KR102150432B1 - 암 및 자가면역 질환 치료에 유용한 가역적인 공유 피롤로- 또는 피라졸로피리미딘 - Google Patents
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Abstract
미카엘 수용체 잔기가 있는 가역적인 공유 화합물을 포함하는 경구 약학적 제형, 그 생산방법 및 암과 자가 면역 질병과 같이 그러한 화합물로 치료 가능한 질병의 치료를 위한 이들 제형의 용도.
Description
본 발명은 미카엘 수용체 잔기가 있는 가역적인 공유 화합물을 포함하는 경구 약학적 제형, 특히 위장에 이들 화합물의 노출을 최소화하는 제형, 그 생산방법 및 암과 자가 면역 질환과 같이 그러한 화합물로 치료 가능한 질병 치료를 위한 이들 제형의 용도를 제공한다.
표적 요법은 항암제로서 키나아제 저해제의 임상적 성공 덕분에 종양학 영역에서 특히 많은 관심을 받고 있다. 표적 요법의 개발에 대해 진행 중인 도전에는 제1차 표적에 대한 높은 선택성 및 치료 효능을 최대화하기 위한 장기적인 저해를 달성하는 것이 포함된다. 공유 약물은 이 약물의 상당히 감소된 전신성 노출에도 불구하고, 장기적인 저해뿐만 아니라 높은 선택성을 달성하는 향상된 능력 덕분에 차세대 표적 요법을 설계하는 데 있어서 매우 매력적인 접근법이 되고 있다. 공유 약물은 약물 분자가 결합하는 단백질의 활성 부위 내의 특정 시스테인 잔기와의 공유적 상호 작용 덕분에 높은 선택성 및 예외적인 효능을 달성한다. 이러한 공유 결합은 추가적으로 이 약물의 전신성 노출보다 더 오래 지속되는 증가된 작용 기간과 함께 장기적인 효능을 제공한다. 특정 시스테인 잔기와 상호 작용시킴으로써 단백질 표적의 공유 결합을 가능하게 하기 위하여 약물 분자에 미카엘 수용체를 도입하는 것에 특별한 관심이 집중되고 있다. 미카엘 수용체의 매우 친전자적인 성질과 시스테인 및 티올에 대한 고유한 반응성은 잘 기록되고 있다. 아크릴아미드 잔기로부터 유래된 미카엘 수용체를 함유하는 약물은 일반적으로 글루타티온과 같은 티올과 비가역적으로 반응하고, 또한 원하는 표적 이외의 단백질, 특히 과반응성 시스테인이 있는 단백질과 비가역적으로 반응할 수 있다.
비가역적인 공유 부가물 형성의 잠재적인 독성학적 위험을 피하기 위하여, 비가역적인 부가물 형성과 관련된 잠재적인 불이익 없이, 공유적인 시스테인 표적화의 장점, 즉, 장기적인 작용 지속기간과 높은 선택성을 보유하는 가역적인 공유 약물의 설계가 최근 보고된 바 있다(Serafimova I. 등 Nature Chem. Biol. 2012년 4월 1일 온라인 게재; DOI: 10.1038/NCHEMBIO.925 참조). 이러한 가역적인 공유 약물은 올레핀의 동일한 탄소 위에 두 개의 전자 끄는 기가 있는 미카엘 수용체를 함유한다. 시아노와 같은 미카엘 수용체 상의 제2의 전자 끄는 기의 존재는 비가역적인 미카엘 수용체, 예를 들어, 아크릴레이트 또는 아크릴아미드를 티올 및 시스테인 함유 단백질 또는 펩티드에 가역적으로 결합할 수 있는 친전자체, 즉, 가역적인 공유 미카엘 수용체, 예를 들어, 시아노아크릴레이트 또는 시아노아크릴아미드로 전환시킨다.
본 출원인은 가역적인 공유 약물 분자들, 즉, 제2의 전자 끄는 기가 있는 미카엘 수용체를 함유하는 약물들은 경구로 투여될 때 불충분하게 이용 가능하거나 전신 흡수에는 지연형일 수 있음을 발견했다. 그러한 약물의 경구적인 생체이용률은 낮을 수 있고, 이는 이러한 약물들이 생체 내에서 최적의 효능을 달성하는 능력을 제한하는 낮은 혈장 AUC 및/또는 Cmax 값에 의해 분명하게 드러날 수 있다. 이러한 새로운 부류의 약물들의 불충분한 생체이용률은 부분적으로는 이들 약물 내의 가역적인 공유 미카엘 수용체 잔기의 친전자적 성질이 원인으로 간주될 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이기를 원치는 않지만, 본 출원인은 가역적인 공유 미카엘 수용체의 친전자적 성질 때문에 이러한 유형의 약물들이 위장의 낮은 pH 환경에서 저조하게 흡수되거나 제거될 수 있다고 본다. 추가적으로, 시스테인 단백질 분해효소와 같은 대사 효소의 발현, 뮤신, 수송체 및 글루타티온과 같은 위장에서의 반응성 티올 함유 분자 또한 가역적인 공유 미카엘 수용체 함유 약물의 낮은 경구 생체이용률의 원인이 될 수 있다(Johnson D. S., et. al., Future Med Chem. 2010 June 1; 2(6):949-964 및 Potashman M. H. et al. J. Med. Chem., Vol 52, No. 5. Pgs. 1231-1246 참조). 예를 들어, 시스테인 단백질 분해효소, 펩신과 같은 소화 효소, 수송체 및 위 점막의 CYP 효소와 같은 대사 효소의 조합은 낮은 pH에서 가역적인 공유 미카엘 수용체의 높은 화학적 및/또는 대사적 변형을 초래할 수 있다. 따라서, 낮은 pH 및 소화 효소 또는 대사 효소 및 티올의 기타 공급원의 조합이 발생하는 위장에 대해 가역적인 공유 약물의 노출을 피함으로써, 이러한 약물의 전신 노출의 상당한 증가를 얻을 수 있다. 추가적으로, 위장에 대한 노출 회피는 설사 및 구토와 같은 이러한 약물들의 잠재적인 부작용을 감소시키거나 완전히 없앨 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은
(i) 식 (I), (II) 및 (III)으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물:
(이때,
Ar1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
P는 결합, 알킬렌, O, 또는 NRa(여기서 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
Rb는 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 또는 알킬설포닐이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
Y는 -SO2Rf, -S(O)Rf, -C(O)NRfRg, -SO2NRhRi, -C≡N, -CH(할로알킬), -COOH, -COORf, -C(O)Rf, 플루오로, 헤테로아릴, 또는 아릴이고, 이때, Rf, Rg, Rh 및 Ri 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임)이거나, Rf와 Rg 그리고 Rh와 Ri는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성하고; 또한, 이때, 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환됨);
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(ii) 장에서의 상기 적어도 하나의 화합물의 방출을 위한 수단;을 포함하는 고체 경구 제형을 제공한다.
제1 양태의 일 구현예에서, 치료적으로 유효한 양의 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 소장에서 방출된다.
제1 양태의 또 다른 구현예에서, 제형은 상기 경구 제형으로부터 치료적으로 유효한 양의 상기 화합물의 장에서의 방출 수단을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 pH가 약 pH 5.5보다 더 큰 장 부위로 방출된다. 또 다른 구현예에서, 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 pH가 약 5.5 내지 약 6.5인 장 부위로 방출된다. 또 다른 구현예에서, 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 pH가 약 4.5 또는 약 5.5부터 약 7까지 인 장 부위로 방출된다.
또 다른 구현예에서, 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 십이지장, 공장 또는 회장 중 하나 이상에서 방출된다. 일 구현예에서, 상술한 장 부위로의 방출은 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태를 장용 코팅 및/또는 비 장용 시간 지연형 방출 코팅으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅으로 코팅함으로써 달성된다. 일 구현예에서, 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태는 장용 코팅으로 코팅되고, 이러한 장용 코팅은 고분자이다. 또 다른 구현예에서, 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태는 장용 코팅으로 코팅되고, 이러한 장용 코팅은 폴리메타크릴레이트(예컨대, 메타크릴산 에타크릴레이트 폴리, 메타크릴산 메틸 메타크릴레이트 폴리); 셀룰로오스 계열 고분자(예컨대, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 CAP, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 CAT, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 CAS, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트 HPMCP, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 HPMCAS) 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 PVAP와 같은 폴리비닐 유도체로부터 선택된 것과 같은 음이온성 고분자이다. 일 구현예에서, 비 장용 코팅이 이용될 때, 비 장용 시간 지연형 방출 투여 제형은 금식 상태에서 투여될 수 있고, 시간 지연형 방출 코팅은 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 방출하도록 투여한 후 약 0.3 내지 약 3시간 이내에, 또는 약 0.5 내지 약 2시간 이내에 분해(erode), 급방출되거나, 매우 투과성이 높아지도록 설계할 수 있다.
이상의 구현예에서, 상기 적어도 하나의 화합물은 식 (I) 및 (II)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예); 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
이상에서 개시된 구현예의 일 양태에서, 이러한 제형은 식 (I), (II), 또는 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 이상에서 개시된 제형은 그 안에 함유된 화합물을 치료적으로 유효한 양으로 포함한다. 제1 양태를 포함하는, 이상에서 개시된 구현예의 또 다른 양태에서, 이러한 제형은 식 (I) 또는 (II)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
제1 양태를 포함하는, 이상에서 개시된 구현예의 또 다른 양태에서, 이러한 제형은 식 (I)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일 구현예에서, 이상의 화합물에서 Ar1은 본 출원에서 정의된 바와 같이 치환된 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피롤로[2,3,-d]피리미디닐, 5H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 퓨리닐, 인돌릴, 티아졸릴, 2-하이드록시퀴놀리닐 또는 이의 호변이성체, 인다졸릴, 피리미디닐, 피라졸로[1.5-a]피리미디닐, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아지닐, 8-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라지닐, 8-아미노이미다조[1,2-a]피라지닐, 8-아미노이미다조[1,2-a]피리디닐, 8-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 또는 벤즈이미다졸릴이다.
일 구현예에서, 이상의 화합물에서, Rb는 시아노이다.
제2 양태에서, 본 발명은
(i) 식 (I), (II) 및 (III)으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물:
(이때,
Ar1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
P는 결합, 알킬렌, O, 또는 NRa(여기서 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
Rb는 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 또는 알킬설포닐이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
Y는 -SO2Rf, -S(O)Rf, -C(O)NRfRg, -SO2NRhRi, -C≡N, -CH(할로알킬), -COOH, -COORf, -C(O)Rf, 플루오로, 헤테로아릴, 또는 아릴이고, 이때, Rf, Rg, Rh, 및 Ri는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임)이거나, Rf와 Rg와 Rh 및 Ri는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성하고; 또한, 이때, 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환됨);
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(ii) 상기 적어도 하나의 화합물의 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 수단;을 포함하는 고체 경구 제형을 제공한다.
제2 양태의 일 구현예에서, 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경구 생체이용률의 증가는 상기 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 장에서의 방출 때문이다.
또 다른 구현예에서, 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경구 생체이용률의 증가는 상기 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 소장에서의 방출 때문이다.
또 다른 구현예에서, 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경구 생체이용률의 증가는 상기 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, pH가 pH 4.5보다 큰 위장관 부위로의 방출 때문이다. 일 구현예에서, pH는 약 5보다 크다. 또 다른 구현예에서, pH는 약 5.5 내지 약 6.5이다. 또 다른 구현예에서, pH는 약 4.5 또는 약 5.5부터 약 7까지 이다. 일 구현예에서, 방출은 십이지장, 공장 또는 회장 중 하나 이상에서 이루어진다. 일 구현예에서, 상술한 장 부위로의 방출은 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태를 장용 코팅 또는 비 장용 시간 지연형 방출 코팅으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅으로 코팅함으로써 달성된다. 일 구현예에서, 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태는 장용 코팅으로 코팅되고, 이러한 장용 코팅은 고분자이다. 또 다른 구현예에서, 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태는 장용 코팅으로 코팅되고, 이러한 장용 코팅은 폴리메타크릴레이트(예컨대, 메타크릴산 에타크릴레이트 폴리, 메타크릴산 메틸 메타크릴레이트 폴리); 셀룰로오스 계열 고분자(예컨대, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 CAP, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 CAT, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 CAS, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트 HPMCP, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 HPMCAS) 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 PVAP와 같은 폴리비닐 유도체로부터 선택된 것과 같은 음이온성 고분자이다.
일 구현예에서, 비 장용 지연형 방출 투여 제형은 금식 상태에서 투여될 수 있고, 시간 지연형 방출 코팅은 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 방출하도록 투여한 후 약 0.3 내지 약 3시간 이내에, 또는 약 0.5 내지 약 2시간 이내에 분해, 급방출되거나, 매우 투과성이 높아지도록 설계할 수 있다. 상기 적어도 하나의 화합물을 포함하는 투여 형태가 장용 코팅될 때, 위 배출의 가변성 및 그에 따른 효과적인 혈장 수준 개시의 가변성을 피하기 위해 이러한 투여 형태는 일반적으로 금식 상태에서 투여된다.
제2 양태를 포함하는 제2 양태에 개시된 구현예에서, 상기 적어도 하나의 화합물은 식 (I) 및 (II)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예); 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
제2 양태를 포함하는 제2 양태의 구현예의 또 다른 양태에서, 이러한 제형은 식 (I), (II), 또는 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 제2 양태(이의 구현예 포함)에 개시된 제형은 그 안에 함유된 화합물을 치료적으로 유효한 양으로 포함한다.
제2 양태를 포함하는 제2 양태의 구현예의 또 다른 양태에서, 이러한 제형은 식 (I)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
제2 양태를 포함하는 제2 양태의 구현예의 또 다른 양태에서, 이러한 제형은 식 (I) 또는 (II)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일 구현예에서, Ar1은 본 출원에서 정의된 바와 같이 치환된 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피롤로[2,3,-d]피리미디닐, 5H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 퓨리닐, 인돌릴, 티아졸릴, 2-하이드록시퀴놀리닐 또는 이의 호변이성체, 인다졸릴, 피리미디닐, 피라졸로[1.5-a]피리미디닐, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아지닐, 8-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라지닐, 8-아미노이미다조[1,2-a]피라지닐, 8-아미노이미다조[1,2-a]피리디닐, 8-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 또는 벤즈이미다졸릴이다.
일 구현예에서, 이상의 화합물에서, Rb는 시아노이다.
제3 양태에서, 본 발명은
(i) 장용 코팅 및/또는 비 장용 시간 지연형 방출 코팅으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅을 포함하는, 식 (I), (II) 및 (III)으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물:
(이때,
Ar1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’는 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
P는 결합, 알킬렌, O, 또는 NRa(여기서 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
Rb는 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 또는 알킬설포닐이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
Y는 -SO2Rf, -S(O)Rf, -C(O)NRfRg, -SO2NRhRi, -C≡N, -CH(할로알킬), -COOH, -COORf, -C(O)Rf, 플루오로, 헤테로아릴, 또는 아릴이고, 이때, Rf, Rg, Rh, 및 Ri는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임)이거나, Rf와 Rg와 Rh 및 Ri는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성하고; 또한, 이때, 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환됨);
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(ii) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제;를 포함하는 고체 경구 제형을 제공한다.
제3 양태의 일 구현예에서, 상기 적어도 하나의 화합물은 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예); 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되고, 적어도 하나의 장용 코팅을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태는 적어도 하나의 장용 코팅으로 코팅된다. 일 구현예에서, 장용 코팅은 고분자이다. 또 다른 구현예에서, 장용 코팅은 폴리메타크릴레이트(예컨대, 메타크릴산 에타크릴레이트 폴리, 메타크릴산 메틸 메타크릴레이트 폴리); 셀룰로오스 계열 고분자(예컨대, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 CAP, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 CAT, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 CAS, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트 HPMCP, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 HPMCAS) 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 PVAP와 같은 폴리비닐 유도체로부터 선택된 것과 같은 음이온성 고분자이다. 또 다른 구현예에서, 이러한 장용 코팅은 약 4.5 내지 약 7, 또는 약 5.5 내지 약 7의 pH에서 용해된다.
위의 구현예에서, 상기 적어도 하나의 화합물은 식 (I) 및 (II)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예); 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
구현예를 포함하는 제3 양태의 일 구현예에서, 이러한 제형은 식 (I), (II) 또는 (III) 또는 (I) 또는 (II)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, (구현예를 포함하는) 제3 양태에 개시된 이러한 제형은 그 안에 함유된 화합물을 치료적으로 유효한 양으로 포함한다.
제3 양태를 포함하는, 제3 양태의 구현예의 또 다른 양태에서, 이러한 제형은 식 (I)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일 구현예에서, Ar1은 본 출원에서 정의된 바와 같이 치환된 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피롤로[2,3,-d]피리미디닐, 5H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 퓨리닐, 인돌릴, 티아졸릴, 2-하이드록시퀴놀리닐 또는 이의 호변이성체, 인다졸릴, 피리미디닐, 피라졸로[1.5-a]피리미디닐, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아지닐, 8-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라지닐, 8-아미노이미다조[1,2-a]피라지닐, 8-아미노이미다조[1,2-a]피리디닐, 8-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 또는 벤즈이미다졸릴이다.
일 구현예에서, 이상의 화합물에서, Rb는 시아노이다.
제4 양태에서, 본 출원은
(i) 장용 코팅 및/또는 비 장용 시간 지연형 방출 코팅으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅을 포함하는, 식 (IA)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물:
(IA)
(이때,
파선은 선택적인 결합이고;
Z1, Z2 및 Z3는 -N- 또는 -CH-이고, 다만, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나 그리고 많아야 둘은 동시에 -N-이고;
L은 O, CO, CH2, S, SO, SO2, NR, NRCO, CONR, NR’SO2, SO2NR’, 또는 NRCONR이고(여기서 각각의 R 및 R’은 독립적으로 수소 또는 알킬임);
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R1 및 R5 중 하나는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고, 나머지는 -Z-CO-C(CN)=CHRc 또는 -Z-SO2-C(CN)=CHRc으로, 여기서 Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고; Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로 또는 할로알킬이고;
R3는 수소, 알킬, 시클로프로필, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R4는 수소, 알킬, 알키닐, 시클로프로필, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, -CONH2, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 3, 4 또는 5원 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, -CONH2, 아미노, 또는 단일치환 또는 이치환 아미노임); 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(ii) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제;를 포함하는 고체 경구 제형을 제공한다.
제4 양태의 일 구현예에서, 상기 적어도 하나의 화합물은 식 (IA)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예); 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되고, 적어도 하나의 장용 코팅을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 식 (IA)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예); 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물로 이루어진 투여 형태는 적어도 하나의 장용 코팅으로 코팅된다.
구현예를 포함하는 제4 양태의 일 구현예에서, 이러한 제형은 식 (IA)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, (구현예를 포함하는) 제4 양태에 개시된 이러한 제형은 그 안에 함유된 화합물을 치료적으로 유효한 양으로 포함한다.
위에 언급된 바와 같이, 이러한 화합물은 장용 및/또는 비 장용 시간 지연형 코팅으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅을 포함할 수 있거나; 이러한 화합물을 포함하는 투여 형태는 적어도 하나의 장용 코팅 및/또는 비 장용 시간 지연형 코팅으로 코팅될 수 있다. 일 구현예에서, 이러한 코팅은 장용 코팅이다. 일 구현예에서, 장용 코팅은 약 pH 5.5 이상, 또는 약 pH 5.5 내지 약 6.5에서 분해되는 고분자이다. 또 다른 구현예에서, 장용 코팅은 약 pH 4.5 이상, 또는 약 pH 4.5 내지 약 7에서 분해되는 고분자이다. 일 구현예에서, 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태는 장용 코팅으로 코팅되고, 이러한 장용 코팅은 고분자이다. 또 다른 구현예에서, 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태는 장용 코팅으로 코팅되고, 이러한 장용 코팅은 폴리메타크릴레이트(예컨대, 메타크릴산 에타크릴레이트 폴리, -메타크릴산 메틸 메타크릴레이트 폴리); 셀룰로오스 계열 고분자(예컨대, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 CAP, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 CAT, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 CAS, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트 HPMCP, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 HPMCAS) 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 PVAP와 같은 폴리비닐 유도체로부터 선택된 것과 같은 음이온성 고분자이다.
또 다른 구현예에서, 이러한 화합물은 식 (IA)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구현예에서, 본 출원에 개시된 고체 경구 제형은 식 (I), (II), (III) 및 (IA)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제; 또는 식 (I), (II), (III) 또는 (IA)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 장용 코팅된 정제 또는 캡슐제이다. 이러한 구현예 내에서, 일 구현예에서, 고체 경구 제형은 식 (IA)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 출원에 개시된 고체 경구 제형은 식 (I), (II), (III) 및 (IA)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)로부터 선택된 장용 코팅된 상기 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제; 또는 식 (I), (II), (III) 및 (IA)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 장용 코팅된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제 또는 캡슐제이다. 이러한 구현예 내에서, 일 구현예에서, 고체 경구 제형은 식 (IA)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 장용 코팅된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 이러한 구현예 내에서, 또 다른 구현예에서, 식 (IA) (또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 고체 경구 제형은 장용 코팅으로 코팅된다. 일 구현예에서, 이러한 장용 코팅은 고분자이다. 또 다른 구현예에서, 이러한 장용 코팅은 폴리메타크릴레이트(예컨대, 메타크릴산 에타크릴레이트 폴리, 메타크릴산 메틸 메타크릴레이트 폴리); 셀룰로오스 계열 고분자(예컨대, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 CAP, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 CAT, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 CAS, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트 HPMCP, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 HPMCAS) 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 PVAP와 같은 폴리비닐 유도체로부터 선택된 것과 같은 음이온성 고분자이다. 일 구현예에서, 본 출원에 개시된 임의의 제형은 치료적으로 유효한 양의 식 (I), (II), (III) 또는 (IA)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유한다.
일 구현예에서, 본 출원에 개시된 임의의 제형은 달리 언급되지 않는 한, 식 (I), (II), (III) 또는 (IA)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 이용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는, 결합제, 계면활성제, 희석제, 완충제, 부착방지제, 활택제, 친수성 또는 소수성 고분자, 지연제, 안정화제 또는 안정제, 붕해제 또는 초붕해제, 항산화제, 소포제, 충전제, 향료, 착색제, 윤활제, 흡착제, 보존제, 가소제, 또는 감미료와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들) 또는 이들의 혼합물을 함유한다. 임의의 잘 알려진 기법 및 부형제가 적절하게, 그리고 당해 기술 분야에서 이해된 바와 같이 이용될 수 있다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twenty-first Ed., (Pharmaceutical Press, 2005); Liberman, H. A., Lachman, L., 및 Schwartz, J.B. Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Vol. 1-2 Taylor & Francis 1990; 및 R.I. Mahato, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Second Ed. (Taylor & Francis, 2012) 참조.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제, 예를 들어, 아세트산, 붕산, 시트르산, 젖산, 인산, 염산과 같은 산; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 젖산 나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄과 같은 염기; 및 시트르산염/덱스트로오스, 중탄산나트륨, 염화암모늄과 같은 완충제 등을 포함할 수 있다. 그러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용 가능한 범위로 유지하는 데 필요한 양으로 포함된다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 또한 하나 이상의 염을 조성물의 삼투압을 허용 가능한 범위로 만드는 데 필요한 양으로 포함할 수 있다. 그러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 염화물, 시트르산염, 아스코르브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염 또는 중아황산염 음이온이 있는 것들을 포함하고, 적절한 염으로는 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 수성 분산액의 응집, 완성 필름의 기포를 초래할 수 있거나, 일반적으로 가공을 해칠 수 있는 가공 중의 기포 발생을 감소시키기 위해 하나 이상의 소포제를 포함할 수도 있다. 예시적인 소포제로는 실리콘 에멀젼 또는 소르비탄 세스큐올리에이트(sorbitan sesquoleate)를 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 비 티올 항산화제, 예를 들어, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산 나트륨, 아스코르브산 및 토코페롤과 같은 하나 이상의 항산화제를 포함할 수도 있다. 특정 구현예에서, 항산화제는 필요한 경우 화학적 안정성을 증진시킨다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 미생물 활성을 억제하기 위하여 하나 이상의 보존제를 포함할 수도 있다. 적절한 보존제로는 메르펜(merfen) 및 티오머살과 같은 수은 함유 물질; 안정화된 이산화염소; 및 염화 벤잘코늄, 브롬화 세틸트리메틸암모늄 및 염화 세틸피리디늄과 같은 4차 암모늄 화합물을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 하나 이상의 결합제를 포함할 수도 있다. 결합제는 결합 특성을 부여하며, 예컨대, 알긴산 및 이의 염; 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스(예컨대, 메토셀(Methocel®)), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스(예컨대, 클루셀(Klucel®)), 에틸셀룰로오스(예컨대, 에토셀(Ethocel®)), 및 미세결정 셀룰로오스(예컨대, 아비셀(Avicel®))과 같은 셀룰로오스 유도체; 미세결정 덱스트로오스; 아밀로오스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 다당류 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 호화 전분; 트래거캔스, 덱스트린, 수크로오스(예컨대, 디팩(Dipac®)), 글루코오스, 덱스트로오스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨(예컨대, 자일리탭(Xylitab®)) 및 락토오스 같은 당류; 아카시아검, 트래거캔스, 가티 검, 이사폴 껍질의 점액과 같은 천연 또는 합성 검, 폴리비닐피롤리돈(예컨대, 폴리비돈(Polyvidone®) CL, 콜리돈(Kollidon®) CL, 폴리플라스돈(Polyplasdone®) XL-10), 낙엽송 아라보갈락탄(larch arabogalactan), 비검(Veegum®), 폴리에틸렌 글리콜, 산화폴리에틸렌, 왁스류, 알긴산 나트륨 등을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 분산제 및/또는 점도 조절제를 포함할 수도 있다. 분산제 및/또는 점도 조절제는 액체 매체 또는 과립화 방법 또는 혼합 방법을 통해 약물의 확산 및 균질성을 제어하는 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 이들 작용제는 코팅 기질 또는 분해(eroding) 기질의 효과를 촉진시키기도 한다. 예시적인 확산 촉진제/분산제로는 예컨대, 친수성 고분자, 전해질, 트윈(Tween®) 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; 상업적으로는 플라스돈(Plasdone®)으로 알려져 있음) 및 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스(예컨대, HPC, H--PC-SL, 및 HPC-L), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(예컨대, HPMC K100, RPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC K100M), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸-셀룰로오스, 하이드록시프로필-셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 비결정 셀룰로오스와 같은 탄수화물 계열 분산제, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 산화에틸렌 및 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 고분자(티록사폴로도 알려져 있음), 폴록사머(예컨대, 산화에틸렌 및 산화프로필렌의 블록 공중합체인 플루로닉(Pluronic) F68®, F88® 및 F10®8); 및 폴록사민(예컨대, 에틸렌디아민에 산화프로필렌 및 산화에틸렌을 순차적으로 첨가하여 유도된 4기능 블록 공중합체인 테트로닉(Tetronic) 908®(폴록사민 908®로도 알려져 있음)(BASF사, Parsippany, 미국 뉴저지주)), 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (S-630), 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 이러한 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 나타낼 수 있음), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 알긴산 나트륨, 트래거캔스검 및 아카시아검, 구아검과 같은 검류, 잔탄검을 포함하는 잔탄, 당류, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 알긴산 나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카보머, 폴리비닐 알코올(PVA), 알긴산염, 키토산 및 이의 조합을 포함한다. 셀룰로오스 또는 트리에틸 셀룰로오스와 같은 가소제는 분산제로도 이용될 수 있다. 리포좀 분산액 및 자기 유화 분산액에 특히 유용한 분산제는 디미리스토일 포스파티딜 콜린, 달걀의 천연 포스파티딜 콜린, 달걀의 천연 포스파티딜 글리세롤, 콜레스테롤 및 이소프로필 미리스테이트이다. 일반적으로, 약 10 내지 약 70%의 결합제 수준이 분말 충전된 젤라틴 캡슐 제형에 이용된다. 정제 제형의 결합제 사용 수준은 직접 타정법, 습식 제립법, 롤러 압밀화, 또는 그 자신이 중간 정도의 결합제로 작용할 수 있는 충전제와 같은 기타 부형제의 이용 여부에 따라 다르다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 제형 제조자는 제형의 결합제 수준을 결정할 수 있지만, 정제 제형에서 최대 70%의 결합제 사용 수준이 일반적이다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 관심 화합물을 전달하기 전에 희석시키는 데 이용되는 화학적 화합물을 지칭하는 “희석제”를 하나 이상 포함할 수도 있다. 희석제는 또한 더욱 안정적인 환경을 제공할 수 있어서 화합물을 안정화하는 데에도 이용될 수 있다. 인산 완충 식염수 용액을 포함하나, 이에 한정되지 않는 완충 용액에 용해시킨 염(이는 또는 pH 조절 또는 유지를 제공할 수도 있다)은 당해 기술 분야에서 희석제로 이용된다. 특정 구현예에서, 희석제는 조성물의 부피를 증가시켜 압축을 용이하게 하거나 캡슐 충전을 위한 균일한 혼합에 충분한 부피를 만들어낸다. 그러한 화합물로는 예컨대, 락토오스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로오스, 아비셀(Avicel®)과 같은 미세결정 셀룰로오스; 이염기성 인산칼슘, 인산 이칼슘 이수화물; 인산 삼칼슘, 인산칼슘; 무수 락토오스, 분무 건조 락토오스; 호화 전분, 디팩(Di-Pac®)(Amstar)과 같은 압축 가능한 당류; 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 수크로오스 계열 희석제, 가루 설탕; 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산칼슘 이수화물; 젖산칼슘 삼수화물, 덱스트레이트; 가수분해된 곡류 고형물, 아밀로오스; 분말 셀룰로오스, 탄산 칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트 등을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 위장관 유체와 접촉될 때 투여 형태의 용해 및 분산을 포함하는 “붕해제”를 하나 이상 포함할 수도 있다. “붕해 작용제 또는 붕해제”는 물질의 분해 또는 붕해를 용이하게 한다. 붕해제의 예로는 전분, 예컨대, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 천연 전분, 내셔널(National) 1551과 같은 호화 전분 또는 프로모겔(Promogel®) 또는 엑스플로탭(Explotab®)과 같은 전분 글리콜레이트 나트륨, 목재 산물, 메틸결정 셀룰로오스, 예컨대, 아비셀(Avicel®), 아비셀 PH101, 아비셀 PH102, 아비셀 PH105, 엘세메(Elceme®) P100, 엠코셀(Emcocel®), 비바셀(Vivacel®) 및 솔카 플록(Solka-Floc®), 메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스와 같은 셀룰로오스, 또는 가교 카르복시메틸-셀룰로오스 나트륨(Ac-Di-Sol®), 가교 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 가교 크로스카멜로오스와 같은 가교 셀룰로오스, 전분 글리콜레이트 나트륨과 같은 가교 전분, 크로스포비돈, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 가교 고분자, 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 알긴산의 염과 같은 알긴산염, 비검(Veegum®) HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트)와 같은 점토, 아가, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 또는 트래거캔스와 같은 검류, 전분 글리콜레이트 나트륨, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 양이온 교환 수지와 같은 수지, 시트러스 펄프, 라우릴 설페이트 나트륨, 전분과 조합한 라우릴 설페이트 나트륨 등을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 분해 촉진제를 포함할 수도 있다. “분해 촉진제(erosion facilitator)”는 위장관 유체에서 특정 물질의 분해를 조절하는 물질을 포함한다. 분해 촉진제는 일반적으로 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있다. 예시적인 분해 촉진제로는 예컨대, 친수성 고분자, 전해질, 단백질, 펩티드 및 아미노산을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 락토오스, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 이염기성 인간칼슘, 황산 칼슘, 미세결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 분말, 덱스트로오스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 호화 전분, 수크로오스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 화합물을 포함하는 충전제를 하나 이상 포함할 수도 있다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 하나 이상의 향료 및/또는 “감미료”, 예컨대, 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파탐, 바나나, 바바리안 크림 베리, 블랙커런트, 버터스카치, 시트르산 칼슘, 장뇌, 캐러멜, 체리, 체리 크림 초콜렛, 시나몬, 버블검, 시트러스, 시트러스 펀치, 시트러스 크림, 코튼 캔디, 코코아, 콜라, 쿨 체리, 쿨 시트러스, 시클라메이트, 실라메이트(cyclamate) 덱스트로오스, 유칼립투스, 유게놀, 프룩토오스, 후르츠 펀치, 생강, 글리시레티네이트, 감초 시럽, 포도, 자몽, 꿀, 아이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리리지네이트, 말톨, 만니톨, 메이플, 마쉬멜로우, 멘톨, 민트 크림, 혼합 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, 분말, 라즈베리, 루트 비어, 럼, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스피아민트, 스피아민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 수크랄로오스, 수크로오스, 사카린 나트륨, 사카린, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 실리톨, 수크랄로오스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토오스, 탄제린, 타우마틴, 투티 푸루티(tutti fruitti), 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리, 노루발풀, 자일리톨, 또는 이들 향료 성분들의 임의의 조합, 예컨대, 아니스-멘톨, 체리-아니스, 시나몬-오렌지, 체리-시나몬, 초콜릿-민트, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트 및 이의 혼합물을 포함할 수도 있다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 물질의 접착 또는 마찰을 방지, 감소 또는 저해하는 화합물인 윤활제 및 활택제를 하나 이상 포함할 수도 있다. 예시적인 윤활제로는 예컨대, 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 스테아릴 루메레이트 나트륨, 광유, 또는 수소화된 대두유와 같은 수소화된 식물성 오일와 같은 탄화수소, 고도 지방산 및 그것들의 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 스테아르산, 스테아르산 나트륨, 글리세롤, 탈크, 왁스, 붕산, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG4000) 또는 카보왁스(Carbowax®)와 같은 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 올레산 나트륨, 벤조산 나트륨, 글리세릴 베헨산, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 설페이트 마그네슘 또는 나트륨, 실로이드(Syloid®), Cab-O-Sil®과 같은 콜로이드 실리카, 옥수수 전분과 같은 전분, 실리콘 오일, 계면활성제 등을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 장용 코팅 또는 지연형 방출 코팅을 부드럽게 하여 잘 깨지지 않게 만드는 데 이용되는 화합물인 가소제를 하나 이상 포함할 수도 있다. 적절한 가소제로는 예컨대, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, 및 PEG 800과 같은 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 트리에틸 셀룰로오스 및 트리아세틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 가소제는 분산제 또는 습윤제로도 기능할 수 있다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 하나 이상의 가용화제를 포함할 수도 있는데, 가용화제는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레산염, 에틸 카프릴레이트, 라우릴 설페이트 나트륨, 도큐세이트 나트륨, 비타민 E TPGS, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 시클로덱스트린, 예를 들어, 캡티솔(Captisol®), 에탄올, n-부탄올, 이소프로필 알코올, 콜레스테롤, 담즙산염, 폴리에틸렌 글리콜 200-600, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르비드 등과 같은 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 가용화제는 비타민 E TPGS 및/또는 캡티솔(Captisol®)이다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 하나 이상의 현탁화제를 포함할 수도 있는데, 이러한 현탁화제로는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈 K112, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 나타낼 수 있다), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 예컨대, 트래거캔스검 및 아카시아검, 구아검과 같은 검류, 잔탄검을 포함하는 잔탄, 당류, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 알긴산 나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등과 같은 화합물을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수도 있는데, 이러한 계면활성제로는 라우릴 설페이트 나트륨, 도큐세이트 나트륨, 트윈 60 또는 80, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노올레산염, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 산화에틸렌 및 산화프로필렌의 공중합체, 예컨대, 플루로닉(Pluronic®)(BASF) 등과 같은 화합물을 포함한다. 일부 기타 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화된 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예컨대 옥토시놀 10, 옥토시놀 40을 포함한다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 물리적 안정성을 증진시키기 위해 또는 기타 목적을 위해 포함될 수 있다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 하나 이상의 점도 증진제를 포함할 수도 있는데, 이러한 점도 증진제는 예컨대, 메틸 셀룰로오스, 잔탄검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 카보머, 폴리비닐 알코올 알긴산염, 아카시아, 키토산 및 이의 조합을 포함한다.
