KR101812128B1 - 3-Isoxazol-3-yl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-amine derivatives as protein kinase inhibitors - Google Patents

3-Isoxazol-3-yl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-amine derivatives as protein kinase inhibitors Download PDF

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윤호종
허우영
신인재
남윤주
이경복
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한국과학기술연구원
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Abstract

The present invention relates to a novel 5-amino-3-(isoxazol-3-yl)-1H-pyrazole-4-carboamycin compound having protein kinase inhibitory activity; an anticancer agent comprising the compound as an active ingredient; and an intermediate compound for the preparation of the compound.

Description

단백질 키나아제 저해제인 신규 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 유도체들의 제조방법 및 약학적 활용 {3-Isoxazol-3-yl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-amine derivatives as protein kinase inhibitors}Preparation of novel 5-amino-3- (isoxazol-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboamide derivatives which are protein kinase inhibitors and their pharmacological applications {3-Isoxazol-3-yl) , 4-d] pyrimidine-4-amine derivatives as protein kinase inhibitors}

본 발명은 단백질 키나아제 저해 활성을 가지는 신규의 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물과 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제, 그리고 상기 화합물의 제조용 중간체 화합물에 관한 것이다.
The present invention is 5-amino-3- (isoxazol-3-yl) -1 H of a new protein having a kinase inhibitory activity-cancer drugs containing a carbonyl-4-amide compound and the compound as the active ingredient, and the To intermediate compounds for the preparation of the compounds.

단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다.Protein kinases are enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxyl groups located in the tyrosine, serine and threonine residues of proteins and play an important role in the signaling of growth factors leading to cell growth, differentiation and proliferation.

생체의 항상성 유지를 위해서 생체 내 신호 전달 체계는 켜짐과 꺼짐이 원활하게 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜서 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다. 최근에는 여러 단백질 키나아제 중에서도 특정 키나아제에 대한 선택적 저해활성을 가지는 화합물 개발을 통해 표적항암제를 개발하고자 하는 연구가 진행되고 있다.In order to maintain the homeostasis of the living body, the in vivo signal transmission system should be smoothly balanced between on and off. However, mutations or overexpression of certain protein kinases disrupt normal intracellular signaling pathways, leading to a variety of diseases, including cancer, inflammation, metabolic disease, and brain disease. In recent years, studies have been conducted to develop a target anticancer drug through the development of a compound having selective inhibitory activity against a specific kinase among various protein kinases.

RET (Rearranged during transfection)는 카드헤린 슈퍼패밀리에 속하는 수용체형 티로신 키나아제의 하나이다. RET 유전자 이상 (점변이, 염색체 전좌, 염색체 역위, 유전자 증폭)은 암화에 관련있는 것으로 보고되어 있다. 예를 들면, RET 유전자에 점변이가 발생하여 암화능을 가진 RET 티로신 키나아제가 발현됨으로써 갑상선 수질암이 발병하는 것으로 보고되어 있다. 또한 RET 유전자가 염색체 역위 또는 염색체 전좌에 의해 CCDC6 (coiled-coildomain containing 6) 유전자 또는 NCOA4 (nuclear receptor coactivator 4) 유전자 등과 융합하여 암화능을 가진 융합형 티로신 키나아제 RET/PTC가 발현됨으로써 갑상선 유두암이 발병하는 것으로 보고되어 있다. 또한 RET가 세포 내의 미세소관 수송에 관여하는 모터 단백질 복합체의 구성 분자의 하나인 KIF5B (kinesin family protein 5B) 유전자 또는 CCDC6 유전자와 융합하여 암화능을 가진 융합형 티로신 키나아제 KIF5B-RET 또는 CCDC6-RET의 항상적인 티로신 키나아제 활성에 의해 비소세포 폐암을 일으키는 것이 보고되어 있다. 또한 RET 유전자가 NCOA4 유전자 또는 TRIM33 (tripartite motif-containing 33) 유전자와 융합된 융합형 티로신 키나아제 NCOA4-RET, TRIM33-RET가 발현됨으로써 비소세포 폐암이 발병하는 것으로 보고되어 있다.Rearranged during transfection (RET) is one of the receptor tyrosine kinases belonging to the Carderine superfamily. RET gene abnormalities (point mutations, chromosomal translocations, chromosome inversion, gene amplification) have been reported to be associated with carcinogenesis. For example, it has been reported that a mutation in the RET gene results in the expression of RET tyrosine kinase having an ability to induce thyroid cancer. In addition, the RET gene is fused with the CCDC6 (coiled-coildomain containing 6) gene or the NCOA4 (nuclear receptor coactivator 4) gene by chromosomal inversion or chromosomal translocation to express the fusion tyrosine kinase RET / PTC, . In addition, RET is a fusion protein of KIF5B-RET or CCDC6-RET, which binds with KIF5B (kinesin family protein 5B) gene or CCDC6 gene, which is one of constituent molecules of motor protein complex involved in microtubule transport in cells, It has been reported that non-small cell lung cancer is caused by the constant tyrosine kinase activity. It has also been reported that non-small cell lung cancer is caused by the expression of the fusion type tyrosine kinases NCOA4-RET and TRIM33-RET, in which the RET gene is fused with the NCOA4 gene or the TRIM33 (tripartite motif-containing 33) gene.

