KR101942439B1 - 키나아제 억제제 및 관련 질환의 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (아미노페닐아미노)피리미딜 벤즈아마이드의 화합물 및 이의 합성 방법을 개시한다. 상기 화합물은 Btk 활성을 가지며 자가면역 질환, 이종면역 질환, 암 또는 혈전색전성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

키나아제 억제제 및 관련 질환의 치료 방법{Kinase Inhibitor and Method for Treatment of Related Diseases}
본 발명은 (아미노페닐아미노)피리미딜 벤즈아마이드의 화합물들의 분자 구조들 및 이의 합성 방법뿐만 아니라 키나아제를 억제하고 B-세포 관련 질환을 치료하는데 화합물들의 용도를 제공한다.
키나아제 작용 메커니즘은 고에너지 제공 분자들(예를 들어, ATP)로부터 특정 분자들로 인산염 그룹들을 전달하는 것이며, 이는 인산화로 불리는 과정이다. 단백질 키나아제는 인산화를 통해 특정 단백질들의 활성을 변화시켜 단백질 관련 신호 변환 및 세포들에 대한 다른 효과들을 제어하고 조절한다. 세포 시그널링에서 단백질 키나아제의 중요성 때문에, 특정 키나아제들에 대한 일부 소형 분자 화합물들의 선택성은 세포 시그널링 과정에 대한 추가 이해에 도움이 될 것이다. 한편, 소형 분자 화합물들은 키나아제들의 활성들을 조절함으로써 세포들의 기능들을 제어하며, 이것이 임상 질환들의 치료에서 단백질 키나아제들을 우수한 약물 표적들이 되게 한다.
비-수용체 티로신 키나아제의 Tec 패밀리의 일원인 브루톤스 티로신 키나아제(Btk)는 조혈 세포들(T 림프구 및 혈장 세포 제외), 특히 자가면역 및 염증 질환의 발병에 중요한 역할을 하는 B 세포들에서 신호 변환에 중요한 역할을 한다. Btk는 류마티스 관절염, 림프종 및 백혈병과 같은 여러 심각한 난치병에서 우수한 임상적 효과를 나타내었다.
Btk는 B-세포 성장, 분화, 확장, 활성화 및 생존의 과정에서 중요한 역할을 한다. B 세포들에 대한 Btk의 효과는 B-세포 수용체(BCR) 시그널링 경로를 제어함으로써 얻어진다. Btk는 BCR의 인접한 하류에 위치한다. Btk는 BCR 자극에 의해 신호를 아래로 전달하며, 일련의 신호 변환 후, 최종적으로 세포내 칼슘 가동화 및 단백질 키나아제 C 활성화를 유도한다. X-연관 무감마글로불린혈증(또한 브루톤스 신드롬, XLA)은 희귀한 유전 질환이다. 이런 XLA 환자들은 성숙한 B 세포들을 생산할 수 없다. 정상적인 B 세포들은 항체들(면역글로불린으로 불림)을 생산함으로써 외부 감염에 대항한다. B 세포들 및 항체들의 결핍 때문에, XLA 환자들은 심각한 또는 심지어 치명적인 감염을 얻기 쉽다. 다른 연구자들은 B-세포 성장을 억제하는 직접적인 이유가 Btk의 유전자 변형인 것을 발견하였다. 따라서 Btk는 정상 B 세포들의 성장 및 기능에 매우 중요한 역할을 한다는 것이 증명되었다.
Btk는 B-세포와 관련이 있는 암, 특히 B-세포 림프종 및 백혈병에서 주목할만한 약물 표적이 된다.
세포들은 성장하고 확장하는데 BCR 신호들을 필요로 한다. Btk는 BCR 시그널링 경로에서 BCR 시그널링 경로에서 절대 필요한 주요 일원이기 때문에, Btk 억제제들은 BCR 시그널링을 차단할 수 있고 암 세포들의 자멸사를 유도할 수 있다. 현재, 만성 림프성 백혈병(Cll) 및 소형 림프성 림프종(Sll)의 임상 치료를 위한 2개의 Btk 억제제가 미국과 유럽에 존재한다: PCI-32765(임상 단계 III) 및 AVL-292(임상 단계 I). (SE Herman et al . (2011), Blood 117 (23): 6287-96 참조). Btk는 또한 급성 림프성 백혈병과 관련이 있다. 급성 림프성 백혈병은 어린이들에서 가장 일반적인 암이며, 성인 환자들에서 나쁜 예후를 가진다. 유전적 분석은 BTK 발현의 결핍은 모든 종류의 백혈병에서 발견되었다는 것을 발견하였다. 결함 있는 Btk는 백혈병 세포들을 세포자멸사로부터 보호한다.
Btk는 또한 자가면역질환에 대한 치료 표적이다. 류마티스 관절염은 만성 자가면역 질환이다. Btk는 B 세포들에서 BCR 시그널링 및 골수 세포에서 FC-γ 시그널링의 중요한 구성요소이다. Btk 억제제들은 자가면역 질환의 두 주요 구성요소: B 세포들에 의해 생산된 병원성 자동항체들 및 골수 세포들에 의해 생산된 친염증성 시토카인을 감소시키는 것으로 예상된다. 세포 실험들에서, Btk 억제제들은 자가항체들 및 친염증성 시토카인을 효과적으로 감소시킬 수 있다고 증명된다. 콜라겐 유도 관절염을 가진 생쥐에서, Btk 억제제들은 자가항체들의 인비보 수준을 감소시키며 질환을 효과적으로 제어하였다. 이런 결과들은 B-세포들 또는 골수 세포들 유도 질환의 진행 동안 Btk 기능들의 새로운 이해를 제공하며 류마티스 관절염의 치료에서 Btk를 표적화하기 위한 설득력있는 이유를 제공한다. (LA Honigberg et al. (2010), Proc Natl Acad Sci USA 107 (29): 13075-80. JA Di Paolo et al. (2011), Nat Chem Biol 7 (1): 41-50 참조).
염증 질환들에서 Btk의 역할은 쥐 호염기성 백혈병 세포들(RBL-2H3) 모델에 의해 입증되었다. RBL-2H3는 비만 세포 염증 질환 연구에 대한 일반적인 모델이다. 비만 세포들은 호염기성 과립구가 풍부하며, 면역글로불린 E(IgE)-매개 알레르기 반응에 주된 역할을 한다. 소형 간섭 RNA(siRNA) 및 LFM-A13(유효 Btk 억제제)는 Btk 활성을 억제함으로써 비만 세포 유도 염증 반응을 억제할 수 있다. siRNA 및 LFM-A13으로 치료된 비만 세포들에서, 친염증성 매개자, 히스타민의 배출은 20-25% 감소된다.
Btk는 이종면역 질환 및 혈전색전성 질환에서 치료 표적으로서 사용된다는 것이 문헌에 보고되었다.
따라서, 본 발명은 자가면역 질환, 이종면역 질환, 염증 질환, 암 또는 혈전색전성 질환을 치료하기 위한 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물,
Figure 112014048290361-pct00001
(I)
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서:
W는 H, C1 -6 알킬, -(NH-CO)n-L-L3, -(CO-NH)n-L-L3, 및 -(NH-CO)n-NH-L-L3로부터 선택되며;
여기서:
L은 결합, C1 -3 알킬렌 또는 C2 -3 알켄일렌이며;
L3는 다음과 같은 C3 -8 사이클로알킬,
Figure 112014048290361-pct00002
페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴, 플루오렌일 및 인덴일과 같은 아릴 또는 다음과 같은 헤테로아릴이다.
Figure 112014048290361-pct00003
C3 -8 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 F 및 Cl과 같은 할로겐, 아미노, C1-6 알킬, C1 -6 알콕실, CF3와 같은 과할로-C1 -6 알킬과 같은 할로-C1 -6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되며;
n은 0 또는 1의 정수이며;
X는 H, F 및 Cl과 같은 할로겐 및 메틸과 같은 C1 -6 알킬로부터 선택되며;
서로 동일하거나 다른 R1 및 R2는 H, C(O) 및 S(O)2로부터 각각 독립적으로 선택되며;
서로 동일하거나 다른 L1 및 L2는 C1 -3 알킬, 및 C1 -3 알킬-NHC(O)-C2 -3 알켄일로 선택적으로 치환된 C2 -3 알켄일로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R1이 H일 때, L1이 존재하지 않고; R2가 H일 때, L2가 존재하지 않는 것을 조건으로 한다.
한 바람직한 실시태양에서,
W는 H, 에틸, -(NH-CO)n-L-L3, -(CO-NH)n-L-L3, 및 -(NH-CO) n-NH-L-L3로부터 선택되며;
여기서:
L은 결합 또는 바이닐렌이며;
L3는 F, Cl, 아미노, 메톡실 및 CF3로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 페닐, 나프틸, 아이소옥사졸일 또는 벤조[d][1,3] 다이옥솔기이며;
n은 1의 정수이다.
다른 바람직한 실시태양에서,
X는 H, F, Cl 및 메틸로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시태양에서,
서로 동일하거나 다른 R1 및 R2는 H, C(O) 및 S(O)2로부터 각각 독립적으로 선택되며;
서로 동일하거나 다른 L1 및 L2는 C2 -3 알켄일 및 메틸-NHC(O)-에텐일로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R1이 H일 때, L1이 존재하지 않고; R2가 H일 때, L2가 존재하지 않는 것을 조건으로 한다.
다른 바람직한 실시태양에서,
W는 H, 에틸, -(NH-CO)n-L-L3, -(CO-NH)n-L-L3, 및 -(NH-CO) n-NH-L-L3로부터 선택되며;
여기서:
L은 결합 또는 바이닐렌이며;
L3는 F, Cl, 아미노, 메톡실 및 CF3로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 페닐, 나프틸, 아이소옥사졸일 또는 벤조[d][1,3] 다이옥솔기이며;
n은 1의 정수이며,
X는 H, F, Cl 및 메틸로부터 선택되며;
서로 동일하거나 다른 R1 및 R2는 H, C(O) 및 S(O)2로부터 각각 독립적으로 선택되며;
서로 동일하거나 다른 L1 및 L2는 C2 -3 알켄일 및 메틸-NHC(O)-에텐일로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R1이 H일 때, L1이 존재하지 않고; R2가 H일 때, L2가 존재하지 않는 것을 조건으로 한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
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Figure 112014048290361-pct00040
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본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 다음 질환 또는 병: 자가면역 질환, 이종면역 질환, 염증 질환, 암 또는 혈전색전성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 본 발명의 화합물들 또는 조성물들의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 다음 질환 또는 병: 자가면역 질환, 이종면역 질환, 염증 질환, 암 또는 혈전색전성 질환을 치료하기 위한 방법에 사용된 본 발명의 화합물들 또는 조성물들을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 다음 질환 또는 병: 자가면역 질환, 이종면역 질환, 염증 질환, 암 또는 혈전색전성 질환을 치료하기 위한 방법들을 제공하며, 상기 방법들은 치료가 필요한 대상들, 예를 들어, 인간과 같은 포유류에 본 발명의 화합물들 또는 조성물들을 투여하는 단계를 포함한다.
실시태양들 중 하나 및 모두의 경우, 치환기들은 나열된 대체물의 서브세트로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시태양들에서, W는 H, 에틸, -(NH-CO)n-L-L3, -(CO-NH)n-L-L3, 및 -(NH-CO)n-NH-L-L3로부터 선택된다. 일부 다른 실시태양들에서, W는 -(NH-CO)n-L-L3, -(CO-NH)n-L-L3, 및 -(NH-CO)n-NH-L-L3로부터 선택된다. 일부 다른 실시태양들에서, W는 -(NH-CO)n-L-L3로부터 선택된다.
본 발명에 기술된 방법들 및 조성물들의 다른 목적, 특징 및 이점은 다음 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 실시태양을 나타내는 구체적인 실시예는 단지 예시적으로 제공된다는 것을 이해해야 하는데, 이는 본 발명의 취지 및 범위 내에서 다양한 변화 및 변형은 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문이다. 본 발명에서 사용된 섹션 제목들은 단지 편성 목적을 위한 것이며 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 특허, 특허출원, 논문, 책, 매뉴얼 및 전문서적을 포함하나 이에 제한되지 않는 본 출원에서 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 임의의 목적을 위해 전문이 참조로 특별히 포함된다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
