JPWO2004043936A1 - Ｐｌｋ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）［式中、Ａｒは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｚ１及びＺ２は、同一または異なって窒素原子（Ｎ）またはＣＨを表し、Ｘは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、シアノ、テトラゾリル等を表し、１）Ｘがシアノまたはテトラゾリルを表す場合、Ｙは水素原子を表し、Ｒ１は−ＯＲ２（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）等を表し、Ｗは−ＮＨＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５及びＲ６は同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）等を表し、２）Ｘがシアノ及びテトラゾリル以外の基を表す場合、Ｙは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、Ｒ１は−ＯＲ２Ａ（式中、Ｒ２Ａは置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）等を表し、Ｗは−ＮＨＣＲ５ＢＲ６Ｂ−（式中、Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂは同一または異なって水素原子、ハロゲン等を表す）等を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポロ様キナーゼ（Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ、ＰＬＫ）阻害剤等を提供する。
Description
本発明は、ポロ様キナーゼ（Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ、ＰＬＫ）阻害剤、ＰＬＫ阻害活性または抗腫瘍活性等を有するピリミジン誘導体等に関する。
細胞周期において、有糸***期（Ｍ期）は真核細胞の染色体を分配し、正確な遺伝情報を娘細胞に伝えるための重要なステップであり厳密に制御されている。Ｍ期の進行には様々なプロテインキナーゼが関与していることが知られている。ＰＬＫファミリーは、真核生物においてＭ期への進入から脱出まで様々なステージに関与しているセリンスレオニンキナーゼ群である［ジーンズ・アンド・ディベロプメント（Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖ．）、１２巻、３７７７頁（１９９８年）］。哺乳動物（マウス）のＰＬＫ遺伝子の単離は１９９４年にＨａｍａｎａｋａらにより初めて報告された［セル・グロウス・アンド・ディファレンシエーション（Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｉｆｆ．）、５巻、２４９頁（１９９４年）］。
多くの癌組織では、正常細胞に比べＰＬＫが過剰発現しており、癌化や癌の進行に関与していると考えられている［ＵＳ６１８０３８０；インターナショナル・ジャーナル・オブ・オンコロジー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．）、１５巻、６８７頁（１９９９年）］。非小細胞肺癌、頭頸部癌及び卵巣癌ではＰＬＫの高発現と癌の悪性化や予後の再発との相関が認められている［オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、１４巻、５４３頁（１９９７年）；インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）、８９巻、５３５頁（２０００年）；キャンサー・レターズ（Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１６９巻、４１頁（２０００年）］。
ＰＬＫの機能阻害変異体の導入実験では、ＰＬＫ阻害が正常細胞よりも高い割合で癌細胞に細胞死を誘導するという報告がある［セル・グロウス・アンド・ディファレンシエーション（Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｉｆｆ．）、１１巻、６１５頁（２０００年）］。また、ＰＬＫのアンチセンスオリゴヌクレオチドがマウスＸｅｎｏｇｒａｆｔモデルで抗腫瘍効果を示すことも報告されている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）、２６０巻、３５２頁（２０００年）］。
また、アルツハイマー病患者の脳ではＰＬＫの発現が上昇しており、神経変性疾患とＰＬＫの関連が明らかになりつつある［ニューロバイオロジー・オブ・エージング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ）、２１巻、８３７頁（２０００年）］。このことから、ＰＬＫ阻害剤は神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病等の治療剤としても有用であると考えられる。さらに末梢血液由来の静止リンパ球はＰＬＫを発現しないが、フィトヘマグルチニン刺激またはＩＬ−２刺激により、ＰＬＫの発現が誘導される（ＵＳ６１８０３８０）。このことから、ＰＬＫ阻害剤は免疫系の活性化に関わる疾患、例えばアレルギーやリウマチの治療剤としても有用であると考えられる。
以上のように、ＰＬＫを阻害する薬剤は癌や神経変性疾患、アレルギー疾患等の細胞シグナル伝達異常に関わる疾患の治療剤として有望であると考えられる。
ＰＬＫ酵素阻害活性を示す化合物としては、ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａから単離されたｓｃｙｔｏｎｅｍｉｎが報告されている（ＷＯ ０１／６２９００）。
５位にシアノまたは複素環基を有するピリミジン誘導体としては、以下の化合物が知られている。
後記の式（Ｉ）においてＺ１及びＺ２がＮで、Ｘがシアノで、Ｗ−Ａｒに相当する基が芳香族アミノであるピリミジン誘導体がＫＤＲキナーゼ及び／またはＦＧＦｒキナーゼ阻害剤として（ＷＯ ００／７８７３１）、後記の式（Ｉ）においてＺ１及びＺ２がＮで、Ｒ１が二環式芳香族複素環基であるピリミジン誘導体がＳｒｃキナーゼ阻害剤として（ＷＯ ０１／００２１３）、後記の式（Ｉ）においてＺ１及びＺ２がＮで、Ｘがシアノで、Ｒ１がアミノで、Ｗ−Ａｒに相当する基が芳香族アミノであるピリミジン誘導体がサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤として（ＷＯ ０１／７２７１７）、後記の式（Ｉ）においてＸがシアノである誘導体がＣＤ４０機能阻害剤として（特開２００１−８９４５２）、後記の式（Ｉ）においてＺ１及びＺ２がＮで、Ｘがシアノで、Ｗ−Ａｒに相当する基が芳香族アミノであるピリミジン誘導体がグリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤として（ＷＯ ０２／０４４２９）、後記の式（Ｉ）においてＸが芳香族複素環基である誘導体がグリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤として（ＷＯ ９９／６５８９７、ＷＯ ０２／２０４９５）、後記の式（Ｉ）においてＺ１及びＺ２がＮであるピリミジン誘導体が抗ウイルス剤（ＷＯ ９９／４１２５３）または抗腫瘍剤（ＷＯ ００／３９１０１）としてそれぞれ知られている。
また、後記の式（Ｉ）においてＺ１及びＺ２がＮで、Ｒ１がアミノで、Ｘがテトラゾリルである化合物が知られている［ケミカー‐ツァイトゥン（Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ）、１１２巻、１３５頁（１９８８年）］。
多くの癌組織では、正常細胞に比べＰＬＫが過剰発現しており、癌化や癌の進行に関与していると考えられている［ＵＳ６１８０３８０；インターナショナル・ジャーナル・オブ・オンコロジー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．）、１５巻、６８７頁（１９９９年）］。非小細胞肺癌、頭頸部癌及び卵巣癌ではＰＬＫの高発現と癌の悪性化や予後の再発との相関が認められている［オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、１４巻、５４３頁（１９９７年）；インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）、８９巻、５３５頁（２０００年）；キャンサー・レターズ（Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１６９巻、４１頁（２０００年）］。
ＰＬＫの機能阻害変異体の導入実験では、ＰＬＫ阻害が正常細胞よりも高い割合で癌細胞に細胞死を誘導するという報告がある［セル・グロウス・アンド・ディファレンシエーション（Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｉｆｆ．）、１１巻、６１５頁（２０００年）］。また、ＰＬＫのアンチセンスオリゴヌクレオチドがマウスＸｅｎｏｇｒａｆｔモデルで抗腫瘍効果を示すことも報告されている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）、２６０巻、３５２頁（２０００年）］。
また、アルツハイマー病患者の脳ではＰＬＫの発現が上昇しており、神経変性疾患とＰＬＫの関連が明らかになりつつある［ニューロバイオロジー・オブ・エージング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ）、２１巻、８３７頁（２０００年）］。このことから、ＰＬＫ阻害剤は神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病等の治療剤としても有用であると考えられる。さらに末梢血液由来の静止リンパ球はＰＬＫを発現しないが、フィトヘマグルチニン刺激またはＩＬ−２刺激により、ＰＬＫの発現が誘導される（ＵＳ６１８０３８０）。このことから、ＰＬＫ阻害剤は免疫系の活性化に関わる疾患、例えばアレルギーやリウマチの治療剤としても有用であると考えられる。
以上のように、ＰＬＫを阻害する薬剤は癌や神経変性疾患、アレルギー疾患等の細胞シグナル伝達異常に関わる疾患の治療剤として有望であると考えられる。
ＰＬＫ酵素阻害活性を示す化合物としては、ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａから単離されたｓｃｙｔｏｎｅｍｉｎが報告されている（ＷＯ ０１／６２９００）。
５位にシアノまたは複素環基を有するピリミジン誘導体としては、以下の化合物が知られている。
後記の式（Ｉ）においてＺ１及びＺ２がＮで、Ｘがシアノで、Ｗ−Ａｒに相当する基が芳香族アミノであるピリミジン誘導体がＫＤＲキナーゼ及び／またはＦＧＦｒキナーゼ阻害剤として（ＷＯ ００／７８７３１）、後記の式（Ｉ）においてＺ１及びＺ２がＮで、Ｒ１が二環式芳香族複素環基であるピリミジン誘導体がＳｒｃキナーゼ阻害剤として（ＷＯ ０１／００２１３）、後記の式（Ｉ）においてＺ１及びＺ２がＮで、Ｘがシアノで、Ｒ１がアミノで、Ｗ−Ａｒに相当する基が芳香族アミノであるピリミジン誘導体がサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤として（ＷＯ ０１／７２７１７）、後記の式（Ｉ）においてＸがシアノである誘導体がＣＤ４０機能阻害剤として（特開２００１−８９４５２）、後記の式（Ｉ）においてＺ１及びＺ２がＮで、Ｘがシアノで、Ｗ−Ａｒに相当する基が芳香族アミノであるピリミジン誘導体がグリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤として（ＷＯ ０２／０４４２９）、後記の式（Ｉ）においてＸが芳香族複素環基である誘導体がグリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤として（ＷＯ ９９／６５８９７、ＷＯ ０２／２０４９５）、後記の式（Ｉ）においてＺ１及びＺ２がＮであるピリミジン誘導体が抗ウイルス剤（ＷＯ ９９／４１２５３）または抗腫瘍剤（ＷＯ ００／３９１０１）としてそれぞれ知られている。
また、後記の式（Ｉ）においてＺ１及びＺ２がＮで、Ｒ１がアミノで、Ｘがテトラゾリルである化合物が知られている［ケミカー‐ツァイトゥン（Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ）、１１２巻、１３５頁（１９８８年）］。
本発明の目的は、ＰＬＫ阻害剤、ＰＬＫ阻害作用または抗腫瘍作用等を有するピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１９）に関する。
（１）式（Ｉ）
［式中、Ａｒは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｚ１及びＺ２は、同一または異なって窒素原子（Ｎ）またはＣＨを表し、
Ｘは水素原子、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ７（式中、Ｒ７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）、シアノまたはテトラゾリルを表し、
１）Ｘがシアノまたはテトラゾリルを表す場合、
Ｙは水素原子を表し、
Ｒ１は−ＯＲ２（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、Ｒ４は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＲ３とＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｗは−ＮＨＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５及びＲ６は同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または−ＮＨＣＲ５Ｒ６ＣＲ５ＡＲ６Ａ−（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａはそれぞれ前記Ｒ５及びＲ６と同義である）を表し、
２）Ｘがシアノ及びテトラゾリル以外の基を表す場合、
Ｙは水素原子、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは−ＣＯＮＨＲ７Ａ（式中、Ｒ７Ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）を表し、
Ｒ１は−ＯＲ２Ａ（式中、Ｒ２Ａは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、−ＳＲ２Ｂ（式中、Ｒ２Ｂは前記Ｒ２Ａと同義である）または−ＮＲ３ＡＲ４Ａ（式中、Ｒ３Ａは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ４Ａは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＲ３ＡとＲ４Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｗは−ＮＨＣＲ５ＢＲ６Ｂ−（式中、Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂは同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、−ＮＨＣＲ５ＢＲ６ＢＣＲ５ＣＲ６Ｃ−（式中、Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５Ｃ及びＲ６Ｃはそれぞれ前記Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂと同義である）または−ＮＨＣＲ５ＢＲ６ＢＣＲ５ＣＲ６ＣＣＲ５ＤＲ６Ｄ−（式中、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ５Ｃ及びＲ６Ｃはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５Ｄ及びＲ６Ｄはそれぞれ前記Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂと同義である）を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＬＫ阻害剤。
（２）Ｘがシアノまたはテトラゾリルであり、
Ｒ１が−ＯＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは低級アルキル、シクロアルキルアルキルまたは脂環式複素環アルキルを表す）または−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ前記と同義である）であり、
Ｚ１及びＺ２が窒素原子（Ｎ）である前記（１）記載のＰＬＫ阻害剤。
（３）式（ＩＡ）
［式中、ＡｒＡは置換または非置換の芳香族複素環基を表し、
ｎは０または１を表し、
Ｒ８は−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は低級アルキル、シクロアルキルアルキルまたは脂環式複素環アルキルを表す）または−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１は低級アルキル、シクロアルキルアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、Ｒ１２は水素原子または低級アルキルを表すか、またはＲ１１とＲ１２が隣接する窒素原子と一緒になってテトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチルピペリジノまたは２，６−ジメチルモルホリノを形成する）を表し、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す］で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）Ｒ８が−ＮＨＲ１１ａ（式中、Ｒ１１ａは置換もしくは非置換のアリールを表す）であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ及びＲ９ｄが水素原子である前記（３）記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）式（ＩＢ）
｛式中、ｎａは０または１を表し、
Ｒ１３は−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７はシクロアルキルアルキルまたは含酸素脂環式複素環アルキルを表す）または−ＮＲ１８Ｒ１９［式中、Ｒ１８は低級アルキル、シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩ）
