JP2013530951A - ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのヘテロ環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願の相互参照
本特許出願は、2010年5月28日出願の米国特許仮出願第61/349,364号の優先権の利益を主張する。
本特許出願は、2010年5月28日出願の米国特許仮出願第61/349,364号の優先権の利益を主張する。
発明の背景
ヤヌスキナーゼ3(JAK3)は、共通γ鎖(γc)と会合する細胞質タンパク質チロシンキナーゼであり、種々のサイトカイン受容体の不可欠な構成要素である(非特許文献1(Elizabeth Kudlacz et al.、American Journal of Transplantation、2004、4、51−57))。
ヤヌスキナーゼ3(JAK3)は、共通γ鎖(γc)と会合する細胞質タンパク質チロシンキナーゼであり、種々のサイトカイン受容体の不可欠な構成要素である(非特許文献1(Elizabeth Kudlacz et al.、American Journal of Transplantation、2004、4、51−57))。
移植拒絶反応の予防に有効な、よく使われる免疫抑制剤、例えば、カルシニューリン阻害剤は、いくつかの顕著な用量制限毒性を示し、そのため、新規作用機序を有する薬剤の探索が急がれる。JAK3の抑制は、限定された組織分布、恒常的活性化の欠如および免疫細胞機能における役割に対する証拠に基づいた、免疫抑制に対する魅力的戦略となる。JAK3は、免疫抑制および移植拒絶反応に対し有効な標的である。JAK3特異的阻害剤は、また、病理学的JAK活性化を伴う血液学的および他の悪性病変の治療に有用となりうる。
現在、病理学的JAK活性化に関連する疾患および状態を治療するために有用な化合物、組成物および方法が必要とされている。
現在、病理学的JAK活性化に関連する疾患および状態を治療するために有用な化合物、組成物および方法が必要とされている。
Elizabeth Kudlacz et al.、American Journal of Transplantation、2004、4、51−57
一実施形態では、本発明は、式Iの化合物である本発明の化合物またはその塩を提供する:
式中:
Wは、ヘテロアリール、ヘテロ環またはアリールであり、Wのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRw基で置換してもよく、また、Wのヘテロ環のいずれかを、Rwおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で置換してもよく;
X、Y、ZまたはVの内でNとなるのは2つ以下であるという条件で、XはNまたはCRaであり;YはNまたはCRbであり;ZはNまたはCRcであり;さらにVはNまたはCRdであり;
R1は、H、ハロゲン、−(C1〜C8)アルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、NO2、CN、−OH、−ORe、−NRfRg、N3、SH、−SRe、−C(O)Rh、−C(O)ORh、−C(O)NRfRg、−C(=NRh)NRfRg、−NRhCORe、−NRhC(O)ORe、−NRhC(O)OH、−NRhS(O)2Re、−NRhCONRfRg、−OC(O)NRfRg、−S(O)Re、−S(O)NRfRg、−S(O)2Re、−S(O)2OH、または−S(O)2NRfRgであり、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRi基で置換してもよく、R1の−(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニルまたはヘテロ環のいずれかを、Ri、オキソおよび=NORhから選択される1つまたは複数の基で置換してもよく;
R2は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−(C1〜C8)アルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−Oヘテロ環、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、−SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)ヘテロアリールおよび−C(O)C(O)Rzから選択され、R2の−(C1〜C8)アルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニル、アリール、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHS(O)2アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRy基で置換してもよく、R2のヘテロ環、−Oヘテロ環または(C3〜C8)シクロアルキルのいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で置換してもよく;またはR2は、欠けており;
Raは、H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、−C(O)NRnRo、−C(O)NHNRnRo、−C(O)NHNHCO2Rn1、−NHS(O)2Rn1、−NHCO2Rn1、−NHCORn2、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、−(C1〜C6)アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRp基で置換してもよく;
Rbは、H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、−C(O)NRnRo、−C(O)NHNRnRo、−C(O)NHNHCO2Rn1、−NHS(O)2Rn1、−NHCO2Rn1、−NHCORn2、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、−(C1〜C6)アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRp基で置換してもよく;
Rcは、H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、−C(O)NRnRo、−C(O)NHNRnRo、−C(O)NHNHCO2Rn1、−NHS(O)2Rn1、−NHCO2Rn1、−NHCORn2、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、−(C1〜C6)アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRp基で置換してもよく;
Rdは、H、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、NO2、CN、OH、−ORq、−NRrRs、N3、−SH、−SRq、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C2〜C6)アルケニル、−C(O)(C2〜C6)アルキニル、−C(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)ヘテロ環、−C(O)ORt、−C(O)NRrRs、−C(=NRt)NRrRs、−NRtCORq、−NRtC(O)ORq、−NRtS(O)2Rq、−NRtCONRrRs、−OC(O)NRrRs、−S(O)Rq、−S(O)NRrRs、−S(O)2Rq、−S(O)2OH、−S(O)2NRrRsまたは−C(=O)C(=O)NH(C1〜C6)アルキルであり、Rdのアリール、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、またはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRi基で置換してもよく、Rdの−(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C2〜C6)アルケニル、−C(O)(C2〜C6)アルキニル、−C(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)ヘテロ環またはヘテロ環のいずれかを、Ri、オキソおよび=NORtから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で置換してもよく;
Reは、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
RfおよびRgは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、RfまたはRgの−(C1〜C6)アルキルのいずれかを、−C(O)OHおよびOHから選択される1つまたは複数(例えば、1、2または3つ)の基で置換してもよく;またはRfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
Rhは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
各Riは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Rz、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、−SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2および−C(O)C(O)Rzから独立に選択され、Riのアリール、−Oアリール、−Sアリール、−S(O)アリール、−S(O)2アリール、−NHCOアリールまたは−NHS(O)2アリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRm基で置換してもよく;
RjおよびRkは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され;またはRjおよびRkは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
各Rmは、独立にハロゲン、アリール、Rz、OH、CN、ORz、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)C(O)Rz、ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
RnおよびRoは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、RnまたはRoの−(C1〜C6)アルキルのいずれかを、−C(O)OHおよびOHから選択される1つまたは複数(例えば、1、2または3つ)の基で置換してもよく;またはRnおよびRoは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
各Rn1は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから独立に選択され;
各Rn2は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから独立に選択され、Rn2の−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環またはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲンと置換してもよく;
各Rpは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Rz、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、オキソ、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、=NORz、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2および−C(O)C(O)Rzから独立に選択され、Rpのアリール、−Oアリール、−Sアリール、−S(O)アリール、−S(O)2アリール、−NHCOアリールまたは−NHS(O)2アリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRy基で置換してもよく;
Rqは、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり;
RrおよびRsは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され;またはRrおよびRsは、それらが結合する窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
Rtは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり;
各Rwは、独立に、(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRjRk、ハロゲン、CF3、CNまたはNHC(O)Rhであり;
各Ryは、独立に、ハロゲン、Rz、OH、CN、ORz、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2ORz、−S(O)2Rz、−OS(O)2Rz、−S(O)2Oアリール、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−S(O)NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、=NOH、=NORz、−C(NH2)(=NCN)、CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)Oアリール、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリール、−C(O)C(O)Rz、=CRz7Rz8、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ryのアリール、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2Oアリール、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、NHS(O)2アリール、−C(O)Oアリール、C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲン、Rz、(C2〜C6)アルキニル、−ORz、CN、NRz1Rz2、−NO2、−CHO、−Oアリール、−C(O)ORz、−C(O)OH、−NHCORz、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2ヘテロアリール、−C(O)NRz1Rz2、−NHCONRz1Rz2、−NHC(O)ORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHC(O)ORz、−(C2〜C6)アルキニル、−S(O)2NRz1Rz2、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2(C3〜C6)シクロアルキル、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−SRz、−S(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環と置換してもよく、アリール、−Oアリール、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2ヘテロアリール、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲン、CF3、CNまたは(C1〜C3)アルキルと9置換してもよく、Ryのヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のオキソ、Rz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールと置換してもよく、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルと置換してもよく;
各Rzは、独立に、−(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルであり、−(C1〜C6)アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRz4基で置換してもよく、(C3〜C6)シクロアルキルは、Rz4、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルCNおよび−(C1〜C6)アルキルOHから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で置換してもよく;
Rz1およびRz2は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、Rz1またはRz2の−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニルもしくは−(C2〜C6)アルキニルのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRz3基で置換してもよく、Rz1またはRz2のアリールもしくはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキルまたはRz3基で置換してもよく、Rz1またはRz2のヘテロ環もしくは(C3〜C6)シクロアルキルのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキル、オキソまたはRz3基で置換してもよく;またはRz1およびRz2は、それらが結合している窒素と一緒に、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキル、オキソまたはRz3基で置換してもよい環式アミノを形成し;
各Rz3は、ハロゲン、CN、CF3、NRz5Rz6、OH、−O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRz5Rz6、−C(O)(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから独立に選択され、Rz3のヘテロ環のいずれかは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキルで置換され;
各Rz4は、ハロゲン、CN、OH、−NRz5Rz6、−SCN、−O(C1〜C6)アルキル、−Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)2アリール、−Oアリール、−C(O)NRz5Rz6、(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2NHCOアリール、−CH2OCH2アリール、ビフェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから独立に選択され、Rz4のアリール、ヘテロアリール、Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)2アリール、−Oアリール、−CH2NHCOアリール、−CH2OCH2アリール、ビフェニルまたはヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲン、CN、−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NHヘテロアリール、−NHS(O)2(C1〜C6)アルキルまたは−O(C1〜C6)アルキルで置換してもよく;
Rz5およびRz6は、Hまたは−(C1〜C6)アルキルからそれぞれ独立に選択され、アルキルは、NH2で置換してもよく;さらに
Rz7およびRz8は、それらが結合している原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルを形成する。
式中:
Wは、ヘテロアリール、ヘテロ環またはアリールであり、Wのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRw基で置換してもよく、また、Wのヘテロ環のいずれかを、Rwおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で置換してもよく;
X、Y、ZまたはVの内でNとなるのは2つ以下であるという条件で、XはNまたはCRaであり;YはNまたはCRbであり;ZはNまたはCRcであり;さらにVはNまたはCRdであり;
R1は、H、ハロゲン、−(C1〜C8)アルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、NO2、CN、−OH、−ORe、−NRfRg、N3、SH、−SRe、−C(O)Rh、−C(O)ORh、−C(O)NRfRg、−C(=NRh)NRfRg、−NRhCORe、−NRhC(O)ORe、−NRhC(O)OH、−NRhS(O)2Re、−NRhCONRfRg、−OC(O)NRfRg、−S(O)Re、−S(O)NRfRg、−S(O)2Re、−S(O)2OH、または−S(O)2NRfRgであり、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRi基で置換してもよく、R1の−(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニルまたはヘテロ環のいずれかを、Ri、オキソおよび=NORhから選択される1つまたは複数の基で置換してもよく;
R2は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−(C1〜C8)アルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−Oヘテロ環、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、−SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)ヘテロアリールおよび−C(O)C(O)Rzから選択され、R2の−(C1〜C8)アルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニル、アリール、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHS(O)2アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRy基で置換してもよく、R2のヘテロ環、−Oヘテロ環または(C3〜C8)シクロアルキルのいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で置換してもよく;またはR2は、欠けており;
Raは、H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、−C(O)NRnRo、−C(O)NHNRnRo、−C(O)NHNHCO2Rn1、−NHS(O)2Rn1、−NHCO2Rn1、−NHCORn2、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、−(C1〜C6)アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRp基で置換してもよく;
Rbは、H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、−C(O)NRnRo、−C(O)NHNRnRo、−C(O)NHNHCO2Rn1、−NHS(O)2Rn1、−NHCO2Rn1、−NHCORn2、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、−(C1〜C6)アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRp基で置換してもよく;
Rcは、H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、−C(O)NRnRo、−C(O)NHNRnRo、−C(O)NHNHCO2Rn1、−NHS(O)2Rn1、−NHCO2Rn1、−NHCORn2、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、−(C1〜C6)アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRp基で置換してもよく;
Rdは、H、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、NO2、CN、OH、−ORq、−NRrRs、N3、−SH、−SRq、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C2〜C6)アルケニル、−C(O)(C2〜C6)アルキニル、−C(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)ヘテロ環、−C(O)ORt、−C(O)NRrRs、−C(=NRt)NRrRs、−NRtCORq、−NRtC(O)ORq、−NRtS(O)2Rq、−NRtCONRrRs、−OC(O)NRrRs、−S(O)Rq、−S(O)NRrRs、−S(O)2Rq、−S(O)2OH、−S(O)2NRrRsまたは−C(=O)C(=O)NH(C1〜C6)アルキルであり、Rdのアリール、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、またはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRi基で置換してもよく、Rdの−(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C2〜C6)アルケニル、−C(O)(C2〜C6)アルキニル、−C(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)ヘテロ環またはヘテロ環のいずれかを、Ri、オキソおよび=NORtから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で置換してもよく;
Reは、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
RfおよびRgは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、RfまたはRgの−(C1〜C6)アルキルのいずれかを、−C(O)OHおよびOHから選択される1つまたは複数(例えば、1、2または3つ)の基で置換してもよく;またはRfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
Rhは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
各Riは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Rz、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、−SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2および−C(O)C(O)Rzから独立に選択され、Riのアリール、−Oアリール、−Sアリール、−S(O)アリール、−S(O)2アリール、−NHCOアリールまたは−NHS(O)2アリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRm基で置換してもよく;
RjおよびRkは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され;またはRjおよびRkは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
各Rmは、独立にハロゲン、アリール、Rz、OH、CN、ORz、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)C(O)Rz、ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
RnおよびRoは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、RnまたはRoの−(C1〜C6)アルキルのいずれかを、−C(O)OHおよびOHから選択される1つまたは複数(例えば、1、2または3つ)の基で置換してもよく;またはRnおよびRoは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
各Rn1は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから独立に選択され;
各Rn2は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから独立に選択され、Rn2の−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環またはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲンと置換してもよく;
各Rpは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Rz、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、オキソ、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、=NORz、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2および−C(O)C(O)Rzから独立に選択され、Rpのアリール、−Oアリール、−Sアリール、−S(O)アリール、−S(O)2アリール、−NHCOアリールまたは−NHS(O)2アリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRy基で置換してもよく;
Rqは、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり;
RrおよびRsは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され;またはRrおよびRsは、それらが結合する窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
Rtは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり;
各Rwは、独立に、(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRjRk、ハロゲン、CF3、CNまたはNHC(O)Rhであり;
各Ryは、独立に、ハロゲン、Rz、OH、CN、ORz、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2ORz、−S(O)2Rz、−OS(O)2Rz、−S(O)2Oアリール、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−S(O)NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、=NOH、=NORz、−C(NH2)(=NCN)、CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)Oアリール、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリール、−C(O)C(O)Rz、=CRz7Rz8、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ryのアリール、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2Oアリール、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、NHS(O)2アリール、−C(O)Oアリール、C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲン、Rz、(C2〜C6)アルキニル、−ORz、CN、NRz1Rz2、−NO2、−CHO、−Oアリール、−C(O)ORz、−C(O)OH、−NHCORz、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2ヘテロアリール、−C(O)NRz1Rz2、−NHCONRz1Rz2、−NHC(O)ORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHC(O)ORz、−(C2〜C6)アルキニル、−S(O)2NRz1Rz2、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2(C3〜C6)シクロアルキル、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−SRz、−S(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環と置換してもよく、アリール、−Oアリール、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2ヘテロアリール、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲン、CF3、CNまたは(C1〜C3)アルキルと9置換してもよく、Ryのヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のオキソ、Rz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールと置換してもよく、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルと置換してもよく;
各Rzは、独立に、−(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルであり、−(C1〜C6)アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRz4基で置換してもよく、(C3〜C6)シクロアルキルは、Rz4、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルCNおよび−(C1〜C6)アルキルOHから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で置換してもよく;
Rz1およびRz2は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、Rz1またはRz2の−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニルもしくは−(C2〜C6)アルキニルのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRz3基で置換してもよく、Rz1またはRz2のアリールもしくはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキルまたはRz3基で置換してもよく、Rz1またはRz2のヘテロ環もしくは(C3〜C6)シクロアルキルのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキル、オキソまたはRz3基で置換してもよく;またはRz1およびRz2は、それらが結合している窒素と一緒に、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキル、オキソまたはRz3基で置換してもよい環式アミノを形成し;
各Rz3は、ハロゲン、CN、CF3、NRz5Rz6、OH、−O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRz5Rz6、−C(O)(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから独立に選択され、Rz3のヘテロ環のいずれかは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキルで置換され;
各Rz4は、ハロゲン、CN、OH、−NRz5Rz6、−SCN、−O(C1〜C6)アルキル、−Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)2アリール、−Oアリール、−C(O)NRz5Rz6、(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2NHCOアリール、−CH2OCH2アリール、ビフェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから独立に選択され、Rz4のアリール、ヘテロアリール、Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)2アリール、−Oアリール、−CH2NHCOアリール、−CH2OCH2アリール、ビフェニルまたはヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲン、CN、−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NHヘテロアリール、−NHS(O)2(C1〜C6)アルキルまたは−O(C1〜C6)アルキルで置換してもよく;
Rz5およびRz6は、Hまたは−(C1〜C6)アルキルからそれぞれ独立に選択され、アルキルは、NH2で置換してもよく;さらに
Rz7およびRz8は、それらが結合している原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルを形成する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせた、式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、また、哺乳動物(例えば、ヒト)の病理学的なJAK活性化(例えば、癌、血液系腫瘍または他の悪性病変)に関連する疾患または状態を治療する方法を提供し、その方法は、式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を哺乳動物に投与することを含む。
本発明は、また、病理学的なJAK活性化(例えば、癌、血液系腫瘍または他の悪性病変)に関連する疾患または状態の予防または治療に使うための、式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
本発明は、また、医学療法に使用するための(例えば、病理学的なJAK活性化、例えば、癌、血液系腫瘍または他の悪性病変、に関連する疾患または状態の治療に使うための)式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
本発明は、また、哺乳動物(例えば、ヒト)の病理学的なJAK活性化(例えば、癌、血液系腫瘍または他の悪性病変)に関連する疾患または状態の治療用薬物の製造のための式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