특정 구현예에서, 이러한 제형은 하나 이상의 습윤제를 포함할 수도 있는데, 이러한 습윤제는 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레산염, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레산염, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 도큐세이트 나트륨, 올레산 나트륨, 소듐 라우릴 설페이트, 도큐세이트 나트륨, 트리아세틴, 트윈(Tween) 80, 비타민 E TPGS, 암모늄 염 등과 같은 화합물을 포함한다.
본 출원에 개시된 약학적 제제는 담체, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤제(moistening agent), 가소제, 안정화제, 침투 증진제, 습윤제(wetting agent), 소포제, 항산화제, 보존제와 같은 하나 이상의 고체 부형제, 또는 이의 하나 이상의 조합물을 본 출원에 기술된 화합물 중 하나 이상과 혼합하고, 선택적으로 그에 따른 혼합물을 분쇄하고, 적절한 부형제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 원한다면 정제를 획득하기 위하여 가공하여 획득할 수 있다.
본 출원에 개시된 약학적 제제는 젤라틴으로 제조된 캡슐제뿐만 아니라, 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질의 밀봉 캡슐제도 포함한다. 캡슐제는 또한 하이프로멜로오스와 같은 고분자로 제조될 수 있다. 이러한 캡슐제는 이러한 활성 성분을 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방성 오일, 액체 파라핀, 지질, 가용화제, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 그러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.
이러한 제형들은 종래의 약학적 기법에 의해 제조될 수 있다. 종래의 약학적 기법은 예컨대, (1) 건조 혼합법, (2) 직접 타정법, (3) 밀링, (4) 건조 또는 비 수성 제립법, (5) 습식 제립법, (6) 융합법, 또는 (7) 압출법 중 하나 또는 여러 방법을 조합하는 것을 포함한다. 예컨대, Lachman 등, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed.(1986) 참조. 기타 방법으로는 예컨대, 분무 건조법, 팬 코팅법, 가열 제립법, 제립법, 유동층 분무 건조법 또는 코팅법(예컨대, 버스터(wurster) 코팅법), 탄젠트 코팅법, 상부 분무법, 정제화, 압출법, 압출/구형화(spheronization) 등을 포함한다.
본 출원에 기술된 고체 투여 형태에 사용되는 부형제들 사이에 상당한 중첩이 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 위에 열거된 첨가제는 본 출원에 기술된 고체 투여 형태에 포함될 수 있는 부형제의 유형에 대해 단순히 예시적이며 제한적이지 않은 것으로 받아들여져야 한다. 그러한 부형제의 유형 및 양은 원하는 특정 성질에 따라 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 출원에 기술된 고체 투여 형태는 장용 코팅된 경구 투여 형태, 즉, 본 출원에 기술된 바와 같이 위장관의 소장에서 화합물의 방출을 가져오는 데 장용 코팅을 이용하는 약학적 조성물의 경구 투여 형태이다. “장용 코팅된” 약물 또는 정제는 위에서는 온전한 상태로 남아 있지만, 일단 장(일 구현예에서 소장)에 도달 시, 약물을 용해시켜 방출하는 물질로, 즉, “장용 코팅”으로 코팅된 약물 또는 정제를 지칭한다. 본 출원에 이용된 바와 같이, “장용 코팅”은 고분자 물질, 또는 투여 형태로서 또는 입자들로서 치료적으로 활성이 있는 작용제 코어를 둘러싸는 물질인 물질이다. 전형적으로, 장용 코팅 물질의 상당량 또는 전부는 치료적으로 활성을 나타내는 작용제가 투여 형태로부터 방출되기 전에 용해되어, 소장에서 치료적으로 활성을 나타내는 작용제 코어 또는 입자들의 지연된 용해를 달성한다. 장용 코팅은 예를 들어, Loyd, V. Allen, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twenty-first Ed., (Pharmaceutical Press, 2005); 및 P.J. Tarcha, Polymers for Controlled Drug Delivery, Chapter 3, CRC Press, 1991에 논의되어 있다. 약학적 조성물에 장용 코팅을 적용하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 미국 특허 공개번호 2006/0045822호를 포함한다.
장용 코팅된 투여 형태는 식 (I), (II), (III) 또는 (IA)의 화합물(또는 이의 임의의 구현예) 및/또는 기타 부형제(이들은 자신이 코팅되었거나 또는 이들 중 적어도 하나가 코팅되었다면 코팅되지 않은)로 이루어진 과립, 분말, 펠릿, 비즈 또는 입자를 함유하는 압축 또는 주조 또는 압출된 (코팅된 또는 코팅되지 않은) 정제일 수 있다. 장용 코팅된 경구 투여 형태는 식 (I), (II), (III) 또는 (IA)의 화합물(또는 이의 임의의 구현예) 및/또는 기타 부형제(이들은 자신이 코팅되었거나 또는 이들 중 적어도 하나가 코팅되었다면 코팅되지 않은)로 이루어진 펠릿, 비즈 또는 과립을 함유하는 (코팅된 또는 코팅되지 않은) 캡슐제일 수도 있다. 본래 장용 코팅으로 이용되었던 코팅의 일부 예로는 밀랍과 글리세릴 모노스테아레이트; 밀랍, 셸락 및 셀룰로오스; 및 세틸 알코올, 유황수지와 셸락뿐만 아니라 셸락과 스테아르산(미국 특허번호 2,809,918호); 폴리비닐아세테이트 및 에틸 셀룰로오스(미국 특허번호 3,835,221호)이다. 더욱 최근에는, 이용되는 코팅은 폴리메타크릴산 에스테르의 중성 공중합체(유드라짓(Eudragit) L30D)(F. W. Goodhart et al, Pharm. Tech., p. 64-71, April, 1984); 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 공중합체(유드라짓 S), 또는 금속성 스테아레이트를 함유하는 폴리메타크릴산 에스테르의 중성 공중합체(Mehta 등, 미국 특허번호 4,728,512 및 4,794,001호), 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 및 하이프로멜로오스 프탈레이트이다.
pH 의존성 용해도 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 고분자는 장으로의 전달을 달성하는 데 있어서 본 출원에 기술된 방법 및 조성물에 장용 코팅으로 이용될 수 있다. 일 구현예에서, 전달은 소장으로 이루어진다. 또 다른 구현예에서, 전달은 십이지장으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 본 출원에 기술된 고분자는 음이온성 카르복시기의 고분자이다. 다른 구현예에서, 고분자 및 이의 융화성 혼합물 및 그것들의 성질 중 일부는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
셸락(Shellac)
정제된 락(lac)으로도 불리는데, 곤충의 수지성 분비물로부터 획득된 정제된 생성물이다. 이 코팅은 pH>7의 매체에서 용해된다;
아크릴 고분자
아크릴 고분자의 성능(주로, 생물학적 유체에서의 용해도)은 치환의 정도 및 유형을 기초로 하여 달라질 수 있다. 적절한 아크릴 고분자의 예로는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 유드라짓 시리즈 L, S, 및 RS(Rohm Pharma 제조 및 에보닉(Evonik®)으로 알려져 있음)는 유기 용매, 수성 분산액, 또는 건조 분말에 용해된 채로 이용 가능하다. 유드라짓 시리즈 RL, NE 및 RS는 위장관에서 불용해성이나 투과 가능하고, 결장 표적화에 주로 이용된다. 유드라짓 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 용해되지 않고, 장에서 용해된다;
셀룰로오스 유도체
적절한 셀룰로오스 유도체의 예는 에틸 셀룰로오스; 무수프탈산과 셀룰로오스의 부분 아세테이트 에스테르와의 반응 혼합물이다. 성능은 치환의 정도 및 유형을 기초로 하여 달라질 수 있다. 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP)는 pH>6에 용해된다. 아쿠아테릭(Aquateric, FMC)은 수성 기반의 시스템으로 입자 가 <1μm인 분무 건조된 CAP 슈도라텍스(pseudolatex)이다. 아쿠아테릭의 다른 성분들은 플루로닉, 트윈 및 아세틸화 모노글리세라이드를 포함할 수 있다. 기타 적절한 셀룰로오스 유도체로는 셀룰로오스 아세테이트 트리트넬리테이트(Eastman); 메틸셀룰로오스(Pharmacoat, Methocel); 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP); 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 석시네이트(HPMCS); 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS 예컨대, AQOAT (Shin Etsu))를 포함한다. 성능은 치환의 정도 및 유형을 기초로 하여 달라질 수 있다. 예를 들어, HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F 등급과 같은 HPMCP가 적합하다. 성능은 치환의 정도 및 유형을 기초로 하여 달라질 수 있다. 예를 들어, 적절한 등급의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트는 pH 5에서 용해되는 AS-LG(LF), pH 5.5에서 용해되는 AS-MG(MF), 및 더 높은 pH에서 용해되는 AS-HG(HF)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 고분자는 과립으로, 또는 수성 분산액을 위한 미세 분말로 제공된다;
폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP)
PVAP는 pH>5에서 용해되며, 수증기 및 위액에는 투과성이 훨씬 적다. 위의 고분자 및 그것들의 pH 의존성 용해도에 대한 상세한 설명은 http://pop.www.capsugel.com/media/library/enteric-coated-hard-gelatin-capsules.pdf에서 칼 토마(Karl Thoma) 교수와 캐롤라인 베치톨드(Karoline Bechtold)의 “Enteric coated hard gelatin capsules”이란 제목의 기사에서 찾아볼 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 코팅은 가소제 및 아마도 기타 코팅 부형제, 예컨대, 착색제, 탈크, 및/또는 마그네슘 스테아레이트를 함유할 수 있고, 대개는 그러하다. 이들 기타 코팅 부형제는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 적절한 가소제로는 트리에틸 시트레이트(시트로플렉스(Citroflex) 2)), 트리아세틴(글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트(시트로플렉(Citroflec) A2)), 카보왁스(Carbowax) 400(폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 디부틸 프탈레이트를 포함한다. 특히, 음이온성 카르복실 아크릴 고분자는 일반적으로 가소제, 특히 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴을 10~25 중량%를 함유할 것이다. 유동층 또는 버스터 제피기, 또는 분무 또는 팬 코팅법과 같은 종래의 코팅 기법이 코팅을 도포하는 데 이용된다. 코팅 두께는 장관에서 원하는 국소 전달 부위에 이를 때까지 경구 투여 형태가 온전하게 남아 있음을 확실히 할 정도로 충분해야 한다.
코팅 물질을 가용화하거나 분산시키기 위해, 그리고 코팅 성능 및 코팅된 생성물을 향상시키기 위하여 가소제 이외에 착색제, 계면활성제, 부착방지제, 소포제, 윤활제(예컨대, 카누바 왁스 또는 PEG) 및 기타 첨가제가 코팅에 첨가될 수 있다.
장용 코팅의 용해를 가속화하기 위하여, 장용 고분자를 절반 두께의 이중 코팅으로(예를 들어, 유드라짓 L30 D-55) 적용할 수 있고, 내부 장용 코팅은 10% 시트르산의 존재 하에 pH 6.0까지 완충액을 보유할 수 있고, 이어서 표준 유드라짓 L30 D-55의 최종 층을 가할 수 있다. 류(Liu)와 바싯(Basit)은 단일 층으로서 적용된, 완충되지 않은 비슷한 코팅 시스템과 비교할 때, 각각 전형적인 장용 코팅 두께의 절반인 장용 코팅을 두 개 층으로 적용하여 장용 코팅 용해를 가속화시킬 수 있었다(Liu, F. and Basit, A. Journal of Controlled Release. 147 (2010) 242-245.)
장용 코팅의 온전성은 예를 들어, 마이크로펠릿 내의 약물 분해에 의해 측정할 수 있다. 장용 코팅된 투여 형태 또는 펠릿은 위액에서 용해 시험을 먼저 하고, 별도로 그 기능을 결정하기 위하여 USP에 기술된 바와 같이 장액에서 시험할 수 있다.
개시된 화합물을 함유하는 장용 코팅된 정제 및 캡슐 제형은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 출원에 개시된 화합물을 함유하는 정제는 측면 통기구가 있는 코팅 팬(Freund Hi-Coater)을 이용하여 유드라짓, 디에틸 프탈레이트, 이소프로필 알코올, 탈크, 및 물을 함유하는 코팅 용액으로 장용 코팅할 수 있다.
대안적으로, 정제 또는 캡슐제 내로 도입될 수 있는 장용 코팅된 펠릿을 포함하는 다중 단위 투여 형태가 다음과 같이 제조될 수 있다.
코어 물질:
개별적으로 장용 코팅층을 쌓은 펠릿용 코어 물질은 상이한 원칙에 따라 구성될 수 있다. 활성 작용제 층이 있고, 선택적으로 알칼리성의 물질 또는 완충액과 혼합된 시드는 추가적인 가공을 위한 코어 물질로 이용될 수 있다.
활성 작용제와 함께 층을 이루게 되는 시드는 상이한 산화물, 셀룰로오스, 유기 고분자 및 기타 물질을 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 수 불용성(water-insoluble) 시드, 또는 상이한 무기 염, 당, 비 파레일스(non-pareils) 및 기타 물질을 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 수용성 시드일 수 있다. 또한, 이러한 시드는 활성 작용제를 결정체, 덩어리, 콤팩트 등의 형태로 포함할 수 있다. 시드의 크기는 본 발명에는 본질적이지 않으나, 대략 0.1 내지 2mm로 다양할 수 있다. 활성 작용제와 함께 층을 이루는 시드는 예를 들어, 과립화 또는 분무 코팅층 형성 장치를 이용하여 분말 또는 용액/현탁액 층 형성에 의해 생성된다.
시드를 층층이 쌓기 전에, 활성 작용제를 추가적인 성분들과 혼합할 수 있다. 그러한 성분들은 단독으로 또는 혼합하여, 결합제, 계면활성제, 충전제, 붕해제, 알칼리성 첨가제 또는 기타 및/또는 약학적으로 허용 가능한 성분일 수 있다. 결합제는 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필-셀룰로오스(HPC), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈(PVP)과 같은 고분자, 또는 당류, 전분, 또는 화합하는 성질이 있는 기타 약학적으로 허용 가능한 물질이다. 적합한 계면활성제는 예를 들어, 라우릴 설페이트 나트륨과 같은, 약학적으로 허용 가능한 비 이온성 또는 이온성 계면활성제 군에서 발견된다.
대안적으로, 적절한 구성성분과 선택적으로 혼합된 활성 작용제는 코어 물질 내로 제형화될 수 있다. 상기 코어 물질은 종래의 공정 장치를 활용하여 압출/구형화, 볼링(balling) 또는 압축에 의해 생성될 수 있다. 제형화된 코어 물질의 크기는 대략 0.1 내지 4mm, 예를 들어, 0.1 내지 2mm이다. 제조된 코어 물질은 활성 작용제를 포함하는 추가적인 성분들과 함께 더 층을 이룰 수 있고/있거나 추가적인 가공에 이용될 수 있다.
활성 작용제는 약학적 구성성분들과 혼합되어 바람직한 취급 및 가공 특성 및 최종 제제에서의 활성 작용제의 적절한 농도를 얻게 된다. 충전제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 계면활성제 및 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 같은 약학적 구성성분이 이용될 수 있다.
대안적으로, 상술한 코어 물질은 분무 건조법 또는 분무 응고 기법에 의해 제조될 수 있다.
장용 코팅층(들):
개별적인 펠릿 형태의 코어 물질 상에 장용 코팅층(들)을 도포하기 전에, 이러한 펠릿들을 선택적으로, pH 완충 화합물과 같은 알칼리성 화합물을 선택적으로 포함하는 약학적인 부형제를 포함하는 하나 이상의 분리층(들)로 덮어씌울 수 있다. 이러한/이들 분리층(들)은 장용 코팅층(들)인 외부 층으로부터 코어 물질을 분리한다. 활성 작용제의 코어 물질을 보호하는 이러한/이들 분리층(들)은 수용성이거나 물에서 빠르게 붕해되어야 한다.
분리층(들)은 코팅 팬, 코팅 제립기와 같은 적절한 장치에서 코팅 또는 층 형성 과정에 의해, 또는 코팅 공정을 위하여 물 및/또는 유기 용매를 이용하는 유동층 기기에서 코어 물질에 선택적으로 적용될 수 있다. 대안으로서, 분리층(들)은 분말 코팅 기법을 이용하여 코어 물질에 적용될 수 있다. 분리층을 위한 물질은 단독으로 또는 혼합물로 사용되는, 예를 들어, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 장용 코팅 고분자의 수용성 염 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 화합물이다. 가소제, 착색제, 색소, 충전제, 접합방지제(anti-tacking agent) 및 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 이산화티타늄, 탈크와 같은 대전 방지제(anti-static agent)와 같은 첨가제 및 기타 첨가제 또한 분리층(들)에 포함될 수 있다.
선택적인 분리층이 코어 물질에 적용될 때, 그것은 가변적인 두께를 구성할 수 있다. 분리층(들)의 최대 두께는 보통 오로지 가공 조건에 의해서 제한된다. 분리층은 확산 장벽으로 기능할 수 있고, pH 완충 구역으로 작용할 수 있다. 선택적으로 적용된 분리층(들)은 본 발명에서 필수적이지 않다. 그러나 분리층(들)은 활성 물질의 화학적 안정성 및/또는 신규한 다중 단위 정제의 투여 형태의 물리적 성질을 향상시킬 수 있다.
대안적으로, 분리층은 코어 물질 상에 적용된 장용 코팅 고분자층과 코어 물질 내의 알칼리성 반응 화합물 사이의 반응에 의해 그 자리에서 형성될 수 있다. 따라서, 형성된 분리층은 장용 코팅 층 고분자(들)과 염을 형성하기 위하여 그 자리에 있는 알칼리성 반응 화합물 사이에 형성된 수용성 염을 포함한다.
하나 이상의 장용 코팅층은 적절한 코팅 기법을 이용하여 코어 물질 상에 또는 분리층(들)로 덮인 코어 물질 상에 도포된다. 장용 코팅층 물질은 물 또는 적절한 유기 용매에 분산 또는 용해될 수 있다. 장용 코팅층 고분자로서, 다음 중 하나 이상이, 예컨대, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셸락 또는 기타 적절한 장용 코팅 고분자(들)의 용액 또는 분산액이 별도로 또는 조합하여, 이용될 수 있다.
장용 코팅층은 장용 코팅층의 유연성 및 경도와 같은 원하는 기계적 성질을 얻기 위하여, 약학적으로 허용 가능한 가소제를 함유한다. 그러한 가소제는 예를 들어, 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 기타 가소제이나, 이에 한정되지 않는다.
가소제의 양은 선택된 장용 코팅층 고분자(들), 선택된 가소제(들) 및 상기 고분자(들)의 적용된 양과 관련하여, 예를 들어, 비커스 경도로 예시되는, 장용성 코팅층(들)의 기계적 성질, 즉 유연성 및 경도가 조정되어, 정제가 바람직한 경우, 장용 코팅층(들)으로 덮인 펠릿의 산 저항성이 펠릿을 정제로 압축하는 동안 상당히 감소되지 않는 방식으로, 각각의 장용 코팅층 제형에 대해 최적화된다. 가소제의 양은 일반적으로 장용 코팅층 고분자(들)의 중량 기준 5% 초과, 예컨대 15~50%, 나아가 20~50%이다. 분산제, 착색제, 색소 고분자, 예컨대, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트), 접합방지제 및 소포제와 같은 첨가제 또한 장용 코팅층(들)에 포함될 수 있다. 기타 화합물은 필름 두께를 증가시키기 위해, 그리고 산성의 위액이 산성에 민감한 물질로 확산되는 것을 감소시키기 위해 첨가될 수 있다. 도포된 장용 코팅의 최대 두께는 보통 가공 조건 및 원하는 용해 프로파일에 의해서만 제한된다.
오버 코팅층:
장용 코팅층(들)로 덮인 펠릿은 선택적으로 하나 이상의 오버 코팅층(들)로 더 덮일 수 있다. 오버 코팅층(들)은 수용성이거나 물에 빨리 붕해되어야 한다. 오버 코팅층(들)은 코팅 팬, 코팅 제립기와 같은 적절한 장치에서 코팅 또는 층 형성 과정에 의해, 또는 코팅 또는 층 형성 공정을 위하여 물 및/또는 유기 용매를 이용하는 유동층 기기에서 장용 코팅 층이 형성된 펠릿에 도포될 수 있다. 오버 코팅층을 위한 물질은 단독으로 또는 혼합물로 사용되는, 예를 들어, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 화합물 가운데에서 선택된다. 가소제, 착색제, 색소, 충전제, 접합방지제 및 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 이산화티타늄, 탈크와 같은 대전 방지제와 같은 첨가제 및 기타 첨가제 또한 오버 코팅층(들)에 포함될 수 있다. 오버 코팅층은 장용 코팅층이 형성된 펠릿의 잠재적인 응집을 추가로 방지할 수 있고, 나아가, 압축 공정 중에 장용 코팅층이 균열되는 것을 보호할 수 있고, 정제화 공정을 증진시킬 수 있다. 도포된 오버 코팅층(들)의 최대 두께는 보통 가공 조건 및 원하는 용해 프로파일에 의해서 제한된다. 오버 코팅층은 또한 정제 필름 코팅층으로 이용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제의 장용 코팅은 활성 작용제의 용해도를 높이기 위하여 에멀젼, 오일, 마이크로에멀젼, 자기 유화 시스템, 지질, 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 기타 가용화제 등 및 이의 조합을 함유할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제의 유연성은 잔류수 및 가소제에 의해 유지된다. 나아가, 젤라틴 캡슐의 경우, 젤라틴이 물에 용해될 수 있어서, 유동층 또는 버스터에서 달성될 수 있는 것과 같이 상대적으로 낮은 상대습도를 나타내는 속도로 분무가 달성되어야 한다. 또한, 건조는 캡슐제의 껍질의 균열을 초래하는 잔류수 또는 가소제를 제거하지 않고 달성되어야 한다. 인스타모델(Instamodel) EPD(Enteric Polymeric Dispersion, 장용 고분자 분산)과 같이 연질 젤라틴 캡슐제의 장용 코팅에 최적화된, 상업적으로 이용 가능한 혼합물을 아이디얼 큐어스(Ideal Cures, Pvt. Ltd., 인도 뭄바이)에서 이용할 수 있다. 실험실 규모에서, 장용 코팅된 캡슐제는 a) 캡슐제를 플라스크에서 회전시키거나, 가장 낮은 가능한 온도에서 가소제와 함께 약하게 가열된 장용 코팅 물질의 용액에 캡슐제를 담그거나, b) 실험실 규모의 분무기/유동층에서, 그리고 건조시켜, 제조할 수 있다.
수성 활성 작용제의 경우, 약물을 에멀젼의 수상에 포함시키는 것이 특별히 바람직할 수 있다. 그러한 “유중수적” 에멀젼은 약물에 적합한 생물물리학적 환경을 제공하며, 약물을 분해할 수 있는 pH 또는 효소의 부작용으로부터 약물을 보호할 수 있는 오일-물 경계를 제공할 수 있다. 추가적으로, 그러한 유중수적 제형은 지질층을 제공할 수 있는데, 이는 신체의 세포 내의 지질과 유리하게 상호 작용할 수 있고, 세포막 상으로 제형의 분배를 증가시킬 수 있다. 그러한 분배는 그러한 제형 내 약물의 혈액 순환으로의 흡수를 증가시킬 수 있어, 약물의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 유중수적 에멀젼은 긴 사슬 카르복시산 또는 이의 에스테르 또는 알코올로 이루어진 유상, 계면활성제 또는 표면활성제, 및 주로 물과 활성 작용제를 함유하는 수상을 함유한다.
긴 사슬 카르복시산은 최대 3개의 불포화 결합이 있는 (또한 가지가 있는) C8 내지 C22 범위의 것들이다. 포화 직쇄 산의 예는 n-도데칸산, n-테트라데칸산, n-헥사데칸산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미스트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 몬탄산 및 멜리스산이다. 또한, 불포화 모노올레핀 직쇄 모노카르복시산이 유용하다. 이의 예로는 올레산, 가돌레산 및 에루스산이 있다. 불포화(폴리올레핀) 직쇄 모노카르복시산도 유용하다. 이들의 예로는 리놀레산, 리시놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산 및 베헤놀산이 있다. 유용한 가지 산으로는 예를 들어, 디아세틸 타르타르산을 포함한다.
긴 사슬 카르복시산 에스테르의 예로는 글리세릴 모노스테아레이트; 글리세릴 모노팔미테이트; 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 모노팔미테이트의 혼합물; 글리세릴 모노리놀레산염; 글리세릴 모노올레산염; 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레산염 및 글리세릴 모노리놀레산염의 혼합물; 글리세릴 모노리놀렌산염; 글리세릴 모노가돌레산염; 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레산염, 글리세릴 모노리놀레산염, 글리세릴 모노리놀렌산염 및 글리세릴 모노가돌레산염의 혼합물; 증류된 아세틸화 모노글리세라이드와 같은 아세틸화 글리세라이드; 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 증류된 모노글리세라이드, 스테로일 락틸레이트 나트륨 및 이산화규소의 혼합물; d-알파 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 아트멀(Atmul)과 같은, 모노- 및 디글리세라이드 에스테르의 혼합물; 스테아로일 락틸레이트 칼슘; 에톡실화 모노- 및 디글리세라이드; 젖산화 모노- 및 디글리세라이드; 글리세롤의 락틸레이트 카르복시산 에스테르 및 프로필렌 글리콜; 긴 사슬 카르복시산의 락틸릭 에스테르; 긴 사슬 카르복시산의 폴리글리세롤 에스테르, 긴 사슬 카르복시산의 프로필렌 글리콜 모노- 및 디에스테르; 스테아로일 락틸레이트 나트륨; 소르비탄 모노스테아레이트; 소르비탄 모노올레산염; 기타 긴 사슬 카르복시산의 소르비탄 에스테르; 석시닐화 모노글리세라이드; 스테아릴 모노글리세릴 시트레이트; 스테아릴 헵타노에이트; 왁스의 세틸 에스테르; 스테아릴 옥타노에이트; C8-C30 콜레스테롤/라보스테롤 에스테르; 및 수크로오스 긴 사슬 카르복시산 에스테르의 군으로부터 선택된 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 자기 유화 긴 사슬 카르복시산 에스테르의 예로는 스테아레이트, 팔미테이트, 리시놀레산염, 올레산염, 베헨산염, 리시놀렌산염, 미리스테이트, 라우레이트, 카르릴레이트 및 카프로에이트의 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, 유상은 2 이상의 긴 사슬 카르복시산 또는 이의 에스테르 또는 알코올의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 유상은 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 및 카프릴산의 C8/C 10 모노-/디글리세라이드의 혼합물을 포함할 수 있다.