（式中、ｎｂは１〜３の整数を表す）で表される基を表し、Ｒ１９は水素原子または低級アルキルを表すか、またはＲ１８とＲ１９が隣接する窒素原子と一緒になってテトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチルピペリジノまたは２，６−ジメチルモルホリノを形成する］を表し、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ及びＲ１４ｄは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、Ｒ１５及びＲ１６は同一または異なって水素原子、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表すか、またはＲ１５とＲ１６が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−（式中、ｍは１または２を表す）を形成する｝で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６）ｎａが０であり、Ｒ１５及びＲ１６が同一または異なって水素原子または低級アルコキシであるか、またはＲ１５とＲ１６が一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−である前記（５）記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７）前記（１）または（２）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療剤。
（８）ＰＬＫ阻害剤の製造のための、前記（１）または（２）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（９）ＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療剤の製造のための、前記（１）または（２）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１０）前記（１）または（２）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、ＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療方法。
（１１）前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＬＫ阻害剤。
（１２）前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療剤。
（１３）前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（１４）前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１５）ＰＬＫ阻害剤の製造のための、前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１６）ＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療剤の製造のための、前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１７）前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、ＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療方法。
（１８）抗腫瘍剤の製造のための、前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１９）前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の予防及び／または治療方法。
以下、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の各基の定義において、以下の例示が挙げられる。
（ｉ）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を表す。
（ｉｉ）低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
（ｉｉｉ）シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
（ｉｖ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖、分岐または環状の炭素数２〜８のアルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキセニル、２，６−オクタジエニル等が挙げられる。
（ｖ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
（ｖｉ）アリールとしては、例えば炭素数６〜１４の単環式、二環式または三環式のアリール及び炭素数８〜１４のベンゾシクロアルキルが挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。
（ｖｉｉ）アラルキル、複素環アルキル、脂環式複素環アルキル、含酸素脂環式複素環アルキル及びシクロアルキルアルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキル（ｉｉ）の定義から水素を一つ除いたものと同義である。
（ｖｉｉｉ）アラルキルのアリール部分としては、前記アリール（ｖｉ）の定義で挙げた基が挙げられる。
（ｉｘ）複素環基及び複素環アルキルの複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員、６員または７員の単環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環式であって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環式複素環基等が挙げられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、インドリニル等が挙げられる。脂環式複素環アルキルの脂環式複素環基部分は、上記のうち芳香族性を有さないものを表し、芳香族複素環基は上記のうち芳香族性を有するものを表す。また、含酸素脂環式複素環アルキルの含酸素脂環式複素環基部分としては、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル等が挙げられる。
（ｘ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環式複素環基（該単環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環式で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環式複素環基（該縮環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、具体的にはテトラヒドロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル等が挙げられる。
（ｘｉ）置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ［該置換アリールオキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］、アラルキルオキシ、置換アラルキルオキシ［該置換アラルキルオキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］、複素環基、置換複素環基［該置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、アリールオキシ及びアラルキルオキシのアリール部分、シクロアルキル、複素環基ならびに低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノカルボニル及びモノまたはジ低級アルキルアミノカルボニルオキシの低級アルキル部分は、それぞれ前記ハロゲン（ｉ）、アリール（ｖｉ）、シクロアルキル（ｉｉｉ）、複素環基（ｉｘ）ならびに低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、アラルキルオキシのアルキレン部分は、前記低級アルキル（ｉｉ）から水素を一つ除いたものと同義である。
ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノカルボニル及びジ低級アルキルアミノカルボニルオキシの２つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
（ｘｉｉ）置換アリール、置換アラルキル、置換シクロアルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換複素環基、置換複素環アルキル、置換芳香族複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、前記置換低級アルキルにおける置換基（ｘｉ）の定義で挙げた基に加え、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル［該ハロゲン置換低級アルキルは、１から置換可能な数のハロゲン、好ましくは１〜６個のハロゲン、より好ましくは１〜３個のハロゲンで置換された低級アルキルである］、アリール、置換アリール［該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］、アラルキル、置換アラルキル［該置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］、アリールカルボニル、置換アリールカルボニル［該置換アリールカルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］、複素環アルキル、置換複素環アルキル［該置換複素環アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイルアミノ等が挙げられる。さらに、置換アリール及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は置換低級アルキル［該低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここで低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］であってもよい。
ここで示したハロゲン置換低級アルキルのハロゲン部分、低級アルキル及びＮ−低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイルアミノの２つの低級アルキル部分、アリール、アラルキル及びアリールカルボニルのアリール部分、アラルキル、複素環アルキルの複素環基部分ならびにアラルキル及び複素環アルキルのアルキレン部分は、それぞれ前記ハロゲン（ｉ）、低級アルキル（ｉｉ）、アリール（ｖｉ）、複素環基（ｉｘ）、アラルキルのアルキレン部分（ｖｉｉ）及びアラルキルのアリール部分（ｖｉｉｉ）と同義である。またハロゲン置換低級アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキル（ｉｉ）から水素を一つ除いたものと同義である。
また置換アリール及び置換アラルキルにおける置換アリール部分は、以下に示すアルキレンジオキシフェニルであってもよい。
（式中、ｎｃは１〜３の整数を表す）
また置換シクロアルキルは、例えば以下に示す縮合環基のような、シクロアルキルがアリールまたは置換アリールと縮合して形成される縮合環基であってもよい。
［式中、ｎｄは１〜５の整数を表し、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等を表す。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］
化合物（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の薬理学的に許容される塩としては、毒性のない、水溶性のものが好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、グリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等が挙げられる。
次に化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス 第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｅ ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）、ワッツ（Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）］の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（ＩＡ）は、例えば以下に示す製造法１によって得ることが出来る。
製造法１：
（式中、ＡｒＡ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ及びｎは、それぞれ前記と同義であり、ｍｃは１または２を表す）
［工程１］
２−エトキシメチレン−２−シアノ酢酸エチル（Ａ）を溶媒中、アルカリ存在下、０．５当量から大過剰量、好ましくは０．５〜２当量の硫酸メチルイソチオ尿素（Ｂ）と反応させることにより、化合物（Ｃ）を得ることができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもエタノールが好ましい。
アルカリとしては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウム等のアルカリ水溶液、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの水溶液、テトラヒドロフラン溶液もしくは２−メチル−２−プロパノール溶液、ナトリウムメトキシドの水溶液もしくはメタノール溶液等を用いることができ、中でも水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。
反応は、０〜５０℃の間の温度、好ましくは０〜１５℃の間の温度で行われ、通常１〜４８時間で終了する。
［工程２］
工程１で得られる化合物（Ｃ）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、１当量から大過剰量の塩素化剤と反応させることにより化合物（Ｄ）を得ることができる。
塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン等が用いられる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えば１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
反応は、０℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０℃から溶媒の沸点の間の温度で行われ、通常１〜４８時間で終了する。
なお、本工程で得られる化合物（Ｄ）は上記の方法以外に、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、８（３）巻、４４５頁（１９７１年）、ＷＯ９９／６１４４４等に記載の方法またはそれらに準じた方法によっても得ることができる。
［工程３］
工程２で得られる化合物（Ｄ）を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰量、好ましくは１〜３当量の化合物（Ｅ）と反応させることにより、化合物（Ｆ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
反応は、０〜１００℃の間の温度、好ましくは０〜５０℃の間の温度で行われ、通常１０分間から４８時間で終了する。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等が用いられ、中でもモルホリノメチルポリスチレン、ＤＢＵが好ましい。
化合物（Ｅ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程４］
工程３で得られる化合物（Ｆ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜５当量の酸化剤で処理することにより、化合物（Ｇ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム等を用いることができ、中でもメタクロロ過安息香酸が好ましい。
反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは０〜５０℃の間の温度で行われ、通常１０分間から２４時間で終了する。
なお、化合物（Ｇ）において、ｍｃが１である化合物とｍｃが２である化合物は、例えば酸化剤の当量数、反応の温度等の条件等を調節することにより一方を選択的に得ることも可能であり、それらが混在することもある。混在する場合、その比率は特に限定されず、いずれの場合もそのまま次工程に使用することができる。
［工程５］
工程４で得られる化合物（Ｇ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜５当量の化合物（Ｈ）と反応させることにより、化合物（Ｊ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフランが好ましい。
反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは２０〜６０℃の間の温度で行われ、通常１〜７２時間で終了する。
化合物（Ｈ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程６］
工程５で得られる化合物（Ｊ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量のアジ化ナトリウムまたはアジ化アンモニウムと反応させることにより、化合物（ＩＡ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメチルホルムアミドが好ましい。また、反応を加速する目的で、反応系中へ塩化アンモニウム、塩化エチルアンモニウム等を１当量以上添加することもできる。
反応は０〜１８０℃の間の温度、好ましくは５０〜１２０℃の間の温度で行われ、通常１〜７２時間で終了する。
化合物（ＩＢ）は、例えば以下に示す製造法２によって得ることができる。
製造法２：