RET 티로신 키나아제 저해제로서 레바티닙 (Lenvatinib), 반데타닙 (Vandetanib), 수니티닙 (Sunitinib), 포나티닙 (Ponatinib), 카보잔티닙 (cabozantinib), AUY922 등이 알려져 있다. 상기한 RET 티로신 키나아제 저해제는 KIF5B-RET를 발현하는 세포주에 대해 세포증식 저해작용을 가지는 것으로 보고되어 있다. 또한 카보잔티닙 (Cabozantinib)이 RET 융합 유전자 양성의 비소세포 폐암 환자에 대해 부분 효과를 나타낸 것이 보고되어 있다.As a RET tyrosine kinase inhibitor, Lenvatinib, Vandetanib, Sunitinib, Ponatinib, cabozantinib, AUY922 and the like are known. The above-mentioned RET tyrosine kinase inhibitor has been reported to inhibit cell proliferation against a cell line expressing KIF5B-RET. It has also been reported that Cabozantinib has a partial effect on patients with non-small cell lung cancer positive for RET fusion.

따라서, RET 티로신 키나아제의 저해작용을 갖는 화합물은 암의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
Therefore, a compound having an inhibitory action of RET tyrosine kinase is very useful for prevention and treatment of cancer.

"RET/PTC activation in papillary thyroid carcinoma" , European Journal of Endocrinology (2006), 155, p.645-653 "RET / PTC activation in papillary thyroid carcinoma ", European Journal of Endocrinology (2006), 155, p. "Discovery of recurrent KIF5B-RET fusions and other targetable alterations from clinical NSCLC specimens." J. Clin Oncol, 30, 2012, (suppl; Abstract 7510) "Discovery of recurrent KIF5B-RET fusions and other targetable alterations from clinical NSCLC specimens." J. Clin Oncol, 30, 2012, (suppl; Abstract 7510) "Response to Cabozantinib in patients with RET fusion-positive lung adenocarcinomas", Cancer Discov. 2013 Jun; 3(6):630-5 &Quot; Response to Cabozantinib in patients with RET fusion-positive lung adenocarcinomas ", Cancer Discov. 2013 Jun; 3 (6): 630-5

따라서 본 발명의 목적은 RET 티로신 키나아제에 대한 저해활성과 선택이 우수한 신규의 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물을 제공하는데 있다.It is therefore an object of the invention is inhibitory activity and an excellent choice for new 5-amino-3- (isoxazol-3-yl) -1 H for the RET tyrosine kinase-there is provided a pyrazole-4-carbonyl amide compounds.

또한, 본 발명의 다른 목적은 상기한 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물이 유효성분으로 포함된 항암제를 제공하는데 있다.It is another object of the present invention the above 5-amino-3- (isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-carbonyl is to the amide compound provides an anticancer agent comprising as an active ingredient.

또한, 본 발명의 다른 목적은 상기한 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물의 합성용 신규 중간체 화합물을 제공하는데 있다.
It is another object of the present invention the above 5-amino-3- (isoxazol-3-yl) -1 H - to provide a novel intermediate compound for synthesis of the pyrazole-4-carbonyl amide compounds.

상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.To solve the above problems, the present invention relates to 5-amino-3- (isoxazol-3-yl) -1 H represented by the formula 1-carbonyl-4-amide compound, a salt thereof, a pharmaceutically acceptable , A hydrate thereof, a solvate thereof, and an isomer thereof.

[화학식 1][Chemical Formula 1]

Figure 112016082167296-pat00001
Figure 112016082167296-pat00001

상기 화학식 1에서, In Formula 1,

L은 단일 결합선; 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내고,L is a single bond line; Or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms,

R1은 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알킬기; C6-C12 아릴기; 질소원자 및 황원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 5각 내지 6각 고리의 헤테로아릴기를 나타내고, R 1 is a linear, branched or cyclic C 1 -C 10 alkyl group; A C 6 -C 12 aryl group; A heteroaryl group having five to six rings each containing from 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom and a sulfur atom,

R2는 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알킬기를 나타내고,R 2 represents a linear, branched or cyclic C 1 -C 10 alkyl group,

상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로원자, 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알킬 및 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체가 치환 또는 비치환될 수 있다.
The aryl group or heteroaryl group a halo atom, a linear, branched or cyclic C 1 -C 10 alkyl, and linear, branched or cyclic C 1 -C have one to three substituents selected from the group consisting of 10 alkoxy substituted or is unsubstituted .

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물은 RET, CK1 epsilon 등과 같은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수함과 동시에, 매우 높은 선택적인 저해활성을 가진다. The 5-amino-3- (isoxazol-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboamide compound represented by the formula 1 according to the present invention is capable of inhibiting the activity of a protein kinase such as RET or CK1 epsilon And has very high selective inhibitory activity.