이용될 수 있는 알코올은 위에서 예시된 카르복시산의 하이드록실 형태와 스테아릴 알코올이 전형적인 예가 된다.
표면 활성제 또는 계면활성제는 친수성/소수성 (물/오일) 계면에서 축적될 수 있고, 계면에서 표면 장력을 낮출 수 있는 긴 사슬 분자이다. 그 결과, 그것들은 에멀젼을 안정화시킬 수 있다. 이러한 발명의 일부 구현예에서, 계면활성제는 트윈(Tween®)(폴리옥시에틸렌 소르베이트) 계열의 계면활성제, 스팬(Span®)(소르비탄 긴 사슬 카르복시산 에스테르) 계열의 계면활성제, 플루로닉(Pluronic®)(에틸렌 또는 프로필렌 산화물 블록 공중합체) 계열의 계면활성제, 라브라솔(Labrasol®), 라브라필(Labrafil®) 및 라브라팩(Labrafac®)(각각의 폴리글리콜화된 글리세라이드) 계열의 계면활성제, 올레산염, 스테아르산염, 라우르산염 또는 기타 긴 사슬 카르복시산의 소르비탄 에스테르, 폴록사머(폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 블록 공중합체 또는 플루로닉(Pluronic®), 기타 소르비탄 또는 수크로오스 긴 사슬 카르복시산 에스테르, 모노 및 디글리세라이드, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드의 PEG 유도체 및 이의 혼합물 또는 이상의 것들의 둘 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 계면활성제 상은 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레산염(트윈(Tween) 80®) 및 소르비탄 모노올레산염(스팬(Span) 80®)의 혼합물을 포함할 수 있다.
수상은 물과 완충액에 현탁된 활성 작용제를 선택적으로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 그러한 에멀젼은 조유화액(coarse emulsion), 마이크로에멀젼 및 액정 에멀젼이다. 다른 구현예에서, 그러한 에멀젼은 선택적으로 침투 증진제를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 캡슐화된 마이크로에멀젼, 조유화액 또는 액정을 함유하는 분무 건조 분산액 또는 미세입자 또는 나노 입자가 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 출원에 기술된 고체 투여 형태는 비 장용 시간 지연형 방출 투여 형태이다. 본 출원에 사용된 용어 “비 장용 시간 지연형 방출”은 지연형 방출 변경이 없었더라면 달성되었을 정도보다 더 먼 쪽으로 장관 내의 일부 일반적으로 예측 가능한 위치에서 약물의 방출이 달성될 수 있도록 하는 전달을 지칭한다. 일부 구현예에서, 방출 지연을 위한 방법은 설계된 지속 기간 이후에는 투과 가능하게 되고, 용해되고, 파열되고/파열되거나, 더 이상 온전하지 않은 코팅이다. 시간 지연형 방출 투여 형태의 코팅은 약물이 방출된 후 분해하는 데 일정한 시간을 보낼 수 있거나(적절한 코팅은 HPMC 등과 같은 고분자성 코팅을 포함한다) 막 사이로 물을 끌어당기는, 염, 친수성 고분자, 전형적으로 산화 폴리에틸렌 또는 알킬셀룰로오스, 당 등과 같은 초붕해제(들) 또는 삼투성 작용제(들) 또는 시트르산 및 중탄산나트륨과 같은 기체발생제로 이루어진 코어를 보유할 수 있다. 이러한 막은 원하는 지연 시간에 걸쳐 팽윤압이 특정 역치를 초과한 후에 파열될 수 있다. 대안적으로, 원하는 지연 시간에 걸쳐 수성의 추출물을 침출시킴으로써 막은 다공성이 될 수 있다. 시간 지연형 투여 형태는 예를 들어, 식사가 공급된 상태에서의 위 배출 변동성을 피하기 위하여, 금식 상태에서 투여된다.
시간 지연형 투여 형태는 일단 그것이 위를 떠나면 전송될 수 있는 신호를 수신할 때, 약물을 방출할 수 있는 엔테리온(Enterion®) 캡슐제 또는 하이델베르그(Heidelberg®) 캡슐제(pH 민감성)와 같은 기계적 환제일 수 있다.
본 출원에 개시된 구현예를 포함하는 식 (I), (II), 및 (III)의 화합물은 키나아제 저해제이다. 따라서, 제5 양태에서, 본 발명은 환자에서 키나아제의 저해에 의해 치료 가능한 질병을 치료하는 방법을 대상으로 하는데, 이러한 방법은 필요하다고 인정되는 환자에게 본 출원에 개시된 고체 경구 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
제6 양태에서, 본 발명은 필요하다고 인정되는 환자에게 본 출원에 개시된 고체 경구 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 암 또는 자가 면역 질병을 치료하는 방법을 대상으로 한다.
제7 양태에서, 본 출원은 환자에서 BLK, BMX, EGFR, HER2, HER4, ITK, TEC, BTK, 및 TXK와 같은 타이로신 키나아제의 저해에 의해 치료 가능한 질병을 치료하는 방법을 대상으로 하는데, 이 방법은 필요하다고 인정되는 환자에게 본 출원에 개시된 고체 경구 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 타이로신 키나아제는 BTK이다.
일 구현예에서, 이러한 질병은 관절염과 같은 염증성 질환, 신장 질환, 또는 B 세포 비호지킨 림프종과 같은 암이다.
이러한 양태의 일 구현예에서, 필요로 하는 대상자는 자가 면역 질환, 예컨대, 염증성 장 질환, 관절염, 루프스, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸씨병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근육무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 그레이브스 병, 쇼그렌 증후군, 다발경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가 면역 간염, 복강 질환, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담즙성 간경변, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가 면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근 긴장증, 피부경화증 또는 여성 외음부통을 앓고 있다. 예를 들어, 이러한 질병은 류마티스 관절염이다. 예를 들어, 자가 면역 질환은 루푸스이다. 이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 필요로 하는 환자는 이종 면역 상태 또는 질환, 예컨대, 이식 편대 숙주병, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기, 1형 과민증, 알레르기 결막염, 알레르기 비염 또는 아토피 피부염으로 고통받고 있다.
이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 필요로 하는 환자는 염증성 질환, 예컨대, 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장 내막염, 자궁 내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위창자염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선 염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 외음염을 앓고 있다. 이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 환자는 예로써, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 장미증 및 피부, 관절 또는 기타 조직 또는 기관에 흉터가 있는 건선성 병소를 포함하는 염증성 피부 질환을 앓고 있다.
이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 필요로 하는 대상자는 암을 앓고 있다. 일 구현예에서, 암은 B 세포 증식 장애, 예컨대, 광범위 큰 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구 림프종, 만성 림프구 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 주변 영역 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 외부 결절성 주변 영역 B 세포 림프종, 노드 주변 영역 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관 내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 림프종모양 육아종증이다. 일부 구현예에서, 식 (IA)(또는 본 출원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 장용 코팅된 화합물을 포함하는 경구 제형은 또 다른 항암제와 병용하여 투여된다. 예컨대, 항암제는 미토겐 활성화된 단백질 키나아제 신호 전달 저해제, 예컨대, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌, 넥사바(Nexavar®), 타르세바(Tarceva®), 수텐트(Sutent®), 티커브(Tykerb®), 스프리셀(Sprycel®), 크리조티닙(Crizotinib), 잴코리(Xalkori®) 또는 LY294002이다.
또 다른 구현예에서, 필요로 하는 환자는 혈전색전 장애, 예컨대, 심근 경색, 협심증, 혈관형성술 후의 재폐색, 혈관형성술 후의 재협착증, 대동맥 관상동맥 우회수술 후의 재폐색, 대동맥 관상동맥 우회수술 후의 재협착증, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐색 장애, 폐색전증 또는 심부정맥혈전증을 앓고 있다.
제8 양태에서, 식 (IA)(및 본 출원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 장용 코팅된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고; 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 경구 제형이 BLK, BMX, EGFR, HER2, HER4, ITK, TEC, BTK, 및 TXK와 같은 타이로신 키나아제의 활성이 질병의 병리학 및/또는 증상의 원인이 되는 환자에서 염증성 질병 또는 증식성 질병을 치료하기 위하여 이용된다. 이러한 양태의 일 구현예에서, 타이로신 키나아제 단백질은 BTK이다.
암을 포함하는 증식성 장애의 치료를 수반하는 임의의 전술된 양태에서, 추가적인 구현예는 알렘투주맙, 3산화 비소, 아스파라기나아제(페길화 또는 비페길화), 베바시주맙, 세툭시맙, 시스플라틴과 같은 백금 기반 화합물, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/아이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬투자맙, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 택솔(TaxolTM), 테모졸로미드, 티오구아닌, 또는 호르몬(항에스트로겐, 항안드로겐, 또는 생식선 자극 호르몬 방출 호르몬 유사체), 알파 인터페론과 같은 인터페론, 부설판 또는 멜팔란 또는 메클로레타민과 같은 니트로겐 머스타드, 트레티노인과 같은 레티노이드, 이리노테칸 또는 토포테칸과 같은 토포이성질화효소 저해제, 게피니티니브 또는 이마티니브와 같은 타이로신 키나아제 저해제를 포함하는 약물 부류, 또는 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 포함하는, 그러한 치료법에 의해 유도된 징후 또는 증상을 치료하는 작용제로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 작용제와 조합하여, 식 (IA)의 화합물(또는 본 출원에 기술된 이의 임의의 구현예)을 투여하는 단계를 포함한다. 병용 요법이 이용될 때, 작용제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
제9 양태에서, 본 발명은 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경구 생체이용률을 증가시키는 방법으로, 상기 화합물을 장에서 방출하는 약학적 조성물 내의 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(이때,
Ar1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
P는 결합, 알킬렌, O, 또는 NRa(여기서 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
Rb는 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 또는 알킬설포닐이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
Y는 -SO2Rf, -S(O)Rf, -C(O)NRfRg, -SO2NRhRi, -C≡N, -CH(할로알킬), -COOH, -COORf, -C(O)Rf, 플루오로, 헤테로아릴, 또는 아릴이고(이때, Rf, Rg, Rh, 및 Ri 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬렌NRdRe (여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 Rf 및 Rg 및 Rh 및 Ri는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성하고); 또한, 이때, 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환된다.)
제9 양태 내에서, 일 구현예에서, 약학적 조성물은 고체 경구 투여 형태이다.
제9 양태 내에서, 또 다른 구현예에서, 식 (I), (II) 또는 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 pH가 pH 4.5보다 더 큰 위장관 부위로 방출된다. 일 구현예에서, pH는 약 5보다 크다. 또 다른 구현예에서, pH는 약 5 또는 약 5.5부터 약 7까지보다 크다. 일 구현예에서, 방출은 십이지장, 공장 또는 회장 중 하나 이상에서 이루어진다. 일 구현예에서, 식 (I), (II) 또는 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 식 (I), (II) 또는 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태는 장용 코팅 또는 비 장용, 시간 지연형 방출 코팅으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅으로 코팅된다. 또 다른 구현예에서, 식 (I), (II) 또는 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 식 (I), (II) 또는 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태는 장용 코팅으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅으로 코팅된다. 일 구현예에서, 식 (I), (II) 또는 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 식 (I), (II) 또는 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태가 장용 코팅으로 코팅될 때, 이러한 장용 코팅은 고분자이다. 또 다른 구현예에서, 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태는 장용 코팅으로 코팅되고, 이러한 장용 코팅은 폴리메타크릴레이트(예컨대, 메타크릴산 에타크릴레이트 폴리, -메타크릴산 메틸 메타크릴레이트 폴리); 셀룰로오스 계열 고분자(예컨대, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 CAP, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 CAT, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 CAS, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트 HPMCP, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 HPMCAS) 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 PVAP와 같은 폴리비닐 유도체로부터 선택된 것과 같은 음이온성 고분자이다.
또 다른 구현예에서, 이러한 방출은 십이지장, 공장 또는 회장 중 하나 이상에서 이루어진다. 구현예를 포함하는 제9 양태 내에서, 또 일 구현예에서, 비 장용 지연형 방출 투여 형태는 금식 상태에서 투여될 수 있으며, 시간 지연형 방출 코팅은 식 (I), (II) 및 (III)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예)으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 방출하도록 투여한 후 약 0.3 내지 약 3시간 이내에, 또는 약 0.5 내지 약 2시간 이내에 분해, 급방출되거나, 매우 투과성이 높아지도록 설계할 수 있다. 상기 적어도 하나의 화합물로 구성된 투여 형태가 장용 코팅될 때, 위 배출의 가변성 및 그에 따른 효과적인 혈장 수준 개시의 가변성을 피하기 위해 이러한 투여 형태는 일반적으로 금식 상태에서 투여된다.
제9 양태를 포함하는 제9 양태에 개시된 구현예에서, 이러한 화합물은 식 (I) 또는 (II)(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예); 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
제9 양태를 포함하는 제9 양태의 또 다른 구현예에서, 이러한 제형은 식 (I)의 화합물(또는 본 출원에 개시된 이의 구현예); 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, (구현예를 포함하는) 제9 양태에 개시된 제형은 그 안에 함유된 화합물을 치료적으로 유효한 양으로 포함한다.
일 구현예에서, Ar1은 본 출원에 정의된 바와 같이 치환된 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피롤로[2,3,-d]피리미디닐, 5H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 퓨리닐, 인돌릴, 티아졸릴, 2-하이드록시퀴놀리닐 또는 이의 호변이성체, 인다졸릴, 피리미디닐, 피라졸로[1.5-a]피리미디닐, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아지닐, 8-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라지닐, 8-아미노이미다조[1,2-a]피라지닐, 8-아미노이미다조[1,2-a]피리디닐, 8-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 또는 벤즈이미다졸릴이다.
일 구현예에서, 위의 화합물에서, Rb는 시아노이다.
구현예 A
일 구현예에서, 본 출원에 개시된 제형에서, 위에서 정의된 것으로서 식 (IA)의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)은 그것의 융합된 두고리 잔기가 다음 구조를 나타내는 경우이다:
;또는
(iii)
; 또는
(iv)
; 또는
(v) 
이다.
구현예 B
또 다른 구현예에서, 본 출원에 개시된 제형에서, 위에 정의된 것(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)으로서 또는 더욱 구체적으로는 구현예 (A)와 그 안에 함유된 군 내에서 정의된 것으로서 식 (IA)의 화합물에서, L은: (i) O, S, SO, SO2, NR 또는 NHCONH이거나; (ii) L은 O, S, NH, 또는 N(메틸) 또는 NHCONH이거나; L은 O 또는 NHCONH이다. 이러한 구현예에서, 화합물 1군에서, L은 O이다. 이러한 구현예에서, 화합물 1군에서, L은 NHCONH, NHCO, 또는 CONH, 또는 L은 NHCONH이다. 이러한 구현예 및 그 안에 함유된 군에서, 화합물 1군에서, R2는 수소, 메틸, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸이다. 이러한 구현예 및 그 안에 함유된 군에서, 화합물의 또 다른 군에서, R2는 수소 또는 메틸이다. 이러한 구현예 및 그 안에 함유된 군에서, 화합물의 또 다른 군에서, R2는 수소이다.
구현예 C
또 다른 구현예에서, 본 출원에 개시된 제형에서, 위에 정의된 것(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)으로서 또는 더욱 구체적으로는 구현예 (A) 및/또는 구현예 (B)와 그 안에 함유된 군 내에서 정의된 것으로서 식 (IA)의 화합물은 R3와 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 것이다. 구현예 (C)의 군 내에서, 화합물의 1군에서, R3와 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 메톡시, 클로로, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다. 구현예 (C)의 군 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, R3와 R4는 독립적으로 수소 또는 플루오로이다. 이러한 구현예 및 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물의 1군에서,
의 고리이고, 여기서 R3는 메틸, 클로로 또는 플루오로이다. 이러한 구현예 및 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, 
은 식
의 고리이다. 이러한 구현예 및 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, 
은 식 
의 고리이다.
구현예 D
또 다른 구현예에서, 본 출원에 개시된 제형에서, 위에 정의된 것(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)으로서 또는 더욱 구체적으로는 구현예 (A), (B) 및/또는 구현예 (C)와 그 안에 함유된 군 내에서 정의된 것으로서 식 (IA)의 화합물은 R6와 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노인 것이다. 이러한 구현예의 군 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, R6와 R7은 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이다.
구현예 E
또 다른 구현예에서, 본 출원에 개시된 제형에서, 위에 정의된 것(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)으로서 또는 더욱 구체적으로는 구현예 (A), (B), (C) 및/또는 구현예 (D)와 그 안에 함유된 군 내에서 정의된 것으로서 식 (IA)의 화합물은
(a) R5가 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노인 것이다. (a) 내에서, 화합물 1군에서, R5는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이고;
R1은 -Z-CO-C(CN)=CHRc 또는 -Z-SO2-C(CN)=CHRc이고, 여기서 Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고; Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임) 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
L은 O이다.
(b) 화합물의 또 다른 군에서, R1은 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이다. (b) 내에서, 화합물 1군에서, R1은 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이고;
R5는 -Z-CO-C(CN)=CHRc 또는 -Z-SO2-C(CN)=CHRc이고, 여기서 Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고; Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임) 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
L은 NHCONH, NHCO 또는 CONH이다.
(c) 구현예 (E)의 군, 예컨대, 하위 부분 (a)와 (b) 내에서, 화합물의 1군에서, Z는 결합, NRa, O, 메틸렌,
또는 -(알킬렌)-NRa-이다.
(d) (c)의 군 내에서, 화합물의 1군에서, Z는 
이다.
(C)의 군 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, 고리 A는 메틸 또는 플루오로로 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이다.
구현예 (d) 및 그 안에 함유된 군 내에서, Z는 
(e) 구현예 (E)의 군, 즉, (a) 및 (b) 내에서, 화합물의 1군에서, Z는 -(알킬렌)-NRa-이다. 구현예 (E)의 군, 즉, (a) 및 (b) 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, Z는 -에틸렌NH-, -C(CH3)2-CH2NH-, 또는 -CH2-C(CH3)2NH-이다. 구현예 (E)의 군, 즉, (a) 및 (b) 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, Z는 메틸렌NH 또는 -CH2-C(CH3)2NH-이다.
구현예 F
또 다른 구현예에서, 위에 정의된 것으로서 또는 더욱 구체적으로는 구현예 (A), (B), (C), (D) 및/또는 구현예 (E)와 그 안에 함유된 군 내에서 정의된 것으로서 식 (IA)의 화합물의, 본 출원에 개시된 제형에서, 1군의 화합물에서, Rc 는 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다.
구현예 G
또 다른 구현예에서, 본 출원에 개시된 제형에서, 위에 정의된 것(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)으로서 또는 더욱 구체적으로는 구현예 (A), (B), (C), (D), (E) 및/또는 구현예 (F)와 그 안에 함유된 군 내에서 정의된 것으로서 식 (IA)의 화합물은, 1군의 화합물에서, 
기는 페닐 고리의 4번 위치에 부착되고, 
에 부착된 페닐 고리의 탄소 원자는 탄소 1이다.
(i) 구현예 G의 군 내에서, 화합물의 1군에서, 
은 페일이다.
(ii) 구현예 G의 군 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, R1이 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노일 때, Ar은 메타 또는 파라 위치에서 R5로 치환된 페닐이고, R6는 R5에 대해 오쏘 또는 파라 위치이다. 구현예 G의 군 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, R1이 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노일 때, Ar은 메타 위치에서 R5로 치환된 페닐이고, R6는 R5에 대해 오쏘 또는 파라 위치이다.
(iii) 구현예 G의 군 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, R1이 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노일 때, Ar은 헤테로아릴, 예컨대, 피리딜 고리의 고리 질소에 인접한 탄소에서 R5로 치환된 피리딜이고, R6는 R5에 대해 오쏘 또는 파라 위치이다.
(iv) 구현예 G의 군 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, R5가 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노일 때, Ar은 오쏘 및/또는 메타 위치에서 R5 또는 R6로 치환된 페닐이고, 페닐에 부착된 Ar의 탄소 원자는 1번 위치이다.
(v) 구현예 G의 군 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, R5가 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노일 때, Ar은 헤테로아릴, 예를 들어, R5-R7로 선택적으로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐이다.
(vi) 구현예 G의 군 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, R5가 수소일 때, Ar은 식
구현예 G의 군 내에서, 화합물의 또 다른 군에서, R5가 수소일 때, Ar은 식 의 고리이다: 은 식: 페닐, 의 고리이다.
구현예 H
또 다른 양태에서, 본 출원에 개시된 제형에서, 위에 정의된 것(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)으로서 식 (IA)의 화합물은 구조 (Id)를 나타낸다:
(Ia)
이때,
Z2는 -N- 또는 CR2이고(여기서 R2는 수소 또는 알킬임);
R3와 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
R6와 R7은 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이고;
Z는 -(알킬렌)-NRa-,
또는 
이고, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시, 또는 할로(예를 들어, 알킬 또는 할로)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이다.
(a) 구현예 (H) 내에서, 화합물 1군에서, Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe이고(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
(i) 구현예 (H) 및 하위 부분 (a) 내에서, 1군의 화합물에서, 
은 식
(ii) 구현예 (H) 및 하위 부분 (a) 내에서, 1군의 화합물에서, 
은 식 
또는 
의 고리이고, 
은 식 
의 고리이다.
(iii) 구현예 (H), 하위 부분 (a), 위의 (i) 및 (ii) 내에서, 1군의 화합물에서, Z는 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 
이다. 1군에서, Z는 
이고, Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR’(여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R’은 알킬임), 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이다. 1군에서, Rc는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬이다. 또 다른 군에서, Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다. 예를 들어, Rc는 -C(CH3)2모르폴린-4-일, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다.
(iv) 구현예 (H), 하위 부분 (a), 위의 (i) 및 (ii) 내에서, 1군의 화합물에서, Z는 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 
이다. 1군에서, Z는 
이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR’(여기서 각각의 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R’은 수소 또는 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이다. 1군에서, Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다. 또 다른 군에서, Rc는 이소프로필, tert-부틸, 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일이다.
구현예 L
또 다른 구현예에서, 본 출원에 개시된 제형에서, 상기 적어도 하나의 화합물 또는 이러한 화합물은 다음으로부터 선택된다:
2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 1
2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 2
2-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 3
2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 4
2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 5
2-(4-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 6
2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 7
2-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 8
2-(4-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 9
2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 10
N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드; 11
2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 12
N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드; 13
N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드; 14
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 15A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 15B
N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드; 16
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 17A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 17B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 18A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 18B
2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 19
N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드; 20
N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드; 21
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 22
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 23A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 23B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 24A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 24B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 25A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 25B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 27A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 27B
2-(3-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 28
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 29A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 29B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 30A
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 31A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 31B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 32A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 32B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 33A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 33B
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드; 34
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 35A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 35B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 36A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 36B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 37A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드; 37B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 38A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 38B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 39A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 39B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 40A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 40B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 41A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 41B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 42A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 42B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 43A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 43B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 44A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 44B
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드; 45
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로필)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드; 46
N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드; 47
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-시아노-2-시클로프로필에텐설폰아미드; 48
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-시아노-2-시클로프로필-N-메틸에텐설폰아미드; 49
2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸 2-시아노-3-시클로프로필아크릴레이트; 50
1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일 2-시아노-3-시클로프로필아크릴레이트; 51
2-((2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)설포닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 52
2-(5-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)옥사졸-2-일)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 53
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 54A
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 54B
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 55A
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 55B
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 56A
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 56B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 57A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 57B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 58A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 58B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 59A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 59B
(R)-2-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 60A
(S)-2-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 60B
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 61A
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 61B
2-((3R)-3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 62A
2-((3S)-3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 62B
(R)-(2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 63A
(S)-(2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 63B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 64A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 64B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 65A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 65B
2-(3-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 66
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,2-디메틸프로필)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드; 67
2-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피리딘-2-일)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 68
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-메틸-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 69A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-메틸-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 69B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-클로로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 70A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-클로로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 70B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 71A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 71B
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 72A
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 72B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 73A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 73B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 74A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 74B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 75A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 75B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 76A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 76B
(R)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 77A
(S)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 77B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 78A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 78B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 79A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 79B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 80A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 80B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 81A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 81B
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 82B
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 82A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴; 83B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴; 84A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 84B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 84A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 85B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 85A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 86B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 86A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 87B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 87A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 88B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 88A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 89B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 89A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴; 90B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴; 90A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴; 91B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴; 91A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴; 92B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴; 92A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴; 93B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴; 93A
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴; 94B
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴; 94A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 95B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 95A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴; 97B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴; 97A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 98B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 98A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴; 99B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴; 99A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 100B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 100A
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴; 101B
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴; 101A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 102B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 102A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 103B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 103A
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 104B
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 104A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴; 105B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴; 105A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 106B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 106A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 107B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 107A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 108B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 108A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 109B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;109A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 110B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 110A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 111B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 111A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴; 112B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴; 112A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴; 113B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴; 113A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴; 114B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴; 114A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴; 115B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴; 115A
2-((S)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴; 116B
2-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴; 116A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 117B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 117A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴; 118B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴; 118A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴; 119B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴; 119A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 120B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 120A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴; 121B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴; 121A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 122B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 122A
2-((S)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴; 123B
2-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴; 123A
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 124A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 124B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 125A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 125B
(R)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 126A
(S)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 126B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴; 127A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴; 127B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)--1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 128A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)--1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 128B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 129A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 129B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 130A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 130B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 131A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 131B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 132A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 132B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 133A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 133B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴; 134A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴; 134B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴; 135A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴; 135B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴; 136A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴; 136B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴; 137A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴; 137B
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴; 138A
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴; 138B
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 139B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 139A
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴; 140A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴; 140B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴; 141A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴; 141B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 142A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 142B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴; 143A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴; 143B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 144A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 144B
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴; 145A
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴; 145B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 146A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 146B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 147A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 147B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 148A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 148B
(R)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 149A
(S)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 149B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴; 150A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴; 150B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 151A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 151B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 152A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 152B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 153A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 153B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 154A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 154B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 155A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 155B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 156A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 156B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)-아크릴로나이트릴; 157A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)-아크릴로나이트릴; 157B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴; 158A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴; 158B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴; 159A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴; 159B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)-시클로프로필)아크릴로나이트릴; 160A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)-시클로프로필)아크릴로나이트릴; 160B
2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴; 161A
2-((S)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴; 161B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 162A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 162B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)-아크릴로나이트릴; 163A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)-아크릴로나이트릴; 163B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴; 164A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴; 164B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 165A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 165B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴; 166A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴; 166B
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 167A
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴; 167B
2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴; 168A
2-((S)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴; 168B
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴; 169A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴; 169B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 170A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 170B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 171A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 171B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 172A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 172B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 173A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴; 173B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 174A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 174B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)-피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 175A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)-피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 175B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)-피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 176A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)-피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 176B
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 177A
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 177B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 178A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 178B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴 179A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 179B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 180A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 180B
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 181A
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 181B
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드; 182A
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드; 182B
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드; 183A
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드; 183B
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드; 184A
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드; 184B
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드; 185A
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드; 185B
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-((S)-피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴; 186
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-((R)-피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴; 187
(R)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드; 188A
(S)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드; 188B
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필-N-메틸아크릴아미드; 189
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴; 190A
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴; 190B
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드; 191
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드; 192
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드; 193
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드; 194
(S)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드; 195 또는
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드; 196
또는 이의 R 및 S 혼합물;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
예를 들어, 상기 적어도 화합물 또는 이러한 화합물은 다음으로부터 선택된다:
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 또는
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
또는 이의 R 및 S 혼합물;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
예를 들어, 적어도 하나의 화합물 또는 화합물은 다음으로부터 선택된다:
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
또는 이의 R 및 S 혼합물;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
예를 들어, 본 출원에 개시된 제형은 다음으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
또는 이의 R 및 S 혼합물;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 (M)
아래의 추가적인 구현예 1~71에서, 본 발명은 다음을 포함한다:
1. (i) 식 (I), (II) 및 (III)으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물:
이때,
Ar1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
P는 결합, 알킬렌, O, 또는 NRa(여기서 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
Rb는 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 또는 알킬설포닐이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
Y는 -SO2Rf, -S(O)Rf, -C(O)NRfRg, -SO2NRhRi, -C≡N, -CH(할로알킬), -COOH, -COORf, -C(O)Rf, 플루오로, 헤테로아릴, 또는 아릴이고, 이때, Rf, Rg, Rh, 및 Ri는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬렌NRdRe (여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임)이거나, Rf 및 Rg 및 Rh 및 Ri는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성하고; 나아가, 이때, 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환됨;
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(ii) 장에서 상기 적어도 하나의 화합물을 방출하는 수단:
을 포함하는 고체 경구 제형.
2. 이전 구현예 1의 제형으로서, 이때, 상기 적어도 하나의 화합물은 소장에서 방출되는 제형.
3. 이전 구현예 1의 제형으로서, 이때, 상기 적어도 하나의 화합물은 pH가 약 pH 5.5보다 큰 장 부위로 방출되는 제형.
4. (i) 식 (I), (II) 및 (III)으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물:
이때,
Ar1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
P는 결합, 알킬렌, O, 또는 NRa(여기서 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
Rb는 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 또는 알킬설포닐이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
Y는 -SO2Rf, -S(O)Rf, -C(O)NRfRg, -SO2NRhRi, -C≡N, -CH(할로알킬), -COOH, -COORf, -C(O)Rf, 플루오로, 헤테로아릴, 또는 아릴이고, 이때, Rf, Rg, Rh, 및 Ri는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬렌NRdRe (여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임)이거나, Rf 및 Rg 및 Rh 및 Ri는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성하고; 나아가, 이때, 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환됨;
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
을 포함하는 고체 경구 제형으로, 이때, 상기 적어도 하나의 화합물은 적어도 하나의 장용 코팅과 같이, 장용 코팅 및/또는 비 장용 시간 지연형 방출 코팅으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅을 포함하는 고체 경구 제형.
