KR101819404B1 - 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트 - Google Patents
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Abstract
화합물 A 또는 B 및 그의 염 및 용매화물뿐만 아니라 세포 결합제와의 컨주게이트:
Description
본 발명은 피롤로벤조디아제핀 (PBD), 특히 세포 결합제에 대한 링커 형태의 불안정한 N10 보호기를 가지는 피롤로벤조디아제핀에 관한 것이다.
피롤로벤조디아제핀
일부의 피롤로벤조디아제핀 (PBD)은 DNA의 특이적 서열을 인식하고, 그에 결합하는 능력을 가지며; 바람직한 서열은 PuGPu이다. 최초의 PBD 항종양 항생제인 안트라마이신은 1965 년에 발견되었다 [Lei㎎ruber, et al., J. Am. Chem . Soc ., 87, 5793-5795 (1965); Lei㎎ruber, et al., J. Am. Chem . Soc ., 87, 5791-5793 (1965)]. 그때 이후로, 다수의 천연적으로 존재하는 PBD가 보고되었으며, 10 개 이상의 합성경로는 다양한 유사체를 개발하였다 [Thurston, et al., Chem . Rev. 1994, 433-465 (1994); Antonow, D. and Thurston, D.E., Chem . Rev. 2011 111 (4), 2815-2864)]. 패밀리 구성원에는 아베이마이신 (abbeymycin) [Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)], 치카마이신 (chicamycin) [Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)], DC-81 [일본 특허 58-180 487; Thurston, et al., Chem . Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, et al., 테트라hedron, 48, 751-758 (1992)], 마제트라마이신 (mazethramycin) [Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)], 네오트라마이신 (neothramycins) A 및 B [Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)], 포로트라마이신 (porothramycin) [Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)], 프로트라카르신 (prothracarcin) [Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982); Langley and Thurston, J. Org . Chem ., 52, 91-97 (1987)], 시바노마이신 (sibanomicin) (DC-102) [Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)], 시비로마이신 (sibiromycin) [Leber, et al., J. Am. Chem . Soc ., 110, 2992-2993 (1988)] 및 토마마이신 (tomamycin) [Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)]이 포함된다. PBD는 하기의 일반 구조를 갖는다:
이들은 치환체의 수, 종류 및 위치에서, 이들의 방향족 A 환 및 피롤로 C 환 둘 다에서, 및 C 환의 포화도에 있어서 상이하다. B-환에는 DNA를 알킬화하는데 책임이 있는 친전자성 중심인 N10-C11 위치에 이민 (N=C), 카비놀아민 (NH-CH(OH)), 또는 카비놀아민 메틸 에테르 (NH-CH(OMe))가 존재한다. 공지된 천연 생성물은 모두 C 환으로부터 A 환 쪽으로 볼 때 오른손 쪽으로의 트위스트를 갖는 생성물을 제공하는 것으로 키랄 C11a 위치에서 (S)-배열을 갖는다. 이것은 이들에게, 결합부위에서 적합한 스너그 (sug)를 유도하도록 B-형태 DNA의 작은 그루브 (minor groove)를 갖는 이소헬리시티 (isohelicity)를 위해서 적절한 삼차원 형상을 제공한다 [Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley and Needham-VanDevanter, Acc . Chem . Res., 19, 230-237 (1986)]. 작은 그루브 내에 부가물 (adduct)을 형성하는 그들의 능력은 이들이 DNA 처리 (processing)를 저해하고, 따라서 이들의 용도가 항종양제가 될 수 있도록 한다.
특히 유리한 피롤로벤조디아제핀 화합물이 화합물 1로서 문헌 [Gregson et al. (Chem . Commun . 1999, 797-798)]에, 화합물 4a로서 문헌 [Gregson et al. (J. Med. Chem . 2001, 44, 1161-1174)]에 개시되어 있다. 또한 SG2000으로 알려진 이 화합물을 하기에 제시한다:
WO 2007/085930는 항체와 같은 세포 결합제와 연결하는 링커 기를 갖는 이량체 PBD 화합물의 제조에 관해 기술하고 있다. 상기 링커는 상기 이량체의 단량체 PBD 단위를 연결하는 가교에 존재한다.
본 발명자들은 WO 2011/130598에서 항체와 같은 세포 결합제와 연결하는 링커 기를 갖는 이량체 PBD 화합물에 관해 기술하였다. 이들 화합물의 링커는 N10의 가용 위치 중 하나에 부착되고, 일반적으로, 상기 링커 기에서 효소의 작용에 의해 분리된다.
항체-약물
컨주게이트
암, 면역성 및 혈관성 질환 환자의 표적 치료를 위한 항체 치료법이 개발되었다 (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357). 세포독성 또는 세포정지 제제, 즉 암 치료에서 종양 세포를 사멸시키거나 또는 억제하는 약물의 국소 전달을 위한 항체-약물 컨주게이트 (ADC), 즉 면역컨주게이트의 용도, 종양으로의 상기 약물 모이어티의 표적 전달 및 세포내 축적, 여기서 이러한 비컨주게이트 약물 제제의 전신 투여는 정상 세포에 허용 불가능한 수준의 독성을 초래할 수 있다 (Xie et al (2006) Expert. Opin . Biol . Ther . 6(3):281-291; Kovtun et al (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121; Law et al (2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wu et al (2005) Nature Biotech. 23(9):1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin . in Pharmacol . 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin . Ther . Patents 15(9):1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail et al (2003) Cancer Immunol . Immunother . 52:328-337; Syrigos and Epenetos (1999) 항cancer Research 19:605-614).
최소 독성, 최대 효능의 치료법을 찾고 있다. 약물의 활성 메커니즘, 약물-결합, 약물/항체 비율 (부하) 및 약물-방출성뿐만 아니라 모노클로날 항체 (mAb)의 선택에 ADC의 설계 및 정제에 대한 노력이 집중되고 있다 (Junutula, et al., 2008b Nature Biotech., 26(8):925-932; Dornan et al (2009) Blood 114(13):2721-2729; US 7521541; US 7723485; WO2009/052249; McDonagh (2006) 단백질 Eng. Design & Sel. 19(7): 299-307; Doronina et al (2006) Bioconj. Chem. 17:114-124; Erickson et al (2006) Cancer Res. 66(8):1-8; Sanderson et al (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852; Jeffrey et al (2005) J. Med . Chem . 48:1344-1358; Hamblett et al (2004) Clin . Cancer Res. 10:7063-7070). 약물 모이어티는 튜불린 결합, DNA 결합, 프로테아좀 및/또는 토포이소머라아제 억제를 포함하는 메커니즘에 의한 세포독성 및 세포정지 효과에 영향을 줄 수 있다. 일부 세포독성 약물은 거대 항체 또는 단백질 수용체 리간드에 컨주게이트되는 경우, 불활성화되거나 또는 거의 활성을 나타내지 않는 경향이 있다.
본 발명자들은 세포결합제와의 PBD 컨주게이트 및 특히 PBD 항체 컨주게이트의 생성을 위해 연결 기 (linking group)를 갖는 특정 PBD 이량체를 개발하여 왔다.
제1 측면에서, 본 발명은 화합물 A 및 그의 용매화물의 염을 제공한다:
WO 2011/130598는 화합물 80에 대해 기재하고 있다:
화합물 A는 세포 결합제와 연결을 위해 요오도아세트아미드 기를 포함한다는 점에서, 이것과 상이하다. 상기 기는 세포 결합제에 결합되는 경우, 안정성 측면에서 화합물 80에 비해 이점을 제공할 수 있다 (하기 참조). 화합물 80의 말레미드 기 (malemide group)는 레트로-마이클 반응을 거쳐, 상기 세포 결합제로부터 비컨주게이트되고, 이에 따라 알부민 및 글루타티온과 같은 생물학적 분자를 포함하는 기타 티올에 의해 포집 (스캐빈징)되기 쉬울 수 있다. 화합물 A에서는 이러한 비컨주게이트화가 발생할 수 없다. 또한 요오도아세트아미드 기는 원치않는 다른 부반응을 피할 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 화합물 B 및 그의 염 및 용매화물를 제공한다:
화합물 B는 4F-페닐, 프로필렌과 같은 친유성을 거의 나타내지 않는 작은 C2 치환기를 갖는다는 점에서, C2-3 엔도-이중 결합 (C2-3 endo-double bond)을 갖는 약물 링커를 포함하는, 종래 개시된 PBD 이량체와 상이하다. 이로 인해, 화합물 B의 컨주게이트 (하기 참조)는 합성시 거의 응집되지 않는다. 컨주게이트의 이러한 응집은 크기 배재 크로마토그래피 (SEC)에 의해 측정할 수 있다.
화합물 A 및 B는 양자 모두 각각의 C-고리에 두 개의 sp2 중심을 갖고, 이로인해, 각각의 C-고리에 단지 한 개의 sp2 중심을 갖는 화합물에 비해, DNA의 작은 홈 (minor groove)에 더 강력하게 결합할 수 있다.
본 발명의 제3 측면은 화학식 ConjA 또는 ConjB의 컨주게이트를 제공한다:
상기 식에서, CBA는 세포 결합제를 나타낸다. 표시된 모이어티 연결은 상기 세포 결합제의 유리 S (활성 티올)를 통한 것이다.
본 발명은 링커를 통해 세포 결합제에 컨주게이트된 PBD 이량체 생성에 적합한 PBD 모이어티 중 하나에 N10 위치를 통해 연결된 링커를 갖는 PBD 이량체를 제공한다.
본 발명은 대상체에서 PBD 화합물을 목적 위치에 제공하는데 사용하기에 적합하다. 상기 컨주게이트는 링커 모이어티을 전혀 보유하지 않은 활성 PBD 화합물의 방출을 가능하게 한다. PBD 화합물의 반응성에 영향을 줄 수 있는 것은 전혀 존재하지 않는다. 따라서, ConjA는 화합물 RelA를 방출하고, ConjB는 화합물 RelB를 방출한다:
본 발명의 추가적 측면은 화합물 RelB, 및 그의 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명에서, PBD 이량체와 상기 세포 결합제, 예를 들어 항체 사이의 특이적 연결은 바람직하게는 세포 외에서 안정하다. 세포로의 운반 또는 전달 전에, 바람직하게는, 상기 항체-약물 컨주게이트 (ADC)는 안정하고, 완전하게 유지된다. 즉, 상기 항체는 약물 모이어티에 연결된 상태로 유지된다. 상기 링커는 표적 세포 밖에서 안정하고, 세포 내에서 일정한 효율로 분리될 수 있다. 효과 링커는 (i) 상기 항체의 특이적 결합성을 유지시키고; (ii) 컨주게이트 또는 약물 모이어티의 세포 내 전달을 가능하게 하며; (iii) 상기 컨주게이트가 표적 위치에 전달되거나 또는 운반될 때까지, 안정하고 완전하게 유지되고, 즉 분리되지 않고; 그리고 (iv) PBD 약물 모이어티의 세포독성의 세포-사멸 효과 또는 세포정지 효과를 유지시킨다. ADC의 안정성은 표준 분석 기술, 예를 들어 질량 분광분석법, HPLC 및 분리/분석 기술 LC/MS (separation/analysis technique LC/MS)에 의해 측정할 수 있다.
화학식 RelA 또는 RelB의 화합물의 전달은 연결 기 및 특히 발린-알라닌 디펩티드 모이어티에서, 카텝신과 같은 효소의 작용에 의해 화학식 ConjA 또는 ConjB의 컨주게이트의 목적 작용 위치에서 성취된다.
세포결합제
세포결합제는 임의의 종류일 수 있고, 비펩티드 및 펩티드를 포함할 수 있다. 이들은 적어도 하나의 결합 위치, 림포킨, 호르몬, 호르몬 유사물, 비타민, 성장 인자, 영양소-운반 분자 또는 임의의 기타 세포 결합 분자 또는 물질을 포함하는 항체 또는 항체의 단편을 포함할 수 있다.
펩티드
일 실시형태에서, 상기 세포 결합제는 4-30, 바람직하게는 6-20 개의 인접 아미노산 잔기를 포함하는 선형 또는 고리형 펩티드이다. 상기 실시형태에서, 바람직하게는, 1 종의 세포결합제가 한 개의 단량체 또는 이량체 피롤로벤조디아제핀 화합물에 연결된다.
일 실시형태에서, 상기 세포 결합제는 인테그린 αvβ6와 결합하는 펩티드를 포함한다. 상기 펩티드는 XYS에서 αvβ6에 선택적일 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 세포 결합제는 A20FMDV-Cys 폴리펩티드를 포함한다. 상기 A20FMDV-Cys는 서열 NAVPNLRGDLQVLAQKVARTC를 갖는다. 대안적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기로 치환된 A20FMDV-Cys 서열의 변이체가 사용될 수 있다. 또한, 상기 폴리펩티드는 서열 NAVXXXXXXXXXXXXXXXRTC를 가질 수 있다.
항체
본 명세서에서 용어 "항체"는 최광의 개념으로 사용되고, 목적하는 생물학적 활성을 나타내는한, 구체적으로 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이량체, 다량체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체) 및 항체 단편을 포함한다 (Miller et al (2003) Jour.의 Immunology 170:4854-4861). 항체들은 쥣과 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체 또는 기타 종류로부터 유래된 항체일 수 있다. 항체는 특이적 항원을 인식 및 결합할 수 있는 면역계에 의해 생성된 단백질이다 (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). 표적 항원은 일반적으로 다중 항체에서 CDR에 의해 인식되는 많은 결합 위치 (이른바 에피토프)를 갖는다. 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 각각의 항체는 상이한 구조를 갖는다. 따라서, 1 종의 항원은 1 종 이상의 대응 항체를 가질 수 있다. 항체는 전장의 면역글로불린 분자 또는 전장의 면역글로불린 분자의 면역 활성 부분, 즉 목적 표적 항원 또는 그의 일부에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 위치를 포함하는 분자를 포함하고, 상기 표적은, 이들로 제한하는 것은 아니나, 자가면역 질환과 관련된 자가면역 항체를 생산하는 암 세포 또는 세포들을 포함한다. 면역글로불린은 임의의 종류 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, 및 IgA), 부류 (예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위 부류의 면역글로불린 분자일 수 있다. 상기 면역글로불린은 인간, 쥣과 또는 토끼 기원을 비롯한 임의의 종류로부터 유래될 수 있다.
"항체 단편"은 일반적으로 그의 항원 결합 또는 가변 구역인 전체 길이 항체의 일부분을 포함한다. 항체 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 scv 단편; 디아바디 (diabodies); 선형 항체; 암세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원에 면역특이적으로 결합하는 Fab 발현 라이브러리에 의해서 생산된 단편, 항-이디오타입 (안티-Id) 항체, CDR (상보성 결정 구역), 및 상기한 것 중의 어떤 것의 에피토프-결합 단편, 단일-쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이성 항체가 포함된다.
본 발명에서 사용된 것으로서 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 수득된 항체, 즉 소량으로 존재할 수 있는 천연적으로 존재하는 가능한 돌연변이를 제외하고는 동일한 집단을 포함하는 개별적인 항체를 나타낸다. 모노클로날 항체는 단일 항원 부위에 대해 유도되는 것으로서 매우 특이적이다. 더구나, 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 유도되는 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와는 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 유도된다. 그들의 특이성 이외에도, 모노클로날 항체는 이들이 다른 항체에 의해서 오염되지 않고 합성될 수 있다는 점에서 유리하다. 수식어구 "모노클로날"은 항체의 실질적으로 균일한 집단으로부터 수득된 것으로서의 항체의 특징을 나타내며, 어떤 특별한 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지는 않는다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 모노클로날 항체는 코흘러 (Kohler) 등에 의해서 최초로 기술된 하이브리도마 방법 [Kohler et al (1975) Nature 256:495]에 의해서 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (참조: US 4816567)에 의해서 제조될 수 있다. 또한, 모노클로날 항체는 문헌 [Clackson et al (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597]에 개시된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 또는 인간 면역글로불린 시스템 전체를 보유하는 형질전환 마우스 (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459)로부터 분리할 수 있다.
본 발명에서 모노클로날 항체는 구체적으로, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분이 특별한 종으로부터 유도되거나 특별한 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 그와 상동성인 한편 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종으로부터 유도되거나 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 그와 상동성인 "키메릭" 항체뿐만 아니라, 이들이 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 포함한다 [US 4816567; and Morrison et al (1984) Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 81:6851-6855]. 키메릭 항체는 비-인간 영장류로부터 유도된 가변 영역 항원-결합 서열 및 인간 불변 구역 서열을 포함하는 "영장류화된" 항체를 포함한다.
본 발명에서 "온전한 항체"는 VL 및 VH 영역뿐만 아니라 경쇄 불변 영역 (CL) 및 중쇄 불변 영역 CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 것이다. 불변 영역은 천연 서열 불변 영역 (예를 들어, 인간 천연 서열 불변 영역) 또는 그의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 온전한 항체는 항체의 Fc 구역 (천연 서열 Fc 구역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 구역)에 기인하는 이들 생물학적 활성을 나타내는 하나 또는 그 이상의 "효과기 기능"을 가질 수 있다. 항체 효과기 기능의 예로는 C1q 결합; 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC); 식작용; 및 B 세포 수용체 및 BCR과 같은 세포 표면 수용체의 하향 조절이 포함된다.
그들의 중쇄의 불변 영역의 아미노산 서열에 따라서, 온전한 항체는 상이한 "클래스"로 지정될 수 있다. 온전한 항체에는 5 가지의 주된 클래스 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM가 있으며, 이들 중의 몇 가지는 "서브클래스" (이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2로 더 분류될 수 있다. 항체의 상이한 클래스에 상응하는 중쇄 불변 영역은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 불린다. 면역글로불린의 상이한 클래스의 서브유니트 구조 및 삼차원 배열은 잘 알려져 있다.
인간화
비인간 항체 또는 항체 단편의 생체 내 면역원성을 저하시키는 기술은 용어 "인간화"에 속하는 것을 포함한다.
"인간화된 항체"는 인간 항체의 변형된 가변 영역의 적어도 일부를 포함하는 폴리펩티드를 의미하고, 여기서 가변 영역의 일부, 바람직하게는 전체 인간 가변 영역 보다 실질적으로 작은 부분은 비인간 종으로부터 해당 서열에 의해 치환되고, 변형된 가변 영역은 다른 단백질의 적어도 또 따른 부분에, 바람직하게는 인간 항체의 불변 영역에 연결된다. 표현 "인간화된 항체"는 하나 이상의 상보적 결정 영역 ("CDR") 아미노산 잔기 및/또는 하나 이상의 프레임워크 영역 ("FW" 또는 "FR") 아미노산 잔기가 실치류 또는 다른 비인간 항체의 유사한 위치에서 아미노산 잔기에 의해 치환된 인간 항체를 포함한다. 표현 "인간화된 항체"는 또한 면역글로블린 아미노산 서열 변이체, 또는 실질적으로, 비인간 면역글로블린의 아미노산 서열을 갖는 CDR 및 실질적으로, 인간 면역글로블린의 아미노산 서열을 갖는 FR을 포함하는 그의 단편을 포함한다.
비인간 (예를 들어, 쥐과) 항체의 "비인간화된" 형태는 비인간 면역글로블린으로부터 유래하는 최소 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 또는, 다른 관점에서 봤을때, 인간화된 항체는 인간 서열 자리에 비인간 (예를 들어, 쥐과) 항체로부터의 선택된 서열을 또한 포함하는 인간 항체이다. 인간화된 항체는 그 결합 활성 및/또는 생물학적 활성이 현저하게 변하지 않은 동일하거나 다른 종으로부터의 보존적 아미노산 치환 또는 비천연 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 항체는 비인간 면역글로블린으로부터 유래하는 최소 서열을 포함하는 키메라 항체이다.
인간화 기술에는 'CDR 이식방법', '유도 선택', '탈면역화', '리서피싱 (resurfacing)' (또한 '베니어링 (veneering)'으로 알려짐), '복합 항체', '인간 스트링 콘텐츠 최적화 (Human String Content Optimisation)' 및 프레임워크 셔플링 (framework shuffling)이 포함된다.
CDR
이식방법
이 기술에서, 인간화된 항체는, 수용 항체의 상보적 결정 영역 (CDR)으로부터의 잔기가 목적 특성을 가진 마우스, 랫트, 낙타, 소, 염소 또는 토끼와 같은 비인간 종 (기증 항체)의 CDR로부터의 잔기에 의해 교체된다 (결과적으로, 비인간 CDR이 인간 프레임워크로 이식됨). 일부 예에서, 인간 면역글로블린의 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 대응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다 (예를 들어 특정 FR 잔기가 항원 결합에 현저한 영향을 갖는 경우, 일어날 수 있음).
또한, 인간화된 항체는 도입된 CDR 또는 프레임워크 서열 또는 수용 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 추가로 정제하고 항체 성능을 극대화하기 위한 변형이 이루어진다. 따라서, 일반적으로 인간화된 항체는, 전부 또는 과가변 루프의 전부가 비인간 면역글로블린에 해당하고, FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부가 인간 면역글로블린 서열인, 적어도 하나의 및 일측면에서 두 개의 가변 도메인 전부를 포함할 것이다. 인간화된 항체는 또한 임의적으로, 인간 면역글로블린 또는 면역글로블린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부를 포함할 것이다.
유도 선택
이 방법은, 인간 VH 또는 VL 라이브러리와 특정 에피토프에 특이적인 주어진 비인간 항체의 VH 또는 VL 도메인을 조합시키는 단계로 구성되고, 특이적 인간 V 도메인을 목적 항원에 대해 선택한다. 그후 이렇게 선택된 인간 VH를 VL 라이브러리와 조합시켜서, 완전한 인간 VHxVL 조합을 생성시킨다. 이 방법은 문헌 [Nature Biotechnology (N.Y.) 12, (1994) 899-903]에 개시되어 있다.
복합 항체
이 방법에서, 인간 항체로부터의 아미노산 서열의 2 이상의 절편을 최종 항체 분자 내에서 조합시킨다. 이것은 최종 복합 항체 V 영역에서 인간 T 세포 에피토프를 제한하거나 회피하는 조합에서, 다중 인간 VH 및 VL 서열 절편을 조합시킴으로써 작제된다. 필요한 경우, T 세포 에피토프를 회피하는 대안적 절편으로 T 세포 에피토프를 인코딩하거나 그 원인이 되는 V 영역 절편을 교환함으로써, T 세포 에피토프를 제한하거나 회피한다. 이 방법은 US 2008/0206239 A1에 개시되어 있다.
탈면역화
이 방법은 치료 항체 (또는 다른 분자)의 V 영역으로부터 인간 (또는 다른 제2 종류) T-세포 에피토프의 제거 단계를 포함한다. 치료 항체 V-영역 서열은, 예를 들어 MHC-결합 모티프의 데이타 베이스와 비교하여, MHC 클래스 II-결합 모티프의 존재에 대해 분석한다 (이러한 "모티프" 데이타베이스는 www.wehi.edu.au에서 관리함). 대안적으로, MHC 클래스 II- 결합 모티프는 문헌 [Altuvia et al. (J. Mol. Biol. 249 244-250 (1995))]에서 Altuvia 등에 의해 고안된 것과 같은 컴퓨터 스레딩 (threading) 방법을 사용하여 확인할 수 있다; 이들 방법에서, V-영역 서열로부터의 연속 중첩 펩티드는 MHC 클래스 II 단백질에 대한 결합 에너지에 대해 시험한다. 그후 이 데이타는 양쪽친매성, Rothbard 모티프 및 카텝신 B 및 다른 처리 효소의 개열 위치와 같이, 성공적으로 제공된 펩티드와 관련된 다른 서열 특성에 대한 정보와 결합시킬 수 있다.
가능한 제2 종류 (예를 들어, 인간) T-세포 에피토프가 확인된 경우, 이것은 하나 이상의 아미노산 변경에 의해 제거된다. 변형된 아미노산은 일반적으로 T-세포 에피토프 자체 내에 존재하고, 상기 단백질의 일차 또는 이차 구조의 관점에서 에피토프에 인접 위치할 수 있다 (그리고 따라서, 일차 구조에서 인접할 수 없음). 가장 일반적으로는, 상기 변경은 치환 방식에 의하나, 일부 경우, 아미노산 부가 또는 결실이 더욱 적절할 수 있다.
모든 변경은 재조합 DNA 기술에 의해 성취될 수 있으며, 이에 따라 위치 선택적 돌연변이와 같은 잘 성취된 방법을 이용하여 재조합 호스트로부터 발현에 의해 최종 분자를 제조할 수 있다. 그러나, 단백질 화학 또는 분자성 변경의 임의의 다른 방법이 또한 가능하다.
리서피싱
(Resurfacing)
이 방법은:
(a) 비인간 항체 가변 영역의 3차원 모델을 작제함으로써, 비인간 (예를 들어, 설치류) 항체 (또는 그의 단편)의 가변 영역의 형태 구조를 결정하는 단계;
(b) 중쇄 및 경쇄 프레임워크 위치의 일 세트를 제공하기 위해, 상당 수의 비인간 및 인간 항체 가변 영역 중쇄 및 경쇄의 x-선 결정 구조로부터의 접근성 상대 분포를 사용하여 서열 정렬을 생성하는 단계로서, 정렬 위치가 상당 수의 비인간 항체 중쇄 및 경쇄의 98%에서 확인되는 것인 단계;
(c) 단계 (b)에서 생성된 프레임워크 위치 세트를 이용하여 경쇄 및 중쇄 표면 노출 아미노산 잔기의 일 세트를 인간화될 비인간 항체에 대해 정의하는 단계;
(d) 단계 (c)에서 정의된 표면 노출 아미노산 잔기의 세트와 가장 근접하게 동일한 중쇄 및 경쇄 표면 노출 아미노산 잔기의 일 세트를 인간 항체 아미노산 서열로부터 확인하는 단계로서, 인간 항체로부터의 중쇄 및 경쇄가 자연적으로 쌍을 이루거나 또는 이루지 않는 것인 단계;
(e) 인간화될 비인간 항체의 아미노산 서열에서, 단계 (c)에서 확인된 중쇄 및 경쇄 표면 노출 아미노산 잔기의 세트를 단계 (d)에서 확인된 중쇄 및 경쇄 표면 노출 아미노산 잔기의 세트와 치환하는 단계;
(f) 단계 (e)에서 구현된 치환에 의해 생성된 비인간 항체의 가변 영역의 3차원 모델을 작제하는 단계;
(g) 단계 (a) 및 (f)에서 작제된 3차원 모델을 비교함으로써, 인간화될 비인간 항체의 상보성 결정 영역의 임의의 잔기의 임의의 원자의 5Å 내인 단계 (c) 또는 (d)에서 확인된 세트로부터의 임의의 아미노산 잔기를 확인하는 단계; 및
(h) 단계 (g)에서 확인된 임의의 잔기를 인간으로부터 본래의 비인간 아미노산 잔기로 변경하여, 표면 노출 아미노산 잔기의 비인간 항체 인간화 세트를 정의하는 단계로서; 단, 단계 (a)를 첫 번째로 수행할 필요는 없으나, 단계 (g) 전에는 수행해야 하는 것인 단계를 포함한다.
슈퍼인간화
이 방법에서는 기능성 인간 생식세포 유전자 레퍼토리를 비인간 서열과 비교한다. 비인간 서열과 동일하거나 또는 매우 유사한 표준 구조를 인코딩하는 인간 유전자를 선택한다. CDR 내의 상동성이 큰 이렇게 선택된 인간 유전자를 FR 기증체로 선택한다. 마지막으로, 비인간 CDR을 인간 FR에 이식한다. 이 방법은 특허 WO 2005/079479 A2에 개시되어 있다.
인간 스트링 콘텐츠 최적화
이 방법에서는 인간 생식세포 유전자의 레퍼토리와 비인간 (예를 들어, 마우스) 서열을 비교하고, 가능한 MHC/T-세포 에피토프의 수준에서 서열을 정량화하는 인간 스트리밍 콘텐츠 (HSC)로서 차이를 기록한다. 그후, 전역 동일성 측정을 사용하기 보다는 HSC를 극대화함으로써 표적 서열을 인간화하여, 다중 다기능 인간화 변이체를 생성시킨다 (문헌 [Molecular Immunology, 44, (2007) 1986-1998]에 개시됨).
프레임워크
셔플링
비인간 항체의 CDR을 모든 공지된 중쇄 및 경쇄 인간 생식세포 유전자 프레임워크를 포함하는 cDNA 풀로 인프레임 (in-frame) 융합시킨다. 그후 예를 들어, 파지 디스플레이 항체 라이브러리의 패닝 (panning)에 의해 인간화된 항체를 선택한다. 이것은 문헌 [Methods 36, 43-60 (2005)]에 개시되어 있다.
세포 결합제의 예는 본 명세서에 포함되는 WO 2007/085930에서 사용하기 위해 기술된 제제를 포함한다.
본 발명의 실시형태에서 사용하기 위한 종양-관련 항원 및 동족 항체가 하기에서 제시된다.
종양-관련 항원 및 동족 항체
(1)
BMPR1B
(뼈 형태 형성 단백질 수용체-유형
IB
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001203
유전자은행 버젼 NM_001203.2 GI:169790809
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:06 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001194
유전자은행 버젼 NP_001194.1 GI:4502431
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:06 PM
교차 참조
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(2)
E16 (
LAT1
,
SLC7A5
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_003486
유전자은행 버젼 NM_003486.5 GI:71979931
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 27, 2012 12:06 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_003477
유전자은행 버젼 NP_003477.4 GI:71979932
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 27, 2012 12:06 PM
교차 참조
Biochem
.
Biophys
. Res.
Commun . 255 (2), 283-288 (1999), Nature 395 (6699):288-291 (1998), Gaugitsch, H.W., et 20 al (1992) J. Biol . Chem . 267 (16):11267-11273); WO2004/048938 (실시예 2); WO2004/032842 (실시예 IV); WO2003/042661 (청구항 12); WO2003/016475 (청구항 1); WO2002/78524 (실시예 2); WO2002/99074 (청구항 19; 페이지 127-129); WO2002/86443 (청구항 27; 페이지s 222, 393); WO2003/003906 (청구항 10; 페이지 293); WO2002/64798 (청구항 33; 페이지 93-95); WO2000/14228 (청구항 5; 페이지 133-136); US2003/224454 (도 3); 25 WO2003/025138 (청구항 12; 페이지 150); NP_003477 solute carrier family 7 (cationic amino acid transporter, y+system), member 5 /pid=NP_003477.3 - Homo sapiens; MIM:600182;; NM_015923.
(3)
STEAP1
(전립샘의
6 개의
막투과성
상피 항원)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_012449
유전자은행 버젼 NM_012449.2 GI:22027487
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 9, 2012 02:57 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_036581
유전자은행 버젼 NP_036581.1 GI:9558759
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 9, 2012 02:57 PM
교차 참조
Cancer Res. 61 (15), 5857-5860 (2001), Hubert, R.S., et al (1999) Proc . Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (25):14523-14528); WO2004/065577 (청구항 6); WO2004/027049 (도 1L); EP1394274 (실시예 11); WO2004/016225 (청구항 2); WO2003/042661 (청구항 12); US2003/157089 (실시예 5); US2003/185830 (실시예 5); US2003/064397 (도 2); WO2002/89747 (실시예 5; 페이지 618-619); WO2003/022995 (실시예 9; 도 13A, 35 실시예 53; 페이지 173, 실시예 2; 도 2A); 전립샘의 6 개의 막투과성 상피 항원; MIM:604415.
(4)
0772P (CA125,
MUC16
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF361486
유전자은행 버젼 AF361486.3 GI:34501466
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 07:56 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAK74120
유전자은행 버젼 AAK74120.3 GI:34501467
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 07:56 AM
교차 참조
J. Biol . Chem . 276 (29):27371-27375 (2001)); WO2004/045553 (청구항 14); WO2002/92836 (청구항 6; 도 12); WO2002/83866 (청구항 15; 페이지 116-121); US2003/124140 (실시예 16); GI:34501467;
(5)
MPF
(
MPF
,
MSLN
,
SMR
,
거핵세포
효력 증가 인자,
메소텔린
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_005823
유전자은행 버젼 NM_005823.5 GI:293651528
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 2, 2012 01:47 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_005814
유전자은행 버젼 NP_005814.2 GI:53988378
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 2, 2012 01:47 PM
교차 참조
Yamaguchi, N., et al Biol . Chem . 269 (2), 805-808 (1994), Proc . Natl . Acad. Sci. U.S.A. 96 (20):11531-11536 (1999), Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 93 10 (1):136-140 (1996), J. Biol . Chem . 270 (37):21984-21990 (1995)); WO2003/101283 (청구항 14); (WO2002/102235 (청구항 13; 페이지 287-288); WO2002/101075 (청구항 4; 페이지 308- 309); WO2002/71928 (페이지 320-321); WO94/10312 (페이지 52-57); IM:601051.
(6)
Napi3b
(
NAPI
-3B,
NPTIIb
,
SLC34A2
, 용질
담체
패밀리
34 (소듐
포스페이트
), 멤버 2, 유형 II 나트륨-의존적 인산염 운반체 3b)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_006424
유전자은행 버젼 NM_006424.2 GI:110611905
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 22, 2012 03:39 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_006415
유전자은행 버젼 NP_006415.2 GI:110611906
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 22, 2012 03:39 PM
교차 참조
J. Biol . Chem . 277 (22):19665-19672 (2002), Genomics 62 (2):281-284 (1999), Feild, J.A., et al (1999) Biochem . Biophys . Res. Commun . 258 (3):578-582); WO2004/022778 (청구항 2); EP1394274 (실시예 11); WO2002/102235 (청구항 13; 페이지 20 326); EP0875569 (청구항 1; 페이지 17-19); WO2001/57188 (청구항 20; 페이지 329); WO2004/032842 (실시예 IV); WO2001/75177 (청구항 24; 페이지 139-140); MIM:604217.
(7)
세마 5b (
FLJ10372
,
KIAA1445
, Mm.42015,
SEMA5B
,
SEMAG
,
세마포린
5b Hlog, 25 세마 도메인,
7 개의
트롬보스폰딘
반복체 (유형 1 및 유형 1-형),
막투과성
도메인 (
TM
) 및 짧은 세포질 도메인, (
세마포린
) 5B)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AB040878
유전자은행 버젼 AB040878.1 GI:7959148
유전자은행 기록 갱신 날짜: Aug 2, 2006 05:40 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 BAA95969
유전자은행 버젼 BAA95969.1 GI:7959149
유전자은행 기록 갱신 날짜: Aug 2, 2006 05:40 PM
교차 참조
Nagase T., et al (2000) DNA Res. 7 (2):143-150); WO2004/000997 (청구항 1); WO2003/003984 (청구항 1); WO2002/06339 (청구항 1; 페이지 50); WO2001/88133 (청구항 1; 페이지 41-43, 48-58); WO2003/054152 (청구항 20); WO2003/101400 (청구항 11); Accession: 30 Q9P283; Genew; HGNC:10737
(8)
PSCA
hlg
(
2700050C12Rik
,
C530008O16Rik
,
RIKEN
cDNA
2700050C12
, RIKEN cDNA
2700050C12
유전자)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AY358628
유전자은행 버젼 AY358628.1 GI:37182377
유전자은행 기록 갱신 날짜: Dec 1, 2009 04:15 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAQ88991
유전자은행 버젼 AAQ88991.1 GI:37182378
유전자은행 기록 갱신 날짜: Dec 1, 2009 04:15 AM
교차 참조
Ross et al (2002) Cancer Res. 62:2546-2553; US2003/129192 (청구항 2); US2004/044180 (청구항 12); US2004/044179 35 (청구항 11); US2003/096961 (청구항 11); US2003/232056 (실시예 5); WO2003/105758 16 (청구항 12); US2003/206918 (실시예 5); EP1347046 (청구항 1); WO2003/025148 (청구항 20); GI:37182378.
(9)
ETBR
(
엔도텔린
유형 B 수용체)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AY275463
유전자은행 버젼 AY275463.1 GI:30526094
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 02:26 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAP32295
유전자은행 버젼 AAP32295.1 GI:30526095
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 02:26 AM
교차 참조
Nakamuta M., et al Biochem . Biophys . Res. Commun . 177, 34-39, 1991; Ogawa Y., et al Biochem . Biophys . Res. Commun . 178, 248-255, 1991; Arai H., et al Jpn . Circ . J. 56, 1303-1307, 1992; Arai H., et al J. Biol . Chem . 268, 3463-3470, 1993; Sakamoto A., Yanagisawa M., et al Biochem . Biophys . Res. Commun. 178, 656-663, 1991; Els시간bagy N.A., et al J. Biol . Chem . 268, 3873-3879, 1993; Haendler B., et al J. Cardiovasc . Pharmacol . 20, s1-S4, 1992; Tsutsumi M., et al 유전자 228, 43-49, 1999; Strausberg R.L., et al Proc . Natl. Acad . Sci . U.S.A . 99, 16899-16903, 2002; Bourgeois C., et al J. Clin . Endocrinol. Metab . 82, 3116-3123, 1997; Okamoto Y., et al Biol . Chem . 272, 21589-21596, 1997; Verheij J.B., et al Am. J. Med . Genet. 108, 223-225, 2002; Hofstra R.M.W., et al Eur . J. Hum. Genet. 5, 180-185, 1997; Puffenberger E.G., et al Cell 79, 1257-1266, 1994; Attie T., et al, Hum. Mol . Genet. 4, 2407-15 2409, 1995; Auricchio A., et al Hum. Mol . Genet. 5:351-354, 1996; Amiel J., et al Hum. Mol . Genet. 5, 355-357, 1996; Hofstra R.M.W., et al Nat. Genet. 12, 445-447, 1996; Svensson P.J., et al Hum. Genet. 103, 145-148, 1998; Fuchs S., et al Mol . Med . 7, 115-124, 2001; Pingault V., et al (2002) Hum. Genet. 111, 198-206; WO2004/045516 (청구항 1); WO2004/048938 (실시예 2); WO2004/040000 (청구항 151); WO2003/087768 (청구항 1); 20 WO2003/016475 (청구항 1); WO2003/016475 (청구항 1); WO2002/61087 (도 1); WO2003/016494 (도 6); WO2003/025138 (청구항 12; 페이지 144); WO2001/98351 (청구항 1; 페이지 124-125); EP0522868 (청구항 8; 도 2); WO2001/77172 (청구항 1; 페이지 297-299); US2003/109676; US6518404 (도 3); US5773223 (청구항 1a; Col 31-34); WO2004/001004.
(10)
MSG783
(
RNF124
, 가상 단백질
FLJ20315
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_017763
유전자은행 버젼 NM_017763.4 GI:167830482
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 22, 2012 12:34 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_060233
유전자은행 버젼 NP_060233.3 GI:56711322
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 22, 2012 12:34 AM
교차 참조
WO2003/104275 (청구항 1); WO2004/046342 (실시예 2); WO2003/042661 (청구항 12); WO2003/083074 (청구항 14; 페이지 61); WO2003/018621 (청구항 1); WO2003/024392 (청구항 2; 도 93); WO2001/66689 (실시예 6); LocusID:54894.
(11) STEAP2 ( HGNC _8639, IPCA -1, PCANAP1 , STAMP1 , STEAP2 , STMP , 전립샘 암 관련 유전자 1, 전립샘 암 관련 단백질 1, 전립샘 2의 6 개의 막투과성 상피 항원, 6 개의 막투과성 전립샘 단백질)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF455138
유전자은행 버젼 AF455138.1 GI:22655487
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 01:54 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAN04080
유전자은행 버젼 AAN04080.1 GI:22655488
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 01:54 AM
교차 참조
Lab. Invest. 82 (11):1573-1582 (2002)); WO2003/087306; US2003/064397 (청구항 1; 도 1); WO2002/72596 (청구항 13; 페이지 54-55); WO2001/72962 (청구항 1; 도 4B); 35 WO2003/104270 (청구항 11); WO2003/104270 (청구항 16); US2004/005598 (청구항 22); WO2003/042661 (청구항 12); US2003/060612 (청구항 12; 도 10); WO2002/26822 (청구항 23; 도 2); WO2002/16429 (청구항 12; 도 10); GI:22655488.
(12)
TrpM4
(BR22450,
FLJ20041
,
TRPM4
,
TRPM4B
, 일과성 수용체 잠재 양이온 5 채널,
서브패밀리
M, 멤버 4)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_017636
유전자은행 버젼 NM_017636.3 GI:304766649
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 29, 2012 11:27 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_060106
유전자은행 버젼 NP_060106.2 GI:21314671
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 29, 2012 11:27 AM
교차 참조
Xu, X.Z., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 98 (19):10692-10697 (2001), Cell 109 (3):397-407 (2002), J. Biol . Chem . 278 (33):30813-30820 (2003)); US2003/143557 (청구항 4); WO2000/40614 (청구항 14; 페이지 100-103); WO2002/10382 (청구항 1; 도 9A); WO2003/042661 (청구항 12); WO2002/30268 (청구항 27; 페이지 391); US2003/219806 (청구항 4); WO2001/62794 (청구항 10 14; 도 1A-D); MIM:606936.
(13)
CRIPTO
(
CR
, CR1,
CRGF
,
CRIPTO
,
TDGF1
,
기형암종
-유래 성장 인자)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_003212
유전자은행 버젼 NM_003212.3 GI:292494881
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:27 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_003203
유전자은행 버젼 NP_003203.1 GI:4507425
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:27 PM
*교차 참조
Ciccodicola, A., et al EMBO J. 8 (7):1987-1991 (1989), Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555-565 (1991)); US2003/224411 (청구항 1); WO2003/083041 (실시예 1); WO2003/034984 (청구항 12); WO2002/88170 (청구항 2; 페이지 52-53); WO2003/024392 (청구항 2; 도 58); WO2002/16413 (청구항 1; 페이지 94-95, 105); WO2002/22808 (청구항 2; 도 1); US5854399 (실시예 2; Col 17-18); US5792616 (도 2); MIM:187395.
(14)
CD21 (CR2 (Complement 수용체 2) 또는
C3DR
(
C3d
/
Epstein
Barr
바이러스 수용체) 또는 Hs.73792)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M26004
유전자은행 버젼 M26004.1 GI:181939
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA35786
유전자은행 버젼 AAA35786.1 GI:181940
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
교차 참조
Fujisaku et al (1989) J. Biol . Chem . 264 (4):2118-2125); Weis J.J., et al J. Exp. Med. 167, 1047-1066, 1988; Moore M., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 84, 9194-9198, 1987; Barel M., et al Mol . Immunol . 35, 1025-1031, 1998; Weis J.J., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 83, 5639-5643, 1986; Sinha S.K., et al (1993) J. Immunol . 150, 5311-5320; WO2004/045520 (실시예 4); US2004/005538 (실시예 1); WO2003/062401 (청구항 9); WO2004/045520 (실시예 4); WO91/02536 (도 9.1-9.9); WO2004/020595 (청구항 1); Accession: P20023; Q13866; Q14212; EMBL; M26004; AAA35786.1.
(15)
CD79b
(
CD79B
,
CD79β
IGb
(
면역글로블린
관련 베타), B29)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_000626
유전자은행 버젼 NM_000626.2 GI:90193589
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 01:53 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_000617
유전자은행 버젼 NP_000617.1 GI:11038674
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 01:53 PM
교차 참조
Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . (2003) 100 (7):4126-4131, Blood (2002) 100 (9):3068-3076, Muller et al (1992) Eur . J. Immunol . 22 (6):1621-1625); WO2004/016225 (청구항 2, 도 140); WO2003/087768, US2004/101874 (청구항 1, 페이지 102); WO2003/062401 (청구항 9); WO2002/78524 (실시예 2); US2002/150573 (청구항 35 5, 페이지 15); US5644033; WO2003/048202 (청구항 1, 페이지s 306 및 309); WO 99/58658, US6534482 (청구항 13, 도 17A/B); WO2000/55351 (청구항 11, 페이지s 1145-1146); MIM:147245
(16)
FcRH2
(
IFGP4
,
IRTA4
,
SPAP1A
(SH2 도메인 함유 포스파타아제 앵커 단백질 5 1a), SPAP1B, SPAP1C)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_030764
유전자은행 버젼 NM_030764.3 GI:227430280
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 30, 2012 12:30 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_110391
유전자은행 버젼 NP_110391.2 GI:19923629
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 30, 2012 12:30 AM
교차 참조
AY358130); Genome Res. 13 (10):2265-2270 (2003), Immunogenetics 54 (2):87-95 (2002), Blood 99 (8):2662-2669 (2002), Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 98 (17):9772-9777 (2001), Xu, M.J., et al (2001) Biochem . Biophys . Res. Commun . 280 (3):768-775; WO2004/016225 (청구항 2); WO2003/077836; WO2001/38490 (청구항 5; 도 18D-1-18D-2); WO2003/097803 (청구항 12); 10 WO2003/089624 (청구항 25);: MIM:606509.
(17
)
HER2
(
ErbB2
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M11730
유전자은행 버젼 M11730.1 GI:183986
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA75493
유전자은행 버젼 AAA75493.1 GI:306840
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
교차 참조
Coussens L., et al Science (1985) 230(4730):1132-1139); Yamamoto T., et al Nature 319, 230-234, 1986; Semba K., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 82, 6497-6501, 1985; Swiercz J.M., et al J. Cell Biol . 165, 869- 15 880, 2004; Kuhns J.J., et al J. Biol . Chem . 274, 36422-36427, 1999; Cho H.-S., et al Nature 421, 756-760, 2003; Ehsani A., et al (1993) Genomics 15, 426-429; WO2004/048938 (실시예 2); WO2004/027049 (도 1I); WO2004/009622; WO2003/081210; WO2003/089904 (청구항 9); WO2003/016475 (청구항 1); S2003/118592; WO2003/008537 (청구항 1); WO2003/055439 (청구항 29; 도 1A-B); WO2003/025228 (청구항 37; 도 5C); 20 WO2002/22636 (실시예 13; 페이지 95-107); WO2002/12341 (청구항 68; 도 7); WO2002/13847 (페이지 71-74); WO2002/14503 (페이지 114-117); WO2001/53463 (청구항 2; 페이지 41-46); WO2001/41787 (페이지 15); WO2000/44899 (청구항 52; 도 7); WO2000/20579 (청구항 3; 도 2); US5869445 (청구항 3; Col 31-38); WO9630514 (청구항 2; 페이지 56-61); EP1439393 (청구항 7); WO2004/043361 (청구항 7); WO2004/022709; WO2001/00244 25 (실시예 3; 도 4); Accession: P04626; EMBL; M11767; AAA35808.1. EMBL; M11761; AAA35808.1
항체
Abbott: US20110177095
예를 들어, 서열 번호:3 (CDR-H1), 서열 번호:4 (CDR-H2), 서열 번호:5 (CDR-H3), 서열 번호:104 및/또는 서열 번호:6 (CDR-L1), 서열 번호:7 (CDR-L2), 및 서열 번호:8 (CDR-L3)의 아미노산 서열을 갖는 CDR에 전체적으로 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 CDR 포함 항체, 여기서 항-HER2 항체 또는 항-HER2 결합 단편은 서열 번호:1의 VH 및 서열 번호:2의 VL을 갖는 항체와 비교하여, 감소된 면역원성을 갖는다.