따라서 본 발명에 따른 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물은 갑상선 수질암, 유방암, 난소암, 비소세포성 폐암과 같은 암 질환의 예방 및 치료를 위한 유효성분으로 사용될 수 있다.
Therefore, 5-amino-3- (isoxazol-3-yl) -1 H according to the invention - pyrazole-4-carbonyl amide compounds of cancer diseases, such as medullary thyroid cancer, breast cancer, ovarian cancer, non-small cell lung cancer Can be used as an active ingredient for prevention and treatment.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염이라 함은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염은 화학식 1의 염기 화합물과 약학적으로 사용 가능한 유리산의 반응으로 형성된 염일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 약학적으로 허용된 염의 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. The compound represented by Formula 1 according to the present invention may be a pharmaceutically acceptable salt. Pharmacologically acceptable salts should be low in toxicity to humans and should not adversely affect the biological activity and physicochemical properties of the parent compound. The pharmaceutically acceptable salt may be a salt formed by the reaction of the base compound of formula (I) with a pharmaceutically usable free acid. Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by methods conventional in the art. In addition, the free acids that can be used in the preparation of pharmaceutically acceptable salts can be divided into inorganic acids and organic acids. As the inorganic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, bromic acid and the like can be used. The organic acid may be acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p -toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, maleic acid, malonic acid, phthalic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, citric acid, gluconic acid, , Malic acid, oxalic acid, benzoic acid, embonic acid, aspartic acid, glutamic acid, and the like.

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 수화물 또는 용매화물도 포함한다. 상기한 수화물 또는 용매화물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들면 상기한 화학식 1의 염기 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-다이옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화 또는 재결정화하여 제조될 수 있다. In addition, the compound represented by Formula 1 according to the present invention includes a hydrate or a solvate. The hydrate or solvate may be prepared by a conventional method. For example, the base compound of Formula 1 may be dissolved in a solvent which can be mixed with water such as methanol, ethanol, acetone, or 1,4-dioxane Followed by crystallization or recrystallization after addition of a free acid or a free base.

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다. 상이한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.In addition, the compound represented by Formula 1 according to the present invention may have one or more asymmetric centers, and in the case of such a compound, an enantiomer or diastereomer may exist. Accordingly, the present invention includes each isomer or a mixture of these isomers. The different isomers may be separated or cleaved by conventional methods, or any desired isomer may be obtained by conventional synthetic methods or by stereospecific or asymmetric synthesis.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
The present invention also includes a radioactive derivative of the compound represented by Formula 1 according to the present invention, and these radioactive compounds are useful in the field of biomedical research.

본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.The substituents used to define the compounds according to the invention are described in more detail below.

본 발명에서의 '할로' 또는'할로겐원자'는 서로 교환되어 사용이 가능한 용어로서, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도를 의미한다. In the present invention, the term "halo" or "halogen atom" refers to chloro, fluoro, bromo, or iodo, which can be used interchangeably.

본 발명에서의 '알킬'은 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개를 갖는 것으로, 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 지방족 포화탄화수소기를 의미한다. 이러한 알킬기를 구체적으로 예시하면, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 싸이클로프로필기, 싸이클로프로필메틸기, 노말부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 싸이클로부틸기, 노말펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 싸이클로펜틸기, 노말헥실기, 이소헥실기, 싸이클로헥실기, 노말헵틸기, 노말옥틸기 등이 포함될 수 있다.'Alkyl' in the present invention means a straight, branched or cyclic aliphatic saturated hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms . Specific examples of these alkyl groups, methyl group, ethyl group, normal propyl group, an isopropyl group, a cyclo propyl group, a cyclo propyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert - butyl, cyclo-butyl, n-pentyl group, iso Pentyl group, neopentyl group, tert -pentyl group, cyclopentyl group, normal hexyl group, isohexyl group, cyclohexyl group, normal heptyl group, n-octyl group and the like.

본 발명에서의 '아릴'은 6개에서 12개까지의 탄소원자를 가지는 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 이러한 아릴기를 구체적으로 예시하면, 페닐기, 나프틸기 등이 포함될 수 있다. The term " aryl " in the present invention means a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms. Specific examples of such an aryl group include a phenyl group, a naphthyl group and the like.

본 발명에서의 '헤테로아릴'은 S 및 N 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함되고, 탄소원자가 3개 내지 5개를 가지는 방향족고리기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴은 싸이오페닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기 등이 포함될 수 있다.
'Heteroaryl' in the present invention means an aromatic ring group having 1 to 2 hetero atoms selected from S and N, and having 3 to 5 carbon atoms. Such a heteroaryl may include a thiophenyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridinyl group, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group and the like .

본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.The compound according to the present invention can be represented by the following formula (1).

[화학식 1][Chemical Formula 1]

Figure 112016082167296-pat00002
Figure 112016082167296-pat00002

상기 화학식 1에서, In Formula 1,

L은 단일 결합선; 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내고,L is a single bond line; Or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms,

R1은 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알킬기; C6-C12 아릴기; 질소원자 및 황원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 5각 내지 6각 고리의 헤테로아릴기를 나타내고, R 1 is a linear, branched or cyclic C 1 -C 10 alkyl group; A C 6 -C 12 aryl group; A heteroaryl group having five to six rings each containing from 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom and a sulfur atom,

R2는 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알킬기를 나타내고,R 2 represents a linear, branched or cyclic C 1 -C 10 alkyl group,

상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로원자, 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알킬 및 선형, 가지형 또는 고리형 C1-C10 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체가 치환 또는 비치환될 수 있다.
The aryl group or heteroaryl group a halo atom, a linear, branched or cyclic C 1 -C 10 alkyl, and linear, branched or cyclic C 1 -C have one to three substituents selected from the group consisting of 10 alkoxy substituted or is unsubstituted .