달리 정의하지 않는 한, 본 발명에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 청구된 주제가 속하는 기술분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 같은 의미를 가진다.
표준 화학 용어의 정의는 Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York를 포함하는 참조 문헌에서 발견될 수 있다.
"C1 -6 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실, 및 이의 모든 가능한 이성질체, 예를 들어, n-프로필 및 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 등을 포함하는 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬기를 의미한다. "C1 -6 알킬"은 그 안에 포함된 모든 서브범위, 예를 들어, C1 -2 알킬, C1 -3 알킬, C1-4 알킬, C1 -5 알킬, C2 -5 알킬, C3 -5 알킬, C4 -5 알킬, C3 -4 알킬, C3 -5 알킬 및 C4 -5 알킬을 포함한다.
"C1 -3 알킬렌"은 메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴 및 아이소프로필리덴을 포함한다.
"C2 -3 알켄일"은 에텐일 (-CH=CH2), 프로펜일 (-CH=CHCH3) 및 아이소프로펜일 (-C(CH3)=CH2)을 포함한다.
"C2 -3 알켄일렌"은 에텐일렌 (-CH=CH-), 프로펜일렌 (-CH=CHCH2-) 및 아이소프로펜일렌(-C(CH3)=CH-)을 포함한다.
용어 "방향족기"는 4n+2π 전자를 함유하는 비편재화된 멤버 π-전자 시스템을 가진 평면 고리를 의미하며, n은 정수이다. 방향족기는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 이상의 원자로 형성될 수 있다. 방향족기는 선택적으로 치환될 수 있다. 방향족기는 "아릴"(고리를 형성하는 원자들의 각각은 탄소 원자이다) 및 "헤테로아릴"(고리를 형성하는 원자들의 각각은 탄소 원자(들) 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 이형원자(들)를 포함한다)를 포함한다. "아릴" 및 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 또는 융합-고리 폴리사이클릭(즉, 고리 원자들의 인접한 쌍을 공유하는 고리들) 그룹들을 포함한다.
아릴기의 예들은 페닐, 나프탈렌일, 페난트렌일, 안트라센일, 플루오렌일 및 인덴일을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
헤테로아릴기의 예들은
Figure 112014048290361-pct00041
등을 포함한다.
"C3 -8 사이클로알킬"은 고리를 형성하는 3개 내지 8개 탄소를 가지는, 탄소와 수소만을 포함하는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 의미하며, 포화, 부분적으로 포화 또는 완전히 포화될 수 있다. C3 -8 사이클로알킬기의 예들은 다음을 포함한다:
Figure 112014048290361-pct00042
등.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다.
"C1 -6 알콕시"는 그룹(C1 -6 알킬)O-를 의미하며, 여기서 C1 -6 알킬은 본 발명에서 정의한 대로이다.
"할로-C1 -6 알킬"은 할로-(C1 -6 알킬)-을 의미하며, 여기서 C1 -6 알킬은 본 발명에서 정의한 대로이다. 할로-C1 -6 알킬은 과할로겐화 C1 -6 알킬을 포함하며, 여기서 C1-6 알킬의 모든 수소 원자는 -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3 등과 같이 할로겐으로 대체된다.
"C1 -3 알킬로 선택적으로 치환된 C2 -3 알켄일"은 C2 -3 알켄일 또는 C1 -3 알킬로 치환된 C2 -3 알켄일을 의미하며, 여기서 C1 -3 알킬은 C2 -3 알켄일을 통해 화합물의 주요 구조에 연결된다.
"C1 -3 알킬-NHC(O)-C2 -3 알켄일"은 C1 -3 알킬-NHC(O)로 치환된 C2 -3 알켄일을 의미하며, 여기서 C1 -3 알킬-NHC(O)은 C2 -3 알켄일을 통해 화합물의 주요 구조에 연결된다.
용어 "결합"은 결합에 의해 연결된 원자들이 더 큰 서브구조의 일부로 생각될 때 2개 원자 또는 2개 모이어티 사이의 화학적 결합을 의미한다.
본 발명에 사용된 대로, 제제, 조성물 또는 성분에 대해 용어 "약학적으로 허용가능한"은 치료되는 대상의 일반적인 건강에 대한 지속적인 해로운 작용이 없는 것을 의미하거나 화합물의 생물학적 활성 또는 특성들을 폐지하지 않으며 비교적으로 비독성이다.
본 발명에 사용된 용어 "브루톤스 티로신 키나아제"는, 예를 들어, 미국특허 No. 6,326,469(진뱅크 등록번호 NP 000052)에 개시된 대로, 호모사피엔스로부터의 브루톤스 티로신 키나아제를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료될 질환 또는 병의 증상들의 하나 이상을 어느 정도 완화시켜 줄 투여된 약물 또는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 결과는 질환의 신호, 증후 또는 원인의 감소 및/또는 완화 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변형일 수 있다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "유효량"은 과도한 부작용 없이 질환 증상들에 임상적으로 현저한 감소를 제공하는데 필요한 본 발명에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개개의 경우에서 적절한 "유효량"은 투여량 증대 연구와 같은 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은, 예를 들어, 예방적으로 유효한 양을 포함한다. 본 발명에 개시된 화합물의 "유효량"은 과도한 부작용 없이 원하는 약학적 효과 또는 치료적 개선을 성취하는데 유효한 양이다. "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 화합물의 신진대사의 변화, 나이, 체중, 대상의 일반적인 상태, 치료되는 이상, 치료되는 이상의 심각성 및 주치의 판단 때문에 대상으로부터 대상으로 변할 수 있는 것으로 이해된다. 단지 예로서, 치료적 유효량은 투여량 증대 임상 실험을 포함하나 이에 제한되지 않는 일상적인 실험에 의해 측정될 수 있다.
본 발명에 사용된 대로, 용어 "억제한다", "억제하는" 또는 키나아제의 "억제제"는 효소의 인산 전달 활성의 억제를 의미한다.
본 발명에 사용된 대로, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 낭창, 당뇨병, 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 그레이브스병, 쇼그렌증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종성 뇌염, 아디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량빈혈, 자반병, 시각신경염, 경피증, 원발 쓸개관 간경화, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베쳇병, 만성 피로, 자율신경실조증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 경피증 및 외음부통증을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 개시된 대로, 이종면역 질환은 이식편대숙주병, 이식, 수혈, 과민증, 알레르기(예를 들어, 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 먼지 진드기 또는 바퀴벌레에 대한 알레르기), 제 1 형 고혈압, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 및 아토피 피부염을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 개시된 대로, 염증 질환은 천식, 염증성 장 질환, 맹장염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 쓸개염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근육염, 뇌염, 심장 내막염, 자궁 내막염, 장염, 소장결장염, 팔꿈치염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 뇌수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장증, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 흉막염, 정맥염, 폐렴(pneumonitis), 폐렴(pneumonia), 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구염, 윤활막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염, 및 외음염을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 개시된 대로, 예를 들어, B-세포 증식성 질환인 암은 미만성 거대 B세포 림프종, 소포 림프종, 만성 림프구 림프종, 만성 림프구 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장변연림프종, 형질 세포 골수종, 형질 세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 맨틀 세포 임파선암, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버키트 림프종/백혈병, 및 림프종양 육아종증을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 개시된 대로, 혈전색전증은 심근 경색증, 협심증(불안정 협심증 포함), 혈관 성형술 또는 관상동맥우회술 후 재폐쇄 또는 재협착, 뇌졸증, 일과성뇌허혈증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 폐색전증, 및 심정맥 혈전증을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
상기 이상들의 각각에 대한 증상, 진단 검사 및 예후 검사는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, Harrison's Principles of Internal Medicine ⓒ , " 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24), and the "Revised European American Lymphoma"(REAL) classification system(예를 들어, the website maintained by the National Cancer Institute 참조) 참조.
여러 동물 모델이 상기 질환들 중 임의의 것을 치료하기 위한 비가역적 Btk 억제제 화합물들의 치료적 유효량의 범위를 설정하는데 유용하다.
예를 들어, 자가면역 질환을 치료하기 위한 비가역적 Btk 억제제 화합물들의 투여량은 류마티스성 관절염의 생쥐 모델에서 평가될 수 있다. 이 모델에서, 관졀염은 항콜라겐 항체들 및 지질다당류를 투여함으로써 Balb/c 생쥐에서 유도된다. Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837 참조.
다른 예에서, B-세포 증식성 질환의 치료를 위한 비가역적 Btk 억제제 화합물들의 투여량은, 예를 들어, Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866에 기술된 대로 인간 B-세포 림프종 세포들(예를 들어, 라모스 세포들)이 면역결핍 생쥐(예를 들어, "누드" 생쥐) 속에 이식되는 인간-대-생쥐 이종 이식 모델에서 검사될 수 있다.
혈전색전증 질환의 치료를 위한 동물 모델들 또한 공지되어 있다.
