間攪拌した。粗製反応混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:23分かけて36~76%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(5.7 mg, 23.2%収率)を得た。HPLC tR:1.58 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z :498.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.62-9.49 (m, 1H), 8.72-8.58 (m, 2H), 7.98-7.76 (m, 1H), 7.67-7.50 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.58 (d, J=5.1 Hz, 6H), 1.17-1.02 (m, 4H).
5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
実施例79を、(S)-フェニルグリシノールの代りに(S)-2-アミノ-2-シクロプロピルエタン-1-オールを用いて5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オンの製造のために記載した変換に関する一般手順に従って製造した。最終化合物を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて30~70%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(8.3 mg, 24.2%収率)を得た。HPLC tR:1.64 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:462.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.78 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.02 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.20 (br s, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.19 (br t, J=4.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.12 (br d, J=8.4 Hz, 3H), 1.05 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 0.98 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 0.53-0.44 (m, 2H), 0.40 (br s, 1H), 0.25 (br d, J=5.1 Hz, 1H).
5-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン
5 mLバイアルに、(S)-エチル 2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(40.0 mg, 0.086 mmol)、N-ヒドロキシキヌクリジン-4-カルボキシイミドアミド(43.9 mg, 0.259 mmol)およびEtOH (1.5 mL)を入れた。バイアルを、窒素でフラッシュして、40 mg モレキュラー・シーブ(3Å, 新しく活性化済)で処理した。5分間攪拌した後、ナトリウムエタノレート(0.126 mL, 0.346 mmol)を、反応混合物に加えた。バイアルを、窒素下で密封して、攪拌しながら80℃に終夜加熱した。LCMSにより、反応の完了が示された。反応混合物を、室温まで冷却して、5% EtOH/EtOAcおよびブラインで希釈した。有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濃縮して、粗製試料を得た。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて12~52%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(19 mg, 36%収率)を得た。HPLC tR:1.73 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:568.2 [M + H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz):δ (ppm)10.44 (br s, 1H), 9.29 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 1H), 5.34-5.39 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.08 (br t, J=7.7 Hz, 4H), 2.53-2.56 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 6H), 1.57-1.62 (m, 3H), 1.54 (s, 3H).
2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
製造例81A:6-アミノ-2-クロロニコチノニトリル
2,6-ジクロロニコチノニトリル(6.500 g, 37.6 mmol)の溶液に、室温にて、(4-メトキシフェニル)メタンアミン(5.15 g, 37.6 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(13.09 mL, 75 mmol)を加えた。反応混合物を、90℃で6時間加熱した。LC/MS分析から観察される通り、中間体2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ニコチノニトリルが形成された:ES [MS]m/z:273.9 [M+H]+。混合物を冷却して、EtOAcで希釈して、ブラインで洗った。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、DCMで懸濁して(10 mL)、次いでゆっくりとTFA(28.8 mL, 376 mmol)を添加した。混合物を、5時間攪拌しながら50℃に加熱した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。大部分の溶媒を、減圧除去して、残っている淡褐色溶液をDCMで希釈して、次いで飽和NaHCO3溶液をゆっくりと添加して、pHを~7に調整した。NaHCO3水溶液を添加している間に、沈殿が形成され、これを濾過により回収して、水でリンスした。物質を、終夜風乾させて、6-アミノ-2-クロロニコチノニトリル(4.83 g, 31.5 mmol, 84%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 2H).