本発明は、また、哺乳動物(例えば、ヒト)の免疫応答を抑制する方法を提供し、その方法は、式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を哺乳動物に投与することを含む。
本発明は、また、免疫応答の予防的または治療的抑制に使用するための式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
本発明は、また、哺乳動物(例えば、ヒト)の免疫応答を抑制する薬物の製造のための式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩の使用を低供する。
本発明は、また、式Iの化合物またはその塩を調製するために有用な、本明細書で開示のプロセスと中間体を提供する。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使われる用語の「アルキル」は、1〜10炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を指す。
定義
本明細書で使われる用語の「アルキル」は、1〜10炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を指す。
本明細書で使われる用語の(C1〜C8)アルキルは、1〜8炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、等の基で例示される。本明細書で使われる用語の(C1〜C6)アルキルは、1〜6炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を指す。
本明細書で使われる用語の「アルケニル」または「アルケン」は、2〜8炭素原子(すなわち、(C2〜C8)アルケニル)、および少なくとも1つの二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基を指す。このような基は、ビニル(エテン−1−イル)、アリル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、1−メチルエテン−1−イル、1−ブテン−1−イル、2−ブテン−1−イル、3−ブテン−1−イル、1−メチル−1−プロペン−1−イル、2−メチル−1−プロペン−1−イル、1−メチル−2−プロペン−1−イル、および2−メチル−2−プロペン−1−イル、好ましくは、1−メチル−2−プロペン−1−イル、等により例示される。
本明細書で使われる用語の「アルキニル」または「アルキン」は、2〜8炭素原子(すなわち、(C2〜C8)アルキニル)および少なくとも1つの三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル基を指す。このような基は、限定されないが、エチン−1−イル、プロピン−1−イル、プロピン−2−イル、1−メチルプロパ−2−イン−1−イル、ブチン−1−イル、ブチン−2−イル、ブチン−3−イル、等により例示される。
本明細書で使われる用語の「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。一実施形態では、ハロゲンは、フルオロが好ましい。
本明細書で使われる用語の「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素環系、例えば、1〜3環および環当たり3〜8炭素を含むものを指し、多環シクロアルキルは、例えば、相互に縮合およびスピロ結合を有することができる。代表的な基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、デカヒドロナフタレンおよびスピロ[4.5]デカンが含まれる。
本明細書で使われる用語の「(C3〜C8)シクロアルキル」は、3〜8炭素原子を含むシクロアルキルを指す。代表的基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが含まれる。本明細書で使われる用語の「(C3〜C6)シクロアルキル」は、1つの環および3〜6炭素原子を含むシクロアルキルを指す。代表的基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
本明細書で使われる用語の「アリール」は、単一環(例えば、フェニル)または複数の縮合環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する6〜14炭素原子の芳香族環式基を指し、少なくとも1つの縮合環が芳香族である条件下では、その縮合環は、芳香族、飽和または部分的飽和でもよい。このような複数縮合環は、複数の縮合環の不飽和または部分的不飽和環部分の1つまたは2つのオキソ基で置換してもよい。代表的アリールには、限定されないが、フェニル、インダニル、ナフチル、1、2−ジヒドロナフチルおよび1、2、3、4−テトラヒドロナフチルが含まれる。
本明細書で使われる用語の「ヘテロアリール」は、約1〜6炭素原子および酸素、窒素および環中の硫黄、からなる群より選択される約1〜4ヘテロ原子の単一芳香族環を指す。硫黄および窒素原子は、また、その酸化型で存在してもよい。このような環には、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリル、が含まれる。用語のヘテロアリールには、また、複数縮合環系が含まれ、ヘテロアリール基(上記で定義)は、別のヘテロアリール(例えば、ナフチリジニル)、シクロアルキル(例えば、5、6、7、8−テトラヒドロキノリル)、アリール(例えば、インダゾリル)またはヘテロ環(1、2、3、4−テトラヒドロナフチリジン)と縮合し、縮合多環を形成できる。このような縮合多環は、縮合環のシクロアルキルまたはヘテロ環部分上の1つまたは2つのオキソ基で置換してもよい。代表的ヘテロアリールには、限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、キノキサリル、キナゾリル、5、6、7、8−テトラヒドロイソキノリンおよび4、5、6、7−テトラヒドロインドリルが含まれる。
本明細書で使われる用語の「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」は、約1〜7炭素原子および環中の酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される約1〜3ヘテロ原子の単一飽和または部分的不飽和環(例えば、3、4、5、6、7または8員環)を指す。硫黄および窒素原子は、また、その酸化型で存在してもよい。このような環には、限定されないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルが含まれる。用語のヘテロ環には、また、縮合多環系が含まれ、ヘテロ環基(上記で定義)は、別のヘテロ環(例えば、デカヒドロナプチリジニル)、シクロアルキル(例えば、デカヒドロキノリル)またはアリール(例えば、1、2、3、4−テトラヒドロイソキノリル)と縮合して、縮合多環を形成できる。代表的ヘテロ環には、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1、2、3、4−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニルおよびジヒドロオキサゾリルが含まれる。
本明細書で使われる用語の「環式アミノ」は、ヘテロ環のサブグループで、3員〜8員飽和または部分的不飽和の、単環を指し、少なくとも1つの窒素原子を有し、また、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を有してもよく、窒素または硫黄原子は、酸化型でもよい。環式アミノには、限定されないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、およびピペラジノ、等の基が含まれる。
当業者なら、光学活性およびラセミ体中にキラル中心を有する本発明の化合物が存在し、単離されてもよいことを理解するであろう。一部の化合物が、多型を呈してもよい。本発明は、本明細書記載の有用な特性を保持している本発明の化合物のいずれのラセミ、光学活性、多形性、もしくは立体異性体、またはそれらの混合物をも包含することは理解されよう。これらの光学活性型の分離方法は当技術分野でよく知られている(例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分離により、光学活性出発材料からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を使ったロマトグラフ分離により)。
化合物が充分な塩基性または酸性の場合には、式Iの化合物の塩は、式Iの化合物の単離または精製のための中間体として有用である可能性がある。さらに、薬学的に許容可能な酸性または塩基性塩として式Iの化合物の投与が適切である可能性がある。薬学的に許容可能な塩の例は、生理学的に受容可能な陰イオン、例えば、トシラート、メタンスルホナート、アセタート、シトラート、マロナート、タルトラート、スクシナート、ベンゾアート、アスコルバート、α−ケトグルタラート、およびα−グリセロホスファートを形成する酸との間で形成された有機酸付加塩である。また、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩、等の適切な無機塩類を形成可能である。
薬学的に許容可能な塩は、当技術分野でよく知られた標準的方法を使って、例えば、充分に塩基性の化合物、例えば、アミンを生理学的に受容可能な陰イオンを生成する適切な酸と反応させることにより、得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩も作製可能である。
ラジカル、置換基、および範囲に関し以下に挙げた特定の具体例(value)は、説明のみを目的としている;これらは、ラジカルおよび置換基に対し定義された範囲内で他に定義された具体例または他の具体例を排除するものではない。以下に挙げた特定の具体例は、式Iの化合物に対する特定の具体例である。以下に挙げた特定の具体例は、また、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、IjまたはIkの化合物に対する特定の具体例である。
式Iの別の特定の化合物群は、RbがH、NH2、NO2またはOH、RdがH、CNまたは−C(O)NH2、およびR1がH、−C(O)NH2、−NH2または−NHCO2CH3である式Ikの化合物:
またはその塩である。
またはその塩である。
Xの特定の具体例は、CRaである。
Raの特定の具体例は、Hである。
Raの別の特定の具体例は、−NRnRoである。
Raの別の特定の具体例は、−NH2である。
Raの別の特定の具体例は、H、NO2または−NRnRoである。
Raの別の特定の具体例は、Hまたは−NH2である。
Raの別の特定の具体例は、H、NO2、CO2H、CO2Rn1、−C(O)NRnRo、−C(O)NHNRnRo、−C(O)NHNHCO2Rn1、−NHS(O)2Rn1、−NHCORn2または−NRnRoである。
Raの別の特定の具体例は、H、NO2、CO2H、CO2CH2CH3、−C(O)NH2、−C(O)NHNH2、−C(O)NHNHCO2tBu、−NHS(O)2CH3、−NHCOCF3、−NH2または−NHCH2CO2Hである。
Raの特定の具体例は、Hである。
Raの別の特定の具体例は、−NRnRoである。
Raの別の特定の具体例は、−NH2である。
Raの別の特定の具体例は、H、NO2または−NRnRoである。
Raの別の特定の具体例は、Hまたは−NH2である。
Raの別の特定の具体例は、H、NO2、CO2H、CO2Rn1、−C(O)NRnRo、−C(O)NHNRnRo、−C(O)NHNHCO2Rn1、−NHS(O)2Rn1、−NHCORn2または−NRnRoである。
Raの別の特定の具体例は、H、NO2、CO2H、CO2CH2CH3、−C(O)NH2、−C(O)NHNH2、−C(O)NHNHCO2tBu、−NHS(O)2CH3、−NHCOCF3、−NH2または−NHCH2CO2Hである。
Xの別の特定の具体例は、Nである。
Yの特定の具体例は、CRbである。
Rbの特定の具体例は、Hである。
Rbの別の特定の具体例は、H、NH2、NO2またはOHである。
Rbの別の特定の具体例は、H、NO2、CO2H、−NHS(O)2Rn1、−NHCORn2または−NRnRoである。
Rbの別の特定の具体例は、H、NO2、CO2H、−NHS(O)2CH3、−NHCOCF3、−NH2または−NHCH2CO2Hである。
Rbの別の特定の具体例は、HまたはNO2である。
Yの特定の具体例は、CRbである。
Rbの特定の具体例は、Hである。
Rbの別の特定の具体例は、H、NH2、NO2またはOHである。
Rbの別の特定の具体例は、H、NO2、CO2H、−NHS(O)2Rn1、−NHCORn2または−NRnRoである。
Rbの別の特定の具体例は、H、NO2、CO2H、−NHS(O)2CH3、−NHCOCF3、−NH2または−NHCH2CO2Hである。
Rbの別の特定の具体例は、HまたはNO2である。
Yの別の特定の具体例は、Nである。
Zの特定の具体例は、CRcである。
Rcの特定の具体例は、Hである。
Zの別の特定の具体例は、Nである。
Yの特定の具体例は、CRdである。
Rdの特定の具体例は、H、ヘテロアリールまたは−C(O)NRrRsである。
Rdの別の特定の具体例は、Hまたは−C(O)NRrRsである。
Rdの別の特定の具体例は、−C(O)NH2である。
Rdの別の特定の具体例は、H、CNまたは−C(O)NRrRsである。
Rdの別の特定の具体例は、−NH2または−CH2OHで置換されたヘテロアリールである。
Rdの別の特定の具体例は:
である。
Zの特定の具体例は、CRcである。
Rcの特定の具体例は、Hである。
Zの別の特定の具体例は、Nである。
Yの特定の具体例は、CRdである。
Rdの特定の具体例は、H、ヘテロアリールまたは−C(O)NRrRsである。
Rdの別の特定の具体例は、Hまたは−C(O)NRrRsである。
Rdの別の特定の具体例は、−C(O)NH2である。
Rdの別の特定の具体例は、H、CNまたは−C(O)NRrRsである。
Rdの別の特定の具体例は、−NH2または−CH2OHで置換されたヘテロアリールである。
Rdの別の特定の具体例は:
である。
式Iの特定の化合物群は、RrおよびRsがHの化合物である。
Yの別の特定の具体例は、Nである。
式Iの別の特定の化合物群は、XおよびYがNの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、XおよびZがNの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、XおよびVがNの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、YおよびZがNの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、YおよびVがNの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、ZおよびVがNの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、YおよびZがCHの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、X、YおよびZがCHの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、XがCRa、YがCRbおよびZがCRcの化合物である。
Yの別の特定の具体例は、Nである。
式Iの別の特定の化合物群は、XおよびYがNの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、XおよびZがNの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、XおよびVがNの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、YおよびZがNの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、YおよびVがNの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、ZおよびVがNの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、YおよびZがCHの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、X、YおよびZがCHの化合物である。
式Iの別の特定の化合物群は、XがCRa、YがCRbおよびZがCRcの化合物である。
R1の特定の具体例は、H、−C(O)NRfRg、−NRfRgまたは−NRhC(O)OReである。
R1の別の特定の具体例は、H、−NRfRgまたは−NRhC(O)OReである。
R1の別の特定の具体例は、H、−NH2または−NHC(O)OCH3である。
R1の別の特定の具体例は、H、−NRfRg、−NRhC(O)OReまたは−NRhS(O)2Reである。
R1の別の特定の具体例は、H、−NH2、−NHC(O)OCH3、−NHCH2C(O)OH、−NHCH2CH2C(O)OH、−NHCH(CO2H)CH2OH、−NHCH(CO2H)2、または−NHS(O)2CH3である。
R1の別の特定の具体例は、H、−NRfRgまたは−NRhC(O)OReである。
R1の別の特定の具体例は、H、−NH2または−NHC(O)OCH3である。
R1の別の特定の具体例は、H、−NRfRg、−NRhC(O)OReまたは−NRhS(O)2Reである。
R1の別の特定の具体例は、H、−NH2、−NHC(O)OCH3、−NHCH2C(O)OH、−NHCH2CH2C(O)OH、−NHCH(CO2H)CH2OH、−NHCH(CO2H)2、または−NHS(O)2CH3である。
Wの特定の具体例は、ヘテロ環である。
Wの別の特定の具体例は、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、3−メチルピペリジニル、3−フルオロピペリジニル、4−フルオロピペリジニル、クロマニル、ベンゾオキセタニル、ジヒドロベンゾチアジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルである。
Wの別の特定の具体例は、アリールである。
Wの別の特定の具体例は、フェニルまたはベンゾシクロブチルである。
Wの別の特定の具体例は、ヘテロアリールである。
Wの別の特定の具体例は、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリルまたはオキサジアゾリルである。
Wの別の特定の具体例は、ヘテロ環であり、ヘテロ環は、Rwおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
Wの別の特定の具体例は、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、3−メチルピペリジニル、3−フルオロピペリジニル、4−フルオロピペリジニルクロマニル、ベンゾオキセタニル、ジヒドロベンゾチアジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルであり、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、3−メチルピペリジニル、3−フルオロピペリジニル、4−フルオロピペリジニルクロマニル、ベンゾオキセタニル、ジヒドロベンゾチアジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルは、Rwおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
Wの別の特定の具体例は、アリールであり、アリールは、1つまたは複数のRw基で置換してもよい。
Wの別の特定の具体例は、フェニルまたはベンゾシクロブチルであり、フェニルまたはベンゾシクロブチルは、1つまたは複数のRw基で置換してもよい。
Wの別の特定の具体例は、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、1つまたは複数のRw基で置換してもよい。
Wの別の特定の具体例は、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリルまたはオキサジアゾリルであり、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリルまたはオキサジアゾリルは、1つまたは複数のRw基で置換してもよい。
Wの別の特定の具体例は、ピラゾリルであり、ピラゾリルは、1つまたは複数のRw基で置換してもよい。
Wの別の特定の具体例は、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、3−メチルピペリジニル、3−フルオロピペリジニル、4−フルオロピペリジニル、クロマニル、ベンゾオキセタニル、ジヒドロベンゾチアジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルである。
Wの別の特定の具体例は、アリールである。
Wの別の特定の具体例は、フェニルまたはベンゾシクロブチルである。
Wの別の特定の具体例は、ヘテロアリールである。
Wの別の特定の具体例は、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリルまたはオキサジアゾリルである。
Wの別の特定の具体例は、ヘテロ環であり、ヘテロ環は、Rwおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
Wの別の特定の具体例は、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、3−メチルピペリジニル、3−フルオロピペリジニル、4−フルオロピペリジニルクロマニル、ベンゾオキセタニル、ジヒドロベンゾチアジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルであり、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、3−メチルピペリジニル、3−フルオロピペリジニル、4−フルオロピペリジニルクロマニル、ベンゾオキセタニル、ジヒドロベンゾチアジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルは、Rwおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
Wの別の特定の具体例は、アリールであり、アリールは、1つまたは複数のRw基で置換してもよい。
Wの別の特定の具体例は、フェニルまたはベンゾシクロブチルであり、フェニルまたはベンゾシクロブチルは、1つまたは複数のRw基で置換してもよい。
Wの別の特定の具体例は、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、1つまたは複数のRw基で置換してもよい。
Wの別の特定の具体例は、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリルまたはオキサジアゾリルであり、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリルまたはオキサジアゾリルは、1つまたは複数のRw基で置換してもよい。
Wの別の特定の具体例は、ピラゾリルであり、ピラゾリルは、1つまたは複数のRw基で置換してもよい。
R2の特定の具体例は、ヘテロアリール、ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2NRz1Rz2、−C(O)Rz、−C(O)NRz1Rz2または−C(O)ヘテロアリールである。
R2の別の特定の具体例は:
である。
R2の別の特定の具体例は、−(C1〜C6)アルキル、−ORz、−Oヘテロ環、または−Oヘテロアリールである。
R2の別の特定の具体例は:
である。
R2の別の特定の具体例は、ヘテロ環、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルである。
R2の別の特定の具体例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチルまたはプロピルである。
R2の別の特定の具体例は、ヘテロアリール、ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2NRz1Rz2、−C(O)Rz、−C(O)NRz1Rz2または−C(O)ヘテロアリールであり、R2のアルキルまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2のヘテロ環のいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は、ヘテロアリール、ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2NRz1Rz2、−C(O)Rz、−C(O)NRz1Rz2または−C(O)ヘテロアリールであり、R2の−(C1〜C6)アルキル、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2のヘテロ環のいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は、−(C1〜C8)アルキル、−ORz、−Oヘテロ環、または−Oヘテロアリールであり、R2のアルキルまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2のヘテロ環のいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は、−(C1〜C8)アルキル、−ORz、−Oヘテロ環、または−Oヘテロアリールであり、R2の−(C1〜C8)アルキルまたは−Oヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2の−Oヘテロ環のいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は、ヘテロ環、(C1〜C8)アルキルまたは(C3〜C8)シクロアルキルであり、R2の(C1〜C8)アルキルのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2の(C3〜C8)シクロアルキルは、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチルまたはプロピルであり、R2のエチルまたはプロピルのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルは、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は、−(C1〜C8)アルキルであり、−(C1〜C8)アルキルは、1つまたは複数のRy基で置換してもよい。
式Iの別の特定の化合物群は、R2が1つまたは複数のRy基で置換されている化合物である。
R2の別の特定の具体例は:
である。
R2の別の特定の具体例は、−(C1〜C6)アルキル、−ORz、−Oヘテロ環、または−Oヘテロアリールである。
R2の別の特定の具体例は:
である。
R2の別の特定の具体例は、ヘテロ環、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルである。
R2の別の特定の具体例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチルまたはプロピルである。
R2の別の特定の具体例は、ヘテロアリール、ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2NRz1Rz2、−C(O)Rz、−C(O)NRz1Rz2または−C(O)ヘテロアリールであり、R2のアルキルまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2のヘテロ環のいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は、ヘテロアリール、ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2NRz1Rz2、−C(O)Rz、−C(O)NRz1Rz2または−C(O)ヘテロアリールであり、R2の−(C1〜C6)アルキル、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2のヘテロ環のいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は、−(C1〜C8)アルキル、−ORz、−Oヘテロ環、または−Oヘテロアリールであり、R2のアルキルまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2のヘテロ環のいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は、−(C1〜C8)アルキル、−ORz、−Oヘテロ環、または−Oヘテロアリールであり、R2の−(C1〜C8)アルキルまたは−Oヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2の−Oヘテロ環のいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は、ヘテロ環、(C1〜C8)アルキルまたは(C3〜C8)シクロアルキルであり、R2の(C1〜C8)アルキルのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2の(C3〜C8)シクロアルキルは、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチルまたはプロピルであり、R2のエチルまたはプロピルのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルは、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は、−(C1〜C8)アルキルであり、−(C1〜C8)アルキルは、1つまたは複数のRy基で置換してもよい。
式Iの別の特定の化合物群は、R2が1つまたは複数のRy基で置換されている化合物である。
Ryの特定の具体例は、Rz、OH、CN、ORz、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−S(O)2Rz、−OS(O)2Rz、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ryのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲン、(C1〜C3)アルキル、CF3、−O(C1〜C3)アルキル、CN、−OCH2CN、NRz1Rz2、−NO2、−CHO、−Oアリール、−OCF3、−C(O)ORz、−C(O)OH、アリール、−NHCORz、−NHS(O)2Rz、−C(O)NRz1Rz2、−NHCONRz1Rz2、−NHCOヘテロアリール、−NHC(O)ORz、−(C2〜C6)アルキニル、−Sアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、また、ヘテロアリールは、(C1〜C3)アルキルで置換してもよく、Ryのヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数のRz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
Ryの特定の具体例は、Rz、OH、CN、ORz、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−S(O)2Rz、−OS(O)2Rz、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ryのアリール、Oヘテロアリール、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲン、Rz、−ORz、CN、NRz1Rz2、−NO2、−CHO、−Oアリール、−C(O)ORz、−C(O)OH、アリール、−NHCORz、−NHS(O)2Rz、−C(O)NRz1Rz2、−NHCONRz1Rz2、−NHCOヘテロアリール、−NHC(O)ORz、−(C2〜C6)アルキニル、−Sアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、Ryのヘテロアリールまたは−NHCOヘテロアリールは、(C1〜C3)アルキルで置換してもよく、Ryのヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数のRz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
Ryの特定の具体例は、Rz、OH、CN、ORz、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−S(O)2Rz、−OS(O)2Rz、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ryのアリール、Oヘテロアリール、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲン、Rz、−ORz、CN、NRz1Rz2、−NO2、−CHO、−Oアリール、−C(O)ORz、−C(O)OH、アリール、−NHCORz、−NHS(O)2Rz、−C(O)NRz1Rz2、−NHCONRz1Rz2、−NHCOヘテロアリール、−NHC(O)ORz、−(C2〜C6)アルキニル、−Sアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、Ryのヘテロアリールまたは−NHCOヘテロアリールは、(C1〜C3)アルキルで置換してもよく、Ryのヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数のRz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は:
である。
R2の別の特定の具体例は:
であり、式中、各Ry1は、独立に、H、Rz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ry1のアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は:
であり、式中、各Ry1は、独立に、H、Rz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ry1の−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は:
であり、式中、各Ry1は、独立に、H、Rz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ry1のアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は:
であり、各Ry2は、独立に、HまたはRyである。
R2の別の特定の具体例は:
である。
R2の別の特定の具体例は:
である。
である。
R2の別の特定の具体例は:
であり、式中、各Ry1は、独立に、H、Rz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ry1のアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は:
であり、式中、各Ry1は、独立に、H、Rz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ry1の−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は:
であり、式中、各Ry1は、独立に、H、Rz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ry1のアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は:
であり、各Ry2は、独立に、HまたはRyである。
R2の別の特定の具体例は:
である。
R2の別の特定の具体例は:
である。
Ryの別の特定の具体例は、NRz1Rz2またはNHCORzである。
Ryの別の特定の具体例は、−NH2、−NHC(O)(C1〜C4)アルキルまたは−NHCO(C3〜C6)シクロアルキルである。
Ryの別の特定の具体例は、Rz、CNまたはORzである。
Ryの別の特定の具体例は、−NH2、−NHC(O)(C1〜C4)アルキルまたは−NHCO(C3〜C6)シクロアルキルである。
Ryの別の特定の具体例は、Rz、CNまたはORzである。
R2の別の特定の具体例は、−(C1〜C8)アルキルであり、−(C1〜C8)アルキルは、Rz、CNまたはORzから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は、−(C1〜C8)アルキルであり、−(C1〜C8)アルキルは、シクロペンチル、CNおよびエトキシから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2の別の特定の具体例は、−(C1〜C8)アルキルであり、−(C1〜C8)アルキルは、シクロペンチル、CNおよびエトキシから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
Ryの別の特定の具体例は、Rz、CN、ORz、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−S(O)2Rz、−OS(O)2Rz、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ryのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
Ryの別の特定の具体例は、Rz、CN、ORz、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−S(O)2Rz、−OS(O)2Rz、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、RyのOヘテロアリール、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
Ryの別の特定の具体例は、OH、CN、−CO2Rz、アリールまたはヘテロアリールであり、Ryのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲン、(C1〜C3)アルキル、CF3、−O(C1〜C3)アルキル、CN、−OCH2CN、NRz1Rz2、−NO2、−CHO、−Oアリール、−OCF3、−C(O)ORz、−C(O)OH、アリール、−NHCORz、−NHS(O)2Rz、−C(O)NRz1Rz2、−NHCONRz1Rz2、−NHCOヘテロアリール、−NHC(O)ORz、−(C2〜C6)アルキニル、−Sアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、ヘテロアリールは、(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
Ryの別の特定の具体例は、OH、CN、−CO2Rz、アリールまたはヘテロアリールであり、Ryのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲン、(C1〜C3)アルキル、CF3、−O(C1〜C3)アルキル、CN、−OCH2CN、NRz1Rz2、−NO2、−CHO、−Oアリール、−OCF3、−C(O)ORz、−C(O)OH、アリール、−NHCORz、−NHS(O)2Rz、−C(O)NRz1Rz2、−NHCONRz1Rz2、−NHCOヘテロアリール、−NHC(O)ORz、−(C2〜C6)アルキニル、−Sアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、ヘテロアリールまたは−NHCOヘテロアリールは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