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１５、Ｒ１６、ｎａ及びｍｃは、それぞれ前記と同義である）
［工程７］
製造法１の工程３に記した方法に準じ、製造法１の工程２で得られる化合物（Ｄ）を化合物（Ｋ）と反応させることにより、化合物（Ｌ）を得ることができる。
工程７において溶媒、塩基、温度、当量、反応時間等は、製造法１の工程３に記載したものに準じて化合物（Ｌ）を製造することができる。
［工程８］
製造法１の工程４に記した方法に準じ、工程７で得られる化合物（Ｌ）から化合物（Ｍ）を得ることができる。
工程８において溶媒、塩基、温度、当量、反応時間等は、製造法１の工程４に記載したものに準じて化合物（Ｍ）を製造することができる。
［工程９］
製造法１の工程５に記した方法に準じ、工程８で得られる化合物（Ｍ）を化合物（Ｎ）と反応させることにより、化合物（ＩＢ）を得ることが出来る。
工程９において溶媒、塩基、温度、当量、反応時間等は、製造法１の工程５に記載したものに準じて化合物（ＩＢ）を製造することができる。
化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）及び原料化合物における各官能基の変換ならびに置換基に含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｓ，ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレーティッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）に記載の方法］等によって行うことができる。
上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）を得ることができる。
上記製造法における中間体及び生成物の単離・精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。さらに一般的な並列合成法で常用される精製法、例えばスカベンジャーレジン、イオン交換レジンを用いた精製法によって行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体または互変異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）の塩を取得したい場合には、化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）が遊離の形で得られるときは化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離・精製すればよい。
また、化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
化合物（Ｉ）の中で、化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）以外の化合物（Ｉ）は、公知の方法［例えば、シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、６２５頁（２０００年）；ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、８００頁（１９５２年）；テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４３巻、２５５７頁（１９８７年）；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．）、２４巻、８５頁（１９８７年）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６０巻、１８７５頁（１９９５年）］等によって合成することができる。
以下、第１表〜第２表に本発明によって得られる化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）の具体例を示すが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
「試験例１」ＰＬＫ酵素に対する阻害活性
以下に示す方法にてＰＬＫ酵素に対する阻害活性を測定した。ＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）をＮ末端に融合した全長のマウスＰＬＫ［セル・グロウス・アンド・ディファレンシエーション（Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｉｆｆ．）、５巻、２４９頁（１９９４年）］を発現するバキュロウイルスを、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（スポドプテラ フルギペルダ）（Ｓｆ）９昆虫細胞に感染させた。その後、Ｓｆ９細胞をＥＳＦ９２１培地（ＥＸＰＲＥＳＳＩＯＮ ＳＹＳＴＥＭＳ、カタログ番号９６−００１）を用いて、２８℃で４８時間振とう培養した。培養後、細胞を遠心して沈殿物を回収し、−２０℃で凍結した。凍結した細胞沈殿物を融解し、２００ｍＬのＬｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ〔２０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２０ｍｍｏｌ／Ｌβグリセロホスフェート、１％ＣＨＡＰＳ｛３−［（３−Ｃｈｏｌａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｏ］ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ｝、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、１０μｍｏｌ／Ｌ ＭＧ１３２（カルビオケム社、カタログ番号４７４７９０）、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｉｘ ＥＤＴＡ ｆｒｅｅ（ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号１８７３５８０）〕に懸濁した。氷上で１０分間静置後、４℃、１０，０００ｇで１５分間遠心し、上清を回収した。上清にＬｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒで平衡化した５０％グルタチオンビーズ（アマシャムファルマシア社、カタログ番号２７−４５７４−０１）８ｍＬを加えて、ローテーターＲＴ−ｔ（タイテック社）で回転させながら４℃で５時間反応させた。反応液を４℃、３，０００ｇ、１分間遠心後、上清を取り除き沈殿したビーズを回収した。Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ ８ｍＬで２回洗浄後、Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）］１６ｍＬで２回洗浄した。洗浄したビーズに９ｍＬのＥｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍｍｏｌ／Ｌグルタチオン、１０μｍｏｌ／Ｌ ＭＧ１３２、１００ｎｍｏｌ／Ｌオカダ酸］を加え、ローテーターで回転させながら４℃で５時間反応させた。反応液を４℃、３，０００ｇ、１分間遠心後、上清８ｍＬを回収した。回収した溶出液を最終的に以下の保存状態になるように保存した［最終保存条件；ＧＳＴ−ＰＬＫ ３８μｇ／ｍＬ、２５ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、３．３ｍｍｏｌ／Ｌグルタチオン、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ、５ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ、５μｍｏｌ／Ｌ ＭＧ１３２、５０ｎｍｏｌ／Ｌオカダ酸、５０％グリセロールで−２０℃で保存］。
ＰＬＫ酵素阻害５０％の濃度を求めるために、以下の系を構築した。試験用薬剤サンプルはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解した１ｍｍｏｌ／Ｌサンプルを順次希釈して調製した。コントロールとブランクには薬剤を溶解していないＤＭＳＯを用いた。４０μＬの容量で最終濃度がＧＳＴ−ＰＬＫ ５μｇ／μＬ、脱リン酸化型α−カゼイン（シグマアルドリッチ社、カタログ番号Ｃ−８０３２）２５０μｇ／μＬ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ、ＤＭＳＯ１％、試験用薬剤濃度が０．１２、０．３７、１．１１、３．３３、１０μｍｏｌ／Ｌになるようにそれぞれ溶液を調整した。ブランクにはＧＳＴ−ＰＬＫを加えないサンプルを用いた。その後５×ＡＴＰ溶液｛［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ １．６μＣｉ（アマシャムファルマシア社、カタログ番号ＡＨ９９６８、１０００−３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２５μｍｏｌ／Ｌ ｃｏｌｄ ＡＴＰ、１００ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、２０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ｝を１０μＬ加え、３０℃で５０分間反応させた。反応液５０μＬのうち２０μＬをＰ８１フィルター（ワットマン社、カタログ番号３６９８０２３）に添加し、０．７５％リン酸液に入れた。フィルターは０．７５％リン酸液で４回洗浄し、６５℃で３０分間乾燥させた。乾燥させたフィルターの３３Ｐ放射能のカウントはＴＲＩ−ＣＡＲＢ ２７００ＴＲ液体シンチレーションアナライザー（パッカード社）によって測定した。フィルターに添加してから測定までの操作は２連で行った。このアッセイによって測定した化合物濃度１０μｍｏｌ／ＬにおけるＰＬＫ阻害率（％）を第３表に、また一部の化合物についてＰＬＫ酵素阻害５０％の濃度（ＩＣ５０）を第４表に示した。
「試験例２」ＰＫＡキナーゼアッセイ
酵素阻害の選択性を調べるため、ＰＬＫと同じセリンスレオニンキナーゼであるＰＫＡに対する酵素阻害率を求めるために、以下の系を構築した。ＰＫＡ酵素はｃＡＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ（ＰＫＡ）、ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｕｂｕｎｉｔ（ニューイングランドバイオラブ社、カタログ番号６０００Ｓ）を用いた。試験用薬剤サンプルはＤＭＳＯに溶解した１ｍｍｏｌ／Ｌサンプルを順次希釈して調整した。コントロールとブランクには薬剤を溶解していないＤＭＳＯを用いた。４０μＬの容量で最終濃度がＰＫＡ ５ｕｎｉｔ／ｍＬ、ＭＢＰ，ｂｏｖｉｎｅ，ｐｕｒｉｆｉｅｄ（アップステート社、カタログ番号１３−１０４）４００μｇ／μＬ、５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ、ＤＭＳＯ １％、試験用薬剤濃度が５０または１０μｍｏｌ／Ｌになるようにそれぞれ溶液を調整した。ブランクにはＰＫＡを加えないサンプルを用いた。その後５×ＡＴＰ溶液｛［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ １．６μＣｉ（１０００−３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２５μｍｏｌ／Ｌ ｃｏｌｄ ＡＴＰ、１００ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ｝を１０μＬ加え、３０℃で３０分間反応させた。１０μＬの１０％リン酸バッファーを添加して、反応を止めた。反応液６０μＬのうち２０μＬをＰ８１フィルターに添加し、０．７５％リン酸液に入れた。フィルターは０．７５％リン酸液で４回洗浄し、６５℃で３０分間乾燥させた。乾燥させたフィルターの３３Ｐ放射能のカウントはＴＲＩ−ＣＡＲＢ ２７００ＴＲ液体シンチレーションアナライザー（パッカード社）によって測定した。フィルターに添加してから測定までの操作は２連で行った。このアッセイによって測定した化合物濃度５０μｍｏｌ／Ｌ及び１０μｍｏｌ／ＬでのＰＫＡ酵素阻害率（％）を第５表に示した。
いずれの化合物も５０μｍｏｌ／Ｌという高濃度でも阻害活性を示さず、ＰＫＡとＰＬＫの阻害作用に選択性があることが示された。
「試験例３」Ｅｒｋ２キナーゼアッセイ
酵素阻害の選択性を調べるため、ＰＬＫと同じセリンスレオニンキナーゼであるＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ２（Ｅｒｋ２）酵素に対する阻害率を求めるために、以下の系を構築した。Ｅｒｋ２酵素はＭＡＰ Ｋｉｎａｓｅ ２／ Ｅｒｋ２，ａｃｔｉｖｅ（アップステート社、カタログ番号１４−１７３）を用いた。試験用薬剤サンプルはＤＭＳＯに溶解した１ｍｍｏｌ／Ｌサンプルを順次希釈して調整した。コントロールとブランクには薬剤を溶解していないＤＭＳＯを用いた。４０μＬの容量で最終濃度がＥｒｋ２ ４００ｎｇ／ｍＬ、ＭＢＰ，ｂｏｖｉｎｅ，ｐｕｒｉｆｉｅｄ ４００μｇ／μＬ、５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ、ＤＭＳＯ １％、試験用薬剤濃度が５０または１０μｍｏｌ／Ｌになるようにそれぞれ溶液を調整した。ブランクにはＥｒｋ２を加えないサンプルを用いた。その後５×ＡＴＰ溶液｛［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ １．６μＣｉ（１０００−３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２５μｍｏｌ／Ｌ ｃｏｌｄ ＡＴＰ、１００ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ｝を１０μＬ加え、３０℃で３０分間反応させた。１０μＬの１０％リン酸バッファーを添加して、反応を止めた。反応液６０μＬのうち２０μＬをＰ８１フィルターに添加し、０．７５％リン酸液に入れた。フィルターは０．７５％リン酸液で４回洗浄し、６５℃で３０分間乾燥させた。乾燥させたフィルターの３３Ｐ放射能のカウントはＴＲＩ−ＣＡＲＢ ２７００ＴＲ液体シンチレーションアナライザー（パッカード社）によって測定した。フィルターに添加してから測定までの操作は２連で行った。このアッセイによって測定した化合物濃度５０μｍｏｌ／Ｌ及び１０μｍｏｌ／ＬでのＥｒｋ２酵素阻害率（％）を第５表に示した。
いずれの化合物も５０μｍｏｌ／Ｌという高濃度でも５０％を超える阻害活性を示さず、Ｅｒｋ２とＰＬＫの阻害作用に選択性があることが示された。
以上の結果より、本発明で見出されたＰＬＫ阻害剤は、他のキナーゼとの選択性が高く、ＰＬＫ阻害剤として優れた特徴を有する化合物と結論された。
「試験例４」抗細胞試験
ヒト子宮頚癌ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−２）に対する増殖阻害を以下の方法で実施した。ＨｅＬａ細胞の培養には１０％ＦＢＳ入りＲＰＭＩ［ＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬカタログ番号１１８７５−０９３）］培地を用いた。１×１０３個／ウェルのＨｅＬａ細胞をＴＣ ＭＩＣＲＯＷＥＬＬ ９６Ｆプレート（ナルジェン・ヌンク社、カタログ番号１６７００８）に１００μＬずつ播種し、３７℃で２４時間、５％炭酸ガスインキューベーター内で培養した。ブランクには培地のみを１００μＬ添加したサンプルを使用した。その後、段階的に希釈した試験化合物を５０μＬ加え、さらに３７℃で７２時間、５％炭酸ガスインキュベーター内で培養した。コントロールとブランクには０．３％のＤＭＳＯ入りＲＰＭＩ培地を５０μＬ添加した。ＲＰＭＩ培地を取り除き、１００μＬのＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ ｓａｌｉｎｅ）を加えた後、取り除いた。その後ＲＰＭＩ培地で１０％に希釈したＷＳＴ｛４−［３−（４−Ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２Ｈ−５−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｏ］−１，３−ｂｅｎｚｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ｝試薬（ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号１６４４８０７）を１００μＬ加え、３７℃で４０分間インキュベートした。マイクロプレート分光光度計ＳＰＥＣＴＲＡ ｍａｘ ３４０ＰＣ（モレキュラーデバイス社）を用い、４５０ｎｍ（対照波長６９０ｎｍ）の吸光度を測定した。代表的な化合物の結果をＨｅＬａ細胞増殖阻害５０％の濃度として第６表に示した。
「試験例５」Ｍ期集積能試験
ＰＬＫは細胞周期のＭ期への進入から脱出までの過程で機能することが知られており、ＰＬＫの活性阻害により、細胞周期、特にＭ期の進行に影響が出ると予想される。ＰＬＫ阻害剤による細胞周期への影響を、Ｍ期の細胞数を調べる方法（Ｍ期集積能試験）により測定した。ＨｅＬａ細胞の培養には１０％ＦＢＳ入りＲＰＭＩ培地を用いた。ＭＵＬＴＩＤＩＳＨ６プレート（ナルジェン・ヌンク社、カタログ番号１５２７９５）にカバーグラスを入れておき、ＨｅＬａ細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬを２ｍＬ播種し、３７℃で２４時間、５％炭酸ガスインキュベーター内で培養した。ＲＰＭＩ培地を取り除き、さらに２ｍＬのＰＢＳを加えた後、取り除いた。その後ＲＰＭＩ培地で希釈した試験化合物を２ｍＬ加え、さらに３７℃で１５時間、５％炭酸ガスインキュベーター内で培養した。培地を静かに取り除き、３．７％ホルムアルデヒドを含むＰＢＳを２ｍＬずつ添加し、１０分間固定した。１００μｍｏｌ／Ｌ Ｈｏｅｃｈｅｓｔ ３３３４２（シグマアルドリッチ社、カタログ番号Ｂ−２２６１）を含むＰＢＳを２ｍＬずつ添加し、静かに揺らした後、１０分間室温に放置した。カバーグラスを取り出し、倒立顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＴＥ３００（ニコン社）で観察した。染色体が核一様に染まる細胞を間期の細胞とし、染色体が凝集したパターンを示す細胞をＭ期の細胞として、各細胞数を生細胞のみカウントした。なお核の断片化、細胞膜の湾曲等のアポトーシスの兆候が認められない細胞を生細胞と定義した。各条件下最低１００個以上の細胞をカウントし、各形態の細胞の割合（％）を算出した。カウントは２連で行った。Ｍ期集積作用が知られている微小管作用性物質ノコダゾール（Ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）をコントロールに用いた。代表的な化合物の結果を第７表に示す。ＰＬＫ阻害活性を有する化合物１６及び２０では、化合物未処理の細胞に比べ明らかにＭ期の細胞数が増大しており、これら化合物がＨｅＬａ細胞に対しＭ期集積作用を有することが明らかになった。この結果は、本発明で見出されたＰＬＫ阻害剤がＭ期集積という作用を介して、癌細胞の増殖を抑制する効果、すなわち抗腫瘍作用を有することを示している。