200 mLの丸底フラスコに、6-アミノ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ニコチノニトリル(875.00 mg, 5.50 mmol)、DCM(2 mL)、2-プロパノール(40 mL)、フェニルシラン(1190 mg, 10.99 mmol)およびトリス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)マンガネーゼ(III)(332 mg, 0.550 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃に冷却した。フラスコを脱気した。反応混合物を、氷水浴中の酸素大気下(バルーン)で攪拌した。約2時間後に、LC/MSにより、反応が完了したことが示された。ES [MS]m/z:178.1 [M+H]+. 反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、濃縮した。
500 mLの丸底フラスコに、6-アミノ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ニコチノニトリル(6.76 g, 38.1 mmol)、DMF(50 mL)、水(50 mL)およびNaHCO3(12.82 g, 153 mmol)を加えた。反応混合物を攪拌して、75℃に加熱した。5日後に、LC/MSにより、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を、室温まで冷却して、10%EtOH/EtOAcで希釈して、ブラインで洗った。有機層を分離して、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。物質を、0~20% B/DCM[B=1:1 THFおよびアセトニトリル溶液]で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、2-アミノ-7,7-ジメチルフロ[3,4-b]ピリジン-5(7H)-オン(5.21 g, 29.2 mmol, 77%収率)をオフホワイトの固体として得た。ES[MS]m/z:179.1 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ (ppm)7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H).
(S)-メチル 6-((7,7-ジメチル-5-オキソ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート(45.0 mg, 0.100 mmol)、N-ヒドロキシキヌクリジン-4-カルボキシイミドアミド(50.9 mg, 0.301 mmol)およびモレキュラー・シーブ(3Å, 新たに活性化した40 mg)を入れたバイアルに、窒素を流して、EtOH(3 mL)で処理した。5分間攪拌した後に、混合物を、ナトリウムエタノレート(0.146 mL, 0.401 mmol)を用いて処理した。バイアルを密封して、終夜80℃浴に置いた。室温に冷却した後に、反応混合物を濃縮して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて8~48%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(10.6mg, 18%収率)を得た。HPLC tR:1.23 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:568.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.93 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 4H), 7.28 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 4.75 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 3.95 (br dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.80 (br dd, J=10.3, 5.1 Hz, 1H), 3.01 (br t, J=7.5 Hz, 4H), 1.98 - 1.92 (m, 6H), 1.91 (s, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
(S)-メチル 6-((7,7-ジメチル-5-オキソ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)ニコチネート(17 mg, 0.036 mmol)/無水エタノール(1 mL)の溶液に、室温で、窒素雰囲気下において、N-ヒドロキシキヌクリジン-4-カルボキシイミドアミド(24.67 mg, 0.146 mmol)およびモレキュラー・シーブ(3A, 新たに活性化済の50 mg)を加え、次いでナトリウムエタノレート(0.082 mL, 0.219 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で5分間攪拌して、次いで80℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて16~56%B、次いで6分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(S)-2-((4-((1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5-(3-(キヌクリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7,7-ジメチルフロ[3,4-b]ピリジン-5(7H)-オン(2.5 mg, 10.2%収率)を得た。HPLC tR:1.45 min;LC/MS条件2。ES[MS]m/z:586.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.48 (s, 1H), 8.91 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.80 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 3.10 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 2.54-2.47 (m, 4H), 2.00 (br dd, J=8.4, 6.2 Hz, 6H), 1.92 (s, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
2-{[5-(3-{4-フルオロ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
製造例83A:Rac-(1r,4r)-4-フルオロキヌクリジン-3-カルボニトリル
実施例83を、rac-(1r,4r,Z)-4-フルオロ-N'-ヒドロキシキヌクリジン-3-カルボキシイミドアミドを用いる2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オンに対する一般方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:26分かけて25~60%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-{[5-(3-{4-フルオロ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(3.6 mg, 6%収率)を得た。HPLC tR:0.840 min;LC/MS条件1。
ES[MS]m/z:586.10 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.49 (s, 1H), 8.77-8.70 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.17 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.74 (dt, J=10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.46 (s, 3H).
2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
製造例84A:メチル 6-クロロ-4-((チアゾール-2-イルメチル)アミノ)ニコチネート
メチル 4,6-ジクロロニコチネート(632 mg, 3.07 mmol)、チアゾール-2-イルメタンアミン(291 μL, 3.07 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1610 μL, 9.20 mmol)を、50℃でN2(g)下において16時間攪拌した。周囲温度まで冷却して、結晶性固体が溶液より沈殿した。この固体を反応混合物から濾過して、水(20 mL)および最小量のメタノール(5 mL)で洗った。メチル 6-クロロ-4-((チアゾール-2-イルメチル)アミノ)ニコチネート(521 mg, 1.84 mmol, 60 %収率)を、淡黄色固体として得た。HPLC tR:0.94 min;LC/MS条件1. ES [MS]m/z:284.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.88-8.79 (m, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 3H), 3.33-3.30 (m, 3H).