Ryの別の特定の具体例は、Rz、CN、ORz、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−S(O)2Rz、−OS(O)2Rz、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、RyのOヘテロアリール、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
Ryの別の特定の具体例は、OH、CN、−CO2Rz、アリールまたはヘテロアリールであり、Ryのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲン、(C1〜C3)アルキル、CF3、−O(C1〜C3)アルキル、CN、−OCH2CN、NRz1Rz2、−NO2、−CHO、−Oアリール、−OCF3、−C(O)ORz、−C(O)OH、アリール、−NHCORz、−NHS(O)2Rz、−C(O)NRz1Rz2、−NHCONRz1Rz2、−NHCOヘテロアリール、−NHC(O)ORz、−(C2〜C6)アルキニル、−Sアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、ヘテロアリールは、(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
Ryの別の特定の具体例は、OH、CN、−CO2Rz、アリールまたはヘテロアリールであり、Ryのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲン、(C1〜C3)アルキル、CF3、−O(C1〜C3)アルキル、CN、−OCH2CN、NRz1Rz2、−NO2、−CHO、−Oアリール、−OCF3、−C(O)ORz、−C(O)OH、アリール、−NHCORz、−NHS(O)2Rz、−C(O)NRz1Rz2、−NHCONRz1Rz2、−NHCOヘテロアリール、−NHC(O)ORz、−(C2〜C6)アルキニル、−Sアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、ヘテロアリールまたは−NHCOヘテロアリールは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい。
一実施形態では、本発明は、式Iの化合物である本発明の化合物またはその塩を提供し:
式中:
Wは、ヘテロアリール、ヘテロ環またはアリールであり、Wのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRw基で置換してもよく、Wのヘテロ環のいずれかを、Rwおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で置換してもよく;
X、Y、ZまたはVの内でNとなるのは2つ以下であるという条件で、Xは、NまたはCRaであり;Yは、NまたはCRbであり;Zは、NまたはCRcであり;さらにVは、NまたはCRdであり;
R1は、H、ハロゲン、−(C1〜C8)アルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニル、−(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、NO2、CN、−OH、−ORe、−NRfRg、N3、SH、−SRe、−C(O)Rh、−C(O)ORh、−C(O)NRfRg、−C(=NRh)NRfRg、−NRhCORe、−NRhC(O)ORe、−NRhS(O)2Re、−NRhCONRfRg、−OC(O)NRfRg、−S(O)Re、−S(O)NRfRg、−S(O)2Re、−S(O)2OH、または−S(O)2NRfRgであり、アリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRi基で置換してもよく、また、R1のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロ環のいずれかを、Ri、オキソおよび=NORhから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−(C1〜C8)アルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニル、−(C3〜C8)シクロアルキル、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−Oヘテロ環、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、−SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)ヘテロアリールおよび−C(O)C(O)Rzから選択され、R2のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRy基で置換してもよく、また、R2のヘテロ環またはシクロアルキルのいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で置換してもよく、またはR2は欠けており;
Raは、H、OH、NO2、CO2H、−C(O)NRnRo、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRp基で置換してもよく;
Rbは、H、OH、NO2、CO2H、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRp基で置換してもよく;
Rcは、H、OH、NO2、CO2H、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRp基で置換してもよく;
Rdは、H、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、NO2、CN、OH、−ORq、−NRrRs、N3、−SH、−SRq、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C2〜C6)アルケニル、−C(O)(C2〜C6)アルキニル、−C(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)ヘテロ環、−C(O)ORt、−C(O)NRrRs、−C(=NRt)NRrRs、−NRtCORq、−NRtC(O)ORq、−NRtS(O)2Rq、−NRtCONRrRs、−OC(O)NRrRs、−S(O)Rq、−S(O)NRrRs、−S(O)2Rq、−S(O)2OH、−S(O)2NRrRsまたは−C(=O)C(=O)NH(C1〜C6)アルキルであり、Rdのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRi基で置換してもよく、Rdのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロ環を、Ri、オキソおよび=NORtから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で置換してもよく;
Reは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
RfおよびRgは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され;またはRfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
Rhは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
各Riは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Rz、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、−SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2および−C(O)C(O)Rzから選択され、Riのアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRm基で置換してもよく;
RjおよびRkは、それぞれ独立に、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され;またはRjおよびRkは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
各Rmは、独立に、ハロゲン、アリール、Rz、OH、CN、ORz、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)C(O)Rz、ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
RnおよびRoは、それぞれ独立に、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され;またはRnおよびRoは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
各Rpは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Rz、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、オキソ、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、=NORz、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2および−C(O)C(O)Rzから選択され、Rpのアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRy基で置換してもよく;
Rqは、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり;
RrおよびRsは、それぞれ独立に、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され;またはRrおよびRsは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
Rtは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり;
各Rwは、独立に、(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRjRk、ハロゲン、CF3、CNまたはNHC(O)Rhであり;
各Ryは、独立に、ハロゲン、Rz、OH、CN、ORz、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2ORz、−S(O)2Rz、−OS(O)2Rz、−S(O)2Oアリール、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−S(O)NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、=NOH、=NORz、−C(NH2)(=NCN)、CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)Oアリール、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリール、−C(O)C(O)Rz、=CRz7Rz8、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ryのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲン、Rz、(C2〜C6)アルキニル、−ORz、CN、NRz1Rz2、−NO2、−CHO、−Oアリール、−C(O)ORz、−C(O)OH、−NHCORz、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2ヘテロアリール、−C(O)NRz1Rz2、−NHCONRz1Rz2、−NHC(O)ORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHC(O)ORz、−(C2〜C6)アルキニル、−S(O)2NRz1Rz2、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2(C3〜C6)シクロアルキル、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−SRz、−S(C1〜C6)アルキルアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環で置換してもよく、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲン、CF3、CNまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよく、Ryのヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のオキソ、Rz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよく;
各Rzは、独立に、−(C1〜C6)アルキルまたは−(C3〜C6)シクロアルキルであり、アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRz4基で置換してもよく、シクロアルキルは、Rz4、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C1〜C6)アルキルOHから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で置換してもよく;
Rz1およびRz2は、それぞれ独立に、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Rz1またはRz2のアルキル、-(C2〜C6)アルケニルまたは−(C2〜C6)アルキニルのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRz3基で置換してもよく、Rz1またはRz2のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキルまたはRz3基で置換してもよく、Rz1またはRz2のヘテロ環またはシクロアルキルのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキル、オキソまたはRz3基で置換してもよく;またはRz1およびRz2は、それらが結合する窒素と一緒に、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキル、オキソまたはRz3基で置換してもよい環式アミノを形成し;
各Rz3は、独立に、ハロゲン、CN、CF3、NRz5Rz6、OH、−O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRz5Rz6、−C(O)(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Rz3のヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキルで置換してもよく;
各Rz4は、独立に、ハロゲン、CN、OH、−NRz5Rz6、−SCN、−O(C1〜C6)アルキル、−Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)2アリール、−Oアリール、−C(O)NRz5Rz6、(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2NHCOアリール、−CH2OCH2アリール、ビフェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Rz4のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲン、CN、−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NHヘテロアリール、−NHS(O)2(C1〜C6)アルキルまたは−O(C1〜C6)アルキルで置換してもよく;
Rz5およびRz6は、それぞれ独立に、Hまたは−(C1〜C6)アルキルから選択され、アルキルは、NH2で置換してもよく;さらに
Rz7およびRz8は、それらが結合している原子と一緒に−(C3〜C6)シクロアルキルを形成する。
式中:
Wは、ヘテロアリール、ヘテロ環またはアリールであり、Wのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRw基で置換してもよく、Wのヘテロ環のいずれかを、Rwおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で置換してもよく;
X、Y、ZまたはVの内でNとなるのは2つ以下であるという条件で、Xは、NまたはCRaであり;Yは、NまたはCRbであり;Zは、NまたはCRcであり;さらにVは、NまたはCRdであり;
R1は、H、ハロゲン、−(C1〜C8)アルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニル、−(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、NO2、CN、−OH、−ORe、−NRfRg、N3、SH、−SRe、−C(O)Rh、−C(O)ORh、−C(O)NRfRg、−C(=NRh)NRfRg、−NRhCORe、−NRhC(O)ORe、−NRhS(O)2Re、−NRhCONRfRg、−OC(O)NRfRg、−S(O)Re、−S(O)NRfRg、−S(O)2Re、−S(O)2OH、または−S(O)2NRfRgであり、アリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRi基で置換してもよく、また、R1のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロ環のいずれかを、Ri、オキソおよび=NORhから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい。
R2は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−(C1〜C8)アルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニル、−(C3〜C8)シクロアルキル、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−Oヘテロ環、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、−SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)ヘテロアリールおよび−C(O)C(O)Rzから選択され、R2のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRy基で置換してもよく、また、R2のヘテロ環またはシクロアルキルのいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で置換してもよく、またはR2は欠けており;
Raは、H、OH、NO2、CO2H、−C(O)NRnRo、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRp基で置換してもよく;
Rbは、H、OH、NO2、CO2H、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRp基で置換してもよく;
Rcは、H、OH、NO2、CO2H、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRp基で置換してもよく;
Rdは、H、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、NO2、CN、OH、−ORq、−NRrRs、N3、−SH、−SRq、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C2〜C6)アルケニル、−C(O)(C2〜C6)アルキニル、−C(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)ヘテロ環、−C(O)ORt、−C(O)NRrRs、−C(=NRt)NRrRs、−NRtCORq、−NRtC(O)ORq、−NRtS(O)2Rq、−NRtCONRrRs、−OC(O)NRrRs、−S(O)Rq、−S(O)NRrRs、−S(O)2Rq、−S(O)2OH、−S(O)2NRrRsまたは−C(=O)C(=O)NH(C1〜C6)アルキルであり、Rdのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRi基で置換してもよく、Rdのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロ環を、Ri、オキソおよび=NORtから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で置換してもよく;
Reは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
RfおよびRgは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され;またはRfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
Rhは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
各Riは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Rz、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、−SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2および−C(O)C(O)Rzから選択され、Riのアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRm基で置換してもよく;
RjおよびRkは、それぞれ独立に、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され;またはRjおよびRkは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
各Rmは、独立に、ハロゲン、アリール、Rz、OH、CN、ORz、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)C(O)Rz、ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
RnおよびRoは、それぞれ独立に、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され;またはRnおよびRoは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
各Rpは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Rz、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、オキソ、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、=NORz、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2および−C(O)C(O)Rzから選択され、Rpのアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRy基で置換してもよく;
Rqは、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり;
RrおよびRsは、それぞれ独立に、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され;またはRrおよびRsは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
Rtは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり;
各Rwは、独立に、(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRjRk、ハロゲン、CF3、CNまたはNHC(O)Rhであり;
各Ryは、独立に、ハロゲン、Rz、OH、CN、ORz、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2ORz、−S(O)2Rz、−OS(O)2Rz、−S(O)2Oアリール、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−S(O)NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、=NOH、=NORz、−C(NH2)(=NCN)、CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)Oアリール、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリール、−C(O)C(O)Rz、=CRz7Rz8、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ryのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲン、Rz、(C2〜C6)アルキニル、−ORz、CN、NRz1Rz2、−NO2、−CHO、−Oアリール、−C(O)ORz、−C(O)OH、−NHCORz、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2ヘテロアリール、−C(O)NRz1Rz2、−NHCONRz1Rz2、−NHC(O)ORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHC(O)ORz、−(C2〜C6)アルキニル、−S(O)2NRz1Rz2、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2(C3〜C6)シクロアルキル、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−SRz、−S(C1〜C6)アルキルアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環で置換してもよく、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲン、CF3、CNまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよく、Ryのヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のオキソ、Rz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、アリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよく;
各Rzは、独立に、−(C1〜C6)アルキルまたは−(C3〜C6)シクロアルキルであり、アルキルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRz4基で置換してもよく、シクロアルキルは、Rz4、−(C1〜C6)アルキルおよび−(C1〜C6)アルキルOHから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で置換してもよく;
Rz1およびRz2は、それぞれ独立に、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Rz1またはRz2のアルキル、-(C2〜C6)アルケニルまたは−(C2〜C6)アルキニルのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のRz3基で置換してもよく、Rz1またはRz2のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキルまたはRz3基で置換してもよく、Rz1またはRz2のヘテロ環またはシクロアルキルのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキル、オキソまたはRz3基で置換してもよく;またはRz1およびRz2は、それらが結合する窒素と一緒に、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキル、オキソまたはRz3基で置換してもよい環式アミノを形成し;
各Rz3は、独立に、ハロゲン、CN、CF3、NRz5Rz6、OH、−O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRz5Rz6、−C(O)(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Rz3のヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の−(C1〜C6)アルキルで置換してもよく;
各Rz4は、独立に、ハロゲン、CN、OH、−NRz5Rz6、−SCN、−O(C1〜C6)アルキル、−Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)2アリール、−Oアリール、−C(O)NRz5Rz6、(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2NHCOアリール、−CH2OCH2アリール、ビフェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Rz4のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲン、CN、−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NHヘテロアリール、−NHS(O)2(C1〜C6)アルキルまたは−O(C1〜C6)アルキルで置換してもよく;
Rz5およびRz6は、それぞれ独立に、Hまたは−(C1〜C6)アルキルから選択され、アルキルは、NH2で置換してもよく;さらに
Rz7およびRz8は、それらが結合している原子と一緒に−(C3〜C6)シクロアルキルを形成する。
本発明の別の特定の化合物は:
3−シクロペンチル−3−(4−(ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン;
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン;
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
4−(1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
メチル(4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−イル)カルバマート;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−アミン;または
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−アミン、
またはそれらの塩である。
3−シクロペンチル−3−(4−(ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン;
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン;
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
4−(1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
メチル(4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−イル)カルバマート;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−アミン;または
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−アミン、
またはそれらの塩である。
互変異性体:
各種官能基および他の構造は、互変異性を示し、式Iの化合物全ての互変異性体は、本発明の範囲に含まれる。
各種官能基および他の構造は、互変異性を示し、式Iの化合物全ての互変異性体は、本発明の範囲に含まれる。
例えば、ピラゾールは、互変異性体と呼ばれる異性体型を取ることができる。互変異性体は、相互に平衡になっている化合物の異性体型である。異性体型の濃度は、化合物が見つかった環境に依存し、化合物が個体か、または有機溶液もしくは水溶液かに応じて、異なる可能性がある。
式Iの化合物を調製するために使用されるか、または使用可能なプロセスは、本発明のさらなる実施形態として提供され、スキーム1、2、3、4、7、8、9、10、13、14および15〜33で図示される。式Iの化合物を調製するために有用な中間体を調製するのに使うことができる追加のプロセスが、スキーム5、6、11および12に示される。
発明化合物の一般的調製方法:
ヘテロ環は、文献に報告されている既知の方法により調製可能である(a.Ring system handbook、出版:American Chemical Society、1993年版およびその後の追補。b.The Chemistry of Heterocyclic Compounds;Weissberger、A.、Ed.;Wiley:New York、1962.c.Nesynov、E.P.;Grekov、A.P.The chemistry of 1、3、4−oxadiazolederivatives.Russ.Chem.Rev.1964、33、508−515.d.Advances in Heterocyclic Chemistry;Katritzky、A.R.、Boulton、A.J.、Eds.;Academic Press:New York、1966.e.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry;Potts、K.T.、Ed.;Pergamon Press:Oxford、1984.f.Eloy、F.Areview of the chemistry of 1、2、4−oxadiazoles.Fortschr.Chem.Forsch.1965、4、pp807−876.g.Adv.Heterocycl.Chem.1976.h.Comprehensive Heterocyclic Chemistry;Potts、K.T.、Ed.;Pergamon Press:Oxford、1984.i.Chem.Rev.196161、87−127.j.1、2、4−Triazoles;John Wiley & Sons:New York、1981;Vol37).合成の間、一部の官能基を保護し、その後、脱保護することが必要となる可能性がある。適切な保護基の例は、「有機合成における保護基(Protective groups in organic synthesis)」第4版、GreeneとWutsによる編集、に記載されている。
ヘテロ環は、文献に報告されている既知の方法により調製可能である(a.Ring system handbook、出版:American Chemical Society、1993年版およびその後の追補。b.The Chemistry of Heterocyclic Compounds;Weissberger、A.、Ed.;Wiley:New York、1962.c.Nesynov、E.P.;Grekov、A.P.The chemistry of 1、3、4−oxadiazolederivatives.Russ.Chem.Rev.1964、33、508−515.d.Advances in Heterocyclic Chemistry;Katritzky、A.R.、Boulton、A.J.、Eds.;Academic Press:New York、1966.e.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry;Potts、K.T.、Ed.;Pergamon Press:Oxford、1984.f.Eloy、F.Areview of the chemistry of 1、2、4−oxadiazoles.Fortschr.Chem.Forsch.1965、4、pp807−876.g.Adv.Heterocycl.Chem.1976.h.Comprehensive Heterocyclic Chemistry;Potts、K.T.、Ed.;Pergamon Press:Oxford、1984.i.Chem.Rev.196161、87−127.j.1、2、4−Triazoles;John Wiley & Sons:New York、1981;Vol37).合成の間、一部の官能基を保護し、その後、脱保護することが必要となる可能性がある。適切な保護基の例は、「有機合成における保護基(Protective groups in organic synthesis)」第4版、GreeneとWutsによる編集、に記載されている。
中間体3−(フラン−2−イル)アクリルアルデヒド(4b)は、下記の文献に報告されている製法に従って、スキーム5に示すように、フラン−2−カルバルデヒド4(a)から調製できる:a)Valenta、Petr;Drucker、Natalie A.;Bode、Jeffrey W.;Walsh、Patrick J;Organic Letters 2009、11(10)、2117−2119.b)McComsey、David F.;Maryanoff、Bruce E.Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(2001)c)Mahata、Pranab Kumar;Barun、Okram;Ila、H.;Junjappa、H.Synlett 2000、9、1345−1347.d)Shapiro、Yu.M.Krasnodar.Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1993、1、25−8.e)Bellassoued、Moncef;Majidi、Assieh.Journal of Organic Chemistry 1993、58(9)、2517−22.f)Duhamel、L.;Gralak、J.;Ngono、B.Journal of Organometallic Chemistry 1989、363(1−2)、C4−C6.g)Di Nunno、L.;Scilimati、A.Tetrahedron 1988、44(12)、3639−44.h)Duhamel、Lucette;Ple、Gerard;Organic Preparations and Procedures International 1986、18(4)、219−26.i)Bestmann、Hans Juergen;Roth、Kurt;Ettlinger、Manfred.Chemische Berichte 1982、115(1)、161−71.j)Bestmann、Hans Juergen;Roth、Kurt;Ettlinger、Manfred.Angewandte Chemie1979、91(9)、748.