Biogen: US20100119511
예를 들어, ATCC 수탁 번호: PTA-10355, PTA-10356, PTA-10357, PTA-10358
예를 들어, BIIB71F10 (서열 번호:11, 13), BIIB69A09 (서열 번호:15, 17); BIIB67F10 (서열 번호:19, 21); BIIB67F11 (서열 번호:23, 25), BIIB66A12 (서열 번호:27, 29), BIIB66C01 (서열 번호:31, 33), BIIB65C10 (서열 번호:35, 37), BIIB65H09 (서열 번호:39, 41) 및 BIIB65B03 (서열 번호:43, 45)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항체로부터의 모두 6 개의 CDR 또는 상기 CDR로부터 2 개 이하의 변경을 갖거나 또는 동일한 CDR을 포함하는 HER2에 결합하는 정제된 항체 분자.
Herceptin (Genentech) - US6,054,297; ATCC 수탁 번호 CRL-10463 (Genentech)
Pertuzumab (Genentech)
US20110117097
예를 들어, 서열 번호 15&16, 서열 번호 17&18, 서열 번호 23&24 & ATCC 수탁 번호 HB-12215, HB-12216, CRL 10463, HB-12697 참조.
US20090285837
US20090202546
예를 들어, ATCC 수탁 번호: HB-12215, HB-12216, CRL 10463, HB-12698.
US20060088523
- 예를 들어, ATCC 수탁 번호: HB-12215, HB-12216.
- 예를 들어, 각각 서열 번호 3 및 4의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체.
- 예를 들어, 서열 번호 16 및 24로부터 선택되는 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 15 및 23으로부터 선택되는 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체.
US20060018899
- 예를 들어, ATCC 수탁 번호: (7C2) HB-12215, (7F3) HB-12216, (4D5) CRL-10463, (2C4) HB-12697.
- 예를 들어, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 그의 탈아미드화 및/또는 산화 변이체.
US2011/0159014
- 예를 들어, 서열 번호: 1의 초가변 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체.
- 예를 들어, 서열 번호: 2의 초가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 갖는 항체.
US20090187007
글리코토프: TrasGEX 항체 http://www.glycotope.com/pipeline
예를 들어, 문헌 [International Joint Cancer Institute and Changhai Hospital Cancer Cent: HMTI-Fc Ab - Gao J., et al BMB Rep. 2009 Oct 31;42(10):636-41] 참조.
Symphogen: US20110217305
Union Stem Cell & Gene Engineering, China - Liu HQ., et al Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2010 May;26(5):456-8.
(18)
NCA (
CEACAM6
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M18728
유전자은행 버젼 M18728.1 GI:189084
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:48 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA59907
유전자은행 버젼 AAA59907.1 GI:189085
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:48 AM
교차 참조
Barnett T., et al Genomics 3, 59-66, 1988; Tawaragi Y., et al Biochem . Biophys. Res. Commun. 150, 89-96, 1988; Strausberg R.L., et al Proc . Natl . Acad. Sci . U.S.A . 99:16899-16903, 2002; WO2004/063709; EP1439393 (청구항 7); WO2004/044178 (실시예 4); WO2004/031238; WO2003/042661 (청구항 12); WO2002/78524 (실시예 2); WO2002/86443 (청구항 27; 페이지 427); WO2002/60317 (청구항 2); Accession: P40199; Q14920; EMBL; M29541; AAA59915.1.
EMBL; M18728.
(19)
MDP
(
DPEP1
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 BC017023
유전자은행 버젼 BC017023.1 GI:16877538
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 6, 2012 01:00 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAH17023
유전자은행 버젼 AAH17023.1 GI:16877539
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 6, 2012 01:00 PM
교차 참조
Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 99 (26):16899-16903 (2002)); WO2003/016475 (청구항 1); WO2002/64798 (청구항 33; 페이지 85- 87); JP05003790 (도 6-8); WO99/46284 (도 9); MIM:179780.
(20)
IL20R
-알파 (
IL20Ra
,
ZCYTOR7
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF184971
유전자은행 버젼 AF184971.1 GI:6013324
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 10:00 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAF01320
유전자은행 버젼 AAF01320.1 GI:6013325
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 10:00 PM
교차 참조
Clark H.F., et al Genome Res. 13, 2265-2270, 2003; Mung모든 A.J., et al Nature 425, 805-811, 2003; Blumberg H., et al Cell 104, 9-19, 2001; Dumoutier L., et al J. Immunol . 167, 3545-3549, 2001; Parrish-Novak J., et al J. Biol . Chem. 277, 47517-47523, 2002; Pletnev S., et al (2003) 10 Biochemistry 42:12617-12624; Sheikh F., et al (2004) J. Immunol . 172, 2006-2010; EP1394274 (실시예 11); US2004/005320 (실시예 5); WO2003/029262 (페이지 74-75); WO2003/002717 (청구항 2; 페이지 63); WO2002/22153 (페이지 45-47); US2002/042366 (페이지 20-21); WO2001/46261 (페이지 57-59); WO2001/46232 (페이지 63-65); WO98/37193 (청구항 1; 페이지 55-59); Accession: Q9UHF4; Q6UWA9; Q96SH8; EMBL; AF184971; AAF01320.1.
(21)
브레비칸
(
BCAN
,
BEHAB
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF229053
유전자은행 버젼 AF229053.1 GI:10798902
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 12:58 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAG23135
유전자은행 버젼 AAG23135.1 GI:10798903
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 12:58 AM
교차 참조
Gary S.C., et al Gene 256, 139-147, 2000; Clark H.F., et al Genome Res. 13, 2265-2270, 2003; Strausberg R.L., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 99, 16899-16903, 2002; US2003/186372 (청구항 11); US2003/186373 (청구항 11); US2003/119131 (청구항 1; 도 52); US2003/119122 (청구항 1; 20 도 52); US2003/119126 (청구항 1); US2003/119121 (청구항 1; 도 52); US2003/119129 (청구항 1); US2003/119130 (청구항 1); US2003/119128 (청구항 1; 도 52); US2003/119125 (청구항 1); WO2003/016475 (청구항 1); WO2002/02634 (청구항 1)
(22)
EphB2R
(
DRT
,
ERK
,
Hek5
,
EPHT3
,
Tyro5
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_004442
유전자은행 버젼 NM_004442.6 GI:111118979
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 8, 2012 04:43 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_004433
유전자은행 버젼 NP_004433.2 GI:21396504
*유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 8, 2012 04:43 PM
교차 참조
Chan,J. 및 Watt, V.M., Oncogene 6 (6), 1057-1061 (1991) Oncogene 10 (5):897-905 (1995), Annu. Rev. Neurosci. 21:309-345 (1998), Int. Rev. Cytol. 196:177-244 (2000)); WO2003042661 (청구항 12); WO200053216 (청구항 1; 페이지 41); WO2004065576 (청구항 1); WO2004020583 (청구항 9); WO2003004529 (페이지 128-132); WO200053216 (청구항 1; 페이지 42); MIM:600997.
(23)
ASLG659
(
B7h
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AX092328
유전자은행 버젼 AX092328.1 GI:13444478
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jan 26, 2011 07:37 AM
교차 참조
US2004/0101899 (청구항 2); WO2003104399 (청구항 11); WO2004000221 (도 3); US2003/165504 (청구항 1); US2003/124140 (실시예 2); US2003/065143 (도 60); WO2002/102235 (청구항 13; 페이지 299); US2003/091580 (실시예 2); WO2002/10187 (청구항 6; 도 10); WO2001/94641 (청구항 12; 도 7b); WO2002/02624 (청구항 13; 도 1A-1B); US2002/034749 (청구항 54; 페이지 45-46); WO2002/06317 (실시예 2; 페이지 320-321, 청구항 34; 페이지 321-322); WO2002/71928 (페이지 468-469); WO2002/02587 (실시예 1; 도 1); WO2001/40269 (실시예 3; 페이지s 190-192); WO2000/36107 (실시예 2; 페이지 205-207); WO2004/053079 (청구항 12); WO2003/004989 (청구항 1); WO2002/71928 (페이지 233-234, 452-453); WO 01/16318.
(24)
PSCA
(전립샘
줄기 세포
항원 전구체)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AJ297436
유전자은행 버젼 AJ297436.1 GI:9367211
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 1, 2011 11:25 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CAB97347
유전자은행 버젼 CAB97347.1 GI:9367212
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 1, 2011 11:25 AM
교차 참조
Reiter R.E., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 95, 1735-1740, 1998; Gu Z., et al Oncogene 19, 1288-1296, 2000; Biochem . Biophys . Res. Commun . (2000) 275(3):783-788; WO2004/022709; EP1394274 (실시예 11); US2004/018553 (청구항 17); WO2003/008537 (청구항 1); WO2002/81646 (청구항 1; 페이지 164); WO2003/003906 (청구항 10; 페이지 288); WO2001/40309 (실시예 1; 도 17); US2001/055751 (실시예 1; 도 1b); WO2000/32752 (청구항 18; 도 1); WO98/51805 (청구항 17; 페이지 97); WO98/51824 (청구항 10; 페이지 94); WO98/40403 (청구항 2; 도 1B); Accession: O43653; EMBL; AF043498; AAC39607.1
(25)
GEDA
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AY260763
유전자은행 버젼 AY260763.1 GI:30102448
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 02:24 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAP14954
유전자은행 버젼 AAP14954.1 GI:30102449
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 02:24 AM
교차 참조
AP14954 lipoma HMGIC fusion-partnerlike 단백질 /pid=AAP14954.1 - Homo sapiens (인간); WO2003/054152 (청구항 20); WO2003/000842 (청구항 1); WO2003/023013 (실시예 3, 청구항 20); US2003/194704 (청구항 45); GI:30102449;
(26)
BAFF
-R (B cell -활성 인자 수용체,
BLyS
수용체 3, BR3)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF116456
유전자은행 버젼 AF116456.1 GI:4585274
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 09:44 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAD25356
유전자은행 버젼 AAD25356.1 GI:4585275
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 09:44 PM
교차 참조
BAFF 수용체 /pid=NP_443177.1 - Homo sapiens: Thompson, J.S., et al Science 293 (5537), 2108-2111 (2001); WO2004/058309; WO2004/011611; WO2003/045422 (실시예; 페이지 32-33); WO2003/014294 (청구항 35; 도 6B); WO2003/035846 (청구항 70; 페이지 615-616); WO2002/94852 (Col 136-137); WO2002/38766 25 (청구항 3; 페이지 133); WO2002/24909 (실시예 3; 도 3); MIM:606269; NP_443177.1; NM_052945_1; AF132600
(27)
CD22 (B-세포 수용체 CD22-B 동형 단백질,
BL
-CAM,
Lyb
-8,
Lyb8
, SIGLEC-2, FLJ22814)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AK026467
유전자은행 버젼 AK026467.1 GI:10439337
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 11, 2006 11:24 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 BAB15489
유전자은행 버젼 BAB15489.1 GI:10439338
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 11, 2006 11:24 PM
교차 참조
Wilson et al (1991) J. Exp . Med . 173:137-146; 30 WO2003/072036 (청구항 1; 도 1); IM:107266; NP_001762.1; NM_001771_1.
(27a)
CD22 (CD22 분자)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 X52785
유전자은행 버젼 X52785.1 GI:29778
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 2, 2011 10:09 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CAA36988
유전자은행 버젼 CAA36988.1 GI:29779
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 2, 2011 10:09 AM
교차 참조
Stamenkovic I. et al., Nature 345 (6270), 74-77 (1990)??
기타 정보
공식 기호: CD22
기타 별칭: SIGLEC-2, SIGLEC2
기타 명칭: B-세포 수용체 CD22; B-림프구 세포 부착 분자; BL-CAM; CD22 항원; T-cell 표면 항원 Leu-14; 시알산 결합 Ig-형 렉틴 2; 시알산-결합 Ig-형 렉틴 2
항체
G5/44 (Inotuzumab): DiJoseph JF.,et al Cancer Immunol Immunother . 2005 Jan;54(1):11-24.
Epratuzumab- Goldenberg DM., et al Expert Rev 항cancer Ther . 6(10): 1341-53, 2006.
(28) CD79a ( CD79A , CD79알파 ), 면역글로블린 -관련 알파, B 세포-특이적 단백질(Ig 베타 (CD79B)와 공유적으로 상호작용하고, 표면에서 Ig M과 복합체 형성) 35 분자, (B-세포 분화에 포함되는 신호 전달), pI : 4.84, MW: 25028 TM : 2 [P] 유전자 염색체: 19q13 .2).
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001783
유전자은행 버젼 NM_001783.3 GI:90193587
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 01:48 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001774
유전자은행 버젼 NP_001774.1 GI:4502685
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 01:48 PM
교차 참조
WO2003/088808, US2003/0228319; WO2003/062401 (청구항 9); US2002/150573 (청구항 4, 페이지s 13-14); WO99/58658 (청구항 13, 도 16); WO92/07574 (도 1); US5644033; Ha et al (1992) J. Immunol . 148(5):1526-1531; Muller et al (1992) Eur. J. Immunol.. 22:1621-1625; Hashimoto et al (1994) Immunogenetics 40(4):287-295; Preud'homme et al (1992) Clin . Exp . 5 Immunol . 90(1):141-146; Yu et al (1992) J. Immunol . 148(2) 633-637; Sakaguchi et al (1988) EMBO J. 7(11):3457-3464
(29)
CXCR5
(
Burkitt의
림프종 수용체 1, G 단백질-결합 수용체(
CXCL13
케모킨에
의해 활성화, 림프구 이동 및
체액성
방어에서 기능, HIV-2 감염 및 아마도 AIDS, 림프종, 골수종, 및 백혈병의 진행에서
10 가지
역할 수행); 372 aa,
pI
: 8.54 MW: 41959
TM
: 7 [P] 유전자 염색체:
11q23
.3,
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001716
유전자은행 버젼 NM_001716.4 GI:342307092
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:49 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001707
유전자은행 버젼 NP_001707.1 GI:4502415
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:49 PM
교차 참조
WO2004/040000; WO2004/015426; US2003/105292 (실시예 2); US6555339 (실시예 2); WO2002/61087 (도 1); WO2001/57188 (청구항 20, 페이지 269); WO2001/72830 (페이지s 12-13); WO2000/22129 (실시예 1, 페이지s 152-153, 15 실시예 2, 페이지s 254-256); WO99/28468 (청구항 1, 페이지 38); US5440021 (실시예 2, col 49-52); WO94/28931 (페이지s 56-58); WO92/17497 (청구항 7, 도 5); Dobner et al (1992) Eur . J. Immunol . 22:2795-2799; Barella et al (1995) Biochem. J. 309:773-779
(30) HLA - DOB (베타 하위단위의 MHC 클래스 II 분자 ( Ia 항원) (펩티드에 결합하고, 20 개는 CD4+ T 림프구 제공); 273 aa, pI: 6.56, MW: 30820.TM: 1 [P] 유전자 염색체: 6p21 .3)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_002120
유전자은행 버젼 NM_002120.3 GI:118402587
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 8, 2012 04:46 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_002111
유전자은행 버젼 NP_002111.1 GI:4504403
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 8, 2012 04:46 PM
교차 참조
Tonnelle et al (1985) EMBO J. 4(11):2839-2847; Jonsson et al (1989) Immunogenetics 29(6):411-413; Beck et al (1992) J. Mol . Biol . 228:433-441; Strausberg et al (2002) Proc . Natl . Acad . Sci USA 99:16899- 16903; Servenius et al (1987) J. Biol . Chem . 262:8759-8766; Beck et al (1996) J. Mol . Biol . 25 255:1-13; Naruse et al (2002) Tissue Antigen 59:512-519; WO99/58658 (청구항 13, 도 15); US6153408 (Col 35-38); US5976551 (col 168-170); US6011146 (col 145-146); Kasahara et al (1989) Immunogenetics 30(1):66-68; Larhammar et al (1985) J. Biol . Chem . 260(26):14111-14119
(31)
P2X5
(퓨린 수용체
P2X
리간드-
게이트 이온 채널
5, 세포 외
ATF에
의한
게이트 이온 채널은
시냅스 전달 및 신경 발생에 포함될 수 있고, 결함은 특발성
배뇨근
불안정을 초래할 수 있음); 422 aa),
pI
: 7.63, MW: 47206
TM
: 1 [P] 유전자 염색체:
17p13
.3).
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_002561
유전자은행 버젼 NM_002561.3 GI:325197202
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 27, 2012 12:41 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_002552
유전자은행 버젼 NP_002552.2 GI:28416933
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 27, 2012 12:41 AM
교차 참조
Le et al (1997) FEBS Lett . 418(1-2):195-199; WO2004/047749; WO2003/072035 (청구항 10); Touchman et al (2000) Genome Res. 10:165-173; WO2002/22660 (청구항 20); WO2003/093444 (청구항 1); WO2003/087768 (청구항 1); WO2003/029277 (페이지 82)
(32)
CD72 (B-cell 분화 항원 CD72,
Lyb
-2); 359 aa,
pI
: 8.66, MW: 40225, TM: 15 [P] 유전자 염색체: 9p13.3).
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001782
유전자은행 버젼 NM_001782.2 GI:194018444
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 01:43 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001773
유전자은행 버젼 NP_001773.1 GI:4502683
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 01:43 PM
교차 참조
WO2004042346 (청구항 65); WO2003/026493 (페이지s 51-52, 57-58); WO2000/75655 (페이지s 105-106); Von Hoegen et al (1990) J. Immunol . 144(12):4870-4877; Strausberg et al (2002) Proc . Natl . Acad . Sci USA 99:16899-16903.
(33)
LY64 (림프구 항원 64 (RP105),
류신
풍부
반복체 (LRR
)
패밀리의
유형 I 막 단백질은 B-세포 활성 및 세포사멸을 조절하고, 기능의 손실은 전신 홍반성 낭창 환자에서 질환 활성의 증가와 관련됨); 661 aa,
pI
: 6.20, MW: 74147
TM
: 1 [P] 유전자 염색체:
5q12
).
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_005582
유전자은행 버젼 NM_005582.2 GI:167555126
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 2, 2012 01:50 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_005573
유전자은행 버젼 NP_005573.2 GI:167555127
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 2, 2012 01:50 PM
교차 참조
US2002/193567; WO97/07198 (청구항 11, 페이지s 39-42); Miura et al (1996) 15 Genomics 38(3):299-304; Miura et al (1998) Blood 92:2815-2822; WO2003/083047; WO97/44452 (청구항 8, 페이지s 57-61); WO2000/12130 (페이지s 24-26).
(34)
FcRH1
(
Fc
수용체-형 단백질 1, C2 유형 Ig-형 및
ITAM
도메인을 포함하는
면역글로블린
Fc
도메인의 추정 수용체는 B-림프구
20 분화에서
역할을 가질 수 있음); 429 aa,
pI
: 5.28, MW: 46925
TM
: 1 [P] 유전자 염색체:
1q21
-
1q22
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_052938
유전자은행 버젼 NM_052938.4 GI:226958543
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 2, 2012 01:43 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_443170
유전자은행 버젼 NP_443170.1 GI:16418419
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 2, 2012 01:43 PM
교차 참조
WO2003/077836; WO2001/38490 (청구항 6, 도 18E-1-18-E-2); Davis et al (2001) Proc . Natl . Acad . Sci USA 98(17):9772-9777; WO2003/089624 (청구항 8); EP1347046 (청구항 1); WO2003/089624 (청구항 7).
(35)
IRTA2
(2 관련
면역글로블린
슈퍼패밀리
수용체
전좌
, B 세포 발달 및 림프종 발달에서 가능한 역할을 갖는 추정 면역수용체;
전좌에
의한 유전자의 규제완화가 일부 B 세포 악성종양에서 발생함); 977 aa,
pI
: 6.88, MW: 106468,
TM
: 1 [P] 유전자 염색체:
1q21
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF343662
유전자은행 버젼 AF343662.1 GI:13591709
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 01:16 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAK31325
유전자은행 버젼 AAK31325.1 GI:13591710
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 01:16 AM
교차 참조
AF343663, AF343664, AF343665, AF369794, AF397453, AK090423, AK090475, AL834187, AY358085; 마우스:AK089756, AY158090, AY506558; NP_112571.1; WO2003/024392 (청구항 2, 도 97); Nakayama et al (2000) Biochem . Biophys . Res. Commun. 277(1):124-127; WO2003/077836; WO2001/38490 (청구항 3, 도 18B-1-18B-2).
(36) TENB2 ( TMEFF2 , tomoregulin , TPEF , HPP1 , TR, 추정 막투과성 35 프로테오글리칸, 폴리스타틴 및 성장 인자의 EGF / 헤레굴린 패밀리 관련); 374 aa)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF179274
유전자은행 버젼 AF179274.2 GI:12280939
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 01:05 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAD55776
유전자은행 버젼 AAD55776.2 GI:12280940
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 01:05 AM
교차 참조
NCBI Accession: AAD55776, AAF91397, AAG49451, NCBI RefSeq: NP_057276; NCBI Gene: 23671; OMIM: 605734; SwissProt Q9UIK5; AY358907, CAF85723, CQ782436; WO2004/074320; JP2004113151; WO2003/042661; WO2003/009814; EP1295944 (페이지s 69-70); WO2002/30268 (페이지 329); WO2001/90304; US2004/249130; US2004/022727; WO2004/063355; US2004/197325; US2003/232350; 5 US2004/005563; US2003/124579; Horie et al (2000) Genomics 67:146-152; Uchida et al (1999) Biochem . Biophys . Res. Commun . 266:593-602; Liang et al (2000) Cancer Res. 60:4907-12; Glynne-Jones et al (2001) Int J Cancer. Oct 15; 94(2):178-84.
(37)
PSMA
-
FOLH1
(엽산 가수분해효소 (전립샘-특이적 막 항원) 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M99487
유전자은행 버젼 M99487.1 GI:190663
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:48 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA60209
유전자은행 버젼 AAA60209.1 GI:190664
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:48 AM
교차 참조
Israeli R.S., et al Cancer Res. 53 (2), 227-230 (1993)
기타 정보
공식 기호: FOLH1
기타 별칭: GIG27, FGCP, FOLH, GCP2, GCPII, NAALAD1, NAALAdase, PSM, PSMA, mGCP
기타 명칭: N-아세틸화 알파-링크 산 디펩티다아제 1; N-아세틸화-알파-링크 산 디펩티다아제 I; NAALADase I; 세포 성장-억제 유전자 27 단백질; 폴릴폴리-감마-글루타메이트 카르복시펩티다아제; 글루타메이트 카르복실라아제 II; 글루타메이트 카르복시펩티다아제 2; 글루타메이트 카르복시펩티다아제 II; 막 글루타메이트 카르복시펩티다아제; 전립샘 특이적 막 항원 변이체 F; 프테로일폴리-감마-글루타메이트 카르복시펩티다아제
항체
US 7,666,425:
하기 ATCC 참조를 갖는 하이브리도마에 의한 항체 생성:ATCC 수탁 번호 HB-12101, ATCC 수탁 번호 HB-12109, ATCC 수탁 번호 HB-12127 및 ATCC 수탁 번호 HB-12126.
Proscan: 8H12, 3E11, 17G1, 29B4, 30C1 및 20F2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 모노클로널 항체 (US 7,811,564; Moffett S., et al Hybridoma (Larchmt). 2007 Dec;26(6):363-72).
Cytogen: 모노클로널 항체 7E11-C5 (ATCC 수탁 번호 HB 10494) 및 9H10-A4 (ATCC 수탁 번호 HB11430) - US 5,763,202
GlycoMimetics: NUH2 - ATCC 수탁 번호 HB 9762 (US 7,135,301)
Human Genome Science: HPRAJ70 - ATCC 수탁 번호 97131 (US 6,824,993); 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 ("ATCC") 기탁 번호 97131로서 기탁된 cDNA 클론 (HPRAJ70)에 의해 인코딩되는 아미노산 서열
Medarex: 푸코실 잔기가 결여된 항-PSMA 항체 - US 7,875,278
마우스 항-PSMA 항체는 3F5.4G6, 3D7.1.1, 4E10-1.14, 3E11, 4D8, 3E6, 3C9, 2C7, 1G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1G9, 5C8B9, 3G6, 4C8B9, 및 모노클로널 항체를 포함한다. 3F5.4G6, 3D7.1.1, 4E10-1.14, 3E11, 4D8, 3E6, 3C9, 2C7, 1G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1G9, 5C8B9, 3G6 또는 4C8B9를 분비하는 하이브리도마는 공적으로 기탁되었고, U.S. 특허 제 6,159,508호에 기술되었다. 관련 하이브리도마는 공적으로 기탁되었고, U.S. 특허 제 6,107,090호에 기술되었다. 또한 J591의 인간화 버젼을 포함하는 인간화 항-PSMA 항체는 PCT 공보 WO 02/098897에 더욱 상세히 기술되었다.
기타 마우스 항-인간 PSMA 항체는 mAb 107-1A4와 같이, 당업계에 개시되어 있다 (Wang, S. et al. (2001) Int. J. Cancer 92:871-876) 및 mAb 2C9 (Kato, K. et al. (2003) Int. J. Urol. 10:439-444).
인간 항-PSM모노클로널 항체의 예는 2005년 2월 18일자로 제출된 미국 가특허 출원 일련 번호 제 60/654,125호,"Human Monoclonal Antibodies to Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA)" 및 PCT 공보 WO 01/09192 및 WO 03/064606에 최초 기술된 바와 같이, 단리되고, 구조적으로 특성화된 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 및 1C3 항체를 포함한다. 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 및 1C3의 V.sub.H 아미노산 서열은 서열 번호: 1-9에 각각 제시된다. 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 및 1C3의 V.sub.L 아미노산 서열은 서열 번호: 10-18에 각각 제시된다.
기타 인간 항-PSMA 항체는 PCT 공보 WO 03/034903 및 미국 출원 번호 제 2004/0033229호에 개시된 항체를 포함한다.
NW Biotherapeutics: 3F5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하이브리도마 세포주. ATCC 수탁 번호 HB12060의 3F5, 4G6, ATCC 수탁 번호 HB12309의 3D7-1.I., ATCC 수탁 번호 HB12310의 4E10-1.14, 3E11 (ATCC HB12488), 4D8 (ATCC HB12487), 3E6 (ATCC HB12486), 3C9 (ATCC HB12484), 2C7 (ATCC HB12490), 1G3 (ATCC HB12489), 3C4 (ATCC HB12494), 3C6 (ATCC HB12491), 4D4 (ATCC HB12493), 1G9 (ATCC HB12495), 5C8B9 (ATCC HB12492) 및 3G6 (ATCC HB12485) - US 6,150,508 참조.
PSMA Development Company / Progenics / Cytogen - Seattle Genetics: ATCC 수탁 번호 PTA-3258 하에 기탁된 하이브리도마에 의해 생성되는 mAb 3.9, 또는 ATCC 수탁 번호 PTA-3347 하에 기탁된 하이브리도마에 의해 생성되는 mAb 10.3 - US 7,850,971
PSMA Development Company- PSMA 항체의 조성물 (US 20080286284, 표 1)
상기 출원은 2003년 3월 21일자로 제출된 미국 특허 출원 일련 번호 10/395,894 (US 7,850,971)의 부분이다.
University Hospital Freiburg, Germany - mAbs 3/A12, 3/E7, and 3/F11 (Wolf P., et al Prostate. 2010 Apr 1;70(5):562-9).
(38)
SST (
소마토스타틴
수용체; 주의: 5 하위유형 존재)
(38.1) SSTR2 (소마토스타틴 수용체 2)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001050
유전자은행 버젼 NM_001050.2 GI:44890054
유전자은행 기록 갱신 날짜: Aug 19, 2012 01:37 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001041
유전자은행 버젼 NP_001041.1 GI:4557859
유전자은행 기록 갱신 날짜: Aug 19, 2012 01:37 PM
교차 참조
Yamada Y., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (1), 251-255 (1992); Susini C., et al Ann Oncol. 2006 Dec;17(12):1733-42
기타 정보
공식 기호: SSTR2
기타 명칭: SRIF-1; SS2R; 소마토스타틴 수용체 유형 2
(38.2) SSTR5 (소마토스타틴 수용체 5)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 D16827
유전자은행 버젼 D16827.1 GI:487683
유전자은행 기록 갱신 날짜: Aug 1, 2006 12:45 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 BAA04107
유전자은행 버젼 BAA04107.1 GI:487684
유전자은행 기록 갱신 날짜: Aug 1, 2006 12:45 PM
교차 참조
Yamada,Y., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 195 (2), 844-852 (1993)
기타 정보
공식 기호: SSTR5
기타 별칭: SS-5-R
기타 명칭: 소마토스타틴 수용체 하위유형 5; 소마토스타틴 수용체 유형 5
(38.3) SSTR1
(38.4)SSTR3
(38.5) SSTR4
AvB6 - 하위단위 (39+40)
(39)
ITGAV (인테그린, 알파 V;
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M14648 J02826 M18365
유전자은행 버젼 M14648.1 GI:340306
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:56 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA36808
유전자은행 버젼 AAA36808.1 GI:340307
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:56 AM
교차 참조
Suzuki S., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 83 (22), 8614-8618 (1986)
기타 정보
공식 기호: ITGAV
기타 별칭: CD51, MSK8, VNRA, VTNR
기타 명칭: 모노클로널 항체 L230에 의해 확인된 항체; 인테그린 알파-V; 인테그린 알파V베타3; 인테그린, 알파 V (비트로넥틴 수용체, 알파 폴리펩티드, 항원 CD51); 비트로넥틴 수용체 하위단위 알파
(40)
ITGB6 (인테그린, 베타 6)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_000888
유전자은행 버젼 NM_000888.3 GI:9966771
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 27, 2012 12:46 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_000879
유전자은행 버젼 NP_000879.2 GI:9625002
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 27, 2012 12:46 AM
교차 참조
Sheppard D.J., et al Biol. Chem. 265 (20), 11502-11507 (1990)
기타 정보
공식 기호: ITGB6
기타 명칭: 인테그린 베타-6
항체
Biogen: US 7,943,742 - 하이브리도마 클론 6.3G9 및 6.8G6, ATCC, 수탁 번호 ATCC PTA-3649 및 -3645.
Biogen: US7,465,449 - 일부 실시형태에서, 상기 항체는 하이브리도마 6.1A8, 6.3G9, 6.8G6, 6.2B1, 6.2B10, 6.2A1, 6.2E5, 7.1G10, 7.7G5, 또는 7.1C5에 의해 생성된 항체로서 동일한 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 서열을 포함한다.
Centocor (J&J): US7,550,142; US7,163,681
예를 들어, US 7,550,142 - 서열 번호: 7 및 서열 번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 및 인간 경쇄 가변 영역을 갖는 항체.
Seattle Genetics: 15H3 (Ryan MC., et al Cancer Res April 15, 2012; 72(8 Supplement): 4630)
(41)
CEACAM5 (암태아성 항원-관련 세포 부착 분자 5)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M17303
유전자은행 버젼 M17303.1 GI:178676
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAB59513
유전자은행 버젼 AAB59513.1 GI:178677
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
교차 참조
Beauchemin N., et al Mol. Cell. Biol. 7 (9), 3221-3230 (1987)
기타 정보
공식 기호: CEACAM5
기타 별칭: CD66e, CEA
기타 명칭: meconium 항원 100
항체
AstraZeneca-MedImmune:US 20100330103; US20080057063;
US20020142359
- 예를 들어, 하기 서열의 상보성 결정 영역 (CDR)을 갖는 항체: 중쇄; CDR1 - DNYMH, CDR2 - WIDPENGDTE YAPKFRG, CDR3 - LIYAGYLAMD Y; 및 경쇄 CDR1 - SASSSVTYMH, CDR2 - STSNLAS, CDR3 - QQRSTYPLT.
- 유럽 컬렉션 셀 컬쳐 (ECACC) 기탁 번호 96022936로 기탁된 하이브리도마 806.077.
Research Corporation Technologies, Inc.:US5,047,507
Bayer Corporation: US6,013,772
BioAlliance: US7,982,017; US7,674,605, US 7,674,605
- 서열 번호: 1의 아미노산 서열로부터의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 2의 아미노산 서열로부터의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
- 서열 번호: 5의 아미노산 서열로부터의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열로부터의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
Celltech Therapeutics Limited: US5,877,293
The Dow Chemical Company: US5,472,693; US6,417,337; US6,333,405
US5,472,693 - 예를 들어, ATCC No. CRL-11215
US6,417,337 - 예를 들어, ATCC CRL-12208
US6,333,405 - 예를 들어, ATCC CRL-12208
Immunomedics, Inc: US7,534,431; US7,230,084; US7,300,644; US6,730,300;
US20110189085
- 경쇄 가변 영역의 CDR을 갖는 항체는 하기의 것을 포함한다: CDR1은 KASQDVGTSVA (서열 번호: 20)을 포함하고; CDR2는 WTSTRHT (서열 번호: 21)를 포함하고; CDR3은 QQYSLYRS (서열 번호: 22)를 포함하고;
상기 항-CEA 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR은 하기의 것을 포함한다: CDR1은 TYWMS (서열 번호: 23)을 포함하고; CDR2는 EIHPDSSTINYAPSLKD (서열 번호: 24)를 포함하고; CDR3은 LYFGFPWFAY (서열 번호: 25)를 포함한다.
US20100221175; US20090092598; US20070202044; US20110064653; US20090185974; US20080069775.
(42)
MET (met 원발암유전자; 간세포 성장 인자 수용체)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M35073
유전자은행 버젼 M35073.1 GI:187553
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 6, 2012 11:12 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA59589
유전자은행 버젼 AAA59589.1 GI:553531
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 6, 2012 11:12 AM
교차 참조
Dean M., et al Nature 318 (6044), 385-388 (1985)
기타 정보
공식 기호: MET
기타 별칭: AUTS9, HGFR, RCCP2, c-Met
기타 명칭: HGF 수용체; HGF/SF 수용체; SF 수용체; 간세포 성장 인자 수용체; met 원발암유전자 티로신 키나아제; 원발암유전자 c-Met; 산란 인자 수용체; 티로신-단백질 키나아제 Met
항체
Abgenix/Pfizer: US20100040629
예를 들어, 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (ATCC) 수탁 번호 PTA-5026을 갖는 하이브리도마 13.3.2에 의해 생성된 항체; ATCC 수탁 번호 PTA-5027을 갖는 하이브리도마 9.1.2에 의해 생성된 항체; ATCC 수탁 번호 PTA-5028을 갖는 하이브리도마 8.70.2에 의해 생성된 항체; 또는 ATCC 수탁 번호 PTA-5029를 갖는 하이브리도마 6.90.3에 의해 생성된 항체.
Amgen/Pfizer: US20050054019
예를 들어, 서열 번호: 2에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체 (X2는 글루타메이트이고, X4는 세린임); 및 서열 번호: 4에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (X8는 알라닌이고, 신호 서열은 없음); 서열 번호: 6에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체; 서열 번호: 8에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (신호 서열 없음); 서열 번호: 10에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체; 서열 번호: 12에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (신호 서열 없음); 또는 서열 번호: 14에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체; 및 서열 번호: 16에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (신호 서열 없음).
Agouron Pharmaceuticals (Now Pfizer): US20060035907
Eli Lilly: US20100129369
Genentech: US5,686,292; US20100028337; US20100016241; US20070129301; US20070098707; US20070092520, US20060270594; US20060134104; US20060035278; US20050233960; US20050037431
US 5,686,292 - 예를 들어, ATCC HB-11894 및 ATCC HB-11895
US 20100016241 - 예를 들어, ATCC HB-11894 (하이브리도마 1A3.3.13) 또는 HB-11895 (하이브리도마 5D5.11.6)
National Defense Medical Center, Taiwan: Lu RM., et al Biomaterials. 2011 Apr;32(12):3265-74.
Novartis: US20090175860
- 예를 들어, 중쇄 4687의 CDR1, CDR2 및 CDR3의 서열 (중쇄 4687의 CDR1, CDR2 및 CDR3의 서열은 각각 서열 번호: 58의 잔기 26-35, 50-65, 및 98-102임); 경쇄 5097의 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 서열 (경쇄 5097의 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 서열은 서열 번호: 37의 잔기 24-39,55-61, 및 94-100임)을 포함하는 항체.
Pharmacia Corporation: US20040166544
Pierre Fabre: US20110239316, US20110097262, US20100115639
Samsung: US 20110129481 - 예를 들어, 수탁 번호 KCLRF-BP-00223 또는 수탁 번호 KCLRF-BP-00219를 갖는 하이브리도마 세포로부터 생성되는 모노클로널 항체.
Samsung: US 20110104176 - 예를 들어, 수탁 번호: KCLRF-BP-00220을 갖는 하이브리도마 세포에 의해 생성되는 항체.
University of Turin Medical School: DN-30 Pacchiana G., et al J Biol Chem. 2010 Nov 12;285(46):36149-57
Van Andel Research Institute: Jiao Y., et al Mol Biotechnol. 2005 Sep;31(1):41-54.
(43)
MUC1
(
Mucin
1, 세포 표면 관련)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 J05581
유전자은행 버젼 J05581.1 GI:188869
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:48 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA59876
유전자은행 버젼 AAA59876.1 GI:188870
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:48 AM
교차 참조
Gendler S.J., et al J. Biol . Chem . 265 (25), 15286-15293 (1990)
기타 정보
공식 기호: MUC1
기타 별칭: RP11-263K19.2, CD227, EMA, H23AG, KL-6, MAM6, MUC-1, MUC-1/SEC, MUC-1/X, MUC1/ZD, PEM, PEMT, PUM
기타 명칭: DF3 항원; H23 항원; 유방 암종-관련 항원 DF3; 암종-관련 뮤신; 에피시알린; krebs von den Lungen-6; 뮤신 1, 막투과성; 뮤신-1; 땅콩-반응성 소변 뮤신; 다형성 상피 뮤신; 종양 관련 상피 뮤신; 종양-관련 상피 막 항원; 종양-관련 뮤신
항체
AltaRex- Quest Pharma Tech: US 6,716,966 - 예를 들어, 하이브리도마 ATCC No PTA-975에 의해 생성되는 Alt-1 항체.
AltaRex- Quest Pharma Tech: US7,147,850
CRT: 5E5 - Sorensen AL., et al Glycobiology vol. 16 no. 2 pp. 96-107, 2006; HMFG2 - Burchell J., et al Cancer Res., 47, 5476-5482 (1987)
Glycotope GT-MAB: GT-MAB 2.5-GEX (Website: http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex)
Immunogen: US7,202,346
- 예를 들어, 항체 MJ-170: 하이브리도마 세포주 MJ-170 ATCC 수탁 번호 PTA-5286모노클로널 항체 MJ-171: 하이브리도마 세포주 MJ-171 ATCC 수탁 번호 PTA-5287; 모노클로널 항체 MJ-172: 하이브리도마 세포주 MJ-172 ATCC 수탁 번호 PTA-5288; 또는 모노클로널 항체 MJ-173: 하이브리도마 세포주 MJ-173 ATCC 수탁 번호 PTA-5302
Immunomedics: US 6,653,104
Ramot Tel Aviv Uni: US7,897,351
Regents Uni. CA: US 7,183,388; US20040005647; US20030077676.
Roche GlycArt: US8,021,856
Russian National Cancer Research Center: Imuteran- Ivanov PK., et al Biotechnol J. 2007 Jul;2(7):863-70
Technische Univ Braunschweig: (IIB6, HT186-B7, HT186-D11, HT186-G2, HT200-3A-C1, HT220-M-D1, HT220-M-G8) - Thie H., et al PLoS One. 2011 Jan 14;6(1):e15921
(44)
CA9 (
탄산무수화효소
IX)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 X66839
유전자은행 버젼 X66839.1 GI:1000701
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 2, 2011 10:15 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CAA47315
유전자은행 버젼 CAA47315.1 GI:1000702
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 2, 2011 10:15 AM
교차 참조
Pastorek J., et al Oncogene 9 (10), 2877-2888 (1994)
기타 정보
공식 기호: CA9
기타 별칭: CAIX, MN
기타 명칭: CA-IX; P54/58N; RCC-관련 항원 G250; RCC-관련 단백질 G250; 카보네이트 디히드라타아제 IX; 탄산무수화효소 9; 탄산 디히드라타아제; 막 항원 MN; pMW1; 신장 세포 암종-관련 항원 G250
항체
Abgenix/Amgen: US20040018198
Affibody: 항-CAIX Affibody 분자
(http://www.affibody.com/en/product-Portfolio/Pipeline/)
Bayer: US7,462,696
Bayer/Morphosys: 3ee9 mAb - Petrul HM., et al Mol Cancer Ther . 2012 Feb;11(2):340-9
Harvard Medical School: 항체 G10, G36, G37, G39, G45, G57, G106, G119, G6, G27, G40 및 G125. Xu C., et al PLoS One. 2010 Mar 10;5(3):e9625
Instituteof Virology, Slovak Academyof Sciences (Bayer) - US5,955,075
- 예를 들어, M75- ATCC 수탁 번호 HB 11128 또는 MN12 - ATCC 수탁 번호 HB 11647
Instituteof Virology, Slovak Academyof Sciences: US7,816,493
- 예를 들어, ATCC No. HB 11128 하에 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션에 기탁된 하이브리도마 VU-M75로부터 분비되는 M75 모노클로널 항체; 또는 수탁 번호 LMBP 6009CB 하에 벨기에 겐트의 겐트 대학교에서 LMBP (Laboratorium voor Moleculaire Bioloqie-Plasmidencollectie)에서 BCCM (International Depository Authority of the Belgian Coordinated Collection off Microorganisms)에 기탁된 하이브리도마 V/10-VU로부터 분비되는 V/10 모노클로널 항체.
Institute of Virology, Slovak Academy of Sciences US20080177046; US20080176310; US20080176258; US20050031623
Novartis: US20090252738
Wilex: US7,691,375 - 예를 들어, 하이브리도마 세포주 DSM ASC 2526에 의해 생성된 항체.
Wilex: US20110123537; Rencarex: Kennett RH., et al Curr Opin Mol Ther . 2003 Feb;5(1):70-5
Xencor: US20090162382
(45) EGFRvIII (상피 성장 인자 수용체 ( EGFR ), 전사 변이체 3,
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_201283
유전자은행 버젼 NM_201283.1 GI:41327733
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:47 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_958440
유전자은행 버젼 NP_958440.1 GI:41327734
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:47 PM
교차 참조
Batra SK., et al Cell Growth Differ 1995;6:1251-1259.
항체:
US7,628,986 및 US7,736,644 (Amgen)
예를 들어, 서열 번호: 142 및 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 & 서열 번호: 144 및 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열.
US20100111979 (Amgen)
예를 들어,
항체 13.1.2 (서열 번호: 138), 131 (서열 번호: 2), 170 (서열 번호: 4), 150 (서열 번호: 5), 095 (서열 번호: 7), 250 (서열 번호: 9), 139 (서열 번호: 10), 211 (서열 번호: 12), 124 (서열 번호: 13), 318 (서열 번호: 15), 342 (서열 번호: 16), 및 333 (서열 번호: 17)의 CDR1 영역의 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열로 이루어진 CDR1;
항체 13.1.2 (서열 번호: 138), 131 (서열 번호: 2), 170 (서열 번호: 4), 150 (서열 번호: 5), 095 (서열 번호: 7), 250 (서열 번호: 9), 139 (서열 번호: 10), 211 (서열 번호: 12), 124 (서열 번호: 13), 318 (서열 번호: 15), 342 (서열 번호: 16), 및 333 (서열 번호: 17)의 CDR2 영역의 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열로 이루어진 CDR2; 및
항체 13.1.2 (서열 번호: 138), 131 (서열 번호: 2), 170 (서열 번호: 4), 150 (서열 번호: 5), 095 (서열 번호: 7), 250 (서열 번호: 9), 139 (서열 번호: 10), 211 (서열 번호: 12), 124 (서열 번호: 13), 318 (서열 번호: 15), 342 (서열 번호: 16), 및 333 (서열 번호: 17)의 CDR3 영역의 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열로 이루어진 CDR3을 포함하는 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체.
US20090240038 (Amgen)
예를 들어, 적어도 하나의 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드를 갖는 항체는 서열 번호: 2, 서열 번호: 19, 서열 번호: 142, 서열 번호: 144, 및 그의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
US20090175887 (Amgen)
예를 들어, 항체 13.1.2 (서열 번호: 138), 131 (서열 번호: 2), 170 (서열 번호: 4), 150 (서열 번호: 5), 095 (서열 번호: 7), 250 (서열 번호: 9), 139 (서열 번호: 10), 211 (서열 번호: 12), 124 (서열 번호: 13), 318 (서열 번호: 15), 342 (서열 번호: 16), 및 333 (서열 번호: 17)의 중쇄 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 아미노산 서열을 갖는 항체.
US20090156790 (Amgen)
예를 들어, 적어도 하나의 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드가 서열 번호: 2, 서열 번호: 19, 서열 번호: 142, 서열 번호: 144, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드를 갖는 항체.
US20090155282, US20050059087 및 US20050053608 (Amgen)
예를 들어, 항체 13.1.2 (서열 번호: 138), 131 (서열 번호: 2), 170 (서열 번호: 4), 150 (서열 번호: 5), 095 (서열 번호: 7), 250 (서열 번호: 9), 139 (서열 번호: 10), 211 (서열 번호: 12), 124 (서열 번호: 13), 318 (서열 번호: 15), 342 (서열 번호: 16), 및 333 (서열 번호: 17)의 중쇄 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 아미노산 서열의 항체.
MR1-1 (US7,129,332; Duke)
예를 들어, CDR3 VL에서 F92W 및 CDR3 VH에서 S98P-T99Y 치환을 갖는 서열 번호 18의 서열을 갖는 변이체 항체.
L8A4, H10, Y10 (Wikstrand CJ., et al Cancer Res. 1995 Jul 15;55(14):3140-8; Duke)
US20090311803 (Harvard University)
예를 들어, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열의 서열 번호: 3 및 중쇄 가변 영역 아미노산 서열의 서열 번호:9.
US20070274991 (EMD72000, 마투부맙으로도 알려짐; Harvard University)
예를 들어, 각각 서열 번호: 3 & 9의 경쇄 및 중쇄
US6,129,915 (Schering)
예를 들어, 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5 및 6.
mAb CH12 - Wang H., et al FASEB J. 2012 Jan;26(1):73-80 (Shanghai Cancer Institute).
RAbDMvIII - Gupta P., et al BMC Biotechnol. 2010 Oct 7;10:72 (Stanford University Medical Center).
mAb Ua30 - Ohman L., et al 종양 Biol. 2002 Mar-Apr;23(2):61-9 (Uppsala University).
Han DG., et al Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao . 2010 Jan;30(1):25-9 (Xi'an Jiaotong University).