상기 질환들 중 하나를 위한 화합물의 치료 효과는 치료 과정 동안 최적화될 수 있다. 예를 들어, 치료될 대상은 소정의 투여량의 비가역적 Btk 억제제를 투여함으로써 얻어진 인비보 Btk 활성의 억제에 대한 질환 증상 또는 병인의 완화와 상관이 있는 진단 평가를 받을 수 있다. 당업계에 공지된 세포 분석법은 비가역적 Btk 억제제의 존재 또는 부존재에서 Btk의 인비보 활성을 측정하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 활성화된 Btk는 티로신 223(Y223) 및 티로신 551(Y551)에서 인산화되기 때문에, P-Y223 또는 P-Y551-양성 세포들의 인-특이적 면역세포화학 염색은 (예를 들어, 염색된 세포 vs 염색되지 않은 세포의 FACS 분석에 의한) 세포들의 집단에서 Btk의 활성화를 탐지하거나 정량화하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, Nisitani et al. (1999), Proc . Natl . Acad . Sci , USA 96:2221-2226 참조. 따라서, 대상에게 투여되는 Btk 억제제 화합물의 양은 대상의 질환 상태를 치료하기 위해 최적인 Btk 억제의 수준을 유지하기 위해 필요에 따라 증가되거나 감소될 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물들의 합성을 위해 사용된 출발 재료는 알드리치 케미컬사(밀워키, 위스콘신), 바켐(토렌스, 캘리포니아) 또는 시그마 케미컬사(세인트루이스, 미조리)와 같으나 이에 제한되지 않는 상업용 공급원으로부터 얻을 수 있다. 본 발명에 기술된 화합물들 및 구별된 치환기들을 가진 다른 관련 화합물들은 March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)에 기술된 것과 같이 당업자에게 공지된 기술들 및 재료들을 사용하여 합성될 수 있다(이의 전부는 전문이 참조로 포함된다). 본 발명에 기술된 화합물들의 합성을 위한 다른 방법들은 국제특허 공개공보 No. WO 01/01982901; Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690에서 발견될 수 있다. 본 발명에 개시된 대로 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법들은 기술분야에서 공지된 반응들로부터 유도될 수 있으며 반응들은 본 발명에 제공된 대로 화학식에서 발견된 다양한 모이어티의 도입을 위해, 당업자가 인식할 수 있는 것과 같이, 적절한 시약들과 조건들의 사용에 의해 변형될 수 있다. 길잡이로서 다음 합성 방법들이 사용될 수 있다.
반응들의 생성물들은, 원하는 경우, 여과, 증류, 결정, 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 통상적인 기술들을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다. 이런 재료들은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 특징이 나타내어질 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물들은 단일 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물로서 본 발명에 기술된 합성 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물들은 하나 이상의 입체중심을 가질 수 있으며 각 중심은 R 또는 S 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 존재하는 화합물들은 모든 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 에피머 형태뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는, 원하는 경우, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의해 입체이성질체들의 분리와 같이 당업계에 공지된 방법들에 의해 얻을 수 있다.
부분입체 이성질체 혼합물들은 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별결정에 의해 이들의 물리적 화학적 차이를 기초로 개별 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 한 실시태양에서, 거울상 이성질체들은 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의해 분리될 수 있다. 다른 실시태양들에서, 거울상 이성질체들은 적절한 광학적으로 활성인 화합물(예를 들어, 알코올)과 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체 이성질체들을 분리하고 개별 부분입체 이성질체들을 상응하는 순순한 거울상 이성질체들로 전환(예를 들어, 가수분해)함으로써 분리될 수 있다. 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 모든 이런 이성질체들은 본 발명에 기술된 조성물들의 일부로 생각된다.
본 발명에 기술된 방법들 및 제제들은 본 발명에 기술된 화합물들의 N-산화물, 결정 형태(또한 다형체로 알려짐) 또는 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 동일한 형태의 활성을 갖는 이런 화합물들의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체들은 본 발명에 제공된 화합물들의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 발명에 기술된 화합물들은 비용매화 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매들에 의한 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 제공된 화합물들의 용매화 형태들은 또한 본 발명에 개시될 것으로 생각된다.
비산화 형태의 화합물들은 아세토나이트릴, 에탄올, 수성 다이옥세인 등과 같으나 이에 제한되지 않는 적절한 불활성 유기 용매에서, 0 내지 80℃에서 황, 이산화황, 트라이페닐 포스핀, 리튬 붕소수소화물, 나트륨 붕소수화물, 삼염화 인, 삼브롬화물 등과 같으나 이에 제한되지 않는 환원제로 처리함으로써 N-산화물로부터 제조될 수 있다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 기술된 화합물들은 프로드럭으로 제조된다. "프로드럭"은 인비보로 모 약물로 전환되는 물질이다. 프로드럭은 주로 유용한데 이는 일부 상황에서, 이들은 모 약물보다 투여하기 더 쉬울 수 있기 때문이다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면 모 약물은 아니다. 프로드럭은 또한 모 약물에 비해 약학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 제한 없이, 프로드럭의 한 예는 물 용해도가 이동성에 해로운 세포막을 가로지르는 전달을 촉진하는 에스터("프로드럭")로서 투여되나 일단 물 용해도가 유익한 세포 내에서 활성 물질인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 본 발명에 기술된 화합물일 수 있다. 프로드럭의 다른 예는 펩타이드가 신진대사되어 활성 모이어티를 나타내는 산 그룹에 결합된 짧은 펩타이드(폴리아미노산)일 수 있다. 특정 실시태양들에서, 인비보 투여 후, 프로드럭은 화합물의 생물학적으로, 화학적으로 또는 치료적으로 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시태양들에서, 프로드럭은 화합물의 생물학적으로, 화학적으로 또는 치료적으로 활성 형태로 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 효소적으로 신진대사된다. 프로드럭을 제조하기 위해서, 약학적으로 활성인 화합물은 변형되어 활성 화합물은 인비보 투여시에 재생될 것이다. 프로드럭은 약물의 신진대사 안정성 또는 수송 특성을 변화시키고, 부작용 또는 독성을 차단하고, 약물의 향을 개선하거나 약물의 다른 특성 또는 성질을 변화시키도록 설계될 수 있다. 인비보 약동학적 공정 및 약물 신진대사의 지식에 의해, 당업자는, 일단 화학적으로 활성인 화합물이 공지되면, 화합물의 프로드럭을 설계할 수 있다. (예를 들어, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985 참조).
본 발명에 기술된 화합물들의 프로드럭 형태는 청구항들의 범위 내에 포함되며, 여기서 프로드럭은 본 발명에 설명한 대로 인비보 신진대사되어 유도체를 생산한다. 일부 경우에, 본 발명에서 기술된 화합물들의 일부는 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드럭일 수 있다.
프로드럭은 주로 유용한데 이는, 일부 상황에서, 이들이 모 약물보다 투여하기 더 쉽기 때문이다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면 모 약물은 아니다. 프로드럭은 또한 모 약물에 비해 약학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 프로드럭은 위치-특이적 조직들에 대한 약물 수송을 증가시키는 조절제로서 사용하기 위한 가역적 약물 유도체로 디자인될 수 있다. 일부 실시태양들에서, 프로드럭의 디자인은 효과적인 물 용해도를 증가시킨다. 예를 들어, 전문이 참조로 본 발명에 모두 포함된 Fedorak et al., Am. J. Physiol, 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro - drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 참조.
본 발명에 기술된 화합물들은 하나 이상의 원자가 자연에서 주로 발견된 원자 질량 또는 원자 질량 번호와 다른 원자 질량 또는 질량 번호를 가진 원자로 대체되는 사실을 제외하고, 본 발명에 제공된 다양한 화학식 및 구조에서 인용된 것들과 동일한 동위원소로 표시한 화합물들을 포함한다. 본 발명의 화합물들 속에 포함될 수 있는 동위원소들의 예들은 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 발명에 기술된 특정 동위원소적으로 표시된 화합물들, 예를 들어, 그 안에 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 포함된 화합물들이 약물 및/또는 기질 조직 분배 분석법에서 유용하다. 또한, 중수소, 즉, 2H와 같은 동위원소에 의한 치환은 더 큰 신진대사 안정성, 예를 들어, 증가된 인비보 반감기 또는 감소된 투여량 조건으로부터 발생하는 특정한 치료 이점들을 제공할 수 있다.
추가 또는 다른 실시태양들에서, 본 발명에 기술된 화합물들은 원하는 치료 효과를 포함하는 원하는 효과를 나타내는데 사용된 대사산물을 생산하는데 필요한 유기체에 투여되자마자 신진대사된다.
본 발명에 기술된 화합물들은 약학적으로 허용가능한 염으로 형성 및/또는 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 형태는 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: (1) 화합물의 유리 염기 형태와 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메타이산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 무기산; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산, 사이클로펜테인프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트라이플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 시남산, 만델산, 메테인설폰산,, 에테인설폰산, 1,2-에테인다이설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산을 반응시켜 형성된 산 첨가 염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘) 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때; 또는 유기 염기와 배위될 때 형성된 염. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메테인아민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염들의 상응하는 반대이온들은 이온 교환 크로마토그래피, 이온 크로마토그래피, 모세관 전기영동, 유도 결합 플라즈마, 원자 흡수 분광학, 질량 분석기 또는 이의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 방법들을 사용하여 분석되고 확인될 수 있다.
염들은 다음 기술들: 여과, 비 용매에 의한 침전 이후 여과, 용매의 증발 또는 수용액의 경우, 동결건조 중 적어도 하나를 사용하여 회수된다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 예는 용매 첨가 형태 또는 이의 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 포함하며, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매에 의한 결정화의 공정 동안 형성될 수 있다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되며 또는 용매가 알코올일 때 알코올 화합물이 형성된다. 본 발명에 기술된 화합물들의 용매화물들은 본 발명에 기술된 공정들 동안 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 또한, 본 발명에 제공된 화합물들은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명에 제공된 화합물들 및 방법들의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 동일한 것으로 생각된다.