耐圧容器内において1,4-ジオキサン(2.20 mL)中のメチル 6-クロロ-4-((チアゾール-2-イルメチル)アミノ)ニコチネート(250 mg, 0.881 mmol)、2-アミノ-7,7-ジメチルフロ[3,4-b]ピリジン-5(7H)-オン(188 mg, 1.06 mmol)、Pd2(dba)3(81.0 mg, 0.088 mmol)、Xantphos(102 mg, 0.176 mmol)およびリン酸三カリウム塩(748 mg, 3.52 mmol)の溶液に、3分間N2を通して脱気した後に、90℃に16時間加熱した。粗製反応物質を、シリカゲルカラムに重層して、酢酸エチル/ヘキサン(0~100%)、次いでメタノール(10%水酸化アンモニウム/酢酸エチル(0~40%)を含む)を用いて精製した。メチル 6-((7,7-ジメチル-5-オキソ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((チアゾール-2-イルメチル)アミノ)ニコチネート(356 mg, 0.836 mmol, 95 %収率)を、白色固体として単離した。HPLC tR:1.222 min;ESI [M + H]m/z:426.25 (LC/MS条件6). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.46 (s, 1H), 8.70 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.64-8.62 (m, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.58 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).
(Z)-N'-ヒドロキシキヌクリジン-4-カルボキシイミドアミド (23.9 mg, 0.141 mmol), メチル 6-((7,7-ジメチル-5-オキソ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((チアゾール-2-イルメチル)アミノ)ニコチネート(20.0 mg, 0.047 mmol)、ナトリウムエトキシド(88.0 μL, 0.235 mmol)および4Åモレキュラー・シーブ(100 mg)の溶液を、90℃でN2下において16時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応物質を、メタノールに希釈して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:19分かけて13~53%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(6.3 mg, 25%収率)を得た。HPLC tR:0.767 min;LC/MS条件1. ES [MS]m/z:545.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.78-8.72 (m, 2H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 4H), 2.02-1.93 (m, 6H), 1.92 (s, 2H), 1.55 (s, 6H).
2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(ピリジン-3-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
2-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
(S)-N'-(シクロプロパンカルボニル)-6-((7,7-ジメチル-5-オキソ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチノヒドラジド(50.0 mg, 0.097 mmol)/DCM(8 mL)の溶液に、室温で、p-トルエンスルホニルクロリド(36.9 mg, 0.194 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.040 mL, 0.290 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで濃縮乾固させて、2 mLメタノールに再溶解させて、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて25~65%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:25分かけて8~48%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(48.3 mg, 36%)を得た。HPLC tR:1.49 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:499.2 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.75 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 3.93 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=11.0, 5.9 Hz, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.23 (dt, J=8.2, 2.9 Hz, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).
(S)-2'-((5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-5'-オン
製造例87A:6-アミノ-2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ニコチノニトリル
丸底フラスコに、6-アミノ-2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ニコチノニトリル(168 mg, 0.91 mmol)、DCM(2 mL)、2-プロパノール(40 mL)、フェニルシラン(196 mg, 1.81 mmol)およびトリス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)マンガネーゼ(III)(41 mg, 0.068 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃に冷却した。空気をフラスコから除去した。反応混合物を、氷浴中で冷却しながら酸素大気下(balloon pressure)において除去した。6時間後に、反応を完了して、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、濃縮した。この物質を更なる精製をせずに用い、この収量は理論的であると見なされた。
丸底フラスコに、6-アミノ-2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)ニコチノニトリル(0.184 g, 0.905 mmol)、DMF(4 mL)、水(4 mL)およびNaHCO3(0.304 g, 3.62 mmol)を加えた。反応混合物を攪拌して、75℃に終夜加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、10% EtOH/EtOAcで希釈して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。物質を、0~20%アセトン/ジクロロメタンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。必要な画分を合わせて、濃縮して、2'-アミノ-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-5'-オン(0.129 g, 0.632 mmol, 70%収率)をオフホワイトの固体として得た。ES[MS]m/z:205.1 [M+H]+.