(46)
CD33 (CD33 분자)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M_23197
유전자은행 버젼 NM_23197.1 GI:180097
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA51948
유전자은행 버젼 AAA51948.1 GI:188098
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
교차 참조
Simmons D., et al J. Immunol . 141 (8), 2797-2800 (1988)
기타 정보
공식 기호: CD33
기타 별칭: SIGLEC-3, SIGLEC3, p67
기타 명칭: CD33 항원 (gp67); gp67; 골수 세포 표면 항원 CD33; 시알산 결합 Ig-형 렉틴 3; 시알산-결합 Ig-형 렉틴
항체
H195 (Lintuzumab)- Raza A., et al Leuk Lymphoma. 2009 Aug;50(8):1336-44; US6,759,045 (Seattle Genetics/Immunomedics)
mAb OKT9: Sutherland, D.R. et al. Proc Natl Acad Sci USA 78(7): 4515-4519 1981, Schneider,C., et al J Biol Chem 257, 8516-8522 (1982)
mAb E6: Hoogenboom,H.R., et al J Immunol 144, 3211-3217 (1990)
US6,590,088 (Human Genome Sciences)
예를 들어, 서열 번호: 1 및 2 및 ATCC 수탁 번호 97521
US7,557,189 (Immunogen)
예를 들어, 서열 번호:4-6의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호:1-3의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 단편.
(47)
CD19 (CD19 분자)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001178098
유전자은행 버젼 NM_001178098.1 GI:296010920
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 10, 2012 12:43 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001171569
유전자은행 버젼 NP_001171569.1 GI:296010921
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 10, 2012 12:43 AM
교차 참조
Tedder TF., et al J. Immunol. 143 (2): 712-7 (1989)
기타 정보
공식 기호: CD19
기타 별칭: B4, CVID3
기타 명칭: B-림프구 항원 CD19; B-림프구 표면 항원 B4; T-세포 표면 항원 Leu-12; 분화 항원 CD19
항체
Immunogen: HuB4 - Al-Katib AM., et al Clin Cancer Res. 2009 Jun 15;15(12):4038-45.
4G7: Kugler M., et al Protein Eng Des Sel . 2009 Mar;22(3):135-47
예를 들어, Knappik, A. et al. J Mol Biol 2000 Feb;296(1):57-86의 도 3의 서열.
AstraZeneca /MedImmune: ME디-551 - Herbst R., et al J Pharmacol Exp Ther. 2010 Oct;335(1):213-22
Glenmark Pharmaceuticals: GBR-401 - Hou S., et al Mol Cancer Ther November 2011 10 (Meeting Abstract Supplement) C164
US7,109,304 (Immunomedics)
예를 들어, hA19Vk (서열 번호:7)의 서열 및 hA19VH (서열 번호:10)의 서열을 포함하는 항체.
US7,902,338 (Immunomedics)
예를 들어, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호: 16 (KASQSVDYDGDS일N)의 경쇄 상보성 결정 영역 CDR 서열 CDR1; 서열 번호: 17 (DASNLVS)의 CDR2; 및 서열 번호: 18 (QQSTEDPWT)의 CDR3 및 서열 번호: 19 (SYWMN)의 중쇄 CDR 서열 CDR1; 서열 번호: 20 (QIWPGDGDTNYNGKFKG)의 CDR2 및 서열 번호: 21 (RETTTVGRYYYAMDY)의 CDR3을 포함하고, 모 뮤린 항체의 상응하는 프레임워크 영역 서열로부터 치환된 하나 이상의 프레임워크 영역 아미노산 잔기를 갖는 불변 영역 서열 및 인간 항체 프레임워크 (FR)를 포함하고, 여기서 상기 치환된 FR 잔기는 중쇄 가변 영역의 Kabat 잔기 91에서 페닐알라닌에 대한 세린의 치환을 포함한다.
Medarex: MDX-1342 - Cardarelli PM., et al Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):257-65.
MorphoSys /Xencor: MOR-208/XmAb-5574 - Zalevsky J., et al Blood. 2009 Apr 16;113(16):3735-43
US7,968,687 (Seattle Genetics)
서열 번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열 번호:24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
4G7 chim - Lang P., et al Blood. 2004 May 15;103(10):3982-5 (University of Tubingen) 예를 들어, US20120082664의 도 6 및 서열 번호: 80
Zhejiang University School의 Medicine: 2E8 - Zhang J., et al J Drug Target. 2010 Nov;18(9):675-8
(48)
IL2RA
(인터루킨 2 수용체, 알파);
NCBI
참조 서열: NM_000417.2);
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_000417
유전자은행 버젼 NM_000417.2 GI:269973860
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 09, 2012 04:59 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_000408
유전자은행 버젼 NP_000408.1 GI:4557667
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 09, 2012 04:59 PM
*교차 참조
Kuziel W.A., et al J. Invest. Dermatol . 94 (6 SUPPL), 27S-32S (1990)
기타 정보
공식 기호: IL2RA
기타 별칭: RP11-536K7.1, CD25, IDDM10, IL2R, TCGFR
기타 명칭: FIL-2 수용체 하위단위 알파; IL-2-RA; IL-2R 하위단위 알파; IL2-RA; TAC 항원; 인터루킨-2 수용체 하위단위 알파; p55
항체
US6,383,487 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect])
US6,521,230 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect])
예를 들어, 항원 결합 위치를 갖는 항체는 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 갖는 CDR2 및 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 CDR3을 포함하거나 또는 전체로서 서열 내에 적용되는 상기 CDR1, CDR2 및 CDR3가 전체로서 서열 내에 적용되는 서열 번호: 7, 8 및 9와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는적어도 하나의 도메인을 포함한다.
Daclizumab - Rech AJ., et al Ann N Y Acad Sci . 2009 Sep;1174:99-106 (Roche)
(49)
AXL
(
AXL
수용체 티로신 키나아제)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M76125
유전자은행 버젼 M76125.1 GI:292869
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:53 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA61243
유전자은행 버젼 AAA61243.1 GI:29870
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:53 AM
교차 참조
O'Bryan J.P., et al Mol . Cell. Biol . 11 (10), 5016-5031 (1991); Bergsagel P.L., et al J. Immunol . 148 (2), 590-596 (1992)
기타 정보
공식 기호: AXL
기타 별칭: JTK11, UFO
기타 명칭: AXL 암유전자; AXL 변형 서열/유전자; 암유전자 AXL; 티로신-단백질 키나아제 수용체 UFO
항체
YW327.6S2 - Ye X., et al Oncogene . 2010 Sep 23;29(38):5254-64. (Genentech)
BergenBio: BGB324 (http://www.bergenbio.com/BGB324)
(50)
CD30 -
TNFRSF8
(종양 괴사 인자 수용체
서브패밀리
, 멤버 8)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M83554
유전자은행 버젼 M83554.1 GI:180095
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:53 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA51947
유전자은행 버젼 AAA51947.1 GI:180096
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:53 AM
교차 참조
Durkop H., et al Cell 68 (3), 421-427 (1992)
기타 정보
공식 기호: TNFRSF8
기타 별칭: CD30, D1S166E, Ki-1
기타 명칭: CD30L 수용체; Ki-1 항원; 시토킨 수용체 CD30; 림프구 활성 항원 CD30; 종양 괴사 인자 수용체 서브패밀리 멤버 8
(51)
BCMA
(B-세포 돌연변이 항원) -
TNFRSF17
(종양 괴사 인자 수용체
서브패밀리
, 멤버 17)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 Z29574
유전자은행 버젼 Z29574.1 GI:471244
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:40 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CAA82690
유전자은행 버젼 CAA82690.1 GI:471245
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:40 AM
교차 참조
Laabi Y., et al Nucleic acids Res. 22 (7), 1147-1154 (1994)
기타 정보
공식 기호: TNFRSF17
기타 별칭: BCM, BCMA, CD269
기타 명칭: B 세포 돌연변이 항원; B-세포 돌연변이 인자; B-세포 돌연변이 단백질; 종양 괴사 인자 수용체 서브패밀리 멤버 17
(52)
CT
Ags
-
CTA
(암 고환 항원)
교차 참조
Fratta E., et al. Mol Oncol . 2011 Apr;5(2):164-82; Lim SH., at al Am J Blood Res. 2012;2(1):29-35.
(53) CD174 (루이스 Y) - FUT3 ( 푸코실트랜스퍼라아제 3 (갈락토시드 3(4)-L-푸코실프랜스퍼라아제, 루이스 혈액형)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM000149
유전자은행 버젼 NM000149.3 GI:148277008
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 04:49 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_000140
유전자은행 버젼 NP_000140.1 GI:4503809
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 04:49 PM
교차 참조
Kukowska-Lat모든o,J.F., et al Genes Dev . 4 (8), 1288-1303 (1990)
*기타 정보
공식 기호: FUT3
기타 별칭: CD174, FT3B, FucT-III, LE, Les
기타 명칭: 루이스 FT; 알파-(1,3/1,4)-푸코실트랜스퍼라아제; 혈액형 루이스 알파-4-푸코실트랜스퍼라아제; 푸코실트랜스퍼라아제 III; 갈락토시드 3(4)-L-푸코실트랜스퍼라아제
(54)
CLEC14A
(C-유형 렉틴 도메인
패밀리
14, 멤버 A; 유전자은행 수탁 번호 NM175060)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM175060
유전자은행 버젼 NM175060.2 GI:371123930
유전자은행 기록 갱신 날짜: Apr 01, 2012 03:34 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_778230
유전자은행 버젼 NP_778230.1 GI:28269707
유전자은행 기록 갱신 날짜: Apr 01, 2012 03:34 PM
기타 정보
공식 기호: CLEC14A
기타 별칭: UNQ236/PRO269, C14orf27, CEG1, EGFR-5
기타 명칭: C-유형 렉틴 도메인 패밀리 14 멤버 A; ClECT 및 EGF-형 도메인 함유 단백질; 상피 성장 인자 수용체 5
(55) GRP78 - HSPA5 (열 쇼크 70kDa 단백질 5 (당-조절 단백질, 78kDa )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM005347
유전자은행 버젼 NM005347.4 GI:305855105
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:42 PM
*폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_005338
유전자은행 버젼 NP_005338.1 GI:16507237
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:42 PM
교차 참조
Ting J., et al DNA 7 (4), 275-286 (1988)
기타 정보
공식 기호: HSPA5
기타 별칭: BIP, GRP78, MIF2
기타 명칭: 78 kDa 당-조절 단백질; 세포질 그물 내강 Ca(2+)-결합 단백질 grp78; 면역글로블린 중쇄-결합 단백질
(56)
CD70 (CD70 분자) L08096
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 L08096
유전자은행 버젼 L08096.1 GI:307127
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2012 08:54 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA36175
유전자은행 버젼 AAA36175.1 GI:307128
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2012 08:54 AM
교차 참조
Goodwin R.G., et al Cell 73 (3), 447-456 (1993)
*기타 정보
공식 기호: CD70
기타 별칭: CD27L, CD27LG, TNFSF7
기타 명칭: CD27 리간드; CD27-L; CD70 항원; Ki-24 항원; 표면 항원 CD70; 종양 괴사 인자 (리간드) 슈퍼패밀리, 멤버 7; 종양 종양 괴사 인자 리간드 서브패밀리, 멤버 7
항체
CD70에 대한 MDX-1411 (Medarex)
h1F6 (Oflazoglu, E., et al, Clin Cancer Res. 2008 Oct 1;14(19):6171-80; Seattle Genetics)
예를 들어, US20060083736 서열 번호: 1, 2, 11 및 12 및 도 1 참조.
(57)
줄기 세포
특이적 항원. 예를 들어:
5T4 (하기 도입 (63) 참조)
CD25 (상기 도입 (48) 참조)
CD32
폴리펩티드
·유전자은행 수탁 번호 ABK42161
·유전자은행 버젼 ABK42161.1 GI:117616286
·유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 25, 2007 03:00 PM
LGR5/GPR49
뉴클레오티드
·유전자은행 수탁 번호 NM_003667
·유전자은행 버젼 NM_003667.2 GI:24475886
·유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 22, 2012 03:38 PM
폴리펩티드
·유전자은행 수탁 번호 NP_003658
·유전자은행 버젼 NP_003658.1 GI:4504379
·유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 22, 2012 03:38 PM
Prominin/CD133
뉴클레오티드
·유전자은행 수탁 번호 NM_006017
·유전자은행 버젼 NM_006017.2 GI:224994187
·유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:47 PM
폴리펩티드
·유전자은행 수탁 번호 NP_006008
·유전자은행 버젼 NP_006008.1 GI:5174387
·유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:47 PM
(58)
ASG
-5
교차 참조
(Smith L.M., et.al AACR 2010 Annual Meeting (abstract #2590); Gudas J.M., et.al. AACR 2010 Annual Meeting (abstract #4393)
항체
항- AGS-5 항체: M6.131 (Smith, L.M., et.al AACR 2010 Annual Meeting (abstract #2590)
(59)
ENPP3
(
엑토뉴클레오티드
피로포스파타아제
/
포스포디에스테라아제
3)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF005632
유전자은행 버젼 AF005632.2 GI:4432589
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 09:41 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAC51813
유전자은행 버젼 AAC51813.1 GI:2465540
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 09:41 PM
교차 참조
Jin-Hua P., et al Genomics 45 (2), 412-415 (1997)
기타 정보
공식 기호: ENPP3
기타 별칭: RP5-988G15.3, B10, CD203c, NPP3, PD-I베타, PDNP3
기타 명칭: E-NPP 3; dJ1005H11.3 (포스포디에스테라아제 I/뉴클레오티드 피로포스파타아제 3); dJ914N13.3 (포스포디에스테라아제 I/뉴클레오티드 피로포스파타아제 3); 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 멤버 3; gp130RB13-6; 포스포디에스테라아제 I 베타; 포스포디에스테라아제 I/뉴클레오티드 피로포스파타아제 3; 포스포디에스테라아제-I 베타
(60)
PRR4
(
프로릴
풍부 4 (눈물))
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_007244
유전자은행 버젼 NM_007244.2 GI:154448885
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 28, 2012 12:39 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_009175
유전자은행 버젼 NP_009175.2 GI:154448886
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 28, 2012 12:39 PM
교차 참조
Dickinson D.P., et al Invest. Ophthalmol . Vis . Sci . 36 (10), 2020-2031 (1995)
기타 정보
공식 기호: PRR4
기타 별칭: LPRP, PROL4
기타 명칭: 눈물 프롤린-풍부 단백질; 상인두암-관련 프롤린-풍부 단백질 4; 프롤린-풍부 폴리펩티드 4; 프롤린-풍부 단백질 4
(61) GCC - GUCY2C (구아닐레이트 시클라아제 2C (열 안정 엔테로톡신 수용체)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_004963
유전자은행 버젼 NM_004963.3 GI:222080082
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 02, 2012 01:50 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_004954
유전자은행 버젼 NP_004954.2 GI:222080083
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 02, 2012 01:50 PM
교차 참조
De Sauvage F.J., et al J. Biol . Chem . 266 (27), 17912-17918 (1991); Singh S., et al Biochem . Biophys . Res. Commun . 179 (3), 1455-1463 (1991)
기타 정보
공식 기호: GUCY2C
*기타 별칭: DIAR6, GUC2C, MUCIL, STAR
기타 명칭: GC-C; STA 수용체; 구아닐릴 시클라아제 C; hSTAR; 열 안정 엔테로톡신 수용체; 장내 구아닐레이트 시클라아제
(62)
Liv
-1 -
SLC39A6
(용질 전달
패밀리
39 (아연
수송체
), 멤버 6)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 U41060
유전자은행 버젼 U41060.2 GI:12711792
유전자은행 기록 갱신 날짜: Nov 30, 2009 04:35 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA96258
유전자은행 버젼 AAA96258.2 GI:12711793
유전자은행 기록 갱신 날짜: Nov 30, 2009 04:35 PM
교차 참조
Taylor KM., et al Biochim Biophys Acta . 2003 Apr 1;1611(1-2):16-30
기타 정보
공식 기호: SLC39A6
기타 별칭: LIV-1
기타 명칭: LIV-1 단백질, 에스트로겐 조절; ZIP-6; 에스트로겐 조절 단백질 LIV-1; 용질 전달 패밀리 39 (금속 이온 수송체), 멤버 6; 용질 전달 패밀리 39 멤버 6; 아연 수송체 ZIP6; zrt- 및 Irt-형 단백질 6
(63)
5T4,
영양막
당단백질,
TPBG
-
TPBG
(
trophoblast
glycoprotein
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AJ012159
유전자은행 버젼 AJ012159.1 GI:3805946
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 01, 2011 10:27 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CAA09930
유전자은행 버젼 CAA09930.1 GI:3805947
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 01, 2011 10:27 AM
교차 참조
King K.W.,et al Biochim . Biophys . Acta 1445 (3), 257-270 (1999)
기타 정보
공식 기호: TPBG
기타 별칭: 5T4, 5T4AG, M6P1
기타 명칭: 5T4 태아종양 항원; 5T4 태아종양 영양막 당단백질; 5T4 암영양막 당단백질
(64)
CD56 -
NCMA1
(신경 세포 부착 분자 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_000615
유전자은행 버젼 NM_000615.6 GI:336285433
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:32 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_000606
유전자은행 버젼 NP_000606.3 GI:94420689
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:32 PM
교차 참조
Dickson,G., et al, Cell 50 (7), 1119-1130 (1987)
기타 정보
공식 기호: NCAM1
기타 별칭: CD56, MSK39, NCAM
기타 명칭: 모노클로널 항체 5.1H11에 의한 인식 항체; 신경 세포 부착 분자, NCAM
항체
Immunogen: HuN901 (Smith SV., et al Curr Opin Mol Ther . 2005 Aug;7(4):394-401)
예를 들어, 쥐과 N901 항체로부터 인간화 참조. Roguska, M.A., et al. Proc Natl Acad Sci USA Feb 1994;91:969-973의 도 1b 및 1e 참조.
(65)
CanAg
(종양 관련 항원 CA242)
교차 참조
Haglund C., et al Br J Cancer 60:845-851, 1989;Baeckstrom D., et al J Biol Chem 266:21537-21547, 1991
항체
huC242 (Tolcher AW et al., J Clin Oncol . 2003 Jan 15;21(2):211-22; Immunogen)
예를 들어, US20080138898A1 서열 번호: 1 및 2 참조
(66)
FOLR1
(
Folate
수용체 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 J05013
유전자은행 버젼 J05013.1 GI:182417
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA35823
유전자은행 버젼 AAA35823.1 GI:182418
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
교차 참조
Elwood P.C., et al J. Biol . Chem . 264 (25), 14893-14901 (1989)
기타 정보
공식 기호: FOLR1
기타 별칭: FBP, FOLR
기타 명칭: FR-알파; KB 세포 FBP; 성인 엽산-결합 단백질; 엽산 결합 단백질; 엽산 수용체 알파; 엽산 수용체, 성인; 난소 종양-관련 항원 MOv18
항체
M9346A - Whiteman KR., et al Cancer Res April 15, 2012; 72(8 Supplement): 4628 (Immunogen)
(67)
GPNMB
(당단백질 (
막투과성
)
nmb
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 X76534
유전자은행 버젼 X76534.1 GI:666042
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:10 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CAA54044
유전자은행 버젼 CAA54044.1 GI:666043
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:10 AM
교차 참조
Weterman M.A., et al Int . J. Cancer 60 (1), 73-81 (1995)
기타 정보
공식 기호: GPNMB
기타 별칭: UNQ1725/PRO9925, HGFIN, NMB
기타 명칭: 당단백질 NMB; 당단백질 nmb-gud 단백질; 골액티빈; 막투과성 당단백질 HGFIN; 막투과성 당단백질 NMB
항체
Celldex Therapeutics: CR011 (Tse KF., et al Clin Cancer Res. 2006 Feb 15;12(4):1373-82)
예를 들어, EP1827492B1 서열 번호: 22, 24, 26, 31, 33 및 35 참조
(68)
TIM-1 -
HAVCR1
(A 간염 세포 수용체 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF043724
유전자은행 버젼 AF043724.1 GI:2827453
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 06:24 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAC39862
유전자은행 버젼 AAC39862.1 GI:2827454
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 06:24 PM
교차 참조
Feigelstock D., et al J . Virol . 72 (8), 6621-6628 (1998)
기타 정보
공식 기호: HAVCR1
기타 별칭: HAVCR, HAVCR-1, KIM-1, KIM1, TIM, TIM-1, TIM1, TIMD-1, TIMD1
기타 명칭: T 세포 면역글로블린 도메인 및 뮤신 도메인 단백질 1; T-세포 막 단백질 1; 신장 손상 분자 1
(69)
RG
-1/전립샘 종양 표적
민딘
-
민딘
/
RG
-1
교차 참조
Parry R., et al Cancer Res. 2005 Sep 15;65(18):8397-405
(70)
B7-H4 -
VTCN1
(V-세포 도메인 함유 T-세포 활성 억제제 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 BX648021
유전자은행 버젼 BX648021.1 GI:34367180
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 08:40 AM
교차 참조
Sica GL., et al Immunity. 2003 Jun;18(6):849-61
기타 정보
공식 기호: VTCN1
기타 별칭: RP11-229A19.4, B7-H4, B7H4, B7S1, B7X, B7h.5, PRO1291, VCTN1
기타 명칭: B7 패밀리 멤버, H4; B7 슈퍼패밀리 멤버 1; T 세포 동시자극성 분자 B7x; T-세포 동시자극성 분자 B7x; V-세트 도메인-함유 T-세포 활성 억제제 1; 면역 동시자극성 단백질 B7-H4
(71)
PTK7
(
PTK7
단백질 티로신 키나아제 7)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF447176
유전자은행 버젼 AF447176.1 GI:17432420
유전자은행 기록 갱신 날짜: Nov 28, 2008 01:51 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAL39062
유전자은행 버젼 AAL39062.1 GI:17432421
유전자은행 기록 갱신 날짜: Nov 28, 2008 01:51 PM
교차 참조
Park S.K.,et al J. Biochem . 119 (2), 235-239 (1996)
기타 정보
공식 기호: PTK7
기타 별칭: CCK-4, CCK4
기타 명칭: 결장암 키나아제 4; 비활성 티로신-단백질 키나아제 7; 위 티로신 키나아제 수용체 7; 티로신-단백질 키나아제-형 7
(72)
CD37 (CD37 분자)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001040031
유전자은행 버젼 NM_001040031.1 GI:91807109
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 29, 2012 02:08 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001035120
유전자은행 버젼 NP_001035120.1 GI:91807110
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 29, 2012 02:08 PM
교차 참조
Schwartz-Albiez R., et al J. Immunol . 140 (3), 905-914 (1988)
기타 정보
공식 기호: CD37
기타 별칭: GP52-40, TSPAN26
기타 명칭: CD37 항원; 세포 분화 항원 37; 백혈구 항원 CD37; 백혈구 표면 항원 CD37; 테트라스파닌-26; 트스판-26
항체
Boehringer Ingelheim: mAb 37.1 (Heider KH., et al Blood. 2011 Oct 13;118(15):4159-68)
Trubion: CD37-SMIP (G28-1 scFv-Ig) ((Zhao X., et al Blood. 2007;110: 2569-2577)
예를 들어, US20110171208A1 서열 번호: 253 참조
Immunogen: K7153A (Deckert J., et al Cancer Res April 15, 2012; 72(8 Supplement): 4625)
(73)
CD138 -
SDC1
(
신데칸
1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AJ551176
유전자은행 버젼 AJ551176.1 GI:29243141
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 01, 2011 12:09 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CAD80245
유전자은행 버젼 CAD80245.1 GI:29243142
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 01, 2011 12:09 PM
교차 참조
O'Connell FP., et al Am J Clin Pathol . 2004 Feb;121(2):254-63
기타 정보
공식 기호: SDC1
기타 별칭: CD138, SDC, SYND1, 신데칸
기타 명칭: CD138 항원; 헤파란 술페이트 프로테오글리칸 섬유아세포 성장 인자 수용체; 신데칸 프로테오글리칸 1; 신데칸-1
항체
Biotest: chimerized MAb (nBT062) - (Jagannath S., et al Poster ASH #3060, 2010; WIPO Patent Application WO/2010/128087) 예를 들어, US20090232810 서열 번호: 1 및 2 참조
Immunogen: B-B4 (Tassone P., et al Blood 104_3688-3696)
예를 들어, US20090175863A1 서열 번호: 1 및 2 참조
(74) CD74 (CD74 molecule, major histocompatibility complex, class II invarient chain)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_004355
유전자은행 버젼 NM_004355.1 GI:343403784
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:30 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_004346
유전자은행 버젼 NP_004346.1 GI:10835071
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:30 PM
교차 참조
Kudo,J., et al Nucleic 산s Res. 13 (24), 8827-8841 (1985)
기타 정보
공식 기호: CD74
기타 별칭: DHLAG, HLADG, II, Ia-감마
기타 명칭: CD74 항원 (주요조직적합 복합체의 불변 폴리펩티드, 클래스 II 항원-관련); HLA 클래스 II 조직적합 항원 감마 사슬; HLA-DR 항원-관련 불변 사슬; HLA-DR-감마; Ia-관련 불변 사슬; MHC HLA-DR 감마 사슬; 클래스 II 항원의 감마 사슬; p33
항체
Immunomedics: hLL1 (Milatuzumab,) - Berkova Z., et al Expert Opin Investig Drug. 2010 Jan;19(1):141-9)
예를 들어, US20040115193 서열 번호: 19, 20, 21, 22, 23 및 24 참조
Genmab: HuMax-CD74 (웹사이트 참조)
(75)
클라우딘
-
CLs
(
Claudins
)
교차 참조
Offner S., et al Cancer Immunol Immunother . 2005 May; 54(5):431-45, Suzuki H., et al Ann N Y Acad Sci . 2012 Jul;1258:65-70)
인간에서, 이 패밀리의 24 멤버가 개시되었다 - 참조 문헌 참조.
(76)
EGFR
(상피 성장 인자 수용체)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_005228
유전자은행 버젼 NM_005228.3 GI:41927737
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:47 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_005219
유전자은행 버젼 NP_005219.2 GI:29725609
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:47 PM
교차 참조
Dhomen NS., et al Crit Rev Oncog. 2012;17(1):31-50
기타 정보
공식 기호: EGFR
기타 별칭: ERBB, ERBB1, HER1, PIG61, mENA
기타 명칭: 조류 적아세포 백혈병 바이러스 (v-erb-b) 암유발유전자 상동; 세포 성장 억제 단백질 40; 세포 증식-유도 단백질 61; 원발암유전자 c-ErbB-1; 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-1
항체
BMS: Cetuximab (Erbitux) - Broadbridge VT., et al Expert Rev anticancer Ther. 2012 May;12(5):555-65. 예를 들어, US6217866 - ATTC 기탁 번호 9764 참조.
Amgen: Panitumumab (Vectibix) - Argiles G., et al Future Oncol . 2012 Apr;8(4):373-89 예를 들어, US6235883 서열 번호: 23-38 참조.
Genmab: Zalutumumab - Rivera F., et al Expert Opin Biol Ther . 2009 May;9(5):667-74.
YM Biosciences: Nimotuzumab - Ramakrishnan MS., et al MAbs . 2009 Jan-Feb;1(1):41-8. 예를 들어, US5891996 서열 번호: 27-34 참조.
(77) Her3 ( ErbB3 ) - ERBB3 (v- erb -b2 적아세포 백혈병 바이러스 암유발유전자 동형체 3 (조류))
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M34309
유전자은행 버젼 M34309.1 GI:183990
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA35979
유전자은행 버젼 AAA35979.1 GI:306841
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 PM
교차 참조
Plowman,G.D., et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 87 (13), 4905-4909 (1990)
기타 정보
공식 기호: ERBB3
기타 별칭: ErbB-3, HER3, LCCS2, MDA-BF-1, c-erbB-3, c-erbB3, erbB3-S, p180-ErbB3, p45-sErbB3, p85-sErbB3
기타 명칭: 원발암유전자-형 단백질 c-ErbB-3; 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-3; 티로신 키나아제-유형 세포 표면 수용체 HER3
항체
Merimack Pharma : MM-121 (Schoeberl B., et al Cancer Res. 2010 Mar 15;70(6):2485-2494)
예를 들어, US2011028129 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 참조.
(78) RON - MST1R (대식세포 자극 1 수용체 (c-met-관련 티로신 키나아제))
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 X70040
유전자은행 버젼 X70040.1 GI:36109
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:17 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CCA49634
유전자은행 버젼 CCA49634.1 GI:36110
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:17 PM
교차 참조
*Ronsin C., et al Oncogene 8 (5), 1195-1202 (1993)
기타 정보
공식 기호: MST1R
기타 별칭: CD136, CDw136, PTK8, RON
기타 명칭: MSP 수용체; MST1R 변이체 RON30; MST1R 변이체 RON62; PTK8 단백질 티로신 키나아제 8; RON 변이체 E2E3; c-met-관련 티로신 키나아제; 대식세포-자극 단백질 수용체; p185-Ron; 용해성 RON 변이체 1; 용해성 RON 변이체 2; 용해성 RON 변이체 3; 용해성 RON 변이체 4
(79)
EPHA2
(
EPH
수용체 A2)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 BC037166
유전자은행 버젼 BC037166.2 GI:33879863
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 06, 2012 01:59 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAH37166
유전자은행 버젼 AAH37166.1 GI:22713539
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 06, 2012 01:59 PM
교차 참조
Strausberg R.L., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 99 (26), 16899-16903 (2002)
기타 정보
공식 기호: EPHA2
기타 별칭: ARCC2, CTPA, CTPP1, ECK
기타 명칭: 에프린 유형-A 수용체 2; 상피 세포 수용체 단백질 티로신 키나아제; 용해성 EPHA2 변이체 1; 티로신-단백질 키나아제 수용체 ECK
항체
Medimmune: 1C1 (Lee JW., et al Clin Cancer Res. 2010 May 1;16(9):2562-2570)
예를 들어, US20090304721A1 도 7 및 8 참조.
(80)
CD20 -
MS4A1
(막-폭 4-도메인,
서브패밀리
A, 멤버 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M27394
유전자은행 버젼 M27394.1 GI:179307
유전자은행 기록 갱신 날짜: Nov 30, 2009 11:16 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA35581
유전자은행 버젼 AAA35581.1 GI:179308
유전자은행 기록 갱신 날짜: Nov 30, 2009 11:16 AM
교차 참조
Tedder T.F., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 85 (1), 208-212 (1988)
기타 정보
공식 기호: MS4A1
기타 별칭: B1, Bp35, CD20, CVID5, LEU-16, MS4A2, S7
기타 명칭: B-림프구 항원 CD20; B-림프구 세포-표면 항원 B1; CD20 항원; CD20 수용체; 백혈구 표면 항원 Leu-16
항체
Genentech/Roche: Rituximab - Abdulla NE., et al Biodrug . 2012 Apr 1;26(2):71-82.
예를 들어, US5736137, ATCC 기탁 번호 HB-69119 참조.
GSK/Genmab: Ofatumumab - Nightingale G., et al Ann Pharmacother. 2011 Oct;45(10):1248-55.
예를 들어, US20090169550A1 서열 번호: 2, 4 및 5 참조.
Immunomedics: Veltuzumab - Goldenberg DM., et al Leuk Lymphoma. 2010 May;51(5):747-55.
예를 들어, US7919273B2 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5 및 6 참조.
(81)
테나신
C - TNC (
테나신
C)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_002160
유전자은행 버젼 NM_002160.3 GI:340745336
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:33 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_002151
유전자은행 버젼 NP_002151.2 GI:153946395
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:33 PM
교차 참조
Nies D.E., et al J. Biol. Chem. 266 (5), 2818-2823 (1991); Siri A., et al Nucleic acids Res. 19 (3), 525-531 (1991)
기타 정보
공식 기호: TNC
기타 별칭: 150-225, GMEM, GP, HXB, JI, TN, TN-C
기타 명칭: GP 150-225; 시토탁틴 (cytotactin); 글리오마-관련-세포 외 메트릭스 항원; 헥사브라키온 (헥사brachion) (테나신); 근-건 (myotendinous) 항원; 뉴로넥틴 (neuronectin); 테나신; 테나신-C 동형 14/AD1/16
항체
Philogen : G11 (von Lukowicz T., et al J Nucl Med . 2007 Apr;48(4):582-7) 및 F16 (Pedretti M., et al Lung Cancer. 2009 Apr;64(1):28-33)
예를 들어, US7968685 서열 번호: 29, 35, 45 및 47 참조.
(82)
FAP
(섬유아세포 활성 단백질, 알파)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 U09278
유전자은행 버젼 U09278.1 GI:1888315
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 09:22 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAB49652
유전자은행 버젼 AAB49652.1 GI:1888316
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 09:22 AM
교차 참조
Scanlan,M.J.,et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 91 (12), 5657-5661 (1994)
기타 정보
공식 기호: FAP
기타 별칭: DPPIV, FAPA
기타 명칭: 170 kDa 흑색종 막-결합 겔라티나아제; 혼입 막 세린 프로테아제; 세프라제
(83)
DKK
-1 (
딕코프
1 동형체 (
Xenopus
laevis
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_012242
유전자은행 버젼 NM_012242.2 GI:61676924
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:48 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_036374
유전자은행 버젼 NP_036374.1 GI:7110719
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:48 PM
교차 참조
Fedi P. et al J. Biol . Chem . 274 (27), 19465-19472 (1999)
기타 정보
공식 기호: DKK1
기타 별칭: UNQ492/PRO1008, DKK-1, SK
기타 명칭: 딕코프 관련 단백질-1; 딕코프-1 형; 딕코프-형 단백질 1; 딕코프-관련 단백질 1; hDkk-1
항체
Novartis: BHQ880 (Fulciniti M., et al Blood. 2009 Jul 9;114(2):371-379)
예를 들어, US20120052070A1 서열 번호: 100 및 108 참조.
(84)
CD52 (CD52 분자)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001803
유전자은행 버젼 NM_001803.2 GI:68342029
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:48 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001794
유전자은행 버젼 NP_001794.2 GI:68342030
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:48 PM
교차 참조
Xia M.Q., et al Eur . J. Immunol . 21 (7), 1677-1684 (1991)
기타 정보
공식 기호: CD52
기타 별칭: CDW52
기타 명칭: CAMPATH-1 항원; CD52 항원 (CAMPATH-1 항원); CDW52 항원 (CAMPATH-1 항원); 케임브리지 병리학 (cambridge pathology) 1 항원; 정소상체 분비 단백질 E5; he5; 인간 정소상체-특이적 단백질 5
항체
Alemtuzumab (Campath) - Skoetz N., et al Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;2:CD008078.
예를 들어, 드럼뱅크 기탁번호 DB00087 (BIOD00109, BTD00109)
(85)
CS1 -
SLAMF7
(SLAM
패밀리
멤버 7)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_021181
유전자은행 버젼 NM_021181.3 GI:1993571
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 29, 2012 11:24 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_067004
유전자은행 버젼 NP_067004.3 GI:19923572
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 29, 2012 11:24 AM
교차 참조
Boles K.S., et al Immunogenetics 52 (3-4), 302-307 (2001)
기타 정보
공식 기호: SLAMF7
기타 별칭: UNQ576/PRO1138, 19A, CD319, CRACC, CS1
기타 명칭: 19A24 단백질; CD2 서브세트 1; CD2-형 수용체 활성 세포독성 세포; CD2-형 수용체-활성 세포독성 세포; 막 단백질 FOAP-12; 신규의 LY9 (림프구 항원 9) 형 단백질; 단백질 19A
항체
BMS: elotuzumab/HuLuc63 (Benson DM., et al J Clin Oncol . 2012 Jun 1;30(16):2013-2015)
예를 들어, US20110206701 서열 번호: 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 및 16 참조.
(86)
엔도글린
-ENG (
엔도글린
)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF035753
유전자은행 버젼 AF035753.1 GI:3452260
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 06:36 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAC32802
유전자은행 버젼 AAC32802.1 GI:3452261
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 06:36 PM
교차 참조
Rius C., et al Blood 92 (12), 4677-4690 (1998)
공식 기호: ENG
기타 정보
기타 별칭: RP11-228B15.2, CD105, END, HHT1, ORW, ORW1
기타 명칭: CD105 항원
(87)
아넥신
A1-
ANXA1
(
아넥신
A1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 X05908
유전자은행 버젼 X05908.1 GI:34387
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:02 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CCA29338
유전자은행 버젼 CCA29338.1 GI:34388
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:02 AM
교차 참조
W모든ner B.P.,et al Nature 320 (6057), 77-81 (1986)
기타 정보
공식 기호: ANXA1
기타 별칭: RP11-71A24.1, ANX1, LPC1
기타 명칭: 아넥신 I (리포코틴 I); 아넥신-1; 칼팍틴 II; 칼팍틴-2; 크로모빈딘-9; 리포코틴 I; p35; 포스포리파아제 A2 억제 단백질
(88)
V-CAM (CD106) -
VCAM1
(혈관 세포 부착 분자 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M60335
유전자은행 버젼 M60335.1 GI:340193
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:56 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA61269
유전자은행 버젼 AAA61269.1 GI:340194
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:56 AM
교차 참조
Hession C., et al J. Biol . Chem . 266 (11), 6682-6685 (1991)
기타 정보
공식 기호 VCAM1
기타 별칭: CD106, INCAM-100
기타 명칭: CD106 항원; 혈관 세포 부착 단백질 1
항체 서열
항-인테그린 αvβ6
RHAB6.2
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYPFDYWGQGTLVTVSS
RHCB6.2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTITTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYPFDYWGQGTLVTVSS
RHF
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTGPYYFDYWGQGTLVTVSS
RHFB6
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYYFDYWGQGTLVTVSS
RHAY100bP
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RKF
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RKFL36L50
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RKC
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항-CD33
CD33 Hum195 VH
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CD33 Hum195 VK
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항-CD19
CD19 B4 재표면 VH
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CD19 B4 재표면 VK
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항-Her2
헤르셉틴 VH 사슬
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헤르셉틴 VL 사슬
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항-CD25
시뮬렉트 VK (또한 바실릭시맙으로 알려짐)
QIVSTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSRSYMQWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSYTFGGGTKLEIK
시뮬렉트 VH
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항-PSMA
탈면역화 (deimmunised) VH '1
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탈면역화 VK '1
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탈면역화 VH1 '5
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탈면역화 VH2 '5
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탈면역화 VH3 '5
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탈면역화 VH4 '5
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탈면역화 VK1 '5
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탈면역화 VK2 '5
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탈면역화 VK3 '5
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탈면역화 VK4 5
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탈면역화 VK DI '5
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탈면역화 VH DI '5
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인간화 R
H
A '5
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인간화 R
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B '5
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인간화 R
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C '5
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인간화 R
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D '5
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인간화 R
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E '5
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인간화 R
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F '5
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인간화 R
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G '5
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인간화 R
K
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인간화 R
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D '5
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인간화 R
K
E '5
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인간화 R
K
F '5
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인간화 R
K
G '5
NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPDRFTGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
모 항체는 또한 알부민-결합 펩티드 (ABP) 서열을 포함하는 융합 단백질일 수 있다 (Dennis et al. (2002) "Albumin Binding As A 일반적 Strategy For Improving The Pharmacokinetics Of Proteins" J Biol Chem . 277:35035-35043; WO 01/45746). 본 발명의 항체는 하기에 의해 교시된 ABP 서열을 갖는 융합 단백질을 포함하고, 그 전체는 본 명세서에서 참조로서 포함된다:
(i) Dennis et al (2002) J Biol Chem . 277:35035-35043, 표 III 및 IV, 페이지 35038; (ii) US 2004/0001827, [0076]; 및 (iii) WO 01/45746, 페이지 12-13.
일 실시형태에서, 상기 항체는 표적 특이적 종양 관련 항원 αvβ6에 대해 생성되었다.
상기 세포 결합제는, 예를 들어 컨주게이트로서 또는 컨주게이트의 일부로서 혼입되기 전에 상기 제제의 검출 또는 정제를 보조하기 위해, 표지될 수 있다. 상기 표지는 비오틴 표지일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 세포 결합제는 방사성동위원소에 의해 표지될 수 있다.
본 발명의 실시형태는, 상기 세포 결합제가 전술된 항원 중 임의의 것에 대한 항체로부터 선택되는 ConjA를 포함한다.
본 발명의 실시형태는 상기 세포 결합제가 상기에서 논의된 항원 중 임의의 것에 대한 항체로부터 선택되는 ConjB를 포함한다.
본 발명의 실시형태는 상기 세포 결합제가 상기에서 논의된 항체 중 임의의 것으로부터 선택되는 ConjA를 포함한다.
본 발명의 실시형태는 상기 세포 결합제가 상기에서 논의된 항CP 중 임의의 것으로부터 선택되는 ConjB를 포함한다.
본 발명은 또한, 상기 세포 결합제가 상이한 약물에 연결되는 상기에서 논의된 항체 중 임의의 것 및 상기에서 논의된 항원 중 임의의 것에 대한 항체로부터 선택되는 컨주게이트에 관한 것이다.
약물 부하
약물 부하는 항체와 같은 세포 결합제 당 PBD 약물의 평균 개수이다. 본 발명의 화합물이 시스테인에 결합하는 경우, 약물 부하는 세포 결합제 당 1 내지 8 약물 (D)의 범위일 수 있다. 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8 약물 모이어티가 세포 결합제에 공유적으로 부착된다. 컨주게이트의 조성물은 1 내지 8의 범위의 약물과 컨주게이트된 항체와 같은 세포 결합제의 집합을 포함한다. 본 발명의 화합물이 리신에 결합하는 경우, 약물 부하는, 40, 20, 10 또는 8의 상한이 바람직할 수 있다 할지라도, 세포 결합제 당 1 내지 80 약물 (D)의 범위일 수 있다. 컨주게이트의 조성물은 1 내지 80, 1 내지 40, 1 내지 20, 1 내지 10 또는 1 내지 8의 범위의 약물과 컨주게이트된 항체와 같은 세포 결합제의 집합을 포함한다.
컨주게이션 반응으로부터의 ADC의 제조에서 항체 당 약물의 평균 개수는 UV, 역상 HPLC, HIC, 질량 분광분석법, ELISA 분석 및 전기영동과 같은 통상의 수단에 의해 특성화될 수 있다. 또한 p의 관점에서 ADC의 정량 분포가 결정될 수 있다. ELISA에 의해, ADC의 특정 제조에서, p의 평균 값이 결정될 수 있다 (Hamblett et al (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Sanderson et al (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852). 그러나, p (약물) 값의 분포는 ELISA의 항체-항원 결합 및 검출 한계에 의해 구별될 수 없다. 또한, 항체-약물 컨주게이트의 검출을 위한 ELISA 분석은, 특정 아미노산 잔기 또는 중쇄 또는 경쇄 단편과 같이, 약물 모이어티가 항체에 부착되는 경우에는 고려하지 않는다. 일부 예에서, p가 다른 약물 부하의 ADC로부터의 특정 값인 경우, 동종 ADC의 분리, 정제 및 특성화는 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단에 의해 성취될 수 있다. 이러한 기술은 또한 다른 유형의 컨주게이트에도 적용될 수 있다.
일부 항체-약물 컨주게이트에서, p는 항체 상의 부착 위치의 수에 의해 제한될 수 있다. 예를 들어, 항체는 단지 하나의 또는 수 개의 시스테인 티올 기를 가질 수 있고, 링커가 부착될 수 있는 하나의 또는 수 개의 충분한 반응성의 티올 기를 가질 수 있다. 고 약물 부하, 예를 들어 p >5는 특정 항체-약물 컨주게이트의 세포 투과성의 손실, 응집, 불용성 또는 독성을 야기할 수 있다.
일반적으로, 이론적 최대치 보다 적은 수의 약물 모이어티가 컨주게이션 반응 동안 항체에 컨주게이트된다. 항체는, 예를 들어 링커 시약 또는 약물-링커 중간체 (D-L)와 반응하지 않는 다수의 리신 잔기를 포함할 수 있다. 가장 반응성이 큰 리신 기만이 아민-반응 링커 시약과 반응할 수 있다. 또한, 가장 반응성이 큰 시스테인 기만이 티올-반응 링커 시약과 반응할 수 있다. 일반적으로, 항체는 존재하는 경우, 약물 모이어티에 연결될 수 있는 다수의 유리 및 반응성 시스테인 티올을 포함하지 않는다. 상기 화합물의 항체 내의 대부분의 시스테인 티올 잔기는 이황화 가교로서 존재하고, 부분적 또는 전체적 환원 조건에서, 디티오트레이톨 (DTT) 또는 TCEP와 같은 환원제에 의해 환원될 수 있다. ADC의 부하 (약물/항체 비율)는 하기의 방법을 포함하는 다수의 상이한 방법으로 조절될 수 있다: (i) 항체와 관련된 링커 시약 또는 몰 과량의 약물-링커 중간체 (D-L)의 제한, (ii) 컨주게이션 반응 시간 또는 온도의 제한, 및 (iii) 시스테인 티올 변형을 위한 환원 조건의 부분적 또는 제한.
특정 항체는 사슬 간 환원성 이황화물, 즉 시스테인 가교를 갖는다. 항체는 DTT (디티오트레이톨)와 같은 환원제를 이용한 처리에 의해 링커 시약과 컨주게이션을 위해 반응할 수 있다. 각각의 시스테인 가교는 따라서 이론적으로 2 개의 반응성 티올 친핵체를 형성할 것이다. 추가의 친핵성 기가 2-이미노티올란 (Traut 시약)과 리신의 반응을 통하여 항체로 도입될 수 있고, 이에 따라 티올로의 아민의 전환이 초래될 수 있다. 반응성 티올 기는 1, 2, 3, 4, 또는 그 이상의 시스테인 잔기를 조작 (예를 들어, 하나 이상의 비네이티브 시스테인 아미노산 잔기를 포함하는 돌연변이 항체 제조)함으로써, 항체 (또는 그의 단편)로 도입될 수 있다. US 7521541은 반응성 시스테인 아미노산의 도입에 의한 항체 조작에 대해 교시하고 있다.
시스테인 아미노산은, 사슬내 또는 분자간 이황화 가교를 형성하지 않는 항체 내의 반응성 위치에서 조작될 수 있다 (Junutula, et al., 2008b Nature Biotech., 26(8):925-932; Dornan et al (2009) Blood 114(13):2721-2729; US 7521541; US 7723485; WO2009/052249). 조작된 시스테인 티올은 말레이미드 또는 알파-할로 아미드와 같은 티올-반응성, 친전자성 기를 갖는 약물-링커 시약 또는 링커 시약과 반응할 수 있고, 이에 따라 시스테인 조작 항체 및 PBD 약물 모이어티를 갖는 ADC를 형성할 수 있다. 따라서, 약물 모이어티의 위치는 설계 및 조절될 수 있고, 알 수 있다. 조작된 시스테인 티올 기는 일반적으로 고 수율로 티올-반응성 링커 시약 또는 약물-링커 시약과 반응하기 때문에, 약물 부하가 조절될 수 있다. 중쇄 또는 경쇄의 단일 위치에서 치환에 의해 시스테인 아미노산을 도입시키는 IgG 항체의 조작은 대칭 항체에 2 개의 새로운 시스테인을 제공한다. 약 2의 약물 부하는 컨주게이션 생성물 ADC의 대략적인 동종성에 의해 성취된다.