염에 대한 예는 용매 첨가 형태 또는 이의 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 포함하며, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매에 의한 결정화의 공정 동안 형성될 수 있다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되며 또는 용매가 알코올일 때 알코올 화합물이 형성된다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 다른 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형체는 주로 다른 X-레이 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 가진다. 재결정 용매, 결정 상수 및 저장 온도와 같은 다양한 인자들은 단일 결정 형태가 우위를 차지하게 할 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물들은 비결정 형태, 제분 형태 및 나노 미립자 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 형태일 수 있다. 또한, 본 발명에 기술된 화합물들은 다형체로 공지된 결정 형태를 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 다른 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형체는 주로 다른 X-레이 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 가진다. 재결정 용매, 결정 상수 및 저장 온도와 같은 다양한 인자들은 단일 결정 형태가 우위를 차지하게 할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염, 다형체 및/또는 용매화물의 스크리닝 및 특징묘사는 열 분석, x-레이 회절, 분광계, 증기 수착 및 현미경을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 기술을 사용하여 성취될 수 있다. 열 분석 방법은 다형체 전이를 포함하나 이에 제한되지 않는 열 화학적 분해 또는 열 물리적 공정을 다루며 이런 방법들은 다형체들 사이의 관계를 분석하고, 중량 손실을 측정하고, 유리 전이 온도를 알아내거나 부형제 상용성 연구를 위해 사용된다. 이런 방법들은 시차주사열량계(DSC), 변형시차주사열량계(MDCS), 열중량분석법(TGA) 및 열중량 및 적외선 분석법(TG/IR)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. X-레이 회절 방법들은 단일 결정 및 분말 회절분석기 및 싱크로트론 소스를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사용된 다양한 분광 기술들은 라만, FTIR, UVIS 및 NMR(액체 및 고체 상태)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다양한 현미경 기술은 편광 현미경, 에너지 분산 X-레이 분석(EDX)에 의한 주사전자현미경(SEM), (기체 또는 수증기 분위기에서) EDX에 의한 환경주사전자현미경, IR 현미경 및 라만 현미경을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
명세서 전체에서, 그룹 및 이의 치환기들은 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있다.
실시예
다음 구체적이고 비 제한적인 실시예들은 단지 예시적인 것으로 해석될 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다. 추가 설명 없이, 당업자는, 본 발명의 설명을 기초로, 본 발명을 최대 범위로 이용할 수 있다고 생각된다.
화합물들의 합성
합성 계획 I
단계 1:
Figure 112014048290361-pct00043
m-페닐렌다이아민(0.500g, 4.62mmol), (Boc)2O (0.92mL, 4.02mmol) 및 트라이에틸아민(1.4mL, 9.98mmol)을 0℃로 냉각한 1,4-다이옥세인 및 물(30mL, 2:1 V/V)의 혼합된 용매 시스템에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 시스템을 실온으로 되돌렸고 추가 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하여 노란색 오일을 생산하였고, 이를 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 포화 염수로 세척하였다. 최종 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 농축물을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피(n-헥센:에틸 아세테이트 = 10:1 ~ 8:1 ~ 4:1 ~ 2:1 ~ 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 2(0.48g, 수율: 58%)를 얻었다.
단계 2:
Figure 112014048290361-pct00044
화합물 2(0.352g, 1.69mmol) 및 2-클로로-5-나이트로-피리미딘(0.270g, 1.69mmol)을 12mL 아세토나이트릴에 먼저 용해한 후, 탄산 칼륨(0.702g, 5.08mmol)을 용액에 첨가하였다. 전체 반응 시스템을 3시간 동안 실온에서 교반하였고, 그런 후에 반응 용매를 감압하에서 회전 증발에 의해 제거하였다. 그런 후에 농축된 물질을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물로 세척한 후 포화 염수로 세척하였다. 최종 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축하고 실리카켈 컬럼 크로마토그래피(헥센:에틸 아세테이트 = 4:1 ~ 3:1 ~ 2:1 ~ 1:1 ~ 1:3)로 정제하여 노란색 고체로서 생성물 3(0.50g, 수율: 89%)를 얻었다.
단계 3:
Figure 112014048290361-pct00045
화합물 3(0.500g, 1.51mmol) 및 팔라듐-탄소(0.16g, 질량 분율: 5%)를 25ml 2구 플라스크에 첨가하고, 10mL 메탄올을 느리게 교반하면서 반응 시스템에 첨가하였다. 전체 반응 시스템에 있는 공기를 질소로 대체한 후, 충분한 수소에 의한 수소-충전 풍선을 시스템에 연결한 후 반응 시스템에 있는 질소를 풍선에 있는 수소로 대체하였다(3회). 반응 시스템을 반응 종료 전 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 프릿 깔때기로 여과하여 팔라듐-탄소 잔류물을 제거하고 갈색 여과물을 얻었다. 여과물을 농축하고 실리카켈 컬럼 크로마토그래피(n-헥센:에틸 아세테이트 = 1:1 ~ 1:2 ~ 1:4 ~ 1:6)로 정제하여 노란색 고체로서 생성물 4(0.45g, 수율: 100%)를 얻었다.
단계 4:
Figure 112014048290361-pct00046
3-(트라이플루오로메틸)벤조산(0.500g, 2.63mmol)을 5mL 티오닐 클로라이드에 분산하였다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 교반하면서 유지하고 1시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 10mL 톨루엔을 느리게 교반하면서 반응 액체로 첨가한 후, 반응 용액을 감압하에서 회전 증발하여 농축하여 옅은 노란색 오일을 얻었다. 농축 물질을 15ml 메틸렌 클로라이드에 용해한 후, 5-아미노-2-메틸-벤조산(0.478g, 3.16mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.1mL)을 이 용액에 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 밤새 교반하여 다량의 백색 고체를 침전시켰다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고 에틸 아세테이트에 분산하였고, 포화 염화암모늄 용액으로 세척한 후 포화 염수로 세척하였다. 최종 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축하고 실리카켈 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 생성물 5(0.68g, 수율: 80%)를 얻었다.
단계 5:
Figure 112014048290361-pct00047
화합물 4(0.263g, 0.813mmol)를 3mL 티오닐 클로라이드에 분산시켰다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 교반하면서 1시간 동안 환류하면서 유지한 후, 실온으로 냉각시켰다. 5mL 톨루엔을 느리게 교반하면서 반응 용액에 첨가하고, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 농축된 물질을 5mL 다이클로로메테인에 용해한 후, 화합물 5(0.270g, 0.894mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 아민(0.1ml)을 첨가하였다. 최종 반응 시스템을 실온에서 밤새 교반하고, 반응 용액을 감압하에서 고체로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 포화 염수로 세척하였다. 최종 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축하고, 농축 물질을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피(n-헥센/에틸 아세테이트 = 2:1 ~ 1:1 ~ 1:2 ~ 1:4)로 정제하여 노란색 고체로서 화합물 6(0.451g, 수율: 92%)을 얻었다.
단계 6:
Figure 112014048290361-pct00048
화합물 6(0.278g, 0.458mmol)을 2mL 다이클로로메테인에 분산시켰다. 2mL 트라이플루오로아세트산을 교반하면서 천천히 반응 시스템 속에 적하하였다. 최종 반응 시스템을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축하여 고체를 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 10% 수산화나트륨 용액으로 세척한 후 포화 염수로 세척하였다. 최종 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 농축 물질을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피(n-헥센/에틸 아세테이트 = 1:1 ~ 1:2 ~ 1:4)로 정제하여 백색 고체로서 생성물 7(0.193g, 수율: 83%)을 얻었다.
합성 계획 II
단계 1:
Figure 112014048290361-pct00049
화합물 7(0.080g, 0.16mmol)을 THF 및 물의 혼합 용매(4mL, 1:1 V/V)에 분산시킨 후 다이아이소프로필에틸아민(27μL, 0.16mmol)을 첨가하였다. 아크릴로일 클로라이드(13μL, 0.16mmol)를 교반하면서 천천히 반응 시스템 속에 적하하였다. 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해하고, 10% 시트르산 용액으로 세척한 후 포화 염수로 세척하였다. 최종 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 농축 물질을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피(n-헥센/에틸 아세테이트 = 1:1 ~ 1:2)로 정제하여 백색 분말 고체로서 생성물 8(80mg, 수율: 89%)을 얻었다.
합성 계획 III
단계 1:
Figure 112014048290361-pct00050
글리신(1.00g, 13.3mmol)을 수산화칼륨 수용액 및 1,4-다이옥세인의 혼합 용매(40mL, 1:1 V/V)에 용해하였다. (Boc)2O (3.7mL, 16.0mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 10% 아황산 나트륨 용액으로 세척한 후 포화 염수로 세척하였다. 최종 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축하여 옅은 백색 고체로서 미정제 생성물 9(2.33g, 수율: 100%)를 얻었다.
단계 2:
Figure 112014048290361-pct00051