5. 이전 구현예 1~4 중 임의의 구현예의 제형으로, 이때, 상기 적어도 화합물은 식 (I) 및 (II); 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 제형.
6. (i) 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나:
이때,
Ar1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
P는 결합, 알킬렌, O, 또는 NRa(여기서 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
Rb는 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 또는 알킬설포닐이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
Y는 -SO2Rf, -S(O)Rf, -C(O)NRfRg, -SO2NRhRi, -C≡N, -CH(할로알킬), -COOH, -COORf, -C(O)Rf, 플루오로, 헤테로아릴, 또는 아릴이고, 이때, Rf, Rg, Rh, 및 Ri는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬렌NRdRe (여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임)이거나, Rf 및 Rg 및 Rh 및 Ri는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성하고; 나아가, 이때, 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환됨;
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(ii) 상기 적어도 하나의 화합물의 경구 생체이용률을 증가시키는 수단:을 포함하는 고체 경구 제형.
7. 이전 구현예 6의 제형으로서, 상기 적어도 하나의 화합물의 경구 생체이용률의 증가는 장에서 상기 적어도 화합물의 방출에 의해 이루어지는 제형.
8. 이전 구현예 7의 제형으로서, 상기 적어도 화합물은 pH가 pH 4.5보다 큰, 예를 들어, 약 pH 5.5보다 큰 장 부위로 방출되는 제형.
9. 이전 구현예 6~8 중 임의의 구현예의 제형으로서, 상기 적어도 하나의 화합물은 식 (I) 또는 (II)로부터 선택되는 제형.
10. (i) 장용 코팅 및/또는 비 장용 시간 지연형 방출 코팅으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅을 포함하는, 식 (I), (II) 또는 (III)으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물:
이때,
Ar1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌,
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
P는 결합, 알킬렌, O, 또는 NRa(여기서 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
Rb는 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 또는 알킬설포닐이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
Y는 -SO2Rf, -S(O)Rf, -C(O)NRfRg, -SO2NRhRi, -C≡N, -CH(할로알킬), -COOH, -COORf, -C(O)Rf, 플루오로, 헤테로아릴, 또는 아릴이고, 이때, Rf, Rg, Rh, 및 Ri는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬렌NRdRe (여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임)이거나, Rf 및 Rg 및 Rh 및 Ri는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성하고; 나아가, 이때, 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환됨;
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 을 포함하고,
(ii) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 고체 경구 제형.
11. 이전 구현예 10의 제형으로서, 상기 적어도 화합물은 적어도 하나의 장용 코팅으로 코팅된 제형.
12. 이전 구현예 10 또는 11의 제형으로서, 상기 적어도 하나의 화합물은 식 (I) 또는 (II); 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 제형.
13. (i) 장용 코팅 및/또는 비 장용 시간 지연형 방출 코팅으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅을 포함하는, 식 (IA)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물:
(IA)
이때,
파선은 선택적인 결합이고;
Z1, Z2 및 Z3는 -N- 또는 -CH-이고, 다만, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나 그리고 많아야 둘은 동시에 -N-이고;
L은 O, CO, CH2, S, SO, SO2, NR, NRCO, CONR, NR’SO2, SO2NR’, 또는 NRCONR이고(여기서 각각의 R 및 R’은 독립적으로 수소 또는 알킬임);
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R1 및 R5 중 하나는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고, 나머지는 -Z-CO-C(CN)=CHRc 또는 -Z-SO2-C(CN)=CHRc으로, 여기서 Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고; Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로 또는 할로알킬이고;
R3는 수소, 알킬, 시클로프로필, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R4는 수소, 알킬, 알키닐, 시클로프로필, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, -CONH2, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 3, 4 또는 5원 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, -CONH2, 아미노, 또는 단일 치환 또는 이치환 아미노임); 또는
이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 고체 경구 제형으로서,
(ii) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 고체 경구 제형.
14. 이전 구현예 13의 제형으로서, 상기 적어도 하나의 화합물은 적어도 하나의 장용 코팅으로 코팅된 제형.
15. 이전 구현예 14의 제형으로서, 상기 장용 코팅은 상기 적어도 하나의 화합물이 투과할 수 있거나, 약 pH 5.5 이상에서 분해되는 고분자인 제형.
16. 이전 구현예 1~9 중 임의의 구현예의 제형으로서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 제형.
17. 이전 구현예 10~16 중 임의의 구현예의 제형으로서, 부형제(들)은 하나 이상의 결합제(들), 계면활성제(들), 희석제(들), 완충제(들), 부착방지제(들), 활택제(들), 안정화제(들) 또는 안정제(들), 붕해제(들), 항산화제(들), 소포제(들), 충전제(들), 향료(들), 착색제(들), 윤활제(들), 흡착제(들), 보존제(들), 가소제(들), 또는 감미료(들), 또는 이의 혼합물인 제형.
18. 이전 구현예 1~17 중 임의의 구현예의 제형으로서, 이러한 제형은 정제 또는 캡슐제 형태인 제형.
19. 이전 구현예 4, 10, 11, 12, 13~15 중 임의의 구현예의 제형으로서, 이러한 제형은 적어도 하나의 장용 코팅으로 코팅된 정제 또는 캡슐제이고, 상기 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제형.
20. 이전 구현예 4, 10, 11, 12, 13~15 중 임의의 구현예의 제형으로서, 이러한 제형은 상기 적어도 하나의 화합물을 포함하는 정제 또는 캡슐제이고, 여기서 상기 적어도 하나의 화합물은 적어도 하나의 장용 코팅으로 코팅된 제형.
21. 이전 구현예 1~20 중 임의의 구현예의 제형으로서, 상기 적어도 하나의 화합물은 식 (Id)의 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 제형:
(Id)
(이때,
Z2는 -N- 또는 CR2이고(여기서 R2는 수소 또는 알킬임);
R3와 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
R6와 R7은 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이고;
Z는 -(알킬렌)-NRa-, 
, 또는 
이고, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴임).
22. 이전 구현예 21의 제형으로서, 상기 적어도 하나의 화합물은
Rc가 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe (여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
23. 이전 구현예 21 또는 22의 제형으로서, 상기 적어도 화합물은
24. 이전 구현예 21 또는 22의 제형으로서, 상기 적어도 화합물은
25. 이전 구현예 21~24 중 임의의 구현예의 제형으로서, 상기 적어도 화합물은
Z가 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 
이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR’(여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R’은 알킬임), 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴인 제형.
26. 이전 구현예 25의 제형으로서, 상기 적어도 화합물은 Rc가 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐인 제형.
27. 이전 구현예 21~24 중 임의의 구현예의 제형으로서, 상기 적어도 화합물은
Z가 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 
이고;
Rc는 -NRR’(여기서 각각의 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R’은 수소임) 또는 질소 고리 원자를 통해 알킬에 부착되고 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬인 제형.
28. 이전 구현예 27의 제형으로서, 상기 적어도 화합물은 Rc가 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일인 제형.
29. 청구항 21~14 중 임의의 청구항의 제형으로서, 상기 적어도 화합물은
Z가 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 
이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR’(여기서 각각의 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R’은 수소 또는 알킬임), 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴인 제형.
30. 이전 구현예 29의 제형으로서, 상기 적어도 화합물은
Rc가 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐인 제형.
31. 이전 구현예 1~20 중 임의의 구현예의 제형으로서, 상기 적어도 화합물은
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;23
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1- 일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1- 일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로필)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-시아노-2-시클로프로필에텐설폰아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-시아노-2-시클로프로필-N-메틸에텐설폰아미드;
2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸 2-시아노-3-시클로프로필아크릴레이트;
1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일 2-시아노-3-시클로프로필아크릴레이트;
2-((2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)설포닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
2-(5-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)옥사졸-2-일)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
2-((3R)-3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
2-((3S)-3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-(2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-(2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 또는
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,2-디메틸프로필)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-메틸-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-메틸-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-클로로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-클로로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)-시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)-시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-((S)-피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-((R)-피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(R)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필-N-메틸아크릴아미드;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]- 피롤리딘-1-카르보닐]-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로프-2-엔나이트릴; 또는
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]- 피롤리딘-1-카르보닐]-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로프-2-엔나이트릴;
또는 R 및 S 이성질체의 혼합물;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 제형.
32. 이전 구현예 1~20 중 임의의 구현예의 제형으로서, 상기 적어도 하나의 화합물은
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 또는
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
또는 R 및 S 이성질체의 혼합물;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 제형.
33. 이전 구현예 1~20 중 임의의 구현예의 제형으로서, 적어도 하나의 화합물은
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
또는 R 및 S 이성질체의 혼합물;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 제형.
34. (i) 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물:
(이때,
Ar1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
P는 결합, 알킬렌, O, 또는 NRa(여기서 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
Rb는 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 또는 알킬설포닐이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
Y는 -SO2Rf, -S(O)Rf, -C(O)NRfRg, -SO2NRhRi, -C≡N, -CH(할로알킬), -COOH, -COORf, -C(O)Rf, 플루오로, 헤테로아릴, 또는 아릴이고, 이때, Rf, Rg, Rh 및 Ri 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 Rf와 Rg 그리고 Rh와 Ri는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성하고; 또한, 이때, 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환됨);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(ii) 장에서 상기 화합물을 방출하는 수단:을 포함하는 고체 경구 제형.
35. 이전 구현예 35의 제형으로서, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 소장에서 방출되는 제형.
36. 이전 구현예 34 또는 35의 제형으로서, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 pH가 약 pH 5.5보다 큰 장 부위에서 방출되는 제형.
37. 장용 코팅 및/또는 비 장용 시간 지연형 코팅으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅, 예를 들어, 적어도 하나의 장용 코팅을 포함하는, 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물:
(이때,
Ar1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌,
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
P는 결합, 알킬렌, O, 또는 NRa(여기서 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
Rb는 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 또는 알킬설포닐이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
Y는 -SO2Rf, -S(O)Rf, -C(O)NRfRg, -SO2NRhRi, -C≡N, -CH(할로알킬), -COOH, -COORf, -C(O)Rf, 플루오로, 헤테로아릴, 또는 아릴이고, 이때, Rf, Rg, Rh 및 Ri 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 Rf와 Rg 그리고 Rh와 Ri는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성하고; 또한, 이때, 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환됨);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 고체 경구 제형.
38. 이전 구현예 34~37 중 임의의 구현예의 제형으로서, 화합물은 식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 제형.
39. (i) 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물:
(이때,
Ar1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
P는 결합, 알킬렌, O, 또는 NRa(여기서 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
Rb는 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 또는 알킬설포닐이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
Y는 -SO2Rf, -S(O)Rf, -C(O)NRfRg, -SO2NRhRi, -C≡N, -CH(할로알킬), -COOH, -COORf, -C(O)Rf, 플루오로, 헤테로아릴, 또는 아릴이고, 이때, Rf, Rg, Rh 및 Ri 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 Rf와 Rg 그리고 Rh와 Ri는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성하고; 또한, 이때, 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환됨);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(ii) 상기 화합물의 경구 생체이용률을 증가시키는 수단:을 포함하는 고체 경구 제형.
40. 이전 구현예 39의 제형으로서, 경구 생체이용률의 증가는 화합물의 장에서의 방출에 의해 이루어지는 제형.
41. 이전 구현예 39 또는 49의 제형으로서, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 pH가 약 pH 4.5보다 더 큰 장 부위로 방출되는 제형.
42. (i) 장용 코팅 및/또는 비 장용 시간 지연형 방출 코팅으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅을 포함하는, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물:
(이때,
Ar1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
P는 결합, 알킬렌, O, 또는 NRa(여기서 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고;
Rb는 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 또는 알킬설포닐이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
Y는 -SO2Rf, -S(O)Rf, -C(O)NRfRg, -SO2NRhRi, -C≡N, -CH(할로알킬), -COOH, -COORf, -C(O)Rf, 플루오로, 헤테로아릴, 또는 아릴이고, 이때, Rf, Rg, Rh 및 Ri 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 Rf와 Rg 그리고 Rh와 Ri는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성하고; 또한, 이때, 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환됨);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 고체 경구 제형으로서,
(ii) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 고체 경구 제형.
43. 이전 구현예 42의 제형으로서, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 적어도 하나의 장용 코팅으로 코팅되는 제형.
44. 이전 구현예 42 또는 43의 제형으로서, 화합물은 식 (I) 또는 (II)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 제형.
45. 장용 코팅 및/또는 비 장용 시간 지연형 방출 코팅으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅을 포함하는, (i) 식 (IA)의 화합물:
(IA)
(이때,
파선은 선택적인 결합이고;
Z1, Z2 및 Z3는 -N- 또는 -CH-이고, 다만, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나 그리고 많아야 둘은 동시에 -N-이고;
L은 O, CO, CH2, S, SO, SO2, NR, NRCO, CONR, NR’SO2, SO2NR’, 또는 NRCONR이고(여기서 각각의 R 및 R’은 독립적으로 수소 또는 알킬임);
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R1 및 R5 중 하나는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고, 나머지는 -Z-CO-C(CN)=CHRc 또는 -Z-SO2-C(CN)=CHRc으로, 여기서 Z는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 
(여기서 Z’은 결합, 알킬렌, NRa, 또는 O이고, A는 알킬, 하이드록시, 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노임), O, -알킬렌-O-, NRa, 또는 -(알킬렌)-NRa-(여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이고; Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로 또는 할로알킬이고;
R3는 수소, 알킬, 시클로프로필, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R4는 수소, 알킬, 알키닐, 시클로프로필, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, -CONH2, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 3, 4 또는 5원 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, -CONH2, 아미노, 또는 단일 치환 또는 이치환 아미노임);
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 고체 경구 제형으로서,
(ii) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 고체 경구 제형.
46. 이전 구현예 45의 제형으로서, 식 (IA)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 적어도 하나의 장용 코팅으로 코팅되는 제형.
47. 이전 구현예 46의 제형으로서, 장용 코팅은 식 (IA)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투과할 수 있거나, 약 pH 5.5 이상에서 분해되는 고분자인 제형.
48. 이전 구현예 34~41 중 임의의 구현예의 제형으로서, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들)을 더 포함하는 제형.
49. 이전 구현예 42~48 중 임의의 구현예의 제형으로서, 부형제(들)은 하나 이상의 결합제(들), 계면활성제(들), 희석제(들), 완충제(들), 부착방지제(들), 활택제(들), 안정화제(들) 또는 안정제(들), 붕해제(들), 항산화제(들), 소포제(들), 충전제(들), 향료(들), 착색제(들), 윤활제(들), 흡착제(들), 보존제(들), 가소제(들), 또는 감미료(들), 또는 이의 혼합물인 제형.
50. 이전 구현예 34~49 중 임의의 구현예의 제형으로서, 이러한 제형은 정제 또는 캡슐제 형태인 제형.
51. 이전 구현예 37, 42~44, 45~47 및 49 중 임의의 구현예의 제형으로서, 이러한 제형은 적어도 하나의 장용 코팅으로 코팅된 정제 또는 캡슐제이고, 식 (I), (II), (III) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제형.
52. 이전 구현예 37, 42~44, 45~47 및 49 중 임의의 구현예의 제형으로서, 이러한 제형은 식 (I), (II), (III) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 또는 캡슐제이고, 이때, 상기 화합물은 적어도 하나의 장용 코팅으로 코팅된 제형.
53. 이전 구현예 34~52 중 임의의 구현예의 제형으로서, 화합물은 식 (Id)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 제형:
(Id)
(이때,
Z2는 -N- 또는 CR2이고(여기서 R2는 수소 또는 알킬임);
R3와 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
R6와 R7은 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이고;
Z는 -(알킬렌)-NRa-,
, 또는 
이고, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴임).
54. 이전 구현예 53의 제형으로서, 이러한 화합물은
Rc가 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe (여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
55. 이전 구현예 53 또는 54의 제형으로서, 화합물은
56. 이전 구현예 53 또는 54의 제형으로서, 화합물은
57. 이전 구현예 53~56 중 임의의 구현예의 제형으로서, 이러한 화합물은
Z가 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 
이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR’(여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R’은 알킬임), 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴인 제형.
58. 이전 구현예 57의 제형으로서, 이러한 화합물은 Rc가 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐인 제형.
59. 이전 구현예 53~56 중 임의의 구현예의 제형으로서, 이러한 화합물은
Z가 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 
이고;
또는 알콕시알킬이고, R’은 수소임) 또는 질소 고리 원자를 통해 알킬에 부착되고 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬인 제형.
60. 이전 구현예 58의 제형으로서, 이러한 화합물은 Rc가 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일인 제형.
61. 이전 구현예 53~56 중 임의의 구현예의 제형으로서, 이러한 화합물은
Z가 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 
이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR’(여기서 각각의 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R’은 수소 또는 알킬임), 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴인 제형.
62. 이전 구현예 61의 제형으로서, Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐인 제형.
63. 이전 구현예 34~52 중 임의의 구현예의 제형으로서, 화합물은
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;23
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1- 일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1- 일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로필)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-시아노-2-시클로프로필에텐설폰아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-시아노-2-시클로프로필-N-메틸에텐설폰아미드;
2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸 2-시아노-3-시클로프로필아크릴레이트;
1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일 2-시아노-3-시클로프로필아크릴레이트;
2-((2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)설포닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
2-(5-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)옥사졸-2-일)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
2-((3R)-3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
2-((3S)-3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-(2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-(2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 또는
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,2-디메틸프로필)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-메틸-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-메틸-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-클로로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-클로로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)-시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)-시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-((S)-피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-((R)-피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(R)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필-N-메틸아크릴아미드;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]- 피롤리딘-1-카르보닐]-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로프-2-엔나이트릴; 또는
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-피롤리딘-1-카르보닐]-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로프-2-엔나이트릴;
또는 R 및 S 이성질체의 혼합물;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 제형.
64. 이전 구현예 34~52 중 임의의 구현예의 제형으로서, 화합물은
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 또는
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
또는 R 및 S 이성질체의 혼합물;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 제형.
65. 이전 구현예 34~52 중 임의의 구현예의 제형으로서, 적어도 하나의 화합물은
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
및/또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 제형.
66. 환자에서 키나아제 저해에 의해 치료 가능한 질병의 치료방법으로, 필요하다고 인정되는 환자에게 이전 구현예 1~66 중 임의의 구현예의 제형을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
67. 이전 구현예 67의 방법으로서, 키나아제는 BTK인 방법.
68. 이전 구현예 66 또는 67의 방법으로서, 환자에서 키나아제의 저해에 의해 치료 가능한 질병은 염증성 질병 또는 암이고, 이러한 제형은 선택적으로, 하나 이상의 항암제 또는 항염증제와 병용하여 투여되는 방법.
69. 이전 구현예 66 또는 67의 방법으로서, 환자에서 키나아제의 저해에 의해 치료 가능한 질병은 류마티스 관절염, 루푸스, 쇼그렌병, 건선 또는 천식 또는 백혈병이고, 이러한 제형은 선택적으로, 하나 이상의 항암제 또는 항염증제와 병용하여 투여되는 방법.
70. 이전 구현예 66~69 중 임의의 구현예의 방법으로서, 이러한 제형은 약학적으로 유효한 양의 상기 화합물을 함유하는 방법.
71. 이전 구현예 1~65 중 임의의 구현예의 제형으로서, 치료적으로 유효한 양의 상기 화합물을 함유하는 제형.
정의:
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 다음과 같은 용어는 본 출원의 목적을 위해 정의되었으며, 다음과 같은 의미를 나타낸다:
“알킬”은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 가지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, (모든 이성질체 형태를 포함하는) 부틸, (모든 이성질체 형태를 포함하는) 펜틸 등을 의미한다.
“알키닐”은 3중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 가지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 2-프로피닐, (모든 이성질체 형태를 포함하는) 부티닐, (모든 이성질체 형태를 포함하는) 펜티닐 등을 의미한다.
“알킬렌”은 달리 언급되지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 가지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
“알킬티오”는 -SR 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이며, 예컨대, 메틸티오, 에틸티오 등을 의미한다.
“알킬설포닐”은 -SO2R 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이며, 예컨대, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 의미한다.
“아미노”는 -NH2를 의미한다.
“알킬아미노”는 -NHR 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이며, 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 2-프로필아미노 등을 의미한다.
“알콕시”는 -OR 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이며, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 2-프로폭시, n-, iso- 또는 tert-부톡시 등을 의미한다.
“알콕시알킬”은 위에 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 알콕시 기, 예를 들어 하나 또는 두 개의 알콕시 기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 가지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 2-메톡시에틸, 1-, 2- 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등을 의미한다.
“알콕시카르보닐”은 -C(O)OR 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이며, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 의미한다.
“아미노카르보닐”은 -CONRR’ 라디칼로, 여기서 R은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고, 각각은 본 출원에 정의된 바와 같고, R’은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 알킬이고, 각각은 본 출원에 정의된 바와 같고, 이때, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 단독으로 또는 다른 기의 일부분이, 예컨대, 아르알킬이, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 치환된 알킬아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된, 예컨대, -CONH2, 메틸아미노카르보닐, 2-디메틸아미노카르보닐 등을 의미한다. -CONRR’에서 R이 수소이고 R’이 알킬일 때, 이 작용 기는 본 출원에서 알킬아미노카르보닐이라고도 하고, -CONRR’에서 R과 R’이 모두 알킬일 때, 이 작용 기는 본 출원에서 디알킬아미노카르보닐이라고도 한다. -CONRR’에서 R이 수소이고 R’이 치환된 알킬일 때, 이 작용 기는 본 출원에서 치환된 알킬아미노카르보닐이라고도 한다.
“아미노설포닐”은 -SO2NRR’ 라디칼로, 여기서 R은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고, 각각은 본 출원에 정의된 바와 같고, R’은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 알킬이고, 각각은 본 출원에 정의된 바와 같고, 이때, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 단독으로 또는 다른 기의 일부분이, 예컨대, 아르알킬이, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 치환된 알킬아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된, 예컨대, -SO2NH2, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 등을 의미한다. -SO2NRR’에서 R이 수소이고 R’이 알킬일 때, 이 작용 기는 본 출원에서 알킬아미노설포닐이라고도 하고, -SO2NRR’에서 R과 R’이 모두 알킬일 때, 이 작용 기는 본 출원에서 디알킬아미노설포닐이라고도 한다.
“아실”은 -COR 라디칼로, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 각각은 본 출원에 정의된 바와 같고, 이때, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 단독으로 또는 다른 기의 일부분이, 예컨대, 아르알킬이, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 치환된 알킬아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된, -COR 라디칼, 예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 피리디닐카르보닐 등을 의미한다. R이 알킬일 때, 이 라디칼은 본 출원에서 알킬카르보닐이라고도 한다.
“아릴”은 6 내지 10개 고리 원자의 1가 단일고리 또는 두고리 방향족 탄화수소 라디칼, 예컨대, 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
“아르알킬”은 -(알킬렌)-R 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 아릴인, -(알킬렌)-R 라디칼을 의미한다.
“시클로알킬”은 3 내지 10개 탄소 원자의 고리형 포화 1가 탄화수소 라디칼로, 이때 하나 또는 두 개의 탄소 원자가 옥소 기로 대체될 수 있는 라디칼, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 등을 의미한다.
“시클로알킬알킬”은 -(알킬렌)-R 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 시클로알킬인 라디칼, 예컨대, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸에틸, 또는 시클로헥실메틸 등을 의미한다.
“시클로알킬렌”은 3 내지 10개 탄소 원자의 고리형 포화 2가 탄화수소 라디칼로, 이때, 하나 또는 두 개의 탄소 원자가 옥소 기로 대체될 수 있는 라디칼, 예컨대, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 또는 시클로헥실렌 등을 의미한다.
“카르복시”는 -COOH를 의미한다.
“2기 치환 아미노”는 -NRR’ 라디칼로, 여기서 R과 R’은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 알킬이며, 각각은 본 출원에 정의된 바와 같고, 이때, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 단독으로 또는 다른 기의 일부분이, 예컨대, 아르알킬이, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 치환된 알킬아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된, -NRR’ 라디칼, 예컨대, 디메틸아미노, 페닐메틸아미노 등을 의미한다. R과 R’기가 알킬일 때, 2기 치환 아미노 기는 본 출원에서 디알킬아미노라고 할 수 있다.
“할로”는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드를, 예를 들어 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
“할로알킬”은 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 하나 내지 다섯 개의 할로겐 원자, 예를 들어 플루오로 또는 클로로로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼로서, 상이한 할로겐으로 치환된 것들을 포함하며, 예컨대, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 등을 의미한다. 알킬이 플루오로만으로 치환될 때, 본 출원에서는 플루오로알킬이라 한다.
“할로알콕시”는 -OR 라디칼로서, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 할로알킬인 -OR 라디칼, 예컨대, -OCF3, -OCHF2 등을 의미한다. R이 할로알킬이고, 여기서 알킬이 플루오로만으로 치환될 때, 본 출원에서는 플루오로알콕시라 한다.
“하이드록시알킬”은 하나 또는 두 개의 하이드록시 기로 치환되며, 다만, 두 개의 하이드록시 기가 존재할 경우, 두 개의 하이드록시 기가 모두 동일한 탄소 원자 위에 있지 않은, 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소의 가지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 예를 들어 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
“헤테로사이클릴”은 4 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 1가 단일고리 기로, 이때, 하나 또는 두 개의 고리 원자는 N, O 또는 S(O)n(여기서 n은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C인 단일고리 기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본 출원에 정의된 바와 같은 (하나의) 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 선택적으로 접합된다. 다만, 아릴 및 헤테로아릴 고리가 단일고리이다. 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합된 헤테로사이클릴 고리는 본 출원에서 “두고리 헤테로사이클릴” 고리라고도 한다. 추가적으로, 헤테로사이클릴 고리 내의 하나 또는 두 개의 고리 탄소 원자는 선택적으로 -CO- 기에 의해 교체될 수 있다. 더욱 구체적으로는, 용어 헤테로사이클릴은 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리노 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클릴 고리가 불포화일 때, 헤테로사이클릴 고리는 하나 또는 두 개의 고리 이중 결합을 함유할 수 있다. 다만, 고리는 방향족이 아니다. 헤테로사이클릴 기가 적어도 하나의 질소 원자를 함유할 때, 헤테로사이클릴 기는 본 출원에서 헤테로시클로아미노라고도 하며, 헤테로사이클릴 기의 부분집합이다. 헤테로사이클릴 기가 포화 고리이고, 위에 언급된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합되지 않을 때, 본 출원에서는 포화 단일고리 헤테로사이클릴이라고도 한다.
“헤테로사이클릴알킬”은 -(알킬렌)-R 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리이며, 예컨대, 테트라하이드로퓨라닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐에틸 등을 의미한다.
“헤테로시클로아미노”는 4 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 1가 단일고리 기로, 이때, 하나 또는 두 개의 고리 원자는 N, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이고, 고리 원자들 중 적어도 하나가 N이라면, 나머지 고리 원자는 C인 것을 의미한다. 추가적으로, 헤테로시클로아미노 고리 내의 하나 또는 두 개의 고리 탄소 원자는 선택적으로 -CO- 기에 의해 교체될 수 있다. 헤테로시클로아미노 고리가 불포화일 때, 그것은 하나 또는 두 개의 고리 이중결합을 함유할 수 있다. 다만, 고리는 방향족이 아니다.
“헤테로아릴”은 5 내지 10개의 고리 원자의 1가 단일고리 또는 두고리 방향족 라티칼로, 여기서 하나 이상, 예를 들어, 하나, 둘 또는 세 개의 고리 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소인 것을 의미한다. 대표적인 예로는 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
“헤테로아르알킬”은 -(알킬렌)-R 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미한다.
“헤테로알킬렌”은 -(알킬렌)- 라디칼로, 여기서 알킬렌 사슬 내의 하나, 둘 또는 세 개의 탄소는 -O-, N(H, 알킬 또는 치환된 알킬), S, SO, SO2 또는 CO로 교체되는 -(알킬렌)- 라디칼을 의미한다.
“단일 치환 아미노”는 -NHR 라디칼로, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 알킬이며, 각각은 본 출원에서 정의된 바와 같고, 이때, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 단독으로 또는 또 다른 기의 일부분이, 예컨대, 아르알킬이, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 치환된 알킬아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된, -NHR 라디칼, 예컨대, 메틸아미노, 페닐아미노, 하이드록시에틸아미노 등을 의미한다. R이 알킬일 때, 단일 치환 아미노 기는 본 출원에서 알킬아미노라 지칭될 수 있다.
용어 “미카엘 수용체 잔기”는 미카엘 반응에 참여할 수 있는 기능 기를 지칭하는데, 이때, 새로운 공유 결합은 미카엘 수용체 잔기의 일부분과 공여체 잔기 사이에 형성된다. 식 (I), 식 (II), 식 (III) 및 식 (IA)의 화합물 각각에 존재하는 “-Z-CO-C(Rb)=CHRc, -Z-SO2-C(Rb)=CHRc” 및 -P-C(H)=C(Y)Rb 기는 미카엘 수용체 잔기이다.
본 출원은 또한 식 (I), (II), (III), 또는 (IA)의 화합물(또는 본 출원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 전구약물을 포함한다. 용어 전구약물은 공유적으로 결합된 담체를 대표하고자 한 것으로, 이것은 전구약물이 포유류 대상자에 투여될 때, 식 (I), (II), (III), 또는 (IA)(또는 본 출원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 활성 성분을 방출할 수 있다. 활성 성분의 방출은 생체 내에서 일어난다. 전구약물은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기법은 일반적으로 주어진 화합물 내의 적당한 기능 기를 수정한다. 그러나 이렇게 수정된 기능 기는 생체 내에서 또는 통상적인 조작에 의해 본래의 기능 기를 재생시킨다. 식 (I), (II), (III), 또는 (IA)의 화합물(또는 본 출원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 전구약물은 하이드록시, 아미노, 카르복실 또는 비슷한 기가 수정된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 식 (I), (II), (III), 또는 (IA) 아미드(예컨대, 트리플루오로아세틸아미노, 아세틸아미노 등)의 화합물 내의 하이드록시 또는 아미노 기능 기의 에스테르(예컨대, 아세테이트, 포메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예컨대, N,N-디메틸아미노카르보닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 식 (I), (II), (III), 또는 (IA)의 화합물(또는 본 출원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 전구약물은 또한 본 발명의 범위 내에 해당한다.