항체의 하나 이상의 친핵성 또는 친전자성 기가 약물-링커 중간체 또는 링커 시약과 반응한 다음, 약물 모이어티 시약과 반응하는 경우, 그후 생성된 생성물은, 예를 들어 1, 2, 3, 등과 같은 항체에 부착된 약물 모이어티의 분포를 갖는 ADC 화합물의 혼합물이다. 중합체 역상 (PLRP) 및 소수성 상호작용 (HIC)과 같은 액체 크로마토그래피 방법은 약물 부하 값에 의해 혼합물에서 화합물을 분리시킬 수 있다. 단일 약물 부하 값 (p)을 갖는 ADC의 제조물이 단리될 수 있으나, 이러한 단일 부하 값 ADC는, 약물 모이어티가 항체의 상이한 위치에서 링커를 통해 부착될 수 있기 때문에, 여전히 이종 혼합물일 수 있다.
따라서, 항체가 하나 이상의 PBD 약물 모이어티를 가지고, 약물 모이어티가 다양한 아미노산 잔기에서 항체에 부착될 수 있는 경우, 본 발명의 항체-약물 컨주게이트 조성물은 항체-약물 컨주게이트 화합물의 혼합물을 포함한다.
일 실시형태에서, 세포 결합제 당 이량체 피롤로벤조디아제핀 기의 평균 수는 1 내지 20의 범위 내이다. 일부 실시형태에서, 상기 범위는 1 내지 8, 2 내지 8, 2 내지 6, 2 내지 4, 및 4 내지 8로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 세포 결합제 당 하나의 이량체 피롤로벤조디아제핀 기가 존재한다.
그 밖의 다른 형태를 포함
다른 식으로 명시되지 않는 한, 상기한 것에는 이들 치환체의 잘 알려진 이온, 염, 용매화물, 및 보호된 형태가 포함된다. 예를 들어, 카복실산 (-COOH)에 대한 언급은 또한 음이온 (카복실레이트) 형태 (-COO-), 그의 염 또는 용매화물뿐만 아니라 통상적인 보호된 형태를 포함한다. 마찬가지로, 아미노 그룹에 대한 언급은 양자화된 형태 (-N+HR1R2), 아미노 그룹의 염 또는 용매화물, 예를 들어, 하이드로클로라이드 염뿐만 아니라 아미노 그룹의 통상적인 보호된 형태를 포함한다. 마찬가지로, 하이드록실 그룹에 대한 언급은 또한 음이온 형태 (-O-), 그의 염 또는 용매화물뿐만 아니라 통상적인 보호된 형태를 포함한다.
염
활성 화합물의 상응하는 염, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 문헌 [Berge, et al., J. Pharm . Sci ., 66, 1-19 (1977)]에 기술되어 있다.
예를 들어, 화합물이 음이온성이거나, 음이온성일 수 있는 작용 그룹을 갖는 경우에 (예를 들어, -COOH는 -COO-일 수 있다), 염은 적합한 양이온에 의해서 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예로는 Na+ 및 K+와 같은 알칼리 금속 이온, Ca2 + 및 Mg2 +와 같은 알칼리 토금속 양이온, 및 Al+3과 같은 그 밖의 다른 양이온이 포함되나 이들로 제한되지 않는다. 적합한 유기 양이온의 예로는 암모늄 이온 (즉 NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온 (예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)이 포함되나 이들로 제한되지 않는다. 일부의 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민뿐만 아니라 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유도된 것이다. 통상적인 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
*화합물이 양이온성이거나 양이온성일 수 있는 작용 그룹을 갖는 경우에 (예를 들어, -NH2는 -NH3 +일 수 있다), 염은 적합한 음이온에 의해서 형성될 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예로는 다음의 무기산으로부터 유도된 것이 포함되나 이들로 제한되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아질산.
적합한 유기 음이온의 예로는 다음의 유기산으로부터 유도된 것이 포함되나 이들로 제한되지 않는다: 2-아세톡시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루켑톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 무스산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 및 발레르산. 적합한 폴리머 유기 음이온의 예로는 다음의 폴리머산으로부터 유도된 것이 포함되나 이들로 제한되지 않는다: 탄닌산, 카복시메틸 셀룰로즈.
용매화물
활성 화합물의 상응하는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 용질 (예를 들어, 활성 화합물, 활성 화합물의 염)과 용매의 컴플렉스를 나타내기 위한 통상적인 개념으로 본 명세서에서 사용된다. 용매가 물이면, 용매화물은 편리하게는 하이드레이트, 예를 들어, 모노-하이드레이트, 디-하이드레이트, 트리-하이드레이트 등으로 불릴 수 있다.
본 발명은 용매가 PBD 모이어티의 이민 결합을 가로질러서 부가된 화합물을 포함하며, 이것은 이하에 예시되고, 여기에서 용매는 물 또는 알콜 (RAOH, 여기에서 RA는 C1-4 알킬이다)이다:
이들 형태는 PBD의 카비놀아민 및 카비놀아민 에테르 형태 (상기 R10에 관한 항목에 기술된 바와 같음)로 불릴 수 있다. 이들 평형상태의 균형은 화합물이 존재하는 조건뿐만 아니라 그 모이어티 자체의 성질에 따라 좌우된다.
이들 특별한 화합물은 예를 들어, 동결건조에 의해 고체 형태로 분리될 수 있다.
이성체
본 발명의 특정한 화합물은 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t-, 및 r-형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S-, 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태; syn- 및 안티 (anti)-형태; 향사 (synclinal)- 및 배사 (anticlinal)-형태; α- 및 β-형태; 축 및 수평 방향 형태; 보트-, 체어-, 트위스트-, 엔벨로프 (envelope)-, 및 핼프체어 (halfchair)-형태; 및 이들의 조합을 포함한 (단, 이들로 제한되지 않는다) 하나 또는 그 이상의 특별한 기하이성체, 광학이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 에피머, 회전장애 (atropic) 이성체, 입체이성체, 호변이성체, 형태이성체 또는 아노머 (anomeric) 형태로 존재할 수 있으며, 이하에서는 총괄적으로 "이성체" (또는 "이성체 형태") 로 칭한다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비-중첩성 (non-superimposability)의 특성을 갖는 분자를 나타내는 반면에, 용어 "아키랄 (achiral)"은 그들의 거울상 파트너 상에 중첩할 수 있는 분자를 나타낸다.
용어 "입체이성체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간에서 원자 또는 그룹의 배열에 관해서는 상이한 화합물을 나타낸다.
"부분입체이성체"는 2 개 또는 그 이상의 키랄 중심을 가지며, 그의 분자가 서로의 거울상이 아닌 입체이성체를 나타낸다. 부분입체이성체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어, 융점, 비점, 분광 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분할 분석절차에 따라 분리시킬 수 있다.
"에난티오머"는 서로의 비-중첩성 거울상인 화합물의 2 개의 입체이성체를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 입체화학적 정의 및 규약은 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary의 Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry의 Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성체, 에난티오머 및 회전장애 이성체뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물을 포함한 (단, 이들로 제한되지 않는다) 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 한다. 다수의 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하며, 즉 이들은 평면-편광의 평면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학적 활성 화합물을 기술하는 경우에, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들)에 관한 분자의 절대배열을 나타내기 위해서 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 사인을 지정하기 위해서 사용되는데, 여기에서 (-) 또는 l은 화합물이 좌선성인 것을 나타낸다. (+) 또는 d가 접두어인 화합물은 우선성이다. 소정의 화학적 구조에 대해서 이들 입체이성체는 이들이 서로의 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정의 입체이성체는 또한 에난티오머로 불릴 수 있으며, 이러한 이성체의 혼합물은 종종 에난티오머 혼합물로 칭할 수 있다. 에난티오머의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트로 불리며, 이것은 화학적 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 나타날 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학적 활성이 없는 2 개의 에난티오머 종의 동몰성 혼합물을 나타낸다.
호변이성체 형태에 대해서 이하에 거론된 것을 제외하고, 특히 본 발명에서 사용된 용어 "이성체"로부터 구조 (또는 구성) 이성체 (즉, 단순히 공간에서의 원자의 위치에 의해서가 아니라 원자들 사이의 연결이 상이한 이성체)는 제외되는 것을 유의하여야 한다. 예를 들어, 메톡시 그룹 -OCH3에 대한 언급은 그의 구조 이성체인 하이드록시메틸 그룹 -CH2OH에 대한 언급으로 이해되지 않는다. 마찬가지로, 오르토-클로로페닐에 대한 언급은 그의 구조 이성체인 메타-클로로페닐에 대한 언급으로 이해되지 않는다. 그러나, 구조의 클래스에 대한 언급은 그 클래스 내에 속하는 구조적 이성체 형태를 역시 포함할 수 있다 (예를 들어, C1-7 알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, sec-, 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타-, 및 파라-메톡시페닐을 포함한다).
상기의 배제사항은 예를 들어, 다음의 호변이성체 쌍에서와 같은 호변이성체 형태, 예를 들어, 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태에 관한 것은 아니다: 케토/에놀 (이하에 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/하이드록시아조, 및 니트로/아시-니트로.
용어 "호변이성체" 또는 "호변이성체 형태"는 저에너지 장벽을 통해서 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성체를 나타낸다. 예를 들어, 양자 호변이성체 (또한 프로토트로픽 (prototropic) 호변이성체로 공지됨)는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성체화와 같은 양자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 이성체는 결합 전자 중의 일부의 개편에 의한 상호전환을 포함한다.
용어 "이성체"에는 특히 하나 또는 그 이상의 동위원소 치환이 있는 화합물이 포함된다는 것을 유의하여야 한다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함한 어떤 동위원소 형태라도 될 수 있으며; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함한 어떤 동위원소 형태라도 될 수 있고; O는 16O 및 18O을 포함한 어떤 동위원소 형태라도 될 수 있는 등이다.
본 발명의 화합물 내에 통합될 수 있는 동위원소의 예로는 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 및 125I와 같은 (단 이들로 제한되지 않는다) 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소가 포함된다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물은 예를 들어, 3H, 13C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 통합된 것이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포시험을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-양자 방출 컴퓨터 촬영 (SPECT)과 같은 대사 연구, 반응속도 연구, 검출 또는 영상화 기술에서, 또는 환자의 방사성 치료에서 유용할 수 있다. 본 발명의 중수소 표지되거나 치환된 치료학적 화합물은 분포, 대사 및 배설 (ADME)에 관한 개선된 DMPK (약물 대사 및 약력학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 중질의 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 필요조건으로 인한 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 프로드럭은 일반적으로 반응식에, 또는 비-동위원소 표지된 시약을 쉽게 이용할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 이하에 기술된 실시예 및 제조예에 기술된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 또한, 더 중질의 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 필요조건 또는 치료지수의 개선으로 인한 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 이러한 관계에서 중수소는 치환체로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 더 중질의 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 부화계수 (isotopic enrichment factor)에 의해서 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 특별한 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 어떤 원자는 그 원자의 모든 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다.
다른 식으로 명시되지 않는 한, 특별한 화합물에 대한 언급은 (전체적으로 또는 부분적으로) 라세미 및 그 밖의 다른 이들의 혼합물을 포함한 이러한 이성체 형태 모두를 포함한다. 이러한 이성체 형태의 제조 (예를 들어, 비대칭 합성) 및 분리 (예를 들어, 분별 결정화 및 크로마토그래피 방법)를 위한 방법은 본 기술분야에서 공지되어 있거나, 본 명세서에 교시된 방법 또는 공지된 방법을 공지된 방식으로 변경함으로써 쉽게 수득된다.
생물학적 활성
시험관내 세포 증식시험
일반적으로, 항체-약물 컨주게이트 (ADC)의 세포독성 또는 세포증식 억제활성은 수용체 단백질, 예를 들어, HER2를 갖는 포유동물 세포를 세포 배양 배지 내의 ADC의 항체에 노출시키고; 세포를 약 6 시간 내지 약 5일의 기간 동안 배양하고; 세포 생존도를 측정함으로써 측정된다. 세포-기반 시험관내 시험을 사용하여 본 발명의 ADC의 생존도 (증식), 세포독성, 및 세포소멸 (카스파제 활성화)의 유도를 측정한다.
항체-약물 컨주게이트의 시험관내 효력은 세포 증식시험에 의해서 측정될 수 있다. 셀타이터-글로 (CellTiter-Glo®) 발광 세포 생존도 시험은 콜레오프테라 (Coleoptera) 루시퍼라제의 재조합체 발현을 기초로 하는 상업적으로 이용할 수 있는 (Promega Corp., Madison, WI) 균질한 시험방법이다 (U.S. 특허 제 5583024; 5674713 및 5700670 호). 이 세포 증식시험은 대사적으로 활성인 세포의 지표인 존재하는 ATP의 정량화에 근거한 배양물 내의 생존 세포의 수를 결정한다 [Crouch et al (1993) J. Immunol . Meth . 160:81-88; US 6602677]. 셀타이터-글로 (CellTiter-Glo®) 시험은 자동화된 초고속 스크리닝 (HTS)에 따라서 96 웰 포맷 (format)으로 수행된다 [Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404]. 균질한 시험절차는 단일 시약 (CellTiter-Glo® 시약)을 혈청-보충된 배지에서 배양된 세포에 직접 첨가하는 것을 포함한다. 세포 세척, 배지의 제거 및 다수의 피펫팅 (pipetting) 단계는 필요하지 않다. 이 시스템은 시약을 첨가하고 혼합시킨 후 10 분 이내에 384-웰 포맷에서 겨우 15 세포/웰을 검출한다. 세포는 ADC에 의해서 연속적으로 처리할 수 있거나, 이들은 처리하고 ADC로부터 분리시킬 수 있다. 일반적으로, 간단히, 즉 3 시간 동안 처리된 세포는 연속적으로 처리된 세포와 동일한 효력 효과를 나타내었다.
균질한 "첨가-혼합-측정 (add-mix-measure)" 포맷은 세포 용해 및 존재하는 ATP의 양에 비례하는 발광 시그날의 생성을 제공한다. ATP의 양은 배양물 내에 존재하는 세포의 수에 정비례한다. 셀타이터-글로 (CellTiter-Glo®) 시험은 사용된 세포 타입 및 배지에 따라 일반적으로 5 시간보다 더 큰 반감기를 갖는 루시퍼라제 반응에 의해서 생산된 "글로-타입 (glow-유형)" 발광 시그날을 생성시킨다. 생존 세포는 상대적 발광 유니트 (relative luminescence units; RLU)에 반영된다. 기질인 비틀 (Beetle) 루시페린은 재조합체 개똥벌레 루시퍼라제에 의해서 ATP의 AMP로의 동시 전환 및 양자의 생성과 함께 산화적으로 탈카복실화된다.
또한, 항체-약물 컨주게이트의 시험관내 효능은 세포독성 분석에 의해 측정할 수 있다. 배양된 부착 세포를 PBS로 세척하고, 트립신으로 분리하고, 10% FCS를 포함하는 완전 배지에서 희석하고, 원심분리하고, 새로운 배지에 재현탁시키고, 혈구계산기를 이용하여 계수한다. 현탁 배양물을 직접 계수한다. 계수에 적합한 단순 분산 세포 현탁액은 세포 무리를 깨기 위해 반복 흡인에 의한 현탁액의 교반을 필요로 할 수 있다.
세포 현탁액을 목적 접종 밀도로 희석하고, 흑색 96 웰 플레이트에 분산시켰다 (100μL/웰). 부착 세포주의 플레이트를 하룻밤 동안 인큐베이션시켜, 부착될 수 있게 하였다. 현탁 세포 배양물은 접종 당일 사용할 수 있다.
ADC (20μg/ml)의 스탁 용액 (1ml)을 적당한 세포 배양 배지에서 제조한다. 스탁 ADC의 일련의 10 배 희석액을 100μL를 900μL의 세포 배양 배지로 연속적으로 옮김으로써, 15ml 원심분리 튜브에서 제조한다.
각 ADC 희석액 (100μL)의 4 개의 복제 웰을 세포 현탁액 (100μL)으로 이미 플레이팅한 96 웰 흑색 플레이트에 분산시켜서, 최종 용적이 200 μL가 되게 한다. 대조군 웰에 세포 배양 배지 (100μL)를 제공한다.
상기 세포주의 배가 시간 (doubling time)이 30 시간을 초과하는 경우, ADC를 5 일 동안 인큐베이션시키고, 달리는 4 일 동안 인큐베이션한다.
상기 인큐베이션 기간 종결시, 세포 생존도를 알라마르 블루 분석 (Alamar blue assay)을 이용하여 평가한다. 알라마르 블루 (Invitrogen)를 전체 플레이트 (20μL/웰)에 분산시키고, 4 시간 동안 인큐베이션시킨다. 알라마르 블루 형광도를 바리오스칸 플래쉬 플레이트 판독기 (Varioskan 플래쉬 plate reader)에서 여기 570nm, 방출 585nm에서 측정한다. 세포 생존 백분율을 대조군 웰의 평균 형광도와 비교하여, ADC 처리 웰의 평균 형광도로부터 계산한다.
생체내 효능
본 발명의 항체-약물 컨주게이트 (ADC)의 생체내 효능은 마우스에서의 종양 이종이식 시험에 의해서 측정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 안티-HER2 ADC의 생체내 효능은 고발현 HER2 유전자이식 외식편 마우스 모델에 의해서 측정될 수 있다. 동종이식편은 헤르셉틴 (HERCEPTIN®) 치료법에 대해서 반응하지 않거나 열등하게 반응하는 Fo5 mmtv 유전자이식 마우스로부터 증식된다. 대상체는 특정의 용량 수준 (㎎/㎏) 및 PBD 약물 노출 (㎍/㎡)로 ADC, 및 위약 완충액 대조군 (비히클)에 의해서 1 회 처리하고, 2 주일 또는 그 이상에 걸쳐서 모니터링하여 종양 배가, 로그 세포 사멸, 및 종양 위축까지의 시간을 측정하였다.
용도
본 발명의 컨주게이트를 사용하여 표적 위치에서 PBD 화합물을 제공할 수 있다.
표적 위치는 바람직하게는 증식성 세포 집단이다. 항체는 증식성 세포 집단에 존재하는 항원에 대한 항체이다.
한가지 실시양태에서, 항원은 증식성 세포 집단, 예를 들어, 종양 세포 집단에 존재하는 항원의 양에 비해 비-증식성 세포 집단에서는 부재하거나 감소된 수준으로 존재한다.
표적 위치에서 링커는 화합물 RelA 또는 RelB를 방출하도록 분해될 수 있다. 따라서, 컨주게이트는 표적 위치에서 화합물 RelA 또는 RelB를 선택적으로 제공하기 위해서 사용될 수 있다.
링커는 표적 위치에 존재하는 효소에 의해서 분해될 수 있다.
표적 위치는 시험관내, 생체내 또는 생체외일 수 있다.
본 발명의 항체-약물 컨주게이트 (ADC) 화합물은 항암 활성에 대한 유용성을 갖는 것이 포함된다. 특히, 화합물은 PBD 약물 모이어티, 즉 독소에 컨주게이트된, 즉 링커에 의해서 공유적으로 부착된 항체를 포함한다. 약물이 항체에 컨주게이트되지 않은 경우에, PBD 약물은 세포독성 효과를 갖는다. 따라서, PBD 약물 모이어티의 생물학적 활성은 항체에 대한 컨주게이션에 의해서 변조된다. 본 발명의 항체-약물 컨주게이트 (ADC)는 유효량의 세포독성제를 종양 조직에 선택적으로 송달함으로써 더 큰 선택성, 즉 더 작은 유효량이 달성될 수 있다.
따라서, 한가지 관점에서 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 기술된 바와 같은 컨주게이트 화합물을 제공한다.
추가의 관점에서는 또한, 증식성 질환의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명에 기술된 바와 같은 컨주게이트 화합물이 제공된다. 본 발명의 두 번째 관점은 증식성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 컨주게이트 화합물의 용도를 제공한다.
본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가는 후보 컨주게이트가 어떤 특별한 세포 타입에 대한 증식성 상태를 치료하는지 여부에 대해서 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 특별한 화합물에 의해서 제공되는 활성을 평가하기 위해서 편리하게 사용될 수 있는 시험방법은 이하의 실시예에 기술된다.
용어 "증식성 질환"은 시험관내이든 생체내이든, 신생물성 또는 과형성성 성장과 같은 바람직하지 않은 과도하거나 비정상적인 세포의 원치않거나 제어되지 않은 세포 증식에 관한 것이다.
증식성 상태의 예로는 신생물 및 종양 (예를 들어, 조직구종, 신경교종, 성상세포종, 골종), 암 (예를 들어, 폐암, 소세포 폐암, 위장암, 대장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 (Kaposi) 육종, 흑색종), 백혈병, 건선, 골질환, 섬유증식성 장애 (예를 들어, 결합조직의) 및 아테롬성 경화증을 포함한 (단, 이들로 제한되지 않는다) 양성, 전-악성 및 악성 세포 증식이 포함되나 이들로 제한되지 않는다. 특별히 관심이 있는 암에는 백혈병 및 난소암이 포함되나 이들로 제한되지 않는다.
폐, 위장 (예를 들어, 대장, 결장을 포함), 유방 (유선), 난소, 전립선, 간 (간성), 신장 (신성), 방광, 췌장, 뇌 및 피부를 포함한 (단, 이들로 제한되지 않는다) 어떤 타입의 세포라도 치료될 수 있다.
한가지 실시양태에서, 치료는 췌장암의 치료이다.
한가지 실시양태에서, 치료는 세포의 표면 상에 αvβ6 인테그린을 갖는 종양의 치료이다.
본 발명의 항체-약물 컨주게이트 (ADC)는 예를 들어, 종양 항원의 과발현을 특징으로 하는 다양한 질환 또는 장애를 치료하기 위해서 사용될 수 있는 것으로 생각된다. 예시적인 상태 또는 과증식성 장애에는 양성 또는 악성 종양; 백혈병, 혈액학적 및 림프성 악성 종양이 포함된다. 그 밖의 다른 것에는 뉴론성, 신경교성, 성상세포성, 시상하부성, 선성, 대식세포성, 상피성, 기질성, 분할강성, 염증성, 혈관형성성, 및 자가면역을 포함한 면역학적 장애가 포함된다.
일반적으로, 치료될 질환 또는 장애는 암과 같은 과증식성 질환이다. 본 발명에서 치료될 암의 예로는 암종, 림프종, 아세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프성 악성종양이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 암의 더욱 특별한 예로는 편평세포암 (예를 들어, 상피 편평세포암), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암, 및 폐의 편평세포 암종을 포함하는 폐암, 복막의 암, 간세포암, 위장암을 포함한 위 또는 위부의 암, 췌장암, 교아종, 경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 내피 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장 또는 신성 암, 전립선암, 외음암, 갑상선암, 간암종, 항문함종, 음경암종뿐만 아니라 두경부암이 포함된다.
치료에 ADC 화합물이 사용될 수 있는 자가면역 질환에는 류마티스성 장애 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군, 경피증, SLE 및 루푸스 신염과 같은 루푸스, 다발성근염/피부근염, 한랭글로불린혈증, 항-인지질 항체 증후군, 및 건선성 관절염), 골관절염, 자가면역 위장 및 간 장애 (예를 들어, 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 자가면역 위염 및 악성 빈혈, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 경화증, 원발성 경화성 담관염, 및 셀리악병), 맥관염 (예를 들어, 처그-스트라우스 (Churg-Strauss) 맥관염, 베게너 (Wegener) 육아종증 및 다발동맥염을 포함한 ANCA-관련된 맥관염), 자가면역 신경학적 장애 (예를 들어, 다발성 경화증, 안진전-근간대 증후군, 중증 근무력증, 신경성 척수염, 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 자가면역 다발신경병증), 신장 장애 (예를 들어, 사구체신염, 굿파스춰 (Goodpasture) 증후군, ?? 버거 (Berger)병), 자가면역 피부과적 장애 (예를 들어, 건선, 담마진, 두드러기, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 및 피부 홍반성 루푸스), 혈액학적 장애 (예를 들어, 혈소판감소성 자반병, 혈전성 혈소판감소성 자반병, 수혈-후 자반병, 및 가자면역 용혈성 빈혈), 아테롬성 경화증, 포도막염, 자가면역 청각 질환 (예를 들어, 내이 질환 및 청력 상실), 베체트 (Behcet)병, 레이노드 (Raynaud) 증후군, 기관 이식, 및 가자면역 내분비 장애 (예를 들어, 인슐린-의존성 진성 당뇨병 (IDDM)과 같은 당뇨병-관련 자가면역 질환, 애디슨 (Addison)병, 및 자가면역 갑상선 질환 (예를 들어, 그레이브스 (Graves)병 및 갑상선염))이 포함된다. 더욱 바람직한 이러한 질환에는 예를 들어, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, ANCA-관련된 맥관염, 루푸스, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 그레이브스병, IDDM, 악성 빈혈, 갑상선염, 및 사구체신염이 포함된다.
치료의 방법
본 발명의 컨주게이트는 치료방법에서 사용될 수 있다. 또한, 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 컨주게이트 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료방법이 제공된다. 용어 "치료학적 유효량"은 환자에게 효과를 나타내는데 충분한 양이다. 이러한 효과는 적어도, 적어도 하나의 증상의 개선일 수 있다. 투여되는 실제량, 및 투여의 속도 및 경과는 치료되는 것의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 치료의 처방, 예를 들어, 투약량에 대한 결정은 일반 개업의 및 그 밖의 다른 의사의 책임 하에 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료와 함께, 치료될 상태에 따라 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료 및 치료법의 예로는 화학요법 (예를 들어, 화학요법제와 같은 약물을 포함하는 활성 약제의 투여); 수술; 및 방사선 요법이 포함되나 이들로 제한되지 않는다.
"화학요법제"는 작용의 기전과는 관계가 없이 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 클래스에는 알킬화제, 항대사산물, 스핀들 독 (spindle poison) 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 감광제, 및 키나제 억제제가 포함되나 이들로 제한되지 않는다. 화학요법제에는 "표적화 요법" 및 통상적인 화학요법에서 사용되는 화합물이 포함된다.
화학요법제의 예로는 다음이 포함된다: 에를로티닙 (erlotinib) (타르세바 (TARCEVA®), Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀 (탁소테레 (TAXOTERE®), Sanofi-Aventis), 5-FU (플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8), 젬시타빈 (젬자르 (GEMZAR®), Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), 시스플라틴 (시스-디아민, 디클로로플라티늄(II), CAS No. 15663-27-1), 카보플라틴 (CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀 (탁솔 (TAXOL®), Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 트라스투주맙 (trastuzumab) (헤르셉틴 (HERCEPTIN®), Genentech), 테모졸로미드 (4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜트아자비사이클로[4.3.0]노나-2,7,9-트리엔-9-카복사미드, CAS No. 85622-93-1, 테모다르 (TEMODAR®), 테모달 (TEMODAL®), Schering Plough), 타목시펜 ((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민, 놀바덱스 (NOLVADEX®), 이스투발 (ISTUBAL®), 발로덱스 (VALODEX®)), 및 독소루비신 (아드리아마이신 (ADRIAMYCIN®)), Akti-1/2, HPPD, 및 라파마이신.
화학요법제의 추가의 예로는 다음이 포함된다: 옥살리플라틴 (엘록사틴 (ELOXATIN®), Sanofi), 보르테조밉 (bortezomib) (벨케이드 (VELCADE®), Millennium Pharm.), 수텐트 (수니티닙 (SUNITINIB®), SU11248, Pfizer), 레트로졸 (페마라 (FEMARA®), Novartis), 이마티닙 메실레이트 (글리벡 (GLEEVEC®), Novartis), XL-518 (Mek 억제제, 엑셀릭시스 (Exelixis), WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 억제제, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (PI3K 억제제, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K 억제제, Novartis), XL-147 (PI3K 억제제, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), 풀베스트란트 (파슬로덱스 (FASLODEX®), AstraZeneca), 류코보린 (폴린산), 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨 (RAPAMUNE®), Wyeth), 라파티닙 (타이커브 (TYKERB®), GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙 (사라사르 (SARASAR®), SCH 66336, Schering Plough), 소라페닙 (넥사바르 (NEXAVAR®), BAY43-9006, Bayer Labs), 제피티닙 (이레사 (IRESSA®), AstraZeneca), 이리노테칸 (캄프토사르 (CAMPTOSAR®), CPT-11, Pfizer), 티피파르닙 (자르네스트라 (ZARNESTRA™), Johnson & Johnson), 아브락산 (ABRAXANE™) (무-크레모포 (Cremophor)), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), 반데타닙 (rINN, ZD6474, 작티마 (ZACTIMA®), AstraZeneca), 클로람부실, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), 템시롤리무스 (토리셀 (TORISEL®), Wyeth), 파조파닙 (GlaxoSmithKline), 칸포스파미드 (텐사이타 (TELCYTA®), Telik), 티오테파 및 사이클로포스파미드 (사이톡산 (CYTOXAN®), 네오사르 (NEOSAR®)); 부설판, 임프로설판 및 피포설판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카보쿠온, 메트유레도파 및 유레도파와 같은 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸을 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함); 엘류테로빈; 판크래티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜파란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴과 같은 니트로소우레아; 항생제, 예를 들어, 엔디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I, 칼리케아미신 오메가I1 [Angew Chem . Intl . Ed. Engl . (1994) 33:183-186]; 다이네미신, 다이네미신 A; 클로드로네이트와 같은 비포스포네이트; 에스페라미신뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 크로모포어 및 관련된 크로모프로테인 엔디인 항생제 크로모포어), 아클라시노마이신, 액티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아자-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 유베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU)과 같은 항-대사산물; 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카르모푸어, 사이타라빈, 디데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스유리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테트이미드, 미토테인, 트릴로스테인과 같은 항-아드레날 (anti-adrenals); 프롤린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴라사카라이드 컴플렉스 (JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈 (나벨빈 (NAVELBINE®)); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (젤로다 (XELODA®), Roche); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 및 상기한 것 중의 어떤 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
또한 "화학요법제"의 정의에는 다음이 포함된다: (i) 예를 들어, 타목시펜 (놀바덱스 (NOLVADEX®)를 포함; 타목시펜 시트레이트), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤 (FARESTON®) (토레미핀 시트레이트)을 포함하는, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 변조물질 (SERMs)과 같이 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제; (ii) 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테트이미드, 메가세 (MEGASE®) (메게스트롤 아세테이트), 아로마신 (AROMASIN®) (엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르 (RIVISOR®) (보로졸), 페마라 (FEMARA®) (레트로졸; Novartis), 및 아리미덱스 (ARIMIDEX®) (아나스트로졸; AstraZeneca)와 같은, 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제; (iii) 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드 시토신 유사체)과 같은 항-안드로겐; (iv) MEK 억제제 (WO 2007/044515)와 같은 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 비정상적인 세포 증식에 연루된 시그날링 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어, 오블리머센 (제나센스 (GENASENSE®), Genta Inc.)와 같은 PKC-알파, Raf 및 H-Ras; (vii) VEGF 발현 억제제 (예를 들어, 안지오자임 (ANGIOZYME®)) 및 HER2 발현 억제제와 같은 리보자임; (viii) 유전자 요법 백신, 예를 들어, 알로벡틴 (모든OVECTIN®), 류벡틴 (LEUVECTIN®) 및 백시드 (VAXID®); 프로류킨 (PROLEUKIN®) rIL-2과 같은 백신; 류르토테칸 (LURTOTECAN®); 아바렐릭스 (ABARELIX®) rmRH와 같은 토포이소머라제 1 억제제; (ix) 베바시주맙 (아바스틴 (AVASTIN®), Genentech)과 같은 항-혈관형성제; 및 상기한 것 중의 어떤 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
"화학요법제"의 정의에는 또한 알렘투주맙 (캄패스 (Campath)), 베바시주맙 (아바스틴 (AVASTIN®), Genentech); 세툭시맙 (에르비툭스 (ERBITUX®), Im클론); 파니투무맙 (벡티빅스 (VECTIBIX®), A㎎en), 리툭시맙 (리툭산 (RITUXAN®), Genentech/Biogen Idec), 퍼투주맙 (옴니타그 (OMNITARG®), 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (헤르셉틴 (HERCEPTIN®), Genentech), 토시투모맙 (벡사르 (Bexxar), Corixia), 및 항체 약물 컨주게이트, 젬투주맙 오조가미신 (마일로타그 (M일OTARG®), Wyeth)과 같은 치료학적 항체가 포함된다.
본 발명의 컨주게이트와 함께 화학요법제로서 치료학적 잠재력을 갖는 인간화된 모노클로날 항체에는 다음이 포함된다: 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 퍼투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 유르톡사주맙, 및 비실리주맙.
본 발명에 따르며 본 발명에 따라서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 성분, 즉 컨주게이트 화합물 이외에 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 완충제, 안정화제 또는 그 밖의 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 비-독성이어야 하며, 활성 성분의 효능을 저해하지 않아야 한다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 성질은 경구적이거나 주사, 예를 들어, 피부, 피하, 또는 정맥내 주사에 의한 것일 수 있는 투여의 경로에 따라 좌우될 것이다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 정제, 캅셀제, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 고체 담체 또는 보조제를 포함할 수 있다. 액체 약제학적 조성물은 일반적으로 물, 석유, 동물성 또는 식물성 오일, 광유 또는 합성유와 같은 액체 담체를 포함한다. 생리식염수 용액, 덱스트로즈 또는 그 밖의 다른 사카라이드 용액 또는 에틸렌 글리콜 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 포함될 수 있다. 캅셀제는 젤라틴과 같은 고체 담체를 포함할 수 있다.
정맥내, 피부 또는 피하 주사, 또는 질병 부위에서의 주사의 경우에, 활성 성분은 발열성 물질이 없고, 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태일 수 있다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 예를 들어, 염화나트륨 주사, 링커 주사, 락테이트화 링거 주사와 같은 등장성 비히클을 사용하여 적합한 용액을 잘 제조할 수 있다. 보존제, 안정화제, 완충제, 항산화제 및/또는 다른 첨가제가 필요에 따라 포함될 수 있다.
제형
컨주게이트 화합물은 단독으로 사용될 (예를 들어, 투여될) 수 있지만, 이것은 종종 조성물 또는 제형으로 존재하는 것이 바람직하다.
한가지 실시양태에서, 조성물은 본 발명에 기술된 바와 같은 컨주게이트 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 (예를 들어, 제형, 제제, 의약)이다.
한가지 실시양태에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 보조제, 충진제, 완충제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제 (예를 들어, 습윤제), 차폐제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 포함하는 (단, 이들로 제한되지 않는다) 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 하나 또는 그 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 성분과 함께 본 발명에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 컨주게이트 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
한가지 실시양태에서, 조성물은 추가로 다른 활성 약제, 예를 들어, 다른 치료학적 또는 예방적 약제를 포함한다.
적합한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약제학 텍스트에서 확인될 수 있다 [참조: 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse 정보 Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994].
본 발명의 또 다른 관점은 본 발명에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 [11C]-방사성 표지된 컨주게이트 또는 컨주게이트-유사 화합물을 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 하나 또는 그 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 성분, 예를 들어, 담체, 희석제, 부형제 등과 함께 혼합시키는 것을 포함하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 분리된 유니트 (예를 들어, 정제 등)으로 제형화되는 경우에, 각각의 유니트는 예정된 양 (투약량)의 활성 화합물을 함유한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "약제학적으로 허용되는"은 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서, 이상적인 이익-위험 비 (benefit/risk 비율)와 균형을 이루어 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 문제가 되는 대상체 (예를 들어, 인간)의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합한 화합물, 성분, 물질, 조성물, 투약형 등에 관한 것이다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등도 또한 제형의 다른 성분들과 상화적이라는 개념에서 반드시 "허용되어야" 한다.
제형은 약제학의 기술분야에서 잘 알려진 어떤 방법에 의해서라도 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 화합물을 하나 또는 그 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합하도록 유도하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 화합물을 담체 (예를 들어, 액체 담체, 미분된 고체 담체 등)와 균일하고 긴밀하게 회합하도록 한 다음에, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조된다.
제형은 빠르거나 느린 방출; 즉시, 지연, 정기적 (timed) 또는 지속 방출; 또는 이들의 조합을 제공하도록 제조될 수 있다.
비경구 투여 (예를 들어, 주사에 의함)에 적합한 제형은 활성 화합물이 용해되거나, 현탁되거나, 또는 다른 식으로 제공된 (예를 들어, 리포좀 또는 다른 미립자 내에) 수성 또는 비수성이며, 등장성이고, 무-발열성 물질인 멸균 액체 (예를 들어, 용액, 현탁액)를 포함한다. 이러한 액체는 추가로 항산화제, 완충제, 보존제, 안정화제, 정균제, 현탁화제, 농조화제, 및 제형이 계획된 수용주의 혈액 (또는 다른 적절한 체액)과 등장성이 되도록 하는 용질과 같은 그 밖의 다른 약제학적으로 허용되는 성분을 함유할 수 있다. 부형제의 예로는 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이 포함된다. 이러한 제형에서 사용하기에 적합한 등장성 담체의 예로는 염화나트륨 주사, 링거 용액, 또는 락테이트화 링거 주사가 포함된다. 전형적으로, 액체 내의 활성 성분의 농도는 약 1 ng/㎖ 내지 약 10 ㎍/㎖, 예를 들어, 약 10 ng/㎖ 내지 약 1 ㎍/㎖이다. 제형은 단위-용량 또는 수회-용량형 밀봉 용기, 예를 들어, 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있으며, 사용하기 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물을 첨가하는 것만을 필요로 하는 동결-건조된 (동결건조) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
투약량
컨주게이트 화합물, 및 컨주게이트 화합물을 포함하는 조성물의 적절한 투약량이 환자에 따라서 달라질 수 있다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 인식될 수 있을 것이다. 최적 투약량을 결정하는 것은 일반적으로, 치료학적 이익의 수준을 모든 위험 또는 유해한 부작용에 대해서 균형이 잡히게 하는 것을 포함한다. 선택된 투약량 수준은 개별적인 화합물의 활성, 투여의 경로, 투여의 시기, 화합물의 배설률, 치료의 지속기간, 조합물 내의 그 밖의 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 상태의 중증도, 및 환자의 종, 성별, 연령, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 선형 병력을 포함하는 (단, 이들로 제한되지 않는다) 다양한 인자에 따라 좌우될 수 있다. 화합물의 양 및 투여의 경로는 궁극적으로 의사, 수의사 또는 임상의의 판단에 의할 수 있지만, 투약량은 일반적으로, 작용 부위에서 실질적으로 위험하거나 해로운 부작용을 야기함이 없이 바람직한 효과를 달성하는 국소 농도를 달성하도록 선택될 것이다.
투여는 치료의 과정 전체에 걸쳐서 단일 용량으로 연속적으로 또는 간헐적으로 (예를 들어, 적절한 간격으로 분할된 용량으로) 이루어질 수 있다. 가장 효과적인 투여의 수단 및 투약량을 결정하는 방법은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있으며, 치료에 사용된 제형, 치료의 목적, 치료될 표적 세포(들), 및 치료될 대상체에 따라 달라질 것이다. 단일 또는 수회 투여는 치료하는 의사, 수의사 또는 임상의에 의해서 선택되는 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다.
일반적으로, 활성 화합물의 적합한 용량은 1일에 대상체의 체중 킬로그램당 약 100 ng 내지 약 25 ㎎ (더욱 전형적으로 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎎)의 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭 등인 경우에, 투여되는 양은 모화합물을 기준으로 계산되며, 따라서 사용되는 실중량은 비례해서 증가한다.
한가지 실시양태에서, 활성 화합물은 다음의 투약 레지멘에 따라 인간 환자에게 투여된다: 약 100 ㎎, 1일 3 회.
한가지 실시양태에서, 활성 화합물은 다음의 투약 레지멘에 따라 인간 환자에게 투여된다: 약 150 ㎎, 1일 2 회.
한가지 실시양태에서, 활성 화합물은 다음의 투약 레지멘에 따라 인간 환자에게 투여된다: 약 200 ㎎, 1일 2 회.
그러나, 한가지 실시양태에서 컨주게이트 화합물은 다음의 투약 레지멘에 따라 인간 환자에게 투여된다: 약 50 또는 약 75 ㎎, 1일 3 또는 4 회.
한가지 실시양태에서, 컨주게이트 화합물은 다음의 투약 레지멘에 따라 인간 환자에게 투여된다: 약 100 또는 약 125 ㎎, 1일 2 회.
상술한 투약량은 컨주게이트 (PBD 모이어티 및 항체에 대한 링커를 포함)에 대해서, 또는 제공된 PBD 화합물의 유효량, 예를 들어, 링커의 분해 후에 방출될 수 있는 화합물의 양에 대해서 적용할 수 있다.
질환의 예방 또는 치료를 위해서, 본 발명의 ADC의 적절한 투약량은 상기 정의된 바와 같은 치료될 질환의 타입, 질환의 중증도 및 과정, 분자가 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지 여부, 선행 치료법, 항체에 대한 환자의 임상력 및 반응, 및 주치의의 판단에 따라 좌우될 것이다. 분자는 적합하게는 한꺼번에 또는 일련의 치료에 걸쳐서 환자에게 투여된다. 질환의 타입 및 중증도에 따라서 약 1 ㎍/㎏ 내지 15 ㎎/㎏ (예를 들어, 0.1-20 ㎎/㎏)의 분자가 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 별도의 투여에 의해서든, 또는 연속 주입에 의해서든, 환자에게 투여하기 위한 일차 후보 투약량이다. 전형적인 1일 투약량은 상기 언급된 인자들에 따라서 약 1 ㎍/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 또는 그 이상의 범위일 것이다. 환자에게 투여될 ADC의 예시적인 투약량은 환자의 체중 ㎏당 약 0.1 내지 약 10 ㎎/kg의 범위이다. 며칠 또는 그 이상에 걸친 반복 투여의 경우에, 상태에 따라 치료는 질병 증상의 원하는 억제가 일어날 때까지 지속된다. 예시적인 투약 레지멘은 약 4 ㎎/㎏의 초기 부하용량에 이어서 ADC를 1 주일, 2 주일 또는 3 주일마다 추가의 용량으로 투여하는 과정을 포함한다. 그 밖의 다른 투약 레지멘도 유용할 수 있다. 이러한 치료법의 진행은 통상적인 기술 및 시험방법에 의해서 쉽게 모니터링된다.
치료
상태를 치료하는 것과 관련하여 본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 일반적으로 인간 또는 동물 (예를 들어, 수의과 분야에서)의 치료 및 치료법에 관한 것이며, 여기에서 일부의 바람직한 치료학적 효과, 예를 들어, 상태의 진행의 억제가 달성되고, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 중단, 상태의 회귀, 상태의 개선, 및 상태의 치유를 포함한다. 예방적 수단 (즉, 예방, 방지)으로서의 치료가 또한 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "치료학적 유효량"은 바람직한 치료 레지멘에 따라 투여되는 경우에 일부의 바람직한 치료학적 효과를 제공하는데 효과적이며, 이상적인 이익/위험 비에 적합한 활성 화합물, 또는 활성 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투약형의 양에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "예방적 유효량"은 바람직한 치료 레지멘에 따라 투여되는 경우에 일부의 바람직한 예방 효과를 제공하는데 효과적이며, 이상적인 이익/위험 비에 적합한 활성 화합물, 또는 활성 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투약형의 양에 관한 것이다.
약물 컨주게이트의 제조
항체 약물 컨주게이트뿐만 아니라 기타 세포 결합제와의 컨주게이트는, 약물-링커 시약과 세포 결합제 또는 항체의 친핵성 그룹의 반응을 포함하는 것으로서, 당업자에 공지된 유기 화학 반응, 조건 및 시약을 사용하여, 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법에는, 본 발명의 항체-약물 컨주게이트의 제조를 위해 다양한 항체 및 세포 결합제가 사용될 수 있다.
항체 상의 친핵성 그룹에는 측쇄 티올 그룹, 예를 들어, 시스테인이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 티올 그룹은 친핵성이며, 본 발명의 경우와 같은 링커 모이어티 상의 친전자성 그룹들과의 공유결합을 형성하도록 반응할 수 있다. 특정의 항체는 환원가능한 쇄간 디설파이드, 즉 시스테인 브릿지를 갖는다. 항체는 DTT (클리랜드 (Cleland) 시약, 디티오트레이톨) 또는 TCEP [트리스(2-카복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드; Getz et al (1999) Anal. Biochem. Vol 273:73-80; Soltec Ventures, Beverly, MA]와 같은 환원제로 처리함으로써 링커 시약과의 컨주게이션에 대해서 반응성으로 만들 수 있다. 따라서, 각각의 시스테인 디설파이드 브릿지는 이론적으로 2 개의 반응성 티올 친핵체를 형성할 것이다. 추가의 친핵성 그룹은 아민을 티올로 전환시키는 리신과 2-이미노티올란 (트라우트 (Traut) 시약)과의 반응을 통해서 항체 내에 도입될 수 있다.
대상체/환자
대상체/환자는 동물, 포유동물, 태반 포유동물, 유대류 포유동물 (예를 들어, 캥거루, 웜뱃 (wombat)), 단공류 동물 (예를 들어, 오리너구리 (duckbilled platypus)), 설치류 (예를 들어, 기니아피그, 햄스터, 랫트, 마우스), 쥣과의 동물 (예를 들어, 마우스), 토끼목 포유동물 (예를 들어, 토끼), 조류 (예를 들어, 새), 개과의 동물 (예를 들어, 개), 고양이과 동물 (예를 들어, 고양이), 말류 (예를 들어, 말), 돼지류 (예를 들어, 돼지), 양류 (예를 들어, 양), 소류 (예를 들어, 소), 영장류, 유인원류 (예를 들어, 원숭이 또는 유인원), 원숭이 (예를 들어, 명주원숭이 (marmoset), 개코원숭이 (baboon)), 유인원류 (예를 들어, 고릴라, 침팬지, 오랑우탕, 긴팔원숭이 (gibbon)), 또는 인간일 수 있다.
더구나, 대상체/환자는 발육 중인 그의 모든 형태, 예를 들어, 태아일 수 있다. 한가지 바람직한 실시양태에서, 대상체/환자는 인간이다.
한가지 실시양태에서, 환자는 각각의 환자가 세포의 표면 상에 αvβ6 인테그린을 갖는 종양이 있는 집단이다.
합성
화학식 VIII의
다이머
중간체에 대한 한가지 가능한 합성 경로는 이하에 나타내었다:
상기 반응식에서, RL은 
를 나타낸다.
일반적으로, 그들의 N10-C11 결합에 관해서 비대칭인 다이머는 화학식 IV 의 비스-아미노 화합물을 분자의 대칭성을 파괴하기 위해서 1 당량의 상업적으로 이용할 수 있는 (또는 쉽게 제조되는) 클로로포르메이트 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 그 후, 나머지 유리 아민은 독립적으로 작용화되어 연결 그룹 전구체 (RL)을 도입시킬 수 있다. 또한, PBD B-환에 근접시키기 위한 추가의 작용 그룹 조작으로 보호 그룹을 제거하여 표적 분자를 제공한다.
화학식 IV의 화합물은 전형적으로, 적합하게 작용화된 C-환 단편 (I)을 화학식 II의 A-환 함유 다이머 코어 (core)에 커플링시킴으로써 제조된다. C-환 단편은 공지의 카바메이트 보호된 메틸 4-옥소프롤리네이트 빌딩 블럭으로부터 제조될 수 있다. 위티그 (Wittig) 또는 호너-에몬스 (Horner-Emmons) 조건 하에서의 올레핀화를 사용하여 엔도- 또는 엑소-불포화된 알켄을 제공할 수 있다. C-환 및 A-환 단편은 A-환 단편의 산 클로라이드 유도체를 사용하여 트리에틸아민의 존재 하에 표준 조건 하에서 커플링시켜 화학식 III의 분자를 제공할 수 있다. 대칭성은 또한 상이한 C-환을 도입시킴으로써 이 단계에서 파괴될 수 있다. 타입 III의 화합물은 엔도 또는 엑소 C-환 불포화에 영향을 미치지 않고 아세트산 또는 포름산 중의 아연으로 환원시켜 화학식 IV의 분자를 제공할 수 있다.