화합물 7(0.090g, 0.177mmol), Boc-보호 글리신 9(0.032g, 0.213mmol) 및 HATU(0.101g, 0.266mmol)를 3mL DMF에 용해하고, 다이아이소프로필에틸아민(44μL, 0.266mmol)을 감압하에서 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 감압하에서 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 포화 염수로 세척하였다. 최종 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고 실리카켈 컬럼 크로마토그래피(n-헥센: 에틸 아세테이트 = 1:1 ~ 1:2 ~ 1:4)로 정제하여 백색 고체로서 생성물 10(0.106g, 수율: 90%)을 얻었다.
단계 3:
Figure 112014048290361-pct00052
화합물 10(0.102g, 0.154mmol)을 2mL 다이클로로메테인에 분산시켰다. 2mL 트라이플루오로아세트산을 교반하면서 천천히 반응 시스템 속에 적하하였다. 최종 시스템을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축하여 고체를 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해하고, 10% 수산화나트륨 용액으로 세척한 후 포화 염수로 세척하였다. 최종 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하고 밤새 진공하에서 건조하여 백색 고체로서 생성물 11(0.080g, 수율: 92%)을 얻었다.
단계 4:
Figure 112014048290361-pct00053
화합물 11(0.050g, 0.089mmol)을 THF 및 물의 혼합 용매(2mL, 1:1 V/V)에 분산시킨 후 다이아이소프로필에틸아민(18μL, 0.11mmol)을 첨가하였다. 아크릴로일 클로라이드(14μL, 0.18mmol)를 교반하면서 천천히 반응 시스템 속에 적하하였다. 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 포화 염수로 세척하였다. 최종 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 농축물을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피(헥센: 에틸 아세테이트 = 1:2 ~ 1:4 ~ 1:8 ~ 100% EA)로 정제하여 백색 분말 고체로서 생성물 12(43mg, 수율: 79%)을 얻었다.
Btk 인비트로 억제 활성의 분석
본 발명에 개시된 화합물들의 Btk IC50을 이하에 기술된 방법들 또는 유사 방법들에 의해 세포를 갖지 않은 키나아제 분석법에서 측정하였다.
Btk 키나아제 활성은 시간차 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 방법을 사용하여 측정하였다. 측정은 96웰 분석판을 사용하여 50μL의 반응 부피로 실행하였다. 키나아제 효소, 억제제, ATP(키나아제에 대한 Km에서), 및 1μM 펩타이드 기질(Biotin-AVLESEEELYSSARQ-NH2)을 pH 7.4에서 1시간 동안 20mM Tris, 50mM NaCl, MgCl2(키나아제에 따라 5-25 mM), MnCl2 (0-10mM), 1mM DTT, 0.1mM EDTA, 0.01% 소 혈청 알부민, 0.005% 트윈-20, 및 10% DMSO로 구성된 반응 버퍼에 배양하였다. 반응액을 25μL의 1 x 랜스 버퍼(퍼킨-엘머) 속 (2가 양이온에 대해) 1.2 당량의 EDTA의 첨가에 의해 급랭하였다. 1 x 랜스 버퍼 속 스트렙타비딘-APC(퍼킨-엘머) 및 Eu-표시된 p-Tyr100 항체(퍼킨-엘머)를 25μL 부피에 첨가하여 각각 100nM 및 2.5nM의 최종 농도를 얻었고, 혼합물을 1시간 동안 배양시켰다. TR-FRET 신호를 330nm의 여기 파장(λEx) 및 615 및 665nm의 탐지 파장(λEm)으로 멀티모드 판 리더기상에서 측정하였다. 활성은 615nm에서의 형광도에 대한 665nm에서의 형광도의 비로 측정하였다. 각 화합물의 경우, 효소 활성은 다양한 농도의 화합물에서 측정하였다. 음성 대조군 반응들을 억제제의 부존재하에서 6회 반복으로 실행하였고 2개의 비-효소 대조군을 사용하여 기준 형광 수준을 측정하였다. IC50s는 프로그램 배치 Ki를 사용하여 얻었다(Kuzmic et al. (2000), Anal. Biochem. 286:45-50).
상기한 합성 계획 I, II 및 III에 따라, 본 발명의 예시 화합물들을 합성하였다. 예시 화합물들의 구체적인 합성 단계들 및 특징묘사는 다음 표에 나타내었다. Btk 인비트로 억제 활성의 분석 동안, 본 발명의 예시 화합물 1-37의 IC50 값을 측정하였다. 또한, IC50 값은 IC50 값 범위 형태로 다음 표에 제공되며, "+++"는 IC50 <100nM를 나타내며; "++"는 100nM IC50 <1000nM를 나타내며; "+"는 1000nM<IC50 <1000nM을 나타낸다.
실시예들의 화합물들의 합성 및 Btk IC50 값
실시예 구조 합성 계획 구조 데이터 효율
1
Figure 112014048290361-pct00054
 합성 계획 II에 따라 합성하였다 HRMS(ESI) m/z calculated for C29H24F3N6O3(M+H)+ : 561.1862, found : 561.1859 +++
2
Figure 112014048290361-pct00055
 화합물 1과 비슷하나, 합성 계획 II의 단계1에서, 아크릴로일 클로라이드를 2-부테노일 클로라이드로 대체하였다 HRMS(ESI) m/z calculated for C30H26F3N6O3(M+H)+ : 575.2018, found : 575.2015 +++
3
Figure 112014048290361-pct00056
 화합물 1과 비슷하나, 합성 계획 II의 단계1에서, 아크릴로일 클로라이드를 바이닐 설폰일 클로라이드로 대체하였다 HRMS(ESI) m/z calculated for C28H24F3N6O4S(M+H)+ : 597.1532, found : 597.1516 +++
4
Figure 112014048290361-pct00057
 합성 계획 III에 따라 합성하였다 HRMS(ESI) m/z calculated for C31H27F3N7O4(M+H)+ : 618.2077, found : 618.2086 +++
5
Figure 112014048290361-pct00058
 합성 계획 II에 따라 합성하였고, 차이는 과량의 아크릴로일 클로라이드(>26μL, 0.32mmol)를 사용하였다는 사실에 있다 HRMS(ESI) m/z calculated for C32H26F3N6O4(M+H)+ : 615.1968, found: 615.2026 ++
6
Figure 112014048290361-pct00059
 화합물 1과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 5-아미노-2-메틸-벤조산을 5-아미노-2-클로로벤조산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C28H21ClF3N6O3(M+H)+ : 581.1316, found: 581.1326 +++
7
Figure 112014048290361-pct00060
 화합물 1과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 5-아미노-2-메틸-벤조산을 5-아미노-2-플루오로벤조산으로 대체하였다 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.69(s,1H),10.47 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.80(s, 2H), 8.33(s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13(d, J = 6.0 Hz, 1H),8.07(s, 1H), 8.02-7.98(m, 2H), 7.81(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.38(m, 3H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H).
HRMS (ESI) m/z calculated for C28H21F4N6O3(M+H)+ : 565.1611, found : 565.1624		 +++
8
Figure 112014048290361-pct00061
 화합물 1과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 5-아미노-2-메틸-벤조산을 5-아미노-2-클로로벤조산으로 대체하였다 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.69 (s, 1H),10.39(s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.35 (s, 2H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 2.1, 17.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 2.1, 10.2 Hz, 1H).
HRMS (ESI) m/z calculated for C28H22F3N6O3 (M+H)+ : 547.1705, found: 547.1782		 +++
9
Figure 112014048290361-pct00062
 화합물 1과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 5에서, 화합물 5를 2-메틸-벤조산으로 대체하였다 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ8.75 (s, 1H),8.13 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 3H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 10.0, 16.9 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 1.6, 17.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 1.6, 10.1 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 2H).
HRMS (ESI) m/z calculated for C21H20N5O2 (M+H)+ : 374.1617, found : 374.1630		 +++
10
Figure 112014048290361-pct00063
 화합물 1과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 프로피온산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C24H24N6NaO3 (M+Na)+ : 467.1808, found : 467.1823 ++
11
Figure 112014048290361-pct00064
 화합물 1과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2-나프토산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C32H27N6O3 (M+H)+ : 543.2145, found : 543.2126 +++
12
Figure 112014048290361-pct00065
 화합물 1과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3,5-다이메톡시벤조산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C30H29N6O5 (M+H)+ : 553.2199, found : 553.2209 +++
13
Figure 112014048290361-pct00066
 화합물 1과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C29H23F2N6O5 (M+H)+ : 573.1698, found: 573.1712 +++
14
Figure 112014048290361-pct00067
 화합물 1과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 4-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C29H23F3N6NaO3 (M+Na)+ : 583.1681, found : 583.1711 +++
15
Figure 112014048290361-pct00068
 화합물 1과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-클로로벤조산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C28H24ClN6O3 (M+H)+ : 527.1598, found : 527.1576 +++
16
Figure 112014048290361-pct00069
 화합물 1과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-플루오로벤조산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C28H23FN6NaO3 (M+Na)+ : 533.1713, found : 533.1709 +++