1,4-ジオキサン(5 mL)中の(S)-メチル 6-クロロ-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチネート(50 mg, 0.163 mmol)、2'-アミノ-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-5'-オン(33 mg, 0.163 mmol)、Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol)、Xantphos(11 mg, 0.020 mmol)およびリン酸三カリウム塩(104 mg, 0.489 mmol)の溶液を、アルゴンを用いて3分間脱気した後に、それを90℃に16時間加熱した。反応混合物を、DCMで希釈して、水およびブラインで洗った。有機層を、分離して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる残留物を、0~80%アセトン/ジクロロメタンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を濃縮して、メチル(S)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-6-((5'-オキソ-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-2'-イル)アミノ)ニコチネート(49 mg, 0.103 mmol, 63%収率)を得た。ES[MS]m/z:474 [M + H]+. HPLC tR:1.77 min;LC/MS条件1.
圧力開放バイアルに、メチル(S)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-6-((5'-オキソ-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-2'-イル)アミノ)ニコチネート(49 mg, 0.103 mmol)、(Z)-N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド(52 mg, 0.516 mmol)、ナトリウムエトキシド(134 mg, 0.413 mmol)、無水エタノール(4.0 mL)および4Åモレキュラー・シーブ(100 mg)を加えた。バイアルの蓋を閉めて、反応混合物を、80℃で窒素下において3時間攪拌した。粗製反応混合物を濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて20~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、1-{5-[6-({7,7-ジメチル-5-オキソ-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(27.7 mg, 50%収率)を得た。HPLC tR:1.78 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:525 [M + H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ 8.82 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.97 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 6H), 5.27 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.22 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.98 (br s, 6H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.13 (br d, J=8.1 Hz, 3H).
1-{5-[6-({7,7-ジメチル-5-オキソ-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル
(S)-N'-(1-シアノシクロプロパンカルボニル)-6-((7,7-ジメチル-5-オキソ-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ニコチノヒドラジド(30.0 mg, 0.055 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、室温にて、p-トルエンスルホニルクロリド(21.1 mg, 0.111 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.023 mL, 0.166 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で攪拌して、次いで55℃に48時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を、濃縮乾固させて、10%EtOH/EtOAc溶液(15 mL)に溶解して、ブラインで洗った。有機層を、分離して、濃縮乾固させて、次いでメタノール(2 mL)に再溶解して、濾過して、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:23分かけて18~58%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した:カラム:XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:25分かけて8~48%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、1-{5-[6-({7,7-ジメチル-5-オキソ-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(7.2 mg, 25%収率)を得た。HPLC tR:1.46 min;LC/MS条件3。ES[MS]m/z:524.2 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.79 (q, J=5.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=10.8, 5.7 Hz, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの生物学的アッセイにより確認され得る。以下の例示の生物学的アッセイは、本発明の化合物を用いて実施された。
HPK1阻害効力を、20 mM Hepes(pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.015 % Brij-15および2 mM DTT(0.625 nM HPK1 (SingalChem M23-11G)含有)、3 μM 蛍光標識したペプチド基質(NH2-フルオレセイン-RFARKGSLRQKNV-COOH, CPC Scientific)、22 μM ATPおよび様々な濃度の各化合物において行うキナーゼ反応において決定した。これらの反応物質を、3時間インキュベートして、1mM EDTA溶液でクエンチした。この反応のインキュベーション時間および酵素濃度を至適化して、最大20~30%のペプチド基質変換を得た。反応混合物を、Caliper LabChip EZ Readerでのキャピラリー電気泳動により分析して、リン酸化ペプチドおよび非リン酸化ペプチドを分けて、ペプチド基質変換を決定した。%阻害を、100%阻害として酵素不含のコントロール反応および0%阻害としてビヒクルのみの反応により生じた基質の変換から計算した。化合物を、DMSOに溶解して、11の濃度にて評価して、IC50値を決定した。
IRAK4:1nM IRAK4(160-460)、1.5μM 蛍光標識ペプチド基質、500μM ATP、6時間インキュベーション。
IRAK4阻害剤効力を、20 mM Hepes(pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.015% Brij-15および2 mM DTT(2 nM IRAK4(SignalChem M24016)含有)、1.5 μM蛍光標識ペプチド基質、500 μM ATPおよび種々濃度の各化合物において行うキナーゼ反応において決定した。これらの反応物質を、3時間インキュベートして、1 mM EDTA溶液でクエンチした。反応インキュベーション時間および酵素濃度を至適化して、最大20~30%のペプチド基質変換を得た。反応混合物を、Caliper LabChip EZ Readerでキャピラリー電気泳動により分析して、リン酸化ペプチドおよび非リン酸化ペプチドを分けて、ペプチド基質の変換を決定した。%阻害を、100%阻害として酵素不含のコントロール反応および0%阻害としてビヒクルのみの反応により生じた基質の変換から計算した。化合物を、DMSOに溶解して、11の濃度にて評価して、IC50値を決定した。
HPK1キナーゼ-デッドマウス(HPK1KD)を作製し、同種同系腫瘍モデルおよびエク・ソビボ試験を用いて広範囲に特徴付けを行った。
