KR101812128B1 - 단백질 키나아제 저해제인 신규 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1h-피라졸-4-카보아마이드 유도체들의 제조방법 및 약학적 활용 - Google Patents

단백질 키나아제 저해제인 신규 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1h-피라졸-4-카보아마이드 유도체들의 제조방법 및 약학적 활용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 저해 활성을 가지는 신규의 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이 화합물과 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제, 그리고 상기 화합물의 제조용 중간체 화합물에 관한 것이다.

Description

단백질 키나아제 저해제인 신규 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 유도체들의 제조방법 및 약학적 활용 {3-Isoxazol-3-yl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-amine derivatives as protein kinase inhibitors}
본 발명은 단백질 키나아제 저해 활성을 가지는 신규의 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물과 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제, 그리고 상기 화합물의 제조용 중간체 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다.
생체의 항상성 유지를 위해서 생체 내 신호 전달 체계는 켜짐과 꺼짐이 원활하게 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜서 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다. 최근에는 여러 단백질 키나아제 중에서도 특정 키나아제에 대한 선택적 저해활성을 가지는 화합물 개발을 통해 표적항암제를 개발하고자 하는 연구가 진행되고 있다.
RET (Rearranged during transfection)는 카드헤린 슈퍼패밀리에 속하는 수용체형 티로신 키나아제의 하나이다. RET 유전자 이상 (점변이, 염색체 전좌, 염색체 역위, 유전자 증폭)은 암화에 관련있는 것으로 보고되어 있다. 예를 들면, RET 유전자에 점변이가 발생하여 암화능을 가진 RET 티로신 키나아제가 발현됨으로써 갑상선 수질암이 발병하는 것으로 보고되어 있다. 또한 RET 유전자가 염색체 역위 또는 염색체 전좌에 의해 CCDC6 (coiled-coildomain containing 6) 유전자 또는 NCOA4 (nuclear receptor coactivator 4) 유전자 등과 융합하여 암화능을 가진 융합형 티로신 키나아제 RET/PTC가 발현됨으로써 갑상선 유두암이 발병하는 것으로 보고되어 있다. 또한 RET가 세포 내의 미세소관 수송에 관여하는 모터 단백질 복합체의 구성 분자의 하나인 KIF5B (kinesin family protein 5B) 유전자 또는 CCDC6 유전자와 융합하여 암화능을 가진 융합형 티로신 키나아제 KIF5B-RET 또는 CCDC6-RET의 항상적인 티로신 키나아제 활성에 의해 비소세포 폐암을 일으키는 것이 보고되어 있다. 또한 RET 유전자가 NCOA4 유전자 또는 TRIM33 (tripartite motif-containing 33) 유전자와 융합된 융합형 티로신 키나아제 NCOA4-RET, TRIM33-RET가 발현됨으로써 비소세포 폐암이 발병하는 것으로 보고되어 있다.
RET 티로신 키나아제 저해제로서 레바티닙 (Lenvatinib), 반데타닙 (Vandetanib), 수니티닙 (Sunitinib), 포나티닙 (Ponatinib), 카보잔티닙 (cabozantinib), AUY922 등이 알려져 있다. 상기한 RET 티로신 키나아제 저해제는 KIF5B-RET를 발현하는 세포주에 대해 세포증식 저해작용을 가지는 것으로 보고되어 있다. 또한 카보잔티닙 (Cabozantinib)이 RET 융합 유전자 양성의 비소세포 폐암 환자에 대해 부분 효과를 나타낸 것이 보고되어 있다.