中間体3−(フラン−2−イル)アクリルアルデヒド(5b)は、スキーム6に示すように、下記文献に記載の製法に従って、適宜置換したフラン−2−カルバルデヒド5(a)から、調製できる:Mocelo、R.;Pustovarov、V.Esc.Quim.、Univ.La Habana、Havana、Cuba.Revista sobre los Derivados de la Cana de Azucar(1976)、10(2)、3−9.
化合物9aは、既知の製法に従って調製できる(国際公開第2001023383号、日本特許:特開平7−285931号、特開平6−345772号および欧州特許第629626号)。
シクロペンチルのようなアルキル基を、スキーム10の製法により本発明の化合物に組み込みことができる。市販の1−シクロペンチル尿素10aの1−シクロペンチル−1−ニトロソ尿素10bへのジアゾ化を、Afshar、DaAghaei;Islami、Mohammad Reza.Journal of Chemical Research 2008、(9)、509−511、に報告の条件を使って実現できる。ジアゾシクロペンタン10cは、1−シクロペンチル尿素10bから、Berthon−Gelloz、Guillaume;Marchant、Melanie;Straub、Bernd F.;Marko、Istvan E.Chemistry−−A European Journal 2009、15(12)、2923−2931、に報告の反応条件を使って調製できる。ジアゾシクロペンタン10cの5−ブロモフラン−2−カルバルデヒド、または5−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒド10dとの反応は、Sarma、C.R.;Krishna、R.R.;Shridhar、D.R.;Rao、C.Seshagiri;Taneja、V.Indian Journal of Chemistry、Section B:Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1989)、28B(11)、993−5、で報告されている条件に従って、(5−ブロモフラン−2−イル)(シクロペンチル)メタノンまたは(5−ブロモチオフェン−2−イル)(シクロペンチル)メタノン10eを生成する。最終化合物は、10eから、スキーム9に記載のものと類似のプロトコルに従って得ることができる。
一実施形態では、本発明は、式Iの化合物の塩を調製する方法を提供し、この方法は、塩を作るのに適した条件下で式Iの化合物を酸と反応させることを含む。
一実施形態では、本発明は、式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を調製する方法を提供し、この方法は、式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて医薬組成物を提供することを含む。
式Iの化合物は、医薬組成物として処方され、選択投与経路、すなわち、経口または静脈内、筋肉内、局所的または皮下経路による非経口経路に適合するようにされた種々の形態で、哺乳類宿主、例えば、ヒト患者に投与できる。
従って、本化合物は、薬学的に許容可能なビークル、例えば、不活性の希釈剤または同化でき、摂取可能キャリアと組み合わせて、全身投与、例えば、経口投与、してもよい。それらは、硬質または軟質シェルゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、または、患者の食事の食物に直接組み込んでもよい。経口治療剤投与に関しては、活性化合物を1つまたは複数の賦形剤と組み合わせても、また、摂取可能錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハー、等の形で使用してもよい。このような組成物および製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含む必要がある。組成物および製剤の割合は、もちろん、変えることができ、所与の単位剤形の重量の約2〜約60%が好ましい。このような組成物中の治療に役立つ活性化合物の量は、効果的な投与量レベルが得られると想定される量である。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル剤、等は、また、下記を含んでもよい:結合剤、例えば、ガムトラガント、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン;賦形剤、例えば、ジリン酸カルシウム;崩壊剤、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸、等;潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;および甘味料、例えば、ショ糖、果糖、ラクトースもしくはアスパルテームまたは香味料、例えば、ペパーミント、チヤクソウのオイル、もしくはサクラ調味料。単位剤形がカプセルの場合は、上記のタイプの物質に加えて、液体キャリア、例えば、植物油またはポリエチレングリコールを含んでもよい。コーティングとして、または他の方法で固形単位剤形の物理的形態を変えるために、種々の他の物質が存在してもよい。例えば、錠剤、ピル、またはカプセル剤は、ゼラチン、ろう、シェラックまたは糖、等でコートしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、ショ糖または甘味料としての果糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料および調味料、例えば、サクランボまたはオレンジ香料を含んでもよい。もちろん、どの単位剤形の調製に使われるいずれの材料も、使われる量で、薬学的に許容可能で、実質的に無毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、徐放製剤および装置中に組み込んでもよい。
活性化合物は、また注入または注射により静脈内または腹腔内に投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、水で調製でき、任意で非毒性界面活性剤と混合してもよい。分散液は、また、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物、ならびにオイル中で調製してもよい。通常の貯蔵と使用の条件下で、これらの製剤は防腐剤を含み、微生物の増殖を防ぐ。
注射または注入に適した医薬品剤形は、無菌の注射可能または注入可能な溶液または分散液の即時調製に適合するようにされた有効成分を含む無菌の水溶液もしくは分散液または無菌の粉末を含んでもよく、有効成分は、任意でリポソームに封入されてもよい。いずれの場合でも、究極の剤形は、無菌の液体で、製造および貯蔵の条件下、安定でなければならない。液体キャリアまたはビークルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、等)、植物油、非毒性グリセリルエステル、および適切なこれらの混合物を含む溶媒または液体分散媒体であってもよい。適切な流動度は、例えば、リポソームの形成により、散液の場合には必要粒径または界面活性剤の使用上の管理により、維持できる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、等により行うことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能組成物の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン、の組成物中に入れて使用することにより実現できる。
無菌注射可能溶液は、必要に応じ、上に挙げた種々の他の成分と共に、適切な溶媒中の必要量の活性化合物を組み込み、続いてフィルター滅菌することにより調製される。無菌注射可能溶液調製用の無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、有効成分に、前に除菌された溶液中に存在する任意の追加の所望成分を加えた粉末が得られる。
局所投与に関しては、本化合物は、本来の形態、すなわち、液体の形態で適用可能である。しかし、通常、組成物または製剤として、皮膚科学的に受容可能なキャリア(固体でも液体でもよい)と組み合わせて、皮膚に投与することが望ましいであろう。
有用な固体キャリアには、微粉砕固体、例えば、滑石、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナ、等が含まれる。有用な液体キャリアには、本化合物が有効レベルで溶解または分散可能である水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール/グリコールブレンド、が含まれ、これらに対し、非毒性界面活性剤の助けがあってもよい。アジュバント、例えば、香料および追加の抗微生物剤を添加して、所与の使用のために特性を最適化できる。生成した液体組成物は、吸収パッドから適用でき、包帯や他の着衣に含浸させて使用でき、またはポンプ型またはエアロゾル噴霧器を使って患部にスプレーできる。
増粘剤、例えば、合成高分子、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性ミネラル物質も、また、使用者の皮膚に直接適用するために、液体キャリアと共に使用して、塗布可能ペースト剤、ゲル、軟膏、石けん、等を形成可能である。
式Iの化合物を皮膚へ送達するのに使われる有用な皮膚科学的組成物の例は当技術分野で既知であり、例えば、Jacquet et al.(米国特許第4,608,392号)、Geria(米国特許第4,992,478号)、Smith et al.(米国特許第4,559,157号)およびWortzman(米国特許第4,820,508号)を参照されたい。
式Iの化合物の有用な投与量は、動物モデルでのインビトロ活性とインビボ活性を比較することにより、決定できる。マウス、および他の動物での有効投与量をヒトに外挿する方法は、当技術分野で既知であり、例えば、米国特許第4,938,949号を参照されたい。
治療における使用に必要な化合物、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩によってのみではなく、投与経路、治療される状態の特質および年齢や患者の状態によっても変化し、また、最終的には、担当医または臨床医の裁量によることになる。
しかし、一般的には、適切な用量は、約0.5〜約100mg/kg体重/日、例えば、約10〜約75mg/kg体重/日の範囲であり、例えば、3〜約50mg/kg体重/日、好ましくは、6〜90mg/kg体重/日の範囲、最も好ましくは、15〜60mg/kg体重/日の範囲であろう。
化合物は、単位剤形で適宜処方され、例えば、単位剤形当たり5〜1000mg、好都合には、10〜750mg、最も好都合には、50〜500mgの有効成分を含む。一実施形態では、本発明は、このような単位剤形で処方された本発明の化合物を含む組成物を提供する。
所望の用量は、単一用量または適切な間隔をおいて、例えば、一日当たり2、3、4、またはそれ超の副用量(sub−dose)で投与する分割量として便宜的に示してもよい。副用量それ自体、さらに分割して、例えば、いくつかのバラバラに間隔をあけた投与、例えば、空気吸入器からの複数回の吸入、または目への複数滴の適用を行ってもよい。
本発明の化合物は、また、他の治療薬、例えば、免疫抑制や癌の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて投与することができる。従って、一実施形態では、本発明は、また、式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩、少なくとも1つの他の治療薬、および薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアを含む組成物を提供する。本発明は、また、式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩、少なくとも1つの他の治療薬、パッケージング材料、および式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩および他の治療薬または薬剤を動物に投与し、動物の免疫応答を抑制するためのインストラクションを含むキットを提供する。
本発明の化合物は、また、ヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1、JAK2またはTYK2)等のキナーゼの病理学的活性を含むヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1、JAK2またはTYK2)等のキナーゼの機能に関連した他の疾患、状態または傷害の治療に有用である可能性がある。従って、一実施形態では、本発明は、ヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1、JAK2またはTYK2)等のキナーゼ関連疾患、状態または傷害の治療のための式Iの化合物を提供する。
本発明の化合物のJAK3に結合する能力は、当技術分でよく知られた薬理学的モデルを使って、または下記の試験Aを使って、測定可能である。
試験A
JAK3(JH1ドメイン触媒活性保有)キナーゼおよびJAKファミリーの他のメンバーに対して阻害定数(IC50)を測定した。Fabian et al.(2005)Nature Biotechnology、vol.23、p.329およびKaraman et al.(2008)Nature Biotechnology、vol.26、p.127、に記載のようにアッセイを行った。阻害定数を11点用量反応曲線を使って、3回繰り返し測定した。下記の表1は、本発明の化合物およびそれぞれのIC50値である。
JAK3(JH1ドメイン触媒活性保有)キナーゼおよびJAKファミリーの他のメンバーに対して阻害定数(IC50)を測定した。Fabian et al.(2005)Nature Biotechnology、vol.23、p.329およびKaraman et al.(2008)Nature Biotechnology、vol.26、p.127、に記載のようにアッセイを行った。阻害定数を11点用量反応曲線を使って、3回繰り返し測定した。下記の表1は、本発明の化合物およびそれぞれのIC50値である。
本発明の化合物の免疫調節効果を与える能力は、また、当技術分野でよく知られた薬理学的モデルを使って測定できる。本発明の化合物の抗癌効果を示す能力は、また、当技術分野でよく知られた薬理学的モデルを使って測定できる。
以降で、本発明を下記の非制限的実施例により説明する。
実施例1: 3−シクロペンチル−3−(4−(ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル(13e)
3−シクロペンチル−3−(4−(ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパナール 13d(309mg、1mmol)のTHF(3mL)中溶液に、室温で、濃縮NH4OH溶液(2.8mL)、続いて、ヨウ素(280mg)を添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。25mLの10%Na2S2O3水溶液で反応停止し、酢酸エチル(2x35mL)で分配した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥後、濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、3−シクロペンチル−3−(4−(ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル13e(150mg、49%)を無色シロップとして得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ8.97(s、1H)、8.47(d、J=6.4Hz、2H)、8.16(dd、J=1.3、26Hz、1H)、7.41(dd、J=1.3、4.6Hz、1H)、7.07(dd、J=2.6、4.6Hz、1H)、4.57(m、1H)、3.25(d、J=7.0Hz、2H)、1.81(m、1H)、1.67−1.19(m、8H)。MS(ES+):329.1(M+1);HPLC[ZGC SBC3、2.1x12.5mmガードカートリッジを備えたZorbax SBC3、3.0x150mm、5μm、「A」緩衝液=(98%の0.1M酢酸アンモニウム−2%アセトニトリル);「B」緩衝液=100%アセトニトリル、UV吸光度;Rt 13.053=18.307(94.39%)].
3−シクロペンチル−3−(4−(ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパナール 13d(309mg、1mmol)のTHF(3mL)中溶液に、室温で、濃縮NH4OH溶液(2.8mL)、続いて、ヨウ素(280mg)を添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。25mLの10%Na2S2O3水溶液で反応停止し、酢酸エチル(2x35mL)で分配した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥後、濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、3−シクロペンチル−3−(4−(ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル13e(150mg、49%)を無色シロップとして得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ8.97(s、1H)、8.47(d、J=6.4Hz、2H)、8.16(dd、J=1.3、26Hz、1H)、7.41(dd、J=1.3、4.6Hz、1H)、7.07(dd、J=2.6、4.6Hz、1H)、4.57(m、1H)、3.25(d、J=7.0Hz、2H)、1.81(m、1H)、1.67−1.19(m、8H)。MS(ES+):329.1(M+1);HPLC[ZGC SBC3、2.1x12.5mmガードカートリッジを備えたZorbax SBC3、3.0x150mm、5μm、「A」緩衝液=(98%の0.1M酢酸アンモニウム−2%アセトニトリル);「B」緩衝液=100%アセトニトリル、UV吸光度;Rt 13.053=18.307(94.39%)].