本発明に係る医薬は、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩、ならびにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むことを特徴とする。本発明に係る医薬としては、有効成分である上記物質をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と１または２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。このような医薬組成物は、それ自体製剤学の分野で周知または慣用の方法に従って製造することが可能である。また、医薬組成物の形態である本発明に係る医薬には、他の医薬の有効成分が１または２以上含まれていてもよい。なお、本発明の医薬は、ヒトを含む哺乳類動物に適用可能である。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口投与または静脈内投与等の非経口投与のいずれかから治療及び／または予防のために最も効果的な投与経路を適宜選択することができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤の例としては、例えば、注射剤等を挙げることができる。
錠剤等の固形製剤の製造には、例えば、乳糖、マンニット等の賦形剤；デンプン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等の可塑剤を用いることができる。
非経口投与に適する製剤のうち注射剤等の血管内投与用製剤は、好ましくはヒト血液と等張の水性媒体を用いて調製することができる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、塩水とブドウ糖溶液の混合物等から選ばれる水性媒体を用い、常法に従って適当な助剤とともに溶液、懸濁液または分散液として調製することができる。非経口用の製剤の製造には、例えば、希釈剤、香料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１または２以上の製剤用添加物を用いることもできる。
本発明の医薬の投与量及び投与頻度は特に限定されず、有効成分である上記物質の種類、投与経路、治療及び／または予防の目的、患者の年齢及び体重、症状の性質及び重篤度等の種々の条件に応じて適宜選択することが可能である。例えば、成人１日当り０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。しかしながら、これら投与量及び投与回数は前述の種々の条件等により変動する。
本発明は、以下の（１）〜（１９）に関する。
（１）式（Ｉ）
Ｚ１及びＺ２は、同一または異なって窒素原子（Ｎ）またはＣＨを表し、
Ｘは水素原子、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ７（式中、Ｒ７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）、シアノまたはテトラゾリルを表し、
１）Ｘがシアノまたはテトラゾリルを表す場合、
Ｙは水素原子を表し、
Ｒ１は−ＯＲ２（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、Ｒ４は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＲ３とＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｗは−ＮＨＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５及びＲ６は同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または−ＮＨＣＲ５Ｒ６ＣＲ５ＡＲ６Ａ−（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａはそれぞれ前記Ｒ５及びＲ６と同義である）を表し、
２）Ｘがシアノ及びテトラゾリル以外の基を表す場合、
Ｙは水素原子、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは−ＣＯＮＨＲ７Ａ（式中、Ｒ７Ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）を表し、
Ｒ１は−ＯＲ２Ａ（式中、Ｒ２Ａは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、−ＳＲ２Ｂ（式中、Ｒ２Ｂは前記Ｒ２Ａと同義である）または−ＮＲ３ＡＲ４Ａ（式中、Ｒ３Ａは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ４Ａは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＲ３ＡとＲ４Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｗは−ＮＨＣＲ５ＢＲ６Ｂ−（式中、Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂは同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、−ＮＨＣＲ５ＢＲ６ＢＣＲ５ＣＲ６Ｃ−（式中、Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５Ｃ及びＲ６Ｃはそれぞれ前記Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂと同義である）または−ＮＨＣＲ５ＢＲ６ＢＣＲ５ＣＲ６ＣＣＲ５ＤＲ６Ｄ−（式中、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ５Ｃ及びＲ６Ｃはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５Ｄ及びＲ６Ｄはそれぞれ前記Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂと同義である）を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＬＫ阻害剤。
（２）Ｘがシアノまたはテトラゾリルであり、
Ｒ１が−ＯＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは低級アルキル、シクロアルキルアルキルまたは脂環式複素環アルキルを表す）または−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ前記と同義である）であり、
Ｚ１及びＺ２が窒素原子（Ｎ）である前記（１）記載のＰＬＫ阻害剤。
（３）式（ＩＡ）
ｎは０または１を表し、
Ｒ８は−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は低級アルキル、シクロアルキルアルキルまたは脂環式複素環アルキルを表す）または−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１は低級アルキル、シクロアルキルアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、Ｒ１２は水素原子または低級アルキルを表すか、またはＲ１１とＲ１２が隣接する窒素原子と一緒になってテトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチルピペリジノまたは２，６−ジメチルモルホリノを形成する）を表し、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す］で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）Ｒ８が−ＮＨＲ１１ａ（式中、Ｒ１１ａは置換もしくは非置換のアリールを表す）であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ及びＲ９ｄが水素原子である前記（３）記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）式（ＩＢ）
Ｒ１３は−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７はシクロアルキルアルキルまたは含酸素脂環式複素環アルキルを表す）または−ＮＲ１８Ｒ１９［式中、Ｒ１８は低級アルキル、シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩ）
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ及びＲ１４ｄは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、Ｒ１５及びＲ１６は同一または異なって水素原子、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表すか、またはＲ１５とＲ１６が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−（式中、ｍは１または２を表す）を形成する｝で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６）ｎａが０であり、Ｒ１５及びＲ１６が同一または異なって水素原子または低級アルコキシであるか、またはＲ１５とＲ１６が一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−である前記（５）記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７）前記（１）または（２）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療剤。
（８）ＰＬＫ阻害剤の製造のための、前記（１）または（２）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（９）ＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療剤の製造のための、前記（１）または（２）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１０）前記（１）または（２）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、ＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療方法。
（１１）前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＬＫ阻害剤。
（１２）前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療剤。
（１３）前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（１４）前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１５）ＰＬＫ阻害剤の製造のための、前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１６）ＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療剤の製造のための、前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１７）前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、ＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療方法。
（１８）抗腫瘍剤の製造のための、前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１９）前記（３）〜（６）のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の予防及び／または治療方法。
以下、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の各基の定義において、以下の例示が挙げられる。
（ｉ）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を表す。
（ｉｉ）低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
（ｉｉｉ）シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
（ｉｖ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖、分岐または環状の炭素数２〜８のアルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキセニル、２，６−オクタジエニル等が挙げられる。
（ｖ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
（ｖｉ）アリールとしては、例えば炭素数６〜１４の単環式、二環式または三環式のアリール及び炭素数８〜１４のベンゾシクロアルキルが挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。
（ｖｉｉ）アラルキル、複素環アルキル、脂環式複素環アルキル、含酸素脂環式複素環アルキル及びシクロアルキルアルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキル（ｉｉ）の定義から水素を一つ除いたものと同義である。
（ｖｉｉｉ）アラルキルのアリール部分としては、前記アリール（ｖｉ）の定義で挙げた基が挙げられる。
（ｉｘ）複素環基及び複素環アルキルの複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員、６員または７員の単環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環式であって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環式複素環基等が挙げられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、インドリニル等が挙げられる。脂環式複素環アルキルの脂環式複素環基部分は、上記のうち芳香族性を有さないものを表し、芳香族複素環基は上記のうち芳香族性を有するものを表す。また、含酸素脂環式複素環アルキルの含酸素脂環式複素環基部分としては、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル等が挙げられる。
（ｘ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環式複素環基（該単環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環式で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環式複素環基（該縮環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、具体的にはテトラヒドロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル等が挙げられる。
（ｘｉ）置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ［該置換アリールオキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］、アラルキルオキシ、置換アラルキルオキシ［該置換アラルキルオキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］、複素環基、置換複素環基［該置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、アリールオキシ及びアラルキルオキシのアリール部分、シクロアルキル、複素環基ならびに低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノカルボニル及びモノまたはジ低級アルキルアミノカルボニルオキシの低級アルキル部分は、それぞれ前記ハロゲン（ｉ）、アリール（ｖｉ）、シクロアルキル（ｉｉｉ）、複素環基（ｉｘ）ならびに低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、アラルキルオキシのアルキレン部分は、前記低級アルキル（ｉｉ）から水素を一つ除いたものと同義である。
ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノカルボニル及びジ低級アルキルアミノカルボニルオキシの２つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
（ｘｉｉ）置換アリール、置換アラルキル、置換シクロアルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換複素環基、置換複素環アルキル、置換芳香族複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、前記置換低級アルキルにおける置換基（ｘｉ）の定義で挙げた基に加え、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル［該ハロゲン置換低級アルキルは、１から置換可能な数のハロゲン、好ましくは１〜６個のハロゲン、より好ましくは１〜３個のハロゲンで置換された低級アルキルである］、アリール、置換アリール［該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］、アラルキル、置換アラルキル［該置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］、アリールカルボニル、置換アリールカルボニル［該置換アリールカルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］、複素環アルキル、置換複素環アルキル［該置換複素環アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲンは前記ハロゲン（ｉ）と同義であり、低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイルアミノ等が挙げられる。さらに、置換アリール及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は置換低級アルキル［該低級アルキルは前記低級アルキル（ｉｉ）と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここで低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉｉ）と同義である］であってもよい。