상기 화학식 1로 표시되는 되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 아릴기는 페닐기이고, 상기 헤테로아릴기는 사이오페닐기 또는 피리디닐기인 화합물이다.In the compound represented by the above formula (1), preferably, the aryl group is a phenyl group, and the heteroaryl group is a cyophenyl group or a pyridinyl group.

상기 화학식 1로 표시되는 되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 L은 단일결합선을 나타내고, 상기 R1은 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 사이클로프로필기, tert-부틸기 및 사이클로헥실기 중에서 선택된 알킬기를 나타내고, R2는 아이소프로필기 또는 사이클로헥실기를 나타내는 화합물이다.In the compound represented by Formula 1, and more preferably the L represents a single bonding line, wherein R 1 is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a tert - butyl group and cyclohexyl selected group from the group And R 2 is an isopropyl group or a cyclohexyl group.

상기 화학식 1로 표시되는 되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 L은 단일결합선 또는 -CH2-를 나타내고, 상기 R1은 할로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체가 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고, 상기 R2는 아이소프로필기를 나타내는 화합물이다.In the compound represented by the above formula (1), more preferably L represents a single bond or -CH 2 -, and R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 2 substituents selected from halo, And R 2 represents an isopropyl group.

상기 화학식 1로 표시되는 되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 L은 단일결합선을 나타내고, 상기 R1은 사이오페닐기 또는 피리디닐기를 나타내고, 상기 R2는 아이소프로필기를 나타내는 화합물이다.
In the compound represented by the general formula (1), more preferably L represents a single bond, R 1 represents a cyophenyl group or a pyridinyl group, and R 2 represents an isopropyl group.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 하기와 같다 :The compound represented by the formula (1) according to the present invention is specifically exemplified as follows:

화합물번호 1. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-페닐이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;Compound No. 1. 5-amino-1-isopropyl-3- (5-phenyl-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;

화합물번호 2. 5-아미노-3-(5-벤질이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;Compound No. 2. 5-Amino-3- (5-benzylisoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide;

화합물번호 3. 5-아미노-3-(5-사이클로프로필이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;Compound No. 3. 5-Amino-3- (5-cyclopropylisoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide;

화합물번호 4. 5-아미노-3-(5-(4-플루오르페닐)이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;Compound No. 4. 5-Amino-3- (5- (4-fluorophenyl) isoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide;

화합물번호 5. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(사이오펜-2-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;Compound No. 5 5-amino-1-isopropyl-3- (5- (between-2-yl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;

화합물번호 6. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-피리딘-2-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;6. Compound No. 5-amino-1-isopropyl-3- (5-pyridin-2-yl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;

화합물번호 7. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(p-톨릴)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;Compound No. 7 5-amino-1-isopropyl-3- (5- (p- tolyl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;

화합물번호 8. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(사이오펜-3-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;Compound No. 8 5-amino-1-isopropyl-3- (5- (between thiophene-3-yl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;

화합물번호 9. 5-아미노-3-(5-에틸이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;Compound No. 9 5-Amino-3- (5-ethylisoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide;

화합물번호 10. 5-아미노-3-(4-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;Compound No. 10 5-Amino-3- (4- ( tert- butyl) isoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide;

화합물번호 11. 5-아미노-3-(5-사이클로헥실이속사졸-3-일)-1아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;Compound No. 11. 5-Amino-3- (5-cyclohexylisoxazol-3-yl) -1 isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide;

화합물번호 12. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-아이소프로필이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;Compound No. 12. 5-Amino-1-isopropyl-3- (5-isopropyl-a-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;

화합물번호 13. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(4-메톡시페닐)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;Compound No. 13. 5-Amino-1-isopropyl-3- (5- (4-methoxyphenyl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;

화합물번호 14. 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(피리딘-3-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드; 또는Compound No. 14 5-amino-1-isopropyl-3- (5- (pyridin-3-yl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide; or

화합물번호 15. 5-아미노-1-사이클로헥실-3-(5-(사이클로프로필이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드.
Compound No. 15 5-amino-1-cyclohexyl-3- (5- (Cyclopropyl this 3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide.

또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 단백질 키나아제에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환의 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다. 상기 단백질 키나아제는 예를 들면 RET, CK1 epsilon, MLK 등이 포함될 수 있다. 본 발명에서의 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환은 예를 들면 갑상선 수질암, 유방암, 난소암, 비소세포성 폐암 등의 각종 암 질환이 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물이 유효성분으로 포함된 암 질환의 치료, 예방 및 경감용 약제조성물을 포함한다.In addition, the compound represented by Formula 1 has excellent inhibitory activity against protein kinase, and thus can be used as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal cell growth. The protein kinase may include, for example, RET, CK1 epsilon, MLK, and the like. The diseases caused by abnormal cell growth in the present invention may include various cancer diseases such as thyroid cancer, breast cancer, ovarian cancer, and non-small cell lung cancer. Accordingly, the present invention includes a pharmaceutical composition for the treatment, prevention and alleviation of a cancerous disease, wherein the compound represented by the formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a hydrate thereof is contained as an active ingredient.