본 발명은 또한 식 (I), (II), (III), 또는 (IA)의 화합물(또는 본 출원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 보호 유도체를 포함한다. 예를 들어, 식 (I), (II), (III), 또는 (IA)의 화합물(또는 본 출원에 기술된 이의 임의의 구현예)이 하이드록시, 카르복시, 티올 기와 같은 기 또는 질소 원자(들)을 함유하는 임의의 기를 함유할 때, 이들 기는 적절한 보호 기로 보호될 수 있다. 적절한 보호 기의 종합 목록은 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)에서 찾아볼 수 있으며, 그 개시내용은 전체가 참조로서 본 출원에 통합된다. 식 (I), (II), (III), 또는 (IA)의 화합물(또는 본 출원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 보호 유도체는 당해 기술 분야에 주지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 출원은 또한 식 (I), (II), (III), 또는 (IA)의 화합물(또는 본 출원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 다형태(결정형뿐만 아니라 비 결정형) 및 중수소화 형태를 포함한다.
화합물의 “약학적으로 허용 가능한 염”은 약학적으로 허용 가능하고, 모 화합물의 바람직한 약리 활성을 소유하는 염을 의미한다. 그러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산으로 형성되었거나; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복시산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가염; 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온으로 교체되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위결합할 때 형성된 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무독성임은 이해된다. 적절한 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 추가적인 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 통합된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지고 있을 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 선택적으로 활성 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 물질의 분별에 의해서와 같이, 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 당해 기술 분야에 주지되어 있다. 특이적인 입체화학 또는 이성질체 형태가 특별히 표시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태는 본 발명의 범위 내에 해당된다.
식 (IA), (I’) 또는 (I)의 특정 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)은 호변이성질체 및/또는 기하학적 이성질체로 존재할 수 있다. 모든 가능성 있는 호변이성질체 및 시스와 트랜스 이성질체는 개별 형태 및 이의 혼합물로서 본 발명의 범위 내에 해당된다. 추가적으로, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 알킬은 비록 소수의 예만 기재되어 있지만, 상기 알킬 기의 모든 가능성 있는 이성질체 형태를 포함한다. 나아가, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴과 같은 고리형 기가 치환될 때, 비록 소수의 예만 기재되어 있지만, 그것들은 모든 위치상의 이성질체를 포함한다. 나아가, 식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 모든 다형태 및 수화물은 본 발명의 범위 내에 해당된다.
“옥소” 또는 “카르보닐”은 C=(O)기를 의미한다.
“선택적인” 또는 “선택적으로”는 후속적으로 기술된 사건 또는 환경이 일어날 수 있지만, 그럴 필요가 있는 것은 아니고, 이러한 기술 내용은 그러한 사건 또는 환경이 일어나는 경우와 그렇지 아니한 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, “알킬 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 기”는 알킬 기가 존재할 수 있으나, 반드시 존재할 필요가 있지는 않고, 이러한 기술 내용이 헤테로사이클릴 기가 알킬 기로 치환되는 경우와 헤테로사이클릴 기가 알킬 기로 치환되지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
“경구 생체이용률”은 약물이 정맥 내로 투여될 때에 비해 약물이 경구로 투여될 때 체순환에 도달하는 바뀌지 않은 약물의 비율을 의미하는 것으로, 약물이 정맥 내로 투여될 때, 약물의 생체이용률은 100%이다. 약물의 생체이용률을 결정하는 방법은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다.
“약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제”는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적이지 않은 것도, 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것도 아닌, 약학적 조성물 제조에 유용한 담체 또는 부형제를 의미하며, 인간을 위한 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 바와 같은 “약학적으로 허용 가능한 담체/부형제”는 그러한 부형제를 한 가지 및 한 가지를 초과하여 포함한다.
“치환된 알킬”은 하이드록실, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬설포닐, 할로, -CONRR’ 또는 -NRR’(여기서 각 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, 각 R’은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임) 또는, 알킬, 하이드록실, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 할로, 또는 -CONRR’(여기서 R 및 R’은 위에서 정의된 바와 같음)으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(예를 들어 헤테로시클로아미노)로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환된, 본 출원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
본 출원에 사용된 “고체 투여 제형”은 전형적으로, 본 출원에 개시된 화합물(즉, 식 (I), (II), (III) 및/또는 (IA)의 화합물) 및/또는 고체 또는 액체일 수 있는 부형제로 이루어진 정제, 캡슐제 등이다. 예컨대, 캡슐제는 본 출원에 개시된 화합물(즉, 식 (I), (II), (III) 및/또는 (IA)의 화합물) 및/또는 고체 또는 액체일 수 있는 부형제를 함유할 수 있다.
“치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴”은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 단일 치환 아미노, 이치환 아미노, 아실, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, OR', SR', OC(O)R', CO2R', NR''C(O)R', NR''C(O)NR'R'', -NR''C(O)2R', SO2R', NR”SO2R', -CN, -NO2, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬(여기서, R'은 수소, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고, R”은 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이다; 또는 R’과 R’은그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성한다)로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환된, 위에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다; 다만, 세 개의 치환기 중 적어도 하나는 수소가 아니며, 또한, 이때, 위의 임의의 작용 기에서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로아미노, 또는 헤테로사이클릴 고리는 본 출원에서 언급된 경우를 제외하고 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 단일 치환 아미노, 이치환 아미노, 아실, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, OR', SR', OC(O)R', CO2R', NR''C(O)R', NR''C(O)NR'R'', -NR''C(O)2R', SO2R', NR”SO2R', -CN, -NO2, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬(여기서, R'은 수소, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고, R”은 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬임; 또는 R’과 R’은그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성함)로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환되고; 나아가, 이때, (i)의 위의 임의의 작용 기에서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로아미노, 또는 헤테로사이클릴 고리는 본 출원에서 언급된 경우를 제외하고 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 시아노, -CONH2, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 치환된 알킬아미노카르보닐, 아미노, 또는 단일 치환 또는 이치환 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환된다.
질병의 “치료(treating 또는 treatment)”는
(1) 질병의 예방, 즉, 질병에 노출될 수 있거나 질병에 잘 걸릴 수 있으나, 아직 질병을 앓거나 질병의 증상을 나타내지 않는 포유동물에서 질병의 임상적 증상이 발달하지 않게 하는 것;
(2) 질병의 억제, 즉, 질병의 발달 또는 그의 임상적 증상을 저지하거나 감소시키는 것; 또는
(3) 질병의 경감, 즉, 질병 또는 그의 임상적 증상을 퇴행하게 하는 것을 포함한다.
“치료적으로 유효한 양”은 질병의 치료를 위해 포유동물에 투여 시, 질병의 그러한 치료를 가져오는 데 충분한 식 (I), (II), (III), 또는 (IA)의 화합물(또는 본 출원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 양을 의미한다. “치료적으로 유효한 양”은 화합물, 질병 및 그 중증도, 그리고 치료되는 포유동물의 나이, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
일반 합성 경로
본 출원의 화합물은 아래에 나타낸 반응 경로에 묘사된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물 제조에 이용된 출발 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Co.,(미국 위스콘신 주 밀워키), Bachem(미국 캘리포니아 주 토런스), 또는 Sigma(미국 미주리 주 세인트루이스)와 같은 상업적인 공급업체로부터 구입할 수 있거나, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)과 같은 참고문헌에 기재된 과정에 따라, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법으로 제조된다. 이들 경로는 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법들을 단순히 예시하는 것으로, 이들 경로에 대한 다양한 변경이 이루어질 수 있으며, 본 발명을 참조하는, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 시사될 것이다. 출발 물질과 중간체, 그리고 반응의 최종 산물은 원한다면, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 통상적인 기법을 이용하여 분리 및 정제할 수 있다. 그러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 이용하여 특성을 분석할 수 있다.
반대로 명시하지 않는 한, 본 출원에 기술된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더 예를 들면 약 0℃ 내지 약 125℃, 또한 예를 들어 약 실온(주위 온도), 예컨대, 약 20℃의 온도 범위에 걸쳐 대기압에서 일어난다.
식 (I)의 화합물의 부분 집합인 식 (IA)의 화합물을 제조하는 대표적인 방법을 아래에 개시하였다.
식 (IA)의 화합물(여기서, Z1은 질소, Z2는 탄소 또는 질소, 그리고 Z3는 탄소, Ar, R1, R3, R4, R6, R7, 및 L, Ar은 위에서 정의된 바와 같고, R5는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 또는 할로알콕시임)은 아래의 경로 A에서 도시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
경로 A
스즈키 커플링 반응 조건 하에서 식 1의 요오드 화합물과 식 2의 보론산 화합물 또는 이의 보로네이트 에스테르(여기서 Ar, R1, R3, R4, R5, R6, R7, L 및 Ar은 위에서 정의된 바와 같음)와의 커플링은 식 3의 화합물을 제공한다. 스즈키 커플링 반응은 (나트륨 에틸레이트, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 트리에틸아민 등과 같은) 염기와 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 팔라듐 아세테이트 등과 같은) 팔라듐 촉매의 존재 하에 (톨루엔, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴, 디메톡시에탄, 아세톤 등과 같은) 유기 용매 또는 물에서 이루어질 수 있다. 반응은 실온 내지 120℃에서 이루어진다. 식 1의 화합물은 시판되고 있거나, 당해 기술 분야에서 잘 알려진 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
식 3의 화합물의 식 R1-LG의 화합물(여기서 LG는 할로, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등과 같은 적합한 이탈기임)로의 처리는 식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물을 제공한다. 알킬화 또는 아릴화 반응은 전형적으로, 수소화 나트륨 또는 tert-부톡사이드 칼륨, 탄산 칼륨 등과 같은 염기와, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등과 같은 적합한 용매 내의 18-크라운-6와 같은 촉매 존재 하에 이루어진다.
당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 R1 기의 전구체가 위의 경로 A에 도시된 합성 과정의 임의의 단계에서 치환되어, 변태 실현 가능성을 기초로 한 합성 과정의 대체 단계에서 위에 정의된 바와 같은 R1 기로 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 그러한 몇 가지 예를 아래에 기술하였다:
R1이 -Z-(CO)-C(CN)=CHRc(여기서 Z는 
임)일 때, 식 (IA)의 화합물의 합성에서 R1에 대한 전구체의 치환을 아래 방법 (a)에 도시하고 기술하였다.
알코올을 가지고 있는, N-보호된 헤테로시클로아미노 R1 전구체 화합물(적합한 질소 보호기(PG)로는 t-부틸옥시카르보닐(BOC), 카르보벤질옥시(Cbz), 또는 2-트리메틸실릴-에톡시메틸(SEM))을 미츠노부 반응 조건 하에서 식 3의 화합물과 처리하면, 식 10의 화합물(여기서, Ar, R3, R4, R5, R6, R7, L, Ar, 및 Z2는 위에서 정의된 바와 같음)이 얻어진다. 식 11의 아민을 제공하기 위하여, 강산(Boc 기의 경우, TFA 또는 HCL, Cbz의 경우 수소 첨가 분해, 또는 SEM을 제거하기 위한 불소 음이온)을 이용하여 아미노 보호기의 제거가 이루어질 수 있다. 카본 디이미다졸(CDI) 등이나 이의 산 유도체와 같은 일반적인 아미드 커플링 조건 하에서 식 11의 화합물을 2-시아노아세트산 또는 2-트리플루오로메틸아세트산과 같은 식 CNCH2CO2H의 화합물과 커플링시킬 경우, 식 12의 화합물이 얻어진다. 실온 내지 환류 범위의 온도에서, 에탄올 등과 같은 용매 내 아세트산 등의 존재 또는 부재 하에서, 피페리딘 등과 같은 염기를 이용하는 것과 같은 일반적인 축합 반응 조건 하에서, 식 12의 화합물을 식 RcCHO(여기서 Rc는 위에서 정의된 바와 같음)의 알데히드와 차후에 축합시키면 식 (IA)의 화합물이 얻어진다. 식 RcCHO의 알데히드는 시판되고 있거나, 당해 기술 분야에서 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, tert-부틸알데히드, 이소프로필알데히드 및 시클로프로필알데히드는 시판되고 있다. 식 (IA)의 화합물(여기서, Rc는 -C(CH3)2NH2 및 -C(CH3)2NHCH3)은 식 12의 화합물을 각각 식 BocNHC(CH3)2CHO 및 BocN(CH3)C(CH3)2CHO의 알데히드와 반응시킨 다음, Boc 기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 식 BocNHC(CH3)2CHO의 알데히드는 아래에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
유기 아민 존재 하에서 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 (Boc)2O와 함께 처리하면, 상응하는 2-BocNH-2-메틸프로판-1-올이 얻어지고, 이는 적합한 산화제와 반응 시, 식 2-BocNH-2-메틸프로판알데히드의 바람직한 알데히드를 제공한다.
식 BocN(CH3)C(CH3)2CHO의 알데히드는 아래에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
유기 아민 존재 시, 2-아미노-2-메틸프로파노익을 (Boc)2O와 함께 처리하면, 상응하는 2-BocNH-2-메틸프로파노익이 얻어지고, 이는 수소화 나트륨 존재 하의 요오드화 메틸과 같은 알킬화제와 반응 시, 2-BocN(CH3)-2-메틸프로판 에스테르를 제공한다. BocN(CH3)-2-메틸프로판산 에스테르의 에스테르 기를 적절한 환원제로 환원시키면, 상응하는 알코올이 얻어지고, 이는 이전에 기술된 바와 같이 바람직한 알데히드로 전환된다.
당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 EWG 잔기가 합성 경로 전반에 걸쳐 여러 지점에서 조립될 수 있다는 점과 일반적인 보호기(PG) 전략이 필요에 따라 이용될 수 있음을 인식할 것이다.
식 (IA)의 화합물(여기서 Z1 및 Z3는 질소이고, Z2는 탄소, Ar, R1, R3, R4, R6, R7이고, L, Ar은 위에서 정의된 바와 같으며, R5는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시임)은 아래의 경로 B에서 도시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
경로 B
(경로 A에 기술된 바와 같이) (시판되는) 식 13의 화합물과 적절히 치환된 보론산 또는 식 13의 보로네이트 에스테르와의 교차 결합(스즈키)은 식 15의 화합물(여기서 R1은 위에서 정의된 바와 같음)을 제공한다. -78℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 (DMF, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 아세트산, 물 등과 같은) 유기 용매 내에서 N-브로모석신아미드, 브롬 등과 같은 적합한 할로겐화제로 화합물 15를 할로겐화하면, 식 16의 화합물이 얻어진다. 그런 다음, 식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물(여기서, Ar, R1, R3, R4, R5, R6, R7, L, 및 Ar은 위에서 정의된 바와 같음)을 제공하기 위하여, 화합물 16은 스즈키 커플링 반응 조건 하에서 식 17의 화합물과 커플링된다.
당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 R1에 대한 전구체는 위의 경로 2에서 R1이 존재하는 임의의 단계에서 치환되어, 변태 실현 가능성을 기초로 한 합성 과정의 대체 단계에서 R1으로 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 그러한 몇 가지 변태를 아래에 기술하였다:
R1이 -Z-(CO)-C(CN)=CHRc(여기서, Z는 
임(여기서 Z’은 결합임))일 때, 식 (IA)의 화합물의 합성에서의 R1에 대한 전구체의 치환을 아래 방법(b)에 도시하고 기술하였다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이용되는 일반적인 보호기(PG) 전략이 필요에 따라 이용될 수 있다.
(예를 들어, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 테트라하이드로퓨란(THF) 내의 이소프로필 마그네슘 염화물과의 처리에 의한) 그리나르 반응에 의한 처리 전에, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 THF과 같은 용매 내의 트리메틸실릴 염화물과 화합물 13을 처리하고, 그 이후에 케톤 잔기를 품고 있는 식 23의 R1 전구체 화합물(여기서 PG는 tert-부톡시카르보닐(Boc), 벤질(Bn) 또는 2-트리메틸실릴-에톡시메틸(SEM)과 같은 적합한 보호기임)을 첨가하면, 식 24의 화합물이 얻어지고, 이는 탈수 반응 조건 하에서, 예컨대, 화합물 24를 피리딘, 톨루엔, 메탄올 등과 같은 용매 내의 트리플루오로아세트산 무수물 또는 트리풀루오로아세트산 등과 같은 산으로 처리하는 조건과 -20℃ 내지 환류 범위의 온도에서, 식 25의 화합물로 전환된다. 식 25의 화합물 내의 이중결합을 예컨대, 아세트산의 존재 또는 부재 하에서, 그리고 수소 대기 하에서, 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 알코올 용매 내에서, 산화 백금 또는 수산화팔라듐 또는 탄소 담지 팔라듐과의, 적합한 수소 첨가 반응 조건으로 환원시키면 식 26의 화합물이 얻어진다.
위에서의 경로 B에 기술된 바와 같은 적합한 할로겐화제를 이용한 식 26의 화합물의 할로겐화는 식 27의 화합물을 제공하며, 이는 이후에 위의 방법 (a)에 기술된 바와 같은 식 (IA)의 화합물로 전환될 수 있다.
식 (IA)의 화합물(여기서 Z1 및 Z2는 질소이고, Z3는 탄소이며, R1, R3, R4, R5, R6, R7, L 및 Ar은 위에서 정의된 바와 같음)은 아래의 경로 C에서 도시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
경로 C
식 1의 하이드라진 화합물(여기서, R1은 위에서 정의된 바와 같음)을 에탄올 등과 같은 적합한 유기 용매 내에서, 그리고 0℃ 내지 환류 온도에서, 에톡시메틸렌 말로나이트릴과 반응시키면 식 30의 화합물이 얻어진다. 식 1의 화합물은 시판되고 있거나, 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있는 방법에 의해 용이하게 합성된다.
화합물 30을 실온 내지 200℃의 온도에서 용매 부재 하에서 또는 에탄올 등의 용매 내에서 포름아미드 또는 포름아미딘으로 처리하면, 식 31의 화합물이 얻어진다. 위에서 기술된 할로겐화 조건 하에서의 31의 할로겐화는 식 32의 화합물을 제공하며, 이는 이후에 위의 경로 A에서 기술된 바와 같이, 식 (IA)의 화합물로 전환될 수 있다.
당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 R1 기에 대한 전구체는 위의 경로 C에서 R1이 존재하는 임의의 단계에서 치환되어, 변태 실현 가능성을 기초로 한 합성 과정의 대체 단계에서 R1으로 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 그러한 몇 가지 변태를 아래에 기술하였다:
R1이 -Z-(CO)-C(CN)=CHRc(여기서, Z는 
임)일 때, 식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물의 합성에서의 R1에 대한 전구체의 치환을 아래 방법(c)에 도시하고 기술하였다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이용되는 일반적인 보호기(PG) 전략이 필요에 따라 이용될 수 있다.
방법 (c):
식 33의 화합물(여기서, Z’은 결합 또는 알킬렌이고, PG는 tert-부톡시카르보닐(Boc), 벤질(Bn) 또는 2-트리메틸실릴-에톡시메틸(SEM)과 같은 적합한 질소 보호기임)을 식 44의 화합물과 치환한 후, 위의 방법(g)에서의 단계 2 내지 5를 거치면, 식 46의 화합물이 얻어진다. BOC에 대해 0℃ 내지 환류 온도에서, 에틸 아세테이트 내의 HCl 또는 디클로로메탄 내의 트리플루오로아세트산과 같은 일반적인 조건 하에서의 아민 보호기의 제거 및 CBZ에 대해 에틸 알코올 내에서의 촉매 수소화 반응은 식 46a의 화합물을 제공하며, 이는 방법 A서 앞서 기술된 방법에 의해 식 (IA)의 화합물로 전환될 수 있다.
식 (IA)의 화합물(여기서 Z1은 질소이고, Z2 및 Z3는 탄소이며, R1, R3, R4, R5, R6, R7, L 및 Ar은 위에서 정의된 바와 같음)은 아래의 경로 D에서 도시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
경로 D
식 R1NH2의 화합물(여기서 R1은 위에서 정의된 바와 같음)을 일반적인 알킬화 반응 조건 하에서 식 47의 화합물로 알킬화하면, (예컨대, 수소화 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산 칼륨 등과 같은 염기 및 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등과 같은 적합한 용매 내의 18-크라운-6와 같은 촉매 존재 하에서 반응시키면) 식 48의 화합물이 얻어진다. 화합물 48을 0℃ 내지 환류 온도에서 말로나이트릴 및 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 적합한 용매 내의 수산화칼륨, 수산화나트륨 등과 같은 염기와 반응시키면 식 49의 화합물이 얻어지고, 이는 위의 경로 C에서 기술된 바와 같이 식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물로 전환된다.
앞서 논의된 바와 같이, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 R1 기에 대한 전구체가 위의 경로 D에서 R1이 존재하는 임의의 단계에서 치환되어, 변태 실현 가능성을 기초로 한 합성 과정의 대체 단계에서 R1으로 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 식 
의 아민은 각각 
의 화합물을 생성하기 위하여 위의 경로 D에서 R1NH2 대신에 이용될 수 있으며, 이는 위에서 기술된 과정에 따라, 식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물(여기서, R1은 -(헤테로시클로아미노)-C(CN)=CHRc임)로 전환된다.
R1이 -Z-(CO)-C(CN)=CHRc(여기서, Z는 -알킬렌NRa-임)일 때, 식 (IA)의 화합물의 합성에서의 R1에 대한 전구체의 치환을 아래 경로 E에 도시하고 기술하였다.
경로 E
식 50(여기서, Z는 알킬렌이고, R3~R7, L 및 Ar은 위에서 정의된 바와 같음)의 하이드라진을 함유하는 R1 전구체를 경로 C에 기술된 바와 같이 에톡시메틸렌 말로나이트릴과 함께 처리하면, 식 51의 화합물이 얻어지며, 이는 경로 C에 기술된 바와 같이 식 53의 화합물로 전환된다. 식 53의 브롬 화합물을 경로 A에서 기술된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 조건 하에서 보론산 화합물 또는 식 17의 보로네이트 에스테르와 커플링시키면, 식 54의 화합물이 얻어진다. 식 55의 화합물을 제공하기 위하여, 화합물 54의 니트로 치환기 환원은 아세트산 등과 같은 적합한 용매 내의 아연 분말 등과 같은 환원제로 처리하거나, 촉매 수소화에 의해 달성될 수 있다. 탄소 디이미다졸(CDI) 등 또는 이의 산 유도체와 같은 일반적인 아미드 커플링 조건 하에서, 식 55의 화합물을 2-시아노아세트산 또는 2-트리플루오로메틸아세트산과 같은 식 CNCH2CO2H의 화합물과 커플링시키면, 식 56의 화합물이 얻어진다. 다음으로, 실온 내지 환류 온도에서 에탄올 등과 같은 용매 내 아세트산의 존재 또는 부재 하에서, 피페리딘 등과 같은 염기를 이용하는 것과 같은 일반적인 축합 반응 하에서, 식 56의 화합물을 식 RcCHO의 알데히드(여기서 Rc는 위에서 정의된 바와 같음), 예컨대, t-부틸 또는 시클로프로필 알데히드와 축합시키면, 식 (IA)의 화합물이 얻어진다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, EWG’ 잔기가 합성 경로 전반에 걸쳐 여러 지점에서 조립될 수 있으며, 일반적인 보호기(PG) 전략이 필요에 따라 이용될 수 있음을 인식할 것이다. 추가적으로, 위의 합성에 대한 교시 내용 및 당해 분야에 공지된 정보를 기초로 하여, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다.
식 (III)의 화합물은 PCT 출원 공개번호 WO 2011/060440호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
투여량
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대하여 용인된 임의의 투여 방식에 의해 치료적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 식 (IA)의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 1일 t당 약 0.01 내지 약 2000mg 범위일 수 있으며, 이는 단일 투여량 또는 복수 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여량 수준은 1일 약 500mg일 것이다. 또한 예를 들어, 1일 약 250~500mg일 것이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 예를 들어 활성 성분을 약 1.0 내지 약 2000mg, 구체적으로는 활성 성분을 약 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000밀리그램을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 본 발명의 화합물, 즉, 활성 성분의 실제 양은 치료되는 질환의 중증도, 대상자의 연령 및 상대적인 건강, 활용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태 및 기타 요인들과 같은 무수한 인자들에 달려 있을 것이다.
제형 내의 화합물의 수준은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이용되는 전체 범위 내에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 제형은 중량 퍼센트(wt%) 기준으로, 전체 제형에 대해 약 0.01~99.99wt%의 식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물을 함유하고, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제일 것이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1~80wt%의 수준으로 존재한다.
본 발명의 화합물은 질환 또는 병태의 치료에 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 이용될 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물 또는 나머지 약물이 유용성을 나타낼 수 있기 때문이고, 여기서 약물을 서로 조합하는 것은 약물을 단독으로 이용하는 것보다 안전하거나 더욱 효과적이다. 그러한 다른 약물(들)은 따라서 흔히 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 이용될 때, 그러한 다른 약물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여형의 약학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 약물이 상이한 중첩되는 스케줄에 따라 투여되는 치료법도 포함할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 병용하여 이용될 때, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 이용될 때보다 더 낮은 투여량으로 이용될 수 있음도 고려된다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물도 포함한다.
위의 조합은 본 발명의 화합물이 하나의 다른 활성 화합물뿐만 아니라, 둘 이상의 다른 활성 화합물들과 조합되는 것을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 병태의 예방, 치료, 조절, 경감 또는 질환 또는 병태의 위험 감소에 이용되는 다른 약물들과 조합되어 이용될 수 있다. 그러한 다른 약물은 따라서 흔히 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 이용될 때, 본 발명의 화합물 이외에 그러한 다른 약물을 함유하는 약학적 조성물이 선호된다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분들도 함유하는 약학적 조성물도 포함한다. 본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 달라질 수 있으며, 각 성분의 유효 투여량에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 투여량이 이용될 것이다.
대상자가 자가 면역 질환, 염증성 질환 또는 알레르기 질환을 앓고 있거나 앓을 위험이 있다면, 식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물이 하나 이상의 다음과 같은 치료제와의 임의의 조합으로 이용될 수 있다: 면역억제제(예컨대, 타크롤리무스, 시클로스포린, 라파마이신, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 마이코페놀레이트 또는 FTY720), 글루코코르티코이드(예컨대, 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론), 비스테로이드 항염증제(예컨대, 살리실산, 아릴알카노산, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 콕십 또는 설폰아닐리드), Cox-2 특이적 저해제(예컨대, 발데콕십, 셀레콕십 또는 로페콕십), 레플루노미드, 골드 티오글루코스, 골드 티오말산, 오로핀, 설파살라진, 하이드록시클로로퀴닌, 미노시클린, TNF-알파 결합 단백질(예컨대, 인플릭시맙, 에타너셉트 또는 아달리무밥), 아바타셉트, 아나킨라, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨-2, 알레르기 백신, 항히스타민제, 항류코트리엔제, 베타 작용제, 테오필린 또는 항콜린제.
대상자가 B 세포 증식성 장애(예컨대, 형질세포 골수종)를 앓고 있거나 앓을 위험이 있다면, 대상자는 식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물과 하나 이상의 다른 항암제와의 임의의 조합으로 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항암제는 아폽토시스 유도제이다. 항암제의 예로는 다음 중 임의의 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로퓨신, 올-트랜스 레티노산(ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 올 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙(글리벡TM), 젤다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스트주맙, BAY 11-7082, PKC412 또는 PD184352, 탁솔TM(“파클리탁셀”이라고도 하며, 미세소관 형성을 증진 및 안정화시킴으로써 작용하는 잘 알려진 항암제) 및 탁소테레(TaxotereTM)와 같은 탁솔(TaxolTM) 유사체. 공통적인 구조적 특징으로 기본적인 탁산 골격을 가지고 있는 화합물 또한 안정화된 미세소관 덕분에 G2-M 단계에서 세포를 정지시키는 능력을 가지고 있는 것으로 나타났으며, 본원에 기술된 화합물과 조합하여 암을 치료하는 데 유용할 수 있다.
식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항암제의 추가적인 예로는 미토겐 활성화 단백질 키나아제 신호전달 저해제, 예컨대, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌 또는 LY294002; Syk 저해제; mTOR 저해제; 및 항체(예컨대, 리툭산)를 포함한다.
식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 기타 항암제로는 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 염산 아코다졸; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스탯; 벤조데파; 비칼루타미드; 염산 비산트렌; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 염산 카루비신; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 키롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 염산 다우노루비신; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 염산 독소루비신; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 염산 에플로르니틴; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 염산 에피루비신; 에르불로졸; 염산 에소루비신; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 염산 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 염산 겜시타빈; 하이드록시우레아; 염산 이다루비신; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 II(재조합 인터루킨 II 또는 rIL2를 포함함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 염산 이리노테칸; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 루프롤리드 아세테이트; 염산 리아로졸; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 염산 로속산트론; 마소프로콜; 마이탄신; 염산 메클로레타민; 메제스트롤 아세테이트; 멜렌제스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 염산 미톡산트론; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 염산 피록산트론; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 염산 프로카르바진; 푸로마이신; 염산 푸로마이신; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 염산 사핑골; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 염산 스피로게르마늄; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가퓨르; 염산 텔록산트론; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 염산 투불로졸; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈루로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 염산 조루비신을 포함한다.
식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 기타 항암제로는 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-도살라이징 형태형성(anti-dorsalizing morphogenetic) 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절인자; 아폽토시스 조절인자; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나아제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자타이로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스탯; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카복사미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래의 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나아제 억제제 (ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를른; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜탄트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디하이드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로미틴; 엘레멘; 에미테퓨르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 프마스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 염산 플루오로다우노루니신; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산 갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나아제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레귤린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스탯; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플라크트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 루프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 루프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스탯; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 기질 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나아제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치된 이중가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막 성선자극 호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 다중약물 내성 유전자 억제제; 다발성 종양 억제제 1-기반 치료제; 머스터드 항암제; 미카퍼옥사이드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절인자; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤리프틴; 페가스파가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타아제 억제제; 피시바닐; 염산 필로카르핀; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성인자 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절인자; 단백질 키나아제 C 억제제; 미세조류 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 타이로신 포스파타아제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전이효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 메틸이 제거된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; R11 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투카인; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래의 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호전달 억제제; 신호전달 조절인자; 단일 사슬 항원 결합 단백질; 시조퓨란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과활성의 혈관작용 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가퓨르; 텔루라피릴륨; 텔로머라아제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 타이로신 키나아제 저해제; 티르포스틴; UBC 억제제; 유베니멕스; 비뇨생식동 유래의 성장 억제 인자; 우로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 적혈구 유전자 요법 벡터 시스템; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머를 포함한다.