K46M変異を有するHPK1KDマウスを作製し、蛍光活性化セルソーティング(FACS)分析による末梢血および二次リンパ系臓器の免疫細胞の表現型により特徴付けを行った。抗CD3抗体および抗CD28モノクローナル抗体(mAbs)を用いてイン・ビトロ刺激したマウスの脾臓細胞(合計CD8+およびCD4+)における、T細胞増殖(3H-チミジンの取り込みによる)およびサイトカイン分泌(インターロイキン-2[IL-2]およびインターフェロン-γ[IFN-γ])を評価した。HPK1野生型(WT)およびKDマウスを、HPK1欠損により免疫応答が増強されるかどうかを決定するために、同種同系1956マウスの肉腫モデルおよびMC38結腸直腸腺癌モデルにおいてさらに評価した。両方のモデルにて、抗腫瘍活性をモニターした:結腸直腸腺癌モデルでは、マウスを、抗PD-1mAbまたはコントロールのアイソタイプ適合mAbで処理した。肉腫モデルでは、流入領域リンパ節、腫瘍組織およびエクス・ビボ試験(再刺激および細胞分解活性)における免疫表現型解析を行った。
-HPK1WTマウスとKDマウスでは、白血球レベルと様々な免疫細胞型のレベルが類似していた。
-HPK1KDマウスは、WTマウスと比較して、T細胞増殖ならびにIL-2およびIFN-γの分泌が増加していた。
-HPK1KDマウスの結腸直腸腺癌モデルにおいて、抗PD-1処置によって観察される抗腫瘍効果が増強された(図1)。
-肉腫モデルにおいて、WTマウスに対しHPK1KDマウスにて抗腫瘍効果は高かった;
-HPK1KDマウスにおいて、同種同系肉腫腫瘍細胞に対して、T細胞活性化(CD8+およびCD4+)および細胞分解活性が増強された。
-HPK1KDマウスの腫瘍微小環境と流入領域リンパ節において、抗腫瘍免疫細胞の表現型特徴が増強された。特に、腫瘍内では、CD8+T細胞/CD4+FOXP3+Treg細胞の割合が、約2倍に増加していた。腫瘍流入領域リンパ節では、CD45+LIVE単細胞のCD45+FoxP3+T細胞(Treg細胞)の割合が、WTマウスと比べてHPK1KDマウスにおいて低かった;CD45+LIVE単細胞のCD8+Ki67+細胞の割合は、WTマウスに比べてHPK1KDマウスでは少なくとも2倍以上高く、CD45+LIVE単細胞のCD4+Ki67+細胞の割合は、WTマウスに比べてHPK1KDマウスにおいて高かった。
Claims (16)
- 式(I):
[式中、
Xは、CHまたはNであり;
Yは、CR5またはNであり;
R1は、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NHR1a、-NHC(O)R1a、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHC(O)R1b、-C(O)NHNHC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)、1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デセニルであるか、あるいはオキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびジヒドロオキサゾリルから選択された環状基であり、これらは各々0~2個のR1cで置換されており;
R1aは、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(フェニル)または-(CH2)mRaであり;
Raは、C3-7シクロアルキル、C5-8-ビシクロアルキル、4~7員ヘテロシクリル、5~8員二環式窒素含有ヘテロシクリル、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、これら各々は0~4個のRxで置換されており;
各Rxは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、-CD3、-CF3、-OCH3、-CH2(モルホリニル)、フェニルおよびベンジルから選択され;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
R1bは、-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、シクロプロピル、ピリジニルまたはピラジニルであり;
各R1cは、独立して、F、C1-4アルキル、C2-6ヒドロキシアルキル、C1-4フルオロアルキル、C2-4ヒドロキシ-フルオロアルキル、-(CH2)nRc、=O、-S(C1-2アルキル)、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、フルオロアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニル、(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたはC3-6シクロアルキル(F、-CN、-CF3、-CH2OHおよび-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)から独立して選択される0~2個の置換基で置換されている);
Rcは、4~7員ヘテロシクロまたは5~8員二環式窒素含有ヘテロシクリルであり、これら各々は0~4個のRxで置換されており;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
R2は:
(i)F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C3-6シクロアルキルおよび-NRyRyから独立して選択された0~6個の置換基で置換されたC1-6アルキル;
(ii)-CHR2aR2b、-(CH2)1-3NRy(CH2)1-3NRyRy、-(CRyRy)1-2NRyC(O)OCH2(フェニル)、-CHR2bCH2R2aまたは-CH2CH2C(O)R2a;または
(iii)シクロプロピル、インダゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、オキセタニルおよびテトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジニルから選択された環状基であって、これら各々は、-CN、-CH3、-SCH3、ピリミジニルおよびフェニルから選択された0~1個の置換基で置換されており;
R2aは、C3-6シクロアルキル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピラゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジニルまたはチアゾリルであり、これら各々は0~2個のR2cで置換されており;
R2bは、H、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-CH2OCH3、-CH2OCF3、-CH2NRyRy、-CH2S(C1-2アルキル)または-CH2N3であり;
各R2cは、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-2アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2 アミノアルキル、C1-2 アルコキシ、C1-2フルオロアルコキシ、-CH2O(C1-2アルキル)、-NRyC(O)(C1-2アルキル)、-S(C1-2アルキル)、-S(O)2(C1-4アルキル)、フェニル、メチルオキシラニルまたはピリミジニルであり;
各Ryは、独立して、Hまたは-CH3であり;
R3は、Hまたは-CH3であり;
R4は、Hまたは-CH3であるか;あるいは、
R3およびR4は、それらに結合している炭素原子と一体となって、C4-6シクロアルキル環を形成しており;および
各R5は、独立して、Hまたはハロである]
の化合物あるいはその塩。 - R2は:
(i)F、-OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C3-6シクロアルキルおよび-NRyRyから独立して選択された0~6個の置換基で置換されたC1-6アルキル;
(ii)-CHR2aR2b;または
(iii)シクロプロピル、インダゾリル、フェニル、ピペリジニルおよびピラゾリルから選択された環状基であって、これら各々は、-CNおよび-CH3から選択された0~1個の置換基で置換されている、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1は、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NHR1a、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHC(O)R1b、-C(O)NHNHC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)、1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エニルであるか、あるいはオキサジアゾリルおよびピリミジニルから選択される環状基であり、これら各々は0~2個のR1cで置換されており;