본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, and a hydrate thereof as an active ingredient, wherein a usual non-toxic pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and excipient And the like can be formulated into preparations for oral administration such as tablets, capsules, troches, liquids and suspensions, or parenteral administration preparations which are customary in the pharmaceutical field.

본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다. Examples of excipients which can be used in the pharmaceutical composition of the present invention include sweeteners, binders, solubilizers, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, isotonizing agents, adsorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers and fragrances. For example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid, stearin, magnesium stearate, magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth gum, Water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence, strawberry essence, vanilla flavor, and the like.

또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
The dose of the compound according to the present invention to the human body may vary depending on the age, body weight, sex, dosage form, health condition, and disease severity of the patient. In general, 0.01 to 1,000 mg / day. Depending on the judgment of a physician or a pharmacist, it may be administered once or several times a day at a predetermined time interval.

한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 그 특징으로 한다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1에 따른 일련의 제조방법을 통해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 제조방법을 구체적으로 설명하면 하기와 같다. Meanwhile, the present invention is characterized by a method for producing the compound represented by the above formula (1). The compound represented by the formula (1) according to the present invention can be prepared through a series of preparation methods according to the following reaction formula (1). The production method according to the present invention will be described in detail as follows.

[반응식 1][Reaction Scheme 1]

Figure 112016082167296-pat00003
Figure 112016082167296-pat00003

(상기 반응식 1에서, L, R1 및 R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)(Wherein L, R 1 and R 2 are as defined in the above formula (1), respectively)

a)단계는, 상기 화학식 2로 표시되는 신나모일 클로라이드와 말로노나이트릴을 반응시켜 말로노나이트릴 부분을 도입한 후에 다이메필설페이트를 첨가하고 가열반응시켜 메틸기를 도입함으로써 상기 화학식 3으로 표시되는 (E)-2-(1-메톡시-3-페닐알릴다이엔)말로노나이트릴을 제조한다.In the step a), cinnamoyl chloride represented by the formula (2) is reacted with malononitrile to introduce a malononitrile moiety, followed by addition of dimemethylsulfate, followed by heating to introduce a methyl group, ( E ) -2- (1-methoxy-3-phenylallyldiene) malononitrile.

상기 말로노나이트릴 도입반응은 염기 존재 하에서 -10 ℃ 내지 20 ℃ 온도에서 수행하며, 메틸기 도입반응은 60 ℃ 내지 90 ℃의 가열 조건에서 수행한다. 상기 a)단계 반응에서는 반응용매로 테트라하이드로퓨란 (THF) 등의 극성 유기용매를 사용할 수 있다. 상기 염기로는 트리에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 등의 아민염기를 사용할 수 있다.The malononitrile introduction reaction is carried out in the presence of a base at a temperature of -10 ° C to 20 ° C, and the methylation reaction is carried out at a temperature of 60 ° C to 90 ° C. In the step a), a polar organic solvent such as tetrahydrofuran (THF) may be used as a reaction solvent. As the base, an amine base such as triethylamine or diisopropylethylamine can be used.

b)단계는, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 R2 치환기가 포함된 하이드라진 화합물과 함께 고리화 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 5-아미노-3-스티릴-1H-피라졸-4-카보나이트릴을 제조한다.In step b), the compound of formula 3 is cyclized with a hydrazine compound containing an R 2 substituent to obtain 5-amino-3-styryl- 1H -pyrazol-4- Carbonitrile.

상기 R2 치환기가 포함된 하이드라진 화합물은 구체적으로 아이소프로필 하이드라진 또는 사이클로헥실 하이드라진 등이 사용될 수 있다. 상기 고리화 반응 용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류를 사용할 수 있으며, 반응온도는 -10 ℃ 내지 20 ℃를 유지할 수 있다.The hydrazine compound containing the R 2 substituent may be specifically isopropyl hydrazine or cyclohexyl hydrazine. As the cyclization solvent, alcohols such as methanol and ethanol may be used, and the reaction temperature may be maintained at -10 ° C to 20 ° C.

c)단계는, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 스티릴 그룹(styryl group)을 산화적 절단반응(oxidative cleavage)을 수행하여 상기 화학식 5로 표시되는 알데하이드 화합물을 제조한다.In step c), an aldehyde compound represented by Formula 5 is prepared by oxidative cleavage of a styryl group of the compound of Formula 4.