대신으로, 적합한 4-하이드록시 피롤리딘 빌딩 블럭은 화학식 II의 다이머 코어에 커플링될 수 있다. 하이드록실 그룹은 케톤으로 산화된 다음에 에놀 트리플레이트로 전환될 수 있다. 수주키 커플링 (Suzuki coupling)을 사용하여 프로 C2 치환체 (예를 들어, 아릴, 알케닐 등)를 도입시킬 수 있다. 그 후, 니트로 그룹을 아민으로 환원시킬 수 있으며, 하나의 아민은 보호되고, 다른 것은 링커 그룹을 보유하도록 유리 상태로 남긴다.
타입 VI의 비대칭적 카바메이트는 타입 IV의 비스-아민을 피리딘 도는 트리에틸아민의 존재 하에서 1 당량의 상업적으로 이용할 수 있는 (또는 쉽게 제조되는) 클로로포르메이트로 처리함으로써 제조될 수 있다. 클로로포르메이트는 프로-링커 그룹 (RL)에서 사용된 것과 직교하는 적절한 카바메이트 기본 질소 보호 그룹 (ProtN)을 제공하도록 선택될 수 있다. RL 카바메이트는 나머지 아미노 그룹을 이소시아네이트로 전환시키고, 이것을 RL 알콜로 퀀칭함으로써 도입될 수 있다. 대신으로, RL 알콜은 클로로포르메이트 또는 작용성 등가물 (플루오로포르메이트, p-니트로카보네이트, 펜타플루오로카보네이트 또는 하이드록시벤조트리아졸 카보네이트)로 전환될 수 있다. 마지막으로, 나머지 아미노 그룹은 반응성 p-니트로카바메이트, 펜타플루오로카바메이트 또는 하이드록시벤조트리아졸 카바메이트로 전환시킬 수 있으며, 이들은 RL 알콜로 치환되어 화학식 VI의 분자를 제공할 수 있다.
화학식 VII의 분자는 화학식 VI의 분자로부터 실릴 보호 그룹을 예를 들어, 수성 아세트산으로 제거함으로써 제조될 수 있다. 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난 (또는 대신으로 TPAP/NMO, PDC 또는 스웨른 (Swern) 조건 하)에 의한 산화는 폐환된 생성물을 제공한다.
화학식 V의 컨주게이트는 화학식 VII의 분자로부터 카바메이트 기본 질소 보호 그룹을 제거함으로써 제조될 수 있다.
*또 다른 실시양태에서, 화학식 XVIII의 컨주게이트는 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화합물 IX로부터 제조될 수 있다.
화합물 II
화학식 (II)의 화합물의 합성은 본 출원인의 선행 출원인 WO 2006/111759에 기술되어 있으며, 또한 문헌 [Gregson et al., J. Med . Chem . 2001, 44, 1161-1174]에 의해서도 기술되었다. 여기에 기술된 바와 같은 화합물 (II)의 제조는 구체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
문헌 [Antonow, D. and Thurston, D.E., Chem . Rev. 2011 111 (4), 2815-2864]에서 검토된 것을 포함한 PBD 다이머를 합성하는 공지된 방법에 대해서도 또한 언급된다.
추가의 관련된 기술내용은 WO 2010/091150에서 찾을 수 있다. WO 2010/091150에 기술된 중간체 화합물은 또한 상술한 방법에서 사용될 수 있다.
예를 들어, 단락 [164]에 나타낸 다이머 화합물 (15)는 상기 반응식 I에서 화합물 (III)으로 사용될 수 있다. 이러한 적용 및 추가의 적용은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다.
도 1은 비히클 (흑색) 또는 기존의 Ig (파란색) 대조군과 비교하여, 0.3 (녹색) 또는 1.0 mg/kg (빨간색)에서 ADC1A로 투여된 10 마리의 마우스 그룹에서 평균 종양 용적에 대한 영향을 제시한다.
도 2는 비히클 (흑색) 또는 기존의 Ig (짙은 파란색) 대조군과 비교하여, 0.3 (밝은 파란색) 또는 1.0 mg/kg (녹색)에서 ADC1B로 투여된 10 마리의 마우스 그룹에서 평균 종양 용적에 대한 영향을 제시한다.
도 2는 비히클 (흑색) 또는 기존의 Ig (짙은 파란색) 대조군과 비교하여, 0.3 (밝은 파란색) 또는 1.0 mg/kg (녹색)에서 ADC1B로 투여된 10 마리의 마우스 그룹에서 평균 종양 용적에 대한 영향을 제시한다.
실시예
실시예
1, 2의 일반적 실험 방법
광회전도는 ADP 220 편광계 (Bellingham Stanley Ltd.) 상에서 측정되었으며, 농도 (c)는 g/100 ㎖로 제공된다. 융점은 디지탈 융점 장치 (Electrothermal)를 사용하여 측정하였다. IR 스펙트럼은 퍼킨-엘머 스펙트럼 (Perkin-Elmer Spectrum) 1000 FT IR 분광계 상에 기록하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 각각 400 및 100 MHz에서 브루커 어밴스 (Bruker Avance) NMR 분광계를 사용하여 300 K에서 획득하였다. 화학적 이동은 TMS (δ = 0.0 ppm)에 대비하여 보고하며, 시그날은 헤르츠 (Hz)로 제공된 커플링 상수와 함께 s (단일선), d (이중선), t (삼중선), dt (이중 삼중선), dd (이중선의 이중선), ddd (이중선의 이중 이중선) 또는 m (다중선)으로 지정된다. 질량 분광학 (MS) 데이터는 워터스 (Waters) 2996 PDA를 갖는 워터스 (Waters) 2695 HPLC에 커플링된 워터스 마이크로매스 (Waters Micromass) ZQ 기구를 사용하여 수집하였다. 사용된 워터스 마이크로매스 ZQ 파라메터는 다음과 같았다: 모세관 (kV), 3.38; 콘 (Cone) (V), 35; 추출기 (Extractor) (V), 3.0; 공급 온도 (℃), 100; 탈용매화 (Desolvation) 온도 (℃), 200; 콘 유속 (L/h), 50; 탈용매화 유속 (L/h), 250. 고-분할 (High-resolution) 질량 분광학 (HRMS) 데이터는 샘플을 기구 내로 도입시키기 위한 금속-코팅된 보로실리케이트 유리 팁 (glass tip)을 사용하여 포지티브 W-모드로 워터스 마이크로매스 QTOF 글로발 (Waters Micromass QTOF Global) 상에 기록하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카겔 알루미늄 플레이트 (Merck 60, F254) 상에서 수행되었으며, 섬광 (플래쉬) 크로마토그래피는 실리카겔 (Merck 60, 230-400 메쉬 ASTM)을 이용하였다. HOBt (NovaBiochem) 및 고체-지지된 시약 (Argonaut)을 제외하고, 모든 다른 화학물질 및 용매는 Sigma-Aldrich로부터 구입하였으며, 더 정제하지 않고 공급된 채로 사용하였다. 무수 용매는 적절한 건조제의 존재 하에 건조 질소 대기 하에서 증류함으로써 제조하였으며, 4Å 분자체 또는 나트륨 와이어 상에 저장하였다. 석유 에테르는 40-60℃에서 비등하는 분획을 나타낸다.
일반적인 LC/MS 조건: HPLC (Waters Alliance 2695)는 물 (A) (포름산 0.1%) 및 아세토니트릴 (B) (포름산 0.1%)은 이동상을 사용하여 주행시켰다. 구배: 초기 조성은 1.0 분에 걸쳐서 5% B, 다음에는 2.5분 이내에 5% B에서 95% B. 조성은 0.5 분 동안 95% B에서 유지시켰으며, 그 다음에는 0.1 분 이내에 5% B로 복귀시키고, 0.9 분 동안 유지시켰다. 총 구배 주행시간은 5 분에 해당한다. 유속은 3.0 ㎖/분이며, 400 ㎕를 제로 사적 티피스 (zero dead volume tee piece)를 경유하여 분할시켜 이것을 질량 분광계 내로 통과시킨다. 파장 검출 범위: 220 내지 400 ㎚. 기능 타입 (작동 유형): 다이오드 어레이 (535 스캔). 칼럼: 페노메넥스 (Phenomenex®) 오닉스 모놀리틱 (Onyx Monolithic) C18 50×4.60 ㎜
실시예
1
(i) (
S
)-(2-아미노-5-
메톡시
-4-((
트리이소프로필실릴
)
옥시
)페닐)(2-(((
tert
-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-일)메탄온 (
9
)
(a) 5-
메톡시
-2-니트로-4-((
트리이소프로필실릴
)
옥시
)
벤즈알데하이드
(
2
)
순수 트리이소프로필실릴클로라이드 (56.4 mL, 262 mmol)를 이미다졸 (48.7 g, 715.23 mmol) 및 4-히드록시-5-메톡시-2-니트로벤즈알데하이드 1 (47 g, 238 mmol) (함께 분쇄함)의 혼합물에 첨가하였다. 페놀 및 이미다졸이 녹아서 용액이 될 때까지 (100 ℃), 상기 혼합물을 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음 냉각시켰으며, 이때 플라스크 바닥에 고체가 형성된 것이 관찰되었다 (이미다졸 클로라이드). 상기 반응 혼합물을 5% EtOAc/ 헥산으로 희석하고 직접 실리카 겔에 부하하고, 상기 패드를 5% EtOAc/ 헥산으로 용리시킨 다음, 10% EtOAc/헥산으로 용리시켰다 (소량의 과량으로 인해, 극소량의 비반응 TIPSCl이 생성물 내에서 발견됨). 원하는 생성물을 헥산 중의 5 % 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하고, 고 진공 하에 건조하여, 결정질의 밝은 민감성 고체 (74.4 g, 88 %)를 제공하였다. LC/MS에 의한 충족 순도 (4.22 분 (ES+) m/z (상대 강도) 353.88 ([M + H]+., 100)); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.43 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.35 - 1.24 (m, 3H), 1.10 (m, 18H).
(b) 5-
메톡시
-2-니트로-4-((
트리이소프로필실릴
)
옥시
)벤조산 (
3
)
물 (800 mL) 중 아염소산 나트륨 (47.3 g, 523 mmol, 80 % 공업용) 및 소듐 디하이드로젠포스페이트 1염기 (35.2 g, 293 mmol) (NaH2PO4)의 용액을 실온에서 테트라하이드로푸란 (500 mL) 중의 화합물 2 (74 g, 209 mmol)의 용액에 첨가하였다. 과산화수소 (60 % w/w, 140 mL, 2.93 mol)를 활발하게 교반된 2 상 혼합물에 즉시 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에서 기체 (산소)가 생성되었고, 출발 물질이 용해되면, 상기 반응 혼합물의 온도가 45℃로 상승하였다. 30 분 후 LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 얼음 욕조에서 냉각시키고, 염산 (1 M)를 첨가하여 pH를 3으로 낮추었다 (반응 종료시 pH가 이미 산성인 경우, 상기 단계는 많은 경우에 불필요함; 추출 전 pH 체크). 그후 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 추출하고, 유기 상을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조하였다. 유기 상을 여과하고, 과량의 용매를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여, 정량 수율에서 노란색 고체로서 생성물 6을 제공하였다. LC/MS (3.93 분 (ES-) m/z (상대 강도) 367.74 ([M - H]-., 100)); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.36 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 1.10 (m, 18H).
(c) (( 2S,4R )-2-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-4- 히드록시피롤리딘 -1-일)(5-메톡시-2-니트로-4-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)메탄온 (5)
0 ℃에서, DCC (29.2 g, 141 mmol, 1.2 eq)를 디클로로메탄 (200 mL) 중의 산 3 (43.5 g, 117.8 mmol, 1eq), 및 히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (19.8 g, 129.6 mmol, 1.1 eq)의 용액에 첨가하였다. 냉각 욕조를 제거하고, 30 분 동안 실온에서 반응을 진행시키고, 이때, -10 ℃에서 아르곤 하에서 디클로로메탄 (100 mL) 중의 (2S,4R)-2-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-4-히드록시피롤리딘 4 (30 g, 129.6 mmol, 1.1 eq) 및 트리에틸아민 (24.66 mL, 176 mmol, 1.5 eq)의 용액을 신속하게 첨가하였다 (대량인 경우, 반응 혼합물을 추가로 냉각시킴으로써 첨가 시간을 단축시킬 수 있음).상기 반응 혼합물을 실온에서 40 분 내지 1 시간 동안 교반하고, LC/MS 및 TLC (EtOAc)에 의해 모티터링하였다. 고체를 셀라이트에서 여과에 의해 제거하고, pH가 4 또는 5로 측정될 때까지, 유기 상을 냉각 수성 0.1 M HCl로 세척하였다. 그후 유기 상을 물로 세척한 다음, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 과량의 용매를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 칼럼 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 구배 40/60 에틸 아세테이트/헥산 내지 80/20 에틸 아세테이트/ 헥산)에 적용하였다. 과량의 용매를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여, 순수 생성물 13을 제공하였다 (총 45.5 g의 순수 생성물 66%, 및 17 g의 소량의 불순물, 90%). LC/MS 4.43 분 (ES+) m/z (상대 강도) 582.92 ([M + H]+., 100); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 11.3, 4.5 Hz, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 13.3, 8.4, 2.2 Hz, 1H), 1.36 - 1.19 (m, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 18H), 0.91 (s, 9H), 0.17 - 0.05 (m, 6H), (회전 이성질체 존재).
(d) (S)-5-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-1-(5- 메톡시 -2-니트로-4-(( 트리이소프로필실릴)옥시)벤조일)피롤리딘-3-온 (6)
0 ℃에서 TCCA (8.82 g, 40 mmol, 0.7 eq)를 건조 디클로로메탄 (250 mL) 중의 5 (31.7 g, 54 mmol, 1 eq) 및 TEMPO (0.85 g, 5.4 mmol, 0.1 eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 분 동안 활발하게 교반하고, 이때 TLC (50/50 에틸 아세테이트/헥산)는 출발 물질의 완전 소모를 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과물을 수성 포화 중탄산 나트륨 (100 mL), 소듐 티오술페이트 (9 g in 300 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조하였다. 감압 하의 회전식 증발에 의해 정량 수율에서 생성물 6을 제공하였다. LC/MS 4.52 분 (ES+) m/z (상대 강도) 581.08 ([M + H]+., 100);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.78 - 7.60 (m, 1H), 6.85 - 6.62 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 30.8, 7.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.16 (m, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 3H), 3.80 - 3.34 (m, 3H), 2.92 - 2.17 (m, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 3H), 1.11 (t, J = 6.2 Hz, 18H), 0.97 - 0.75 (m, 9H), 0.15 - -0.06 (m, 6H), (회전 이성질체 존재).
(e) (S)-5-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-1-(5- 메톡시 -2-니트로-4-(( 트리이소프로필실릴)옥시)벤조일)-4,5-디하이드로-1H-피롤-3-일 트리플루오로메탄설포네이트 ( 7 )
-50 ℃ (아세톤/건조 얼음 욕조)에서 2,6-루티딘 (25.6 mL, 23.5 g, 220 mmol, 4 eq, 체 (sieve)에서 건조)의 존재 하에, 무수 트리플산 (27.7 mL, 46.4 g, 165 mmol, 3 eq)을 활발한 교반 중의 건조 디클로로메탄 (900 mL) 중의 케톤 6 (31.9 g, 55 mmol, 1 eq)의 현탁액에 첨가하였다 (온도 제어). 상기 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 이때 미니 워크-압 (물/디클로로메탄) 후 LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물을 여전히 냉각 상태인 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 포화 중탄산 나트륨, 염수 및 황산 마그네슘로 세척하였다. 유기 상을 여과하고, 과량의 용매를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 칼럼 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 10/90 v/v 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하고, 과량의 용리물의 제거에 의해, 생성물 7 (37.6 g, 96 %)을 제공하였다. LC/MS, 방법 2, 4.32 분 (ES+) m/z (상대 강도) 712.89 ([M + H]+., 100); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.71 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 9.8, 5.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.75 (m, 5H), 3.17 (ddd, J = 16.2, 10.4, 2.3 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 16.3, 4.0, 1.6 Hz, 1H), 1.45 - 1.19 (m, 3H), 1.15 - 1.08 (m, 18H), 1.05 (s, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 9H), 0.15 - 0.08 (m, 6H).
(f) (S)-(2-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-4- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1H-피롤-1-일)(5-메톡시-2-니트로-4-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)메탄온 (8)
아르곤 대기 하에서 트리페닐라신 (1.71 g, 5.60 mmol, 0.4 eq)를 건조 디옥산 (80 mL) 중의 트리플레이트 7 (10.00 g, 14 mmol, 1eq), 메틸보론 산 (2.94 g, 49.1 mmol, 3.5 eq), 산화 은 (13 g, 56 mmol, 4 eq) 및 포타슘 포스페이트 3 염기 (17.8 g, 84 mmol, 6 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 아르곤으로 3 회 세척하고, 비스(벤조니트릴)팔라듐(II) 클로라이드 (540 mg, 1.40 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 상기 반응물을 110℃로의 순간적 가온 전에 아르곤을 사용하여 3 회 이상 세척하였다 (플라스크로의 첨가 전에, 상기 건조 가열 블록을 110℃로 미리 가온시켰음). 10 분 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 결과 잔류물을 칼럼 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 10 % 에틸 아세테이트 / 헥산)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하고 생성물 8 (4.5 g, 55 %)을 제공하였다. LC/MS, 4.27 분 (ES+) m/z (상대 강도) 579.18 ([M + H]+., 100); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.70 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.59 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.92 - 2.65 (m, 1H), 2.55 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.18 (m, 3H), 1.11 (s, 9H), 1.10 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.11 (d, J = 2.3 Hz, 6H).
(g) (S)-(2-아미노-5- 메톡시 -4-(( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 )페닐)(2-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-일)메탄온 (9)
약 15℃에서, 아연 분말 (28 g, 430 mmol, 37 eq)를 에탄올 v/v (70 mL), 5% 포름산 중의 화합물 8 (6.7 g, 11.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 엑소덤 (exotherm)을 얼음 욕조를 사용하여, 상기 반응 혼합물의 온도가 30℃ 이하로 유지되도록 조절하였다. 30 분 후 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 과량의 용매를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 10 % 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용매를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 생성물 9 (5.1 g, 80 %)을 제공하였다. LC/MS, 4.23 분 (ES+) m/z (상대 강도) 550.21 ([M + H]+., 100); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.28 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.64 - 4.53 (m, J = 4.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, J = 11.9 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 3H), 1.08 - 0.99 (m, 18H), 0.82 (s, 9H), 0.03 - -0.03 (m, J = 6.2 Hz, 6H).
(ii) (
11
S
,11a
S
)-알릴 11-((
tert
-부틸디메틸실릴)옥시)-8-((5-요오도펜틸)옥시)-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트
(a) (S)-알릴 (2-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르보닐)-4-메톡시-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)카르바메이트 (10)
-78℃ (아세톤/건조 얼음 욕조)에서, 알릴 클로로포르메이트 (0.30 mL, 3.00 mmol, 1.1 eq)를 건조 디클로로메탄 (20 mL) 중의 건조 피리딘 (0.48 mL, 6.00 mmol, 2.2 eq)의 존재 하에 아민 9 (1.5 g, 2.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 욕조를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 황산 구리를 첨가하였다. 그후 유기 층을 포화 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 과량의 용매를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 생성물 10을 제공하고, 이것을 다음 반응에 직접 사용하였다. LC/MS, 4.45 분 (ES+) m/z (상대 강도) 632.91 ([M + H]+., 100)
(b) (S)-알릴 (2-(2-( 히드록시메틸 )-4- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1H-피롤-1-카르보닐)-4-메톡시-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)카르바메이트 (11)
미정제 10을 7:1:1:2 혼합물의 아세트산/메탄올/테트라하이드로푸란/물 (28:4:4:8 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 3 시간 후, LC/MS에 의해 출발 물질의 완전 소모가 관찰되었다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 로 물 (2 x 500 mL), 포화 수성 중탄산 나트륨 (200 mL) 및 염수순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 목적 생성물 11 (1 g, 71 %)을 제공하였다. LC/MS, 3.70 분 (ES+) m/z (상대 강도) 519.13 ([M + H]+., 95); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.95 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.7 Hz, 1H), 5.33 (dq, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (ddd, J = 10.4, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 4.73 (tt, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.63 (dt, J = 5.7, 1.4 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.89 - 3.70 (m, 5H), 2.87 (dd, J = 16.5, 10.5 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 16.8, 4.6 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.38 - 1.23 (m, 3H), 1.12 (s, 10H), 1.10 (s, 8H).
(c) ( 11S,11aS )-알릴 11-히드록시-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-8-((트리이소프로필실릴)옥시)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 ( 12 )
-78℃ (건조 얼음 /아세톤 욕조)의 아르곤 대기 하에서 디메틸 술폭사이드 (0.35 mL, 4.83 mmol, 2.5 eq)를 건조 디클로로메탄 (10 mL) 중의 염화 옥살릴 (0.2 mL, 2.32 mmol, 1.2 eq)의 용액에 적가하였다. 10 분 후, 온도를 -78℃로 유지하면서, 건조 디클로로메탄 (8 mL) 중의 11 (1 g, 1.93 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 15 분 후 트리에틸아민 (1.35 mL, 4Å 분자 체에서 건조, 9.65 mmol, 5 eq)을 적가하고, 건조 얼음/아세톤 욕조를 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 냉각 염산 (0.1 M), 포화 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 과량의 디클로로메탄을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 생성물 12 (658 mg, 66%)을 제공하였다.
대규모 합성
-78℃ (건조 얼음 /아세톤 욕조)의 아르곤 대기 하에서, 디메틸 술폭사이드 (3.49 mL, 49.1 mmol, 2.5 eq)를 건조 디클로로메탄 (80 mL) 중의 염화 옥살릴 (2 mL, 23.5 mmol, 1.2 eq)의 용액에 적가하였다. 15 분 후 온도를 -78℃에서 유지하면서 건조 디클로로메탄 (100 mL) 중의 11 (10.2 g, 19.66 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 20 분 후 트리에틸아민 (13.7 mL, 4Å 분자 체에서 건조, 98.3 mmol, 5 eq)를 적가하고,건조 얼음/아세톤 욕조를 제거하였다. 2 시간 동안 상기 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 냉각 염산 (0.1 M, 400 mL), 포화 수성 중탄산 나트륨 (300 mL) 및 염수 (400 mL)로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 과량의 디클로로메탄을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 미정제로서 생성물 12을 제공하였다.
LC/MS, 3.52 분 (ES+) m/z (상대 강도) 517.14 ([M + H]+., 100); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.20 (s, 1H), 6.75 - 6.63 (m, J = 8.8, 4.0 Hz, 2H), 5.89 - 5.64 (m, J = 9.6, 4.1 Hz, 2H), 5.23 - 5.03 (m, 2H), 4.68 - 4.38 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.05 - 2.83 (m, 1H), 2.59 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.33 - 1.16 (m, 3H), 1.09 (d, J = 2.2 Hz, 9H), 1.07 (d, J = 2.1 Hz, 9H).
(d) ( 11S,11aS )-알릴 11-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-8-((트리이소프로필실릴)옥시)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 ( 13 )
0℃ 아르곤 하에서 Tert-부틸디메틸실릴트리플레이트 (0.70 mL, 3.00 mmol, 3 eq)를 건조 디클로로메탄 (40 mL) 중의 화합물 12 (520 mg, 1.00 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.46 mL, 4.00 mmol, 4 eq)의 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 냉각 욕조를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 과량을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 구배, 10 % 에틸 아세테이트/헥산 내지 20 % 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 생성물 13 (540 mg, 85 %)을 제공하였다.
대규모 합성
0℃ 아르곤 하에서 Tert-부틸디메틸실릴트리플레이트 (12.7 mL, 55.3 mmol, 3 eq)를 건조 디클로로메탄 (180 mL) 중의 화합물 12 (9.40 g, 18.46 mmol) 및 2,6-루티딘 (8.61 mL, 72.2 mmol, 4 eq)의 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 냉각 욕조를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 시트르산 (200 mL), 포화 수성 중탄산 나트륨 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 과량을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 에 적용하고 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 (biotage) 340 g/34 g 샘플레트). 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 생성물 13 (7.00 g, 56 % 2 단계)을 제공하였다.
LC/MS, 4.42 분 (ES+) m/z (상대 강도) 653.14 ([M + Na]+., 100); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.20 (s, 1H), 6.71 - 6.64 (m, J = 5.5 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.68 (m, J = 5.9 Hz, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 13.3, 5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (td, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.31 - 1.16 (m, 3H), 1.12 - 1.01 (m, J = 7.4, 2.1 Hz, 18H), 0.89 - 0.81 (m, 9H), 0.25 (s, 3H), 0.19 (s, 3H).
(e) ( 11S,11aS )-알릴 11-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-8-히드록시-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 ( 14 )
리튬 아세테이트 (87 mg, 0.85 mmol)를 습윤한 디메틸포름아미드 (6 mL, 50:1 DMF/물) 중의 화합물 13 (540 mg, 0.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4 시간 후, 상기 반응이 완료되었고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 수성 시트르산 용액 (pH ~ 3), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 구배, 25% 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 생성물 14 (400 mg, 정량)을 제공하였다.
대규모 합성
리튬 아세테이트 (1.13 g, 11.09 mmol)를 습윤한 디메틸포름아미드 (80 mL, 50:1 DMF/물) 중의 화합물 13 (7 g, 11.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4 시간 후, 상기 반응이 완료되었고, 상기 반응 혼합물을 농축시켜, 대부부의 DMF를 제거하였다. 그후 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 수성 시트르산 용액 (pH ~ 3, 0.1 M, 100 mL), 물 (200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 미정제로서 생성물 14를 제공하였다.
LC/MS, (3.33 분 (ES+) m/z (상대 강도) 475.26 ([M+H]+, 100).
(f) ( 11S,11aS )-알릴 11-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-8-((5-요오도펜틸)옥시)-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 ( 15 )
디요오도펜탄 (0.63 mL, 4.21 mmol, 5 eq) 및 탄산 칼륨 (116 mg, 0.84 mmol, 1 eq)을 아세톤 (4 mL, 분자 체에서 건조) 중의 페놀 14 (400 mg, 0.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그후 상기 반응 혼합물을 60℃로 가온시키고, 6 시간 동안 교반하였다. 아세톤을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 50/50, v/v, 헥산/에틸 아세테이트,)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 제거하여 90% 수율로 15를 제공하였다.
대규모 합성
디요오도펜탄 (8.26 mL, 55.46 mmol, 5 eq) 및 탄산 칼륨 (1.5 g, 11.09 mmol, 1 eq)을 2-부탄온 (50 mL, 분자 체에서 건조) 중의 페놀 14 (5.26 g, 11.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그후 상기 반응 혼합물을 70℃로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 2-부탄온을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해시키고, 물 (250 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 750 g/80 g 실리카, 건조 부하)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 제거하여, 15 (5.75 g, 77% 2 단계)를 제공하였다.
LC/MS, 3.90 분 (ES+) m/z (상대 강도) 670.91 ([M]+, 100). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.68 (m, J = 5.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.01 (m, 2H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (td, J = 10.0, 3.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.14 (m, J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.25 (s, 3H), 0.23 (s, 3H).
(iii) (
11
S
,11a
S
)-4-(2-(1-((1-(
알릴옥시
)-4-
메틸
-1,2-
디옥소펜탄
-3-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)히드라지닐)벤질 11-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-8-
히드록
시-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (20)
(a) 알릴 3-(2-(2-(4-((((2-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르보닐)-4-메톡시-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)카르바모일)옥시)메틸)페닐)히드라지닐)프로판아미도)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트 (16)
5 ℃ (얼음 욕조)에서, 트리에틸아민 (2.23 mL, 18.04 mmol, 2.2 eq)를 건조 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중의 아민 9 (4 g, 8.20 mmol) 및 트리포스젠 (778 mg, 2.95 mmol, 0.36 eq)의 용액에 첨가하고 교반하였다. 분취량을 주기적으로 반응 혼합물로부터 제거하고, 메탄올로 퀀칭하고, LC/MS 분석을 수행하여, 이소시아네이트 반응의 진행을 모니터링하였다. 이소시아네이트 형성이 완료되면, 건조 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중의 Alloc-Val-Ala-PABOH (4.12 g, 12.30 mmol, 1.5 eq) 및 트리에틸아민 (1.52 mL, 12.30 mmol, 1.5 eq)의 용액을 신속하게, 새로 준비된 이소시아네이트에 주입함으로써 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 구배, 1 % 메탄올 to 5% 메탄올, 디클로로메탄 중)에 적용하였다. (EtOAc 및 헥산을 사용한 대안적 크로마토그래피 조건이 또한 성공적이었음). 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 생성물 16 (3.9 g, 50%)을 제공하였다. LC/MS, 4.23 분 (ES+) m/z (상대 강도) 952.36 ([M + H]+., 100); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.62 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.03 - 5.83 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 33.8, 13.5 Hz, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 5.7, 1.3 Hz, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.54 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.16 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 - 1.24 (m, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.10 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.07 - -0.02 (m, 6H).
(b) 알릴 3-(2-(2-(4-((((2-((S)-2-(히드록시메틸)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르보닐)-4-메톡시-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)카르바모일)옥시)메틸)페닐)히드라지닐)프로판아미도)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트 (17)
TBS 에테르 16 (1.32 g, 1.38 mmol)을 아세트산/메탄올/테트라하이드로푸란/물 (14:2:2:4 mL)의 7:1:1:2 혼합물에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 3 시간 후, LC/MS에 의해 출발 물질이 더이상 관찰되지 않았다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% 메탄올, 디클로로메탄 중)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 목적 생성물 17 (920 mg, 80%)을 제공하였다. LC/MS, 3.60 분 (ES+) m/z (상대 강도) 838.18 ([M+H]+., 100).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97 - 5.82 (m, J = 5.7 Hz, 1H), 5.41 - 5.15 (m, 3H), 5.10 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.76 - 4.42 (m, 5H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 5H), 2.84 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.10 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(c) ( 11S,11aS )-4-(2-(1-((1-( 알릴옥시 )-4- 메틸 -1,2- 디옥소펜탄 -3-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)히드라지닐)벤질 11-히드록시-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-8-((트리이소프로필실릴)옥시)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 ( 18 )
-78℃ (건조 얼음 /아세톤 욕조) 아르곤 대기 하에서, 디메틸 술폭사이드 (0.2 mL, 2.75 mmol, 2.5 eq)를 건조 디클로로메탄 (7 mL) 중의 염화 옥살릴 (0.11 mL, 1.32 mmol, 1.2 eq)의 용액에 적가하였다. 10 분 후, 건조 디클로로메탄 (5 mL) 중 17 (920 mg, 1.10 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 온도를 -78℃에서 유지하였다. 15 분 후 트리에틸아민 (0.77 mL, 4Å 분자 체에서 건조, 5.50 mmol, 5 eq)를 적가하고, 건조 얼음/아세톤 욕조를 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 냉각 염산 (0.1 M), 포화 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 과량의 디클로로메탄을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 구배 2% 메탄올 내지 5 % 메탄올, 디클로로메탄 중)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 감압 하의 회전식 증발에 의한 과량의 용리물의 제거에 의해 생성물 18 (550 mg, 60%)을 제공하였다.
대규모 합성
-78℃ (건조 얼음 /아세톤 욕조) 아르곤 대기 하에서, 디메틸 술폭사이드 (3.25 mL, 45.71 mmol, 2.5 eq)를 건조 디클로로메탄 (120 mL) 중의 염화 옥살릴 (1.86 mL, 21.94 mmol, 1.2 eq)의 용액에 적가하였다 (7 분). 15 분 후, 온도를 -78℃에서 유지하면서 건조 디클로로메탄 (80 mL) 중의 17 (15.34 g, 18.28 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다 (20 분). 15 분 후 트리에틸아민 (12.7 mL, 4Å 분자 체에서 건조, 91.40 mmol, 5 eq)를 적가하고 (6 분), 건조 얼음/아세톤 욕조를 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고 (2 시간), 냉각 염산 (0.1 M, 500 mL), 포화 수성 중탄산 나트륨 (400 mL) 및 염수 (400 mL)로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 과량의 디클로로메탄을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 340 g, 샘플레트 34 g)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 감압 하의 회전식 증발에 의한 과량의 용리물의 제거에 의해 생성물 18 (12.8 g, 84%)을 제공하고, 출발 물질 (1.57 g, 10.2% 회수)을 회수하였다.
추가의 대규모 합성
질소 하에서 -78℃에서 디클로로메탄 (49.5 mL) 중의 염화 옥살릴 (0.77 inL, 9.2 mmol)의 용액에 온도를 < -65 ℃에서 유지하면서 디메틸 술폭사이드 (1.41 mL, 20.0 mmol)를 적가하고, -65 내지 -78 ℃에서 10-15 분 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 온도를 -65 내지 -78℃에서 유지하면서, 디클로로메탄 (35.3 mL) 중의 17 (6.5 g, 7.8 mmol)의 용액을 첨가하고, -65 내지 -78 ℃에서 15-20 분 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 온도를 -65 내지 -78℃에서 유지하면서, 트리에틸아민 (5.4 mL)을 적가하였다. 그후 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, HPLC에 의해 반응이 완전히 완료되었다고 판단될때 까지 교반하였다. 유기물을 1N HCl (35.3 mL), 포화 중탄산 나트륨 (35.3 mL), 및 염수 (35.3 mL)로 세척하였다. 결합된 유기물을 황산 마그네슘 (2.15 g; 17.9 mmol)으로 건조하고, 여과하고,케이크를 디클로로메탄 (35.3 mL)으로 세정하였다. 그후 욕조 온도를 23℃를 초과하지 않게 유지하면서, 여과물을 농축 건조하였다. 잔류물을 바이오타지 크로마토그래피 (Si, 40 + m, 2 칼럼 용적/각 분획, 10 분획의 2% 메탄올, 디클로로메탄 중 및 5 분획의 5% 메탄올, 디클로로메탄 중)에 의해 정제하였다. 양성 분획을 결합시키고, 욕조 온도를 22 ℃를 초과하지 않게 유지하면서, 농축건조하여, 점성 고체로서 18 (5.0 g, 77%, 90% AUC)을 제공하였다.
LC/MS, 3.43 분 (ES+) m/z (상대 강도) 836.01 ([M]+., 100). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.39 (s, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.21 - 7.08 (m, J = 11.5 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.60 - 6.47 (m, J = 7.4 Hz, 1H), 5.97 - 5.83 (m, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 5.38 - 4.90 (m, 6H), 4.68 - 4.52 (m, J = 18.4, 5.5 Hz, 4H), 4.04 - 3.94 (m, J = 6.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 5H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.66 - 2.49 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 - 0.98 (m, J = 8.9 Hz, 18H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(d) ( 11S,11aS )-4-(2-(1-((1-( 알릴옥시 )-4- 메틸 -1,2- 디옥소펜탄 -3-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)히드라지닐)벤질 11-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-8-((트리이소프로필실릴)옥시)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (19)
0℃ 아르곤 하에서 Tert-부틸디메틸실릴트리플레이트 (0.38 mL, 1.62 mmol, 3 eq)를 건조 디클로로메탄 (5 mL) 중의 화합물 18 (450 mg, 0.54 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.25 mL, 2.16 mmol, 4 eq)의 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 냉각 욕조를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 과량의 용매를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 50/50 v/v 헥산/에틸 아세테이트)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 생성물 19 (334 mg, 65%)을 제공하였다.
대규모 합성
0℃ 아르곤 하에서 Tert-부틸디메틸실릴트리플레이트 (10.5 mL, 45.91 mmol, 3 eq)를 건조 디클로로메탄 (140 mL) 중의 화합물 18 (12.8 g, 15.30 mmol) 및 2,6-루티딘 (7.12 mL, 61.21 mmol, 4 eq)의 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 냉각 욕조를 제거하고,상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 시트르산 (0.1 M, 200 mL), 포화 수성 중탄산 나트륨 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 과량의 용매를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 미정제로서 생성물 19를 제공하였다.
추가 합성
0-5℃, 질소 하에서 디클로로메탄 (55.6 mL) 중의 18 (5.0 g, 6.0 mmol)의 용액에, 2,6-루티딘 (2.8 mL, 23.9 mmol)을 첨가한 다음, 온도를 0-5℃에서 유지하면서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (4.94 mL, 21.5 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 0-5℃에서 15-30 분 동안 교반하였다. 그후 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, HPLC에 의해 반응이 완전히 완료되었다고 판단될 때 까지, 2 시간 동안 교반하였다. 유기물을 물 (55.6 mL), 포화 중탄산 나트륨 (55.6 mL), 및 염수 (55.6 mL)로 세척하였다. 결합된 유기물을 황산 마그네슘 (0.89 g; 7.4 mmol)으로 건조하고, 여과하고,케이크를 디클로로메탄 (55.6 mL)으로 세정하였다. 그후 욕조 온도를 22℃를 초과하지 않게 유지하면서, 여과물을 농축건조하였다. 잔류물을 바이오타지 크로마토그래피 (Si, 40 + m, 2 칼럼 용적/각 분획, 15 분획의 50% Et0Ac, 헵판 중)에 의해 정제하였다. 양성 분획을 결합시키고, 욕조 온도를 22℃를 초과하지 않게 유지하면서, 농축건조하여, 점성 고체로서 19 (3.1 g, 54%, 93% AUC)를 제공하였다.
LC/MS, 4.18 분 (ES+) m/z (상대 강도) 950.50 ([M]+., 100). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.53 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.72 - 6.61 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.97 - 5.79 (m, J = 24.4, 7.5 Hz, 2H), 5.41 - 5.08 (m, 5H), 4.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.03 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (td, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.09 (m, J = 34.8, 19.4, 11.7 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.23 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).
(e) ( 11S,11aS )-4-(2-(1-((1-( 알릴옥시 )-4- 메틸 -1,2- 디옥소펜탄 -3-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)히드라지닐)벤질 11-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-8-히드록시-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 ( 20 )
리튬 아세테이트 (50 mg, 0.49 mmol)를 습윤한 디메틸포름아미드 (4 mL, 50:1 DMF/물) 중의 화합물 19 (470 mg, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4 시간 후, 상기 반응이 완료되었고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 시트르산 (pH ~ 3), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 구배, 50/50 내지 25/75 v/v 헥산/에틸 아세테이트)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 생성물 20 (400 mg, 정량)을 제공하였다.
대규모 합성
리튬 아세테이트 (1.56 g, 15.31 mmol)를 습윤한 디메틸포름아미드 (120 mL, 50:1 DMF/물) 중의 화합물 19 (15.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5 시간 후, 상기 반응이 완료되었고, 상기 반응 혼합물을 농축시켜, 약 20 mL의 DMF를 얻었다. 그후 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 시트르산 (0.1M, 200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 750 g, 80 g의 실리카, 부하)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 생성물 20 (7.7 g, 63% over 2 단계)을 제공하였다.
추가 합성
20-25℃, 질소 하에서 DMF (26.4 mL) 및 물 (0.53 mL) 중의 19 (3.1 g, 3.3 mmol)의 용액에 리튬 아세테이트 (0.33 g, 5.0 mmol)를 첨가하고, HPLC에 의해 반응이 완전히 완료되었다고 판단될 때 까지, 상기 혼합물을 교반하였다 (10 시간). 에틸 아세테이트 (33.0 mL) 및 수성 시트르산 (33.0 mL pH 3)를 첨가하고,층을 분리하였다. 유기물을 물 (33.0 mL) 및 염수 (33.0 mL)로 세척하였다. 결합된 유기물을 황산 마그네슘 (1.69 g; 14.0 mmol;)으로 건조하고, 여과하고,케이크를 에틸 아세테이트 (33.0 mL)로 세정하였다. 그후 욕조 온도를 22℃를 초과하지 않게 유지하면서, 여과물을 농축건조하였다. 잔류물을 바이오타지 크로마토그래피 (Si, 45 g, 3-4 칼럼 용적/각 분획)에 의해 정제하고, 생성물이 칼럼으로부터 더이상 용리되지 않는 것으로 관찰될 때까지, 생성물을 최소량의 디클로로메탄, 헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트의 3 분획, 그후 헵탄 중의 75% 에틸 아세테이트를 부하하였다. 양성 분획을 결합시키고, 욕조 온도를 22℃를 초과하지 않게 유지하면서, 농축건조하여, 점성 고체로서 20 (1.9 g, 73%, 94% AUC)을 제공하였다.
LC/MS, 3.32 분 (ES+) m/z (상대 강도) 794.18 ([M+H]+., 100). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.53 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.72 - 6.61 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.97 - 5.79 (m, J = 24.4, 7.5 Hz, 2H), 5.41 - 5.08 (m, 5H), 4.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.03 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (td, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.09 (m, J = 34.8, 19.4, 11.7 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.23 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).
(iv) (11
S
,11a
S
)-4-((2
S
,5
S
)-37-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,35-트리옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄아미도)벤질 11-히드록시-7-메톡시-8-((5-(((
S
)-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-5,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)펜틸)옥시)-2-메틸-5-옥소-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (
24
)
(a) (11S)-알릴 8-((5-(((11S)-10-(((4-(2-(1-((1-(알릴옥시)-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)히드라지닐)벤질)옥시)카르보닐)-11-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-5,10,11,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)펜틸)옥시)-11-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (21)
탄산 칼륨 (70 mg, 0.504 mmol, 1 eq)를 건조 아세톤 (25 mL) 중의 15 (370 mg, 0.552 mmol, 1.2 eq) 및 페놀 20 (400 mg, 0.504 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 8 시간 동안 70℃에서 교반하였다. LC/MS는 모든 출발 물질이 소모되지 않았다는 것을 나타내었고, 따라서 상기 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 다음 날 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 아세톤을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 80% 에틸 아세테이트/헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 생성물 21 (385 mg, 57%)을 제공하였다.
대규모 합성
탄산 칼륨 (790 mg, 5.71 mmol, 1 eq)를 건조 2-부탄온 (90 mL) 중의 15 (5.75 g, 8.57 mmol, 1.5 eq) 및 페놀 20 (4.54 g, 5.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 40 시간 동안 75℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (90 mL)로 세정하였다. 용매를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 750g)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 생성물 21 (6.1 g, 80%)을 제공하였다. 출발 물질 15를 또한 회수하였다.
추가 합성
질소 하에서 20-25℃에서 아세톤 (144.0 mL) 중의 15 (1.8 g, 2.3 mmol) 및 20 (2.27 g, 3.5 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.31 g, 2.3 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류로 가열하고, HPLC에 의해 반응이 완전히 완료되었다고 판단될 때 까지, 교반하였다 (43 시간). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 케이크를 아세톤 (36.0 mL)으로 세정하였다. 그후 욕조 온도를 22℃를 초과하지 않게 유지하면서, 여과물을 농축건조하였다. 잔류물을 바이오타지 크로마토그래피 (2x, 1st 미정제 생성물 후, 혼합 분획, 45 g Si, 2 칼럼 용적/각 분획, 8 분획의 80% Et0Ac (헵탄 중) 후, 5 분획의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 결합시키고, 욕조 온도를 22℃를 초과하지 않게 유지하면서, 농축건조하여, 점성 고체로서 21 (3.0 g, 99%, 87% AUC)을 제공하였다.
LC/MS, 4.07 분 (ES+) m/z (상대 강도) 1336.55 ([M+H]+., 50).
(b) (11S)-알릴 8-((5-(((11S)-10-(((4-(2-(1-((1-(알릴옥시)-4-메틸-1,2-디옥소펜탄-3-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)히드라지닐)벤질)옥시)카르보닐)-11-히드록시-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-5,10,11,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)펜틸)옥시)-11-히드록시-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 ( 22 )
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1M, 0.34 mL, 0.34 mmol, 2 eq)를 건조 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중의 21 (230 mg, 0.172 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 출발 물질이 완전히 소모되었다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물 22 를 미정제 혼합물로서 다음 반응을 위해 사용하였다.
대규모 합성
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1M, 18.2 mL, 18.2 mmol, 4 eq) 및 아세트산 (1.04 mL, 18.2 mmol, 4 eq)의 완충된 용액을 건조 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중의 21 (6.07 g, 4.54 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 24 시간 후, 출발 물질이 완전히 소모되었다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (140 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트 (100 mL), 및 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 (12 g)에서 건조하고 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 시스템, 칼럼: SNAP 340 g, 부하: 34 g 샘플레트, 유속: 100 mL/min, 메탄올 / 에틸 아세테이트, 평형 100% 에틸 아세테이트 (6 CV), 구배 0% 내지 8%, 14 CV 중)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여 생성물 22 (3.16 g, 63%)을 제공하였다.
추가 합성
질소 하에서 20-25℃에서 테트라하이드로푸란 (11.5 mL) 중의 21 (1.50g. 1.12 mmol)의 용액에 TBAF (1 M, THF; 4.5 mL 중) 및 아세트산 (0.51 mL)의 혼합물을 첨가하고, HPLC에 의해 반응이 완전히 완료되었다고 판단될 때 까지, 상기 혼합물을 교반하였다 (89 h). 주석: TBAF (1 M, THF; 2.5 mL) 및 아세트산 (0.25 mL)의 혼합물의 2 추가 충진은 42 및 60 시간에 이루어진다. 에틸 아세테이트 (34.6 mL)를 첨가하였다. 유기물을 물 (11.5 mL), 포화 중탄산 나트륨 (11.5 mL) 및 염수 (11.5 mL)로 세척하였다. 결합된 유기물을 황산 마그네슘 (1.15 g; 9.6 mmol)으로 건조하고, 여과하고,케이크를 에틸 아세테이트 (5.8 mL)로 세정하였다. 그후 욕조 온도를 22℃를 초과하지 않게 유지하면서, 여과물을 농축건조하였다. 잔류물을 바이오타지 크로마토그래피 (Si, 2-3 칼럼 용적/각 분획)에 의해 정제하고, 생성물을 최소량의 디클로로메탄으로 부하하고, 생성물이 칼럼으로부터 더이상 용리되지 않는 것으로 관찰될 때까지, Et0Ac 중의 1% Me0H로 용리하였다. 양성 분획을 결합시키고, 욕조 온도를 22℃를 초과하지 않게 유지하면서, 농축건조하여, 점성 고체로서 22 (1.17 g, 94%, 90% AUC)를 제공하였다.
LC/MS, 2.87 분 (ES+) m/z (상대 강도) 1108.11 ([M+H]+., 100).
(c) (11S)-4-(2-(1-((1-아미노-3- 메틸 -1- 옥소부탄 -2-일)아미노)-1- 옥소프로판-2-일)히드라지닐)벤질 11-히드록시-7-메톡시-8-((5-((7-메톡시-2-메틸-5-옥소-5,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)펜틸)옥시)-2-메틸-5-옥소-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (23)
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (12 mg, 0.01 mmol, 0.06 eq)를 건조 디클로로메탄 (10 mL) 중의 미정제 22 (0.172 mmol) 및 피롤리딘 (36 μL, 0.43 mmol, 2.5 eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고, 과량의 디클로로메탄을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물 23을 미정제 혼합물로서 다음 반응을 위해 사용하였다.