ここで示したハロゲン置換低級アルキルのハロゲン部分、低級アルキル及びＮ−低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイルアミノの２つの低級アルキル部分、アリール、アラルキル及びアリールカルボニルのアリール部分、アラルキル、複素環アルキルの複素環基部分ならびにアラルキル及び複素環アルキルのアルキレン部分は、それぞれ前記ハロゲン（ｉ）、低級アルキル（ｉｉ）、アリール（ｖｉ）、複素環基（ｉｘ）、アラルキルのアルキレン部分（ｖｉｉ）及びアラルキルのアリール部分（ｖｉｉｉ）と同義である。またハロゲン置換低級アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキル（ｉｉ）から水素を一つ除いたものと同義である。
また置換アリール及び置換アラルキルにおける置換アリール部分は、以下に示すアルキレンジオキシフェニルであってもよい。
また置換シクロアルキルは、例えば以下に示す縮合環基のような、シクロアルキルがアリールまたは置換アリールと縮合して形成される縮合環基であってもよい。
化合物（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の薬理学的に許容される塩としては、毒性のない、水溶性のものが好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、グリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等が挙げられる。
次に化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス 第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｅ ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）、ワッツ（Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）］の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（ＩＡ）は、例えば以下に示す製造法１によって得ることが出来る。
製造法１：
［工程１］
２−エトキシメチレン−２−シアノ酢酸エチル（Ａ）を溶媒中、アルカリ存在下、０．５当量から大過剰量、好ましくは０．５〜２当量の硫酸メチルイソチオ尿素（Ｂ）と反応させることにより、化合物（Ｃ）を得ることができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもエタノールが好ましい。
アルカリとしては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウム等のアルカリ水溶液、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの水溶液、テトラヒドロフラン溶液もしくは２−メチル−２−プロパノール溶液、ナトリウムメトキシドの水溶液もしくはメタノール溶液等を用いることができ、中でも水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。
反応は、０〜５０℃の間の温度、好ましくは０〜１５℃の間の温度で行われ、通常１〜４８時間で終了する。
［工程２］
工程１で得られる化合物（Ｃ）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、１当量から大過剰量の塩素化剤と反応させることにより化合物（Ｄ）を得ることができる。
塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン等が用いられる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えば１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
反応は、０℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０℃から溶媒の沸点の間の温度で行われ、通常１〜４８時間で終了する。
なお、本工程で得られる化合物（Ｄ）は上記の方法以外に、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、８（３）巻、４４５頁（１９７１年）、ＷＯ９９／６１４４４等に記載の方法またはそれらに準じた方法によっても得ることができる。
［工程３］
工程２で得られる化合物（Ｄ）を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰量、好ましくは１〜３当量の化合物（Ｅ）と反応させることにより、化合物（Ｆ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
反応は、０〜１００℃の間の温度、好ましくは０〜５０℃の間の温度で行われ、通常１０分間から４８時間で終了する。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等が用いられ、中でもモルホリノメチルポリスチレン、ＤＢＵが好ましい。
化合物（Ｅ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程４］
工程３で得られる化合物（Ｆ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜５当量の酸化剤で処理することにより、化合物（Ｇ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム等を用いることができ、中でもメタクロロ過安息香酸が好ましい。
反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは０〜５０℃の間の温度で行われ、通常１０分間から２４時間で終了する。
なお、化合物（Ｇ）において、ｍｃが１である化合物とｍｃが２である化合物は、例えば酸化剤の当量数、反応の温度等の条件等を調節することにより一方を選択的に得ることも可能であり、それらが混在することもある。混在する場合、その比率は特に限定されず、いずれの場合もそのまま次工程に使用することができる。
［工程５］
工程４で得られる化合物（Ｇ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜５当量の化合物（Ｈ）と反応させることにより、化合物（Ｊ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフランが好ましい。
反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは２０〜６０℃の間の温度で行われ、通常１〜７２時間で終了する。
化合物（Ｈ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程６］
工程５で得られる化合物（Ｊ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量のアジ化ナトリウムまたはアジ化アンモニウムと反応させることにより、化合物（ＩＡ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメチルホルムアミドが好ましい。また、反応を加速する目的で、反応系中へ塩化アンモニウム、塩化エチルアンモニウム等を１当量以上添加することもできる。
反応は０〜１８０℃の間の温度、好ましくは５０〜１２０℃の間の温度で行われ、通常１〜７２時間で終了する。
化合物（ＩＢ）は、例えば以下に示す製造法２によって得ることができる。
製造法２：
［工程７］
製造法１の工程３に記した方法に準じ、製造法１の工程２で得られる化合物（Ｄ）を化合物（Ｋ）と反応させることにより、化合物（Ｌ）を得ることができる。
工程７において溶媒、塩基、温度、当量、反応時間等は、製造法１の工程３に記載したものに準じて化合物（Ｌ）を製造することができる。
［工程８］
製造法１の工程４に記した方法に準じ、工程７で得られる化合物（Ｌ）から化合物（Ｍ）を得ることができる。
工程８において溶媒、塩基、温度、当量、反応時間等は、製造法１の工程４に記載したものに準じて化合物（Ｍ）を製造することができる。
［工程９］
製造法１の工程５に記した方法に準じ、工程８で得られる化合物（Ｍ）を化合物（Ｎ）と反応させることにより、化合物（ＩＢ）を得ることが出来る。
工程９において溶媒、塩基、温度、当量、反応時間等は、製造法１の工程５に記載したものに準じて化合物（ＩＢ）を製造することができる。
化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）及び原料化合物における各官能基の変換ならびに置換基に含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｓ，ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレーティッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）に記載の方法］等によって行うことができる。
上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）を得ることができる。
上記製造法における中間体及び生成物の単離・精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。さらに一般的な並列合成法で常用される精製法、例えばスカベンジャーレジン、イオン交換レジンを用いた精製法によって行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体または互変異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）の塩を取得したい場合には、化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）が遊離の形で得られるときは化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離・精製すればよい。
また、化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
化合物（Ｉ）の中で、化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）以外の化合物（Ｉ）は、公知の方法［例えば、シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、６２５頁（２０００年）；ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、８００頁（１９５２年）；テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４３巻、２５５７頁（１９８７年）；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．）、２４巻、８５頁（１９８７年）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６０巻、１８７５頁（１９９５年）］等によって合成することができる。
以下、第１表〜第２表に本発明によって得られる化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）の具体例を示すが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
「試験例１」ＰＬＫ酵素に対する阻害活性
以下に示す方法にてＰＬＫ酵素に対する阻害活性を測定した。ＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）をＮ末端に融合した全長のマウスＰＬＫ［セル・グロウス・アンド・ディファレンシエーション（Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｉｆｆ．）、５巻、２４９頁（１９９４年）］を発現するバキュロウイルスを、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（スポドプテラ フルギペルダ）（Ｓｆ）９昆虫細胞に感染させた。その後、Ｓｆ９細胞をＥＳＦ９２１培地（ＥＸＰＲＥＳＳＩＯＮ ＳＹＳＴＥＭＳ、カタログ番号９６−００１）を用いて、２８℃で４８時間振とう培養した。培養後、細胞を遠心して沈殿物を回収し、−２０℃で凍結した。凍結した細胞沈殿物を融解し、２００ｍＬのＬｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ〔２０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２０ｍｍｏｌ／Ｌβグリセロホスフェート、１％ＣＨＡＰＳ｛３−［（３−Ｃｈｏｌａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｏ］ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ｝、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、１０μｍｏｌ／Ｌ ＭＧ１３２（カルビオケム社、カタログ番号４７４７９０）、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｉｘ ＥＤＴＡ ｆｒｅｅ（ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号１８７３５８０）〕に懸濁した。氷上で１０分間静置後、４℃、１０，０００ｇで１５分間遠心し、上清を回収した。上清にＬｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒで平衡化した５０％グルタチオンビーズ（アマシャムファルマシア社、カタログ番号２７−４５７４−０１）８ｍＬを加えて、ローテーターＲＴ−ｔ（タイテック社）で回転させながら４℃で５時間反応させた。反応液を４℃、３，０００ｇ、１分間遠心後、上清を取り除き沈殿したビーズを回収した。Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ ８ｍＬで２回洗浄後、Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）］１６ｍＬで２回洗浄した。洗浄したビーズに９ｍＬのＥｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍｍｏｌ／Ｌグルタチオン、１０μｍｏｌ／Ｌ ＭＧ１３２、１００ｎｍｏｌ／Ｌオカダ酸］を加え、ローテーターで回転させながら４℃で５時間反応させた。反応液を４℃、３，０００ｇ、１分間遠心後、上清８ｍＬを回収した。回収した溶出液を最終的に以下の保存状態になるように保存した［最終保存条件；ＧＳＴ−ＰＬＫ ３８μｇ／ｍＬ、２５ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、３．３ｍｍｏｌ／Ｌグルタチオン、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ、５ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ、５μｍｏｌ／Ｌ ＭＧ１３２、５０ｎｍｏｌ／Ｌオカダ酸、５０％グリセロールで−２０℃で保存］。
ＰＬＫ酵素阻害５０％の濃度を求めるために、以下の系を構築した。試験用薬剤サンプルはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解した１ｍｍｏｌ／Ｌサンプルを順次希釈して調製した。コントロールとブランクには薬剤を溶解していないＤＭＳＯを用いた。４０μＬの容量で最終濃度がＧＳＴ−ＰＬＫ ５μｇ／μＬ、脱リン酸化型α−カゼイン（シグマアルドリッチ社、カタログ番号Ｃ−８０３２）２５０μｇ／μＬ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ、ＤＭＳＯ１％、試験用薬剤濃度が０．１２、０．３７、１．１１、３．３３、１０μｍｏｌ／Ｌになるようにそれぞれ溶液を調整した。ブランクにはＧＳＴ−ＰＬＫを加えないサンプルを用いた。その後５×ＡＴＰ溶液｛［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ １．６μＣｉ（アマシャムファルマシア社、カタログ番号ＡＨ９９６８、１０００−３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２５μｍｏｌ／Ｌ ｃｏｌｄ ＡＴＰ、１００ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、２０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ｝を１０μＬ加え、３０℃で５０分間反応させた。反応液５０μＬのうち２０μＬをＰ８１フィルター（ワットマン社、カタログ番号３６９８０２３）に添加し、０．７５％リン酸液に入れた。フィルターは０．７５％リン酸液で４回洗浄し、６５℃で３０分間乾燥させた。乾燥させたフィルターの３３Ｐ放射能のカウントはＴＲＩ−ＣＡＲＢ ２７００ＴＲ液体シンチレーションアナライザー（パッカード社）によって測定した。フィルターに添加してから測定までの操作は２連で行った。このアッセイによって測定した化合物濃度１０μｍｏｌ／ＬにおけるＰＬＫ阻害率（％）を第３表に、また一部の化合物についてＰＬＫ酵素阻害５０％の濃度（ＩＣ５０）を第４表に示した。