상기 산화적 절단반응은 N-메틸몰폴린 옥사이드 및 오스튬 테트라옥사이드의 산화제 존재 하에서 수행하며, 반응온도는 -10 ℃ 내지 20 ℃를 유지할 수 있다. 반응용매로는 테트라하이드로퓨란 60 ~ 80 중량%와 물 20 ~ 40 중량%의 혼합용매를 사용할 수 있다. The oxidative cleavage reaction is carried out in the presence of an oxidizing agent of N -methylmorpholine oxide and osmithium tetraoxide, and the reaction temperature may be maintained at -10 ° C to 20 ° C. As a reaction solvent, a mixed solvent of 60 to 80% by weight of tetrahydrofuran and 20 to 40% by weight of water may be used.

d)단계는, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 알데하이드 그룹을 옥심 그룹으로 전환시켜, 화학식 6으로 표시되는 5-아미노-3-((하이드록시아민)메틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴을 제조한다.(d) is a step for converting the aldehyde group of the compound represented by Chemical Formula 5 into an oxime group to obtain 5-amino-3 - ((hydroxyamine) methyl- 1H -pyrazole-4-carbonide Reel is manufactured.

상기 옥심화 반응은 아세트산나트륨과 히드록실아민 염산염을 사용하여 10 ℃ 내지 30 ℃ 온도범위에서 수행한다. 반응용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매를 사용할 수 있다.The oxeposition reaction is carried out using sodium acetate and hydroxylamine hydrochloride at a temperature range of 10 ° C to 30 ° C. As the reaction solvent, an alcohol solvent such as methanol or ethanol can be used.

e)단계는, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 아세틸렌 유도체를 나이트릴 옥사이드 고리화첨가반응 (Nitrile oxide cycloaddtion)에 의해 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조한다.In step e), the compound represented by Formula 7 is prepared by nitrile oxide cyclization of the compound represented by Formula 6 and an acetylene derivative.

상기 나이트릴 옥사이드 고리화첨가반응은 다이옥세인 용매 하에서 소듐하이퍼클로라이드 (NaOCl)를 사용하여, 10 ℃ 내지 30 ℃ 온도범위에서 수행한다. 상기 아세틸렌 유도체는 R1-아세틸렌으로 표시되는 화합물로서, 구체적으로 사이클로프로필 아세틸렌, 페닐 아세틸렌, 벤질 아세틸렌, 사이오펜-2-일 아세틸렌, 피리딘-2-일 아세틸렌 등이 포함될 수 있다. The nitrile oxide cyclization addition reaction is carried out using sodium hypochlorite (NaOCl) in a dioxane solvent at a temperature range of 10 ° C to 30 ° C. The acetylene derivative may be a compound represented by R 1 -acetylene, and may specifically include cyclopropylacetylene, phenylacetylene, benzylacetylene, thiophen-2-yl acetylene, pyridin-2-yl acetylene and the like.

f)단계는, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물의 나이트릴 그룹을 아마이드 그룹으로 전환하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다.In step f), the nitrile group of the compound represented by the formula (7) is converted into an amide group to prepare a compound represented by the formula (1).

상기 아마이드화 반응은 팔라듐 촉매, 아세탈 옥심, 트라이페닐포스핀를 사용하여, 반응온도는 70 ℃ 내지 100 ℃를 유지할 수 있다. 반응용매는 물, 알콜류 또는 이의 혼합용매를 사용할 수 있다.
The amidation reaction may be carried out using a palladium catalyst, acetal oxime or triphenylphosphine, and the reaction temperature may be maintained at 70 to 100 ° C. The reaction solvent may be water, alcohols or a mixed solvent thereof.

또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법 중에 합성되는 중간체 화합물은 신규 화합물이며, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성공정에서 중간체로서 매우 유용하하다.In addition, the intermediate compound synthesized in the production method according to Reaction Scheme 1 is a novel compound, which is very useful as an intermediate in the synthesis of the compound represented by Formula 1. [

따라서 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 5-아미노-3-스티릴-1H-피라졸-4-카보나이트릴 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 (E)-5-아미노-3-((하이드록시아민)메틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴 화합물을 신규 중간체 화합물로서 권리범위에 포함한다.The present invention therefore relates to a process for the preparation of 5-amino-3-styryl- 1H -pyrazole-4-carbonitrile represented by the following formula 4 and ( E ) including the scope to-4-carbonitrile compound as a novel intermediate compound-hydroxy amine) -1-methyl-H.

[화학식 4][Chemical Formula 4]

Figure 112016082167296-pat00004
Figure 112016082167296-pat00004

[화학식 6][Chemical Formula 6]

Figure 112016082167296-pat00005
Figure 112016082167296-pat00005

(상기 화학식 4 또는 화학식 6에서, R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
(In the above formula (4) or (6), R 2 is the same as defined in the above formula (1)

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예, 실험예 및 제제예를 통해 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
The present invention will now be described in more detail with reference to the following examples, experimental examples and preparation examples. However, the present invention is not limited thereto.