대규모 합성
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (166 mg, 0.143 mmol, 0.05 eq)를 건조 디클로로메탄 (150 mL) 중의 22 (3.16 g, 2.85 mmol) 및 피롤리딘 (0.59 mL, 7.18 mmol, 2.5 eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 아르곤으로 3 회 세척하고, 27 분 동안 실온에서 교반하였다. 그후 상기 반응물을 디클로로메탄 (90 mL)로 희석하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 (95 mL) 및 염수 (90 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 (5.4 g)에서 건조하고 여과하고, 과량의 디클로로메탄을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 미정제 잔류물 23 (4.1 g)을 에 용해시키고 디클로로메탄 (310 mL) 및 델록산 금속 스캐빈징 수지 (16.7 g)를 첨가하고, 반응물을 20 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 과량의 디클로로메탄을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물 23 을 미정제 혼합물로서 다음 반응을 위해 사용하였다.
추가 합성
질소 하에서 20-25℃에서 디클로로메탄 (65.8 mL) 중의 22 (1.15 g, 1.04 mmol) 및 피롤리딘 (0.21 mL, 2.5 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.072 g; 0.06 mmol)을 첨가하고, TLC (< 1 시간)에 의해 상기 반응이 종결되었다고 판단될 때까지, 상기 혼합물을 교반하였다. 디클로로메탄 (32.9 mL)을 반응기에 충진하였다. 유기물을 포화 암모늄 클로라이드 (32.9 mL) 및 염수 (32.9 mL)로 세척하였다. 결합된 유기물을 황산 마그네슘 (1.31 g; 10.9 mmol)으로 건조하고, 여과하고,케이크를 디클로로메탄 (13.2 mL)으로 세정하였다. 그후 욕조 온도를 22℃를 초과하지 않게 유지하면서, 여과물을 농축건조하여, 점성 고체로서 23을 제공하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC/MS, 2.38 분 (ES+) m/z (상대 강도) 922.16 ([M+H]+., 40).
(d) (11S,11aS)-4-((2S,5S)-37-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,35-트리옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄아미도)벤질 11-히드록시-7-메톡시-8-((5-(((S)-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-5,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)펜틸)옥시)-2-메틸-5-옥소-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (24)
1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI, 33 mg, 0.172 mmol)를 건조 디클로로메탄 (10 mL) 중의 미정제 23 (0.172 mmol) 및 Mal-(PEG)8-산 (100 mg, 0.172 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 2 시간 동안 교반하였고, LC/MS에 의해 출발 물질의 존재가 더 이상 관찰되지 않았다. 상기 반응물을 디클로로메탄로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고, 과량의 디클로로메탄을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 100% 클로로포름 내지 10% 메탄올, 클로로포름 중)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하고 24 (B) (60 mg, 25% over 3 단계)를 제공하였다.
대규모 합성
1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI, 550 mg, 2.85 mmol)를 건조 디클로로메탄 (120 mL) 중의 미정제 23 (2.85 mmol) 및 Mal-(PEG)8-산 (1.69 g, 2.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 아르곤으로 3 회 탈기체화시키고, 3 시간 동안 교반하였고, LC/MS (72 % 전환)에 의해 출발 물질의 존재가 여전히 관찰되었다. 추가 량의 EDCI (150 mg) 및 Mal-(PEG)8-산 (475 mg)을 첨가하고, 13 시간 동안 반응물을 교반하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄 (80 mL)로 희석하고, 물 (142 mL) 및 염수 (80 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 (10 g)에서 건조하고 여과하고, 과량의 디클로로메탄을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 시스템, 칼럼: SNAP 340 g, 부하: 20 mL의 디클로로메탄에 용해 및 주입, 유속: 100 mL/min, 메탄올 / 클로로포름, 평형 2% (6 CV), 구배 2% 내지 20%, 10 CV 중)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여, 24 (B) (2.75 g, 64%, 2 단계, 96% 순도)를 제공하였다. 그러나 하나의 불순도가 2% 이상이었고, 따라서 또 다른 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 24 (B) (1.75 g, 41%, 2 단계, 98% 순도)를 제공하였다.
추가 합성
질소 하에서 20-25℃에서, 23 (1.04 mmol), Mal-(PEG)8 산 (0.616 g; 1.04 mmol; ChemPep; Lot 282808) 및 디클로로메탄 (65.9 mL)의 현탁액에 EDCI (0.199 g; 1.04 mmol; Sigma Aldrich)를 첨가하고, HPLC에 의해 반응이 완전히 완료되었다고 판단될 때까지, 상기 혼합물을 교반하였다 (16 시간). 디클로로메탄 (26.3 mL)을 반응기에 충진하였다. 유기물을 물 (51.7 mL) 및 염수 (26.3 mL)로 세척하였다. 결합된 유기물을 황산 마그네슘 (1.32 g; 10.9 mmol)으로 건조하고, 여과하고, 케이크를 디클로로메탄 (13.2 mL)으로 세정하였다. 그후 욕조 온도를 22℃를 초과하지 않게 유지하면서, 여과물을 농축건조하였다. 잔류물을 바이오타지 크로마토그래피 (Si, 40 + m, 2 칼럼 용적/각 분획, 최소량의 디클로로메탄 (Sigma Aldrich)으로 부하되고, 디클로로메탄 (Sigma Aldrich) 중의 6-30% Me0H (Sigma Aldrich)으로 용리된 생성물. 분획 1-15: 6% Me0H, DCM 중. 분획 16-19: 7.5% MeOH, DCM 중. 분획 20-23: 10% MeOH, DCM 중)에 의해 정제하였다. 결합시킬 분획을 결정하기 위해, 분획 맵핑을 사용하였다. 욕조 온도를 22℃를 초과하지 않게 유지하면서, 결합된 분획을 농축건조하였다. 잔류물을 용해시키기 위해 메탄올 (10.0 m L)을 사용하고, 0.2 μ 필터를 통해 통과시키고, 추가의 메탄올 (10.0 mL)로 세정하였다. 욕조 온도를 22℃를 초과하지 않게 유지하면서, 결합된 여과물을 농축건조하여, 점성 고체로서 24 (B) (0.60 g, 39%, 91% AUC)를 제공하였다.
LC/MS, 방법 2, 2.65 분 (ES+) m/z (상대 강도) 1496.78 ([M+H]+., 20). [a]24 D = +262°(c = 0.056, CHCl3).
실시예
2
화합물 25는 WO 2011/130598의 화합물 79이다.
(11S)-4-(1-
요오도
-20-이소프로필-23-
메틸
-2,18,21-
트리옥소
-6,9,12,15-
테트라옥사
-3,19,22-트리아자테트라코산아미도)벤질 11-히드록시-7-
메톡시
-8-(3-((7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔-1-일)-5,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔-1-일)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (
26
)
N,N '-디이소프로필카르보디이미드 (DIC, 4.71 μL, 0.0304 mmol)를 건조 디클로로메탄 (0.8 mL) 중의 아민 25 (0.0276 mmol) 및 요오도-(PEG)4-산 (13.1 mg, 0.0304 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 3 시간 동안 교반하였고, LC/MS에 의해 출발 물질의 존재가 더이상 관찰되지 않았다. 상기 반응 혼합물을 박막 크로마토그래피 (TLC) 플레이트에 직접 부하하고, prep-TLC (10% 메탄올, 클로로포름 중)에 의해 정제하였다. 순수 밴드를 TLC 플레이트로부터 스크랩하고, 10% 메탄올, 클로로포름 중에 취하고, 여과하고, 과량의 용리물 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여, 26 (A) (20.9 mg, 56%)를 제공하였다. LC/MS, 방법 2, 3.08 분 (ES+) m/z (상대 강도) 1361.16 ([M+H]+, 100).
실시예
3의 일반적 실험 방법
LCMS 데이타를 전기분무 이온화와 함께, Agilent 6110 사극자 MS가 구비된 Agilent 1200 시리즈 LC/MS를 사용하여 수득하였다.
이동 상 A - 0.1% 아세트산, 물 중. 이동 상 B - 0.1%, 아세토니트릴 중. 유속 1.00ml/min. 구배, 3 분 이상 5% B에서 95% B로 증가, 1 분 동안 95% B에서 유지 및 6 초 이상 5% B로 복귀. 총 구동 시간은 5 분이었다. 칼럼: Phenomenex Gemini-NX 3μm C18, 30 x 2.00mm. 254nm에서 UV 검출을 기반한 크로마토그램. 질량 스펙트럼은 양성 모드에서 MS를 사용하여 달성하였다. 양성자 NMR 화학적 이동 값은 Bruker AV400을 사용하여 400 MHz에서 델타 스케일에서 측정하였다. 하기 약어가 사용되었다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 광범위. 커플링 상수는 Hz로 기록하였다. 달리 명시되지 않는 한, 칼럼 크로마토그래피 (플래쉬 과정)은 Merck Kieselgel 실리카 (Art. 9385)에서 수행하였다. 질량 분광분석 (MS) 데이타는 Waters 2795 HPLC 분리 모듈에 연결된 Waters Micromass LCT 장치를 사용하여 수집하였다. 박막 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 알루미늄 플레이트 (Merck 60, F254)에서 수행하였다. 기타 모든 화학 물질 및 용매는 Sigma-Aldrich 또는 Fisher Scientific에서 구입하였고, 추가 정제 과정 없이 공급된 대로 사용하였다.
광회전도는 ADP 220 편광계 (Bellingham Stanley Ltd.)에서 측정하였고, 농도 (c)는 g/100mL로 제공하였다. 융점은 디지털 융점 측정기 (Electrothermal)를 사용하여 측정하였다. IR 스펙트럼은 퍼킨-엘머 스펙트럼 (Perkin-Elmer Spectrum) 1000 FT IR 분광계 상에 기록하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 각각 400 및 100 MHz에서 브루커 어밴스 (Bruker Avance) NMR 분광계를 사용하여 300 K에서 획득하였다. 화학적 이동은 TMS (δ = 0.0 ppm)에 대비하여 보고하며, 시그날은 헤르츠 (Hz)로 제공된 커플링 상수와 함께 s (단일선), d (이중선), t (삼중선), dt (이중 삼중선), dd (이중선의 이중선), ddd (이중선의 이중 이중선) 또는 m (다중선)으로 지정된다. 질량 분광학 (MS) 데이터는 워터스 (Waters) 2996 PDA를 갖는 워터스 (Waters) 2695 HPLC에 커플링된 워터스 마이크로매스 (Waters Micromass) ZQ 기구를 사용하여 수집하였다. 사용된 워터스 마이크로매스 ZQ 파라메터는 다음과 같았다: 모세관 (kV), 3.38; 콘 (Cone) (V), 35; 추출기 (Extractor) (V), 3.0; 공급 온도 (℃), 100; 탈용매화 (Desolvation) 온도 (℃), 200; 콘 유속 (L/h), 50; 탈용매화 유속 (L/h), 250. 고-분할 (High-resolution) 질량 분광학 (HRMS) 데이터는 샘플을 기구 내로 도입시키기 위한 금속-코팅된 보로실리케이트 유리 팁 (glass tip)을 사용하여 포지티브 W-모드로 워터스 마이크로매스 QTOF 글로발 (Waters Micromass QTOF Global) 상에 기록하였다.
박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카겔 알루미늄 플레이트 (Merck 60, F254) 상에서 수행되었으며, 섬광 (플래쉬) 크로마토그래피는 실리카겔 (Merck 60, 230-400 메쉬 ASTM)을 이용하였다. HOBt (NovaBiochem) 및 고체-지지된 시약 (아르곤aut)을 제외하고, 모든 다른 화학물질 및 용매는 Sigma-Aldrich로부터 구입하였으며, 더 정제하지 않고 공급된 채로 사용하였다. 무수 용매는 적절한 건조제의 존재 하에 건조 질소 대기 하에서 증류함으로써 제조하였으며, 4Å 분자체 또는 나트륨 와이어 상에 저장하였다. 석유 에테르는 40-60℃에서 비등하는 분획을 나타낸다. 일반적인 LC/MS 조건: HPLC (Waters Alliance 2695)는 물 (A) (포름산 0.1%) 및 아세토니트릴 (B) (포름산 0.1%)은 이동상을 사용하여 주행시켰다. 구배: 초기 조성은 1.0 분에 걸쳐서 5% B, 다음에는 3 분 이내에 5% B에서 95% B. 조성은 0.5 분 동안 95% B에서 유지시켰으며, 그 다음에는 0.3 분 이내에 5% B로 복귀시켰다. 총 구배 주행시간은 5 분에 해당한다. 유속은 3.0 ㎖/분이며, 400 ㎕를 제로 사적 티피스 (zero dead volume tee piece)를 경유하여 분할시켜 이것을 질량 분광계 내로 통과시킨다. 파장 검출 범위: 220 내지 400 ㎚. 기능 타입 (작동 유형): 다이오드 어레이 (535 스캔). 칼럼: 페노메넥스 (Phenomenex®) 오닉스 모놀리틱 (Onyx Monolithic) C18 50×4.60 ㎜
실시예
3
(i) 주요 중간체
(a)
(a-i) (
S)-2-(
알릴옥시카르보닐아미노
)-3-
메틸부탄산
(
I2
)
알릴 클로로포르메이트 (36.2 ml, 340.59 mmol, 1.2 eq)를 물 (650 mL) 및 THF (650 mL) 중의 L-발린 (I1)(33.25 g, 283.82 mmol, 1.0 eq) 및 탄산 칼륨 (59.27 g, 425.74 mmol, 1.5 eq)의 교반 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 농축하고, 잔류 용액 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 수성 부분을 농축 HCl에 의해 pH 2로 산성화시키고, DCM (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜서, 무색 오일 (57.1 g, 약 100% 수율)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (1.966 분 (ES+)), m/z: 202.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.57 (br s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.96 - 5.86 (m, 1H), 5.30 (ddd, 1H, J = 17.2, 3.4, 1.7 Hz), 5.18 (ddd, 1H, J = 10.4, 2.9, 1.6 Hz), 4.48 (dt, 2H, J = 5.3, 1.5 Hz), 3.85 (dd, 1H, J = 8.6, 6.0 Hz), 2.03 (oct, 1H, J = 6.6 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
(a-ii) ( S)-2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일 2-( 알릴옥시카르보닐아미노 )-3- 메틸부타노에이트 (I3)
건조 THF (800 mL) 중의 보호 산 I2 (60.6 g, 301.16 mmol, 1.0 eq) 및 N-히드록시숙신이미드 (34.66 g, 301.16 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 (62.14 g, 301.16 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 상기 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 THF로 세척하고 결합된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 0℃에서 30 분 동안 방치하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 냉각 DCM로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜, 점성 무색 오일 (84.7 g, 약 100% 수율)로서 생성물을 제공하고, 이것을 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (2.194 분 (ES+)), m/z: 321.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.0 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.97 - 5.87 (m, 1H), 5.30 (ddd, 1H, J = 17.2, 3.0, 1.7 Hz), 5.19 (ddd, 1H, J = 10.4, 2.7, 1.4 Hz), 4.52 (dt, 2H, J = 5.3, 1.4 Hz), 4.32 (dd, 1H, J = 8.3, 6.6 Hz), 2.81 (m, 4H), 2.18 (oct, 1H, J = 6.7 Hz), 1.00 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
(a-iii) (S)-2-((S)-2-( 알릴옥시카르보닐아미노 )-3- 메틸부탄아미도 )프로판산 (I4)
THF (50 mL) 중의 숙신이미드 에스테르 I3(12.99 g, 43.55 mmol, 1.0 eq)의 용액을 THF (100 mL) 및 H2O (100 mL) 중의 L-알라닌 (4.07 g, 45.73 mmol, 1.05 eq) 및 NaHCO3 (4.02 g, 47.90 mmol, 1.1 eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하고, THF를 감압 하에 제거하였다. pH를 시트르산에 의해 3-4로 조정하였고, 백색 검이 침전되었다. 에틸 아세테이트 (6 x 150 mL)에 의한 추출 후, 결합된 유기물을 H2O (200 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르로 분쇄하여, 백색 분말로서 생성물을 제공하고, 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (5.78 g, 49%)로 세척하였다.
LC/MS (1.925 분 (ES+)), m/z: 273.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.47 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.95 - 5.85 (m, 1H), 5.29 (dd, 1H, J = 17.2, 1.7 Hz), 5.17 (dd, 1H, J = 10.4, 1.5 Hz), 4.46 (m, 2H), 4.18 (quin, 1H, J = 7.2 Hz), 3.87 (dd, 1H, J = 9.0, 7.1 Hz), 1.95 (oct, 1H, J = 6.8 Hz), 1.26 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
(a-iv) 알릴 (S)-1-((S)-1-(4-( 히드록시메틸 ) 페닐아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (I5)
EEDQ (5.51 g, 22.29 mmol, 1.05 eq)를 건조 THF (100 mL) 중의 p-아미노벤질 알코올 (2.74 g, 22.29 mmol, 1.05 eq) 및 산 I4 (5.78 g, 21.23 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하고 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 생성된 갈색 고체를 디에틸 에테르로 분말화하고 여과하고, 이어서 과량의 디에틸 에테르로 세척하여, 회색 고체 (7.1 g, 88 %)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (1.980 분 (ES+)), m/z: 378.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.89 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.23 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.91 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 5.09 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.48 (m, 2H), 4.42 (m, 3H), 3.89 (dd, 1H, J = 8.6, 6.8 Hz), 1.97 (m, 1H), 1.30 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
(b)
1-
요오도
-2-옥소-6,9,12,15-
테트라옥사
-3-
아자옥타데카
-18-노 산 (
I7
)
건조 DCM (1 mL) 중의 요오도아세트산 무수물 (0.250 g, 0.706 mmol, 1.1 eq)의 용액을 DCM (1 mL) 중의 아미노-PEG(4)-산 I6 (0.170 g, 0.642 mmol, 1.0 eq)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 어두운 곳에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0.1 M HCl, 물로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH 및 0.1% 포름산, 클로로포름 중 내지 10% MeOH 및 0.1% 포름산, 클로로포름 중)에 의해 정제하여, 오렌지색 오일 (0.118 g, 42%)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (1.623 분 (ES+)), m/z: 433..98 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.069 (s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 3.79 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.74 (s, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 14H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 2.62 (t, 2H, J = 5.8 Hz).
(ii) (11S,11aS)-알릴 11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(3-요오도프로폭시)-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (34)
(a) (S)-5-((
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)
메틸
)-1-(5-
메톡시
-2-니트로-4-(
트리이소프로필실릴옥시
)벤조일)-4,5-디하이드로-1H-피롤-3-일
트리플루오로메탄설포네이트
(
7
)
-50℃에서, 트리플릭 무수물 (28.4 g, 100.0 mmol, 3.0 eq)를 2,6-루티딘 (14.4 g, 130.0 mmol, 4.0 eq)을 포함하는 DCM (550 mL) 중의 케톤 6 (19.5 g, 30.0 mmol, 1.0 eq)의 활발한 교반 용액에 25 분 이상 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였고, 이때 LC/MS은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 유기 상을 물 (100 mL), 포화 중탄산 나트륨 (150 mL), 염수 (50 mL)로 연속적으로 세척하고 유기 상을 MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 90/10 v/v n-헥산/EtOAc)에 의해 정제하여, 연한 노란색 오일 (19.5 g, 82 %)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (4.391 분 (ES+)), m/z: 713.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.68 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.02 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 4.75 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.15 (ddd, 1H, J = 16.2, 10.3, 2.3 Hz), 2.96 (ddd, 1H, J = 16.2, 4.0, 1.6 Hz), 1.28 - 1.21 (m, 3H), 1.07 (d, 18H, J = 7.2 Hz), 0.88 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
(b) (
S,E
)-(2-((
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)
메틸
)-4-(
프로프
-1-엔일)-2,3-
디하이드로
-1H-피롤-1-일)(5-메톡시-2-니트로-4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)메탄온 (
27
)
질소 대기 하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.41 g, 0.35 mmol, 0.03 eq)를 건조 디옥산 (60 mL) 중의 트리플레이트 7 (8.4 g, 11.8 mmol, 1.0 eq), E-1-프로펜e-1-일보론 산 (1.42 g, 16.5 mmol, 1.4 eq) 및 포타슘 포스페이트 (5.0 g, 23.6 mmol, 2.0 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 120 분 동안 교반하였고, 이때 LC/MS은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 에틸 아세테이트 (120 mL) 및 물 (120 mL)을 첨가하고, 유기 상을 제거하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 95/5 v/v n-헥산/EtOAc 내지 90/10 v/v n-헥산/EtOAc)에 의해 정제하여, 노란색 거품 (4.96 g, 70 %)으로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (4.477 분 (ES+)), m/z: 605.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.93 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.67 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.72 (dd, 3H, J = 6.8, 1.0 Hz), 1.30 - 1.22 (m, 3H), 1.07 (d, 18H, J = 7.2 Hz), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
(c) (
S,E
)-(2-아미노-5-
메톡시
-4-(
트리이소프로필실릴옥시
)페닐)(2-((
tert
-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(프로프-1-엔일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-일)메탄온 (
28
)
온도를 25-30℃에서 유지하기 위해 얼음 욕조를 사용하여, 아연 더스트 (22.0 g, 0.33 mol, 37 eq)를 5% v/v 포름산 / 에탄올 (55 mL) 중의 프로펜일 중간체 27 (5.5 g, 9.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 20 분 이상 동안 부분으로 첨가하였다. 30 분 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 베드를 통하여 여과하였다. 셀라이트®를 에틸 아세테이트 (65 mL)로 세척하고 결합된 유기물을 물 (35 mL), 포화 중탄산 나트륨 (35 mL) 및 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 90/10 v/v n-헥산/EtOAc)에 의해 정제하여, 연한 노란색 오일 (3.6 g, 69.0 %)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (4.439 분 (ES+)), m/z: 575.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.75 (m, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.11 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.53 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.86 (dd, 1H, J = 15.7, 10.4 Hz), 2.73 (dd, 1H, J = 15.9, 4.5 Hz), 1.80 (dd, 3H, J = 6.8, 1.3 Hz), 1.35 - 1.23 (m, 3H), 1.12 (d, 18H, J = 7.3 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
(d) (
S,E
)-알릴 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(프로프-1-엔일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르보닐)-4-메톡시-5-(트리이소프로필실릴옥시)페닐카르바메이트 (
29
)
-78℃에서 알릴 클로로포르메이트 (0.83 g, 6.88 mmol, 1.1 eq)를 건조 피리딘 (1.09 g, 13.77 mmol, 2.2 eq)을 포함하는 건조 DCM (80 mL) 중의 아민 28 (3.6 g, 6.26 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 건조 얼음를 제거하고, 상기 반응 혼합물 실온으로 가온시켰다. 추가의 15 분 동안 교반 후, LC/MS은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 유기 상을 0.01N HCl (50 mL), 포화 중탄산 나트륨 (50 mL), 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜서 연한 노란색 오일을 제공하여, 이것을 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다(4.12g, 약 100% 수율). LC/MS (4.862 분 (ES+)), m/z: 659.2 [M+H]+.
(e)(
S,E
)-알릴 2-(2-(
히드록시메틸
)-4-(
프로프
-1-엔일)-2,3-
디하이드로
-1H-피롤-1-카르보닐)-4-메톡시-5-(트리이소프로필실릴옥시)페닐카르바메이트 (
30
)
상기 미정제 중간체 29 (약 100% 수율, 4.12 g, 6.25 mmol, 1.0 eq)를 아세트산 (70 mL), 메탄올 (10 mL), THF (10 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 6 시간 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고 물 (2 x 500 mL), 포화 중탄산 나트륨 (300 mL) 및 염수 (50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1/99 v/v 메탄올/DCM 내지 5/95 v/v 메탄올/DCM)에 의해 정제하여, 노란색 오일로서 생성물을 제공하여, 추가의 1 g의 비반응 출발 물질을 회수하였다. 이 물질을 상기와 동일한 반응 조건에 적용하고, 다만 16 시간 동안 교반 유지하였다. 작업 및 정제 후, 추가의 생성물이 단리되었다 (2.7 g, 79%, 2 단계) LC/MS (3.742 분 (ES+)), m/z: 545.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.38 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.10 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 5.97 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.36 (ddd, 1H, J = 17.2, 3.1, 1.5 Hz), 5.25 (ddd, 1H, J = 10.4, 2.5, 1.3 Hz), 4.78 (m, 1H), 4.65 (dt, 2H, J = 5.7, 1.3 Hz), 3.84 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J = 16.7, 10.5 Hz), 2.40 (dd, 1H, J = 16.0, 4.5 Hz), 1.82 (dd, 3H, J = 6.8, 1.0 Hz), 1.36 - 1.26 (m, 3H), 1.14 (d, 18H, J = 7.3 Hz).
(f) (
11S,11aS
)-알릴 11-히드록시-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-8-(트리이소프로필실릴옥시)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (
31
)
-78℃에서 질소 대기 하에서 건조 디메틸 술폭사이드 (1.16 g, 14.87 mmol, 3.0 eq)를 DCM (25 mL) 중의 염화 옥살릴 (0.94 g, 7.43 mmol, 1.5 eq)의 용액에 적가하였다. 온도를 -78℃에서 유지하면서, 10 분 후 DCM (20 mL) 중의 일차 알코올 30 (2.7 g, 4.96 mmol, 1.0 eq)의 용액을 적가하였다. 추가의 15 분 후, 건조 트리에틸아민 (2.5g, 24.78 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각 0.1N HCl (50 mL), 포화 소듐 하이드로젠 카보네이트 (50 mL) 및 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척하고 유기 층을 MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜서, 노란색 오일 (2.68g, 약 100% 수율)로서 생성물을 제공하여, 이것을 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (3.548 분 (ES+)), m/z: 543.2 [M+H]+.
(g) (
11S,11aS
)-알릴 11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-8-(트리이소프로필실릴옥시)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (
32
)
0℃ 질소 대기 하에서, Tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄 술포네이트 (3.93 g, 14.87 mmol, 3.0 eq)를 건조 DCM (40 mL) 중의 카르비놀아민 31 (약 100% 수율, 2.68 g, 4.96 mmol, 1.0 eq) 및 2,6-루티딘 (2.12 g, 19.83 mmol, 4.0 eq) 의 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 60 분 동안 교반하였다. 유기 상을 물 (10 mL), 포화 중탄산 나트륨 (10 mL) 및 염수 (5 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 클로로포름 내지 2/98 v/v 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여, 노란색 오일 (2.0g, 63%, 2 단계)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (4.748 분 (ES+)), m/z: 657.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.19 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.22 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.78 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.11 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.08 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H, J = 13.4, 5.4 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 13.2, 5.7 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.00 (dd, 1H, J = 15.6, 11.0 Hz), 2.53 (m, 1H), 1.81 (dd, 3H, J = 6.8, 0.9 Hz), 1.30 - 1.18 (m, 3H), 1.08 (d, 9H, J = 2.3 Hz), 1.06 (d, 9H, J = 2.3 Hz), 0.86 (s, 9H), 0.25 (s, 3H), 0.18 (s, 3H).
(h) (
11S,11aS
)-알릴 11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-히드록시-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (
33
)
25℃에서 리튬 아세테이트 디하이드레이트 (0.31 g, 3.04 mmol, 1.0 eq)를 습윤한 DMF (20 mL) 중의 디아제핀 32 (2.0 g, 3.04 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 0.1M 시트르산 (50 mL, pH 3), 물 (50 mL) 및 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 50/50 v/v n-헥산/EtOAc 내지 25/75 v/v n-헥산/EtOAc)에 의해 정제하여, 연한 노란색 고체 (0.68g, 45 %)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (3.352 분 (ES+)), m/z: 501.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.02 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.03 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 5.80 (s, 1H), 5.63 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.55 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.39 (dd, 1H, J = 13.5, 4.2 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 13.2, 5.7 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H, J = 16.1, 10.5 Hz), 2.35 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 1.61 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.67 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
(i) (
11S,11aS
)-알릴 11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(3-요오도프로폭시)-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (
34
)
디요오도프로판 (0.295 g, 1.00 mmol, 5.0 eq) 및 탄산 칼륨 (0.028 g, 0.20 mmol, 1.0 eq)을 건조 아세톤 (5 mL) 중의 페놀 33 (0.100 g, 0.020 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃ 6 시간 동안 가열하고, 이때 LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 건조물로 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 75/25 v/v n-헥산/EtOAc 내지 50/50 v/v n-헥산/EtOAc)에 의해 정제하여, 무색 오일 (0.074 g, 56%)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (3.853 분 (ES+)), m/z: 669.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.24 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.78 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.40 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 16.3, 10.1 Hz), 2.57 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 1.84 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.92 (s, 9H), 0.28 (s, 3H), 0.26 (s, 3H).
(iii) (11S,11aS)-4-((S)-2-((S)-2-(알릴옥시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질 11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-히드록시-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (39)
(a) 알릴 ((S)-1-(((S)-1-((4-((((2-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-((E)-프로프-1-엔-1-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르보닐)-4-메톡시-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)카르바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (35)
5℃ (얼음 욕조)에서, 트리에틸아민 (0.256 mL, 1.84 mmol, 2.2 eq)를 건조 THF (15 mL) 중의 아민 28 (0.480 g, 0.835 mmol, 1.0 eq) 및 트리포스젠 (0.089 g, 0.301 mmol, 0.36 eq)의 교반 용액에 첨가하였다. 이소시아네이트 반응의 진행 과정을 상기 반응 혼합물의 분취량을 주기적으로 제거함으로써 모니터링하고, 메탄올로 퀀칭하고, LCMS 분석을 수행하였다. 이소시아네이트 반응이 완료되면, 건조 THF (10 mL) 중의 Alloc-Val-Ala-PABOH I5 (0.473 g, 1.25 mmol, 1.5 eq) 및 트리에틸아민 (0.174 mL, 1.25 mmol, 1.5 eq)의 용액을 새로 준비한 이소시아네이트에 주입함으로써 빠르게 첨가하였다. 상기 반응물을 40℃에서 4 시간 동안 교반하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 20/80 v/v n-헥산/EtOAc 내지 50/50 v/v n-헥산/EtOAc, 이어서 1/99 v/v DCM/MeOH 내지 5/95 v/v DCM/MeOH)에 의해 정제하여 노란색 고체 (0.579 g, 71%)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (4.468 분 (ES+)), m/z: 978.55 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.63 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.36 (br s, 1H), 6.04 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.90 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.57 (dd, 2H, J = 5.6, 1.0 Hz), 3.98 (dd, 1H, J = 7.3, 6.8 Hz), 3.90 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.82 (dd, 1H, J = 15.4, 9.6 Hz), 2.72 (dd, 1H, J = 15.9, 3.5 Hz), 2.17 (m, 1H), 1.78 (dd, 3H, J = 6.5, 0.8 Hz), 1.46 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.29 (m, 3H), 1.11 (d, 18H, J = 7.1 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.83 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
(b) 알릴 ((S)-1-(((S)-1-((4-((((2-((S)-2-(히드록시메틸)-4-((E)-프로프-1-엔-1-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르보닐)-4-메톡시-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)카르바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (
36
)
실릴 에테르 35 (1.49 g, 1.52 mmol, 1.0 eq)를 7:1:1:2 혼합물의 아세트산/ 메탄올/ 테트라하이드로푸란/ 물 (14:2:2:4 mL)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 상기 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물, aq. 중탄산 나트륨, 이어서 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 MgSO4에서 건조하고4, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 100/0 그후 99/1 내지 92/8 v/v DCM/ MeOH)에 의해 정제하여 오렌지색 고체 (1.2 g, 92%)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (3.649 분 (ES+)), m/z: 865.44 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.32 (br s, 1H), 6.05 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 5.90 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 5.10 (d, 2H, J = 3.1 Hz), 4.73 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.57 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.01 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H, J = 16.3, 10.2 Hz), 2.38 (dd, 1H, J = 16.6, 4.1 Hz), 2.16 (m, 1H), 1.78 (dd, 3H, J = 6.8, 0.9 Hz), 1.46 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.29 (m, 3H), 1.11 (d, 18H, J = 7.4 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
(c) (
11S,11aS
)-4-((S)-2-((S)-2-(
알릴옥시카르보닐아미노
)-3-
메틸부탄아미도
)프로판아미도)벤질 11-히드록시-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-8-(트리이소프로필실릴옥시)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (
37
)
*-78℃에서 질소 대기 하에서, 건조 디메틸 술폭사이드 (0.180 g, 2.3 mmol, 3.0 eq)를 DCM (10 mL) 중의 염화 옥살릴 (0.147 g, 1.1mmol, 1.5 eq)의 용액에 적가하였다. 온도를 -78℃에서 유지하고, 20 분 후, DCM (10 mL) 중의 일차 알코올 36 (0.666 g, 0.77 mmol, 1.0 eq)의 용액을 적가하였다. 추가의 15 분 후, 건조 트리에틸아민 (0.390 g, 3.85 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각 0.1N HCl (10 mL), 포화 소듐 하이드로젠 카보네이트 (10 mL) 및 염수 (5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 이어서 유기 층을 MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 50/50 v/v n-헥산/EtOAc 내지 25/75 v/v n-헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체 (0.356g, 54 %)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (3.487 분 (ES+)), m/z: 862.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (br s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.14 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 6.86 (br s, 1H), 6.65 (br s, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.80 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.21 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 5.06 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 4.90 (m, 1H), 4.58 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 16.0, 10.3 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.80 (dd, 3H, J = 6.7, 0.8 Hz), 1.44 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.16 (m, 3H), 1.01 (d, 18H, J = 6.6 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
(d) (
11S,11aS
)-4-((S)-2-((S)-2-(
알릴옥시카르보닐아미노
)-3-
메틸부탄아미도
)프로판아미도)벤질 11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-8-(트리이소프로필실릴옥시)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (
38
)
0℃, 질소 대기 하에서, Tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄 술포네이트 (0.46 g, 1.74mmol, 3.0 eq)를 건조 DCM (10 mL) 중의 이차 알코올 37 (0.5 g, 0.58 mmol, 1.0 eq) 및 2,6-루티딘 (0.25 g, 2.32 mmol, 4.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 120 분 동안 교반하였다. 이어서, 유기 상을 물 (10 mL), 포화 중탄산 나트륨 (10 mL) 및 염수 (5 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 50/50 v/v n-헥산/EtOAc)에 의해 정제하여, 백색 고체 (0.320 g, 57 %)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (4.415 분 (ES+)), m/z: 976.52 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.31 (br s, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 5.93 (m, 1H), 5.85 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.50 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.24 (m, 2H), 5.15 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.62 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.84 (dd, 3H, J = 6.6, 0.7 Hz), 1.48 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.20 (m, 3H), 1.05 (d, 9H, J = 2.9 Hz), 1.03 (d, 9H, J = 2.9 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.88 (s, 9H), 0.27 (s, 3H), 0.14 (s, 3H).
(e) (
11S,11aS
)-4-((S)-2-((S)-2-(
알릴옥시카르보닐아미노
)-3-
메틸부탄아미도
)프로판아미도)벤질 11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-히드록시-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (
39
)
25℃에서 3 시간 동안 리튬 아세테이트 디하이드레이트 (0.010 g, 0.10 mmol, 1.0 eq)를 습윤한 DMF (2 mL) 중의 실릴 에테르 38 (0.100 g, 0.10 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 0.1M 시트르산 (20 mL, pH 3), 물 (20 mL) 및 염수 (5 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 5/95 v/v 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 연한 노란색 오일 (0.070 g, 83 %)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (3.362 분 (ES+)), m/z: 820.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.39 (s, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.12 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.03 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.84 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.50 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.26 (m, 2H), 5.18 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 4.66 - 4.60 (m, 3H), 4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.84 (dd, 3H, J = 6.8, 0.8 Hz), 1.48 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.87 (s, 9H), 0.26 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).
(iv) (11S,11aS)-4-((20S,23S)-1-요오도-20-이소프로필-23-메틸-2,18,21-트리옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,19,22-트리아자테트라코산아미도)벤질 11-히드록시-7-메톡시-8-(3-((S)-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-5,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일옥시)프로폭시)-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (26, A)
(a) (
11S,11aS
)-알릴 8-(3-((11S,11aS)-10-((4-((R)-2-((R)-2-(알릴옥시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질옥시)카르보닐)-11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-5,10,11,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일옥시)프로폭시)-11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-11,11a-디하이드로-1H-벤尻[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (
40
)
탄산 칼륨 (0.030 g, 0.21 mmol, 1.0 eq)를 아세톤 (10 mL) 중의 페놀 39 (0.175 g, 0.21 mmol, 1.0 eq) 및 요오도 링커 34 (0.214 g, 0.32 mmol, 1.5 eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기 하에 75℃의 밀봉된 플라스크에서 17 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 건조물로 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 2/98 v/v 메탄올/DCM 내지 5/95 v/v 메탄올/DCM)에 의해 정제하여, 연한 노란색 고체 (0.100 g, 35%)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (4.293 분 (ES+)), m/z: 1359.13 [M]+.
(b) (
11S,11aS
)-알릴 8-(3-((11S,11aS)-10-((4-((R)-2-((R)-2-(알릴옥시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질옥시)카르보닐)-11-히드록시-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-5,10,11,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일옥시)프로폭시)-11-히드록시-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (
41
)
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1M, 0.22 mL, 0.22 mmol, 2.0 eq)를 건조 THF (2 mL) 중의 실릴 에테르 40 (0.150 g, 0.11 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 이때 LC/MS은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)으로 희석하고, 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고 노란색 고체가 잔류하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 6/94 v/v 메탄올/DCM 내지 10/90 v/v 메탄올/DCM)에 의한 정제에 의해 연한 노란색 고체 (0.090 g, 73%)로서 생성물을 제공하였다. LC/MS (2.947 분 (ES+)), m/z: 1154.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.39 (br s, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 7.10 (m, 3H), 6.86 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.22 (dd, 2H, J = 15.3, 6.6 Hz), 5.85 (m, 2H), 5.74 (m, 3H), 5.52 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.57 (m, 6H), 4.41 (m, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.85 (m, 11H), 3.06 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.79 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.40 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.90 (m, 6H).
(c) (
11S,11aS
)-4-((R)-2-((R)-2-아미노-3-
메틸부탄아미도
)
프로판아미도
)
벤질
11-히드록시-7-메톡시-8-(3-((S)-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-5,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일옥시)프로폭시)-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (
25
)
테트라키스(트리페닐포스펜)팔라듐(0) (0.005 g, 0.005 mmol, 0.06 eq)를 건조 DCM (5 mL) 중의 비스-카르비놀아민 41 (0.090 g, 0.08 mmol, 1.0 eq) 및 피롤리딘 (16 μL, 0.20 mmol, 2.5 eq)의 용액에 첨가하였다. 20 분 후, 상기 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고 포화 암모늄 클로라이드 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 순차적으로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 연한 노란색 고체로서, 미정제 생성물이 잔류하였고, 이것을 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다 (0.075 g, 약 100% 수율). LC/MS (2.060 분 (ES+)), m/z: 947.2 [M+H]+.
(d) (
11S,11aS
)-4-((
20S,23S
)-1-
요오도
-20-이소프로필-23-
메틸
-2,18,21-
트리옥소
-6,9,12,15-테트라옥사-3,19,22-트리아자테트라코산아미도)벤질 11-히드록시-7-메톡시-8-(3-((S)-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-5,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일옥시)프로폭시)-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (
26, A
)
EDCI (0.015 g, 0.08 mmol, 1.0 eq)를 건조 디클로로메탄 (5 mL) 중의 아민 25 (약 100% 수율 0.075 g, 0.08 mmol, 1.0 eq) 및 요오도아세트아미드-PEG4-산 I7 (0.034 g, 0.08 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고 어두운 곳에서 반응물을 교반하였다. 50 분 후, 추가 량의 요오도아세트아미드-PEG4-산 I7 (0.007 g, 0.016 mmol, 0.2 eq)를 첨가하고 추가 량의 EDCI (0.003 g, 0.016 mmol, 0.2 eq)를 첨가하였다. 총 2.5 시간 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하고 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 클로로포름 100% 내지 90:10 v/v 클로로포름:메탄올)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 결합시켜서, 생성물 (0.0254 g, 23%, 2 단계)을 제공하였다. 상기 미정제 분획을 수집하고, 예비 TLC (실리카 겔, 90:10 v/v 클로로포름:메탄올)에 의해 정제하여, 제2 배취의 생성물 (0.0036 g, 3%, 2 단계)을 제공하였다. LC/MS (2.689 분 (ES+)), m/z: 681.0 1/2[M+2H]+.
실시예
4의 일반적 실험 방법
알루미늄 플레이트 상의 형광 지시약을 포함하는 Merck Kieselgel 60 F254 실리카 겔을 사용하여 박막 크로마토그래피 (TLC)에 의해 반응 진행 과정을 모니터링하였다. 달리 명시되지 않는 한, TLC의 시각화를 자외선 또는 요오드 증기에 의해 달성하였다. Merck Kieselgel 60 F254 실리카 겔을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 추출 및 크로마토그래피 용매를 Fisher Scientific, U.K에서 구입하여, 추가의 정제 과정 없이 사용하였다. 모든 화학물질은 Aldrich, Lancaster 또는 BDH로부터 구입하였다. 양성자 NMR 화학적 이동 값을 브루커 AV400을 사용하여 400 MHz에서 델타 스케일에서 측정하였다. 하기 약어가 사용되었다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quin, 오중선; m, 다중선; br, 광범위. 커플링 상수는 Hz로 기록하였다. 달리 명시되지 않는 한, 칼럼 크로마토그래피 (플래쉬 과정에 의함)은 Merck Kieselgel 실리카 (Art. 9385) 상에서 수행하였다. 질량 분광분석 (MS) 데이타를 Waters 2795 HPLC 분리 모듈에 연결된 Waters Micromass LCT 장치를 사용하여 수집하였다. 박막 크로마토그래피 (TLC)를 실리카 겔 알루미늄 플레이트 (Merck 60, F254)에서 수행하였다. 모든 기타 화학 물질 및 용매는 추가의 정제 과정 없이 공급된 대로 사용하였다. 전기분무 이온화와 함께, Shimadzu LCMS-2020 사극자 MS가 장착된 Shimadzu Nexera 시리즈 LC/MS를 사용하여 LCMS 데이타를 수득하였다. 이동상 A - 0.1% 포름산, 물 중. 이동상 B - 0.1% 포름산, 아세토니트릴 중. 유속 0.80ml/min. 구배 2.00 이상 5% B에서 100% B로 증가, 0.50 분 동안 100% B 유지 및 0.05 분 이상 5% B로 다시 감소 (0.45 분 동안 유지). 총 구동 시간은 3 분이었다. 칼럼: Waters Aquity UPLC BEH Shield RP18 1.7 μm, 2.1 x 50mm; (시스템 1).
또는, 구배 10.00 분 이상 5% B에서 100% B로 증가, 2.00 분 동안 100% B 유지 및 0.10 분 이상 5% B로 다시 감소 (2.90 분 동안 유지). 총 구동 시간은 15 분이었다. 칼럼: Gemini-NX 3u C18 110A, 100 x 2.00mm; (시스템 2).
254nm에서 UV 검출을 기반으로 한 크로마토그램. 질량 스펙트럼을 양성 모드에서 MS를 사용하여 성취하였다.
실시예
4
(a) 1',3'-비스(4-카르복시-2-메톡시-5-니트로페녹시) 프로판 (45)
(i) 1',3'-비스[2-메톡시-4-(메톡시카르보닐)페녹시]프로판 (
43
)
0-5 ℃ (얼음/아세톤) 질소 대기 하에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (71.3 mL, 73.2 g, 362 mmol)를 60 분 이상 미리 교반한 무수 THF (800 mL) 중의 메틸 바닐레이트 42 (60.0 g, 329 mmol) 및 Ph3P (129.4 g, 494 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0-5 ℃에서 추가의 1 시간 동안 교반하고 20 분 이상 동안 3-프로판디올 (11.4 mL, 12.0 g, 158 mmol), THF (12 mL)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5일 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물 43을 진공 여과에 의해 수집하고, THF로 세척하고 진공 데시케이터에서 일정량으로 건조시켰다. 수율 = 54.7 g (84%, 1,3-프로판디올 기반). 충족 순도 LC/MS (3.20 분 (ES+) m/z (상대 강도) 427 ([M + Na]+., 10); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.64 (dd, 2H, J = 1.8, 8.3 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.30 (t, 4H, J = 6.1 Hz), 3.90 (s, 6H), 3.89 (s, 6H), 2.40 (p, 2H, J = 6.0 Hz).
(ii) 1',3'-
비스[2-메톡시-4-(메톡시카르보닐)
-5-
니트로페녹시
]프로판 (
44
)
0-5 ℃ (얼음/아세톤)에서 고체 Cu(NO3)2.3H2O (81.5 g, 337.5 mmol)를 미리 교반한 아세트산 무수물 (650 mL) 중의 비스-에스테르 43 (54.7 g, 135 mmol)의 슬러리에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 0-5 ℃에서 교반하고 실온으로 가온시켰다. 혼합물의 농밀화 및 NO2의 발전에 의해 수반되는 마일드 엑소덤 (약 40-50 ℃)이 이 단계에서 관찰되었다. 추가의 아세트산 무수물 (300 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음에 붓고 (~ 1.5 L), 교반하고, 실온으로 회복시켰다. 생성된 노란색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 데시케이터에서 건조하여 노란색 고체로서 목적 비스-니트로 화합물 44를 제공하였다. 수율 = 66.7 g (100%). 충족 순도 LC/MS (3.25 분 (ES+) m/z (상대 강도) 517 ([M + Na]+., 40); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.49 (s, 2H), 7.06 (s, 2H), 4.32 (t, 4H, J = 6.0 Hz), 3.95 (s, 6H), 3.90 (s, 6H), 2.45-2.40 (m, 2H).
(iii) 1',3'-
비스
(4-
카르복시
-2-
메톡시
-5-
니트로페녹시
) 프로판 (
45
)
THF (700 mL) 중 메틸 에스테르 44 (66.7 g, 135 mmol)의 슬러리를 1N NaOH (700 mL)로 처리하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 활발하게 교반하였다. 4일 동안 교반 후, 상기 슬러리는 어두운 색의 용액으로 변하였고, 감압 하의 회전식 증발에 의해 THF를 제거하였다. 생성된 수성 잔기를 농축된 HCl에 의해 pH 1로 산성화시키고 무색 침전물 45를 수집하고, 진공 오븐에서 완전히 건조하였다 (50℃). 수율 = 54.5 g (87%). 충족 순도 LC/MS (2.65 분 (ES+) m/z (상대 강도) 489 ([M + Na]+., 30)); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 7.62 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 4.29 (t, 4H, J = 6.0 Hz), 3.85 (s, 6H), 2.30-2.26 (m, 2H).