酵素阻害の選択性を調べるため、ＰＬＫと同じセリンスレオニンキナーゼであるＰＫＡに対する酵素阻害率を求めるために、以下の系を構築した。ＰＫＡ酵素はｃＡＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ（ＰＫＡ）、ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｕｂｕｎｉｔ（ニューイングランドバイオラブ社、カタログ番号６０００Ｓ）を用いた。試験用薬剤サンプルはＤＭＳＯに溶解した１ｍｍｏｌ／Ｌサンプルを順次希釈して調整した。コントロールとブランクには薬剤を溶解していないＤＭＳＯを用いた。４０μＬの容量で最終濃度がＰＫＡ ５ｕｎｉｔ／ｍＬ、ＭＢＰ，ｂｏｖｉｎｅ，ｐｕｒｉｆｉｅｄ（アップステート社、カタログ番号１３−１０４）４００μｇ／μＬ、５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ、ＤＭＳＯ １％、試験用薬剤濃度が５０または１０μｍｏｌ／Ｌになるようにそれぞれ溶液を調整した。ブランクにはＰＫＡを加えないサンプルを用いた。その後５×ＡＴＰ溶液｛［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ １．６μＣｉ（１０００−３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２５μｍｏｌ／Ｌ ｃｏｌｄ ＡＴＰ、１００ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ｝を１０μＬ加え、３０℃で３０分間反応させた。１０μＬの１０％リン酸バッファーを添加して、反応を止めた。反応液６０μＬのうち２０μＬをＰ８１フィルターに添加し、０．７５％リン酸液に入れた。フィルターは０．７５％リン酸液で４回洗浄し、６５℃で３０分間乾燥させた。乾燥させたフィルターの３３Ｐ放射能のカウントはＴＲＩ−ＣＡＲＢ ２７００ＴＲ液体シンチレーションアナライザー（パッカード社）によって測定した。フィルターに添加してから測定までの操作は２連で行った。このアッセイによって測定した化合物濃度５０μｍｏｌ／Ｌ及び１０μｍｏｌ／ＬでのＰＫＡ酵素阻害率（％）を第５表に示した。
いずれの化合物も５０μｍｏｌ／Ｌという高濃度でも阻害活性を示さず、ＰＫＡとＰＬＫの阻害作用に選択性があることが示された。
「試験例３」Ｅｒｋ２キナーゼアッセイ
酵素阻害の選択性を調べるため、ＰＬＫと同じセリンスレオニンキナーゼであるＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ２（Ｅｒｋ２）酵素に対する阻害率を求めるために、以下の系を構築した。Ｅｒｋ２酵素はＭＡＰ Ｋｉｎａｓｅ ２／ Ｅｒｋ２，ａｃｔｉｖｅ（アップステート社、カタログ番号１４−１７３）を用いた。試験用薬剤サンプルはＤＭＳＯに溶解した１ｍｍｏｌ／Ｌサンプルを順次希釈して調整した。コントロールとブランクには薬剤を溶解していないＤＭＳＯを用いた。４０μＬの容量で最終濃度がＥｒｋ２ ４００ｎｇ／ｍＬ、ＭＢＰ，ｂｏｖｉｎｅ，ｐｕｒｉｆｉｅｄ ４００μｇ／μＬ、５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ、ＤＭＳＯ １％、試験用薬剤濃度が５０または１０μｍｏｌ／Ｌになるようにそれぞれ溶液を調整した。ブランクにはＥｒｋ２を加えないサンプルを用いた。その後５×ＡＴＰ溶液｛［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ １．６μＣｉ（１０００−３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２５μｍｏｌ／Ｌ ｃｏｌｄ ＡＴＰ、１００ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ｝を１０μＬ加え、３０℃で３０分間反応させた。１０μＬの１０％リン酸バッファーを添加して、反応を止めた。反応液６０μＬのうち２０μＬをＰ８１フィルターに添加し、０．７５％リン酸液に入れた。フィルターは０．７５％リン酸液で４回洗浄し、６５℃で３０分間乾燥させた。乾燥させたフィルターの３３Ｐ放射能のカウントはＴＲＩ−ＣＡＲＢ ２７００ＴＲ液体シンチレーションアナライザー（パッカード社）によって測定した。フィルターに添加してから測定までの操作は２連で行った。このアッセイによって測定した化合物濃度５０μｍｏｌ／Ｌ及び１０μｍｏｌ／ＬでのＥｒｋ２酵素阻害率（％）を第５表に示した。
いずれの化合物も５０μｍｏｌ／Ｌという高濃度でも５０％を超える阻害活性を示さず、Ｅｒｋ２とＰＬＫの阻害作用に選択性があることが示された。
以上の結果より、本発明で見出されたＰＬＫ阻害剤は、他のキナーゼとの選択性が高く、ＰＬＫ阻害剤として優れた特徴を有する化合物と結論された。
ヒト子宮頚癌ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−２）に対する増殖阻害を以下の方法で実施した。ＨｅＬａ細胞の培養には１０％ＦＢＳ入りＲＰＭＩ［ＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬカタログ番号１１８７５−０９３）］培地を用いた。１×１０３個／ウェルのＨｅＬａ細胞をＴＣ ＭＩＣＲＯＷＥＬＬ ９６Ｆプレート（ナルジェン・ヌンク社、カタログ番号１６７００８）に１００μＬずつ播種し、３７℃で２４時間、５％炭酸ガスインキューベーター内で培養した。ブランクには培地のみを１００μＬ添加したサンプルを使用した。その後、段階的に希釈した試験化合物を５０μＬ加え、さらに３７℃で７２時間、５％炭酸ガスインキュベーター内で培養した。コントロールとブランクには０．３％のＤＭＳＯ入りＲＰＭＩ培地を５０μＬ添加した。ＲＰＭＩ培地を取り除き、１００μＬのＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ ｓａｌｉｎｅ）を加えた後、取り除いた。その後ＲＰＭＩ培地で１０％に希釈したＷＳＴ｛４−［３−（４−Ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２Ｈ−５−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｏ］−１，３−ｂｅｎｚｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ｝試薬（ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号１６４４８０７）を１００μＬ加え、３７℃で４０分間インキュベートした。マイクロプレート分光光度計ＳＰＥＣＴＲＡ ｍａｘ ３４０ＰＣ（モレキュラーデバイス社）を用い、４５０ｎｍ（対照波長６９０ｎｍ）の吸光度を測定した。代表的な化合物の結果をＨｅＬａ細胞増殖阻害５０％の濃度として第６表に示した。
ＰＬＫは細胞周期のＭ期への進入から脱出までの過程で機能することが知られており、ＰＬＫの活性阻害により、細胞周期、特にＭ期の進行に影響が出ると予想される。ＰＬＫ阻害剤による細胞周期への影響を、Ｍ期の細胞数を調べる方法（Ｍ期集積能試験）により測定した。ＨｅＬａ細胞の培養には１０％ＦＢＳ入りＲＰＭＩ培地を用いた。ＭＵＬＴＩＤＩＳＨ６プレート（ナルジェン・ヌンク社、カタログ番号１５２７９５）にカバーグラスを入れておき、ＨｅＬａ細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬを２ｍＬ播種し、３７℃で２４時間、５％炭酸ガスインキュベーター内で培養した。ＲＰＭＩ培地を取り除き、さらに２ｍＬのＰＢＳを加えた後、取り除いた。その後ＲＰＭＩ培地で希釈した試験化合物を２ｍＬ加え、さらに３７℃で１５時間、５％炭酸ガスインキュベーター内で培養した。培地を静かに取り除き、３．７％ホルムアルデヒドを含むＰＢＳを２ｍＬずつ添加し、１０分間固定した。１００μｍｏｌ／Ｌ Ｈｏｅｃｈｅｓｔ ３３３４２（シグマアルドリッチ社、カタログ番号Ｂ−２２６１）を含むＰＢＳを２ｍＬずつ添加し、静かに揺らした後、１０分間室温に放置した。カバーグラスを取り出し、倒立顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＴＥ３００（ニコン社）で観察した。染色体が核一様に染まる細胞を間期の細胞とし、染色体が凝集したパターンを示す細胞をＭ期の細胞として、各細胞数を生細胞のみカウントした。なお核の断片化、細胞膜の湾曲等のアポトーシスの兆候が認められない細胞を生細胞と定義した。各条件下最低１００個以上の細胞をカウントし、各形態の細胞の割合（％）を算出した。カウントは２連で行った。Ｍ期集積作用が知られている微小管作用性物質ノコダゾール（Ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）をコントロールに用いた。代表的な化合物の結果を第７表に示す。ＰＬＫ阻害活性を有する化合物１６及び２０では、化合物未処理の細胞に比べ明らかにＭ期の細胞数が増大しており、これら化合物がＨｅＬａ細胞に対しＭ期集積作用を有することが明らかになった。この結果は、本発明で見出されたＰＬＫ阻害剤がＭ期集積という作用を介して、癌細胞の増殖を抑制する効果、すなわち抗腫瘍作用を有することを示している。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口投与または静脈内投与等の非経口投与のいずれかから治療及び／または予防のために最も効果的な投与経路を適宜選択することができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤の例としては、例えば、注射剤等を挙げることができる。
錠剤等の固形製剤の製造には、例えば、乳糖、マンニット等の賦形剤；デンプン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等の可塑剤を用いることができる。
非経口投与に適する製剤のうち注射剤等の血管内投与用製剤は、好ましくはヒト血液と等張の水性媒体を用いて調製することができる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、塩水とブドウ糖溶液の混合物等から選ばれる水性媒体を用い、常法に従って適当な助剤とともに溶液、懸濁液または分散液として調製することができる。非経口用の製剤の製造には、例えば、希釈剤、香料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１または２以上の製剤用添加物を用いることもできる。
本発明の医薬の投与量及び投与頻度は特に限定されず、有効成分である上記物質の種類、投与経路、治療及び／または予防の目的、患者の年齢及び体重、症状の性質及び重篤度等の種々の条件に応じて適宜選択することが可能である。例えば、成人１日当り０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。しかしながら、これら投与量及び投与回数は前述の種々の条件等により変動する。
以下に、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
下記実施例及び参考例中の各化合物の物理化学的データは、以下の機器類によって測定した。
１Ｈ ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＥＸ−２７０型（２７０ＭＨｚ）またはＪＥＯＬ ＧＸ−２７０型（２７０ＭＨｚ）
ＩＲ：ＨＯＲＩＢＡ ＦＴ−２００
ＭＳ：ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＤＸ３０３（ＦＡＢ法）またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ（ＡＰＣＩ法）
参考例１：４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジンの合成
工程１：５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチルチオピリミジン−４−オンの合成
硫酸メチルイソチオ尿素（９０．５ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，３２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、その水溶液に２−エトキシメチレン−２−シアノ酢酸エチル（１００ｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３５０ｍＬ）を、内温が１５℃を超えないように注意しながら少しずつ滴下した。全てのエタノール溶液を加えた後、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，３００ｍＬ）を少しずつ加え、さらにエタノール（１５０ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物中に析出した結晶を濾取し、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた白色結晶を減圧乾燥し、目的とする５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチルチオピリミジン−４−オン（１１３．３ｇ，１００％）を得た。
工程２：４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジンの合成
工程１で得た５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチルチオピリミジン−４−オン（３０．０ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）を加え、７時間加熱還流を行った。反応混合物を放冷した後、オキシ塩化リンを減圧留去した。得られた残渣を氷（約１０００ｍＬ）にあけ、析出した淡黄色固体を濾取し、水で洗浄した。その固体を減圧乾燥し、目的とする４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジン（１１．９ｇ，４０％）を得た。
実施例１：化合物１の合成
工程１
参考例１で得られた４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジン（０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．２０ｍＬ，０．０５０ｍｍｏｌ）と６−アミノ−１，４−ベンゾジオキサン（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）の混合液に、モルホリノメチルポリスチレン（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１日間攪拌した。その後、反応混合物にベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（０．５０ｍＬ）を加え、室温でさらに１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒留去して対応する化合物を得た。
工程２
工程１で得られた化合物をジクロロメタン（０．２０ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（０．５０ｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液，０．１２５ｍＬ，０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５〜１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（０．２０ｍＬ）を加え、攪拌した後、水層を除去した。その後、再度飽和重曹水（０．２０ｍＬ）を加えて攪拌した後、分液した。有機層を硫酸マグネシウムと珪藻土の混合物（硫酸マグネシウム／珪藻土＝１／１，１４０ｍｇ）で乾燥した。硫酸マグネシウムと珪藻土の混合物をジクロロメタン（０．８０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して、対応する化合物を得た。
工程３
工程２で得られた化合物をテトラヒドロフラン（０．２０ｍＬ）に溶解し、２−（２−チエニル）エチルアミン（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、反応混合物にクロロホルム（０．４０ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、ポリ（４−ビニルピリジン）（２３ｍｇ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．４ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して対応する化合物を得た。
工程４
工程３で得られた化合物をジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ）に溶解し、アジ化アンモニウムのジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．０８０ｍＬ，０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１日間撹拌した。その後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムと１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールの混液（３：１，０．４０ｍＬ）に溶解し、５％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を乾燥・濃縮後、残渣をエタノール（０．３００ｍＬ）に溶解し、イオン交換樹脂ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）を加え、室温で２時間撹拌した。樹脂をメタノール（０．６０ｍＬ）で洗浄後、樹脂にクロロホルムとメタノールの混液（１：１，０．４０ｍＬ）及び塩酸の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，０．０５０ｍＬ）を加え、目的物を溶出した。樹脂をクロロホルムとメタノールの混液（１：１，１．２ｍＬ）で洗浄し、溶出液と洗浄液を合わせて濃縮し、目的とする化合物１を得た。
その他の化合物（ＩＡ）（化合物２〜１４）も上記と同様の方法において、工程１及び工程３において対応する試薬を用いることで合成した。なおそれらの通算収率は約３０％であった。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第１−１表〜第１−２表に機器データとして記載する。また、以下に代表的化合物のプロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）を記載する。
化合物１
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．５０（ｂｒ，２Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），６．８４−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．４７（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，０．２Ｈ），１０．５８（ｓ，０．８Ｈ）
化合物２
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，０．４Ｈ），１０．７７（ｓ，０．６Ｈ）
化合物３
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｂｒ，０．４Ｈ），１０．６８（ｂｒ，０．６Ｈ）