식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 또 다른 항암제로는 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물, 또는 호르몬을 포함하며, 예컨대, 질소 머스타드(예컨대, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 설포네이트(예컨대, 부설판), 니트로소우레아(예컨대, 카르무스틴, 로무스틴 등) 또는 트리아젠(데카바진 등)을 포함한다. 항대사물질의 예로는 엽산 유사체(예컨대, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예컨대, 시타라빈), 퓨린 유사체(예컨대, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물과의 조합에 유용한 천연 생성물의 예로는 빈카 알칼로이드(예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin)(예컨대, 에토포시드), 항생제(예컨대, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예컨대, L-아스파라기나아제), 또는 생물학적 반응 개질제(예컨대, 인터페론 알파)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 알킬화제의 예로는 질소 머스타드(예컨대, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예컨대, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예컨대, 부설판), 니트로소우레아(예컨대, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신(streptozocin) 등), 또는 트리아젠(데카바진 등)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항대사물질의 예로는 엽산 유사체(예컨대, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예컨대, 플루오로우라실, 플록스우리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체(예컨대, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물과의 조합에 유용한 호르몬 및 길항제의 예로는 아드레노코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜), 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예를 들어, 플루타미드), 성선자극 호르몬 방출 호르몬 유사체(예를 들어, 루프롤리드)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 암의 치료 또는 예방을 위하여 본원에 기술된 방법 및 조성물에 이용될 수 있는 기타 작용제로는 백금 배위 착물(예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴), 안트라센디온(예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아(예컨대, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예컨대, 프로카바진), 부신피질 억제제(예컨대, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다.
안정화된 미세소관 덕분에 G2~M단계의 세포를 정지시킴으로써 작용하고, 본 발명의 BTK저해제 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 항암제의 예로는 다음과 같은 시판 약물 및 개발 중인 약물을 제한 없이 포함한다: 에르불로졸(R-55104로도 알려짐), 돌라스타틴 10(DLS-1O 및 NSC-376128로도 알려짐), 미보불린 이세티오네이트 (CI-980으로도 알려짐), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코더몰리드(NVP-XX-A-296으로도 알려짐), ABT-751(애보트(Abbott), E-7010으로도 알려짐), 알토르히르틴 (예를 들어, 알토르히르틴 A 및 알토르히르틴 C), 스폰지스타틴 (예를 들어, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8 및 스폰지스타틴 9), 염산 세마도틴(LU-103793 및 NSC-D-669356으로도 알려짐), 에포틸론(예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(데속시에포틸론 A 또는 dEpoA로도 알려짐), 에포틸론 D(KOS-862, dEpoB 및 데속시에포틸론 B라고도 함), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(BMS-310705로도 알려짐), 21-하이드록시에포틸론 D(데속시에포틸론 F 및 dEpoF로도 알려짐), 26-플루오로에포틸론, 오리스타틴 PE(NSC-654663으로도 알려짐), 소블리도틴(TZT-1027로도 알려짐), LS-4559-P(파마시아(Pharmacia), LS-4577로도 알려짐), LS-4578(파마시아, LS-477-P로도 알려짐), LS-4477(파마시아), LS-4559(파마시아), RPR-112378(아벤티스(Aventis)), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358(다이이치(Daiichi)), FR-182877(후지사와(Fujisawa), WS-9885B로도 알려짐), GS-164(타케다(Takeda)), GS-198 타케다), KAR-2(헝가리과학원(Hungarian Academy of Sciences)), BSF-223651(바스프(BASF), ILX-651 및 LU-223651로도 알려짐), SAH-49960(릴리/노바티스(Lilly/Novartis)), SDZ-268970(릴리/노바티스), AM-97(아매드/쿄와 하코 (Armad/Kyowa Hakko)), AM-132(아매드), AM-138(아매드/쿄와 하코), IDN-5005(인데나(Indena)), 크립토파이신 52(LY-355703으로도 알려짐), AC-7739 (아지노모토(Ajinomoto), AVE-8063A 및 CS-39.HC1으로도 알려짐), AC-7700(아지노모토, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl 및 RPR-258062A로도 알려짐), 비틸레부아미드(Vitilevuamide), 튜불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘(NSC-106969로도 알려짐), T-138067(툴라릭(Tularik), T-67, TL-138067 및 TI-138067로도 알려짐), COBRA-1(Parker Hughes Institute, DDE-261 및 WHI-261로도 알려짐), H1O (캔자스 주립 대학교), H16(캔자스 주립 대학교), 온코시딘 A1(BTO-956 및 DIME으로도 알려짐), DDE-313(Parker Hughes Institute), 피지아놀리드 B. 라우리말리드, SPA-2(Parker Hughes Institute), SPA-1(Parker Hughes Institute, SPIKET-P로도 알려짐), 3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-569로도 알려짐), 나르코신(NSC-5366으로도 알려짐), 나스카핀, D-24851(Asta Medica), A-105972(애보트), 헤미아스털린, 3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-191로도 알려짐), TMPN(애리조나 주립 대학교), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026(툴라릭), 몬사트롤, 이나노신(NSC-698666으로도 알려짐), 3-1AABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197(애보트), T-607 (툴라릭, T-900607로도 알려짐), RPR-115781 (아벤티스), 엘루테로빈(예를 들어, 데스메틸엘루테로빈, 데스아에틸엘루테로빈, 이소엘루테로빈 A 및 Z-엘루테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131(Asta Medica), D-68144(Asta Medica), 디아조나미드 A, A-293620(애보트), NPI-2350(네레우스(Nereus)), 타칼로놀리드 A, TUB-245(아벤티스), A-259754(애보트), 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴(NSCL-96F037로도 알려짐), D-68838(Asta Medica), D-68836(Asta Medica), 미오세베린 B, D-43411(젠타리스(Zentaris), D-81862로도 알려짐), A-289099(애보트), A-318315(애보트), HTI-286(SPA-110, 트리플루오로아세테이트염으로도 알려짐)(Wyeth), D-82317(젠타리스), D-82318(젠타리스), SC-12983(NCI), 레스베라스타틴(Resverastatin) 포스페이트 나트륨, BPR-OY-007(National Health Research Institutes) 및 SSR-250411(사노피(Sanofi)).
대상자가 혈전색전성 장애(예컨대, 뇌졸중)을 앓고 있거나 앓을 위험이 있다면, 대상자는 식 (IA), (I’) 또는 (I)과 하나 이상의 다른 항혈전색전제와의 임의의 조합으로 치료될 수 있다. 항혈전색전제의 예로는 다음 중 임의의 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 혈전용해제(예컨대, 알테플라제, 아니스트레플라제, 스트렙토키나아제, 우로키나아제 또는 조직 플라스미노겐 활성인자), 헤파린, 틴자파린, 와파린, 다비가트란(예컨대, 다비가트란 에텍실레이트), 인자 Xa 억제제(예컨대, 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747(프라수그렐, LY640315), 시멜라가트란 또는 BIBR 1048.
실시예
다음과 같은 식 (IA), (I’) 또는 (I)의 화합물 및 중간체(참조물질)의 제조는 당해 기술 분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자가 더욱 명확하게 본 발명을 이해하고 실현할 수 있게 하고자 제공하였다. 그것들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되고, 단순히 예시적인 것이자 그것들을 대표하는 것으로 간주되어야 한다. 아래 화합물에 있어서, 알켄 탄소에서의 선은 화합물이 (E) 및 (Z) 이성질체의 규정되지 않은 혼합물로서 분리됨을 나타낸다.
실시예 1
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
1단계
포름아미드(80mL) 내의 5-아미노-1H-피라졸-4-카보나이트릴(10g, 92.51 mmol, 1.00당량)의 용액을 165℃의 질소 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과시켜 수집하였다. 여과 케이크를 먼저 20mL 물로 세척한 후 20mL 메탄올로 세척하고 건조시켜 9.5g(76%)의 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로 수득하였다.
2단계
N,N-디메틸포름아미드(2.5L) 내의 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(150g, 1.11mol, 1.00당량)과 N-요오드-석신이미드(375g, 1.67mol, 1.58당량)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 10L의 물로 희석하였다. 고체를 여과시켜 수집하고, 2x1L의 포화 수성 아황산나트륨으로 세척하여 진공 하에서 건조시켜, 150g(52%)의 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 황색 고체로 수득하였다.
3단계
테트라하이드로퓨란(30mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 용액을 10℃의 테트라하이드로퓨란(300mL) 내의 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.9g, 22.6mmol, 1.00당량), (S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(10g, 50mmol, 2.2당량) 및 트리페닐포스핀(11.8g, 45mmol, 2.0당량)의 교반된 혼합물에 30분 내에 점적 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물은 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 3g(33%)의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로 수득하였다.
4단계
1,4-디옥산(60mL)과 물(15mL) 내의 tert-부틸 3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1g, 2.25mmol, 1.00당량), (4-페녹시페닐)보론산(530mg, 2.48mmol, 1.10당량), 탄산 나트륨(480mg, 4.53mmol, 2.01당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(78mg, 0.07mmol, 0.03당량)의 혼합물을 90℃의 질소 하에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 500mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 그에 따른 용액을 물 200mL로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 700mg(64%)의 tert-부틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로 수득하였다.
5단계
디클로로메탄(100mL) 및 트리플루오로아세트산(20mL) 내 tert-부틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(700mg, 1.44mmol, 1.00당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여, 580mg의 미정제 3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 황색 오일로 수득하였다.
6단계
디클로로메탄(100mL) 내의 3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(580mg, 1.50mmol, 1.00당량), 카르보닐디이미다졸 (365mg, 2.25mmol, 1.50당량) 및 2-시아노아세트산(190mg, 2.24mmol, 1.49당량)의 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 100mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 3x100mL의 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 380mg(56%)의 3-[3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴을 백색 고체로 수득하였다.
7단계
메탄올(8mL) 내의 3-[3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(120mg, 0.26mmol, 1.00당량), 피페리딘(27mg, 0.28mmol, 1.07당량) 및 시클로프로판카발데히드(28mg, 0.40mmol, 1.51당량)의 혼합물을 실온에서 24시간 밀봉 튜브 내에서 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였고, 잔여물을 디클로로메탄/메탄올 (100/1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 85.4mg(64%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 506 (M+1). 1HNMR(300MHz,CDCl3, ppm) 8.392 (1H, s), 7.676~7.581 (2H, t), 7.445~7.393 (2H, t), 7.202~7.097 (5H, m), 6.601~6.566 (1H,d,J=10.5), 5.737(2H,s), 5.010~4.912 (1H,m), 4.691~3.185 (4H,m), 2.464~2.035 (5H,m), 1.275~0.876 (4H,m).
실시예 2
2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
1단계
N,N-디메틸포름아미드(250mL) 내의 3,4-디클로로페놀(38g, 233.13mmol, 1.00당량), 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(40g, 233.75mmol, 1.00당량) 및 탄산 칼륨(64g, 463.77mmol, 1.99당량)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 용액을 물 1000mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3x200mL으로 추출하여, 유기층을 합하였다. 그에 따른 혼합물을 3x500mL의 함수(brine)으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 60g(82%)의 1,2-디클로로-4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)벤젠을 갈색 고체로 수득하였다.
2단계
테트라하이드로퓨란/물(1/2)(600 mL) 내의 1,2-디클로로-4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)벤젠(60g, 190.40mmol, 1.00당량), Fe(53g, 946.43mmol, 4.97당량) 및 염화암모늄(10g, 188.68mmol, 0.99당량)의 혼합물을 질소 불활성 대기 하에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄 3x500mL로 추출하고, 유기층을 합하였다. 그에 따른 혼합물을 3x500mL의 함수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 40g(74%)의 4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시아닐린을 담회색의 고체로 수득하였다.
3단계
물 내의 질산 나트륨(14.4g, 208.70mmol, 1.98당량) 용액을 황산(1000mL) 내의 4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시아닐린(30g, 105.58mmol, 1.00당량) 용액에 0℃에서 교반하면서 점적 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 위의 혼합물을 물 내의 요오드화 칼륨 용액(1000mL, 5%)에 50℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 반응은 즉시 완료되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 3x500mL로 추출하여, 유기층을 합하였다. 그에 따른 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 3x500mL과 함수 3x500mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여, 24g(미정제)의 1,2-디클로로-4-(4-요오드-2-메톡시페녹시)벤젠을 적색 오일로 수득하였다.
4단계
1,4-디옥산(500mL) 내의 1,2-디클로로-4-(4-요오드-2-메톡시페녹시)벤젠(93g, 235.43mmol, 1.00당량), 칼륨 아세테이트(46g, 469.39mmol, 1.99당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(89g, 350.39mmol, 1.49당량) 및 Pd(dppf)Cl2(4.65g)의 혼합물을 질소 불활성 대기 하의 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 500mL에 용해시키고, 물과 함수 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/100)으로 용리시킨 실리카겔 컬럼에 적용하여, 10g(11%)의 2-[4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 담황색 오일로 수득하였다.
그런 다음, 2-[4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 위의 실시예 1의 4~7단계에 기술된 과정에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 3
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
(R)-3-[3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(150mg, 0.33mmol, 1.00당량), 메탄올(15mL), 디클로로메탄(5mL), 피페리딘(56mg, 0.66mmol, 2당량) 및 피발알데히드(142mg, 1.66mmol, 5당량)의 혼합물을 25mL의 밀봉 튜브 내에 30℃에서 48시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼에 적용시켜, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴 45mg(26%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 522 (M+1).
실시예 4
2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
위의 실시예 1 및 3에 따라, 그러나 (S)-tert-부틸-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 합성하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 522 (M+1).
실시예 5
(N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드의 합성
(S)-tert-부틸3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸(1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실카바메이트를 이용한다는 점을 제외하고는 위의 실시예 1 및 3에 따라 합성하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 536 (M+1).
실시예 6
(R)-N-(4-(4-아미노-1-(1-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴로일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
1단계
테트라하이드로퓨란(300mL) 내 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.9g, 22.6mmol, 1.00당량), (S)-tert-부틸3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(10g, 50mmol, 2.2당량), 트리페닐포스핀(11.8g, 45mmol, 2당량)의 혼합물을 10℃에서 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(30mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 30분 내에 천천히 혼합물 내에 떨어뜨렸다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시켜, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3g(33%)을 황색 고체로 수득하였다.
2단계
불활성의 질소 대기로 퍼지(purge)시키고 유지시킨 250mL 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 (R)-tert-부틸 3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(2g, 4.50mmol, 1.00당량), 4-보로노-벤젠아미니움 클로라이드(0.934g), Pd(PPh3)4(0.312g), 에틸렌글리콜 디메틸에테르(100mL), 탄산 나트륨(1.194g) 및 물(20mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 80℃로 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50:1)로 용리시켜, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 1.5g(81%)을 갈색 고체로 수득하였다.
3단계
250mL 둥근 바닥 플라스크 안에 (R)-tert-부틸 3-[4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.0g, 2.44mmol, 1.00당량), HATU(0.746g), 4-(트리플루오로메틸)벤조산(374mg, 1.97mmol, 0.81당량), 트리에틸아민 (500 mg, 4.94mmol, 2.02당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)를 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 5시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 물로 급냉(quench)시켰다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, (포화) 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고 디클로로메탄/메탄올(50:1)로 용리시켜, (R)-tert-부틸 3-[4-아미노-3-(4-[[4-(트리플루오로메틸)벤젠]아미도]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1.15g(81%)을 갈색 고체로 수득하였다.
4단계
250mL 둥근 바닥 플라스크 안에 (R)-tert-부틸 3-[4-아미노-3-(4-[[4-(트리플루오로메틸)벤젠]아미도]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.1g, 1.89mmol, 1.00당량) 및 디클로로메탄(100mL)을 넣었다. 다음으로, 25℃에서 교반하면서 10분에 걸쳐 CF3COOH(20mL)를 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, (R)-N-[4-[4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.829g(91%)을 갈색 오일로 수득하였다.
5단계
250mL 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(80mL) 내의, (R)-N-[4-[4-아미노-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(828mg, 1.72mmol, 1.00당량), 2-시아노아세트산(220mg, 2.59 mmol, 1.50당량), CDI(420mg, 2.59mmol, 1.51당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 NH4Cl로 세척하고 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼에 로딩하고 디클로로메탄/메탄올(50:1)로 용리시켜, (R)-N-(4-[4-아미노-1-[1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 300mg(32%)을 황색 고체로 수득하였다.
6단계
10mL 둥근 바닥 플라스크 안에 (R)-N-(4-[4-아미노-1-[1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐)-4-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드(65mg, 0.12mmol, 1.00당량), 시클로프로판카발데히드(16.6mg, 0.24mmol, 2.00당량), 피페리딘(10mg, 0.12mmol, 0.99당량), 메탄올(5mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올 (50:1)로 용리시켜 (R)-N-[4-(4-아미노-1-[1-[2-시아노-2-(시클로프로필메틸리덴)아세틸]피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 43mg(60%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 601
실시예 7
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
1단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 미츠노부 반응에서 (S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, 2-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(254mg, 0.81mmol, 1.20당량), 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(47mg, 0.04mmol, 0.06당량), 에틸렌글리콜 디메틸에테르(50mL), 탄산 나트륨(180mg, 1.70mmol, 2.50당량) 및 물(10mL)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(300mg, 0.68mmol, 1.00당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 80℃로 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 0.27g(79%)를 갈색 고체로 수득하였다.
2단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(50mL) 내의 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(270mg, 0.54mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 그 후, 트리플루오로아세트산(10mL)을 10분에 걸쳐 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하여, 미정제된 3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 0.216g을 갈색 오일로 수득하였다.
3단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(216mg, 0.53mmol, 1.00당량), 2-시아노아세트산(36.8mg, 0.43mmol, 0.80당량), HATU(166mg, 0.44mmol, 0.80당량), 트리에틸아민(109mg, 1.08mmol, 2.00당량), N,N-디메틸포름아미드(50mL)를 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반하였다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 150mg(60%)을 황색 고체로 수득하였다.
4단계
10mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(150mg, 0.32mmol, 1.00당량), 피페리딘(27mg, 0.32mmol, 1.00당량), 시클로프로판카발데히드(44.5mg, 0.63mmol, 2.00당량), 메탄올(5mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜 표제 화합물 48.5mg(29%)을 황백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): MS (ESI, pos. ion) m/z: 524 (M+1). H-NMR: (CDCl3, ppm):1HNMR(300MHz, CD3OD, ppm), 8.253 (1H, s), 7.686~7.749 (2H, t), 7.363~7.440 (1H, t), 7.185~7.232 (2H, t), 6.833~6.941 (3H, m), 6.450~6.600 (1H, d), 4.301~4.555(3H, m), 3.604~3.638 (2H, m), 1.868~2.005 (5H, m), 1.200~1.294 (3H, m), 0.798~0.810 (2H, m).
실시예 8
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
1단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 1L의 2구 둥근 바닥 플라스크 안에 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(10g, 38.31mmol, 1.00당량), tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(15.4g, 76.52mmol, 2.00당량), PPh3(20.1g, 76.63mmol, 2.00당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(400mL)를 넣었다. DIAD(15.5g, 76.65mmol, 2.00당량)을 30분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 물 1L로 희석시켰다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 함수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 위치시키고, 클로로포름/메탄올(100/1)로 용리시켜, tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 1.2g(6%)을 황백색 고체로 수득하였다.
2단계
500mL 4구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(200mL) 내의 수소화나트륨(4.05g, 168.75mmol, 1.70당량) 용액을 넣었다. N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 1-플루오로-4-니트로벤젠(14g, 99.22mmol, 1.00당량) 용액을 0℃에서 교반하면서 20분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. Cu2Cl2(9.83g, 100.31mmol, 1.01당량)을 첨가하고, N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 2,6-디플루오로페놀(15.5g, 119.15mmol, 1.20당량) 용액을 25℃에서 교반하면서 10분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 100℃로 12시간 교반하고, 물 500mL로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 위치시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/8)로 용리시켜, 1,3-디플루오로-2-(4-니트로페녹시)벤젠 20g(80%)을 갈색 오일로 수득하였다.
3단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 500mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올(200mL) 내 1,3-디플루오로-2-(4-니트로페녹시)벤젠(20g, 79.62mmol, 1.00당량)의 용액, 레이니 니켈(2g)을 넣었다. 메탄올(50mL) 내 하이드라진 수화물(12.67g)의 용액을 교반하면서 15분 내에 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 여과시키고, 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 f 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 함수로 세척하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 16g(91%) 4-(2,6-디플루오로페녹시)아닐린을 검은색 오일로 수득하였다.
4단계
250mL의 4구 둥근 바닥 플라스크 안에 4-(2,6-디플루오로페녹시)-아닐린(8.84g, 39.96mmol, 1.00당량), 염화수소(37%)(10.14g, 277.81mmol, 6.95당량) 및 물(20mL)을 넣었다. 물(10mL) 내의 NaNO2(3.04g, 44.06mmol, 1.10당량)를 0℃에서 교반하면서 5분에 걸쳐 점적 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 배치 내에서 25℃의 물(20mL) 내의 NaI(18g, 120.00mmol, 3.00당량) 용액 안에 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하였다. 합쳐진 유기층은 물과 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에서 농축시켜 1,3-디플루오로-2-(4-요오드페녹시)벤젠 10.2g(77%)을 갈색 오일로 수득하였다.
5단계
불활성의 질소 대기 내에 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 1,3-디플루오로-2-(4-요오드페녹시)벤젠(2g, 6.02mmol, 1.00당량)의 용액, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2- 디옥사보롤란(1.68g, 6.62mmol, 1.10당량), 칼륨 아세테이트(1.76g, 17.93mmol, 3.0당량) 및 Pd(OAc)2(68mg, 0.30mmol, 0.05당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 85℃로 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물로 급냉시켰다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 물과 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상으로 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/8)로 용리시켜, 2-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 1.5g(75%)을 담황색 고체로 수득하였다.
6단계
불활성의 질소 대기 내에 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 1,4-디옥산/물(60/15mL) 내의 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(300mg, 0.68mmol, 1.00당량)의 용액, 2-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(290mg, 0.87mmol, 1.3당량), 탄산나트륨(180mg, 1.68mmol, 2.5당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(40mg, 0.03mmol, 0.05당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 90℃로 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄 50mL로 희석하고, 물과 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(20/1)로 용리시켜 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 280mg(79%)을 백색 고체로 수득하였다.
7단계
50mL 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(10mL) 내의 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트(280mg, 0.54mmol, 1.00당량)의 용액을 넣었다. 트리플루오로아세트산(2mg, 0.02mmol, 0.03당량)을 25℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄 50mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 및 H2O, 함수로 세척하고, 진공 하에서 농축시켜, 3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 200mg(88%)을 백색 고체로 수득하였다.
8단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(10mL) 내 3-[4-(2,6-디플루오로-페녹시)페닐]-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(200mg, 0.47mmol, 1.00당량)의 용액, 2-시아노아세트산(121mg, 1.42mmol, 3.00당량) 및 1,1-카르보닐디이미다졸(230mg, 1.42mmol, 3.00당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 물과 함수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 112mg(48%)을 백색 고체로 수득하였다.
9단계
10mL의 밀봉 튜브 안에 메탄올(3mL), 시클로프로판카발데히드(1mL) 및 피페리딘(1mL) 내 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(100mg, 0.20mmol, 1.00당량)의 용액을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄 10mL로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl, 물 및 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰으며, 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(20/1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물 26mg(23%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 542 [M+H]. H-NMR: (CDCl3, ppm): δ8.38 (s,1H); δ7.66 (d,2H); δ7.26 (d,1H); δ7.11 (d,4H); δ6.77 (d,1H); δ5.51 (s,2H); δ4.81 (m,1H); δ4.65 (d,2H);
실시예 9
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
1단계
250mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(100mL)내 4-브로모-3-플루오로페놀(5g, 26.18mmol, 1.00당량) 용액, 페닐보론산(3.5g, 28.70mmol, 1.10당량), Cu(AcO)2(5.7g), 트리에틸아민(5.3g) 및 4A 분자체(15g)를 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체는 걸러냈다. 여과액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100~1:50)로 용리시켰다. 그 결과, 1-브로모-2-플루오로-4-페녹시벤젠 2g(29%)이 무색 오일로 얻어졌다.
2단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 테트라하이드로퓨란(20mL) 내의 1-브로모-2-플루오로-4-페녹시벤젠(2g, 7.49mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. BuLi(1M)(8mL)를 -70 내지 -80℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 액체 질소 배스 내에서 -70 내지 -80℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리스(프로판-2-일)보레이트(1.7g, 9.04mmol, 1.21당량)을 -70 내지 -80℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 온도를 -70 내지 -80℃로 유지시키면서, 그에 따른 용액을 교반하여 추가적으로 2시간 동안 반응하도록 하였다. 그런 다음, 물 100mL를 첨가하여 반응을 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20)로 용리시켜, (2-플루오로-4-페녹시페닐)-보론산 1.6g(92%)을 백색 고체로 수득하였다.
3단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(380mg, 0.86mmol, 1.00당량), (2-플루오로-4-페녹시페닐)보론산(240mg, 1.03mmol, 1.20당량), 테트라키스-(트리페닐포스판)팔라듐(60mg, 0.05mmol, 0.06당량), 디옥산(50mL), 탄산나트륨(228mg, 2.15mmol, 2.50당량) 및 물(10 mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 80℃로 12시간 동안 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 합하여, 진공 하에서 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜, tert-부틸 (2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 0.347g(80%)을 갈색 고체로 수득하였다.
4단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(50mL) 내의 tert-부틸 (2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(347mg, 0.69mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 트리플루오로아세트산(10mL)을 10분에 걸쳐 교반하면서 점적 첨가하고, 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 0.278g(미정제)을 갈색 오일로 수득하였다.
5단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(278mg, 0.69mmol, 1.00당량), 2-시아노아세트산(36.8mg, 0.43mmol, 0.80당량), HATU(210mg, 0.55mmol, 0.80당량), 트리에틸아민(109mg, 1.08mmol, 2.00당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(50mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 200mL로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기층을 합하고, 진공 하에서 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜, 3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 200mg (62%)을 황색 고체로 수득하였다.
6단계
10mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(100mg, 0.21mmol, 1.00당량), 피페리딘(18mg, 0.21mmol, 1.00당량), 시클로프로판카발데히드(30mg, 0.43mmol, 2.00당량) 및 메탄올(5mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜, 표제 화합물 38mg(33%)을 황백색 고체로 수득하였다.
실시예 10
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
1단계
250mL 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(100mL) 내 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(5g, 22.72mmol, 1.00당량)의 용액, (3,5-디플루오로페닐)보론산(4g, 25.33mmol, 1.11당량), Cu(AcO)2(5g), 4A 분자체(15g), 트리에틸아민(4.6g)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체는 걸러냈다. 여과액은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100-1:50)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용시켰다. 그 결과, 2-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 2g(27%)을 무색의 오일로 수득하였다.
2단계
불활성의 질소 대기로 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(250mg, 0.56mmol, 1.00당량), 2-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(226mg, 0.68mmol, 1.20당량), 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(39mg, 0.03mmol, 0.06당량), 디옥산(50mL), 탄산나트륨(149mg, 1.41mmol, 2.50당량) 및 물(10mL)를 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 80℃로 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여, 진공 하에서 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜, tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 0.237g(81%)을 갈색 고체로 수득하였다.
3단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(50mL) 내의 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(230mg, 0.44mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 이후, 교반하면서 트리플루오로아세트산(10mL)을 10분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 0.185g(미정제)을 갈색 오일로 수득하였다.
4단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(185mg, 0.44mmol, 1.00당량), 2-시아노아세트산(30.7mg, 0.36mmol, 0.80당량), HATU(138mg, 0.36mmol, 0.80당량), 트리에틸아민(91mg, 0.90mmol, 2.00당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(50mL)를 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜, 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 101mg(47%)을 황백색 고체로 수득하였다.
5단계
10mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 시클로프로판카발데히드(28.7mg, 0.41mmol, 2.00당량), 피페리딘(17.4mg, 0.20mmol, 1.00당량), 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(100mg, 0.20mmol, 1.00당량) 및 메탄올(5 mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜, 표제 화합물 53.12mg(45%)을 황백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z):MS (ESI, pos. ion) m/z: 541 (M+1).
실시예 11
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
1단계
불활성 질소의 대기로 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 디옥산/H2O(7/3=V/V)(30mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(300mg, 0.68mmol, 1.00당량) 용액, [4-(2-플루오로페녹시)페닐]보론산(500mg, 2.16mmol, 6.99당량), 탄산나트륨(200mg, 1.89mmol, 0.26당량) 및 Pd(PPh3)4(500mg, 0.43mmol, 3.19당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 100℃로 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜, tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 0.2g(59%)을 담황색 고체로 수득하였다.
2단계
불활성 질소의 대기로 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(20mL) 내의 tert-부틸 (3R)- 3-[4-아미노-3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(200mg, 0.40mmol, 1.00당량) 용액 및 트리플루오로아세트산(10g, 87.70mmol, 221.25당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 용액의 pH값을 10% 수성 탄산나트륨으로 8~10으로 조정하였다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1-((3R)-피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 0.1g(62%)을 담황색 고체로 수득하였다.
3단계
50mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(10mL) 내의 3-[4-(2-플루오로페녹시)-페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.25mmol, 1.00당량) 용액, 1-[(1H-이미다졸-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸(60mg, 0.37mmol, 1.50당량) 및 2-시아노아세트산(110mg, 1.29mmol, 5.23당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 60분 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜, 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 0.06g(51%)을 담황색 고체로 수득하였다.
4단계
10mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올(10mL) 내의 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(60mg, 0.13mmol, 1.00당량) 용액, 시클로프로판카발데히드(50mg, 0.71mmol, 5.61당량) 및 피페리딘(70mg, 0.82mmol, 6.46당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜, 표제 화합물 0.015g(23%)을 황백색 고체로 수득하였다. LC-MS0: (ES, m/z): 524 [M+H]+.
실시예 12
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
1단계
500mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(250mL) 내 (2,3-디플루오로페닐)-보론산(30g, 189.98mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. H2O2(30mL)를 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 물과 함수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 2,3-디플루오로페놀 23g(93%)을 갈색 오일로 수득하였다.
2단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 500mL의 4구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(200mL) 내의 수소화나트륨(6.8g, 170.00mmol, 1.70당량, 60%) 용액을 넣었다. N, N-디메틸포름아미드(50mL) 내 1-플루오로-4-니트로벤젠(14.1g, 99.93mmol, 1.00당량) 용액을 0℃에서 교반하면서, 15분 내에 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. CuCl(10g, 101.01mmol, 1.00당량)을 첨가하고, N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 2,3-디플루오로페놀(15.6g, 119.91mmol, 1.20당량) 용액을 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 100℃의 온도를 유지시키며 교반하면서, 추가적으로 12시간 동안 반응을 시켰다. 그에 따른 용액을 에테르로 추출하고, 유기층을 합하였다. 유기층을 물과 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)로 용리시켜, 1,2-디플루오로-3-(4-니트로페녹시)벤젠 21.2g(84%)을 갈색 고체로 수득하였다.
3단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 500mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올(200mL) 내의 1,2-디플루오로-3-(4-니트로페녹시)벤젠(21.2g, 84.40mmol, 1.00당량) 용액 및 레이니 니켈(2g)을 넣었다. 메탄올(50mL) 내의 하이드라진 수화물(12.67g, 3.00당량) 용액을 15분 내에 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 고체를 걸러내고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 200mL로 희석하고, 물과 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 하에서 농축시켜, 4-(2,3-디플루오로페녹시)아닐린 16.3g(87%)을 검은색 오일로 수득하였다.