따라서, RET 티로신 키나아제의 저해작용을 갖는 화합물은 암의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
따라서 본 발명의 목적은 RET 티로신 키나아제에 대한 저해활성과 선택이 우수한 신규의 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기한 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물이 유효성분으로 포함된 항암제를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기한 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물의 합성용 신규 중간체 화합물을 제공하는데 있다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016082167296-pat00001
상기 화학식 1에서,
L은 단일 결합선; 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내고,
R1은 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알킬기; C6-C12 아릴기; 질소원자 및 황원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 5각 내지 6각 고리의 헤테로아릴기를 나타내고,
R2는 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알킬기를 나타내고,
상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로원자, 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알킬 및 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체가 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물은 RET, CK1 epsilon 등과 같은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수함과 동시에, 매우 높은 선택적인 저해활성을 가진다.
따라서 본 발명에 따른 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물은 갑상선 수질암, 유방암, 난소암, 비소세포성 폐암과 같은 암 질환의 예방 및 치료를 위한 유효성분으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염이라 함은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염은 화학식 1의 염기 화합물과 약학적으로 사용 가능한 유리산의 반응으로 형성된 염일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 약학적으로 허용된 염의 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 수화물 또는 용매화물도 포함한다. 상기한 수화물 또는 용매화물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들면 상기한 화학식 1의 염기 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-다이옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화 또는 재결정화하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다. 상이한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로' 또는'할로겐원자'는 서로 교환되어 사용이 가능한 용어로서, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도를 의미한다.
본 발명에서의 '알킬'은 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개를 갖는 것으로, 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 지방족 포화탄화수소기를 의미한다. 이러한 알킬기를 구체적으로 예시하면, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 싸이클로프로필기, 싸이클로프로필메틸기, 노말부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 싸이클로부틸기, 노말펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 싸이클로펜틸기, 노말헥실기, 이소헥실기, 싸이클로헥실기, 노말헵틸기, 노말옥틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '아릴'은 6개에서 12개까지의 탄소원자를 가지는 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 이러한 아릴기를 구체적으로 예시하면, 페닐기, 나프틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '헤테로아릴'은 S 및 N 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함되고, 탄소원자가 3개 내지 5개를 가지는 방향족고리기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴은 싸이오페닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112016082167296-pat00002
상기 화학식 1에서,
L은 단일 결합선; 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내고,
R1은 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알킬기; C6-C12 아릴기; 질소원자 및 황원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 5각 내지 6각 고리의 헤테로아릴기를 나타내고,
R2는 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알킬기를 나타내고,
상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로원자, 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알킬 및 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체가 치환 또는 비치환될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 아릴기는 페닐기이고, 상기 헤테로아릴기는 사이오페닐기 또는 피리디닐기인 화합물이다.
상기 화학식 1로 표시되는 되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 L은 단일결합선을 나타내고, 상기 R1은 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 사이클로프로필기, tert-부틸기 및 사이클로헥실기 중에서 선택된 알킬기를 나타내고, R2는 아이소프로필기 또는 사이클로헥실기를 나타내는 화합물이다.
상기 화학식 1로 표시되는 되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 L은 단일결합선 또는 -CH2-를 나타내고, 상기 R1은 할로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체가 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고, 상기 R2는 아이소프로필기를 나타내는 화합물이다.