化合物７（主なピーク）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，０．４Ｈ），１０．５５（ｓ，０．６Ｈ）
化合物８
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．７０（ｂｒ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｂｒ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒ，１Ｈ）
実施例２：化合物１５の合成
工程１参考例１で得られた４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジン（０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．２０ｍＬ，０．０５０ｍｍｏｌ）と３−エチルアニリン（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）の混合液に、モルホリノメチルポリスチレン（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１日間攪拌した。その後、反応混合物にベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（０．５０ｍＬ）を加え、室温でさらに１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒留去して対応する化合物を得た。
工程２
工程１で得られた化合物をジクロロメタン（０．２０ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（０．５０ｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液，０．１２５ｍＬ，０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５〜１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（０．２０ｍＬ）を加え、攪拌した後、水層を除去した。その後、再度飽和重曹水（０．２０ｍＬ）を加えて攪拌した後、分液した。有機層を硫酸マグネシウムと珪藻土の混合物（硫酸マグネシウム／珪藻土＝１／１，１４０ｍｇ）で乾燥した。硫酸マグネシウムと珪藻土の混合物をジクロロメタン（０．８０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して、対応する化合物を得た。
工程３
工程２で得られた化合物をテトラヒドロフラン（０．２０ｍＬ）に溶解し、１−フェニルエチルアミン（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、反応混合物にクロロホルム（０．４０ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、ポリ（４−ビニルピリジン）（２３ｍｇ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．４ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して化合物１５を得た。
なお化合物（ＩＢ）の中で、Ｒ１３が−ＮＲ１８Ｒ１９で表される化合物（ＩＢａ）（化合物１６〜２２及び化合物２５〜２８）は上記と同様の方法に従い、工程１及び工程３で対応する試薬を用いることにより合成した。
得られた化合物（ＩＢａ）は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第２−１表〜第２−２表に機器データとして記載する。また、以下に代表的化合物のプロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）を記載する。
化合物１６
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．０２−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．９０−６．０４（ｂｒ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．４３（ｍ，６Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
化合物２０
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８１−１．０３（ｂｒ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．７０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．７０（ｍ，４Ｈ），４．９０−５．０８（ｂｒ，１Ｈ），５．５３−５．７３（ｂｒ，１Ｈ），７．１３−７．４２（ｍ，５Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）
化合物２２
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８０−３．０５（ｂｒ，２Ｈ），３．８０−４．０９（ｂｒ，２Ｈ），４．６３−４．９０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｂｒ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ，１Ｈ），７．１１−７．４１（ｍ，９Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）
化合物２８
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２３−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ，１Ｈ），６．７６−６．７９（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）
実施例３：化合物２３の合成
工程１
参考例１で得られる４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジン（２２３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロピラン−２−イルメタノール（１．４４ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．２１５ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１〜２時間攪拌した。反応液を５％クエン酸水溶液で希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮することにより得られる残渣をクロロホルム（１２ｍＬ）に溶解し、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（５５２ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、ポリ（４−ビニルピリジン）（５５２ｍｇ）を加え、室温にて１２〜２４時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濃縮することによって、対応する化合物を得た。
工程２
工程１により得られた化合物を、実施例２の工程２に示した方法と同一の方法により反応させ、対応する化合物を得た。
工程３
工程２により得られた化合物を、実施例２の工程３に示した方法と同一の方法により１−フェニルエチルアミンと反応させ、化合物２３を得た。
化合物２４も上記と同様の方法において、工程１でシクロヘキシルメタノールを用いることで合成することが可能である。
化合物２３
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．９５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．８５−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．９０−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）
化合物２４
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７４−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９０−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）
製剤例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物１ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ｍｇ
馬鈴薯デンプン ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
製剤例２：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 化合物１０ ２ ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍｌ
２．００ｍｌ
下記実施例及び参考例中の各化合物の物理化学的データは、以下の機器類によって測定した。
１Ｈ ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＥＸ−２７０型（２７０ＭＨｚ）またはＪＥＯＬ ＧＸ−２７０型（２７０ＭＨｚ）
ＩＲ：ＨＯＲＩＢＡ ＦＴ−２００
ＭＳ：ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＤＸ３０３（ＦＡＢ法）またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ（ＡＰＣＩ法）
参考例１：４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジンの合成
工程１：５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチルチオピリミジン−４−オンの合成
硫酸メチルイソチオ尿素（９０．５ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，３２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、その水溶液に２−エトキシメチレン−２−シアノ酢酸エチル（１００ｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３５０ｍＬ）を、内温が１５℃を超えないように注意しながら少しずつ滴下した。全てのエタノール溶液を加えた後、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，３００ｍＬ）を少しずつ加え、さらにエタノール（１５０ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物中に析出した結晶を濾取し、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた白色結晶を減圧乾燥し、目的とする５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチルチオピリミジン−４−オン（１１３．３ｇ，１００％）を得た。
工程２：４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジンの合成
工程１で得た５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチルチオピリミジン−４−オン（３０．０ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）を加え、７時間加熱還流を行った。反応混合物を放冷した後、オキシ塩化リンを減圧留去した。得られた残渣を氷（約１０００ｍＬ）にあけ、析出した淡黄色固体を濾取し、水で洗浄した。その固体を減圧乾燥し、目的とする４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジン（１１．９ｇ，４０％）を得た。
実施例１：化合物１の合成
工程１
参考例１で得られた４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジン（０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．２０ｍＬ，０．０５０ｍｍｏｌ）と６−アミノ−１，４−ベンゾジオキサン（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）の混合液に、モルホリノメチルポリスチレン（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１日間攪拌した。その後、反応混合物にベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（０．５０ｍＬ）を加え、室温でさらに１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒留去して対応する化合物を得た。
工程２
工程１で得られた化合物をジクロロメタン（０．２０ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（０．５０ｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液，０．１２５ｍＬ，０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５〜１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（０．２０ｍＬ）を加え、攪拌した後、水層を除去した。その後、再度飽和重曹水（０．２０ｍＬ）を加えて攪拌した後、分液した。有機層を硫酸マグネシウムと珪藻土の混合物（硫酸マグネシウム／珪藻土＝１／１，１４０ｍｇ）で乾燥した。硫酸マグネシウムと珪藻土の混合物をジクロロメタン（０．８０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して、対応する化合物を得た。
工程３
工程２で得られた化合物をテトラヒドロフラン（０．２０ｍＬ）に溶解し、２−（２−チエニル）エチルアミン（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、反応混合物にクロロホルム（０．４０ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、ポリ（４−ビニルピリジン）（２３ｍｇ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．４ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して対応する化合物を得た。
工程４
工程３で得られた化合物をジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ）に溶解し、アジ化アンモニウムのジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．０８０ｍＬ，０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１日間撹拌した。その後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムと１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールの混液（３：１，０．４０ｍＬ）に溶解し、５％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を乾燥・濃縮後、残渣をエタノール（０．３００ｍＬ）に溶解し、イオン交換樹脂ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）を加え、室温で２時間撹拌した。樹脂をメタノール（０．６０ｍＬ）で洗浄後、樹脂にクロロホルムとメタノールの混液（１：１，０．４０ｍＬ）及び塩酸の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，０．０５０ｍＬ）を加え、目的物を溶出した。樹脂をクロロホルムとメタノールの混液（１：１，１．２ｍＬ）で洗浄し、溶出液と洗浄液を合わせて濃縮し、目的とする化合物１を得た。
その他の化合物（ＩＡ）（化合物２〜１４）も上記と同様の方法において、工程１及び工程３において対応する試薬を用いることで合成した。なおそれらの通算収率は約３０％であった。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第１−１表〜第１−２表に機器データとして記載する。また、以下に代表的化合物のプロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）を記載する。
化合物１
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．５０（ｂｒ，２Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），６．８４−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．４７（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，０．２Ｈ），１０．５８（ｓ，０．８Ｈ）
化合物２
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，０．４Ｈ），１０．７７（ｓ，０．６Ｈ）
化合物３
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｂｒ，０．４Ｈ），１０．６８（ｂｒ，０．６Ｈ）
化合物７（主なピーク）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，０．４Ｈ），１０．５５（ｓ，０．６Ｈ）
化合物８
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．７０（ｂｒ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｂｒ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒ，１Ｈ）
実施例２：化合物１５の合成