(b) (2S,4R)-2-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-4-히드록시피롤리딘 (51)
(i) (
2S,4R
)-N-(
벤질옥시카르보닐
)-2-
카르복시
-4-
히드록시피롤리딘
(47)
15 분 이상 동안 톨루엔 (40 mL) 중의 벤질 클로로포르메이트 (12.5 mL, 14.9 g, 87.5 mmol)의 용액을 H2O (165 mL) 중의 트랜스-4-히드록시-L-프롤린 46 (10 g, 76.3 mmol) 및 NaHCO3 (16 g, 190 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반 후, 두 개의 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 디에틸 에테르 (4 x 50 mL)로 세척하고, 얼음 욕조에서 냉각시키고, 농축 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (5 x 50 mL)로 추출하고 결합시키고 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 과량의 용매를 진공에서 증발시켜서 무색 점성 오일 47 (20.30 g, 100%)을 제공하였다. [a]27 D = -565°(c = 0.1, MeOH);
(ii) (
2S,4R
)-N-(
벤질옥시카르보닐
)-2-
메톡시카르보닐
-4-
히드록시피롤리딘
(
48
)
10 ℃에서 촉매 량의 농축된 H2SO4 (1.1 mL)를 무수 MeOH (462 mL) 중의 (2S,4R)-N-(벤질옥시카르보닐)-2-카르복시-4-히드록시피롤리딘 47 (80 g, 302 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, Et3N (66 mL)으로 처리하고 1 시간 동안 교반하였다. 과량의 MeOH를 감압 하의 회전식 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 EtOAc (460 mL)에 용해시키고, 포화 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 진공에서 과량의 용매의 여과 및 제거에 의해 점성 오일로서, 에스테르 48을 제공하였다. 수율 84.4 g (100%). [a]20 D = -59.4°(c = 0.014, CHCl3);
(iii) (
2S,4R
)-N-(
벤질옥시카르보닐
)-2-
히드록시메틸
-4-
히드록시피롤리딘
(
49
)
0 ℃에서 고체 LiBH4 (9.89 g, 454 mmol)를 무수 THF (600 mL) 중의 에스테르 48 (84.4 g,302 mmol)의 용액에 부분 방식으로 첨가하였다. 샘플을 30 분 동안 0℃에서 교반하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 기간 동안, 추가의 THF (150 mL)의 첨가에도 불구하고, 걸쭉한 현탁액이 생성되었다; 이 시점의 TLC (EtOAc)는 출발 물질이 완전히 사라졌음을 나타내었다. 상기 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 물 (389 mL)로 희석하고, 수성 HCl (2 M, 400 mL)로 적가 방식으로 처리하여, 활발한 비등을 일으켰다. 과량의 THF를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하고, 수성 잔기를 EtOAc (4 x 250 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 염수 (300 mL)로 세척하고 MgSO4에서 건조하였다. 여과 및 용매 제거에 의해 무색 오일로서 생성물 49를 제공하였다. 수율 73.2 g (96%). [a]26 D = -42.5°(c = 1, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.26 - 5.01 (m, 2H), 4.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.03 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 3.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 1H).
(iv) (
2S,4R
)-N-(
벤질옥시카르보닐
)-2-t-
부틸디메틸실릴옥시메틸
-4-
히드록시피롤리딘
(
50
)
t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (35.9 g, 238 mmol)를 새로 증류한 무수 CH2Cl2 (650 mL) 중의 디올 49 (77.8 g, 310 mmol), Et3N (43.7 mL, 31.7 g, 313 mmol), 및 DBU (9.17 mL, 9.34 g, 61.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. N2 대기 하에서 상기 반응 혼합물 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (300 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 과량의 용매의 여과 및 제거에 의해 미정제 생성물을 생성시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80/20 v/v 헥산/ 에틸 아세테이트, 비스 보호 물질 제거를 위해, 이어서 50/50 v/v 헥산/ 에틸 아세테이트, 목적 생성물 용리를 위해, 및 순수 EtOAc, 출발 물질 회수를 위해)에 적용하여, 실릴 에테르 50을 단리시켰다. 수율: 67.9 g (78%, t-부틸디메틸실릴클로라이드 기반). [a]25 D = -47.5°(c = 1, CHCl3);
(v) (
2S,4R
)-2-t-
부틸디메틸실릴옥시메틸
-4-
히드록시피롤리딘
(
51
)
10% Pd/C (5% w/w, 5 g)에서, 이소프로판올 (4 x 200 mL) 중의 실릴 에테르 50 (100 g, 273 mmol)의 용액을 Parr 장치에서 압력 (45 psi) 하에 30 분 동안 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하여, Pd/C를 제거하고, 필터 패드를 이소프로판올로 세정하였다. 과량의 용매를 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 이러한 에틸 아세테이트 사이클을 다시 한 번 반복하고, 고 진공 하에 건조하였다. 생성물, 51을 백색 고체 57 g (90%)로서 결정화하였다. [a]22 D = +35.6°(c = 0.042, CHCl3).
(c) (11S,11aS)-4-((20S,23S)-1-요오도-20-이소프로필-23-메틸-2,18,21-트리옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,19,22-트리아자테트라코산아미도)벤질 11-히드록시-7-메톡시-8-(3-(((S)-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔-1-일)-5,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔-1-일)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트, 26
(i) (S,R)-(4,4'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(5-메톡시-2-니트로-4,1-페닐렌))비스(((2S,4R)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온) ( 52 )
활발한 비등이 일어날 때까지 무수 DMF (대략 0.5 mL, ~0.13equ.)를 무수 DCM (310 mL) 중의 4,4'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(5-메톡시-2-니트로벤조산) (45) (23.2g, 49.9mmol) 및 염화 옥살릴 (12.7 mL, 150 mmol, 3.0 equ.)의 교반 현탁액에 적가하였다. 동량의 무수 DMF의 첨가를 2 시간 후에 반복하고, 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 디에틸 에테르로 분말화하였다. 생성된 노란색 침전물을 용액으로부터 여과하고, 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하고 -40℃에서, 즉시 무수 DCM (200 mL) 중의 (3R,5S)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸) 피롤리딘-3-올 51 및 무수 트리에틸아민 (26.5 g, 115 mmol, 2.3 equ.)의 용액에 첨가하였다. 생성된 걸쭉한 현탁액을 무수 DCM (140 mL)로 희석하고 실온으로 서서히 가온시켰고 (90 분 이상) 이때, LCMS 분석은 반응이 완료 되었음을 나타내었다. DCM (300 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리 퍼넬로 옮겼다. 유기 층을 0.1M HCl (2 x 240 mL), 포화 NaHCO3 (240 mL) 및 염수 120 mL)로 연속적으로 세척하였다. MgSO4에서 건조 및 여과한 후, 용매의 증발에 의해 겨자색 거품 (42.6 g, 96%)으로서 생성물, 52가 남았다. δH (CDCl3): 7.64 (2H, s),6.73 (2H, s), 4.47-4.52 (2H, m), 4.39 (2H, s (br)), 4.31-4.34 (2H, t, J=5.6), 4.12 (2H, m), 3.93-3.95 (2H, t, J=3.8), 3.92 (6H, s), 3.73-3.75 (2H, m), 3.27-3.31 (2H, m), 2.96-3.00 (2H, m), 2.55-2.56 (2H, m), 2.39-2.43 (4H, m), 2.27-2.33 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 0.89 (18H, s), 0.09 (6H, s), 0.07 (6H, s). LC/MS, 시스템 1: 96% 순수, 1.96 분 (ES+) m/z (상대 강도) 893.35 ([M+H]+, 100).
(ii) (S,R)-(4,4'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(5-메톡시-2-니트로-4,1-페닐렌))비스((S)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-1-(4,5-di메톡시-2-니트로벤조일)피롤리딘-3-온) (
53
)
0℃ 질소 대기 하에서, 트리클로로이소시아누르산 (8.1 g, 0.035 mol, 2.2 eq)를 무수 DCM (100 mL) 중의 디올 52 (14.2 g, 0.016 mol, 1.0 eq) 및 TEMPO (0.5 g, 0.035 mmol, 0.2 eq)의 용액에 한 부분으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였고, 이때, 상기 반응 혼합물의 LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고 냉각 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 (200 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 활발하게 약 30 분 동안 교반한 다음, 분리 퍼넬로 옮겼다. 유기 층을 제거하고 0.2M 소듐 티오술페이트 (200 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고 건조하였다 (MgSO4). 용매의 증발에 의해 연한 노란색 고체 (14.1 g, 100 %)로서 미정제 생성물 53을 제공하였다. 생성물을 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다. δH (CDCl3): 7.76 (0.6h, s), 7.74 (2H, s), 7.74 (0.6H, s), 6.82 (0.6H, s), 6.74 (0.6H, s), 6.73 (2H, s), 4.95-4.98 (2H, d (br), J=8.9), 4.36 (1H, d, J=18.4) 4.27-4.35 (10H, m), 3.96 (1.8H, s), 3.94 (6H, s), 3.94 (1.8H, s), 3.62-3.66 (1H, d, J=18.9), 3.70-3.73 (3H, dd, J=10.3, 1.9), 3.62-3.66 (3H, d, J=17), 3.42-3.46 (3.6H, d, J=17), 2.75-2.82 (4H, dd, J=17.8, 9.8), 2.52-2.57 (3H, d, J=17.8), 2.43-2.47 (4.6H, m), 0.86 (18H, s), 0.85 (8H, s), 0.10 (6H, s), 0.07 (6H, s), 0.02 (2H, s), 0.00 (2H, s). LC/MS, 시스템 1: 100% 순수, 2.05 분 (ES+) m/z (상대 강도) 889.20 ([M+H]+, 100).
(iii)
(5S,5'S)-1,1'-(4,4'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(5-메톡시-2-니트로벤조일))비스(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피롤-3,1-디일) 비스(트리플루오로메탄설포네이트),
(
54
)
-50℃에서, 트리플릭 무수물 (22.84 g, 0.08 mol, 4.0 eq)를 2,6-루티딘 (13.0 g, 0.12 mol, 6.0 eq)을 포함하는 무수 DCM (350 mL) 중의 미정제 비스-케톤 53 1 (18.0 g, 0.02 mol, 1 eq)의 활발한 교반 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -50℃ 1.5 시간 동안 교반하였고, 이때, LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 유기 상을 5% 시트르산 (300 mL), 포화 중탄산 나트륨 (400 mL) 및 염수 (50 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 증발시키고 갈색 오일, 54 (23.0g, 99%)가 잔류되었고, 이것을 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다. δH (CDCl3): 7.76 (2H, s), 6.77 (?H, s), 6.08 (2H, m), 4.78 (?H, m), 4.34-4.37 (4H, t, J=5.8), 3.92-9.97 (4H, m), 3.95 (6H, s), 3.14-3.19 (2H, ddd, J=16.5, 10.5, 2.5), 2.96-3.02 (2H, ddd, J=16.2, 4.0, 1.5),.45-2.48 (2H, quin=5.8), 0.91 (18H, s), 0.11 (6H, s), 0.11 (6H, s).
(iv) (S,E)-(4,4'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(5-메톡시-2-니트로-4,1-페닐렌))비스(((S)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-((E)-프로프-1-엔일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-일)메탄온)
(55)
질소 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.3 g, 1.99 mmol, 0.1 equ.)를 건조 디옥산 (200 mL) 중의 미정제 비스-트리플레이트 54 (23.0 g, 19.9mmol), 포타슘 포스페이트 (16.9 g, 79.6 mmol, 4.0 equ.) 및 트랜스-1-프로펜-1-일보론 산 (4.28 g, 49.8 mmol, 2.5 equ.)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였고, 이때, LCMS 분석은 목적 생성물의 생성 및 모노-Suzuki 결합 생성물을 나타내었다. 추가의 10% 결정을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였고 이때, LCMS 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 물 (100 mL)를 첨가하고,생성물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조하였다. 용매를 증발시켜서, 갈색 오일이 잔류되었고, 플래쉬 크로마토그래피 (1% v/v 메탄올 / 디클로로메탄)에 의해 정제하여, 오렌지색 고체로서 생성물 55를 제공하였다. (11.4 g, 54.3 %, 3 단계, 디올 52). δH (CDCl3): 7.75 (2H, s), 6.79 (2H, s), 5.94-5.98 (2H, d (br), J=15.6), 5.73 (2H, s (br), 5.51-5.99 (2H, dq, J= 15.6, 6.6), 4.69 (2H, m), 4.33-4.36 (4H, t, J=5.9), 3.76-4.15 (4H, m), 3.94 (6H, s), 2.86-2.92 (2H, m), 2.73-2.76 (2H, d (br), J=16.0), 2.43-2.49 (2H, quin, J=5.9), 1.74-1.76 (6H, dd, J=6.6, 0.7), 0.89 (18H, s), 0.11 (6H, s), 0.10 (6H, s). LC/MS, 시스템 1: 100% 순수, 2.36 분 (ES+) m/z (상대 강도) 1896.85 ([2M+Na]+, 100).
(v) (S,E)-(4,4'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(2-아미노-5-메톡시-4,1-페닐렌))비스(((S)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-((E)-프로프-1-엔일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-일)메탄온) (
56
)
냉각 물 욕조의 보조 하에, 온도를 25-30℃로 유지하면서, 아연 더스트 (39.9 g, 610 mmol, 36.0 eq)를 5% 포름산 / 메탄올 (350 mL) 중의 비스-니트로 화합물 55 (15.9 g, 17.0m mol, 1.0 eq)의 용액에 한 부분으로 첨가하였다. 상기 반응물을 30℃에서 20 분 동안 교반하였고 이때, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 배드를 통해 여과하고 과량의 아연을 제거하고, 에틸 아세테이트 (750 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 물 (750 mL), 포화 중탄산 나트륨 (750 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 증발시켜서, 갈색 오일이 잔류되었다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH 96%)에 의해 정제하여 연한 노란색 고체 (9.46g, 63.9 %)로서 비스-아닐린 56을 제공하였다. δH (DMSO-d 6 ): 6.64 (2H, s), 6.46 (2H, s (br)), 6.43 (2H, s), 6.17-6.21 (2H, d (br), J=15), 5.39-5.48 (2H, dq, J=15, 6.5), 5.14 (4H, s), 4.50-4.52 (2H, m), 4.05-4.08 (4H, t, J=6.0), 3.67-3.83 (4H, m), 3.62 (6H, s), 2.77-2.83 (2H, dd, J=15.5, 10), 2.54-2.59 (2H, dd, J=15.5, 3.5), 2.17-2.24 (2H, quin, J=6.0), 1.71-1.73 (6H, d, J=6.6), 0.83 (18H, s), 0.01 (6H, s), 0.00 (6H, s). LC/MS, 시스템 1: 100% 순수, 2.34 분 (ES+) m/z (상대 강도) 877.20 ([M+H]+, 100).
(vi) 알릴 5-(3-(5-아미노-4-((S)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-((E)-프로프-1-엔일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르보닐)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-2-((S)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-((E)-프로프-1-엔일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르보닐)-4-메톡시페닐카르바메이트 (
57
)
-78℃에서 질소 대기 하에서 피리딘 (1.53 mL, 18.89 mmol, 1.0 eq)를 무수 DCM (240 mL) 중의 비스-아닐린 56 (16.57 g, 18.89 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 5 분 후, 무수 DCM (10 mL) 중의 알릴 클로로포르메이트 (1.50 mL, 14.17 mmol, 0.75 eq)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물 실온으로 가온시켰다. 30 분 후, 유기 층을 5% 시트르산 (50 mL), 포화 중탄산 나트륨 (50 mL) 및 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 증발시켰고, 노란색 거품이 잔류되었다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 SP4 정제 시스템, 바이오타지 스냅 카트리지 HP-Sil 100g, 구배 용리 헥산:EtOAc 70% - 0%)에 의해 정제하여 3 개의 분획을 제공하였다:
분획 1 (비스 Alloc 보호 생성물) 회색 고체 (3.6 g)
분획 2 (목적 생성물, 57) 노란색 고체 (7.1 g, 52.2 %)
분획 3 (비반응 출발 물질) 오렌지색 고체 (5.5 g)
δH (DMSO-d 6 ): 9.09 (1H, s (br)), 7.23 (1H, s (br)), 6.82 (1H, s (br)), 6.47 (1H, s (br)), 6.43 (1H, s), 6.10-6.28 (3H, m), 5.86-5.93 (1H, m), 5.40-5.48 (3H, m), 5.27-5.31 (1H, dd, J=17.2, 1.2), 5.15-5.19 (3H, m), 4.52 (4H, m), 4.12-4.15 (2H, t, J=6.0), 4.06-4.09 (2H, t, J=6.0), 3.66-3.87 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.62 (3H, s), 2.76-2.83 (2H, m), 2.54-2.58 (2H, d (br), J=16.0), 2.19-2.25 (2H, quin, J=6.0), 1.71-1.73 (6H, d, J=6.2), 0.85 (9H, s), 0.83 (9H, s), 0.05 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.00 (3H, s). LC/MS, 시스템 1: 100% 순수, 2.41 분 (ES+) m/z (상대 강도) 961.40 ([M+H]+, 100).
비스-Alloc 보호 화합물 및 비반응 출발 물질을 하기 과정을 사용하여 재활용하였다: 질소 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.350 g, 0.30 mmol, 0.06 eq)를 무수 DCM (50 ml) 중의 비스-Alloc 보호 아닐린 (5.27 g, 5.04 mmol, 1 eq) 및 피롤리딘 (1.04 ml, 12.6 mmol, 2.5 eq)의 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 교반하여고, 이때, LCMS 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 분리 퍼넬로 옮겼다. 생성물을 포화 NH4Cl (100 ml), 포화 NaHCO3 (100 ml) 및 염수 (60 ml)로 세척하였다. MgSO4에서 건조 후, 용매를 증발시켜, 오렌지색 고체 (4.5 g)로서 생성물을 제공하였다. 분리 반응으로부터의 생성물 (1 g)을 결합시키고,미정제 혼합물을 실리카 상에 흡수시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 SP4 정제 시스템, 바이오타지 스냅 카트리지 HP-Sil 100g, 구배 용리 헥산:EtOAc 70%-0%)에 의해 정제하여, 오렌지색 고체 (3.1 g)로서, 비스-아닐린 56을 제공하고, 모노-Alloc 보호에서 회수한 비반응 56과 결합시켰다 (0.7 equ.의 알릴 클로로포르메이트 사용).
(vii) 알릴 4-((S)-2-((S)-2-(((
알릴옥시
)카르보닐)아미노)-3-
메틸부탄아미도
)프로판아미도)벤질 ((S,E)-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(2-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-((E)-프로프-1-엔-1-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르보닐)-4-메톡시-5,1-페닐렌))디카르바메이트
(
58
)
질소 하에서 실온에서 트리에틸아민 (2.26 mL, 16.2 mmol, 2.2 eq)를 무수 THF (70 mL) 중의 아닐린 57 (7.1 g, 7.38 mmol, 1.0 eq) 및 트리포스젠 (0.79 g, 2.65 mmol, 0.36 eq)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 메탄올로 퀀칭된 분취량의 LCMS 분석은 이소시아네이트의 생성을 나타내었다. 건조 THF (150 mL) 중의 Alloc-Val-Ala-PAB-OH (4.18 g, 11.08 mmol, 1.5 eq) 및 트리에틸아민 (1.54 mL, 11.08 mmol, 1.5 eq)의 용액을 추가 퍼넬을 사용하여 하나의 부분으로 첨가하고 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 40℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 증발에 의해 갈색 오일이 잔류하였고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH 97.5%)에 의해 정제하여, 연한 노란색 고체 (6.7 g, 67.0 %)로서 생성물, 58을 제공하였다. 추가의 1.2 g (12 %)를 혼합 분획으로부터 단리하였다. δH (DMSO-d6): 9.99 (1H, s (br)), 9.10 (2H, s (br)), 8.14-8.16 (1H, d, J=6.0), 7.56-7.58 (2H, d, J=8.5), 7.27-7.29 (2H, d, J=8.4), 7.22-7.24 (2H, d, J=8.8), 6.81 (2H, s (br)), 6.28 (2H, s (br)), 6.09-6.14 (2H, d (br), J=16.0), 5.86-5.94 (2H, m), 5.41-5.50 (2H, m), 5.27-5.32 (2H, ddd, J=17.0, 3.6, 1.6), 5.15-5.19 (2H, ddd, J=10.4, 3.1, 1.5), 4.96-5.04 (2H, m), 4.40-4.52 (7H, m), 4.12-4.15 (4H, m), 3.83-3.91 (3H, m), 3.74 (6H, s), 3.64-3.72 (2H, m), 2.73-2.79 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 2.19-2.25 (2H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 1.71-1.73 (6H, d, J=6.0), 1.29-1.30 (3H, d, J=7.0), 0.82-0.89 (24H, m), -0.02-0.04 (12H, m). LC/MS, 시스템 1: 100% 순수, 2.38 분 (ES+) m/z (상대 강도) 1387.15 ([M+Na]+, 100).
(viii) 알릴 4-((S)-2-((S)-2-(((
알릴옥시
)카르보닐)아미노)-3-
메틸부탄아미도
)프로판아미도)벤질 ((
S,E
)-(프로판-1,3-
디일비스
(
옥시
))
비스
(2-((S)-2-(
히드록
시메틸)-4-((E)-프로프-1-엔-1-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르보닐)-4-메톡시-5,1-페닐렌))di카르바메이트
(
59
)
(a) 방법 1: 물 (12 mL)을 AcOH (42 mL): MeOH (6 mL): THF (6 mL) 중의 TBS 에테르 58 (1.73 g, 1.27 mmol)의 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였으며, 1 시간 후, 목적 생성물이 생성되었고, 소량의 비반응 출발 물질 및 모노-탈보호 생성물이 관찰되었다. 10mL의 AcOH:MeOH:THF:H2O (7:1:1:2)를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가의 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 거의 완료되었다는 것을 나타내었고, 단지 소량의 모노-탈보호 생성물이 관찰되었다. 상기 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 분리 퍼넬로 옮기고, 물로 세척한 다음 염기성 pH가 될 때까지, 포화 NaHCO3 로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 진공 하에서 농축시켰다.
상기 미정제 생성물을 실리카 상에서 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리 CHCl3:MeOH 100%-95%)에 의해 정제하여, 크림색 고체 (1.02g, 71%)로서생성물, 59를 제공하였다.
(b) 방법 2: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1M, 9.19 mL, 9.19 mmol, 2.0 eq)를 무수 THF (75 mL) 중의 TBS 보호 화합물 58 (6.25 g, 4.59 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 이때 LCMS는 생성물의 생성 및 소량의 모노-탈보호 화합물을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고 물 (250 mL), 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조하고, 증발시켰고, 노란색 고체가 잔류하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH 94%)에 의한 정제에 의해 연한 크림색 고체 (3.43 g, 66.0 %)로서 비스-알코올 59을 제공하였다. δH (DMSO-d6): 9.99 (1H, s (br)), 9.08 (1H, s (br)), 9.05 (1H, s (br)), 8.14-8.16 (1H, d, J=6.8), 7.56-7.58 (2H, d, J=8.5), 7.28-7.30 (2H, d, J=8.5), 7.23-7.25 (2H, d, J=8.7), 7.19-7.24 (1H, m), 6.88 (2H, s (br)), 6.22 (2H, s, (br)), 6.08-6.12 (2H, d, J=16.3), 5.86-5.94 (2H, m), 5.41-5.48 (2H, m), 5.26-5.32 (2H, m), 5.16-5.48 (2H, m), 5.00 (2H, s (br)), 4.84-4.88 (2H, m), 4.40-4.52 (7H, m), 4.11-4.15 (4H, m), 3.87-3.90 (1H, dd, J=8.9, 7.2), 3.75 (6H, s), 3.63-3.69 (2H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 2.71-2.79 (2H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 2.20-2.25 (2H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 1.71-1.73 (6H, d, J=6.0), 1.29-1.31 (3H, d, J=7.1), 0.87-0.89 (3H, d, J=6.8), 0.82-0.84 (3H, d, J=6.7). LC/MS, 시스템 1: 100% 순수, 1.74 분 (ES+) m/z (상대 강도) 1136.25 ([M+H]+, 100).
(ix) (11S,11aS)-알릴 8-(3-((11S,11aS)-10-((4-((S)-2-((S)-2-(알릴옥시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질옥시)카르보닐)-11-히드록시-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-5,10,11,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일옥시)프로폭시)-11-히드록시-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔일)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (41)
-78℃에서 질소 하에서 무수 THF1 (~700mL) 중의 염화 옥살릴 (357 mg, 2.82 mmol, 3.2 equ.)의 용액을 사전 혼합된 무수 DMSO (400 mL, 5.63 mmol, 6.4 equ.), THF (12mL)의 용액 에 적가하고 상기 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 디올 59 (1 g, 0.880 mmol), THF (20mL)의 용액을 10 분 이상 적가하고 상기 혼합물을 추가의 20 분 동안 교반하고 트리에틸아민 (1.23 mL, 8.80 mmol, 10 equ.)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, LCMS에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였고, 85 분 후 반응의 완료를 나타내었다. 상기 혼합물을 EtOAc으로 희석하고 분리 퍼넬로 옮겼다. 생성물을 1N HCl로 세척하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조하였다. 상기 미정제 생성물을 DCM:MeOH에 용해시키고, 실리카에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH 98%-97.5%-97%)3에 의해 정제하여, 무색 고체 (561mg, 56%)로서, 순환 생성물 41을 제공하였다. δH (CDCl3): 8.67 (1H, s (br)), 7.42 (1H, s (br)), 7.40 (1H, s (br)), 7.19-7.22 (2H, d, J=10.2), 7.10-7.16 (2H, m), 6.87-6.90 (2H, m), 6.83 (1H, m), 6.76 (1H, s (br)), 6.54 (1H, s (br)), 6.25-6.27 (1H, d, J=6.5), 6.21-6.23 (1H, d, J=7.0), 5.84-5.94 (1H, m), 5.71-5.80 (3H, m), 5.44-5.59 (3H, m), 5.27-5.33 (2H, d, J=17.7), 5.19-5.29 (1H, d, J=10.4), 4.99-5.09 (2H, m), 4.68-4.76 (2H, m), 4.52-4.61 (4H, m), 4.39-4.45 (1H, m), 4.10-4.16 (2H, m), 4.00-4.04 (2H, m), 3.95-3.96 (1H, m), 3.86-3.89 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.04-3.12 (2H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 2.10-2.28 (3H, m), 1.81-1.82 (6H, d, J=7.1), 1.39-1.45 (3H, m), 0.94-0.96 (3H, d, J=6.8), 0.91-0.93 (3H, d, J=7.0). LC/MS, 시스템 1: 100% 순수, 1.72 분 (ES+) m/z (상대 강도) 1132.25 ([M+H]+, 100). HRMS: C59H69N8O16 + 요구 1132.4834, 실측치 1132.2799 (MH+), 1149.3333 (M+NH4 +)
(x) (11S,11aS)-4-(2-(1-((1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)히드라지닐)벤질 11-히드록시-7-메톡시-8-(3-(((S)-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔-1-일)-5,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔-1-일)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (25)
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14 mg, 0.01 mmol, 0.06 eq)를 클로로포름 (5 mL) 중의 41 (0.208 mmol) 및 피롤리딘 (43 μL, 0.52 mmol, 2.5 eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하고 클로로포름으로 희석하고 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고 여과하고, 과량의 클로로포름을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물 25를 미정제 혼합물로서 다음 반응을 위해 사용하였다. δH (DMSO-d6): 10.26 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=5.9), 7.59 (2H, d, J=8.4), 7.22 (3H, m), 7.08 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.00 (1H, m), 6.90 (2H, s), 6.77 (2H, m), 6.55 (1H, s), 6.30 (3H, m), 5.75 (2H, s), 5.55 (3H, m), 5.42 (1H, m), 5.23 (1H, d, J=12.4), 4.76 (1H, d, J=12.1), 4.33 (1H, m), 4.22 (2H, m), 4.10 (3H, m), 4.00 (3H, m), 3.80 (5H, m), 3.70 (3H, s), 3.17 (1H, d, J=5.1), 3.03 (3H, m), 2.87 (4H, m), 2.61 (3H, m), 2.26 (4H, m), 1.77 (10H, m), 1.19 (3H, d, J=7.0), 0.89 (3H, m), 0.79 (6H, t, J=6.4).
LCMS, 시스템 2: 1.23 min.; m/z (ES+): 946.35 (M+H+)
(xi) (11S,11aS)-4-((20S,23S)-1-요오도-20-이소프로필-23-메틸-2,18,21-트리옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,19,22-트리아자테트라코산아미도)벤질 11-히드록시-7-메톡시-8-(3-(((S)-7-메톡시-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔-1-일)-5,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-5-옥소-2-((E)-프로프-1-엔-1-일)-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트, (26)
N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC, 32 μL, 0.208 mmol)를 클로로포름 (8 mL) 중의 미정제 25 (0.208 mmol) 및 요오도아세트아미드(PEG)4 산 (90 mg, 0.208 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 3 시간 동안 교반하였고, LC/MS에 의해 출발 물질의 존재가 여전히 관찰되었다. 추가의 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (0.104 mmol) 및 요오도아세트아미드(PEG)4 산 (0.104 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 하룻밤 동안 4℃에서 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카에 직접 적용하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 100% 디클로로메탄 내지 5% 메탄올, 디클로로메탄 중)에 적용하였다. 순수 분획을 수집하고, 결합시키고, 과량의 용리액을 감압 하에 회전식 증발에 의해 제거하여, 26 (149 mg, 53%, 2 단계)을 제공하였다. δH (DMSO-d6): 9.92 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=6.5), 7.97 (1H, d, J=3.9), 7.86 (1H, d, J=8.6), 7.54 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.17 (2H, m), 7.07 (1H, m), 6.88 (2H, br s), 6.78 (2H, m), 6.30 (2H, m), 5.56 (3H, m), 5.11 (1H, m), 4.86 (1H, m), 4.38 (2H, m), 4.20 (2H, m), 4.10 (2H, m), 4.06 (1H, s), 4.00 (1H, m), 3.80 (4H, m), 3.74 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.59 (2H, t, J=6.4), 3.49 (9H, m), 3.40 (4H, m), 3.25 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.00 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.40 (3H, m), 2.19 (3H, m), 1.95 (1H, m), 1.78 (5H, m), 1.28 (4H, m), 0.84 (6H, dd, J=15.9, 6.7).
LCMS, 시스템 2: 1.54 min.; m/z (ES+): 1361.40 (M+H+); 시스템 3: 6.14 min; m/z (ES+): 1361.40 (M+H+).
실시예
5 - 추가 합성의 17
(i) 5-메톡시-2-니트로-4-((트리이소프로필실릴)옥시)벤조산 (3)
(a) C2
1. 2 L 플라스크에 500mL의 무수 CH3CN (분석 시약, 5V)를 충진한다.
2. 상기 플라스크에 99.0 g의 C1 (1.0eq)를 충진한다.
3. 상기 플라스크에 99.6g의 분말 K2CO3 (분석 시약,1.1eq) 를 충진한다.
4. 40~50℃로 가열한다.
5. 123.2 g의 벤질 브로마이드 (화학적 순수, 95%, 1.1eq)를 천천히 적가한다.
6. 50~60℃로 가열한다.
7. 4 시간 동안 교반한다.
8. IPC용 샘플 (완료 허용 기준: SM ≤2.0%, HPLC에 의함).
9. 20~25℃로 냉각한다.
10. 상기 혼합물을 얼음-물 (1.5L, 15V)에 붓는다.
11. 약 1 시간 동안 교반한다.
12. 필터.
13. 필터 케이크를 물 (50mL, 0.5V,)로 세척한다.
14. 필터 케이크를 헥산 (200mL, 2V,)로 슬러링한다.
15. 고체를 여과 및 수집한다.
16. 25-30℃에서 20 시간 동안 진공 오븐을 사용하여 생성물을 건조한다 (내부 압력 약 20-50 mmHg).
17. 생성물 정보 (145.0g, 순도: 99%; 수율: 92%).
(b) C3
1. 5 L 플라스크에 2.5 L의 conc HNO3(70%, 5V)를 충진한다.
2. 2~7℃로 냉각한다.
3. 온도를 2~7℃에서 유지하면서 500g의 C2 (1.0eq)를 부분으로 충진한다.
4. 8 시간 동안 2~7℃에서 교반한다.
5. IPC용 샘플 (완료 허용 기준: SM ≤2.0%, HPLC에 의함).
6. 상기 혼합물을 얼음-물 (7.5L, 15V)에 붓는다.
7. 약 1 시간 동안 교반한다.
8. 필터.
9. 필터 케이크를 물 (500Ml, 1V)로 세척한다.
10. 진공 하에 상기 생성물을 건조한다.
11. 고체 생성물을 EtOAc (1L, 2V)로 재결정화한다 (70~80℃ 1 시간 동안 교반, 일부 용해).
12. 필터.
18. 20-30℃에서 26 시간 동안 진공 오븐을 사용하여 생성물을 건조한다 (내부 압력 약 20-50 mmHg).
13. 생성물 정보 (420.0g, 순도: 98%; 수율: 71%).
(c) 1
1. 2 L 플라스크에서 600mL의 TFA (1.5V)를 충진한다.
2. 40~50℃로 가열한다.
3. 상기 플라스크에 400g의 C3 (1.0eq)를 천천히 부분-방식 (portion-wise)으로 충진한다.
4. 75~85℃로 가열한다.
5. 2 시간 동안 75~85℃에서 교반한다.
6. IPC용 샘플 (완료 기준: SM ≤2.0%, HPLC에 의함).
7. 상기 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각시킨다.
8. 40~50℃의 진공 하에서 상기 반응 혼합물을 농축시킨다.
9. 상기 미정제 생성물을 MTBE (400mL, 1V)로 슬러링한다.
10. 고체를 여과 및 수집한다.
11. 20-30℃에서 30 시간 동안 진공 오븐을 사용하여 생성물을 건조한다 (내부 압력 약 20-50 mmHg).
12. 생성물 정보 (247.0g, 순도: 98%; 수율: 90%).
(d) 2
1. 50 L 반응기에 15.75L의 CH2Cl2 (5V)를 충진한다.
2. 상기 반응기에 3.15kg의 1 (1.0eq)를 충진한다..
3. 0~10℃로 냉각시킨다.
4. 상기 반응기에 1.78kg의 무수 Et3N (분석 시약, 1.2eq)를 천천히 충진한다.
5. 0.5 시간 동안 교반한다.
6. 상기 반응기에 3.08kg의 TIPSCl (1.1eq)를 천천히 충진한다.
7. 5~15℃로 가열한다.
8. 2 시간 동안 교반한다.
*9. IPC용 샘플 (완료 기준: SM ≤2.0%, HPLC에 의함).
10. 25~35℃의 진공 하에서 상기 혼합물을 농축시킨다.
11. 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트에 의해 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 미정제 생성물을 정제한다.
12. 상기 미정제 생성물을 헥산 (1.6L, 0.5V)로 슬러링한다.
13. 고체를 여과 및 수집한다.
14. 25-30℃에서 18 시간 동안 진공 오븐을 사용하여 생성물을 건조한다 (내부 압력 약 20-50 mmHg).
15. 생성물 정보 (4.6kg, 순도: 98%; 수율: 81%).
(e) 3
1. 5 L 플라스크에 1.4L의 H2O (7V)를 충진한다.
2. 상기 플라스크에 112.6g의 NaClO2 (고체, 분석 시약, 82% 활성 시약, 2.2eq)를 충진한다.
3. 상기 플라스크에 88.2g의 NaH2PO4 (1.3eq)를 충진한다..
4. 상기 플라스크에 2 (200.0g, 1.0eq), THF (1.0L, 5V)의 용액를 충진한다.
5. 상기 플라스크에 115.5mL의 H2O2 (분석 시약, 30% w/w, 2.0eq)를 충진한다..
6. 40~50℃로 가열한다.
7. 1 시간 동안 교반한다.
8. IPC용 샘플 (완료 기준: SM ≤2.0%, HPLC에 의함).
9. 20~30℃로 냉각한다.
10. 1M HCl을 사용하여 상기 혼합물을 PH 2로 산성화시킨다.
11. 유기 상을 분리한다.
12. 에틸 아세테이트 (1.4L, 7V)로 수성 상을 추출한다.
13. 유기 상을 분리한다.
14. 에틸 아세테이트 (1.0L, 5V)로 수성 상을 추출한다.
15. 유기 상을 분리한다.
16. 유기 상을 결합시킨다.
17. 염수 (1.0L, 5V)로 유기 상을 세척한다.
18. Na2SO4에서 건조한다 (Na2SO4는 여과하기 용이함).
19. 30~40℃에서 진공 하에 상기 혼합물을 여과 및 농축시킨다.
20. 상기 미정제 생성물을 헥산 (200mL, 1V)로 슬러링한다.
21. 고체를 여과 및 수집한다.
22. 25-30℃에서 16 시간 동안 진공 오븐을 사용하여 생성물을 건조한다 (내부 압력 약 20-50 mmHg).
23. 생성물 정보 (188g, 순도: 99%; 수율: 90%).
(ii) 4
(a) C5
1. 반응기에 트랜스-4-히드록시-L-프롤린 C4 (100g, 1.0eq)를 충진한다.
2. 15±5℃에서 교반하면서 반응기에 얼음 물 (1.2L, 6V/W)를 충진한다.
3. 상기 용액에 고체로서 NaHCO3(160.3g,2.5eq)를 충진한다.
4. 30 분에 톨루엔 (400ml, 4V/W) 중 CbzCl (143.0g, 1.1eq)의 용액을 적가한다.
5. 18 시간 동안 실온에서 상기 혼합물을 교반한다.
6. 수성 층으로부터의 샘플은 SM<2.0%로 나타난다. 두 층을 분리한다
7. EtOAc (1 x 3V)로 수성 층을 세척하고, 얼음 욕조에서 냉각시키고, 농축 HCl에 의해 pH 2로 산성화시킨다.
8. 수성 층을 EtOAc (3x4V)로 추출하고, 유기 추출물을 결합시키고, Na2SO4로 건조한다.
9. 진공 하에서 용매를 제거하여, 무색의 점성 오일을 제공한다. [α]D 2229.2°(c=0.1g/100ml, 메탄올 중)
(b) C6
1. 반응기에 C5 (90.0g, 1.0eq)를 충진한다.
2. 15±5℃에서 교반하면서 반응기에 MeOH (540ml, 6V/W)를 충진한다.
3. 상기 용액에 H2SO4 (4.5g, 0.05eq)를 충진한다. 65±5℃로 상기 혼합물을 가열하고, 4 시간 동안 환류 유지한다.
4. HPLC에 의한 IPC용 샘플 (완료 기준: C5<2.0%).
5. 상기 혼합물을 25±5℃로 냉각시킨다.
6. 반응기에 Et3N (18g, 0.2eq)를 충진한다. 추가의 30 분교반한다.
7. 35±5℃의 진공 하에서 상기 혼합물을 최소 용적으로 농축시킨다.
8. 잔여물을 EtOAc (5V/W) 중에 용해시키고, 물 (1V/W)로 세척한다.
9. 유기 상을 분리하고, 염수 (1V/W)로 세척한다.
10. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조한다.
11. 35±5℃의 진공 하에서 상기 혼합물을 최소 용적으로 농축시켜서, 노란색 점성 오일을 제공한다. [α]D 25 -66.9°(c=0.016g/100ml, 클로로포름 중)
(c) C7
1. 상기 반응기에 C6 (90.0g, 1.0eq)를 충진한다.
2. 0±5℃에서 교반하면서 상기 반응기에 THF (450ml, 5V/W)를 충진한다.
3. 상기 용액에 LiBH4 (11.0g, 1.5eq)를 충진한다..
4. 0±5℃에서 30 분 동안 혼합물을 교반하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온시킨다.
5. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 4 시간 후 HPLC에 의한 IPC용 샘플 (완료 기준: C6<2.0%).
6. 0℃로 냉각시키고, 물 (5V)로 희석하고, aq HCl (4V, 2M)을 적가 방식으로 처리하고, 진행 중에 활발한 비등을 관찰할 수 있다.
7. 진공 하에 농축시키고, THF를 제거하고, iPrOAc (3V*4)로 수성 잔류물을 추출한다.
8. 이어서, 유기상을 염수 (3V)로 세척하고, Na2SO4에서 건조한다.
9. 진고 하에 농축하여, 무색 생성물을 수득한다. [α]D 23 -41.6▲,(c=0.93g/100ml, 클로로포름 중)
(d) C8
1. 반응기에 C7 (1.0eq)를 충진한다..
2. 교반하면서 반응기에 톨루엔 (5V/W)를 충진한다.
3. 상기 용액에 TEA (1.5eq)를 충진한다.
4. 50℃로 상승시킨 다음, 반응기에 TBSCl (1.1eq)를 충진한다.
5. 18 시간 동안 60℃에서 반응시킨다.
6. HPLC에 의한 IPC용 샘플 (완료 기준: 출발 물질이 5.0% 미만이 되는 경우).
7. 30℃로 냉각시키고, NH4Cl (aq)(3V/W)로 퀀칭하고, 유기 상을 분리한다.
8. 이어서, 염수 (3V)로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 진공 하에서 농축시키고, 갈색 생성물을 얻는다 [α]D 24 -52.4▲,(c=0.94g/100ml, 클로로포름 중)
(e) 4
1. 반응기에 C8 (1.0eq)를 충진한다.
2. 교반하면서 상기 반응기에 IPA (8V/W)를 충진한다.
3. 상기 용액에 Pd/C (0.05W/W)를 충진한다.
4. 상기 반응기에서 10℃-20℃에서 교반한 다음, H2를 충진한다.
5. 18 시간 동안 10℃-20℃에서 반응시킨다.
6. HPLC에 의한 IPC용 샘플 (완료 기준: 출발 물질이 1.0% 미만이 되는 경우).
7. 상기 반응 혼합물을 여과한다.
8. 35±5℃의 진공 하에서 여과물을 농축한다.
9. 잔여물에 헵탄을 충진하고 35±5℃의 진공 하에서 농축시킨다.
10. 다시 한 번 잔여물에 헵탄을 충진하고 35±5℃의 진공 하에서 농축시킨다.
11. 잔여물을 헵탄으로 충진한다.
12. -10±5℃로 냉각하고, 30 분 동안 교반한다.
13. 상기 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 수집한다.
14. 실온의 공기 중에서 28 시간 동안 여과물을 건조한다.
15. 생성물 정보: 2.5kg (순도: 99.2%) [α]D 24 +11.2.4° (c=0.04g/100ml, 클로로포름 중)
(iii) 6
(a) 5
1. 3 L 플라스크에 1.0L의 무수 CH2Cl2(분석 시약, 8V)를 충진한다.
2. 상기 플라스크에 200g의 3 (1.0eq)를 충진한다.
3. 상기 플라스크에 80.4g의 무수 HOBt (분석 시약, 1.1eq)를 충진한다.
4. 0~10℃로 냉각시킨다.
5. 상기 플라스크에 124.5g의 EDCI (화학적 순수, 95%, 1.2eq)를 충진한다..
6. 20~30℃로 가열한다.
7. 30 분 동안 교반한다.
8. 상기 혼합물을 -10~0℃로 냉각시킨다.
9. 상기 플라스크에 CH2Cl2 (600mL, 3V) 중의 4 (131.5g, 1.05eq) 및 TEA (68.5g, 1.25eq)의 용액을 빠르게 충진한다.
10. 20~30℃로 가열한다.
11. 2 시간 동안 교반한다.
12. IPC용 샘플 (완료 기준: 4 ≤2.0%, HPLC에 의함).
13. 0~10℃로 냉각시킨다.
14. 상기 혼합물을 물 (400mL, 2V)로 세척한다.
15. 유기 상을 분리한다.
16. 유기 상을 0.1M HCl을 사용하여 PH 4~5로 산성화시킨다 (pH 종이 시험).
17. 유기 상을 분리한다.
18. 물 (400mL, 2V)로 유기 상을 세척한다.
19. 유기 상을 분리한다.
20. 포화 수성 중탄산 나트륨 (400mL, 2V)로 유기 층을 세척한다.
21. 유기 상을 분리한다.
22. Na2SO4에서 건조한다.
23. 25~35℃에서 진공 하에 상기 혼합물을 여과 및 농축시킨다.
24. 상기 미정제 생성물을 헥산 (400mL, 2V)로 슬러링 (Slurring)한다.
25. 고체를 여과 및 수집한다.
26. 30-40℃에서 20 시간 동안 진공 오븐을 사용하여 생성물을 건조한다 (내부 압력 약 20-50 mmHg).
27. 생성물 정보 (265g, 순도: 96%; 수율: 84%). [α]D 23 -100.1▲, (c=0.35 g/100ml, 클로로포름 중).
(b) 6
1. 2 L 플라스크에 600mL의 CH2Cl2 (6V)를 충진한다.
2. 상기 플라스크에 100g의 5 (1.0eq)를 충진한다.
3. 상기 플라스크에 98.2g의 DMP (1.35eq)를 충진한다.
4. 25~35℃로 가열한다.
5. 20 시간 동안 교반한다.
6. IPC용 샘플 (완료 기준: 5 ≤2.0%, HPLC에 의함).
7. 5~15℃로 냉각시킨다.
8. 상기 반응물을 포화 수성 중탄산 나트륨 (600mL, 6V)로 퀀칭한다.
9. 30 분 동안 교반한다.
10. 여과하고, 여과물을 수집한다.
11. 필터 케이크를 CH2Cl2 (200mL, 2V)로 세척한다.
12. 유기 상을 분리한다.
13. 진공 하에 유기 상을 농축시킨다.
14. 상기 미정제 생성물을 MTBE (400mL， 4V)로 용해시킨다.
15. 여과하고, 여과물을 수집한다.
16. 필터 케이크를 MTBE (200mL, 2V)로 세척한다.
17. 유기 상을 결합시킨다.
18. 포화 수성 중탄산 나트륨 (300mL, 3V)으로 유기 상을 세척한다.
19. 유기 상을 분리한다.
20. MTBE (100mL, 1V)로 수성 상을 추출한다.
21. 유기 상을 분리한다.
22. 유기 상을 결합시킨다.
23. 포화 수성 중탄산 나트륨 (300mL, 3V)로 유기 층을 세척한다.
24. 유기 상을 분리한다.
25. 물 (300mL, 3V)로 유기 상을 세척한다.
26. 유기 상을 분리한다.
27. Na2SO4에서 건조한다.
28. 25~35℃에서 진공 하에 상기 혼합물을 여과 및 농축시킨다.
*29. 48 시간 동안 실온의 공기 중에서 상기 생성물을 건조한다.
30. 생성물 정보 (90g, 순도: 98%; 수율: 90%) [α]D 26 -25.1▲, (c=0.98 g/100ml, 클로로포름 중).
(iv) 11
(a) 7
1. 100ml 플라스크에서 30mL의 무수 DCM(분석 시약)(6V)를 충진한다.
2. 질소 하에서 상기 플라스크에 5g의 6 (1.0eq)를 충진한다.
3. -50℃로 냉각한다.
4. 상기 플라스크에 2.8g의 루티딘 (화학적으로 순수) (3.0eq) 를 충진한다.
5. 온도를 -55~-45℃에서 유지하면서 6.1g의 (Tf)2O (화학적으로 순수) (2.5eq)를 천천히 적가한다.
6. 2.0 시간 동안 -50℃에서 교반한다.