3−シクロペンチル−3−(4−(ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパナール(13d)の調製。
トルエン(15mL)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン 13c(0.332g、1.5mmol)に、4ニトロ安息香酸(25mg)を加え、室温で10分間攪拌した後、続けて、(E)−3−シクロペンチルアクリルアルデヒド 13f(0.931g、7.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、DBU(224μL)を添加した。反応混合物を室温で72時間攪拌し、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、3−シクロペンチル−3−(4−(ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノール 13d(0.318g、68%)を得た。MS(ES+):310.1(M+1)。
トルエン(15mL)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン 13c(0.332g、1.5mmol)に、4ニトロ安息香酸(25mg)を加え、室温で10分間攪拌した後、続けて、(E)−3−シクロペンチルアクリルアルデヒド 13f(0.931g、7.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、DBU(224μL)を添加した。反応混合物を室温で72時間攪拌し、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、3−シクロペンチル−3−(4−(ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノール 13d(0.318g、68%)を得た。MS(ES+):310.1(M+1)。
実施例2:4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン(13b)
水(10mL)中の4−クロロピロロ[1、2−f][1、4]トリアジン12g(768mg、5mmol)、1、4−ジオキサン(20mL)、および1−(1−エトキシエチル)−4−(4、4、5、5−テトラメチル−1、3、2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール13a(市販品、1.6g、6mmol)に???(2.76g,20mmol)を添加した。反応混合物を真空にし、窒素で置換した。この手続きを3回繰り返した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)(231mg、0.2mmol)を添加した。反応混合物再度窒素で3回洗い流した後、窒素雰囲気下、80℃で3時間攪拌した。水(20mL)およびEtOAc(40mL)で反応を停止した。水性層を分離し、EtOAc(2x30mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、0〜20%で溶出)で精製し、4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン13b(0.9mg、70%)を黄色オイルとして得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ8.96(d、J=0.5Hz、1H)、8.49(s、1H)、8.44(s、1H)、8.09(dd、J=1.3、2.6Hz、1H)、7.46(dd、J=1.3、4.7Hz、1H)、7.07(dd、J=2.6、4.6Hz、1H)、5.71(q、J=6.0Hz、1H)、3.51(dq、J=7.0、9.6Hz、1H)、3.27(dq、J=7.0、9.6Hz、1H)、1.71(d、J=6.0Hz、3H)、1.07(t、J=7.0Hz、3H).MSES+:258.1、100%、M+1.HPLC[ZGC SBC3、2.1x12.5mmガードカートリッジを備えたZorbax SBC3、3.0x150mm、5μm、「A」緩衝液=(98%の0.1M酢酸アンモニウム−2%アセトニトリル);「B」緩衝液=100%アセトニトリル、UV吸光度;tR=16.360、99.49%;分析:C13H15N5Oの計算値:C、60.59;H、5.88;N、27.22;実測値:C、60.52;H、5.91;N、26.97。
水(10mL)中の4−クロロピロロ[1、2−f][1、4]トリアジン12g(768mg、5mmol)、1、4−ジオキサン(20mL)、および1−(1−エトキシエチル)−4−(4、4、5、5−テトラメチル−1、3、2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール13a(市販品、1.6g、6mmol)に???(2.76g,20mmol)を添加した。反応混合物を真空にし、窒素で置換した。この手続きを3回繰り返した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)(231mg、0.2mmol)を添加した。反応混合物再度窒素で3回洗い流した後、窒素雰囲気下、80℃で3時間攪拌した。水(20mL)およびEtOAc(40mL)で反応を停止した。水性層を分離し、EtOAc(2x30mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、0〜20%で溶出)で精製し、4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン13b(0.9mg、70%)を黄色オイルとして得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ8.96(d、J=0.5Hz、1H)、8.49(s、1H)、8.44(s、1H)、8.09(dd、J=1.3、2.6Hz、1H)、7.46(dd、J=1.3、4.7Hz、1H)、7.07(dd、J=2.6、4.6Hz、1H)、5.71(q、J=6.0Hz、1H)、3.51(dq、J=7.0、9.6Hz、1H)、3.27(dq、J=7.0、9.6Hz、1H)、1.71(d、J=6.0Hz、3H)、1.07(t、J=7.0Hz、3H).MSES+:258.1、100%、M+1.HPLC[ZGC SBC3、2.1x12.5mmガードカートリッジを備えたZorbax SBC3、3.0x150mm、5μm、「A」緩衝液=(98%の0.1M酢酸アンモニウム−2%アセトニトリル);「B」緩衝液=100%アセトニトリル、UV吸光度;tR=16.360、99.49%;分析:C13H15N5Oの計算値:C、60.59;H、5.88;N、27.22;実測値:C、60.52;H、5.91;N、26.97。
4−クロロピロロ[1、2−f][1、4]トリアジン12gの調製
ステップ1:
tert−ブチルヒドラジンカルボキシラート12a(50g、412.37mmol)および2、5−ジメトキシテトラヒドロフラン12b(54.5g、412.37mmol)のジオキサン(300mL)中攪拌溶液に、塩酸水溶液(5mL、2N)を添加した。ディーンスターク装置を使って反応の手はずを整え、90℃で20時間加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム(18mL)で中和後、濾過して無機物を除去した。濾液を減圧下濃縮し、エーテルでトリチュレートした。得られた固形分を濾過して集め、乾燥して、tert−ブチル1H−ピロール−1−イルカルバマート12c(43g、57.2%)を黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ6.62(t、J=2.3、2H)、6.02(t、J=2.3、2H)、1.48(s、9H);MS(ES+):181.1(M−1)。HPLC(ZGC SBC3、2.1x12.5mmガードカートリッジを備えたZorbax SBC3、3.0x150mm、5μm。移動層:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル);Rt=18.44、(100%)。分析:C9H14N2O2としての計算値:C、59.32;H、7.74;N、15.37;実測地:C、59.32;H、7.65;N、15.02。
ステップ1:
tert−ブチルヒドラジンカルボキシラート12a(50g、412.37mmol)および2、5−ジメトキシテトラヒドロフラン12b(54.5g、412.37mmol)のジオキサン(300mL)中攪拌溶液に、塩酸水溶液(5mL、2N)を添加した。ディーンスターク装置を使って反応の手はずを整え、90℃で20時間加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム(18mL)で中和後、濾過して無機物を除去した。濾液を減圧下濃縮し、エーテルでトリチュレートした。得られた固形分を濾過して集め、乾燥して、tert−ブチル1H−ピロール−1−イルカルバマート12c(43g、57.2%)を黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ6.62(t、J=2.3、2H)、6.02(t、J=2.3、2H)、1.48(s、9H);MS(ES+):181.1(M−1)。HPLC(ZGC SBC3、2.1x12.5mmガードカートリッジを備えたZorbax SBC3、3.0x150mm、5μm。移動層:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル);Rt=18.44、(100%)。分析:C9H14N2O2としての計算値:C、59.32;H、7.74;N、15.37;実測地:C、59.32;H、7.65;N、15.02。
ステップ2:
tert−ブチル1H−ピロール−1−イルカルバマート12c(40g、219.52mmol)のアセトニトリル(350mL)中攪拌溶液に、クロロスルホニルイソシアナート(32.62g、230.50mmol)を0℃でゆっくり添加し、0℃で30分間攪拌を続けた。この溶液に、N、N−ジメチルフォルムアミド(40mL)を5℃未満の温度で添加し、0℃で1時間攪拌を続けた。反応混合物を破砕氷(1L)と酢酸エチル(1L)の混合物上に注ぎ込んだ。層を分離させ、有機相を水(500mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、減圧中で乾燥、濃縮して、粗製(43g)化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン0〜50%中の酢酸エチルで抽出)により粗製物を精製し、提供する純粋なtert−ブチル2−シアノ−1H−ピロール−1−イルカルバマート12d(30g、66%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ10.80(s、1H、D2O交換可能)、7.23(dd、J=1.7、2.9、1H)、6.94(dd、J=1.7、4.3、1H)、6.20(dd、J=2.9、4.3、1H)、1.45(s、9H).HPLC(ZGC SBC3、2.1x12.5mmガードカートリッジを備えたZorbax SBC3、3.0x150mm、5μm。移動層:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル);Rt=16.216、(98.14%)。分析:C10H13N3O2の計算値:C、57.95;H、6.32;N、20.27;実測値:C、58.02;H、6.45;N、20.18。
tert−ブチル1H−ピロール−1−イルカルバマート12c(40g、219.52mmol)のアセトニトリル(350mL)中攪拌溶液に、クロロスルホニルイソシアナート(32.62g、230.50mmol)を0℃でゆっくり添加し、0℃で30分間攪拌を続けた。この溶液に、N、N−ジメチルフォルムアミド(40mL)を5℃未満の温度で添加し、0℃で1時間攪拌を続けた。反応混合物を破砕氷(1L)と酢酸エチル(1L)の混合物上に注ぎ込んだ。層を分離させ、有機相を水(500mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、減圧中で乾燥、濃縮して、粗製(43g)化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン0〜50%中の酢酸エチルで抽出)により粗製物を精製し、提供する純粋なtert−ブチル2−シアノ−1H−ピロール−1−イルカルバマート12d(30g、66%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ10.80(s、1H、D2O交換可能)、7.23(dd、J=1.7、2.9、1H)、6.94(dd、J=1.7、4.3、1H)、6.20(dd、J=2.9、4.3、1H)、1.45(s、9H).HPLC(ZGC SBC3、2.1x12.5mmガードカートリッジを備えたZorbax SBC3、3.0x150mm、5μm。移動層:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル);Rt=16.216、(98.14%)。分析:C10H13N3O2の計算値:C、57.95;H、6.32;N、20.27;実測値:C、58.02;H、6.45;N、20.18。
ステップ3:
tert−ブチル2−シアノ−1H−ピロール−1−イルカルバマート12d(5g、24.12mmol)のエチルアルコール(100ml)中攪拌溶液に、濃縮水酸化アンモニウム水溶液(50mL)を20℃で添加後、続いて、水素過酸化物(7.4mL、72.38mmol、30%水溶液)を20℃でゆっくり添加し、同じ温度で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(2x50mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(150mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄後、乾燥、濾過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから結晶化し、tert−ブチル2−カルバモイル−1H−ピロール−1−イルカルバマート12e(4.0g、73.6%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ9.89(s、1H、D2O交換可能)、7.31(d、J=38.5、1H)、6.84(dd、J=1.9、2.8、2H、1HはD2O交換可能)、6.76(dd、J=1.9、4.2、1H)、5.97(dd、J=2.8、4.2、1H)、1.40(s、9H).HPLC(ZGC SBC3、2.1x12.5mmガードカートリッジを備えたZorbax SBC3、3.0x150mm、5μm。移動層:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル);Rt=12.817、(97.6861%)。分析:C10H15N3O3の計算値:C、53.32;H、6.71;N、18.65;実測値:C、53.40;H、6.74;N、18.55。
tert−ブチル2−シアノ−1H−ピロール−1−イルカルバマート12d(5g、24.12mmol)のエチルアルコール(100ml)中攪拌溶液に、濃縮水酸化アンモニウム水溶液(50mL)を20℃で添加後、続いて、水素過酸化物(7.4mL、72.38mmol、30%水溶液)を20℃でゆっくり添加し、同じ温度で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(2x50mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(150mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄後、乾燥、濾過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから結晶化し、tert−ブチル2−カルバモイル−1H−ピロール−1−イルカルバマート12e(4.0g、73.6%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ9.89(s、1H、D2O交換可能)、7.31(d、J=38.5、1H)、6.84(dd、J=1.9、2.8、2H、1HはD2O交換可能)、6.76(dd、J=1.9、4.2、1H)、5.97(dd、J=2.8、4.2、1H)、1.40(s、9H).HPLC(ZGC SBC3、2.1x12.5mmガードカートリッジを備えたZorbax SBC3、3.0x150mm、5μm。移動層:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル);Rt=12.817、(97.6861%)。分析:C10H15N3O3の計算値:C、53.32;H、6.71;N、18.65;実測値:C、53.40;H、6.74;N、18.55。
ステップ4:
tert−ブチル2−カルバモイル−1H−ピロール−1−イルカルバマート12e(2g、8.87mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(15mL)を20℃で添加し、30分攪拌し他。反応混合物を濃縮乾固し、過剰トリフルオロ酢酸を除去し、ジクロロメタンで希釈した。トリエチルオルトホルマート(30mL)を残渣に添加し、79℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ヘキサンでトリチュレート後、得られた固形物を濾過して集め、減圧下乾燥して、粗製ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−オール12f(1.1g、91%)を暗褐色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.63(s、1H、D2O交換可能)、7.83(d、J=4.0、1H)、7.59(dd、J=1.7、2.6、1H)、6.89(dd、J=1.6、4.3、1H)、6.54(dd、J=2.7、4.3、1H);MS(ES+):136.2(M+1)。HPLC(ZGC SBC3、2.1x12.5mmガードカートリッジを備えたSBC3、3.0x150mm、5μm。移動層:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル);Rt=12.817、(95.9%)。
tert−ブチル2−カルバモイル−1H−ピロール−1−イルカルバマート12e(2g、8.87mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(15mL)を20℃で添加し、30分攪拌し他。反応混合物を濃縮乾固し、過剰トリフルオロ酢酸を除去し、ジクロロメタンで希釈した。トリエチルオルトホルマート(30mL)を残渣に添加し、79℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ヘキサンでトリチュレート後、得られた固形物を濾過して集め、減圧下乾燥して、粗製ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−オール12f(1.1g、91%)を暗褐色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.63(s、1H、D2O交換可能)、7.83(d、J=4.0、1H)、7.59(dd、J=1.7、2.6、1H)、6.89(dd、J=1.6、4.3、1H)、6.54(dd、J=2.7、4.3、1H);MS(ES+):136.2(M+1)。HPLC(ZGC SBC3、2.1x12.5mmガードカートリッジを備えたSBC3、3.0x150mm、5μm。移動層:0.1M酢酸アンモニウム/アセトニトリル);Rt=12.817、(95.9%)。
ステップ5:
ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−オール12f(1g、7.40mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(3.29g、14.80mmol)、およびN、N−ジメチルアニリン(1.35g、11.10mmol)のアセトニトリル(25mL)中攪拌溶液を、80℃に加熱し、この温度で、亜リン酸オキシクロリド(6.88g、44.40mmol)を添加後、80℃で16時間攪拌した。反応物を濃縮して、アセトニトリルおよび亜リン酸オキシクロリドを除去した。氷水(20mL)を添加して反応を停止し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を塩酸(1N、30mL)水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(1x20mL)、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄後、乾燥、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル(0〜5%)で溶出]で精製し、純粋な4−クロロピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン12g(0.7g、61.6%)を無色オイルとして得て、これを冷蔵庫中で静置して固化させた。1H NMR(300MHz、DMSO)δ8.44(s、1H)、8.27(dd、J=1.5、2.5、1H)、7.12(qd、J=2.0、4.6、2H)。
ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−オール12f(1g、7.40mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(3.29g、14.80mmol)、およびN、N−ジメチルアニリン(1.35g、11.10mmol)のアセトニトリル(25mL)中攪拌溶液を、80℃に加熱し、この温度で、亜リン酸オキシクロリド(6.88g、44.40mmol)を添加後、80℃で16時間攪拌した。反応物を濃縮して、アセトニトリルおよび亜リン酸オキシクロリドを除去した。氷水(20mL)を添加して反応を停止し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を塩酸(1N、30mL)水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(1x20mL)、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄後、乾燥、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル(0〜5%)で溶出]で精製し、純粋な4−クロロピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン12g(0.7g、61.6%)を無色オイルとして得て、これを冷蔵庫中で静置して固化させた。1H NMR(300MHz、DMSO)δ8.44(s、1H)、8.27(dd、J=1.5、2.5、1H)、7.12(qd、J=2.0、4.6、2H)。
実施例3:4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン(13c)
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン13b(0.863g、3.36mmol)のTHF(12mL)中溶液に、2N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下蒸発により除去した。残渣をエーテルでトリチュレートし、得られた固形物を濾過して集め、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン13c(0.7g、64%)を黄色固体として得た。mp245.8℃;1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.10(bs、1H)、8.93(s、2H)、8.60(s、1H)、8.37(s、dd、J=1.2、2.5Hz、1H)、7.85、dd、J=1.2、4.8Hz、1H)、7.25(dd、J=2.5、4.8Hz、1H);MS(ES+)186.0(M+1);(ES−)184.0、(M−1);分析:C9H7N5・HClの計算値:C、48.77;H、3.64;N、31.60;Cl、15.99;実測値:C、48.74;H、3.69;N、31.37;Cl、16.10。
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン13b(0.863g、3.36mmol)のTHF(12mL)中溶液に、2N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下蒸発により除去した。残渣をエーテルでトリチュレートし、得られた固形物を濾過して集め、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン13c(0.7g、64%)を黄色固体として得た。mp245.8℃;1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.10(bs、1H)、8.93(s、2H)、8.60(s、1H)、8.37(s、dd、J=1.2、2.5Hz、1H)、7.85、dd、J=1.2、4.8Hz、1H)、7.25(dd、J=2.5、4.8Hz、1H);MS(ES+)186.0(M+1);(ES−)184.0、(M−1);分析:C9H7N5・HClの計算値:C、48.77;H、3.64;N、31.60;Cl、15.99;実測値:C、48.74;H、3.69;N、31.37;Cl、16.10。
実施例4:4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(14c)
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド14b(100mg、0.33mmol)のTHF(5mL)中溶液に、1N HCl(aq.5mL)を添加し、RTで5時間攪拌した。反応混合物を6N NaOHで中和後、水(30mL)で希釈した。反応混合物を酢酸エチル(60mL、30mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン(30mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、ヘキサン/酢酸エチル中の10%MeOH、1:0〜1:4、(ヘキサン/酢酸エチル中の10%MeOH=1:4でRf=0.24)で溶出]で精製し、4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド14c(32mg、43%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ13.32(s、1H)、8.21(bs、1H)、8.12(s、1H)、7.96(bs、1H)、7.93(dd、J=1.6、2.7、1H)、7.74(s、1H)、7.55(s、1H)、6.92(dd、J=2.7、4.2、1H)、6.75(dd、J=1.6、4.4、1H).MS(ES−):225.9(M−1)。
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド14b(100mg、0.33mmol)のTHF(5mL)中溶液に、1N HCl(aq.5mL)を添加し、RTで5時間攪拌した。反応混合物を6N NaOHで中和後、水(30mL)で希釈した。反応混合物を酢酸エチル(60mL、30mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン(30mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、ヘキサン/酢酸エチル中の10%MeOH、1:0〜1:4、(ヘキサン/酢酸エチル中の10%MeOH=1:4でRf=0.24)で溶出]で精製し、4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド14c(32mg、43%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ13.32(s、1H)、8.21(bs、1H)、8.12(s、1H)、7.96(bs、1H)、7.93(dd、J=1.6、2.7、1H)、7.74(s、1H)、7.55(s、1H)、6.92(dd、J=2.7、4.2、1H)、6.75(dd、J=1.6、4.4、1H).MS(ES−):225.9(M−1)。
実施例5:4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(14a)
4−クロロ−[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル11d(1.0g、5.63mmol)、1、4−ジオキサン(20mL)、1−(1−エトキシエチル)−4−(4、4、5、5−テトラメチル−1、3、2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール13a(市販品、1.80g、6.76mmol)の1、4−ジオキサン(15mL)および水(7.5mL)中混合物に、アルゴン雰囲気下で、K2CO3(3.12g、22.58mmol)、Pd(PPh3)4(252mg、0.22mmol)を添加し、85℃で3時間加熱した。反応混合物をRTに冷却後、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル40g、ヘキサン/酢酸エチル、1:0〜5:1、(ヘキサン/酢酸エチル=4:1でRf=0.46)で溶出]で精製し、4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル14a(1.39g、88%、黄色固体)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.78(d、J=0.7Hz、1H)、8.49(s、1H)、8.27(s、1H)、8.19(dd、J=1.6、2.5Hz、1H)、7.17−7.10(m、2H)、5.74(q、J=5.9Hz、1H)、3.60−3.46(m、1H)、3.34−3.24(m、1H)、1.68(d、J=6.0Hz、3H)、1.08(t、J=7.0Hz、3H);MS(ES+):282.1(M+H)。
4−クロロ−[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル11d(1.0g、5.63mmol)、1、4−ジオキサン(20mL)、1−(1−エトキシエチル)−4−(4、4、5、5−テトラメチル−1、3、2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール13a(市販品、1.80g、6.76mmol)の1、4−ジオキサン(15mL)および水(7.5mL)中混合物に、アルゴン雰囲気下で、K2CO3(3.12g、22.58mmol)、Pd(PPh3)4(252mg、0.22mmol)を添加し、85℃で3時間加熱した。反応混合物をRTに冷却後、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル40g、ヘキサン/酢酸エチル、1:0〜5:1、(ヘキサン/酢酸エチル=4:1でRf=0.46)で溶出]で精製し、4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル14a(1.39g、88%、黄色固体)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.78(d、J=0.7Hz、1H)、8.49(s、1H)、8.27(s、1H)、8.19(dd、J=1.6、2.5Hz、1H)、7.17−7.10(m、2H)、5.74(q、J=5.9Hz、1H)、3.60−3.46(m、1H)、3.34−3.24(m、1H)、1.68(d、J=6.0Hz、3H)、1.08(t、J=7.0Hz、3H);MS(ES+):282.1(M+H)。