工程１参考例１で得られた４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジン（０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．２０ｍＬ，０．０５０ｍｍｏｌ）と３−エチルアニリン（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）の混合液に、モルホリノメチルポリスチレン（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１日間攪拌した。その後、反応混合物にベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（０．５０ｍＬ）を加え、室温でさらに１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒留去して対応する化合物を得た。
工程２
工程１で得られた化合物をジクロロメタン（０．２０ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（０．５０ｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液，０．１２５ｍＬ，０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５〜１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（０．２０ｍＬ）を加え、攪拌した後、水層を除去した。その後、再度飽和重曹水（０．２０ｍＬ）を加えて攪拌した後、分液した。有機層を硫酸マグネシウムと珪藻土の混合物（硫酸マグネシウム／珪藻土＝１／１，１４０ｍｇ）で乾燥した。硫酸マグネシウムと珪藻土の混合物をジクロロメタン（０．８０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して、対応する化合物を得た。
工程３
工程２で得られた化合物をテトラヒドロフラン（０．２０ｍＬ）に溶解し、１−フェニルエチルアミン（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、反応混合物にクロロホルム（０．４０ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、ポリ（４−ビニルピリジン）（２３ｍｇ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．４ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して化合物１５を得た。
なお化合物（ＩＢ）の中で、Ｒ１３が−ＮＲ１８Ｒ１９で表される化合物（ＩＢａ）（化合物１６〜２２及び化合物２５〜２８）は上記と同様の方法に従い、工程１及び工程３で対応する試薬を用いることにより合成した。
得られた化合物（ＩＢａ）は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第２−１表〜第２−２表に機器データとして記載する。また、以下に代表的化合物のプロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）を記載する。
化合物１６
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．０２−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．９０−６．０４（ｂｒ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．４３（ｍ，６Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
化合物２０
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８１−１．０３（ｂｒ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．７０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．７０（ｍ，４Ｈ），４．９０−５．０８（ｂｒ，１Ｈ），５．５３−５．７３（ｂｒ，１Ｈ），７．１３−７．４２（ｍ，５Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）
化合物２２
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８０−３．０５（ｂｒ，２Ｈ），３．８０−４．０９（ｂｒ，２Ｈ），４．６３−４．９０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｂｒ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ，１Ｈ），７．１１−７．４１（ｍ，９Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）
化合物２８
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２３−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ，１Ｈ），６．７６−６．７９（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）
実施例３：化合物２３の合成
工程１
参考例１で得られる４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジン（２２３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロピラン−２−イルメタノール（１．４４ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．２１５ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１〜２時間攪拌した。反応液を５％クエン酸水溶液で希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮することにより得られる残渣をクロロホルム（１２ｍＬ）に溶解し、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（５５２ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、ポリ（４−ビニルピリジン）（５５２ｍｇ）を加え、室温にて１２〜２４時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濃縮することによって、対応する化合物を得た。
工程２
工程１により得られた化合物を、実施例２の工程２に示した方法と同一の方法により反応させ、対応する化合物を得た。
工程３
工程２により得られた化合物を、実施例２の工程３に示した方法と同一の方法により１−フェニルエチルアミンと反応させ、化合物２３を得た。
化合物２４も上記と同様の方法において、工程１でシクロヘキシルメタノールを用いることで合成することが可能である。
化合物２３
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．９５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．８５−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．９０−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）
化合物２４
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７４−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９０−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）
製剤例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物１ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ｍｇ
馬鈴薯デンプン ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
製剤例２：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 化合物１０ ２ ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍｌ
２．００ｍｌ
本発明により、ＰＬＫ阻害剤、ＰＬＫ阻害作用または抗腫瘍活性等を有するピリミジン誘導体等が提供される。
Claims (19)
- 式（Ｉ）
［式中、Ａｒは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｚ１及びＺ２は、同一または異なって窒素原子（Ｎ）またはＣＨを表し、
Ｘは水素原子、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ７（式中、Ｒ７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）、シアノまたはテトラゾリルを表し、
１）Ｘがシアノまたはテトラゾリルを表す場合、
Ｙは水素原子を表し、
Ｒ１は−ＯＲ２（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、Ｒ４は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＲ３とＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｗは−ＮＨＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５及びＲ６は同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または−ＮＨＣＲ５Ｒ６ＣＲ５ＡＲ６Ａ−（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａはそれぞれ前記Ｒ５及びＲ６と同義である）を表し、
２）Ｘがシアノ及びテトラゾリル以外の基を表す場合、
Ｙは水素原子、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは−ＣＯＮＨＲ７Ａ（式中、Ｒ７Ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）を表し、
Ｒ１は−ＯＲ２Ａ（式中、Ｒ２Ａは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、−ＳＲ２Ｂ（式中、Ｒ２Ｂは前記Ｒ２Ａと同義である）または−ＮＲ３ＡＲ４Ａ（式中、Ｒ３Ａは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ４Ａは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＲ３ＡとＲ４Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｗは−ＮＨＣＲ５ＢＲ６Ｂ−（式中、Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂは同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、−ＮＨＣＲ５ＢＲ６ＢＣＲ５ＣＲ６Ｃ−（式中、Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５Ｃ及びＲ６Ｃはそれぞれ前記Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂと同義である）または−ＮＨＣＲ５ＢＲ６ＢＣＲ５ＣＲ６ＣＣＲ５ＤＲ６Ｄ−（式中、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ５Ｃ及びＲ６Ｃはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５Ｄ及びＲ６Ｄはそれぞれ前記Ｒ５Ｂ及びＲ６Ｂと同義である）を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポロ様キナーゼ（Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ、ＰＬＫ）阻害剤。 - Ｘがシアノまたはテトラゾリルであり、
Ｒ１が−ＯＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは低級アルキル、シクロアルキルアルキルまたは脂環式複素環アルキルを表す）または−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ前記と同義である）であり、
Ｚ１及びＺ２が窒素原子（Ｎ）である請求の範囲１記載のＰＬＫ阻害剤。 - 式（ＩＡ）
［式中、ＡｒＡは置換または非置換の芳香族複素環基を表し、
ｎは０または１を表し、
Ｒ８は−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は低級アルキル、シクロアルキルアルキルまたは脂環式複素環アルキルを表す）または−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１は低級アルキル、シクロアルキルアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、Ｒ１２は水素原子または低級アルキルを表すか、またはＲ１１とＲ１２が隣接する窒素原子と一緒になってテトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチルピペリジノまたは２，６−ジメチルモルホリノを形成する）を表し、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す］で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - Ｒ８が−ＮＨＲ１１ａ（式中、Ｒ１１ａは置換もしくは非置換のアリールを表す）であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ及びＲ９ｄが水素原子である請求の範囲３記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 式（ＩＢ）
｛式中、ｎａは０または１を表し、
Ｒ１３は−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７はシクロアルキルアルキルまたは含酸素脂環式複素環アルキルを表す）または−ＮＲ１８Ｒ１９［式中、Ｒ１８は低級アルキル、シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩ）
（式中、ｎｂは１〜３の整数を表す）で表される基を表し、Ｒ１９は水素原子または低級アルキルを表すか、またはＲ１８とＲ１９が隣接する窒素原子と一緒になってテトラヒドロイソキノリン−２−イル、３，５−ジメチルピペリジノまたは２，６−ジメチルモルホリノを形成する］を表し、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ及びＲ１４ｄは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、Ｒ１５及びＲ１６は同一または異なって水素原子、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表すか、またはＲ１５とＲ１６が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−（式中、ｍは１または２を表す）を形成する｝で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - ｎａが０であり、Ｒ１５及びＲ１６が同一または異なって水素原子または低級アルコキシであるか、またはＲ１５とＲ１６が一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−である請求の範囲５記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求の範囲１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療剤。
- ＰＬＫ阻害剤の製造のための、請求の範囲１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- ＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療剤の製造のための、請求の範囲１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 請求の範囲１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、ＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療方法。
- 請求の範囲３〜６のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＬＫ阻害剤。
- 請求の範囲３〜６のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療剤。
- 請求の範囲３〜６のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
- 請求の範囲３〜６のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- ＰＬＫ阻害剤の製造のための、請求の範囲３〜６のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- ＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療剤の製造のための、請求の範囲３〜６のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 請求の範囲３〜６のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、ＰＬＫが関与する疾患の予防及び／または治療方法。
- 抗腫瘍剤の製造のための、請求の範囲３〜６のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 請求の範囲３〜６のいずれかに記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の予防及び／または治療方法。
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