17
Figure 112014048290361-pct00070
 화합물 1과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 5-메틸아이소옥사졸-4-카복실산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C26H24N7O4 (M+H)+ : 498.1890, found : 498.1891 ++
18
Figure 112014048290361-pct00071
 화합물 1과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-(다이메틸아미노)벤조산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C30H29N7NaO3 (M+Na)+ : 558.2230, found : 558.2242 +++
19
Figure 112014048290361-pct00072
 화합물 1과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 사이클로프로페인카복실산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C25H24N6NaO3 (M+Na)+ : 479.1808, found : 479.1820 ++
20
Figure 112014048290361-pct00073
 합성 계획 I에 따라 합성하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C26H22F3N6O2 (M+H)+ : 507.1756, found : 507.1737 +++
21
Figure 112014048290361-pct00074
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C26H21ClF3N6O2 (M+H)+ : 541.1367, found : 541.1344 +++
22
Figure 112014048290361-pct00075
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 프로피온산으로 대체하였다 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.89 (td, J = 7.8, 18.0 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (brs, 2H), 2.33 (s, 5H), 1.08 (t, J = 7.8, 6.2 Hz, 3H).
HRMS (ESI) m/z calculated for C21H23N6O2 (M+H)+ : 391.1882, found : 391.1913		 +
23
Figure 112014048290361-pct00076
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2-나프토산으로 대체하였다 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 5H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.34 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.16 (brs, 2H), 2.40 (s, 3H).
HRMS (ESI) m/z calculated for C29H25N6O2 (M+H)+ : 489.2039, found: 489.2048		 +++
24
Figure 112014048290361-pct00077
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3,5-다이메톡시-벤조산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C27H27N6O4 (M+H)+ : 499.2094, found : 499.2096 +++
25
Figure 112014048290361-pct00078
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C26H21F2N6O4 (M+H)+ : 519.1592, found: 519.1580 +++
26
Figure 112014048290361-pct00079
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 4-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C26H22F3N6O2 (M+H)+ : 507.1756, found: 507.1754 +++
27
Figure 112014048290361-pct00080
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-클로로벤조산으로 대체하였다 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.43 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.77(s, 2H), 8.04(s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.82(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67(d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 7.8Hz, 1H), 7.31(d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92-6.85(m, 2H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 2.39 (s, 3H).
HRMS (ESI) m/z calculated for C25H22ClN6O2 (M+H)+ : 473.1493, found : 473.1519		 +++
28
Figure 112014048290361-pct00081
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-플루오로벤조산으로 대체하였다 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.44 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.77(s, 2H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85-7.78(m, 3H), 7.64-7.58(m, 1H), 7.49-7.44(m, 1H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
HRMS (ESI) m/z calculated for C25H22FN6O2 (M+H)+ : 457.1788, found : 457.1844		 ++
29
Figure 112014048290361-pct00082
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 5-메틸아이소옥사졸-4-카복실산으로 대체하였다 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.36 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
HRMS (ESI) m/z calculated for C23H22N7O3 (M+H)+ : 444.1784, found : 444.1823		 ++
30
Figure 112014048290361-pct00083
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-(다이메틸아미노)벤조산으로 대체하였다 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.94-6.84 (m, 3H), 6.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.39 (s, 3H).
HRMS (ESI) m/z calculated for C27H28N7O2 (M+H)+ : 482.2304, found : 482.2508		 +++
31
Figure 112014048290361-pct00084
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 사이클로프로페인카복실산으로 대체하였다 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 9.32(s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 0.80 (t, J = 4.2 Hz, 4H).
HRMS (ESI) m/z calculated for C22H23N6O2 (M+H)+ : 403.1882, found : 403.2030		 +
32
Figure 112014048290361-pct00085
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 5-아미노-2-메틸-벤조산을 3-아미노-벤조산으로 대체하였다 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.70 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.78(s, 2H), 8.36-8.31(m, 3H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84-7.76(m, 2H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H).
HRMS (ESI) m/z calculated for C25H20F3N6O2 (M+H)+ : 493.1600, found : 493.1648		 ++
33
Figure 112014048290361-pct00086
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 5-아미노-2-메틸-벤조산을 5-아미노-2-클로로벤조산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C25H19ClF3N6O2 (M+H)+ : 527.1210, found : 527.1193 +++
34
Figure 112014048290361-pct00087
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 5-아미노-2-메틸-벤조산을 5-아미노-2-플루오로벤조산으로 대체하였다 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.70(s, 2H), 8.27(s, 1H), 8.20(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13(dd, J = 2.7, 6.3Hz, 1H), 7.94-7.88(m, 2H), 7.72(t, J = 7.8Hz,1H),7.27(t, J = 9.5Hz,1H), 7.20(t, J = 2.1Hz,1H),7.02(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 1.0, 8.0Hz,1H),6.40(dd, J = 1.3, 7.8Hz,1H),4.56(s, 1H). HRMS (ESI) m/z calculated for C25H19F4N6O2 (M+H)+ : 511.1506, found : 511.1548 +++
35
Figure 112014048290361-pct00088
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 3-(트라이플루오로메틸)페닐 카밤산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C26H23F3N7O2 (M+H)+ : 522.1865, found : 522.1852 +++
36
Figure 112014048290361-pct00089
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 5에서, 화합물 5를 2-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸)페닐 카바모일)벤조산으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C25H20F3N6O2 (M+H)+ : 493.1600, found : 493.1601 ++
37
Figure 112014048290361-pct00090
 화합물 20과 유사하나, 합성 계획 I의 단계 4에서, 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 시남산(페닐-2-아크릴산)으로 대체하였다 HRMS (ESI) m/z calculated for C27H25N6O2 (M+H)+ : 465.2039, found : 465.2037 ++
본 발명에 기술된 실시예들 및 실시태양들은 단지 예시적 목적을 위한 것이며 이의 다양한 변형 또는 변화는 당업자에게 제안될 것이며 본 출원의 취지와 목적 및 첨부된 청구항들의 범위 내에 포함될 것이 이해된다. 본 발명에 인용된 모든 공개공보, 특허 및 특허출원은 모든 목적을 위해 전문이 참조로 본 발명에 포함된다.