상기 화학식 1로 표시되는 되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 L은 단일결합선을 나타내고, 상기 R1은 사이오페닐기 또는 피리디닐기를 나타내고, 상기 R2는 아이소프로필기를 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 하기와 같다 :
화합물번호 1. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-페닐이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
화합물번호 2. 5-아미노-3-(5-벤질이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
화합물번호 3. 5-아미노-3-(5-사이클로프로필이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
화합물번호 4. 5-아미노-3-(5-(4-플루오르페닐)이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
화합물번호 5. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(사이오펜-2-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
화합물번호 6. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-피리딘-2-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
화합물번호 7. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(p-톨릴)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
화합물번호 8. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(사이오펜-3-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
화합물번호 9. 5-아미노-3-(5-에틸이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
화합물번호 10. 5-아미노-3-(4-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
화합물번호 11. 5-아미노-3-(5-사이클로헥실이속사졸-3-일)-1아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
화합물번호 12. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-아이소프로필이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
화합물번호 13. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(4-메톡시페닐)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
화합물번호 14. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(피리딘-3-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드; 또는
화합물번호 15. 5-아미노-1-사이클로헥실-3-(5-(사이클로프로필이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 단백질 키나아제에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환의 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다. 상기 단백질 키나아제는 예를 들면 RET, CK1 epsilon, MLK 등이 포함될 수 있다. 본 발명에서의 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환은 예를 들면 갑상선 수질암, 유방암, 난소암, 비소세포성 폐암 등의 각종 암 질환이 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물이 유효성분으로 포함된 암 질환의 치료, 예방 및 경감용 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 그 특징으로 한다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1에 따른 일련의 제조방법을 통해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 제조방법을 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
[반응식 1]
Figure 112016082167296-pat00003
(상기 반응식 1에서, L, R1 및 R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
a)단계는, 상기 화학식 2로 표시되는 신나모일 클로라이드와 말로노나이트릴을 반응시켜 말로노나이트릴 부분을 도입한 후에 다이메필설페이트를 첨가하고 가열반응시켜 메틸기를 도입함으로써 상기 화학식 3으로 표시되는 (E)-2-(1-메톡시-3-페닐알릴다이엔)말로노나이트릴을 제조한다.
상기 말로노나이트릴 도입반응은 염기 존재 하에서 -10 ℃ 내지 20 ℃ 온도에서 수행하며, 메틸기 도입반응은 60 ℃ 내지 90 ℃의 가열 조건에서 수행한다. 상기 a)단계 반응에서는 반응용매로 테트라하이드로퓨란 (THF) 등의 극성 유기용매를 사용할 수 있다. 상기 염기로는 트리에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등의 아민염기를 사용할 수 있다.
b)단계는, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 R2 치환기가 포함된 하이드라진 화합물과 함께 고리화 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 5-아미노-3-스티릴-1H-피라졸-4-카보나이트릴을 제조한다.
상기 R2 치환기가 포함된 하이드라진 화합물은 구체적으로 아이소프로필 하이드라진 또는 사이클로헥실 하이드라진 등이 사용될 수 있다. 상기 고리화 반응 용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류를 사용할 수 있으며, 반응온도는 -10 ℃ 내지 20 ℃를 유지할 수 있다.
c)단계는, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 스티릴 그룹(styryl group)을 산화적 절단반응(oxidative cleavage)을 수행하여 상기 화학식 5로 표시되는 알데하이드 화합물을 제조한다.
상기 산화적 절단반응은 N-메틸몰폴린 옥사이드 및 오스튬 테트라옥사이드의 산화제 존재 하에서 수행하며, 반응온도는 -10 ℃ 내지 20 ℃를 유지할 수 있다. 반응용매로는 테트라하이드로퓨란 60 ~ 80 중량%와 물 20 ~ 40 중량%의 혼합용매를 사용할 수 있다.
d)단계는, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 알데하이드 그룹을 옥심 그룹으로 전환시켜, 화학식 6으로 표시되는 5-아미노-3-((하이드록시아민)메틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴을 제조한다.
상기 옥심화 반응은 아세트산나트륨과 히드록실아민 염산염을 사용하여 10 ℃ 내지 30 ℃ 온도범위에서 수행한다. 반응용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매를 사용할 수 있다.
e)단계는, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 아세틸렌 유도체를 나이트릴 옥사이드 고리화첨가반응 (Nitrile oxide cycloaddtion)에 의해 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 나이트릴 옥사이드 고리화첨가반응은 다이옥세인 용매 하에서 소듐하이퍼클로라이드 (NaOCl)를 사용하여, 10 ℃ 내지 30 ℃ 온도범위에서 수행한다. 상기 아세틸렌 유도체는 R1-아세틸렌으로 표시되는 화합물로서, 구체적으로 사이클로프로필 아세틸렌, 페닐 아세틸렌, 벤질 아세틸렌, 사이오펜-2-일 아세틸렌, 피리딘-2-일 아세틸렌 등이 포함될 수 있다.