4-クロロ-[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル11dの調製
ステップ1:
−10℃に冷却したエチルピロール−2−カルボキシラート11a(5.0g、35.21mmol)のDMF(300mL)中溶液に、LiHMDS(1M THF溶液、42.3mL)を添加し、−10℃で15分間攪拌した。反応混合物を−10℃でO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(15g、64.32mmol)で処理し、RTで20時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(800mL)で希釈し、水(2x400mL)、ブライン(200mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル200g、ヘキサン/酢酸エチル、1:0〜4:1、(ヘキサン/酢酸エチル=4:1でRf=0.46)で溶出]で精製して、エチル1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボキシラート11b(3.87g、71%)を淡黄色オイルとして得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ7.01(t、J=2.3Hz、1H)、6.70(dd、J=2.0、4.3Hz、1H)、6.26(s、2H)、5.97(dd、J=2.6、4.3Hz、1H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、1.27(t、J=7.1Hz、3H)。
ステップ1:
−10℃に冷却したエチルピロール−2−カルボキシラート11a(5.0g、35.21mmol)のDMF(300mL)中溶液に、LiHMDS(1M THF溶液、42.3mL)を添加し、−10℃で15分間攪拌した。反応混合物を−10℃でO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(15g、64.32mmol)で処理し、RTで20時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(800mL)で希釈し、水(2x400mL)、ブライン(200mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル200g、ヘキサン/酢酸エチル、1:0〜4:1、(ヘキサン/酢酸エチル=4:1でRf=0.46)で溶出]で精製して、エチル1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボキシラート11b(3.87g、71%)を淡黄色オイルとして得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ7.01(t、J=2.3Hz、1H)、6.70(dd、J=2.0、4.3Hz、1H)、6.26(s、2H)、5.97(dd、J=2.6、4.3Hz、1H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、1.27(t、J=7.1Hz、3H)。
ステップ2:
エチル1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボキシラート11b(3.0g、19.46mmol)のEtOH(100mL)中溶液に、3、3−ジエトキシプロパンニトリル(25mL、95%、158.23mmol)、1N HCl(aq.5mL)を加え、18時間加熱還流した。反応混合物をRTに冷却し、DBU(32.5mL、213.18mmol)で処理し、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(300mL)希釈後、水(200mL、150mL)で抽出した。水性層を合わせて、4N HClでpH=1に酸性化し、クロロホルム/メタノール(3:1、4x200mL)で抽出した。合わせたクロロホルム層をMgSO4上で乾燥し、濾過、減圧濃縮した、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル120g、ヘキサン/酢酸エチル/MeOH、1:1:0〜2:2:1(ヘキサン/酢酸エチル/MeOH=2:2:1でRf=0.35)で溶出]で精製し、4−ヒドロキシ−[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル11c(1.44g、47%)を褐色固体として得た。1HNMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.16(s、1H)、7.90(dd、J=1.6、2.6Hz、1H)、7.08(dd、J=1.6、4.5Hz、1H)、6.80(dd、J=2.6、4.5Hz、1H);MS(ES−):157.8(M−H)。
エチル1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボキシラート11b(3.0g、19.46mmol)のEtOH(100mL)中溶液に、3、3−ジエトキシプロパンニトリル(25mL、95%、158.23mmol)、1N HCl(aq.5mL)を加え、18時間加熱還流した。反応混合物をRTに冷却し、DBU(32.5mL、213.18mmol)で処理し、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(300mL)希釈後、水(200mL、150mL)で抽出した。水性層を合わせて、4N HClでpH=1に酸性化し、クロロホルム/メタノール(3:1、4x200mL)で抽出した。合わせたクロロホルム層をMgSO4上で乾燥し、濾過、減圧濃縮した、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル120g、ヘキサン/酢酸エチル/MeOH、1:1:0〜2:2:1(ヘキサン/酢酸エチル/MeOH=2:2:1でRf=0.35)で溶出]で精製し、4−ヒドロキシ−[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル11c(1.44g、47%)を褐色固体として得た。1HNMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.16(s、1H)、7.90(dd、J=1.6、2.6Hz、1H)、7.08(dd、J=1.6、4.5Hz、1H)、6.80(dd、J=2.6、4.5Hz、1H);MS(ES−):157.8(M−H)。
ステップ3:
4−ヒドロキシ−[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル11c(1.26g、7.91mmol)のアセトニトリル(40mL)中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(3.68g、15.83mmol)、N、N−ジメチルアニリン(1.6mL、12.50mmol)を添加し、80℃に加熱した。加熱反応混合物に、POCl3(4.4mL、47.59mmol)を滴下し、80℃で1時間、加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をクロロホルム(400mL)に溶解し、1N NaHCO3(200mL)、水(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル50g、ヘキサン/酢酸エチル、1:0〜6:1、(ヘキサン/酢酸エチル=6:1でRf=0.57)で溶出]で精製し、4−クロロ−[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル11d(1.075g、77%)を黄色固体として得た。MP115.1℃;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.57(s、1H)、8.31(dd、J=1.5、2.6Hz、1H)、7.22−7.18(m、1H)、7.13(dd、J=1.5、4.6Hz、1H)。
4−ヒドロキシ−[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル11c(1.26g、7.91mmol)のアセトニトリル(40mL)中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(3.68g、15.83mmol)、N、N−ジメチルアニリン(1.6mL、12.50mmol)を添加し、80℃に加熱した。加熱反応混合物に、POCl3(4.4mL、47.59mmol)を滴下し、80℃で1時間、加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をクロロホルム(400mL)に溶解し、1N NaHCO3(200mL)、水(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル50g、ヘキサン/酢酸エチル、1:0〜6:1、(ヘキサン/酢酸エチル=6:1でRf=0.57)で溶出]で精製し、4−クロロ−[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル11d(1.075g、77%)を黄色固体として得た。MP115.1℃;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.57(s、1H)、8.31(dd、J=1.5、2.6Hz、1H)、7.22−7.18(m、1H)、7.13(dd、J=1.5、4.6Hz、1H)。
実施例6:4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(14b)
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル14a(1.36g、4.83mmol)のTHF(40mL)およびMeOH(32mL)中溶液に、6N NaOH水溶液(30mL)を添加し、70℃で5時間加熱した。追加の6N NaOH(38mL)およびMeOH(38mL)を添加し、70℃でさらに4時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、4N HClで中和した。反応混合物を酢酸エチル(300mL、100mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン(100mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル24g、ヘキサン/酢酸エチル中の10%MeOH、1:0〜1:1(ヘキサン/酢酸エチル/MeOH=10:10:1でRf=0.34)で溶出]で精製し、4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド14b(0.777g、54%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.40(d、J=0.6Hz、1H)、8.15(s、1H)、7.95(dd、J=1.5、2.7Hz、1H)、7.93(s、1H)、7.77(s、1H)、7.59(s、1H)、6.94(dd、J=2.8、4.3Hz、1H)、6.75(dd、J=1.5、4.4Hz、1H)、5.66(q、J=6.0Hz、1H)、3.56−3.39(m、1H)、3.30−3.17(m、1H)、1.65(d、J=6.0Hz、3H)、1.07(t、J=7.0Hz、3H);MS(ES+):322.1(M+Na)。
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル14a(1.36g、4.83mmol)のTHF(40mL)およびMeOH(32mL)中溶液に、6N NaOH水溶液(30mL)を添加し、70℃で5時間加熱した。追加の6N NaOH(38mL)およびMeOH(38mL)を添加し、70℃でさらに4時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、4N HClで中和した。反応混合物を酢酸エチル(300mL、100mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン(100mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル24g、ヘキサン/酢酸エチル中の10%MeOH、1:0〜1:1(ヘキサン/酢酸エチル/MeOH=10:10:1でRf=0.34)で溶出]で精製し、4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド14b(0.777g、54%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.40(d、J=0.6Hz、1H)、8.15(s、1H)、7.95(dd、J=1.5、2.7Hz、1H)、7.93(s、1H)、7.77(s、1H)、7.59(s、1H)、6.94(dd、J=2.8、4.3Hz、1H)、6.75(dd、J=1.5、4.4Hz、1H)、5.66(q、J=6.0Hz、1H)、3.56−3.39(m、1H)、3.30−3.17(m、1H)、1.65(d、J=6.0Hz、3H)、1.07(t、J=7.0Hz、3H);MS(ES+):322.1(M+Na)。
実施例7:4−(1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(14d)
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド14c(30mg、0.13mmol)のアセトニトリル中溶液に、3−シクロペンチルアクリロニトリル(0.33mol)、DBU(0.020mL、0.13mmol)を添加し、50℃で3時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、ヘキサン/酢酸エチル中の10%MeOH、1:0〜1:1、(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=10:10:1でRf=0.40)で溶出]で精製して、4−(1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド14d、(38mg、84%)を黄色フイルムとして得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ8.43(bs、1H)、8.15(s、1H)、7.97−7.92(m、2H)、7.75(s、1H)、7.58(s、1H)、6.95(dd、J=2.7、4.4Hz、1H)、6.74(dd、J=1.5、4.4Hz、1H)、4.55(td、J=4.5、9.2、1H)、3.26−3.10(m、2H)、2.47−2.30(m、1H)、1.87−1.72(m、1H)、1.67−1.24(m、7H);MS(ES+):371.1(M+Na)。
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド14c(30mg、0.13mmol)のアセトニトリル中溶液に、3−シクロペンチルアクリロニトリル(0.33mol)、DBU(0.020mL、0.13mmol)を添加し、50℃で3時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、ヘキサン/酢酸エチル中の10%MeOH、1:0〜1:1、(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=10:10:1でRf=0.40)で溶出]で精製して、4−(1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド14d、(38mg、84%)を黄色フイルムとして得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ8.43(bs、1H)、8.15(s、1H)、7.97−7.92(m、2H)、7.75(s、1H)、7.58(s、1H)、6.95(dd、J=2.7、4.4Hz、1H)、6.74(dd、J=1.5、4.4Hz、1H)、4.55(td、J=4.5、9.2、1H)、3.26−3.10(m、2H)、2.47−2.30(m、1H)、1.87−1.72(m、1H)、1.67−1.24(m、7H);MS(ES+):371.1(M+Na)。
実施例8:4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(18h)
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル18g(165mg、0.51mmol)のTHF(15mL)およびMeOH(12.5mL)中溶液に、6N NaOH(aq.2.5mL)を添加し、RTで14時間攪拌した。追加の6N NaOH(11mL)を添加し、反応物をRTで再度24時間攪拌した。反応混合物を4N HClで中和し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。酢酸エチル層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、ヘキサン/酢酸エチル中10%MeOH、1:0〜1:1、(ヘキサン/酢酸エチル/MeOH=10:10:1でRf=0.35)で溶出]で精製し、4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド18h(46mg、26%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.93(d、J=2.0Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.45(s、1H)、8.00(s、1H)、7.98(s、1H)、7.79(s、1H)、7.32(d、J=2.0Hz、1H)、5.69(q、J=5.9Hz、1H)、3.56−3.45(m、1H)、3.28−3.23(m、1H)、1.66(d、J=5.9Hz、3H)、1.07(t、J=7.0Hz、3H);MS(ES−):343.27(M−1)。
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル18g(165mg、0.51mmol)のTHF(15mL)およびMeOH(12.5mL)中溶液に、6N NaOH(aq.2.5mL)を添加し、RTで14時間攪拌した。追加の6N NaOH(11mL)を添加し、反応物をRTで再度24時間攪拌した。反応混合物を4N HClで中和し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。酢酸エチル層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、ヘキサン/酢酸エチル中10%MeOH、1:0〜1:1、(ヘキサン/酢酸エチル/MeOH=10:10:1でRf=0.35)で溶出]で精製し、4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド18h(46mg、26%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.93(d、J=2.0Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.45(s、1H)、8.00(s、1H)、7.98(s、1H)、7.79(s、1H)、7.32(d、J=2.0Hz、1H)、5.69(q、J=5.9Hz、1H)、3.56−3.45(m、1H)、3.28−3.23(m、1H)、1.66(d、J=5.9Hz、3H)、1.07(t、J=7.0Hz、3H);MS(ES−):343.27(M−1)。
実施例9:4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(18g)
4−クロロ−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル18f(0.13g、0.58mmol)、1−(1−エトキシエチル)−4−(4、4、5、5−テトラメチル−1、3、2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール13a(市販品、0.15g、0.695mmol)の1、4−ジオキサン(5mL)および水(2.5mL)中混合物に、アルゴン雰囲気下で、K2CO3(0.312g、2.32mmol)、Pd(PPh3)4(26mg、0.023mmol)を添加し、85℃で4時間か加熱した。反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し後、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、ヘキサン/酢酸エチル、1:0〜5:1、(ヘキサン/酢酸エチル=5:1でRf=0.24)で溶出]で精製し、4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル18g(0.15g、88%、黄色固体)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.14(d、J=1.9Hz、1H)、8.93(d、J=0.6Hz、1H)、8.77(s、1H)、8.37(s、1H)、7.70(d、J=1.9Hz、1H)、5.77(q、J=5.9Hz、1H)、3.58−3.46(m、1H)、3.30−3.23(m、1H)、1.69(d、J=5.9Hz、3H)、1.08(t、J=7.0Hz、3H);MS(ES+):653.0(2M+H)。
4−クロロ−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル18f(0.13g、0.58mmol)、1−(1−エトキシエチル)−4−(4、4、5、5−テトラメチル−1、3、2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール13a(市販品、0.15g、0.695mmol)の1、4−ジオキサン(5mL)および水(2.5mL)中混合物に、アルゴン雰囲気下で、K2CO3(0.312g、2.32mmol)、Pd(PPh3)4(26mg、0.023mmol)を添加し、85℃で4時間か加熱した。反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し後、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、ヘキサン/酢酸エチル、1:0〜5:1、(ヘキサン/酢酸エチル=5:1でRf=0.24)で溶出]で精製し、4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル18g(0.15g、88%、黄色固体)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.14(d、J=1.9Hz、1H)、8.93(d、J=0.6Hz、1H)、8.77(s、1H)、8.37(s、1H)、7.70(d、J=1.9Hz、1H)、5.77(q、J=5.9Hz、1H)、3.58−3.46(m、1H)、3.30−3.23(m、1H)、1.69(d、J=5.9Hz、3H)、1.08(t、J=7.0Hz、3H);MS(ES+):653.0(2M+H)。
4−クロロ−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(18f)の調製
ステップ1:
2、2、2−トリクロロ−1−(1H−ピロール−2−イル)エタノン[20g、94.14mmol、Organic Syntheses、Coll.Vol.6、p.618(1988);Vol.51、p.100(1971)、に記載の製法を使いピロール18aから調製]およびAc2O(110 mL)の攪拌溶液を−40 ℃に冷却し、70 %硝酸(8.24 mL、128.16 mmol)で2時間かけて滴下処理した。添加完了後、混合物を2時間かけて室温に温めた後、冷却し−40℃に戻した。充分な氷水を添加し、粗製2、2、2−トリクロロ−1−(4−ニトロ−1H−ピロール−2−イル)エタノンを析出させた。残渣を濾過し、氷水で洗浄後、乾燥して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:0〜 5:2、ヘキサン:酢酸エチル 5:2でRf=0.54)で精製し、2、2、2−トリクロロ−1−(4−ニトロ−1H−ピロール−2−イル)エタノン(12.5 g、52 %)を固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 13.67(s、 1H)、8.40(d、J=1.5Hz、1H)、7.71(d、J=1.52、1H)。
ステップ1:
2、2、2−トリクロロ−1−(1H−ピロール−2−イル)エタノン[20g、94.14mmol、Organic Syntheses、Coll.Vol.6、p.618(1988);Vol.51、p.100(1971)、に記載の製法を使いピロール18aから調製]およびAc2O(110 mL)の攪拌溶液を−40 ℃に冷却し、70 %硝酸(8.24 mL、128.16 mmol)で2時間かけて滴下処理した。添加完了後、混合物を2時間かけて室温に温めた後、冷却し−40℃に戻した。充分な氷水を添加し、粗製2、2、2−トリクロロ−1−(4−ニトロ−1H−ピロール−2−イル)エタノンを析出させた。残渣を濾過し、氷水で洗浄後、乾燥して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:0〜 5:2、ヘキサン:酢酸エチル 5:2でRf=0.54)で精製し、2、2、2−トリクロロ−1−(4−ニトロ−1H−ピロール−2−イル)エタノン(12.5 g、52 %)を固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 13.67(s、 1H)、8.40(d、J=1.5Hz、1H)、7.71(d、J=1.52、1H)。
2、2、2−トリクロロ−1−(4−ニトロ−1H−ピロール−2−イル)エタノン(12.47 g、48.43 mmol)のメタノール(26 mL)中溶液に、室温で、NaOMe(17mL、25%w/w、74.29 mmol)を添加した。混合物を2時間攪拌後、H2SO4水溶液(3M、26mL)で反応を停止し、0℃に冷却した。氷水を加えて、メチル4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボキシラート18b(8.07 g、98 %)を固体として析出させた。1H NMR:(300MHz、DMSO−d6):δ13.19(s、1H)、8.07(d、J=1.68、1H)、7.31(d、J=1.65、1H)、3.83(s、3H)。
ステップ2:
−10℃に冷却したメチル4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボキシラート18b(1.0g、5.88mmol)のDMF(50mL)中溶液に、LiHMDS(1M THF溶液、7.1mL)を加え、−10℃で15分間攪拌した。冷却反応混合物に、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(1.8g、7.72mmol)を添加し、室温で20時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル30g、クロロホルム/メタノール、1:0〜100:1、(クロロホルム/メタノール=100:1でRf=0.59)で溶出]で精製し、メチル1−アミノ−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボキシラート18c(437mg、40%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.08(d、J=2.3、1H)、7.26(d、J=2.3、1H)、6.72(s、2H)、3.82(s、3H);MS(ES−):219.9(M+Cl);分析:C6H7N3O4の計算値:C、38.92;H、3.81;N、22.70;実測値:C、39.13;H、3.75;N、22.66。
−10℃に冷却したメチル4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボキシラート18b(1.0g、5.88mmol)のDMF(50mL)中溶液に、LiHMDS(1M THF溶液、7.1mL)を加え、−10℃で15分間攪拌した。冷却反応混合物に、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(1.8g、7.72mmol)を添加し、室温で20時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル30g、クロロホルム/メタノール、1:0〜100:1、(クロロホルム/メタノール=100:1でRf=0.59)で溶出]で精製し、メチル1−アミノ−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボキシラート18c(437mg、40%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.08(d、J=2.3、1H)、7.26(d、J=2.3、1H)、6.72(s、2H)、3.82(s、3H);MS(ES−):219.9(M+Cl);分析:C6H7N3O4の計算値:C、38.92;H、3.81;N、22.70;実測値:C、39.13;H、3.75;N、22.66。
ステップ3:
メチル1−アミノ−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボキシラート18c(417mg、2.25mmol)のEtOH(12mL)中溶液に、3、3−ジエトキシプロパンニトリル18d(2.9mL、95%、18.36mmol)、1N HCl(aq.0.6mL)を添加し、15時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、DBU(3.8mL、24.90mmol)で処理し、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、大部分のEtOHを除去した。得られた残渣をEtOAc(75mL)で希釈し、水(50mL、30mL)で洗浄した。合わせた水溶液を4N HClでpH=1に酸性化し、クロロホルム/メタノール(3:1、4x100mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル120g、クロロホルム/メタノール、1:0〜4:1、(クロロホルム/メタノール=4:1でRf=0.46)で溶出]で精製し、4−ヒドロキシ−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル18e(343mg)をブラウンパープル色のガムとして得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.58(s、1H)、8.21(d、J=2.2Hz、1H)、7.87(s、1H)、6.93(d、J=2.2Hz、1H);MS(ES−):203.0(M−1)。