Claims (10)

  1. 화학식(I)의 화합물,
    Figure 112014048290361-pct00091
    (I)
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서:
    W는 H, C1 -6 알킬, -(NH-CO)n-L-L3, -(CO-NH)n-L-L3, 및 -(NH-CO)n-NH-L-L3로부터 선택되며;
    여기서:
    L은 결합, C1 -3 알킬렌 또는 C2 -3 알켄일렌이며;
    L3는 할로겐, 아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕실, 할로-C1 -6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 치환기로 각각 선택적으로 치환된 C3 -8 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    n은 0 또는 1의 정수이며;
    X는 H, 할로겐 및 C1 -6 알킬로부터 선택되며;
    서로 동일하거나 다른 R1 및 R2는 H, C(O) 및 S(O)2로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    서로 동일하거나 다른 L1 및 L2는 C1 -3 알킬, 및 C1 -3 알킬-NHC(O)-C2 -3 알켄일로 선택적으로 치환된 C2 -3 알켄일로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R1이 H일 때, L1이 존재하지 않고; R2가 H일 때, L2가 존재하지 않는 것을 조건으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    W는 H, 에틸, -(NH-CO)n-L-L3, -(CO-NH)n-L-L3, 및 -(NH-CO) n-NH-L-L3로부터 선택되며;
    여기서:
    L은 결합 또는 바이닐렌이며;
    L3는 F, Cl, 아미노, 메톡실 및 CF3로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 페닐, 나프틸, 아이소옥사졸일 또는 벤조[d][1,3]-다이옥솔기이며;
    n은 1의 정수인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X는 H, F, Cl 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    서로 동일하거나 다른 R1 및 R2는 H, C(O) 및 S(O)2로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    서로 동일하거나 다른 L1 및 L2는 C2 -3 알켄일 및 메틸-NHC(O)-에텐일로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R1이 H일 때, L1이 존재하지 않고; R2가 H일 때, L2가 존재하지 않는 것을 조건으로 하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    W는 H, 에틸, -(NH-CO)n-L-L3, -(CO-NH)n-L-L3, 및 -(NH-CO)n-NH-L-L3로부터 선택되며;
    여기서:
    L은 결합 또는 바이닐렌이며;
    L3는 F, Cl, 아미노, 메톡실 및 CF3로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 페닐, 나프틸, 아이소옥사졸일 또는 벤조[d][1,3] 다이옥솔기이며;
    n은 1의 정수이며,
    X는 H, F, Cl 및 메틸로부터 선택되며;
    서로 동일하거나 다른 R1 및 R2는 H, C(O) 및 S(O)2로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    서로 동일하거나 다른 L1 및 L2는 C2-3 알켄일 및 메틸-NHC(O)-에텐일로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R1이 H일 때, L1이 존재하지 않고; R2가 H일 때, L2가 존재하지 않는 것을 조건으로 하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 다음으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112014048290361-pct00092