7. IPC용 샘플 (완료 기준: 6 ≤2.0%, LC-MS).
8. 상기 혼합물을 포화 수성NaHCO3 (5V)에 붓는다.
9. 약 15 분 동안 교반한다.
10. 유기 상을 분리하고, 염수 (5V)로 세척한다.
11. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4에서 건조한다.
12. 30~40℃에서 진공 하에 유기 상을 건조물로 여과 및 농축시킨다.
13. 잔여물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 15/1,v/v, 헥산/에틸 아세테이트)에 적용한다.
14. 순수 분획을 수집하고, 30~40℃에서 진공 하에 용매를 제거한다.
15. 30~40℃에서 진공 하에 증발기를 사용하여 유리 병에서 상기 생성물을 일정량으로 건조한다 (내부 압력은 약 20-50 mmHg).
16. 생성물 정보: 갈색 오일 (4.3g, 순도: 85.0%; 수율: 70.0%). [α]D 23-52.97▲, (c=0.202 g/100ml, 클로로포름 중).
(b) 8
1. 20 L 플라스크에 7.0 L의 무수 톨루엔 (분석 시약)(8V)을 충진한다.
2. 질소 하에서 880g의 7 (1.0eq),258.6g의 MeB(OH)2 (화학적으로 순수)(3.5eq) 및 1.57Kg의 K3PO4 (화학적으로 순수)(6.0eq)을 충진한다.
3. 214.0g의 Pd(PPh3)4 (화학적으로 순수) (0.15eq)을 충진한다.
4. 약 30 분 동안 60℃에서 교반한다.
5. IPC용 샘플 (완료 기준: 7 ≤2.0%, LC-MS).
6. 여과물을 여과 및 수집한다.
*7. 여과물을 물 (5V)로 세척한다.
8. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 (5V)로 세척한다.
9. 유기 상을 분리하고, 염수 (5V)로 세척한다.
10. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4에서 건조한다.
11. 진공 하에서 유기 상을 50~60℃에서 건조물로 여과 및 농축시킨다.
12. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 10/1, v/v, 헥산/에틸 아세테이트)에 적용한다.
13. 순수 분획을 수집하고, 진공 하에서 30~40℃에서 농축시킨다.
14. 진공 하에서 30~40℃에서 상기 생성물을 유리 병에서 증발기를 사용하여 일정한 양으로 건조한다 (내부 압력 약 20-50 mmHg).
15. 생성물 정보: 갈색 오일 (470.0g, 순도: 93.4%; 수율: 66.0%).
(c) 9
1. 20L 플라스크에 2.60Kg의 Zn (화학적 순수)(37.0eq)을 충진한다.
2. 6.3L의 EtOH(분석 시약)/HCO2H(10/0.05)(10V)을 충진한다.
3. 5℃로 냉각시킨다.
4. 교반하면서, 상기 혼합물에 EtOH(1.5 L, 2.5 V) 중의 8 (623g, 1.0eq)의 용액을 적가한다.
5. 온도를 5±5℃에서 유지하고 1 시간 동안 교반한다.
6. IPC용 샘플 (완료 기준: 8 ≤ 2.0%, LC-MS).
7. 여과하고, 여과물을 수집한다.
8. 여과물을 EtOAc (20V)에 붓고, 물 (20V)로 세척한다.
9. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 (20V)로 세척한다.
10. 유기 상을 분리하고, 염수 (20V)로 세척한다.
11. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4에서 건조한다
12. 진공 하에서 유기 상을 여과 및 농축시킨다.
13. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 5/1, v/v, 헥산/에틸 아세테이트)에 적용한다.
14. 순수 분획을 수집하고, 진공 하에서 30~40℃에서 농축시킨다.
15. 진공 하에서 30~40℃에서 상기 생성물을 유리 병에서 증발기를 사용하여 일정량으로 건조한다 (내부 압력 약 20-50 mmHg).
16. 생성물 정보: 갈색 오일 (470.0g, 순도: 97.0% 수율: 79.6%). [α]D 23-176.47▲, (c=0.187 g/100ml, 클로로포름 중).
(d) 10
1. 10L 플라스크에 6.1L의 DCM(분석 시약) (13V) 및 470g의 9 (1.0eq)을 충진한다.
2. -85℃로 냉각시킨다.
3. 상기 플라스크에 149.0g의 피리딘 (분석 시약) (2.2eq)을 충진한다.
4. 온도를 -85℃ ~-75℃에서 유지하면서, 상기 플라스크에, 113.5 g의 알릴클로로포르메이트 (화학적으로 순수) (1.1eq)를 천천히 적가한다.
5. 30 분 동안 -85℃ ~-75℃에서 교반한다.
6. 실온으로 가온시킨다.
7. IPC용 샘플 (완료 기준: 9 ≤2.0%, LC-MS).
8. DCM(분석 시약) (10V) 및 포화 수성 황산 구리(20V)을 충진한다.
9. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3(20V)로 세척한다.
10. 유기 상을 분리하고, 염수 (20V)로 세척한다.
11. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4에서 건조한다
12. 진공 하에서 25~35℃에서 유기 상을 여과 및 농축시킨다.
13. 진공 하에서 30~40℃에서 상기 생성물을 유리 병에서 증발기를 사용하여 일정량으로 건조한다 (내부 압력 약 20-50 mmHg)
14. 생성물 정보: 갈색 오일 (515.0g,순도: 95.9%수율:95.0%). [α]D 23-90.40▲, (c=0.177 g/100ml, 클로로포름 중).
(e) 11
1. 5L 플라스크에 2.1L의AcOH/MeOH/THF/H2O (7:1:1:2)(4V)을 충진한다.
2. 상기 플라스크에 515.0g의 10 내지을 충진한다.
3. 25℃ ~30℃에서 1 시간 동안 교반한다.
4. IPC용 샘플 (완료 기준: SM ≤2.0%, LC-MS).
5. EtOAc (분석 시약) (30V) 및 물 (20V)을 충진한다.
6. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3(20V)로 세척한다.
7. 유기 상을 분리하고, 염수 (20V)로 세척한다.
8. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4에서 건조한다
9. 진공 하에서 유기 상을 여과 및 농축시킨다.
10. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 4/1,v/v, 헥산/에틸 아세테이트)에 적용한다.
11. 순수 분획을 수집하고, 진공 하에서 30~40℃에서 농축시킨다.
12. 진공 하에서 30~40℃에서 상기 생성물을 유리 병에서 증발기를 사용하여 일정량으로 건조한다 (내부 압력 약 20-50 mmHg)
13. 생성물 정보 (337.6g, 순도: 99.0%; 수율: 80.0%)[α]D 28 -80.95°, (c=0.231 g/100ml, 클로로포름 중).
(v) 14
(a) 12
1. 2 L 플라스크에 500mL의 무수 DCM(분석 시약) (10V)을 충진한다.
2. 질소 하에서 상기 플라스크에 14.7g의 (COCl)2(화학적 순수) (1.2eq)을 충진한다.
3. -78℃로 냉각시킨다.
4. 온도를 -78~-70℃에서 유지하면서, 18.8 g의 무수 DMSO (분석 시약) (2.5eq)를 천천히 적가한다.
5. 온도를 -78℃ ~-70℃에서 유지하면서, 상기 플라스크에 무수DCM (분석 시약) 중의 50.0 g의 11 (1.0eq)을 적가한다.
6. 15 분 동안 교반한다.
7. 상기 플라스크에 50.0 g의 TEA (분석 시약)(5.0eq)를 적가한다.
8. 2 시간 동안 교반한다.
9. IPC용 샘플 (완료 허용 기준: SM ≤2.0%, LC-MS).
10. 상기 혼합물을 0.1mol 얼음-염산 (5V)에 붓는다.
11. 약 15 분 동안 교반한다.
12. 유기 상을 분리하고, 포화 수성NaHCO3 (5V)로 세척한다.
13. 유기 상을 분리하고, 염수 (5V)로 세척한다.
14. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4에서 건조한다
15. 진공 하에서 30~40℃에서 유기 상을 여과 및 건조물로농축시킨다.
16. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 1/3, v/v, 헥산/에틸 아세테이트)에 적용한다.
17. 순수 분획을 수집하고, 진공 하에서 30~40℃에서 건조물로 농축시킨다.
18. 생성물 정보 (30.3g, 순도: 97.7%; 수율: 61.3%). [α]D 25 101.95▲, (c=0.205 g/100ml, 클로로포름 중).
(b) 13
1. 2 L 플라스크에 1.1 L의 무수 DCM (분석 시약) (20V)을 충진한다.
2. 0℃로 냉각시킨다.
3. 55g의 12 (1.0eq) 및 루티딘(분석 시약)(4.0eq)을 충진한다
4. 온도를 0℃ ~5℃에서 유지하면서, 84.4 g의 TBSOTf (화학적 순수)(3.0eq)를 천천히 적가한다.
5. 약 15 분 동안 0℃ ~5℃에서 교반한다.
6. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다.
7. IPC용 샘플 (완료 허용 기준: 12 ≤2.0%, LC-MS).
8. 상기 혼합물을 물 (1.1L, 20V)에 붓는다.
9. 약 30 분 동안 교반한다
10. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 (5V)로 세척한다.
11. 유기 상을 분리하고, 염수 (5V)로 세척한다.
12. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4에서 건조한다
13. 진공 하에서 30~40℃에서 유기 상을 건조물로 여과 및 농축시킨다.
14. 생성물 정보 (62.0g미정제). [α]D 2554.62▲(c=0.216g/100ml, 클로로포름 중).
(c) 14
1. 50ml 플라스크에 12mL의 DMF (분석 시약)/H2O(50/1) (12V) 및 1g의 13 (1.0eq)을 충진한다.
2. 상기 플라스크에 0.16g의 LiOAc(화학적 순수)(1.0eq)을 충진한다.
3. 4 시간 동안 25℃에서 교반한다.
4. IPC용 샘플 (완료 기준: 13 ≤2.0%, LC-MS).
5. 상기 혼합물을 EtOAc (25ml, 25V)에 붓는다.
6. 유기 상을 시트레이트 용액 (20V)으로 세척한다.
7. 유기 상을 분리하고, 물 (20V)로 세척한다.
8. 유기 상을 분리하고, 염수 (20V)로 세척한다.
9. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4에서 건조한다
10. 진공 하에서 유기 상을 여과 및 농축시킨다.
11. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 1/3, v/v, 헥산/에틸 아세테이트)에 적용한다.
12. 순수 분획을 수집하고, 진공 하에서 30~40℃에서 건조물로 농축시킨다.
13. 생성물 정보 (0.6g, 순도: 99%; 수율: 80%). [α]D 2859.73▲(c=0.216 g/100ml, 클로로포름 중).
(vi) 15
1. 1L 플라스크에 400mL의 무수 아세톤 (분석 시약, 10V) 및 40g의 14 (1.0eq)을 충진한다.
2. 상기 플라스크에 136.5g의 디요오도펜탄 (분석 시약) (5.0eq) 및 입자 K2CO3 (분석 시약, 1eq)을 충진한다.
3. 60℃로 가온시킨다.
4. 10 시간 동안 교반한다.
5. IPC용 샘플 (완료 허용 기준: 14 ≤2.0%, LC-MS).
6. 진공 하에서 30~40℃에서 상기 혼합물을 농축시켜서, 용매를 제거한다.
7. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 1/1, v/v, 헥산/에틸 아세테이트)에 적용한다.
8. 순수 분획을 수집하고, 진공 하에서 30~40℃에서 농축시켜서, 용매를 제거한다.
9. 진공 하에서 30-40℃에서 8 시간 동안 유리 병에서 증발기를 사용하여 상기 생성물을 건조한다 (내부 압력 20-40mmHg).
10. 생성물 정보 (49.7g, 순도: 98.6%; 수율: 88.0%). [α]D 28 60.21▲, (c=0.204g/100ml, 클로로포름 중).
(vii) 17
(a) C10
1. 압력-평형 추가 퍼넬 및 기계적 교반기가 장착된 2 L 4 구 둥근 바닥 플라스크에 24g의 L-발린 C9 (1.0eq)을 충진한다.
2. 상기 플라스크에 480 mL의 THF (분석 시약, 20V)을 충진한다.
3. 상기 플라스크에 480 mL의 물 (20V)을 충진한다.
4. 상기 용액을 5℃로 냉각시킨다.
5. 상기 플라스크에 42.5g의 분말 K2CO3 (분석 시약, 1.5eq)을 충진한다.
6. 5~10℃에서 교반하면서, 상기 플라스크에 29.7 g의 알릴 클로로포르메이트 (화학적 순수, 1.2eq)를 적가한다.
7. 첨가 완료 후, 냉각 욕조를 제거한다.
8. 4 시간 실온에서 교반한다.
9. IPC용 샘플 (완료 허용 기준: C9 ≤ 3.0%, HPLC).
10. 감압 하에 THF를 증발시킨다.
11. 잔류 용액을 MTBE (3Vx 2)로 추출한다.
12. 수성 부분을 농축 HCl에 의해 pH 2로 산성화한다.
13. 수성 용액을 DCM (5Vx 3)로 추출한다.
14. 결합된 유기 추출물을 염수 (4V)로 세척한다.
15. 유기 상을 분리한다.
16. Na2SO4에서 건조한다.
17. 진공 하에서 25~35℃에서 상기 혼합물을 여과 및 농축시켜서 무색 오일을 제공한다 (38 g, 순도: 92%, 수율: 88%), [α]D 23-4.5▲, (c=0.229 g/100ml in MeOH)
(b) C11
1. 기계적 교반기 및 압력-평형 추가 퍼넬이 장착된 500-mL 플라스크에 18g의 C10 (1.0eq)을 충진한다.
2. 180 mL의 THF (분석 시약, 10 V)을 충진한다 .
3. 10.3 g의 HOSu (1.0 eq)을 충진한다 .
4. 2~7℃로 냉각시킨다.
5. 교반하면서, 상기 혼합물에 DCC (18.4 g, 1.0 eq), THF (분석 시약, 70 mL, 4V)의 용액을 적가한다.
6. 3 시간 동안 2~7℃에서 교반한다 .
7. 냉각 욕조를 제거한다.
8. 실온에서 15 시간 동안 교반한다 .
9. IPC용 샘플 (완료 허용 기준: C10 ≤2.0%, HPLC).
10. 침전물을 여과한다.
11. THF (20ml, 1V)로 필터 케이크를 세척한다.
12. 감압 하에 결합된 여과물을 농축시킨다.
13. DCM (분석 시약, 3V)에 잔류물을 용해시킨다.
14. 0℃에서 30 분 동안 교반한다 .
15. 고체를 여과한다.
16. DCM (20ml, 1V)로 필터 케이크를 세척한다.
17. 감압 하에 결합된 여과물을 농축시켜서, 백색 고체를 제공한다.
18. 생성물 정보 (26g, 순도: 88%, 수율: 100%).
(c) C12
1. 1 L 플라스크에 18g의 L-알라닌 (1.0 eq)을 충진한다 .
2. 상기 플라스크에 8.1g의 NaHCO3 (1.1eq)을 충진한다 .
3. 260 mL의 THF (분석 시약, 10 V)을 충진한다 .
4. 260 mL의 물 (10 V)을 충진한다 .
5. 2~7℃로 냉각시킨다.
6. 교반하면서, 상기 혼합물에 C11 (26 g, 1.0 eq), THF (100 mL, 4V)의 용액을 적가한다.
7. 1 시간 동안 2~7℃에서 교반한다.
8. 냉각 욕조를 제거한다.
9. 18 시간 동안 20~30℃에서 교반한다
10. IPC용 샘플 (완료 기준: C11 ≤2.0%, HPLC).
11. 진공 하에서 40~50℃에서 상기 반응 혼합물 10V로 농축시킨다.
12. 상기 혼합물을 20% HCl에 의해 pH 2~3로 산성화시키고, 생성물이 침전된다.
13. 여과하고, 고체를 수집한다.
14. 물로 세척한다.
15. 45-50℃에서 30 시간 동안 진공 오븐을 사용하여 상기 생성물을 건조한다 (내부 압력 약 20-50 mmHg).
16. 생성물 정보 (고체, 13g, 순도: 89%; 수율: 57%, over 3 단계). [α]D 23-51.71▲, (c=0.205 g/100ml in MeOH)
(d) C13
1. 1L 반응기에 C12 (20g, 1.0 eq)을 충진한다 .
2. 상기 반응기에 p-아미노벤질 알코올 (9.6 g, 1.0eq)을 충진한다.
3. 상기 반응기에 THF (400mL, 20V)을 충진한다.
4. 상기 반응기에 EEDQ(19.2g, 1.0 eq)을 충진한다 .
5. 60 시간 동안 20-30℃에서 교반한다
6. IPC용 샘플 (완료 기준: C12 ≤2.0%, HPLC).
7. 교반하면서, 상기 반응 혼합물에 MTBE (1.2L, 60V)를 붓고, 생성물이 침전된다.
8. 여과하고, 고체를 수집한다 .
9. MTBE (1.6L, 0.5V)로 케이크를 세척한다.
10. 25-30℃에서 18 시간 동안 진공 오븐을 사용하여 상기 생성물을 일정량으로 건조한다 (내부 압력 약 20-50 mmHg).
11. 생성물 정보 (고체, 20.0g, 순도: 96.0%; 수율: 72%). [α]D 23-83.01▲, (c=0.206 g/100ml in MeOH)
(e) 16
1. 3L 플라스크에 9 (40g, 1.0eq)을 충진한다.
2. N2 하에서 상기 플라스크에 DCM (분석 시약, 400mL, 10V)을 충진한다.
3. -10℃로 냉각시킨다.
4. N2 하에서 상기 혼합물에 트리포스젠 (분석 시약, 7.8 g, 0.36 eq)을 충진한다.
5. -5±5℃에서 상기 혼합물에 TEA (분석 시약, 16.2g, 2.2eq)을 적가한다.
6. 10 분 동안 -5±5℃에서 교반한다.
7. 이소시아네이트 생성을 모니터링하기 위한 IPC용 샘플 (메탄올로 퀀칭, 완료 기준: 9 ≤10.0%, LC-MS).
8. -5±5℃에서 상기 플라스크에 건조 THF(분석 시약, 20 V) 중의 3 (41g, 1.5 eq) 및 트리에틸아민 (분석 시약, 1.5 eq)의 용액을 하나의 부분으로 충진한다.
9. 10 분 동안 -5±5℃에서 교반한다.
10. 냉각 욕조를 제거한다.
11. 16 시간 동안 25±5℃에서 교반한다.
12. IPC용 샘플 (메탄올로 퀀칭, 완료 기준: 9 ≤10.0%, LC-MS).
13. 여과하고, 필터 케이크를 DCM (분석 시약, 2V)로 세척한다.
14. 진공 하에서 결합된 여과물을 농축시킨다.
15. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 3/1, v/v, 헥산/에틸 아세테이트)에 적용한다.
16. 순수 분획을 수집하고, 진공 하에서 30~40℃에서 농축시킨다.
17. 35-40℃에서 10 시간 동안 진공 오븐에서 상기 생성물을 일정한 양으로 건조한다 (내부 압력 약 20-50 mmHg)
18. 생성물 정보: 회색 고체 (36g, 순도: 97.2%; 수율: 53%). [α]D 23-86.43▲, (c=0.221g/100ml, 클로로포름 중).
(f) 17
1. 10L 플라스크에 6L의 AcOH/MeOH/THF/H2O(10V:1V:1V:2V)를 충진한다.
2. 상기 플라스크에 416 g의 16을 충진한다.
3. 2 시간 동안 25℃ ~30℃에서 교반한다.
4. IPC용 샘플 (완료 기준: 17 ≤2.0%, LC-MS).
5. EtOAc (분석 시약, 30V) 및 물 (20V)을 충진한다.
6. 유기 상을 분리하여, 포화 수성 NaHCO3(20V)으로 세척한다.
7. 유기 상을 분리하여, 염수 (20V)로 세척한다.
8. 유기 상을 분리하여, 무수 Na2SO4에서 건조한다.
9. 진공 하에서 유기 상을 여과 및 농축시킨다.
10. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/에틸 아세테이트, 1/2, v/v)에 적용한다.
11. 순수 분획을 수집하고, 30~40℃의 진공 하에서 농축시킨다.
12. 상기 생성물을 35-40℃에서 20 시간 동안 진공 오븐에서 일정량으로 건조한다 (내부 압력은 약 20-30 mmHg임)
13. 생성물 정보 (308.8g, 순도: 98.1%; 수율: 85.1%).
실시예
6의 일반적 실험 방법
광회전도는 ADP 220 편광계 (Bellingham Stanley Ltd.) 상에서 측정되었으며, 농도 (c)는 g/100 ㎖로 제공된다. 융점은 디지탈 융점 장치 (Electrothermal)를 사용하여 측정하였다. IR 스펙트럼은 퍼킨-엘머 스펙트럼 (Perkin-Elmer Spectrum) 1000 FT IR 분광계 상에 기록하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 각각 400 및 100 MHz에서 브루커 어밴스 (Bruker Avance) NMR 분광계를 사용하여 300 K에서 획득하였다. 화학적 이동은 TMS (δ = 0.0 ppm)에 대비하여 보고하며, 시그날은 헤르츠 (Hz)로 제공된 커플링 상수와 함께 s (단일선), d (이중선), t (삼중선), dt (이중 삼중선), dd (이중선의 이중선), ddd (이중선의 이중 이중선) 또는 m (다중선)으로 지정된다. 질량 분광학 (MS) 데이터는 워터스 (Waters) 2996 PDA를 갖는 워터스 (Waters) 2695 HPLC에 커플링된 워터스 마이크로매스 (Waters Micromass) ZQ 기구를 사용하여 수집하였다. 사용된 워터스 마이크로매스 ZQ 파라메터는 다음과 같았다: 모세관 (kV), 3.38; 콘 (Cone) (V), 35; 추출기 (Extractor) (V), 3.0; 공급 온도 (℃), 100; 탈용매화 (Desolvation) 온도 (℃), 200; 콘 유속 (L/h), 50; 탈용매화 유속 (L/h), 250. 고-분할 (High-resolution) 질량 분광학 (HRMS) 데이터는 샘플을 기구 내로 도입시키기 위한 금속-코팅된 보로실리케이트 유리 팁 (glass tip)을 사용하여 포지티브 W-모드로 워터스 마이크로매스 QTOF 글로발 (Waters Micromass QTOF Global) 상에 기록하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카겔 알루미늄 플레이트 (Merck 60, F254) 상에서 수행되었으며, 섬광 (플래쉬) 크로마토그래피는 실리카겔 (Merck 60, 230-400 메쉬 ASTM)을 이용하였다. HOBt (NovaBiochem) 및 고체-지지된 시약 (아르곤aut)을 제외하고, 모든 다른 화학물질 및 용매는 Sigma-Aldrich로부터 구입하였으며, 더 정제하지 않고 공급된 채로 사용하였다. 무수 용매는 적절한 건조제의 존재 하에 건조 질소 대기 하에서 증류함으로써 제조하였으며, 4Å 분자체 또는 나트륨 와이어 상에 저장하였다. 석유 에테르는 40-60℃에서 비등하는 분획을 나타낸다.
일반적인 LC/MS 조건: HPLC (Waters Alliance 2695)는 물 (A) (포름산 0.1%) 및 아세토니트릴 (B) (포름산 0.1%)은 이동상을 사용하여 주행시켰다. 구배: 초기 조성은 1.0 분에 걸쳐서 5% B, 다음에는 2.5 분 이내에 5% B에서 95% B. 조성은 0.5 분 동안 95% B에서 유지시켰으며, 그 다음에는 0.1 분 이내에 5% B로 복귀시키고, 0.9 분 동안 그대로 유지시켰다. 총 구배 주행시간은 5 분에 해당한다. 유속은 3.0 ㎖/분이며, 400 ㎕를 제로 사적 티피스를 경유하여 분할시켜 이것을 질량 분광계 내로 통과시킨다. 파장 검출 범위: 220 내지 400 ㎚. 기능 타입 (작동 유형): 다이오드 어레이 (535 스캔). 칼럼: 페노메넥스 (Phenomenex®) 오닉스 모놀리틱 (Onyx Monolithic) C18 50×4.60 ㎜
실시예 6
(i) 알릴 (5-((5-(5-아미노-4-(( S )-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르보닐)-2-메톡시페녹시)펜틸)옥시)-2-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르보닐)-4-메톡시페닐)카르바메이트 (50)
(a) (S,R)-((펜탄-1,5-디일비스(옥시))비스(5-메톡시-2-니트로-4,1-페닐렌))비스(((2S,4R)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온) (
45
)
활발한 비등이 일어날 때까지, 무수 DMF (대략 0.5 mL)를 무수 DCM (450 mL) 중의 4,4'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))비스(5-메톡시-2-니트로벤조산) (44) (36.64 g, 74.0 mmol) 및 염화 옥살릴 (18.79 mL, 0.222 mol, 3.0 eq.)의 교반 현탁액에 적가하고 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 디에틸 에테르로 분말화하였다. 생성된 노란색 침전물을 용액으로부터 여과하고, 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하고 즉시 -40℃에서 무수 DCM (400 mL) 중의 (3R,5S)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸) 피롤리딘-3-올 (4) (39.40 g, 0.170 mol, 2.3 eq.) 및 무수 트리에틸아민 (82.63 mL, 0.592 mol, 8 eq.)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰고 (2.5 시간 이상), LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. DCM (250 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리 퍼넬로 옮겼다. 유기 층을 0.1M HCl (2 x 800 mL), 포화 NaHCO3 (500 mL) 및 염수 (300 mL)로 연속적으로 세척하였다. MgSO4에서 건조 및 여과 후, 용매의 증발에 의해, 노란색 거품 (62.8 g, 92%)으로서 생성물이 잔류하였다. LC/MS, 시스템 1: RT 1.96 min; MS (ES+) m/z (상대 강도) 921.45 ([M+H]+, 100).
(b) (
5S,5'S
)-1,1'-
(4,4'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))비스(5-메톡시-2-니트로벤조일))비스(5-(
((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-3-온) (
46
)
0 ℃ 아르곤 대기 하에서 트리클로로이소시아누르산 (21.86 g, 94.07 mmol, 1.4 eq)을 무수 DCM (500 mL) 중의 디올 45 (61.90 g, 67.20 mmol) 및 TEMPO (2.10 g, 13.44 mmol, 0.2 eq)의 용액을 하나의 부분으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였고, 상기 반응 혼합물의 LCMS 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 DCM (400 mL)으로 희석하고 포화 중탄산 나트륨 (500 mL), 0.2 M 소듐 티오술페이트 용액 (600 mL), 염수 (400 mL)로 세척하고 건조하였다 (MgSO4). 용매의 증발에 의해 미정제 생성물을 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피 [구배 용리 80% n-헥산/20% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트]에 의해 노란색 고체 (49.30 g, 80%)로서 순수 46을 제공하였다. LC/MS: RT 2.03 min; MS (ES+) m/z (상대 강도) 917.55 ([M+H]+, 100).
(c) (5S,5'S)-1,1'-(4,4'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))비스(5-메톡시-2-니트로벤조일))비스(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피롤-3,1-디일)
비스
(
트리플루오로메탄설포네이트
),
(
47
)
-40 ℃에서, 트리플릭 무수물 (24.19 mL, 0.144 mol, 6.0 eq)을 2,6-루티딘 (22.33 mL, 0.192 mol, 8.0 eq)을 포함하는 무수 DCM (400 mL) 중의 비스-케톤 46 (21.98 g, 23.96 mmol)의 활발한 교반 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 -40 ℃에서 교반하였고, 이때 LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM (500 mL)으로 신속하게 희석하고 얼음-냉각 물 (600 mL), 얼음-냉각 포화 중탄산 나트륨 (400 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 갈색 오일이 잔류하였다. 플래쉬 크로마토그래피 [구배 용리 80% n-헥산/20% 에틸 아세테이트 내지 66% n-헥산/33% 에틸 아세테이트]에 의해 갈색 거품 (16.40 g, 58%)으로서 순수 47을 제공하였다. LC/MS: RT 2.28 min; MS (ES+) m/z (상대 강도) 데이타 없음.
(d) (S)-((펜탄-1,5-디일비스(옥시))비스(5-메톡시-2-니트로-4,1-페닐렌))비스(((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-일)메탄온) (
48
)
트리플레이트 47 (5.06 g, 4.29 mmol), 메틸 보론 산 (1.80 g, 30.00 mmol, 7 eq) 및 트리페닐라신 (1.05 g, 3.43 mmol, 0.8 eq)을 무수 디옥산에 용해시키고 아르곤 하에서 교반하였다. 이어서, Pd (II) 비스벤조니트릴 클로라이드를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 20 분 동안 80℃로 빠르게 가열시켰다. 반응 혼합물 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고 (에틸 아세테이트를 통한 세척), 여과물을 물 (500 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 [구배 용리 50% n-헥산/50% 에틸 아세테이트]에 의해, 갈색 거품 (4.31 g, 59%)으로서 순수 48을 제공하였다. LC/MS: RT 2.23 min; MS (ES+) m/z (상대 강도) 913.50 ([M+H]+, 100).
(e) (S)-((펜탄-1,5-디일비스(옥시))비스(2-아미노-5-메톡시-4,1-페닐렌))비스(((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-일)메탄온) (
49
)
냉각 물 욕조의 보조 하에, 온도를 25-30℃로 유지하면서, 아연 더스트 (26.48 g, 0.405 mol, 36.0 eq)를 5% 포름산 / 메탄올 (200 mL) 중의 비스-니트로 화합물 48 (10.26 g, 11.24 mmol)의 용액을 하나의 부분으로 첨가하였다. 상기 반응물을 30℃에서 20 분 동안 교반하였고, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하여, 과량의 아연을 제거하고, 에틸 아세테이트 (600 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 물 (500 mL), 포화 중탄산 나트륨 (500 mL) 및 염수 (400 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 [구배 용리 100% 클로로포름 내지 99% 클로로포름/1% 메탄올]에 의해 오렌지색 거품 (6.22 g, 65%)으로서 순수 49를 제공하였다. LC/MS: RT 2.20 min; MS (ES+) m/z (상대 강도) 853.50 ([M+H]+, 100).
(f) 알릴 (5-((5-(5-아미노-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르보닐)-2-메톡시페녹시)펜틸)옥시)-2-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르보닐)-4-메톡시페닐)카르바메이트 (
50
)
-78℃에서 아르곤 대기 하에서 피리딘 (1.156 mL, 14.30 mmol, 1.5 eq)을 무수 DCM (350 mL) 중의 비스-아닐린 49 (8.14 g, 9.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5 분 후, 알릴 클로로포르메이트 (0.911 mL, 8.58 mmol, 0.9 eq)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 DCM (250 mL)으로 희석하고, 포화 CuSO4 용액 (400 mL), 포화 중탄산 나트륨 (400 mL) 및 염수 (400 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 [구배 용리 66% n-헥산/33% 에틸 아세테이트 내지 33% n-헥산/66% 에틸 아세테이트]에 의해, 오렌지색 거품 (3.88 g, 43%)으로서 순수 50을 제공하였다. LC/MS: RT 2.27 min; MS (ES+) m/z (상대 강도) 937.55 ([M+H]+, 100).
(ii) (11S,11aS)-4-((2S,5S)-37-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,35-트리옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄아미도)벤질 11-히드록시-7-메톡시-8-((5-(((S)-7-메톡시-2-메틸-5-옥소-5,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)펜틸)옥시)-2-메틸-5-옥소-11,11a-디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (24)의 개괄적 도식
화합물 24는 상기 실시예에 개시된 방법을 사용하여, 상기에서 제시된 도식에 따라 합성할 수 있다.
실시예
7: 방출 화합물의 활성
K562 분석
K562 인간 만성 골수성 백혈병 세포를 5% CO2를 포함하는 습윤한 대기에서 37℃에서 10 % 소태아 혈청 및 2 mM 글루타민으로 보충된 RPM1 1640 배지 중에 유지시키고, 37℃의 어두운 곳에서, 1 시간 또는 96 시간 동안 특정 용량의 약물로 인큐베이션시켰다. 인큐베이션을 원심 분리 (5 min, 300 g)에 의해 종료시키고, 세포를 약물-무함유 배지로 1 회 세척하였다. 적절한 약물 처리 후, 상기 세포를 96-웰 미세적정 플레이트 (104 세포/웰, 8 웰/샘플)로 옮겼다. 이어서, 플레이트를 5% CO2를 포함하는 습윤한 대기에서 37℃의 어두운 곳에 유지시켰다. 상기 분석은 노란색 용해성 테트라졸륨 염, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드 (MTT, Aldrich-Sigma)를 불용성 보라색 포르마잔 침전물로 환원시키는 생존 세포의 능력을 기반으로 한 것이다. 4 일 동안 상기 플레이트의 인큐베이션 후 (대조군 세포의 수를 대략 10배로 증가시키기 위해), 20 μL의 MTT 용액 (5 mg/mL, 포스페이트-완충 살린)를 각 웰에 첨가하고, 각 웰 및 플레이트를 5 시간 동안 추가로 인큐베이션시켰다. 이어서, 상기 플레이트를 300 g에서 5 분 동안 원심분리하고, 다량의 배지를 웰 당 10-20 μL만 남기고 세포 펠렛으로부터 피페팅하였다. DMSO (200 μL)를 각 웰에 첨가하고 및 샘플을 완전히 혼합될 때까지 교반하였다. 이어서, Titertek Multiscan ELISA 플레이트 판독기에서 550 nm의 파장에서 광학 밀도를 판독하고, 용량-반응 곡선을 작제하였다. 각 곡선에서, 최종 광학 밀도를 대조군 값의 50 %로 감소시키는데 요구되는 용량으로서 IC50 값을 결정하였다.
이 분석에서, 화합물 RelB는 0.425 nM 이하의 IC50을 갖는다.
실시예
8
비오틴-
A20FMDV
-
Cys
-2 (
43
)
1/1 아세토니트릴/물 (1 mL) 중의 펩티드 42 (12.06 mg, 4.8 μmol, 1.0 eq)의 용액을 1/1 아세토니트릴 /물 (1 mL) 중의 24 (12.06 mg, 4.8 μmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물을 동결건조에 의해 제거하여 노란색 거품을 제공하였다. 예비 HPLC에 의한 정제 후 동결 건조에 의해, 백색 거품 (7.4 mg, 38%)으로서 생성물을 제공하였다.
예비 HPLC 방법: 역상 초고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC)를 하기 치수의 Phenomenex Gemini NX 5μ C-18 칼럼 상에서 수행하였다: 분석용의 경우 150 x 4.6 mm, 예비 작업용의 경우 150 x 21.20 mm. 모든 UPLC 실험을 하기 구배 조건으로 수행하였다: 초기 고정 조성물 15 분 이상 13% B 내지 75% B, 2.0 분 동안 75% B에 유지, 이어서 0.10 분 내에 75% B 내지 13% B, 2.90 분 동안 13% 유지. 총 구동 시간은 20.00 분이었다. 사용된 용리물은 용매 A (H2O, 0.1% 포름산) 및 용매 B (CH3CN, 0.1% 포름산)이었다. 이용된 유속은 분석의 경우 1.0 ml/min, 예비 HPLC의 경우 20.0 ml/min이었다. 254 및 280 nm에서 검출하였다.
분석 데이타: LCMS 1.17 분 (ES+) m/z (상대 강도) 1330([M + 2]+./3, 5%); 998([M + 3]+./4, 70); 798([M + 4]+./5, 100); 665([M + 5]+./6, 20).
실시예
9:
컨주게이트의
생성
일반적 항체
컨주게이션
과정
항체를 환원 완충액 (예: 포스페이트 완충 살린 PBS, 히스티딘 완충액, 소듐 보레이트 완충액, 트리스 완충액)에서 1-5 mg/mL 로 희석하였다. 시스테인 이황화 가교를 선택적으로 환원시키기 위해, 새로 제조한 TCEP (트리스(2-카르복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드)의 용액을 첨가하였다. TCEP의 양은 2 내지 8의 반응성 티올을 생성시키는 것으로서, 항체 당 1 내지 4의 몰당량에서, 목표 수준의 환원에 비례한다. 37℃에서 수 시간 동안 환원시킨 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 약물-링커 (A, B)를 희석된 DMSO 용액 (반응 혼합물의 최대 10% 용적/용적의 최종 DMSO 함량)으로서 첨가하였다. 상기 혼합물을 적당한 시간, 일반적으로 화합물 B에서 1 내지 3 시간 동안 및 화합물 A에서 10 내지 30 시간 동안 4℃ 또는 실온에서 가볍게 흔들었다. 과량의 반응성 티올은 컨주게이션 마지막에 N-에틸 말레이미드 (NEM)와 같은 "티올 캐핑 시약 (thiol capping reagent)"과 반응할 수 있다. 10 kDa 이상의 분자량 컷오프의 원심분리 회전-필터를 사용하여, 항체-약물 컨주게이트를 농축시킨 다음, TFF (tangential flow filtration) 또는 빠른 단백질 액체 크로마토그래피 (FPLC)에 의해 정제하였다. UV-시각화 (UV-Visible), 형광 또는 질량-분광분석 검출과 결합하여, 역상 크로마토그래피 (RP) 또는 소수성-상호작용 크로마토그래피 (HIC)를 사용하여 약물-항체 비율 (DAR)을 평가하기 위해, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 초고성능 액체 크로마토그래피 (UHPLC)에 의한 분석에 의해, 해당 항체-약물 컨주게이트를 결정할 수 있다; 응집 수준 및 단량체 순도는 UV-시각화 (UV-Visible), 형광 또는 질량-분광분석 검출과 결합하여, 크기-배제 크로마토그래피를 이용한 HPLC 또는 UHPLC에 의해 분석할 수 있다. 최종 컨주게이트 농도는 분광분석 (280, 214 및 330 nm의 흡광도) 및 생화학 분석 (BCA (bicinchonic acid assay; Smith, P.K., et al. (1985) Anal. Biochem . 150 (1): 76-85; 참조로서 농도를 알고 있는 IgG 항체 이용)의 조합에 의해 결정하였다. 항체-약물 컨주게이트는 일반적으로 무균 조건 하에서 0.2 mm 필터를 사용하여 멸균 여과하고, +4℃, -20℃ 또는 -80℃에서 저장한다.
특정 컨주게이션의 예는 하기에서 기술된다.
ADC1A
항체1 (15 mg, 102 나노몰)을 1.25 mg/mL의 최종 항체 농도, 2.5 mM EDTA 및 pH 8.4의 10 mM 소듐 보레이트를 포함하는 환원 완충액 12.0 mL로 희석하였다. 10 mM의 용액 TCEP를 첨가하고 (2 몰당량/항체, 204 나노몰, 20 μL), 환원 혼합물을 37℃의 오비탈 인큐베이터에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 화합물 A를 DMSO 용액 (5 몰당량/항체, 510 나노몰, 1.2 mL DMSO)으로서 첨가하였다. 상기 용액을 18 시간 동안 실온에서 혼합한 다음, 15mL Amicon Ultracell 50KDa MWCO 회전 필터로 옮기고, 약 2.0 mL로 농축시키고, Superdex 200 PG가 구비된 GE Healthcare XK16/70 칼럼을 사용하여 AKTATMFPLC로 주입하고, 1.5 mL/min의 멸균-여과 포스페이트-완충 살린 (PBS)으로 용리하였다. ADC 단량체 피크에 해당하는 분획을 풀링하고, 분석하고, 멸균-여과하였다. BCA 분석은 12.5 mL에서 0.67 mg/mL의 최종 ADC1A의 농도를 제공하고, 수득된 질량은 8.4 mg (56% 수율)이었다. 280 nm에서 ADC1A의 환원 샘플에서 물 및 아세토니트릴 구배에 의해 용리된 Agilent PLRP-S 1000 A 8um 150 x 2.1 mm 칼럼을 사용한 Waters Alliance 시스템에서의 HPLC 분석은 A 복수의 분자에 부착된 경쇄 및 중쇄의 혼합물이 항체 당 A 2.2 분자의 약물-항체 비율 (DAR)과 일치한다는 것을 나타내었다. 280 nm에서 ADC1A 샘플에서 멸균-여과된 포스페이트-완충 살린 (PBS)로 용리된, Superdex 200 PG가 구비된 GE Healthcare XK16/70 칼럼을 사용한 AKTATMFPLC에서의 SEC 분석은 4.7% 응집, 95.3%의 단량체 순도를 나타내었다.
ADC1B
항체1 (15 mg, 100 나노몰)을 1.25 mg/mL의 최종 항체 농도, 2.5 mM EDTA 및 pH 8.4의 10 mM 소듐 보레이트를 포함하는 환원 완충액 12.0 mL로 희석하였다. 10 mM의 용액 TCEP를 첨가하고 (2 몰당량/항체, 204 나노몰, 20 μL), 환원 혼합물을 37℃의 오비탈 인큐베이터에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 화합물 B를 DMSO 용액 (5 몰당량/항체, 510 나노몰, 1.2 mL DMSO)으로서 첨가하였다. 상기 용액을 5 시간 동안 실온에서 혼합 한 다음, 화합물 B의 제2 양을 DMSO 용액 (2 몰당량/항체, 200 나노몰, 0.6 mL DMSO)으로서 첨가하였다. 상기 용액을 15 시간 동안 실온에서 혼합한 다음, 15 mL Amicon Ultracell 50 kDa MWCO 회전 필터로 옮기고, 약 2.0 mL로 농축시키고, Superdex 200 PG가 구비된 GE Healthcare XK16/70 칼럼을 사용하여 AKTATMFPLC로 주입하고, 1.5 mL/min의 멸균-여과 포스페이트-완충 살린 (PBS)으로 용리하였다. ADC1B 단량체 피크에 해당하는 분획을 풀링하고, 분석하고, 멸균-여과하였다. BCA 분석은 10.5 mL에서 1.02 mg/mL의 최종 ADC1B의 농도를 제공하고, 수득된 질량은 10.7 mg (71% 수율)이었다. (약물-링커 특이적) 280 nm 및 330 nm에서 ADC1B의 환원 샘플에서 물 및 아세토니트릴 구배에 의해 용리된 Agilent PLRP-S 1000 A 8um 150 x 2.1 mm 칼럼을 사용한 Waters Alliance 시스템에서의 HPLC 분석은 B 복수의 분자에 부착된 경쇄 및 중쇄의 혼합물이 항체 당 B 2.2 분자의 약물-항체 비율 (DAR)과 일치한다는 것을 나타내었다. 280 nm에서 ADC1B 샘플에서 멸균-여과된 포스페이트-완충 살린 (PBS)로 용리된, Superdex 200 PG가 구비된 GE Healthcare XK16/70 칼럼을 사용한 AKTATMFPLC에서의 SEC 분석은 5.1% 응집, 94.9%의 단량체 순도를 나타내었다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "항체 1"은 서열 번호 1에 따른 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열 번호 2에 따른 서열을 갖는 VL 도메인을 포함하는 항-Her2 항체이다.
실시예
10: 생체 내
ADC
효능 연구
8-12 주령의 CB.17 SCID 마우스 옆구리에 피하로 BT-474 세포주 유래의 1 mm3 종양 단편을 주입하였다. 종양 평균 크기가 100 - 150 mm3이 되면, 처리를 사작하였다. 일 주일에 두 번 마우스의 체중을 재었다. 종양 크기를 일 주일에 두 번 측정하였다. 동물들을 개별적으로 모니터링하였다. 종양 용적이 1000 mm3 이거나 또는 60 일 경과 중 선행의 경우, 실험을 종료하였다. 반응이 있는 경우는 더 오래 추적할 수 있다.
10 마리의 이종이식 마우스의 그룹에 포스페이트 완충 살린 (비히클) 중의 0.2ml의 항체 약물 컨주게이트 (ADC), 또는 본래의 항체 또는 0.2ml의 비히클 단독을 주입하였다. 단일 투여에서, 예를 들어, 0.3 또는 1.0 mg ADC/kg 체중이 되도록, ADC의 농도를 조절하였다. 3 회의 동일 투여를, 예를 들어 1 주의 간격으로 각 마우스에 제공할 수 있다.
상기에서 언급된 모든 문헌 및 기타 참조는 본 명세서에서 참조로서 포함된다.
약자
Ac 아세틸
Acm 아세트아미도메틸
Alloc 알릴옥시카르보닐
Boc 디-tert-부틸 디카르보네이트
t-Bu tert-부틸
Bzl 벤질, (Bzl-OMe는 메톡시벤질이고, Bzl-Me는 메틸벤젠임)
Cbz 또는 Z 벤질옥시-카르보닐 (Z-Cl 및 Z-Br은 각각 클로로- 및 브로모벤질옥시 카르보닐임)
DMF N,N-디메틸포름아미드
Dnp 디니트로페닐
DTT 디티오트레이톨
Fmoc 9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐
imp N-10 이민 보호기: 3-(2-메톡시에톡시)프로파노에이트-Val-Ala-PAB
MC-OSu 말레이미도카프로일-O-N-숙신이미드
Moc 메톡시카르보닐
MP 말레이미도프로판아미드
Mtr 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐
PAB 파라-아미노벤질옥시카르보닐
PEG 에틸렌옥시
PNZ p-니트로벤질 카르바메이트
Psec 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐
TBDMS tert-부틸디메틸실릴
TBDPS tert-부틸디페닐실릴
Teoc 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐
Tos 토실
Troc 2,2,2-트리클로르에톡시카르보닐 클로라이드
Trt 트리틸
Xan 크산틸
서열
서열 번호 1 (Her VH):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTA일QMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS
서열 번호 2 (Her VL):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
Claims (14)
- 하기 화합물 A, 그의 염 또는 용매화물:
- 하기 화학식 ConjA로 표시되는, 제1항에 정의된 바와 같은 화합물 A, 그의 염 또는 용매화물과 세포 결합제(CBA)의 컨주게이트:
상기 식에서, 세포 결합제(CBA)는 유방암-특이적 항원에 결합하는 항체를 나타낸다. - 제2항에 있어서, 상기 유방암-특이적 항원이 HER2 (ERBB2 erb-b2 receptor tyrosine kinase 2), CEACAM6 (carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6), CEACAM5 (Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5), 및 MUC1 (Mucin 1, cell surface associated)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 컨주게이트.
- 제2항에 있어서, 상기 항체가 반응성 시스테인 티올기를 갖도록 변형된 항체인 컨주게이트.
- 제2항에 있어서, 세포 결합제당 화합물 A의 평균 개수인 약물 부하 (p)가 1 내지 8의 정수인 컨주게이트.
- 제5항에 있어서, p가 1, 2, 3, 또는 4인 컨주게이트.
- 세포 결합제당 화합물 A의 평균 개수인 약물 부하가 1 내지 8의 범위인, 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 컨주게이트의 혼합물.
- 유방암의 치료에 사용하기 위한, 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 컨주게이트.
- 유방암의 치료에 사용하기 위한 제7항에 따른 혼합물.
- 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 컨주게이트 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 유방암의 치료를 위한 약학적 조성물
- 제7항의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 유방암의 치료를 위한 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학요법제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물 A와 세포 결합제를 반응시키는 단계를 포함하고, 상기 세포 결합제가 유방암-특이적 항원에 결합하는 항체인 것인, 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 컨주게이트의 제조 방법.
- 제11항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학요법제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
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