メチル1−アミノ−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボキシラート18c(417mg、2.25mmol)のEtOH(12mL)中溶液に、3、3−ジエトキシプロパンニトリル18d(2.9mL、95%、18.36mmol)、1N HCl(aq.0.6mL)を添加し、15時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、DBU(3.8mL、24.90mmol)で処理し、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、大部分のEtOHを除去した。得られた残渣をEtOAc(75mL)で希釈し、水(50mL、30mL)で洗浄した。合わせた水溶液を4N HClでpH=1に酸性化し、クロロホルム/メタノール(3:1、4x100mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル120g、クロロホルム/メタノール、1:0〜4:1、(クロロホルム/メタノール=4:1でRf=0.46)で溶出]で精製し、4−ヒドロキシ−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル18e(343mg)をブラウンパープル色のガムとして得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.58(s、1H)、8.21(d、J=2.2Hz、1H)、7.87(s、1H)、6.93(d、J=2.2Hz、1H);MS(ES−):203.0(M−1)。
ステップ4:
4−ヒドロキシ−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル18e(320mg)のアセトニトリル(8mL)中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(mg、98%、3.15mmol)およびN、N−ジエチルアニリン(0.32mL、2.50mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、続いて、POCl3(0.88mL、9.52mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間攪拌し、濃縮乾固した。得られた残渣をクロロホルム(200mL)に溶解し、1N NaHCO3(100mL)、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル30g、ヘキサン/酢酸エチル、1:0〜5:1、(ヘキサン/酢酸エチル5:1でRf=0.45)で溶出]で精製して、4−クロロ−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル18f(95mg、2つのステップに対し20%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.26(d、J=1.9Hz、1H)、8.84(s、1H)、7.75(d、J=1.9Hz、1H)。
4−ヒドロキシ−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル18e(320mg)のアセトニトリル(8mL)中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(mg、98%、3.15mmol)およびN、N−ジエチルアニリン(0.32mL、2.50mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、続いて、POCl3(0.88mL、9.52mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間攪拌し、濃縮乾固した。得られた残渣をクロロホルム(200mL)に溶解し、1N NaHCO3(100mL)、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル30g、ヘキサン/酢酸エチル、1:0〜5:1、(ヘキサン/酢酸エチル5:1でRf=0.45)で溶出]で精製して、4−クロロ−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル18f(95mg、2つのステップに対し20%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.26(d、J=1.9Hz、1H)、8.84(s、1H)、7.75(d、J=1.9Hz、1H)。
実施例10:4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(16a)
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル14a(188mg、0.668mmol)のTHF(6mL)中溶液に、塩化水素(7.00mL、7.00mmol)を添加し、室温で7時間攪拌した。反応混合物を6NのNaOH水溶液で中和し、減圧下濃縮乾固した。残渣を10mLの水でトリチュレートし、得られた固形物を濾過により集め、減圧乾燥して、4−(1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル16a(129mg、92%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ13.70(s、1H)、8.46(s、2H).8.44(bs、1H)、8.17(dd、J=2.6、1.4Hz、1H)、7.15((dd、J=4.5、1.4Hz、1H)、7.10(dd、J=4.5、2.6Hz、1H);MS(ES−):208.0(M−1)。
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル14a(188mg、0.668mmol)のTHF(6mL)中溶液に、塩化水素(7.00mL、7.00mmol)を添加し、室温で7時間攪拌した。反応混合物を6NのNaOH水溶液で中和し、減圧下濃縮乾固した。残渣を10mLの水でトリチュレートし、得られた固形物を濾過により集め、減圧乾燥して、4−(1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル16a(129mg、92%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ13.70(s、1H)、8.46(s、2H).8.44(bs、1H)、8.17(dd、J=2.6、1.4Hz、1H)、7.15((dd、J=4.5、1.4Hz、1H)、7.10(dd、J=4.5、2.6Hz、1H);MS(ES−):208.0(M−1)。
実施例11:4−(1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(16b)
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル16a(60mg、0.287mmol)のDMF(1.5mL)中溶液に、3−シクロペンチルアクリロニトリル(109mg、0.717mmol)、および2、3、4、6、7、8、9、10−オクタヒドロピリミド[1、2−a]アゼピン(0.270mL、1.772mmol)を添加し、攪拌しながら50℃で3時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をcombiflashカラムクロマトグラフィー[シリカゲル:4g、ヘキサン/酢酸エチル(1:0〜2:1)で溶出]で精製して、4−(1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル16b(56mg、59%、ヘキサン/酢酸エチル=2:1でRf=0.42)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.80(d、J=0.6Hz、1H)、8.48(s、1H)、8.31(s、1H)、8.19(t、J=2.1Hz、1H)、7.13(d、J=2.0Hz、2H)、4.64(td、J=9.0、4.8Hz、1H)、3.29−3.21(m、2H)、2.48−2.37(m、1H)、1.91−1.11(m、8H)。
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル16a(60mg、0.287mmol)のDMF(1.5mL)中溶液に、3−シクロペンチルアクリロニトリル(109mg、0.717mmol)、および2、3、4、6、7、8、9、10−オクタヒドロピリミド[1、2−a]アゼピン(0.270mL、1.772mmol)を添加し、攪拌しながら50℃で3時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をcombiflashカラムクロマトグラフィー[シリカゲル:4g、ヘキサン/酢酸エチル(1:0〜2:1)で溶出]で精製して、4−(1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル16b(56mg、59%、ヘキサン/酢酸エチル=2:1でRf=0.42)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.80(d、J=0.6Hz、1H)、8.48(s、1H)、8.31(s、1H)、8.19(t、J=2.1Hz、1H)、7.13(d、J=2.0Hz、2H)、4.64(td、J=9.0、4.8Hz、1H)、3.29−3.21(m、2H)、2.48−2.37(m、1H)、1.91−1.11(m、8H)。
実施例12:メチル(4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−イル)カルバマート(26e)
4−クロロピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−2−イルカルバミン酸メチル26d(300mg、1.324mmol)、1−(1−エトキシエチル)−4−(4、4、5、5−テトラメチル−1、3、2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール13a(423mg、1.589mmol)、炭酸カリウム(732mg、5.30mmol)の1、4−ジオキサン/水(12mL/6mL)中溶液を、窒素雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(155mg、0.132mmol)で処理し、85℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(75mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過、減圧乾燥した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル(1:0〜1:1)で溶出]で精製し、メチル(4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−イル)カルバマート26e(382mg、87%、ヘキサン/酢酸エチル=1:1でRf=0.20)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ10.16(s、1H)、8.88(s、1H)、8.38(s、1H)、7.95(dd、J=2.5、1.4Hz、1H)、7.40(dd、J=4.6、1.4Hz、1H)、6.96(dd、J=4.6、2.5Hz、1H)、5.71(q、J=5.9Hz、1H)、3.68(s、3H)、3.56−3.42(m、1H)、3.32−3.20(m、1H)、1.68(d、J=5.9Hz、3H)、1.07(t、J=7.0Hz、3H)、MS(ES+):331.1(M+1)。
4−クロロピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−2−イルカルバミン酸メチル26d(300mg、1.324mmol)、1−(1−エトキシエチル)−4−(4、4、5、5−テトラメチル−1、3、2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール13a(423mg、1.589mmol)、炭酸カリウム(732mg、5.30mmol)の1、4−ジオキサン/水(12mL/6mL)中溶液を、窒素雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(155mg、0.132mmol)で処理し、85℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(75mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過、減圧乾燥した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル(1:0〜1:1)で溶出]で精製し、メチル(4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−イル)カルバマート26e(382mg、87%、ヘキサン/酢酸エチル=1:1でRf=0.20)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ10.16(s、1H)、8.88(s、1H)、8.38(s、1H)、7.95(dd、J=2.5、1.4Hz、1H)、7.40(dd、J=4.6、1.4Hz、1H)、6.96(dd、J=4.6、2.5Hz、1H)、5.71(q、J=5.9Hz、1H)、3.68(s、3H)、3.56−3.42(m、1H)、3.32−3.20(m、1H)、1.68(d、J=5.9Hz、3H)、1.07(t、J=7.0Hz、3H)、MS(ES+):331.1(M+1)。
メチル4−クロロピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−2−イルカルバマート(26d)の調製
ステップ1:
メチル1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボキシラート11b(0.29g、2.1mmol)のメタノール/AcOH(5mL/0.6mL)中溶液に、S−メチルビス(メトキシカルボニル)チオ尿素26a(0.47g、2.28mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物をエーテル(5mL)およびヘキサン(15mL)で希釈した。得られた固形物を濾過により集め、ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して、メチル1−(2、3−ビス(メトキシカルボニル)グアニジノ)−1H−ピロール−2−カルボキシラート26b(0.5g、81%)を白色固体として得た。mp160.3℃.1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.17−10.23(m、1H)、10.16−9.48(m、1H)、7.10−6.86(m、1H)、6.79(s、1H)、6.11(s、1H)、3.70(s、3H)、3.66(s、3H)、3.49(s、3H).MSES(+)299.1(M+1);ES(−)296.9(M−1);分析:C11H14N4O6の計算値:C、44.30;H、4.73;N、18.79;実測値:C、44.21;H、4.76;N、18.72。
ステップ1:
メチル1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボキシラート11b(0.29g、2.1mmol)のメタノール/AcOH(5mL/0.6mL)中溶液に、S−メチルビス(メトキシカルボニル)チオ尿素26a(0.47g、2.28mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物をエーテル(5mL)およびヘキサン(15mL)で希釈した。得られた固形物を濾過により集め、ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して、メチル1−(2、3−ビス(メトキシカルボニル)グアニジノ)−1H−ピロール−2−カルボキシラート26b(0.5g、81%)を白色固体として得た。mp160.3℃.1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.17−10.23(m、1H)、10.16−9.48(m、1H)、7.10−6.86(m、1H)、6.79(s、1H)、6.11(s、1H)、3.70(s、3H)、3.66(s、3H)、3.49(s、3H).MSES(+)299.1(M+1);ES(−)296.9(M−1);分析:C11H14N4O6の計算値:C、44.30;H、4.73;N、18.79;実測値:C、44.21;H、4.76;N、18.72。
ステップ2:
メチル1−(2、3−ビス(メトキシカルボニル)グアニジノ)−1H−ピロール−2−カルボキシラート26b(0.145g、0.5mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、NaOMe(25%wt、1.08mL、5mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水でトリチュレートした。得られた固形物を濾過により集め、減圧下乾燥して、メチル(4−オキソ−3、4−ジヒドロピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−イル)カルバマート26c(0.087g、84%)を灰色がかった白色固体として得た。mp232.4℃;1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.00(s、2H)、7.50(dd、J=1.7、2.6Hz、1H)、6.89(dd、J=1.7、4.4Hz、1H)、6.50(dd、J=2.6、4.4Hz、1H)、3.72(s、3H);分析:C8H8N4O3の計算値:C、46.16;H、3.87;N、26.91;実測値:C、46.07;H、3.85;N、26.88。
メチル1−(2、3−ビス(メトキシカルボニル)グアニジノ)−1H−ピロール−2−カルボキシラート26b(0.145g、0.5mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、NaOMe(25%wt、1.08mL、5mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水でトリチュレートした。得られた固形物を濾過により集め、減圧下乾燥して、メチル(4−オキソ−3、4−ジヒドロピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−イル)カルバマート26c(0.087g、84%)を灰色がかった白色固体として得た。mp232.4℃;1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.00(s、2H)、7.50(dd、J=1.7、2.6Hz、1H)、6.89(dd、J=1.7、4.4Hz、1H)、6.50(dd、J=2.6、4.4Hz、1H)、3.72(s、3H);分析:C8H8N4O3の計算値:C、46.16;H、3.87;N、26.91;実測値:C、46.07;H、3.85;N、26.88。
ステップ3:
メチル(4−オキソ−3、4−ジヒドロピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−イル)カルバマート26c(1.9gm、9.12mmol)のアセトニトリル(75mL)中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(4.15gm、18.24mmol)およびN、N−ジエチルアニリン(2.17gm、14.6mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、この加熱反応混合物にPOCl3(11.18gm、72.96mmol)を滴下し、加熱を15時間続けた。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル(400mL)中に入れ、NaHCO3水溶液(1N、200mL)、水(200mL0、ブライン(100mL)で洗浄して、乾燥、濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、メチル(4−クロロピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−イル)カルバマート26d(1.05gm、50%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ10.55(s、1H)、8.10(dd、J=2.5、1.5Hz、1H)、7.04(dd、J=4.7、1.5Hz、1H)、6.98(dd、J=4.7、2.5Hz、1H)、3.68(s、3H);MS(ES+)227.1(M+1)。
メチル(4−オキソ−3、4−ジヒドロピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−イル)カルバマート26c(1.9gm、9.12mmol)のアセトニトリル(75mL)中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(4.15gm、18.24mmol)およびN、N−ジエチルアニリン(2.17gm、14.6mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、この加熱反応混合物にPOCl3(11.18gm、72.96mmol)を滴下し、加熱を15時間続けた。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル(400mL)中に入れ、NaHCO3水溶液(1N、200mL)、水(200mL0、ブライン(100mL)で洗浄して、乾燥、濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、メチル(4−クロロピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−イル)カルバマート26d(1.05gm、50%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ10.55(s、1H)、8.10(dd、J=2.5、1.5Hz、1H)、7.04(dd、J=4.7、1.5Hz、1H)、6.98(dd、J=4.7、2.5Hz、1H)、3.68(s、3H);MS(ES+)227.1(M+1)。
実施例13:4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−アミン(26k)
メチル4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−2−イルカルバマート26e(140mg、0.424mmol)のMeOH(7mL)/THF(5mL)中溶液に、1N水酸化ナトリウム(7.00mL、7.00mmol)を添加し、5時間加熱還流した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下濃縮して、THFとメタノールを除去した。水性の残渣を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(2x40mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(15mL)で洗浄し、乾MgSO4上で乾燥後、濾過、減圧濃縮して、4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−アミン26k(98mg、85%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.78(s、1H)、8.29(s、1H)、7.59(dd、J=2.5、1.4Hz、1H)、7.13(dd、J=4.6、1.4Hz、1H)、6.66(dd、J=4.6、2.5Hz、1H)、6.10(s、2H)、5.69(q、J=5.9Hz、1H)、3.55−3.42(m、1H)、3.32−3.18(m、1H)、1.68(d、J=5.9Hz、3H)、1.06(t、J=7.0Hz、3H)。
メチル4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−2−イルカルバマート26e(140mg、0.424mmol)のMeOH(7mL)/THF(5mL)中溶液に、1N水酸化ナトリウム(7.00mL、7.00mmol)を添加し、5時間加熱還流した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下濃縮して、THFとメタノールを除去した。水性の残渣を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(2x40mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(15mL)で洗浄し、乾MgSO4上で乾燥後、濾過、減圧濃縮して、4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−アミン26k(98mg、85%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.78(s、1H)、8.29(s、1H)、7.59(dd、J=2.5、1.4Hz、1H)、7.13(dd、J=4.6、1.4Hz、1H)、6.66(dd、J=4.6、2.5Hz、1H)、6.10(s、2H)、5.69(q、J=5.9Hz、1H)、3.55−3.42(m、1H)、3.32−3.18(m、1H)、1.68(d、J=5.9Hz、3H)、1.06(t、J=7.0Hz、3H)。
実施例14:4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−アミン(26g)
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−アミン26k(77mg、0.283mmol)のTHF(5mL)中溶液に、塩化水素(2.90mL、2.90mmol)を添加し、RTで6時間攪拌した。反応混合物を6N NaOH水溶液で中和し、減圧下濃縮乾固した。残渣を水(4mL)でトリチュレートし、濾過により集め、水で洗浄後、減圧乾燥して、黄色固体を得た。得られた黄色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、クロロホルム/メタノール(1:0〜9:1)で溶出]で精製し、4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−アミン26g(9mg、16%、クロロホルム/メタノール=9:1でRf=0.48)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、MeOH−d4)δ8.46(s、2H)、7.54(dd、J=2.3、1.5Hz、1H)、7.09(dd、J=4.7、1.3Hz、1H)、6.72(dd、J=4.7、2.4Hz、1H);MS(ES+):201.1(M+1)。
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−アミン26k(77mg、0.283mmol)のTHF(5mL)中溶液に、塩化水素(2.90mL、2.90mmol)を添加し、RTで6時間攪拌した。反応混合物を6N NaOH水溶液で中和し、減圧下濃縮乾固した。残渣を水(4mL)でトリチュレートし、濾過により集め、水で洗浄後、減圧乾燥して、黄色固体を得た。得られた黄色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、クロロホルム/メタノール(1:0〜9:1)で溶出]で精製し、4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−アミン26g(9mg、16%、クロロホルム/メタノール=9:1でRf=0.48)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、MeOH−d4)δ8.46(s、2H)、7.54(dd、J=2.3、1.5Hz、1H)、7.09(dd、J=4.7、1.3Hz、1H)、6.72(dd、J=4.7、2.4Hz、1H);MS(ES+):201.1(M+1)。
全ての出版物、特許、特許文書は、あたかも、それぞれが参照によって組み込まれているように、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明を、様々な特定の、また、好ましい実施形態と技術を基準として説明してきた。しかし、本発明の趣旨と範囲を逸脱せずに、多くの変形と修正がなされうることは理解されるべきである。
Claims (81)
- 式Iの化合物またはその塩であって、
式中、
Wは、ヘテロアリール、ヘテロ環またはアリールであり、Wのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のRw基で置換してもよく、Wのヘテロ環のいずれかを、Rwおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で置換してもよく;
X、Y、ZまたはVの内でNであるのは2つ以下であるという条件で、Xは、NまたはCRaであり;Yは、NまたはCRbであり;Zは、NまたはCRcであり;さらにVは、NまたはCRdであり;
R1は、H、ハロゲン、−(C1〜C8)アルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、NO2、CN、−OH、−ORe、−NRfRg、N3、SH、−SRe、−C(O)Rh、−C(O)ORh、−C(O)NRfRg、−C(=NRh)NRfRg、−NRhCORe、−NRhC(O)ORe、−NRhC(O)OH、−NRhS(O)2Re、−NRhCONRfRg、−OC(O)NRfRg、−S(O)Re、−S(O)NRfRg、−S(O)2Re、−S(O)2OH、または−S(O)2NRfRgであり、R1のアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のRi基で置換してもよく、R1の−(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニルまたはヘテロ環のいずれかを、Ri、オキソおよび=NORhから選択される1つまたは複数の基で置換してもよく;
R2は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−(C1〜C8)アルキル、−(C2〜C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−Oヘテロ環、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、−SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)ヘテロアリールおよび−C(O)C(O)Rzから選択され、R2の−(C1〜C8)アルキル、−(C2−C8)アルケニル、−(C2〜C8)アルキニル、アリール、−Oアリール、Oヘテロアリール、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHS(O)2アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2のヘテロ環、−Oヘテロ環または(C3〜C8)シクロアルキルのいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよく;またはR2は欠けており;