    Figure 112014048290361-pct00093

    Figure 112014048290361-pct00094

    Figure 112014048290361-pct00095

    Figure 112014048290361-pct00096

    Figure 112014048290361-pct00097

    Figure 112014048290361-pct00098

    Figure 112014048290361-pct00099

    Figure 112014048290361-pct00100

    Figure 112014048290361-pct00101

    Figure 112014048290361-pct00102

    Figure 112014048290361-pct00103

    Figure 112014048290361-pct00104

    Figure 112014048290361-pct00105

    Figure 112014048290361-pct00106

    Figure 112014048290361-pct00107

    Figure 112014048290361-pct00108

    Figure 112014048290361-pct00109
  7. 다음 질환 또는 병: 자가면역질환, 이종면역 질환, 염증 질환, 암 또는 혈전색전증 질환을 치료하기 위한 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 다음 질환 또는 병: 자가면역질환, 이종면역 질환, 염증 질환, 암 또는 혈전색전증 질환을 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  9. 삭제
  10. 삭제
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103073508B (zh) 2011-10-25 2016-06-01 北京大学深圳研究生院 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
US9782406B2 (en) 2011-10-25 2017-10-10 Peking University Shenzhen Graduate School Kinase inhibitor and method for treatment of related diseases
KR20150032340A (ko) 2012-07-24 2015-03-25 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
CN104109127B (zh) * 2013-04-19 2019-11-05 北京大学深圳研究生院 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
DK3060550T3 (da) * 2013-10-21 2019-07-22 Merck Patent Gmbh Heteroarylforbindelser som btk-inhibitorer og anvendelser deraf
CN105399685B (zh) * 2014-09-16 2018-05-22 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用
CN105399686B (zh) * 2014-09-16 2018-05-22 深圳微芯生物科技有限责任公司 嘧啶衍生物、其制备方法及其应用
WO2017063103A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-20 Peking University Shenzhen Graduate School Novel inhibitors and probes for kinases and uses thereof
CN107021963A (zh) 2016-01-29 2017-08-08 北京诺诚健华医药科技有限公司 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用
JP2020511462A (ja) 2016-12-03 2020-04-16 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤との組み合わせで治療用ｔ細胞を使用するための方法および組成物
CN109305944B (zh) * 2017-07-28 2022-09-02 深圳睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN109422696B (zh) * 2017-09-04 2020-10-30 北京睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN111170986A (zh) 2018-11-13 2020-05-19 北京睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN113234026B (zh) * 2021-03-28 2024-04-30 北京大学深圳研究生院 具有b淋巴细胞酪氨酸激酶抑制活性的化合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102083800A (zh) 2008-06-27 2011-06-01 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326469B1 (en) 1994-04-22 2001-12-04 Sugen, Inc. Megakaryocytic protein tyrosine kinases
US6414013B1 (en) 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
MX2007011500A (es) * 2005-03-16 2007-11-21 Targegen Inc Compuestos pirimidina y metodos de uso.
WO2006124462A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
AU2006311910A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Irm Llc Protein kinase inhibitors
US8030487B2 (en) * 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
AR063946A1 (es) * 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
WO2010144647A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
CN103073508B (zh) 2011-10-25 2016-06-01 北京大学深圳研究生院 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102083800A (zh) 2008-06-27 2011-06-01 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途

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