f)단계는, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물의 나이트릴 그룹을 아마이드 그룹으로 전환하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 아마이드화 반응은 팔라듐 촉매, 아세탈 옥심, 트라이페닐포스핀를 사용하여, 반응온도는 70 ℃ 내지 100 ℃를 유지할 수 있다. 반응용매는 물, 알콜류 또는 이의 혼합용매를 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법 중에 합성되는 중간체 화합물은 신규 화합물이며, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성공정에서 중간체로서 매우 유용하하다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 5-아미노-3-스티릴-1H-피라졸-4-카보나이트릴 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 (E)-5-아미노-3-((하이드록시아민)메틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴 화합물을 신규 중간체 화합물로서 권리범위에 포함한다.
[화학식 4]
Figure 112016082167296-pat00004
[화학식 6]
Figure 112016082167296-pat00005
(상기 화학식 4 또는 화학식 6에서, R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예, 실험예 및 제제예를 통해 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예] 화합물의 합성
실시예 1: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-페닐이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 1)의 합성
Figure 112016082167296-pat00006

단계 1: (E)-2-(1-메톡시-3-페닐알릴다이엔)말로노나이트릴
둥근 바닥 플라스크에 시나모일 클로라이드 (5 g, 30.0 mmol)와 말로노나이트릴 (2.38 g, 36.0 mmol)을 가한 후 내부를 질소로 충진하였다. 충진 된 플라스크에 테트라하이드로퓨란 (100 mL)을 가한 후, 뒤이어 0 ℃에서 다이아이소프로필에틸아민 (13.1 mL, 75.03 mmol)을 가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 다이메틸설페이트 (8.6 mL, 80 mmol)를 가한 후, 80 ℃에서 하루 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 물을 이용해 여러 번 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc ; Hexane = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적화합물 (4.3 g, 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.54 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 3H), 6.96 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.97, 144.25, 133.46, 131.40, 129.06, 128.51, 117.07, 113.66, 112.96, 77.31, 76.99, 76.67, 63.80, 61.01.
단계 2: 5-아미노-1-아이소프로필-3-스티릴-1H-피라졸-4-카보나이트릴
둥근 바닥 플라스크에 (E)-2-(1-메톡시-3-페닐알릴다이엔)말로노나이트릴(4.3 g, 20.5 mmol), 에탄올 (102.5 mL) 및 아이소프로필 하이드라진 (3.4 g, 30.8 mmol)을 가하였다. 그런 다음 0 ℃에서 트라이에틸아민을 가한 후 상온에서 30분 정도 교반하였다. 반응이 종결되면, 에틸 아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 물을 이용해 여러 번 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc ; Hexane = 1 : 3)를 통해 목적 화합물 (4.2 g, 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.20 (bs, 2H), 4.20 (pen, J = 6.4 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
단계 3: (E)-5-아미노-3-(하이드록시아민)메틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카보나이트릴
둥근 바닥 플라스크에 (E)-5-아미노-1-아이소프로필-3-스티릴-1H-피라졸-4-카보나이트릴 (4.2 g, 16.7 mmol)을 넣고, 테트라하이드로퓨란/물 (3/1, 223 mL)를 가하여 녹였다. 이후 0 ℃에서 N-메틸몰폴린 옥사이드 (7.8 mL, 33.4 mmol, 50 w/w% in H2O)와 오스튬 테트라옥사이드 (10.7 mL, 1.67 mmo, 4 w/w% in 물)를 가하였다. 하루 동안 상온에서 교반한 후 아황산나트륨 용액을 이용하여 반응을 종결시킨 후, 클로포름/이소프로필알콜 (4/1 부피비) 용매를 이용하여 수층을 여러 번 추출하였다. 모아진 유기용매를 감압 증류하여 건조한 후, 얻어진 잔사를 테트라히드로퓨란/물 (3/1, 223 mL)를 가하여 녹였다. 이후, NaIO4 (10.7 g, 50.07 mmol)를 가한 후 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 셀라이트를 이용하여 부유물을 여과한 후, 얻어진 잔사에 에탄올 (100 mL)을 가하였다. 이후 아세트산나트륨 (3.3 g, 40.08 mmol)과 히드록실아민 염산염 (2.9 g, 41.75 mmol)을 가한 후 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 여러 번 물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 1)를 통해 목적화합물 (2.3 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.64 (bs, 2H), 4.45 (pen, J = 6.4 Hz, 1H), 1.27 (d, 6.4 Hz, 6H).