[실시예] 화합물의 합성
[Example] Synthesis of Compound

실시예 1: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-페닐이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 1)의 합성Pyrazole-4-kabok amide (Compound No. 1) 5-amino-1-isopropyl-3- (5-phenyl-3-yl) -1 H: Example 1

Figure 112016082167296-pat00006

Figure 112016082167296-pat00006

단계 1: (E)-2-(1-메톡시-3-페닐알릴다이엔)말로노나이트릴Step 1: ( E ) -2- (1-Methoxy-3-phenylallyldiene) malononitrile

둥근 바닥 플라스크에 시나모일 클로라이드 (5 g, 30.0 mmol)와 말로노나이트릴 (2.38 g, 36.0 mmol)을 가한 후 내부를 질소로 충진하였다. 충진 된 플라스크에 테트라하이드로퓨란 (100 mL)을 가한 후, 뒤이어 0 ℃에서 다이아이소프로필에틸아민 (13.1 mL, 75.03 mmol)을 가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 다이메틸설페이트 (8.6 mL, 80 mmol)를 가한 후, 80 ℃에서 하루 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 물을 이용해 여러 번 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc ; Hexane = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적화합물 (4.3 g, 68%)을 얻었다. Cinnamoyl chloride (5 g, 30.0 mmol) and malononitrile (2.38 g, 36.0 mmol) were added to a round bottom flask and the inside was filled with nitrogen. To the filled flask was added tetrahydrofuran (100 mL), followed by diisopropylethylamine (13.1 mL, 75.03 mmol) at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, dimethyl sulfate (8.6 mL, 80 mmol) was added thereto, followed by stirring at 80 ° C for one day. Ethyl acetate and water. The combined organic layers were washed several times with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The resulting residue was purified by column chromatography (EtOAc; Hexane = 1: 10) to obtain the desired compound (4.3 g, 68%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.54 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 3H), 6.96 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.97, 144.25, 133.46, 131.40, 129.06, 128.51, 117.07, 113.66, 112.96, 77.31, 76.99, 76.67, 63.80, 61.01.
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58-7.54 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 3H), 6.96 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.35 (s, 3 H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 )? 177.97, 144.25, 133.46, 131.40, 129.06, 128.51, 117.07, 113.66, 112.96, 77.31, 76.99, 76.67, 63.80, 61.01.

단계 2: 5-아미노-1-아이소프로필-3-스티릴-1H-피라졸-4-카보나이트릴Step 2: 5-amino-1-isopropyl-3-styryl -1 H - pyrazole-4-carbonitrile

둥근 바닥 플라스크에 (E)-2-(1-메톡시-3-페닐알릴다이엔)말로노나이트릴(4.3 g, 20.5 mmol), 에탄올 (102.5 mL) 및 아이소프로필 하이드라진 (3.4 g, 30.8 mmol)을 가하였다. 그런 다음 0 ℃에서 트라이에틸아민을 가한 후 상온에서 30분 정도 교반하였다. 반응이 종결되면, 에틸 아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 물을 이용해 여러 번 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc ; Hexane = 1 : 3)를 통해 목적 화합물 (4.2 g, 82%)을 얻었다.To a round bottom flask was added (E) -2- (1- methoxy-3-phenyl-allyl-diene) words no nitrile (4.3 g, 20.5 mmol), ethanol (102.5 mL) and isopropyl hydrazine (3.4 g, 30.8 mmol ). Then, triethylamine was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. When the reaction was completed, it was extracted with ethyl acetate and water. The combined organic layers were washed several times with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The resulting residue was subjected to column chromatography (EtOAc; Hexane = 1: 3) to obtain the desired compound (4.2 g, 82%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.20 (bs, 2H), 4.20 (pen, J = 6.4 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 )? 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.20 (bs, 2H), 4.20 (pen, J = 6.4 Hz, 1 H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

단계 3: (E)-5-아미노-3-(하이드록시아민)메틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카보나이트릴Step 3: (E) -5- amino-3- (hydroxyalkyl amines) methyl-1-isopropyl -1 H - pyrazole-4-carbonitrile

둥근 바닥 플라스크에 (E)-5-아미노-1-아이소프로필-3-스티릴-1H-피라졸-4-카보나이트릴 (4.2 g, 16.7 mmol)을 넣고, 테트라하이드로퓨란/물 (3/1, 223 mL)를 가하여 녹였다. 이후 0 ℃에서 N-메틸몰폴린 옥사이드 (7.8 mL, 33.4 mmol, 50 w/w% in H2O)와 오스튬 테트라옥사이드 (10.7 mL, 1.67 mmo, 4 w/w% in 물)를 가하였다. 하루 동안 상온에서 교반한 후 아황산나트륨 용액을 이용하여 반응을 종결시킨 후, 클로포름/이소프로필알콜 (4/1 부피비) 용매를 이용하여 수층을 여러 번 추출하였다. 모아진 유기용매를 감압 증류하여 건조한 후, 얻어진 잔사를 테트라히드로퓨란/물 (3/1, 223 mL)를 가하여 녹였다. 이후, NaIO4 (10.7 g, 50.07 mmol)를 가한 후 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 셀라이트를 이용하여 부유물을 여과한 후, 얻어진 잔사에 에탄올 (100 mL)을 가하였다. 이후 아세트산나트륨 (3.3 g, 40.08 mmol)과 히드록실아민 염산염 (2.9 g, 41.75 mmol)을 가한 후 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 여러 번 물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 1)를 통해 목적화합물 (2.3 g, 71%)을 얻었다.To a round bottom flask was added (E) -5- amino-1-isopropyl-3-styryl -1 H - Put-4-carbonitrile (4.2 g, 16.7 mmol), tetrahydrofuran / water (3 / 1, 223 mL). Then, N -methylmorpholine oxide (7.8 mL, 33.4 mmol, 50 w / w% in H 2 O) and osmithium tetraoxide (10.7 mL, 1.67 mmol, 4 w / w% in water) were added at 0 ° C . After stirring at room temperature for one day, the reaction was terminated using sodium sulfite solution, and the aqueous layer was extracted several times using a chloroform / isopropyl alcohol (4/1 by volume) solvent. The collected organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran / water (3/1, 223 mL). Then, after adding the NaIO 4 (10.7 g, 50.07 mmol ) was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the suspension was filtered using celite, and ethanol (100 mL) was added to the obtained residue. Subsequently, sodium acetate (3.3 g, 40.08 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (2.9 g, 41.75 mmol) were added thereto, followed by stirring at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate and water. The combined organic layers were washed several times with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The resulting residue was subjected to column chromatography (EtOAc: Hexane = 1: 1) to obtain the desired compound (2.3 g, 71%).