Raは、H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、−C(O)NRnRo、−C(O)NHNRnRo、−C(O)NHNHCO2Rn1、−NHS(O)2Rn1、−NHCO2Rn1、−NHCORn2、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、−(C1〜C6)アルキルは、1つまたは複数のRp基で置換してもよく;
Rbは、H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、−C(O)NRnRo、−C(O)NHNRnRo、−C(O)NHNHCO2Rn1、−NHS(O)2Rn1、−NHCO2Rn1、−NHCORn2、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、−(C1〜C6)アルキルは、1つまたは複数のRp基で置換してもよく;
Rcは、H、OH、NO2、CO2H、CO2Rn1、−C(O)NRnRo、−C(O)NHNRnRo、−C(O)NHNHCO2Rn1、−NHS(O)2Rn1、−NHCO2Rn1、−NHCORn2、−NRnRo、ハロゲンまたは−(C1〜C6)アルキルであり、−(C1〜C6)アルキルは、1つまたは複数のRp基で置換してもよく;
Rdは、H、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、NO2、CN、OH、−ORq、−NRrRs、N3、−SH、−SRq、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C2〜C6)アルケニル、−C(O)(C2〜C6)アルキニル、−C(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)ヘテロ環、−C(O)ORt、−C(O)NRrRs、−C(=NRt)NRrRs、−NRtCORq、−NRtC(O)ORq、−NRtS(O)2Rq、−NRtCONRrRs、−OC(O)NRrRs、−S(O)Rq、−S(O)NRrRs、−S(O)2Rq、−S(O)2OH、−S(O)2NRrRsまたは−C(=O)C(=O)NH(C1〜C6)アルキルであり、Rdのアリール、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、またはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のRi基で置換してもよく、Rdの−(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C2〜C6)アルケニル、−C(O)(C2〜C6)アルキニル、−C(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)ヘテロ環またはヘテロ環のいずれかを、Ri、オキソおよび=NORtから選択される1つまたは複数の基で置換してもよく;
Reは、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
RfおよびRgは、それぞれ独立に、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、RfまたはRgの−(C1〜C6)アルキルのいずれかを、−C(O)OHおよびOHから選択される1つまたは複数の基で置換してもよく;またはRfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
Rhは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
各Riは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Rz、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、−SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2および−C(O)C(O)Rzから選択され、Riのアリール、−Oアリール、Sアリール、−S(O)アリール、−S(O)2アリール、−NHCOアリールまたは−NHS(O)2アリールのいずれかを、1つまたは複数のRm基で置換してもよく;
RjおよびRkは、それぞれ独立に、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され;またはRjおよびRkは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
各Rmは、独立に、ハロゲン、アリール、Rz、OH、CN、ORz、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)C(O)Rz、ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
RnおよびRoは、それぞれ独立に、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、RnまたはRoの−(C1〜C6)アルキルのいずれかを、−C(O)OHおよびOHから選択される1つまたは複数の基で置換してもよく;またはRnおよびRoは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
各Rn1は、独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され;
各Rn2は、独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Rn2の−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環またはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のハロゲンで置換してもよく;
各Rpは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Rz、OH、CN、−ORz、−Oアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、オキソ、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、=NORz、−CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2および−C(O)C(O)Rzから選択され、Rpのアリール、Oアリール、−Sアリール、−S(O)アリール、−S(O)2アリール、−NHCOアリールまたは−NHS(O)2アリールのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく;
Rqは、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり;
RrおよびRsは、それぞれ独立に、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され;またはRrおよびRsは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を系正位;
Rtは、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり;
各Rwは、独立に、(C1〜C6)アルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRjRk、ハロゲン、CF3、CNまたはNHC(O)Rhであり;
各Ryは、独立に、ハロゲン、Rz、OH、CN、ORz、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2OH、−S(O)2ORz、−S(O)2Rz、−OS(O)2Rz、−S(O)2Oアリール、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−S(O)2NRz1Rz2、−S(O)NRz1Rz2、−NRz1Rz2、−NHCORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO2Rz、−NHCONRz1Rz2、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2NH2、NO2、=NOH、=NORz、−C(NH2)(=NCN)、CHO、−C(O)Rz、−C(O)OH、−C(O)Oアリール、−C(O)ORz、−C(O)NRz1Rz2、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリール、−C(O)C(O)Rz、=CRz7Rz8、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ryのアリール、Oアリール、−Oヘテロアリール、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)2Oアリール、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHS(O)2アリール、−C(O)Oアリール、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲン、Rz、(C2〜C6)アルキニル、−ORz、CN、NRz1Rz2、−NO2、−CHO、−Oアリール、−C(O)ORz、−C(O)OH、−NHCORz、−NHS(O)2Rz、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2ヘテロアリール、−C(O)NRz1Rz2、−NHCONRz1Rz2、−NHC(O)ORz、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHC(O)ORz、−(C2〜C6)アルキニル、−S(O)2NRz1Rz2、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−S(O)2(C3〜C6)シクロアルキル、−S(O)Rz、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−SRz、−S(C1〜C6)アルキルアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環で置換してもよく、アリール、−Oアリール、−NHS(O)2アリール、−NHS(O)2ヘテロアリール、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、CF3、CNまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよく、Ryのヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数のオキソ、Rz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、アリール、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよく;
各Rzは、独立に、−(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルであり、−(C1〜C6)アルキルは、1つまたは複数のRz4基で置換してもよく、(C3〜C6)シクロアルキルは、Rz4、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルCNおよび−(C1〜C6)アルキルOHから選択される1つまたは複数の基で置換してもよく;
Rz1およびRz2は、それぞれ独立に、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Rz1またはRz2の−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニルまたは−(C2〜C6)アルキニルのいずれかを、1つまたは複数のRz3基で置換してもよく、Rz1またはRz2のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の−(C1〜C6)アルキルまたはRz3基で置換してもよく、Rz1またはRz2のヘテロ環または(C3〜C6)シクロアルキルのいずれかを、1つまたは複数の−(C1〜C6)アルキル、オキソまたはRz3基で置換してもよく;またはRz1およびRz2は、それらが結合している窒素と一緒に、1つまたは複数の−(C1〜C6)アルキル、オキソまたはRz3基で置換してもよい環式アミノを形成し;
各Rz3は、独立に、ハロゲン、CN、CF3、NRz5Rz6、OH、−O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRz5Rz6、−C(O)(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Rz3のヘテロ環のいずれかは、1つまたは複数の−(C1〜C6)アルキルで置換でき;さらに
各Rz4は、独立に、ハロゲン、CN、OH、−NRz5Rz6、−SCN、−O(C1〜C6)アルキル、−Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)2アリール、−Oアリール、−C(O)NRz5Rz6、(C3〜C6)シクロアルキル、−CH2NHCOアリール、−CH2OCH2アリール、ビフェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Rz4のアリール、ヘテロアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)2アリール、−Oアリール、−CH2NHCOアリール、−CH2OCH2アリール、ビフェニルまたはヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数のハロゲン、CN、−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NHヘテロアリール、−NHS(O)2(C1〜C6)アルキルまたは−O(C1〜C6)アルキルで置換してもよく;
Rz5およびRz6は、それぞれ独立に、Hまたは−(C1〜C6)アルキルから選択され、アルキルは、NH2で置換してもよく;さらに
Rz7およびRz8は、それらが結合している原子と一緒に、(C3〜C6)シクロアルキルを形成する、化合物またはその塩。 - XがCRaである請求項1に記載の化合物。
- Raが、H、NO2、CO2H、CO2Rn1、−C(O)NRnRo、−C(O)NHNRnRo、−C(O)NHNHCO2Rn1、−NHS(O)2Rn1、−NHCORn2または−NRnRoである請求項1または2に記載の化合物。
- Raが、H、NO2、CO2H、CO2CH2CH3、−C(O)NH2、−C(O)NHNH2、−C(O)NHNHCO2tBu、−NHS(O)2CH3、−NHCOCF3、−NH2または−NHCH2CO2Hである請求項1または2に記載の化合物。
- Raが、H、NO2または−NRnRoである請求項1または2に記載の化合物。
- Raが、Hまたは−NH2である請求項1または2に記載の化合物。
- Xが、Nである請求項1に記載の化合物。
- Yが、CRbである請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- Rbが、H、NO2、CO2H、−NHS(O)2Rn1、−NHCORn2または−NRnRoである請求項1〜6または請求項8のいずれか1項に記載の化合物。
- Rbが、H、NO2、CO2H、−NHS(O)2CH3、−NHCOCF3、−NH2または−NHCH2CO2Hである請求項1〜6または請求項8のいずれか1項に記載の化合物。
- Rbが、H、NH2、NO2またはOHである請求項1〜6または請求項8のいずれか1項に記載の化合物。
- Rbが、HまたはNO2である請求項1〜6または請求項8のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、Nである請求項1に記載の化合物。
- Zが、CRcである請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- RcがHである請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、Nである請求項1に記載の化合物。
- Vが、CRdである請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- Rdが、H、ヘテロアリールまたは−C(O)NRrRsである請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Rdが、H、CNまたは−C(O)NRrRsである請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- RrおよびRsが、Hである請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- Rdが、−NH2または−CH2OHで置換されたヘテロアリールである請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- Vが、Nである請求項1に記載の化合物。
- XおよびYが、Nである請求項1に記載の化合物。
- XおよびZが、Nである請求項1に記載の化合物。
- XおよびVが、Nである請求項1に記載の化合物。
- YおよびZがNである請求項1に記載の化合物。
- YおよびVが、Nである請求項1に記載の化合物。
- ZおよびVが、Nである請求項1に記載の化合物。
- YおよびZが、CHである請求項1に記載の化合物。
- R1が、H、−NRfRg、−NRhC(O)OReまたは−NRhS(O)2Reである請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、H、−NH2、−NHC(O)OCH3、−NHCH2C(O)OH、−NHCH2CH2C(O)OH、−NHCH(CO2H)CH2OH、−NHCH(CO2H)2、または−NHS(O)2CH3である請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、H、−C(O)NRfRg、−NRfRgまたは−NRhC(O)OReである請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、H、−NH2または−NHC(O)OCH3である請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、ヘテロ環であり、ヘテロ環を、Rwおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、3−メチルピペリジニル、3−フルオロピペリジニル、4−フルオロピペリジニルクロマニル、ベンゾオキセタニル、ジヒドロベンゾチアジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルであり、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、3−メチルピペリジニル、3−フルオロピペリジニル、4−フルオロピペリジニルクロマニル、ベンゾオキセタニル、ジヒドロベンゾチアジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルを、Rwおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、アリールであり、アリールを、1つまたは複数のRw基で置換してもよい請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、フェニルまたはベンゾシクロブチルであり、フェニルまたはベンゾシクロブチルを、1つまたは複数のRw基で置換してもよい請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールを、1つまたは複数のRw基で置換してもよい請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリルまたはオキサジアゾリルであり、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリルまたはオキサジアゾリルを、1つまたは複数のRw基で置換してもよい請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、ピラゾリルであり、ピラゾリルを、1つまたは複数のRw基で置換してもよい請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が欠けている請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、ヘテロアリール、ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル、−S(O)2NRz1Rz2、−C(O)Rz、−C(O)NRz1Rz2または−C(O)ヘテロアリールであり、R2の−(C1〜C6)アルキル、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2のヘテロ環のいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、−(C1〜C8)アルキル、−ORz、−Oヘテロ環、または−Oヘテロアリールであり、R2の−(C1〜C8)アルキルまたは−Oヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2の−Oヘテロ環のいずれかを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、ヘテロ環、(C1〜C8)アルキルまたは(C3〜C8)シクロアルキルであり、R2の(C1〜C8)アルキルのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2の(C3〜C8)シクロアルキルを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチルまたはプロピルであり、R2のエチルまたはプロピルのいずれかを、1つまたは複数のRy基で置換してもよく、R2のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを、オキソ、=CHCNおよびRyから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、−(C1〜C8)アルキルであり、−(C1〜C8)アルキルを、1つまたは複数のRy基で置換してもよい請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、1つまたは複数のRy基で置換されている請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- 各Ryが、独立にRz、OH、CN、ORz、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−S(O)2Rz、−OS(O)2Rz、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ryのアリール、Oヘテロアリール、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲン、Rz、−ORz、CN、NRz1Rz2、−NO2、−CHO、−Oアリール、−C(O)ORz、−C(O)OH、アリール、−NHCORz、−NHS(O)2Rz、−C(O)NRz1Rz2、−NHCONRz1Rz2、−NHCOヘテロアリール、−NHC(O)ORz、−(C2〜C6)アルキニル、−Sアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、ヘテロアリールまたは−NHCOヘテロアリールを、(C1〜C3)アルキルで置換してもよく、Ryのヘテロ環のいずれかを、1つまたは複数のRz、−S(O)2Rz、−S(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、アリールまたはヘテロアリールを、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物。
- 各Ryが、独立に、Rz、CN、ORz、−Oヘテロアリール、−OC(O)Rz、−S(O)2Rz、−OS(O)2Rz、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−C(O)Rz、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、RyのOヘテロアリール、−S(O)2アリール、−OS(O)2アリール、−S(O)2ヘテロアリール、−OS(O)2ヘテロアリール、−C(O)アリール、−OC(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−OC(O)ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲンまたは(C1〜C3)アルキルで置換してもよい請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物。
- 各Ryが、独立に、OH、CN、−CO2Rz、アリールまたはヘテロアリールであり、Ryのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、1つまたは複数のハロゲン、(C1〜C3)アルキル、CF3、−O(C1〜C3)アルキル、CN、−OCH2CN、NRz1Rz2、−NO2、−CHO、−Oアリール、−OCF3、−C(O)ORz、−C(O)OH、アリール、−NHCORz、−NHS(O)2Rz、−C(O)NRz1Rz2、−NHCONRz1Rz2、−NHCOヘテロアリール、−NHC(O)ORz、−(C2〜C6)アルキニル、−Sアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、ヘテロアリールまたは−NHCOヘテロアリールを、(C1〜C3)アルキルで置換してもよい請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物。
- Ryが、NRz1Rz2またはNHCORzである請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物。
- Ryが、−NH2、−NHC(O)(C1〜C4)アルキルまたは−NHCO(C3〜C6)シクロアルキルである請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物。
- Ryが、Rz、CNまたはORzである請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、−(C1〜C8)アルキルであり、−(C1〜C8)アルキルを、Rz、CNまたはORzから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、−(C1〜C8)アルキルであり、−(C1〜C8)アルキルを、シクロペンチル、CNおよびエトキシから選択される1つまたは複数の基で置換してもよい請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- 下記の式Iの化合物またはその塩:
3−シクロペンチル−3−(4−(ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン;
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−f][1、2、4]トリアジン;
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−ニトロピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
4−(1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1、2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
メチル(4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−イル)カルバマート;
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−アミン;または
4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2、1−f][1、2、4]トリアジン−2−アミン。 - 請求項1〜71のいずれか1つに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む医薬組成物。
- 医薬療法に使用するための請求項1〜71のいずれか1つに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
- 病理学的なJAK活性化に関連する哺乳動物の疾患または状態の治療方法であって、請求項1〜71のいずれか1つに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を哺乳動物に投与することを含む方法。
- 病理学的なJAK活性化に関連する疾患または状態の予防または治療処置のための請求項1〜71のいずれか1つに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
- 病理学的なJAK活性化に関連する疾患または状態の治療用薬物の製造のための、請求項1〜71のいずれか1つに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩の使用。
- 病理学的なJAK活性化に関連する疾患または状態が癌である請求項74〜76のいずれか1つの請求項。
- 病理学的なJAK活性化に関連する疾患または状態が血液学的または他の悪性病変であるである請求項74〜76のいずれか1つの請求項。
- 哺乳動物の免疫応答を抑制する方法であって、請求項1〜71のいずれか1つに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、哺乳動物に投与することを含む方法。
- 免疫応答の予防的または治療的抑制に使用するための請求項1〜71のいずれか1つに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
- 哺乳動物の免疫応答を抑制する薬物の製造のための請求項1〜71のいずれか1つに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容可能なその塩の使用。
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