단계 4: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-페닐이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드
둥근 바닥 플라스크에 (E)-5-아미노-3-(하이드록시아민)메틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카보나이트릴 (200 mg, 1.04 mmol)을 넣고, 다이옥세인 10 mL와 에티닐벤젠(0.16 mL, 1.24 mmol)을 가한다. 그 후 상온에서 NaOCl을 천천히 가한다. 30분 정도 상온에서 교반 후, 반응이 종결되면, 에틸 아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 여러 번 물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고, 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : DCM : Hexane = 1 : 1 : 2)를 통해 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-페닐이속사졸-3-일-1H-피라졸-4-카보아마이드 (81 mg, 27%)을 얻었다.
단계 5: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-페닐이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드
둥근 플라스크에 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-페닐이속사졸-3-일-1H-피라졸-4-카보아마이드 및 물/에탄올 용매 (1/4, 2.5 mL)을 가하여 용해시킨 후, 아세탈 옥심 (0.35 mL, 0.55 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (15 mg, 0.055 mmol)을 가하였다. 그 후에 팔라듐아세테이트(Ⅱ) (7 mg, 0.027 mmol)을 가한 후 100 ℃에서 1시간 정도 교반하였다. 반응이 종결되면, 필터를 사용해 팔라듐 시약을 제거한 후, 여액을 에틸 아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 여러 번 물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 2 : 1)를 통해 목적화합물 (30 mg, 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (bs, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 5.63 (bs, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.04, 166.95, 159.36, 150.72, 136.56, 130.46, 129.06, 127.04, 125.97, 99.23, 95.65, 48.75, 21.42.
상기 실시예 1에 기재된 합성방법을 응용하여 화합물번호 2 내지 15의 화합물을 각각 합성하였다. 각 실시예에서 합성된 화합물의 화학구조 및 구조확인데이터는 하기와 같다.실
실시예 2: 5-아미노-3-(5-벤질이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 2)의 합성
Figure 112016082167296-pat00007
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (bs, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.64 (bs, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.20, 166.99, 158.90, 150.68, 136.59, 135.62, 128.91, 128.88, 127.26, 101.67, 95.52, 48.66, 33.02, 21.36.
실시예 3: 5-아미노-3-(5-사이클로프로필이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 3)의 합성
Figure 112016082167296-pat00008
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (bs, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.54 (bs, 1H), 4.25 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10-0.96 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.18, 167.02, 158.89, 150.63, 136.71, 98.32, 95.49, 48.62, 21.37, 8.45, 7.87.
실시예 4: 5-아미노-3-(5-(4-플루오르페닐)이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 4)의 합성
Figure 112016082167296-pat00009
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (bs, 1H), 7.85-7.81 (s, 2H), 7.21-16 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.56 (bs, 1H), 4.30 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 5: 5-마이노-1-아이소프로필-3-(5-(사이오펜-2-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 5)의 합성
Figure 112016082167296-pat00010
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (bs, 1H), 7.56 (dd, J = 4.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.29 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 6: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 6)의 합성
Figure 112016082167296-pat00011
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (bs, 1H), 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.6 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 5.70 (bs, 2H), 5.43 (bs, 1H), 4.27 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.27, 166.85, 159.81, 150.78, 150.25, 146.51, 136.95, 136.30, 124.52, 120.92, 102.30, 95.85, 48.81, 48.81, 21.35.