4단계
250mL의 4구 둥근 바닥 플라스크 안에 4-(2,3-디플루오로페녹시)-아닐린(8.84g, 39.96mmol, 1.00당량), 염화수소(10.14g, 100.01mmol, 2.50당량) 및 물 (20mL)을 넣었다. 물(10mL) 내의 NaNO2(3.04g, 44.06mmol, 1.10당량) 용액을 0℃에서 부분으로 나누어 교반하면서 점적 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 반시간 교반하였다. 여기에 우레아(1g, 16.65mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 교반하고, 실온에서 물(20mL) 내의 NaI(18g, 120.00mmol, 3.00당량) 용액에 부었다. 그에 따른 용액을 실온에서 1시간 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 1,2-디플루오로-3-(4-요오드페녹시)벤젠 10.5g(79%)을 갈색 오일로 수득하였다.
5단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 1,2-디플루오로-3-(4-요오드페녹시)벤젠(2g, 6.02mmol, 1.00당량) 용액, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.68g, 6.62mmol, 1.10당량), 칼륨 아세테이트(68mg, 0.69mmol, 0.05당량) 및 Pd(OAc)2(1.76g, 7.84mmol, 3.00당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 85℃로 12시간 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기층을 합하였다. 유기물을 물과 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/8)로 용리시켜, 2-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 1.5g(75%)을 담황색의 고체로 수득하였다.
6단계
500mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 피리딘(200mL) 내의 tert-부틸 (3S)-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(10g, 49.69mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(28.5g, 149.49mmol, 3.0당량)를 30분 이내에 0℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 5시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 200mL로 희석시켰다. 용액의 pH 값을 염화수소(1M)로 3으로 조정하였고, 그에 따른 혼합물을 중탄산나트륨과 물로 세척하였다. 유기물을 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에서 농축시켜 tert-부틸 (3S)-3-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 15g(85%)을 담황색 고체로 수득하였다.
7단계
1000mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(500mL) 내의 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(6g, 22.99mmol, 1.00당량) 용액, tert-부틸 (3S)-3-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(9.8g, 27.57mmol, 1.20당량) 및 탄산세슘(13.3g, 40.82mmol, 1.78당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 60℃로 12시간 교반한 다음, 물 1500mL을 첨가하여 급냉시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(60%)로 용리시켜 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(96.5%, 오류 제외) 2.8g(27%)을 황백색 고체로 수득하였다.
8단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 250mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 1,4-디옥산/H2O(100/30mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(500mg, 1.13mmol, 1.00당량) 용액, 2-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(420mg, 1.26mmol, 1.1당량), 탄산나트륨(240mg, 2.26mmol, 2.0당량) 및 Pd(PPh3)4(65mg, 0.06mmol, 0.05당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 90℃로 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔여물을 물로 희석시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 합하고, 함수로 세척하고 여과시켰다. 여과액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시켜 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 480mg(82%)을 백색 고체로 수득하였다.
9단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(40mL) 및 CF3COOH(10mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(450mg, 0.86mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄 50mL로 희석시키고, 수성 중탄산나트륨 및 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 400mg(미정제)을 백색 고체로 수득하였다.
10단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(30mL) 내의 3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)-페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(300mg, 0.71mmol, 1.00당량) 용액, HATU(400mg, 1.05mmol, 1.5당량), 트리에틸아민(220mg, 2.17mmol, 3.0당량) 및 2-시아노아세트산(90mg, 1.06mmol, 1.5당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 10시간 교반한 다음, 물과 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시켜 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 240mg(69%)을 백색 고체로 수득하였다.
11단계
10mL의 밀봉 튜브 안에 메탄올(5mL) 내의 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(150mg, 0.31mmol, 1.00당량) 용액, 시클로프로판카발데히드(64mg, 0.91mmol, 3.0당량) 및 피페리딘(78mg)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 10mL로 희석시키고, 그에 따른 혼합물을 포화 수성 염화암모늄, 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(20/1)로 용리시켜 표제 화합물 28.5mg (17%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 542 [M+H] +, H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): δ 8.54 (s,1H); δ7.68 (d,2H); δ7.20 (d,2H); δ7.16 (d,2H); δ6.95 (m,1H); δ6.55 (d,1H); δ5.52 (s,2H); δ6.98 (m,1H); δ4.76 (m,1H); δ4.34 (m,1H); δ3.82 (m,1H); δ3.23 (m,1H); δ2.01~δ2.42 (m,4H); δ1.88 (m,1H); δ0.85~δ1.21 (m,4H).
실시예 13
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 250mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 1,4-디옥산/H2O(100/30mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(500mg, 1.13mmol, 1.00당량) 용액, 2-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(420mg, 1.26mmol, 1.1당량), 탄산나트륨(240mg, 2.26mmol, 2.0당량) 및 Pd(PPh3)4(65mg, 0.06mmol, 0.05당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 90℃로 15시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 합하였다. 유기물을 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시켜 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 500mg(85%)을 백색 고체로 수득하였다.
2단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(40mL) 내 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(450mg, 0.86mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. CF3COOH(10mL)을 10분에 걸쳐 25℃에서 교반하면서 점적 첨가하고, 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성 중탄산나트륨 및 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켜, 3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 410mg을 백색 고체로 수득하였다.
3단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(30mL) 내의 3-[4-(2,6-디플루오로-페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(300mg, 0.71mmol, 1.00당량) 용액, 트리에틸아민(220mg, 2.17mmol, 3.0당량), HATU(400mg, 1.05mmol, 1.5당량) 및 2-시아노아세트산(90mg, 1.06mmol, 1.5당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 10시간 교반한 다음, 물과 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시켜 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 230mg(60%)을 백색 고체로 수득하였다.
4단계
10mL의 밀봉 튜브 안에 메탄올(5mL) 내 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(150mg, 0.31mmol, 1.00당량) 용액, 피페리딘(78mg, 0.92mmol, 3.0당량) 및 시클로프로판카발데히드(64mg, 0.91mmol, 3.0당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 10mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 용액을 포화 수성 염화암모늄, 물 및 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(20/1)로 용리시켜 2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]카르보닐]-3-시클로프로필프로프-2-엔나이트릴 36mg(21%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 542 [M+H]. H-NMR: (CDCl3, ppm): δ8.27 (s,1H); δ7.82 (d,2H); δ7.41 (m,1H); δ7.21 (d,2H); δ7.11 (d,1H); δ6.42 (d,1H); δ4.94 (m,1H); δ4.21 (m,1H); δ3.92 (m,2H); δ3.55 (m,1H); δ2.01~2.29 (m,4H); δ1.94 (m,2H); δ0.83~1.31 (m,4H).
실시예 14
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
1단계
500mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(200mL) 내의 수소화 나트륨(3.9g, 162.50mmol, 1.7당량)의 용액을 넣었다. 그런 다음, N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 1-플루오로-4-니트로벤젠(13.6g, 96.39mmol, 1.00당량) 용액을 0℃에서 교반하면서 20분에 걸쳐 점적 추가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 교반한 다음, CuCl(9.6g, 96.97mmol, 1.0당량)을 첨가한 후, N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 2,5-디플루오로페놀(15.5g, 119.15mmol, 1.2당량) 용액을 25℃에서 교반하면서 10분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 100℃로 12시간 교반한 다음, 물로 희석하고, 에테르, 물 및 함수로 세척하였다. 반응 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/8)로 용리시켜 1,4-디플루오로-2-(4-니트로페녹시)벤젠 19.5g(81%)을 갈색 고체로 수득하였다.
2단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 500mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올(200mL) 내의 1,4-디플루오로-2-(4-니트로페녹시)벤젠 (19.5g, 77.63mmol, 1.00당량) 용액 및 레이니 니켈(2g)을 넣었다. 그런 다음, 메탄올(50mL) 내의 하이드라진 수화물(11.66g) 용액을 25℃에서 교반하면서 15분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 후 여과하여, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 4-(2,5-디플루오로페녹시)아닐린 16g(93%)을 검은색 오일로 수득하였다.
3단계
250mL의 4구 둥근 바닥 플라스크 안에 4-(2,5-디플루오로페녹시)-아닐린(9g, 40.69mmol, 1.00당량), 염화수소(37%)(10.2g, 100mmol, 2.5당량) 및 물(20mL)을 넣었다. 물(10mL) 내의 NaNO2(3.1g, 44.93mmol, 1.10당량) 용액을 0℃에서 교반하면서 5분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 물(20mL) 내의 NaI(18g, 120.00mmol, 3.0당량) 용액에 25℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하였다. 합한 유기물을 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 1,4-디플루오로-2-(4-요오드페녹시)벤젠 10.5g(78%)을 갈색 오일로 수득하였다.
4단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 1,4-디플루오로-2-(4-요오드페녹시)벤젠(2g, 6.02mmol, 1.00당량) 용액, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.68g, 6.62mmol, 1.10당량), 칼륨 아세테이트(1.76g, 17.93mmol, 3.0당량) 및 Pd(OAc)2(68mg, 0.30mmol, 0.05당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 85℃로 12시간 교반한 다음, 물로 희석하였다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하였다. 합한 유기물을 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/8)로 용리시켜 2-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 1.5g(75%)을 담황색 고체로 수득하였다.
5단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 250mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 1,4-디옥산/H2O(100/30mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(500mg, 1.13mmol, 1.00당량) 용액, 2-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(420mg, 1.26mmol, 1.1당량), 탄산나트륨(240mg, 2.26mmol, 2.0당량) 및 Pd(PPh3)4(65mg, 0.06mmol, 0.05당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 90℃로 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 물로 희석시키고, 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하였다. 합한 유기물을 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시켜 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 510mg(87%)을 백색 고체로 수득하였다.
6단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(40mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(450mg, 0.86mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 그런 다음, CF3COOH(10mL)을 5분에 걸쳐 25℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄으로 희석하고, 그에 따른 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 3-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 400mg(99%)을 백색 고체로 수득하였다.
7단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(30mL) 내의 3-[4-(2,5-디플루오로-페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(300mg, 0.71mmol, 1.00당량) 용액, HATU(400mg, 1.05mmol, 1.5당량), 트리에틸아민(220mg, 2.17mmol, 3.0당량) 및 2-시아노아세트산(90mg, 1.06mmol, 1.5당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 10시간 교반한 다음, 물과 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시켜 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 200mg(58%)을 백색 고체로 수득하였다.
8단계
10mL의 밀봉 튜브 안에 메탄올(5mL) 내의 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(150mg, 0.31mmol, 1.00당량) 용액, 피페리딘(78mg, 0.92mmol, 3.0당량) 및 시클로프로판카발데히드(64mg, 0.91mmol, 3.0당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄, 물 및 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시켜 2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]카르보닐]-3-시클로프로필프로프-2-엔나이트릴 38mg(23%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 542 [M+H], H-NMR (CDCl3, ppm): δ8.51 (s,1H); δ7.66 (d,2H); δ7.12 (m,3H); δ6.88 (m,2H); δ6.51 (d,1H); δ5.57 (s,2H); δ4.95 (m,1H); δ4.82 (m,1H); δ4.23 (m,1H); δ3.65 (m,1H); δ3.28 (m,1H); δ2.33 (m,2H); δ2.01 (m,2H); δ1.83 (m,1H); δ1.20 (m,2H); δ0.78 (m,2H).
실시예 15
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
1단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(400mg, 0.90mmol, 1.00당량), (2-플루오로-4-페녹시페닐)보론산(250mg, 1.08mmol, 1.20당량), 탄산나트륨(190mg, 1.79mmol, 1.99당량), 에틸렌글리콜 디메틸에테르(50mL), 물(15mL) 및 Pd(PPh3)4(52mg, 0.04mmol, 0.05당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 80℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시켜 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 320mg(70%) 을 황색 고체로 수득하였다.
2단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(50mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(320mg, 0.63mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 그런 다음, 트리플루오로아세트산(10mL)을 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 물로 희석하고, 용액의 pH 값을 탄산나트륨으로 >7로 조정하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 190mg(74%)을 갈색 고체로 수득하였다.
3단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(50mL) 내 3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(190mg, 0.47mmol, 1.00당량) 용액, 2-시아노아세트산(60mg, 0.71 mmol, 1.50당량) 및 1-[(1H-이미다졸-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸(114mg, 0.70mmol, 1.50당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 24시간 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였다. 그에 따른 혼합물을 NH4Cl로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 100mg(45%)을 백색 고체로 수득하였다.
4단계
50mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올(20mL) 내의 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴 (100mg, 0.21mmol, 1.00당량) 용액, 시클로프로판카발데히드(45mg, 0.64mmol, 3.00당량), 피페리딘(9mg, 0.11mmol, 0.50당량) 및 디클로로메탄(5mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜 표제 화합물 24mg(24%)을 백색 고체로 수득하였다.
위에서 기술한 바와 같이 진행하지만, 시클로프로판카발데히드를 아세트알데히드로 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴을 합성하였다.
실시예 16
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
1단계
디옥산(30mL) 내의 3-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(245mg, 0.5mmol, 1당량) 및 tert-부틸 2-메틸-1-옥소프로판-2-일카바메이트(935mg, 5mmol, 10당량) 용액에 피페리딘 0.5mL, AcOH 1방울 및 4A 분자체 2g을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 110℃에서 6시간 교반하였다. 고체를 걸러내고, 여과액을 에틸 아세테이트 200mL로 희석시켜, 함수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/MeOH 10/1)으로 정제하여 tert-부틸 5-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일카바메이트 60mg을 백색 고체로 수득하였다.
2단계
DCM(20mL) 내의 tert-부틸 5-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일카바메이트(60mg, 0.091mmol) 용액에 CF3COOH(5mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 농축시키고, Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈(SHIMADZU))): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물 및 CH3CN(20분에 걸쳐 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과, 표제 화합물 12mg을 담황색의 고체로 수득하였다.
LC-MS: m/z 559 (M+ H+).
실시예 17
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
1단계
디옥산(30mL) 내 3-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(236mg, 0.5mmol, 1당량) 및 tert-부틸 메틸(2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(2.01g, 10mmol, 20당량)의 용액에 피페리딘 0.5mL, AcOH 1방울 및 4A 분자체 2g을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 110℃에서 6시간 교반하였다. 고체를 걸러내고, 여과액을 EA 50mL로 희석하고, 함수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼(EA에서 EA/MeOH 10/1)으로 정제하여, tert-부틸 5-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일(메틸)카바메이트 60mg을 백색 고체로 수득하였다.
2단계
DCM(5mL) 내의 tert-부틸 5-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일(메틸)카바메이트(60mg, 0.092mmol) 용액에 CF3COOH 1.5mL을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 농축하여, 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물 및 CH3CN(20분에 걸쳐 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과 표제 화합물 염 12mg을 백색 고체로 수득하였다.
LC-MS: m/z 555 (M+ H+). H1-NMR (400 MHz, CDCl3+D2O, ppm): 8.32 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H) 4.88-4.68 (m, 3H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.17-1.80 (m, 4H), 1.48-1.45 (d, 6H).
실시예 18
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴 트리플루오로아세트산 염의 합성
1단계
테트라하이드로퓨란(15mL) 내 1-tert-부틸 2-메틸 (2S)-4, 4-디플루오로피롤리딘-1, 2-디카르복실레이트(900mg, 3.39mmol, 1.00당량)의 용액에 0℃의 배치 내의 LiBH4(200mg, 9.1mmol, 2.7당량)을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, EA로 희석하고, 물과 함수로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 tert-부틸 (2S)-4, 4-디플루오로-2-(하이드록시메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 0.8g을 적색 오일로 수득하였다.
2단계
질소 하에서, THF 내의 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.61g, 10.00mmol, 1.00당량), tert-부틸(2S)-4,4-디플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.37g, 9.99mmol, 1.00당량) 및 TPP(4g, 15.2mmol, 1.50당량) 용액에 DIAD(3.00g, 15.0mmol, 1.50당량)을 0℃에서 30분 내에 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔여물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(3/1)와 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용하여, tert-부틸 (2S)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]- 피리미딘-1-일]메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 1g을 적색 오일로 수득하였다.
3단계
질소 대기 하에서, 1,4-디옥산/물(40/10mL) 내의 tert-부틸(2S)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(800mg, 1.67mmol, 1.00당량), (2-플루오로-5-페녹시페닐)보론산(480mg, 2.07mmol, 1.20당량), Pd(dppf)Cl2(140mg, 0.17mmol, 0.10당량), 탄산나트륨(0.53g, 5.00mmol, 3.00당량) 현탁액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2에서 3:1)로 용리시켜, tert-부틸 (2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 0.6g(67%)을 적색 고체로 수득하였다.
4단계
디클로로메탄(10mL) 내 tert-부틸(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(600mg, 1.11mmol, 1.00당량) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 1-[[(2S)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]메틸]-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리플루오로아세트산 염 0.85g (미정제)을 갈색 반고체로 수득하였다.
5단계
디클로로메탄(30mL) 내 1-[[(2S)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]메틸]-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(850mg, 미정제), 2-시아노아세트산(120mg, 1.31mmol, 1.29당량) 및 TEA(650mg, 6.45mmol, 5.00당량)의 용액에 HATU(500mg, 1.32mmol, 1.29당량)을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, HCl(2N), 포화 NaHCO3, 함수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 대상으로 크로마토그래피(SiO2, DCM: MeOH = 30:1)를 수행하여, 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 0.4g(77%)을 연노란색의 고체로 수득하였다.
6단계
에탄올(10mL) 내의 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(120mg, 0.24mmol, 1.00당량), 시클로프로판카발데히드(80mg, 1.14 mmol, 5.00당량), 피페리딘(41mg, 0.48mmol, 2.00당량) 용액을 70℃에서 2시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물 및 CH3CN(20분에 걸쳐 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과 표제 화합물 24mg(18%)을 백색 고체로 수득하였다.
LC-MS m/z: 560 (M+1). H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): 11.94(brs,1H) 8.29 (s,1H), 7.55-7.45(m, 3H), 7.31-7.24(m, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.07 (brs, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 3.94-3.77 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.27-1.14 (m,2 H).
실시예 19
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
1단계
THF(400mL) 내의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(10g, 65.12mmol, 1.0당량) 및 (S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(13.0g, 65.12mmol, 1.0당량) 및 PPh3(34.20g, 130.24mmol, 2.0당량)의 용액에 DEAD(22.68g, 130.24mmol, 2.0당량)을 0℃에서 첨가하였다. 그 결과적 혼합물을 교반하고, 실온까지 12시간 가온하였다. 반응 혼합물을 컬럼(석유 에테르 내 10% EtOAc)으로 정제하여, (R)-tert-부틸3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로 수득하였다(2.1g, 수득률 10 %).
2단계
DMF(20mL) 내의 (R)-tert-부틸3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.7g, 5.05mmol) 및 NIS(1.25g, 5.55mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, EA로 추출하여, 합한 유기층을 건조시키고, 컬럼으로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(2.0g, 수득률 86%).
3단계
NH3로 포화된 IPA(20mL) 내의 (R)-tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.0g, 4.32mmol) 용액을 100mL의 오토클레이브 내에서 12시간 동안 100℃로 교반하였다. 유기층을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(PE : EtOAc = 1 : 1로 용리)로 정제하여, (R)-tert-부틸3-(4-아미노-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(1.5g, 수득률 78%).
4단계
디옥산/H2O(40/10ml) 내 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트(250mg, 0.56mmol), 4-페녹시페닐보론산(133mg, 0.62mmol), Pd(PPh3)4(100mg) 및 Na2CO3(150mg, 1.41mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 Pre-TLC로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(150mg, 수득률 55%).
5단계
10ml DCM 내의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트(150mg, 0.31mmol)의 혼합물에 TFA(10ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 포화 NaHCO3(10mL)을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 (R)-5-(4-페녹시페닐)-7-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 수득하였으며(100mg, 수득률 83%), 이는 추가적인 정제 없이, 다음 단계에 이용되었다.
6단계
10mL DCM 내의 (R)-5-(4-페녹시페닐)-7-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.26mmol, 1.0당량), 2-시아노-3-시클로프로필아크릴산(45mg, 0.32mmol, 1.2당량) 및 DIPEA(102mg, 0.78mmol, 3당량)의 혼합물에 HATU(150mg, 0.40mmol, 1.5당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에서 실온으로 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 Pre-TLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(60mg, 수득률 54%). LCMS: m/z (505.0) (M+H)+ 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.826~0.837 (m, 2H), 1.147~1.183 (m, 6H), 1.744~2.210 (m, 5H), 4.661~4.699 (m, 1H), 5.212~5.226 (m, 2H), 6.499~6.524 (m, 1H), 6.921~7.367 (m, 10H) 및 8.223(S, 1H).
위에서 기술한 바와 같이 진행하되, 4-페녹시페닐보론산을 2-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 2-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란로 치환하여, 각각 (R)-2-(3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴(LCMS m/z 523.1 (M+H)+) 및 (R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴(LCMS m/z 541.1 (M+H)+)를 제조하였다.
실시예 20
(S)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
1단계
THF(300mL) 내 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(10g, 65.12mmol, 1.0당량)의 용액에 NaH(5.30g, 130.24mmol, 2당량)를 0℃에서 첨가하였다. 3시간 후, 염화 벤젠설포닐(22.53g, 130.24mmol, 2당량)을 첨가하였다. 온도를 실온으로 가온하여, 1시간을 계속하여 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE 내 10% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 4-클로로-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 갈색 고체로 수득하였다(4.5g, 수득률 24%).
2단계
THF(120mL) 내의 4-클로로-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3g, 12.6mmol, 1.0당량) 및 TMEDA(3.0mL, 18.9mmol, 1.5당량)의 용액에 n-BuLi(7.5mL, 18.9mmol, 1.5당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 3분 후, CH3I(3.7mL, 59.2mmol, 4.7당량)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응을 -78℃의 포화 NH4Cl(10mL)을 첨가하여 급냉시켰다. EtOAc(200mL)과 물(100mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜, 4-클로로-6-메틸-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 갈색 고체로 수득하였다(6.7g, 수득률 90%).
3단계
THF(400mL) 내의 4-클로로-6-메틸-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(10g, 32.5mmol, 1.0당량)의 용액에 t-BuOK(18.23g, 163.0mmol, 5당량)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 포화 NaHCO3(50mL)를 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축하여 4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 갈색 고체로 수득하였다(2.7g, 수득률 50%).
4단계
THF(50mL) 내 4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0g, 5.97mmol, 1.0당량) 및 (S)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.32g, 6.57mmol, 1.1당량) 및 PPh3(3.03g, 11.94mmol, 2.0당량)의 용액에 DIEA(2.08g, 11.94mmol, 2.0당량)을 0℃에서 첨가하였다. 그 결과로 생성된 혼합물을 교반하고, 실온까지 12시간 가온하였다. 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피(PE 내 10% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 (S)-tert-부틸 2-((4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로 수득하였다(2.08g, 수득률 100%).
5단계
DMF(20mL) 내 (S)-tert-부틸 2-((4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.0g, 2.86mmol, 1.0당량)의 용액에 NIS(0.675g, 3.00mmol, 1.05당량)을 0℃에서 첨가하였다. 그 결과로 생성된 혼합물을 교반하고, 실온까지 12시간 가온하였다. 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 2-((4-클로로-5-요오드-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로 수득하였고(1.0g, 수득률 77%), 이는 위의 실시예 30에서 기술된 바와 같이 표제 화합물로 전환되었다. LCMS m/z 519.1 (M+H)+.
위에 기술된 바와 같이 진행하되, 4-페녹시페닐보론산을 2-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 2-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 치환하여, 각각 (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴(LCMS m/z m/z 555.2 (M+H)+) 및 (S)-2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴(LCMS m/z 536.6 (M+H)+)을 제조하였다.
실시예 21
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 트리스(2, 2, 2-트리플루오로아세테이트) 염의 합성
1단계
1,4-디옥산(15mL) 내 3-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(141mg, 0.30mmol, 1.0당량), tert-부틸 2-메틸-1-옥소프로판-2-일카바메이트(1.12g, 6.00mmol, 20.0당량), 피페리딘(255mg, 3.0mmol, 10.0당량)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 수행하여, (R)-tert-부틸(5-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)카바메이트 90 mg을 연한 노란색 고체로 수득하였다.
2단계
16mL DCM 내의 (R,E)-tert-부틸(5-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)카바메이트(90 mg, 0.14 mmol, 1당량) 용액에 4mL 트리플루오로아세트산을 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물과 CH3CN(20분 내에 CH3CN 40%에서 100%로); 검출기, 254 nm. 그 결과, 표제 화합물을 연한 담황색 고체로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 541 (M+1). H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): 12.23 (brs, 1H), 11.77 (brs, 1H), 10.36 (brs, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (brs, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.8, 1H), 6.88 (d, J=11.2, 1H), 6.09 (brs, 1H), 4.88-4.74 (m, 3H), 4.76-4.55 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.17-1.74 (m, 4H), 1.56 (d, 6H).
실시예 22
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
1단계
DMF(30mL) 내의 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(3.0g, 22.20mmol, 1.0당량) 용액에 NIS(6.7g, 24.42mmol, 1.1당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 NaHCO3(150mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 고형물을 여과하고, DMF 용매로부터 재결정화하여 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다(4.0g, 수득률 69%).
2단계
건조 THF(200mL) 내의 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 (4.0g, 15.32mmol, 1.0당량), (S)-3-하이드록시피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(4.313g, 21.44mmol, 1.4당량) 및 PPh3(8.031g, 30.64mmol, 2.0당량)의 용액에 DIAD(4.658g, 22.98mmol, 1.5당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(PE: EtOAc =1:1로 용리시킴)로 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(2.8g, 수득률 41.2%).
3단계
디옥산/H2O(40/10mL) 내의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.8g, 6.16mmol, 1.0당량), 2-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.7g, 6.16mmol, 1.0당량), Pd(PPh3)4(0.28g, 0.08mmol, 0.07당량) 및 Na2CO3(1.7g, 15.4mmol, 2.5당량) 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, Pre-TLC로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(1.7g, 수득률 51.1%).
4단계
DCM 20ml 내의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.7g, 3.15mmol) 용액에 TFA(20ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(10mL)로 세척하고 농축하여 (R)-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다(1.1g, 수득률 80%).
5단계
10ml DCM 내의 (R)-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.23mmol, 1.0당량), 2-시아노-4-메틸-펜트-2-엔산(38mg, 0.27mmol, 1.2당량) 및 DIEA(88mg, 0.68mmol, 3.0당량)의 혼합물에 HATU(130mg, 0.34mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Pre-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(25mg, 수득률 40%). LCMS: m/z+ (562.2) (M+H)+ 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.784~1.186 (m, 7H), 1.765~2.254 (m, 5H), 2.861~4.937 (m, 4H), 6.218 (m, 0.4H), 6.857~7.600 (m, 6H), 8.255 (s, 1H) and 9.888 (m, 1H).
실시예 23
2-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d]피리미딘-1-일) 메틸) 피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 2, 2, 2-트리플루오로아세테이트의 합성
EtOH(20mL) 내의 3-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2, 3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3, 4-d] 피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(202.8mg, 0.40mmol, 1.0당량), 2-에톡시-2-메틸프로판알(232mg, 2.00mmol, 5.0당량), 피페리딘(68mg, 0.80mmol, 2.0당량) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 상을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물과 CH3CN(20분 내에 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과, 표제 화합물을 백색의 고체로 30mg(10.43%) 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 606 (M-TFA+1)
실시예 24
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드의 합성
1단계
THF(25mL) 내의 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(300mg, 1.0mmole), 트리페닐포스핀(1.04g, 3.96mmole) 및 tert-부틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(238mg, 1.5mmole) 용액에 DIAD(0.4mL, 2 mmole)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 교반한 다음, 물(30mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여, 수성 NaHCO3 및 함수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 그에 따른 tert-부틸 (2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)카바메이트를 추가적인 정제 없이 사용하였다.
2단계
tert-부틸(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)카바메이트를 TFA(5mL)에 용해시켰다. 실온에서 30분 교반한 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 NaOH로 pH = 11~12까지 염기성화한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 1-(2-아미노에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 320mg을 모았다.
3단계
DMF(10mL) 내의 1-(2-아미노에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(287mg, 0.829mmole), 2-시아노아세트산(85mg, 1.0mmole) 및 TEA(0.14ml, 1.0mmole) 용액에 HATU(347mg, 0.912mmole)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO3 및 함수로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 그에 따른 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH/DCM)를 수행하여, N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노아세트아미드 90mg(1단계로부터 22%의 수득률)을 수득하였다.
4단계
MeOH(5mL) 내의 N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노아세트아미드(90mg, 0.22mole), 시클로프로필카르복시알데히드(18mg, 0.26mmole) 및 피페리딘(22mg, 0.26mmole) 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 그런 다음, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 수성 NaHCO3 및 함수로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH/DCM)를 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로 39mg(38% 수득률) 수득하였다. LCMS m/z 466 (M+H)+.
실시예 25
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
1단계
250mL의 밀봉 튜브에 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(19.4g, 0.1mol, 1.0당량), 시클로프로판아민(11.4g, 0.2mol, 2.0당량), K2CO3(27.6g, 0.2mol, 2.0당량), KI(1.66g, 0.01mol, 0.1당량) 및 200mL의 MeCN을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 고체를 걸러냈다. 여과액을 농축시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1로 용리시키는 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 에틸 2-(시클로프로필아미노)-2-메틸프로파노에이트 8.0g(46%)을 수득하였다.
2단계
THF(50mL) 내의 LiAlH4(760mg, 20mmol, 1.0당량) 용액에 N2 하, 0℃에서 THF(10mL) 내의 에틸 2-(시클로프로필아미노)-2-메틸프로파노에이트(3.42g, 20mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 그에 따른 현탁액을 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응을 0℃에서 Na2SO4.10H2O(3.0g)으로 급냉시켰다. 고체를 걸러내고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 그 결과, 2-(시클로프로필아미노)-2-메틸프로판-1-올 1.3g(50%)이 백색 고체로 수득되었다.
3단계
DCM(300mL) 내의 염화옥살릴(11.43g, 90mmol, 1.5당량) 용액에 N2 대기 하의 -78℃에서 DMSO(11.7g, 150mmol, 2.5당량)를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 0.5시간 교반한 다음, DCM(20mL) 내 2-(시클로프로필아미노)-2-메틸프로판-1-올(7.74g, 60mmol, 1.0당량) 용액을 -78℃에서 점적 첨가한 다음 추가 1시간 동안 교반하였다. 그 후 TEA(36.4g, 0.36mol, 6.0당량)을 추가하였고, 실온에서 20분 동안 교반을 계속하였다. 그 후, 반응물을 DCM(200mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 함수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 미정제 산물을 수득하였으며, 이를 감압 하에서 증류로 정제하였다. 그 결과, 2-(시클로프로필아미노)-2-메틸프로판알 1.0g(13%)이 무색 오일로 수득되었다.