R1aは、C2-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(フェニル)、ベンジルで置換されたピロリジニル、-CH2(アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ヒドロキシアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ジフルオロシクロブチル)、-CH2(-CH2(モルホリニル)で置換されたシクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルフェニル)、-CH2(メチルピラジニル)、-CH2(ピリジニル)、-CH2CH2CH2(モルホリニル)、-CH2CH2CH2(イミダゾリル)、-NHC(O)(シクロプロピル)、-NHC(O)(ピラジニル)、-NHC(O)(ピリジニル)、またはフェニルで置換されたシクロプロピルであり;
各R1cは、独立して、C1-4アルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、=O、-CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、シアノシクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピル、-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)で置換されたシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、フルオロアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたは(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニルであり;
R2は、-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2(チアゾリル)、-CH2(ピリジニル)、-CH(シクロプロピル)CH2OH、-CH(フェニル)CH2OH、-CH(フルオロフェニル)CH2OH、-CH2(ヒドロキシプロピルフェニル)またはインダゾリルであり;および
各R5はHである]
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Xが、Nであり;Yが、CHである、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R1aが、C2-4アルキル、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(フェニル)、ベンジルで置換されたピロリジニル、-CH2(アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ヒドロキシアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ジフルオロシクロブチル)、-CH2(-CH2(モルホリニル)で置換されたシクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルフェニル)、-CH2(メチルピラジニル)、-CH2(ピリジニル)、-CH2CH2CH2(モルホリニル)、-CH2CH2CH2(イミダゾリル)、-NHC(O)(シクロプロピル)、-NHC(O)(ピラジニル)、-NHC(O)(ピリジニル)またはフェニルで置換されたシクロプロピルであり;
R1cが、C1-4アルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、=O、-CH2(モルホリニル)、ジフルオロシクロブチル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニル、(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルまたは-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)で置換されたシクロプロピルであり;
R2が、-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH(フェニル)CH2OH、-CH2(ヒドロキシプロピルフェニル)またはインダゾリルであり;
R3が、-CH3であり;
R4が、-CH3であり;および
各R5が、Hである、
請求項4記載の化合物あるいはその塩。 - Xが、CHである、請求項1記載の化合物。
- R1が、R1cで置換されたオキサジアゾリルであり;
R1cが、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニルまたはフルオロアザビシクロ[2.2.2]オクタニルであり;
R2が、-CH(シクロプロピル)CH2OH、-CH(フェニル)CH2OH、-CH(フルオロフェニル)CH2OH、-CH2(チアゾリル)または-CH2(ピリジニル)であり;
R3が、-CH3であり;
R4が、-CH3であるか;あるいは、
R3およびR4が、それらに結合している炭素原子と一体となって、シクロペンチル環を形成しており;および
各R5が、Hである、
請求項6記載の化合物あるいはその塩。 - R1が、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NHR1a、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHC(O)R1b、-C(O)NHNHC(=NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)、1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エニルであるか、あるいはオキサジアゾリルおよびピリミジニルから選択された環状基であり、これら各々は、0~2個のR1cで置換されており;
R1aが、フェニルで置換されたシクロプロピル、-CH2(フェニル)で置換されたピロリジニル、-CH(CH3)(フェニル)、-CH2(アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(ジフルオロシクロブチル)、-CH2(ヒドロキシアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)、-CH2(CH2(モルホリニル)で置換されたシクロプロピル)、-CH2(メチルオキセタニル)、-CH2(フェニル)、-CH2(メチルフェニル)、-CH2(メチルピラジニル)、-CH2(ピリジニル)、-CH2CH2CH2(モルホリニル)、-NHC(O)(シクロプロピル)、-NHC(O)(ピラジニル)または-NHC(O)(ピリジニル)であり;
R1bが、-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、シクロプロピル、ピリジニルまたはピラジニルであり;
各R1cが、独立して、C1-4アルキル、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、=O、-CH2(モルホリニル)、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、シアノシクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピル、-OC(O)(ジフルオロアゼチジニル)で置換されたシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、フルオロアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ジメチルアミノビシクロ[1.1.1]ペンタニル、アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたは(メトキシカルボニル)アミノビシクロ[1.1.1]ペンタニルであり;および
R2が、-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2(チアゾリル)、-CH2(ピリジニル)、-CH(シクロプロピル)CH2OH、-CH(フェニル)CH2OH、-CH(フルオロフェニル)CH2OH、-CH2(ヒドロキシプロピルフェニル)またはインダゾリルであり;ならびに