실시예 7: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(p-톨릴)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 7)의 합성
Figure 112016082167296-pat00012
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (bs, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.45 (bs, 2H), 4.30 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.26, 166.86, 159.36, 150.71, 140.70, 136.64, 129.66, 125.89, 124.44, 98.62, 95.83, 48.76, 21.38, 21.31.
실시예 8: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(사이오펜-3-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 8)의 합성
Figure 112016082167296-pat00013
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 9: 5-아미노-3-(5-에틸이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 9)의 합성
Figure 112016082167296-pat00014
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (bs, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.67 (bs, 2H), 5.37 (bs, 1H), 4.27 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 10: 5-아미노-3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 10)의 합성
Figure 112016082167296-pat00015
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (bs, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.67 (bs, 2H), 5.37 (bs, 1H), 4.27 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H).
실시예 11: 5-아미노-3-(5-사이클로헥실이속사졸-3-일)-1아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 11)의 합성
Figure 112016082167296-pat00016
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (bs, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.69 (bs, 2H), 5.40 (bs, 1H), 4.27 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 (s, 1H), 1.42 (s, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.36-1.24 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.93, 166.96, 158.63, 150.66, 136.96, 98.86, 95.83, 48.76, 36.21, 31.12, 25.81, 25.64, 21.28.
실시예 12: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-아이소프로필이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 12)의 합성
Figure 112016082167296-pat00017
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (bs, 1H), 6.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.67 (bs, 2H), 5.38 (bs, 1H), 4.26 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 13: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(4-메톡시페닐)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 13)의 합성
Figure 112016082167296-pat00018
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (bs, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.69 (bs, 2H), 5.40 (bs, 1H), 4.28 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 14: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(피리딘-3-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 14)의 합성
Figure 112016082167296-pat00019
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (bs, 1H), 9.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.71 (bs, 2H), 5.43 (bs, 1H), 4.28 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 15: 5-아미노-1-사이클로헥실-3-(5-(사이클로프로필)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 15)의 합성
Figure 112016082167296-pat00020
LRMS (ESI) m/z 316 [M + H]+ .
[실험예] 활성실험
실험예 1. RET 키나아제 저해 활성 측정
상기 실시예 1 내지 15에서 합성한 화합물에 대하여 RET 티로신 키나아제의 저해활성을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 RET IC50 (uM)
화합물번호 1 <1
화합물번호 2 <10
화합물번호 3 <0.1
화합물번호 4 <1
화합물번호 5 <0.1
화합물번호 6 <10
화합물번호 7 <10
화합물번호 8 <1
화합물번호 9 <1
화합물번호 10 <10
화합물번호 11 <10
화합물번호 12 <10
화합물번호 13 <1
화합물번호 14 <10
화합물번호 15 <1
실험예 2. 쥐 간 마이크로솜 안정도 측정 (15분)
쥐 간 마이크로좀 (0.5 mg/mL)과 0.1M 인산 완충용액 (pH 7.4)에 실험화합물을 1 μM 농도로 첨가하고 37 ℃에서 5분간 미리 배양한 후, NADPH Regeneration system 용액을 첨가하여 37℃에서 15분간 배양하였다. 이후 반응을 종결시키기 위해 내부표준물질 (chlorpropamide)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 5분간 원심분리(14,000 rpm, 4 ℃) 한 후 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질약물을 분석함으로써 화합물에 대한 대사안정성을 평가하였다.