4단계
MeCN(10mL) 내 3-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(118mg, 0.25mmol, 1.0당량), 2-(시클로프로필아미노)-2-메틸프로판알(0.16g, 1.25mmol, 5.0당량) 및 피페리딘 1방울로 이루어진 용액을 밤새 40℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물과 CH3CN(20분 이내에 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과, 표제 화합물 40mg(27%)을 백색의 고체로, 그리고 비스 TFA 염을 수득하였다. LC-MS: m/z 581 (M+ H+).
실시예 26
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(2-메톡시에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
CH3CN(15mL) 내 4-아미노-2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴(210mg, 0.39mmol, 1.0당량), KI(130mg, 0.78mmol, 2.0당량) 및 탄산칼륨(166mg, 1.17mmol, 3.0당량)으로 이루어진 현탁액에 1-브로모-2-메톡시에탄(160mg, 1.17mmol, 3.0당량)을 첨가하였다. 그 결과로 얻어진 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 다음, 물(20mL)을 잔여물에 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL*3)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 함수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.5%NH4OH를 함유하는 물과 CH3CN(20분 내에 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과, 표제 화합물 8.7mg(3.7%)을 황백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 599 (M+1)
실시예 27
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴의 합성
1단계
DCM(8mL) 내 tert-부틸(1-(하이드록시메틸)시클로프로필)카바메이트(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18(6), 2188)(135mg, 0.72mmoles)의 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(277mg, 0.65mmole)을 첨가하였다. 1시간 교반 후, 반응물을 셀라이트로 여과시키고, 황색 오일로 농축하였으며, 이는 Isolera(7%~70% 에틸 아세테이트/헥산)로 더 정제되어, tert-부틸(1-포르밀시클로프로필)-카바메이트 84mg(87%)을 백색 고체로 제공하였다.
2단계
메탄올(4mL) 및 DCM(4mL)에 용해시킨 3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴(100mg, 0.2100mmol)의 용액에 피페리딘(0.1mL, 0.8500mmol) 및 tert-부틸 N-(1-포르밀시클로프로필)카바메이트(58.9mg, 0.3200mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류하도록 6시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고, 물(50mL)로 세척한 다음, 함수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔여물을 Isolera(1%~8% MeOH/DCM)로 정제하여, tert-부틸 N-[1-[3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-2-시아노-3-옥소-프로프-1-에닐]시클로프로필]카바메이트 39mg(13% 수득률)를 제공하였다.
3단계
DCM(3mL) 내 tert-부틸 N-[1-[3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-2-시아노-3-옥소-프로프-1-에닐]시클로프로필]카바메이트(27mg, 0.04mmol)의 용액에 TFA(1mL)을 첨가하였다. 용액을 5시간 교반한 다음, 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC(5% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 2.68mg(12%)을 수득하였다. MS (pos. ion) m/z: 539 (M+1).
실시예 28
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-모르폴리노-펜트-2-엔나이트릴의 합성
밀봉 튜브에 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴(900mg, 1.91mmol), 에탄올(12mL), 피페리딘(0.23mL, 2.29mmol) 및 2-메틸-2-모르폴리노-프로판알(0.49mL, 2.86mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 105℃까지 24시간 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 냉각시키고, 농축한 다음, 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 5% 시트르산(100ml)으로 세척한 다음, 함수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 미정제 물질을 Isolera(컬럼 크기 100g. 용매 시스템 4%~8% MeOH/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 245mg(21% 수득률)을 수득하였다. MS (pos. ion) m/z: 611 (M+1).
위에 기술한 바와 같이 진행하되, 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴을 (R)-3-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴로 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴을 제조하였다.
실시예 29
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-모르폴리노-펜트-2-엔나이트릴의 합성
밀봉 튜브에 3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴(762.6mg, 1.62mmol), 2-메틸-2-모르폴리노-프로판알(508.54mg, 3.23mmol), 피페리딘(0.08mL, 0.81 mmol) 및 에탄올(6mL)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 100℃에서 가열하였다. 22시간 후, 반응물을 냉각시키고, 증발시켰다. 잔여물을 Isolera(컬럼 크기 100g, 3%~7% MeOH/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 550mg(56% 수득률)을 수득하였다. MS (pos. ion) m/z: 611 (M+1).
실시예 30
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-3-[(2S)-피롤리딘-2-일]프로프-2-엔나이트릴 HCl의 합성
1단계
밀봉 튜브에 3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴(507mg, 1.07mmol), tert-부틸 (2S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(0.2mL, 1.1mmol), 피페리딘(0.05mL, 0.54mmol) 및 에탄올(3mL)을 첨가하였다. 튜브의 뚜껑을 덮고, 100℃로 16시간 가열하였다. 반응이 완료되지 않아, tert-부틸 (2S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(732mg, 3당량) 추가량을 첨가하고, 가열을 110℃에서 4시간 동안 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시킨 다음, DCM(50mL)에 용해시키고, 물(50mL)과 함수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 그에 따른 물질을 Isolera(컬럼 250g; 2% ~ 3% MeOH/DCM)로 정제하여, tert-부틸 (2S)-2-[3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-2-시아노-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 403mg(57%)을 고체로 수득하였다.
2단계
1,4-디옥산(2mL) 내의 tert-부틸 (2S)-2-[3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-2-시아노-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤리딘-1-카르복실레이트(84mg, 0.13mmol) 용액에 디옥산(0.16mL) 내 4N HCl을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 교반한 다음, 농축시켰다. 잔여물을 메탄올(약 1mL)에 용해시키고, 교반하면서 에틸 에테르(20mL)에 점적 첨가하였다. 그에 따른 고체를 여과에 의해 모으자, 표제 화합물 42mg(59%)이 HCl 염으로 수득되었다. MS (pos. ion) m/z: 553 (M+1).
실시예 31
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-피롤리딘-1-카르보닐]-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로프-2-엔나이트릴
에탄올(3mL) 내의 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴(74mg, 0.16mmol)의 슬러리에 3-메틸옥세탄-3-카발데히드(78.54mg, 0.78mmol)을 첨가한 다음, 피페리딘(0.02mL, 0.16mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 80℃로 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 함수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 제거하여 오일을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(순수 염화메틸렌으로부터 95-5 염화메틸렌:MeOH까지의 기울기 용리)로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시킨 다음, 아세토나이트릴/물 안으로 흡수시키고, 냉동 및 동결시켜, 2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로프-2-엔나이트릴을 14mg의 무색의 고체로 수득하였다.
식 (III)의 화합물은 PCT 공개번호 WO 2011/060440호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
생물학적 실시예
실시예 1. 타이로신 키나아제 TR-FRET 분석
본 발명의 화합물에 의한 타이로신 키나아제 저해는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 방법으로 측정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에 의한 키나아제 효소 활성의 저해는 시간 분해 형광성 공명 에너지 전달(time-resolved fluorescence resonance energy transfer, TR-FRET)을 이용하여 측정할 수 있다(인비트로젠(Invitrogen) 팜플렛: Optimization of a LanthaScreen Kinase assay for BTK). 여기서는 유로퓸이 결합된 포포타이로신 항체가 인이 첨가된 펩티드와 결합할 때에만 신호가 관찰된다. 화합물은 먼저 100% DMSO로 제조하였고, 3배 희석을 통해 단계적으로 10회 희석하였다. 다음으로, 최종 분석 농도 4배의 저해제 2.5μl를 384웰 분석 플레이트(코닝(Corning) 카탈로그 # 3676)로 이전시켰다. 다음으로, 최종 농도 2배의 적당한 키나아제 효소와 알렉사플루오르 647이 결합된 펩티드 기질(인비트로젠 카탈로그 # 5693)의 용액을 50mM Hepes pH 7.5, 10mM MgCl2 및 1mM EGTA의 키나아제 완충용액에 미리 제조하였다. 이러한 용액의 경우, 적당한 키나아제 및 펩티드의 최종 농도는 각각 전형적으로 1nM 및 100nM이다. 과정의 제2 단계로, 키나아제와 펩티드의 이러한 2배 혼합물 5μL를 384웰 분석 플레이트에 첨가하였다. 효소 반응을 개시하기 위하여, 키나아제 완충액 내의 4배 초과 ATP 용액 2.5μl을 384웰 분석 플레이트에 첨가하였다. 최종 ATP 농도는 전형적으로 ATP에 대한 Km으로 정해진다. 반응을 60분 동안 진행시킨다. 키나아제 반응 도중, EDTA 및 유로퓸을 함유하는 포스포타이로신 항체(인비트로젠 카탈로그 # 5692)로 이루어지는 정지액을 TR-FRET 희석 완충용액(인비트로젠 카탈로그 # 3574)으로 제조하였다. 정지액은 20mM 농도의 EDTA와 4nM 농도의 항체를 함유한다. 60분 반응 후, 정지액 10μl를 모든 웰에 첨가하였다. 각 웰을 혼합하고, 실온에서 30분간 항온처리하였다. 플레이트를 LanthaScreen 설정 하에서 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 엔비젼(Envision) TR-FRET 플레이트 리더 상에서 판독하였다. 여기 파장은 337nm이고, 방출 파장은 620nm와 665nm이다. 데이터를 665nm에서의 방출/620nm에서의 방출 비율로 획득하여, 화합물의 효능을 확인하기 위하여 화합물 농도의 함수로 나타냈다. 여기서, 유로퓸이 결합된 포포타이로신 항체가 인이 첨가된 펩티드와 결합할 때에만 신호가 관찰된다.
실시예 2
Btk 효소 활성 분석
식 (I)의 화합물의 Btk 키나아제 활성의 저해를 측정하기 위하여, 캘리퍼를 기초로 한 키나아제 분석법(Caliper Life Sceinces, 미국 매사추세츠 주 홉킨튼)을 이용하였다. 시험 화합물의 단계별 희석액을 인간 재조합 Btk(2nM), ATP(40uM) 및 인 수용체 펩티드 기질 FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2(1uM)과 실온에서 3시간 항온처리하였다. 그런 다음, 반응을 최종 농도 20mM의 EDTA로 종결시키고, 인산화된 반응 생성물을 캘리퍼 데스크탑 프로파일러(캘리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 3000)로 정량하였다. 각 화합물 희석액에 대하여 저해 퍼센트를 계산하여, 50% 저해를 나타낸 농도를 계산하였다. 이 값을 IC50으로 제시하였다. 본 발명의 화합물들의 대표적인 번호에 대한 IC50을 아래에 제공하였다.
| 화합물# (실시예 L 참조) |
IC50 (um) | 화합물 # | IC50 (um) |
| 화합물 표 1 | |||
| 1 | 0.0031 | 7 | .0013 |
| 2 | .0037 | 8 | .13 |
| 3 | .175 | 9 | .98 |
| 4 | .061 | 10 | .0054 |
| 5 | .001 | 11 | .014 |
| 6 | .365 | 15A | 0.0017 |
| 17A | .0021 | 24A | .0062 |
| 18A | .0023 | 25A | .0096 |
| 22A | .0018 | 27A | .004 |
| 28 | .017 | 30A | .0017 |
| 31A | .002 | 36A | .0043 |
| 32A | .0017 | 37A | .0042 |
| 34 | .0048 | 39A | .0071 |
| 35A | .0044 | 22B | .0026 |
| 25B | 0.14 | 44A | 0.005 |
| 27B | 0.0006 | 44B | 0.003 |
| 39B | 0.0038 | 54A | 0.002 |
| 41A | 0.0032 | 56A | 0.0033 |
| 43A | 0.0018 | 57B | 0.01 |
| 63B | 0.033 | 69A | 0.005 |
| 65B | 0.056 | 70A | 0.011 |
| 67 | 0.027 | 72A | 0.0016 |
| 42A | .0028 | 72B | 0.028 |
| 73B | 0.011 | 79B | 0.003 |
| 77B | 0.007 | 59B | 0.026 |
| 71A | 0.007 | 80B | 0.004 |
| 74B | 0.008 | 81A | 0.0044 |
| 75B | 0.10 | 81B | 0.0059 |
| 76B | 0.007 | 82A | 0.0022 |
| 78B | 0.0075 | 82B | 0.113 |
| 87B | 0.012 | 83A | 0.0014 |
| 84A | 0.0036 | 83B | 0.016 |
| 84B | 0.0004 | 85A | 0.0004 |
| 85B | 0.0172 | 89A | 3.1 |
| 87B | 0.012 | 89B | 6.6 |
| 88B | 0.029 | 90A | 0.052 |
| 95A | 0.0265 | 95B | 0.0032 |
| 102A | 0.002 | 102B | 0.006 |
| 104A | 0.001 | 104B | 0.020 |
| 105A | 0.0013 | 105B | 0.0255 |
| 106A | 0.006 | 124A | 0.002 |
| 106B | 0.0015 | 126A | 0.003 |
| 133A | 0.007 | 139A | 0.0007 |
| 156A | 0.0073 | 171B | 0.007 |
| 173B | 0.034 | 175A | 0.003 |
| 175B | 0.001 | 182B | 0.002 |
| 183B | 0.003 | 184B | 0.005 |
| 185B | 0.011 | 186 | 0.0037 |
| 188 | 0.0007 | 195 | 0.006 |
| 180A | 0.037 | 180B | 0.004 |
| 162A | 0.0009 | 197B | 0.0325 |
| 29 A | 0.0027 | 125 A | 0.002 |
실시예 3
결합의 가역성
다음의 접근법은 아크릴아미드 화합물과 같이, 표적과 비가역적인 결합을 형성하는 화합물을 가역적으로 결합하는 화합물과 구분하고자 개발되었다. 관심 있는 화합물보다 더 높은 농도의 단백질 표적을 이용하여 반응을 준비하였다. 비가역적인 화합물과 가역적인 화합물은 표적과 결합하여, 용액으로부터 고갈되었다. 그런 다음, 반응을 5M 염산구아니딘을 이용한 변성 및 트립신을 이용한 소화를 포함하는 작은 변화들로 처리하여, 표적의 적절한 접힘을 방해하였다. 작은 변화는 가역적인 화합물을 표적으로부터 해리시켜 용액으로 되돌아가게 하나, 비가역적인 화합물은 표적에 결합된 채로 남아있는 것으로 밝혀졌다. 직렬 질량 분광계와 연결시킨 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 를 이용하여, 작은 변화 전과 후의 용액 내 화합물의 농도를 평가하였다. 이러한 기법을 이용하여, 아크릴아미드를 함유하는 화합물 1(아래 표에 도시됨)은 천연 상태와 변화시킨 상태의 용액에서 고갈되었지만, 가역적인 화합물 1과 27은 접힌 상태에서는 고갈되었나, 표적의 작은 변화 후에는 용액으로 되돌아갔음이 증명되었다(아래 표 참조).
| 화합물 | 천연 상태의 용액 내 화합물인가? | 변성 EH는 소화된 상태의 용액 내 화합물인가? |
 비가역적인 저해제 |
아니다 | 아니다 |
| 1 | 아니다 | 그렇다 |
| 27A | 아니다 | 그렇다 |
제형예
실시예 1
장용 코팅된 경질 젤라틴 캡슐에 함유된 지질에 용해된 난용성 화합물
먼저 0.5kg 유리 혼합 용기에 88g의 글리세릴 트리카프릴레이트/트리카프린산염(캡텍스(Captex®))을 첨가하고, 24g의 약물을 첨가하고, 5분 동안 부드럽게 교반한 다음, 나머지 88g의 캡텍스를 첨가한 다음, 용해될 때까지 밤새 교반하여 난용성 화합물 24G를 12%(w/w)의 캡텍스 용액으로 용해시켰다. 약물 용액 200mg을 900개의 경질 젤라틴 캡슐 각각에 분주하였다(크기 1). 그런 다음, 젤라틴의 밀봉 온도를 낮추기 위해 약 1초 동안 코니 스냅(Coni-Snap) 경질 젤라틴 리캡 캡슐(캡슈겔(Capsugel)) 캡과 바디 조인트를 50% 수성 에탄올로 분무하였다. 그런 다음, 조인트를 약 1분 동안 55℃로 가열하여 캡슐을 밀봉하였다.
충전된 젤라틴 캡슐을 장용 코팅을 도포하기 위하여 유동층 제피기에 위치시켰다. 코팅 용액은 PEG 6000(8.29% w/w), 탈크(8.29% w/w), 및 0.51% 시메티콘의 10% 수성 용액과 혼합된 82.89% 유드라짓 L30D였다. 연동 펌프(6~10rpm)을 이용하여 분무 용액을 노즐로 전달하였다. 분산액을 서서히 교반하였다. 유동층은 유입구와 배출구 온도를 각각 55℃와 45℃, 분사압을 1.2-1.5 kg/cm2, 배기공기 속도를 42ft3/분으로 하여 작동시켰다. 5% 중량 증가가 얻어질 때까지 장용 코팅된 캡슐을 분무하고, 45℃에서 건조시켰다. 캡슐을 뚜껑이 달린 밀폐된 HDPE 병에 포장하고, 주위 온도에서 보관하였다.
실시예 2
코팅에 의한 비 장용, 지연형 시간 방출 정제 내의 약물
본 출원에 개시된 화합물의 정제 코어를 즉각적으로 방출시키기 위하여, 관심 있는 약물 10kg, 미세결정 셀룰로오스 또는 락토오스 또는 이러한 두 가지 부형제의 조합 1kg, 그리고 900g의 전분을 조립화 볼(granulating bowl)에 혼합하여 고전단 과립을 제조하였다. 물로 조립화하여 젖은 덩어리를 형성한 후, 수분 함량이 3% 미만이 될 때까지 과립을 유동층 건조기에서 건조시켰다. 건조 과립을 분쇄한 후, 그것을 16 내지 20메시로 체질하였다. 그런 다음, 이러한 과립을 400g의 전분 글리콜산 나트륨, 40g의 마그네슘 스테아레이트 및 20g의 이산화규소와 혼합하였다. 이러한 분말 혼합물을 B 공구 셋팅을 구비한 종래의 정제 프레스를 이용하여 정제화하여, 100 내지 600mg의 정제 무게를 얻었다.
이들 정제에 지연형 방출 코팅을 제조하기 위하여, 35% 유드라짓 RS 30D, 4.97% 유드라짓 RL 30D, 7% 탈크, 8% 트리에틸시트레이트, 0.03% 시메티콘 및 45% 물로 이루어진 코팅 용액을 제조하였다. 탈크와 물을 스테인리스강 용기에 충전한 다음, 현탁될 때까지 서서히 혼합하였다. 제2의 스테인리스 용기에 유드라짓 RS 30D와 시메티콘을 혼합한 다음, 유드라짓 RL 30D와 가소제를 첨가하였다. 최종적으로, 탈크 현탁액을 첨가하여 코팅 용액을 형성하였다. 그런 다음, 정제를 유동층 제피기에 위치시키고, 원하는 중량 증가에 대해 약 0.5 내지 1.5배의 정제 중량으로 코팅하였다. 코팅 중에 정제의 가루를 털어내기 위하여 탈크가 첨가될 수 있다. 코팅 후, 코팅된 정제를 건조시켰다.
실시예 3
압축 코팅으로 제조된 비 장용 지연형 시간 방출 정제 내의 화합물
실시예 2에서와 마찬가지로, 본 출원에 개시된 화합물의 정제 코어를 즉각적으로 방출시키기 위하여, 약물 10kg, 미세결정 셀룰로오스 또는 락토오스 또는 이러한 두 가지 부형제의 조합 1kg, 그리고 900g의 전분을 조립화 볼에 혼합하여 고전단 과립을 제조하였다. 물로 조립화하여 젖은 덩어리를 형성한 후, 수분 함량이 3% 미만이 될 때까지 과립을 유동층 건조기에서 건조시켰다. 건조 과립을 분쇄한 후, 그것을 16 내지 20메시로 체질하였다. 그런 다음, 이러한 과립을 400g의 전분 글리콜산 나트륨, 40g의 마그네슘 스테아레이트 및 20g의 이산화규소와 작은 V 블렌더 상에서 혼합하였다. 이러한 분말 혼합물을 플랫 페이스, 라운드형 0.2031”다이와 펀치와 함께 마네스티(Manesty) 드라이 코타(Dry-Cota) 정제 프레스를 이용하여 정제화하였다. 정제 경도는 4±2kp로 조절하였다.
압축 코팅을 적용하기 위하여, 2kg 하이프로멜로오스 2208과 2kg의 미세결정 셀룰로오스를 V 블렌더에서 10분 동안 혼합하였다. 그런 다음, 0.04kg의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 추가로 10분 동안 혼합하였다. 이상의 코어를 0.3600”의 라운드형의 얕은, 오목한 펀치와 다이와 함께 드라이 코타 프레스로 압축 코팅하였다.
실시예 4
장용 코팅된 비즈 내의 약물
약물 1kg과 탈크 0.1kg을 V 블렌더에서 15분 동안 혼합하였다. 그런 다음, 분쇄하고 스크리닝하여 미세 분말을 얻었다. 결합제 용액을 물 내 10% (w/v) PVP로 제조하였다. 그런 다음, 코팅 팬을 1kg의 불활성 당 구체(sugar sphere)(20 내지 50메시)로 채웠다. 그런 다음, 당 구체를 결합제 용액으로 분무하고, 약물 전부가 소비될 때까지 약물 혼합물을 구체에 가하였다. 약물이 부하된 비즈를 유동층 건조기에 건조시켰다.
유동층 제피기에 위의 약물이 부하된 비즈를 1kg 로딩하였다. 그런 다음, 비즈를 실시예 1의 코팅 용액 1kg으로 코팅한 다음, 건조시켰다. 코팅 공정 중에 들러붙는 것을 감소시키기 위해 탈크를 이용할 수 있다.
실시예 5
생체이용률의 결정 … 위 대 십이지장내 투여
십이지장내 카테터를 외과적으로 이식한 쥐를 상업적으로 얻었다. 볼러스 주사(bolus injection)를 통해 (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴의 용액 또는 현탁액을 쥐에게 투여하였다. 경구 투여 후에 노출을 측정하기 위하여 경구 투여식을 수행하거나, 위를 우회하는 노출을 측정하기 위하여 십이지장내 카테터를 통한 투여를 수행하였다. 2ml/kg의 용량 부피로 화합물을 20mg/kg 투여하였다. 24시간까지 시점별로 혈액을 뽑아, 혈장 농도를 얻기 위하여 LC/MS/MS를 통해 화합물을 정량하였다. 상업적으로 이용 가능한 소프트웨어를 통해 PK 매개변수를 계산하고, 투여 경로의 차이를 평가하기 위하여 노출 측정치를 이용하였다. 아래 표는 곡선하 면적(AUC), 최대 농도(Cmax) 및 생체이용률로 측정된 노출을 요약한 것이다.
| 15% 시클로덱스트린 20mg/kg으로 투여됨 | 0.5% 잔탄검 현탁액 내 투여됨 |
|||||
| 실험1 | 실험2 | |||||
| PK 매개변수 | PO | ID | PO | ID | PO 100 mg/kg | ID 100 mg/kg |
| AUC (ng-hr/ml) |
153.9 | 629.8 | 647.0 | 1505.0 | 858.3 | 1896.2 |
| Cmax (ng/ml) | 145 | 1405.0 | 405.8 | 1646.7 | 148.7 | 870.3 |
| F (%) |
6.6 | 27.0 | 27.8 | 64.6 | 7.4 | 16.3 |
| 증가% | 409 | 232 | 220 | |||
실시예 6
시험관 내 방출 분석
특정 pH에서 투여 형태로부터 본 출원에 개시된 화합물을 방출하는 투여 형태의 능력은 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있는 방법으로 결정할 수 있다. 예를 들어, 원하는 pH에서 본 발명의 화합물을 방출시키는 장용 코팅 제형의 효과를 적절한 교반 속도 및 온도에서 설정된 계면활성제와 함께 또는 계면활성제 없이, 교정한 USP 기기 1 또는 2로 붕해 및 용해 연구를 수행하여 결정할 수 있다. 임의의 약물이 방출되었는지를 확인하기 위하여 37℃에서 일정 기간 동안(예를 들어, 2시간) 처음에는 낮은 pH에서, 예를 들어, 0.1N HCl에서 용해도를 확인한다. 낮은 pH 매체에서 < 10%의 약물이 방출된다면 장용 코팅이 허용 가능하다고 간주된다. 그런 다음, 매체의 pH를 장용 코팅이 붕해되어 매체에서 약물을 방출해야 하는 지점에서 37℃의 완충액으로 원하는 pH(예를 들어, pH 5.5)로 조정하였다. 시료를 제거하고, 소정의 시점에서(예를 들어, 15분, 30분, 45분 등) 약물의 농도를 분석하였다. 본 발명의 화합물의 용해도(농도)를 표준 시료를 이용하여 소정의 농도 곡선에 대해 UV 분광분석기 또는 UV 검출기가 구비된 HPLC를 이용하여 결정할 수 있다. 약물의 용해도를 증진시키기 위해, 계면활성제(예를 들어, 트윈 80, TPGS, SLS)를 매체에 첨가할 수 있다.
Claims (43)
- (i) 치료적으로 유효한 양의 화합물, (ii) 장용 코팅 및/또는 비 장용 시간 지연형 방출 코팅으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅, 및 (iii) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고체 경구 제형으로서, 상기 화합물은
(a) 식 (Id)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(Id)
(여기서,
Z2는 -N- 또는 CR2이고(여기서 R2는 수소 또는 알킬임);
R3 및 R4는 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -(알킬렌)-NRa-,또는
이고, 여기서 각각의 고리는 알킬, 하이드록시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 Ra는 수소 또는 알킬이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe, 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe 또는 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고, 여기서:
Rd와 Re는 수소, 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
치환된 알킬은 하이드록실, 알콕시, 카르복시, 시아노, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬설포닐, 할로, -CONRR', -NRR', 헤테로사이클릴, 및 헤테로시클로아미노로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환된 알킬이고, 여기서 각 헤테로사이클릴 및 헤테로시클로아미노는 알킬, 하이드록실, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 할로, 및 -CONRR'로부터 독립적으로 선택된 하나, 또는 두 개의 기로 선택적이고 독립적으로 치환되고;
각 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고;
각 R'은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환됨); 또는
(b) (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-시아노-2-시클로프로필에텐술폰아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-시아노-2-시클로프로필-N-메틸에텐술폰아미드;
2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸 2-시아노-3-시클로프로필아크릴레이트;
1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일 2-시아노-3-시클로프로필아크릴레이트;
2-((2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)술포닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 및
2-(5-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)옥사졸-2-일)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴
로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
인 고체 경구 제형. - 제1항에 있어서,
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe, 또는 3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고, 여기서:
Rd와 Re는 수소, 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
치환된 알킬은 하이드록실, 알콕시, 카르복시, 시아노, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬설포닐, 할로, -CONRR', -NRR', 헤테로사이클릴 및 헤테로시클로아미노로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환된 알킬이고, 여기서 각 헤테로사이클릴 및 헤테로시클로아미노는 알킬, 하이드록실, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 할로, 및 -CONRR'로부터 독립적으로 선택된 하나, 또는 두 개의 기로 선택적이고 독립적으로 치환되고;
각 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고;
각 R'은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
3 내지 6원 포화 단일고리 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
은
인 고체 경구 제형.
- 제2항에 있어서,
은 식
또는
의 고리이고,
은 식
의 고리인 고체 경구 제형.
- 제3항에 있어서,
Z는 알킬, 하이드록시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된이고,
Rc는 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일인 고체 경구 제형. - 제3항에 있어서,
Z는 알킬, 하이드록시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된이고,
Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일 또는 4-테트라하이드로피라닐인 고체 경구 제형. - 제3항에 있어서,
는 식
의 고리이고;
는 식
의 고리이고;
Z는이며;
Rc는 C1-C6 선형 알킬 또는 C3-C6 가지형 알킬이고, 여기서 C1-C6 선형 알킬 또는 C3-C6 가지형 알킬은 헤테로시클로아미노로 치환되는 것인 고체 경구 제형. - 제1항에 있어서, 화합물은
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1- 일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1- 일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로필)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-시아노-2-시클로프로필에텐설폰아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-시아노-2-시클로프로필-N-메틸에텐설폰아미드;
2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸 2-시아노-3-시클로프로필아크릴레이트;
1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일 2-시아노-3-시클로프로필아크릴레이트;
2-((2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)설포닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
2-(5-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)옥사졸-2-일)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
2-((3R)-3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
2-((3S)-3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-(2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-(2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,2-디메틸프로필)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-메틸-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-메틸-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-클로로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-클로로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)-시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)-시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-((S)-피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-((R)-피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(R)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필-N-메틸아크릴아미드;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]- 피롤리딘-1-카르보닐]-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로프-2-엔나이트릴; 또는
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]- 피롤리딘-1-카르보닐]-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로프-2-엔나이트릴;
또는 R 및 S 이성질체의 혼합물;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 고체 경구 제형. - 제1항에 있어서, 화합물은
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 고체 경구 제형. - 제1항에 있어서, 화합물은
2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
또는 이의 개별적인 R 또는 S 이성질체;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 고체 경구 제형. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅은 4.5 내지 7의 pH에서 용해되는 장용 코팅인 고체 경구 제형.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅은 음이온성 고분자인 장용 코팅인 고체 경구 제형.
- 제11항에 있어서, 음이온성 고분자는 폴리메타크릴레이트, 셀룰로오스 계열 고분자 및 폴리비닐 유도체로부터 선택되는 것인 고체 경구 제형.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅은 5.5 내지 7의 pH에서 용해되는 장용 코팅인 고체 경구 제형.
- 제1항에 있어서, 화합물은
2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
또는 이의 개별적인 R 또는 S 이성질체;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 고체 경구 제형. - 제1항 내지 제9항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 필요한 것으로 인정되는 환자에서 키나아제 저해에 의해 치료 가능한 질병을 치료하기 위한 고체 경구 제형으로서, 상기 질병은 자가 면역 질병, 염증성 질병, 또는 암인 고체 경구 제형.
- 제15항에 있어서, 질병은 염증성 장 질환, 관절염, 루프스, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸씨병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근육무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 그레이브스 병, 쇼그렌 증후군, 다발경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가 면역 간염, 복강 질환, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담즙성 간경변, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가 면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근 긴장증, 피부경화증, 여성 외음부통, 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장 내막염, 자궁 내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위창자염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 혈관염, 외음염, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 장미증, 또는 피부, 관절 또는 기타 조직 또는 기관에 흉터가 있는 건선성 병소인 고체 경구 제형.
- 제15항에 있어서, 질병은 루푸스, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 쇼그렌 증후군, 베게너 육아종증, 건선, 천식 또는 포도막염인 고체 경구 제형.
- 제15항에 있어서, 하나 이상의 항염증제와 병용하여 투여되는 고체 경구 제형.
- 제18항에 있어서, 제형 및 하나 이상의 항염증제가 동시에 투여되는 것인 고체 경구 제형.
- 제18항에 있어서, 제형 및 하나 이상의 항염증제가 순차적으로 투여되는 것인 고체 경구 제형.
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