各R5が、Hである、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 前記化合物が、5-[(4'-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-[2,5'-ビピリミジン]-2'-イル)アミノ]-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(1);エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキシレート(2);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボン酸(3);N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(4);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(5);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(ピリジン-2-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(6);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド(7);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(2-メトキシエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(8);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(9);N-ベンジル-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(10);N-tert-ブチル-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(11);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(2-メチルプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド(12);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(プロパン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(13);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-プロピルピリミジン-5-カルボキサミド(14);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(1-フェニルエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(15);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(2-メチルフェニル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(16);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド(17);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-エチル-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(18);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピリミジン-5-カルボキサミド(19);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(20);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(21);N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(22);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(23);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-N-{[(3R)-3-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]メチル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(24);N-({1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}メチル)-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(25);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N-({1-[(モルホリン-4-イル)メチル]シクロプロピル}メチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(26);5-[(5-{1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(27);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(28);5-{[5-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(29);5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(30);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(モルホリン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(31);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{3-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(32);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(33);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(34);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(3-プロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(35);5-{[5-(3-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(36);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(6-ヒドロキシ-2-メチルヘキサン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(37);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{3-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(38);5-{[5-(3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(39);5-({5-[3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(40);(S)-5-((4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-5-(3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(41);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(42);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(43);5-({5-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(44);5-({5-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(45);5-{[5-(3-{3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(47);5-[(5-{3-[3-(ジメチルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(48);N-[3-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]アセトアミド(49);メチル N-[3-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]カルバメート(50);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボヒドラジド(51);5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン(52);5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン(53);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(54);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(55);N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピリジン-3-カルボヒドラジド(56);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(57);N'-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニ
ルエチル]アミノ}ピリミジン-5-カルボニル}ピラジン-2-カルボヒドラジド(58);1-({2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}ホルモヒドラジド)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルメタンイミドアミド(59);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(60);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(61);(S)-N'-(シクロプロパンカルボニル)-2-((3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(62);5-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(63);2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-N'-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(64);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(65);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(66);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-[5-(ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(67);5-[(4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-5-{5-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(68);(S)-5-((5-(5-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-((2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,3-ジメチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(69);1-(5-{2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロプロピル 3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキシレート(70);エチル 2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(71);5-{[4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(72);5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-({[2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]メチル}アミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(73);5-({4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(74);5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-[(1H-インダゾール-5-イル)アミノ]ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(75);エチル 4-[(3-アミノ-3-メチルブチル)アミノ]-2-[(3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート(76);5-({4-[(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-5-[3-(オキサン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(77);または5-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリミジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(80)、
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 前記化合物が、5-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(46);5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(78);5-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オン(79);2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(81);2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(82);2-{[5-(3-{4-フルオロ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(83);2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(84);2-{[5-(3-{1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(ピリジン-3-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(85);2-{[5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-7,7-ジメチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(86);2'-{[5-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-2-イル]アミノ}-5'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-フロ[3,4-b]ピリジン]-5'-オン(87);または1-{5-[6-({7,7-ジメチル-5-オキソ-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)-4-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ピリジン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}シクロプロパン-1-カルボニトリル(88)である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 請求項1~10いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩;ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 癌またはウイルス感染症の治療のための医薬の製造における、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 癌が、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病および悪性黒色腫から選択される、請求項12記載の使用。
- 癌またはウイルス感染の治療のための、請求項11記載の医薬組成物。
- 抗ウイルス剤、化学療法剤、放射線治療、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法および/またはチロシンキナーゼ阻害剤が、該医薬組成物を投与する前、同時または後に投与されることを特徴とする、請求項14記載の医薬組成物。
- 造血性前駆細胞キナーゼ1(HPK1)の活性を阻害するための、請求項11記載の医薬組成物。
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