실험화합물 15분에서의 잔여 화합물 양(%)
화합물번호 1 60.8
화합물번호 2 54.6
화합물번호 3 62.2
화합물번호 4 85.2
화합물번호 5 32.1
화합물번호 6 49.0
화합물번호 7 61.8
화합물번호 8 11.8
화합물번호 9 15.1
화합물번호 10 78.0
화합물번호 11 40.6
화합물번호 12 86.7
화합물번호 13 77.2
화합물번호 14 86.7
화합물번호 15 21.8
실험예 3. 갑상선암 세포 및 RET-transformed Ba/F3 세포주에서의 저해능 측정
본 발명의 화합물을 대표하여 5-아미노-3-(5-사이클로프로필이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 3)에 대하여 갑상선암 세포 및 RET-transformed Ba/F3 세포주에 대한 저해능을 확인하기 위하여 하기의 방법으로 세포 실험을 실시하였다.
갑상선암 세포주 및 Ba/F3 세포주 5000 개를 96 well 플레이트에 넣고 24시간 뒤 여러 농도 (100 μM 에서 1 nM)의 화합물을 처리하였다. 그 후 72 시간 뒤 MTT 용액을 처리하고, 각 농도별 570 nm 흡광도를 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 GI50를 얻어냈다.
실험화합물 Ba/F3 세포주 갑상선 암 세포
Parental RET RET-V804M TT Nthy ori-3-1
화합물번호 3 >10 <1 10 <10 >10
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예] 약제 제조방법
제제예 1. 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2. 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3. 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4. 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예, 실험예, 제제예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 부분입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112017076672718-pat00021

    상기 화학식 1에서,
    L은 단일 결합선; 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내고,
    R1은 선형 C1-C10 알킬기; 가지형 C3-C10 알킬기; 고리형 C3-C10 알킬기; 페닐기; 할로원자, 선형 C1-C10 알킬 및 선형 C1-C10 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체가 치환된 페닐기; 사이오페닐기; 또는 피리디닐기를 나타내고,
    R2는 가지형 C3-C10 알킬기, 고리형 C3-C10 알킬기 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 L은 단일결합선을 나타내고,
    상기 R1은 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 사이클로프로필기, tert-부틸기 및 사이클로헥실기 중에서 선택된 알킬기를 나타내고,
    R2는 아이소프로필기 또는 사이클로헥실기를 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 L은 단일결합선 또는 -CH2-를 나타내고,
    상기 R1은 할로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체가 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고,
    상기 R2는 아이소프로필기를 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 L은 단일결합선을 나타내고,
    상기 R1은 사이오페닐기 또는 피리디닐기를 나타내고,
    상기 R2는 아이소프로필기를 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-페닐이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
    5-아미노-3-(5-벤질이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
    5-아미노-3-(5-사이클로프로필이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
    5-아미노-3-(5-(4-플루오르페닐)이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
    5-마이노-1-아이소프로필-3-(5-(사이오펜-2-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
    5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-피리딘-2-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
    5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(p-톨릴)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
    5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(사이오펜-3-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
    5-아미노-3-(5-에틸이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
    5-아미노-3-(4-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
    5-아미노-3-(5-사이클로헥실이속사졸-3-일)-1아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
    5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-아이소프로필이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
    5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(4-메톡시페닐)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
    5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(피리딘-3-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
    5-아미노-1-사이클로헥실-3-(5-(사이클로프로필이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드; 또는
    약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 부분입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 포함하는 암 질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 암 질환은 RET 티로신 키나아제의 활성 저해로 치료되는 갑상선 수질암, 유방암, 난소암 또는 비소세포 폐암인 약학조성물.
  9. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 포함하는 갑상선 암 치료제.
  10. 삭제
  11. 하기 화학식 1로 표시되는 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물의 합성에 사용되는, 하기 화학식 6으로 표시되는 중간체 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112017076672718-pat00024

    [화학식 6]
    Figure 112017076672718-pat00025

    (상기 화학식 1 또는 화학식 6에서, L, R1 및 R2는 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
International Journal of Organic Chemistry., 2015., Vol.5, No.4., pp 10*

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