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.64 (bs, 2H), 4.45 (pen, J = 6.4 Hz, 1H), 1.27 (d, 6.4 Hz, 6H).
 1 H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 11.52 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.64 (bs, 2H), 4.45 (pen, J = 6.4 Hz, 1H), 1.27 (d, 6.4 Hz, 6H).

단계 4: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-페닐이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드Step 4: 5-amino-1-isopropyl-3- (5-phenyl-3-yl) -1 H - pyrazole-4-carbonyl amide

둥근 바닥 플라스크에 (E)-5-아미노-3-(하이드록시아민)메틸-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카보나이트릴 (200 mg, 1.04 mmol)을 넣고, 다이옥세인 10 mL와 에티닐벤젠(0.16 mL, 1.24 mmol)을 가한다. 그 후 상온에서 NaOCl을 천천히 가한다. 30분 정도 상온에서 교반 후, 반응이 종결되면, 에틸 아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 여러 번 물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고, 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : DCM : Hexane = 1 : 1 : 2)를 통해 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-페닐이속사졸-3-일-1H-피라졸-4-카보아마이드 (81 mg, 27%)을 얻었다.
( E ) -5-Amino-3- (hydroxyamine) methyl-1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carbonitrile (200 mg, 1.04 mmol) was added to a round bottom flask, and 10 mL And ethynylbenzene (0.16 mL, 1.24 mmol). Then, slowly add NaOCl at room temperature. After stirring at room temperature for about 30 minutes, the reaction was terminated and extracted with ethyl acetate and water. The organic layer was washed several times with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the obtained residue was purified by column chromatography (EtOAc: DCM: Hexane = 1: 1: 2) to give 5-amino- - (5-phenylisoxazol-3-yl- 1H -pyrazole-4-carboamide (81 mg, 27%).

단계 5: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-페닐이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 Step 5: 5-amino-1-isopropyl-3- (5-phenyl-3-yl) -1 H - pyrazole-4-amide kabok

둥근 플라스크에 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-페닐이속사졸-3-일-1H-피라졸-4-카보아마이드 및 물/에탄올 용매 (1/4, 2.5 mL)을 가하여 용해시킨 후, 아세탈 옥심 (0.35 mL, 0.55 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (15 mg, 0.055 mmol)을 가하였다. 그 후에 팔라듐아세테이트(Ⅱ) (7 mg, 0.027 mmol)을 가한 후 100 ℃에서 1시간 정도 교반하였다. 반응이 종결되면, 필터를 사용해 팔라듐 시약을 제거한 후, 여액을 에틸 아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 여러 번 물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 2 : 1)를 통해 목적화합물 (30 mg, 36%)을 얻었다. (5-phenylisoxazol-3-yl- 1H -pyrazole-4-carboamide and water / ethanol solvent (1/4, 2.5 mL) was added to a round- Palladium acetate (II) (7 mg, 0.027 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour at room temperature. To the solution was added acetal oxime (0.35 mL, 0.55 mmol) and triphenylphosphine After completion of the reaction, the palladium reagent was removed using a filter, and the filtrate was extracted with ethyl acetate and water. The collected organic layer was washed several times with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered . The obtained residue was subjected to column chromatography (EtOAc: Hexane = 2: 1) to obtain the desired compound (30 mg, 36%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (bs, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 5.63 (bs, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.04, 166.95, 159.36, 150.72, 136.56, 130.46, 129.06, 127.04, 125.97, 99.23, 95.65, 48.75, 21.42.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.42 (bs, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 5.63 (bs, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) 隆 169.04, 166.95, 159.36, 150.72, 136.56, 130.46, 129.06, 127.04, 125.97, 99.23, 95.65, 48.75, 21.42.

상기 실시예 1에 기재된 합성방법을 응용하여 화합물번호 2 내지 15의 화합물을 각각 합성하였다. 각 실시예에서 합성된 화합물의 화학구조 및 구조확인데이터는 하기와 같다.실
Using the synthesis method described in Example 1 above, the compounds of the compounds 2 to 15 were synthesized, respectively. The chemical structure and structure confirmation data of the compound synthesized in each Example are as follows.

실시예 2: 5-아미노-3-(5-벤질이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 2)의 합성Example 2 Synthesis of 5-amino-3- (5-benzylisoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide (Compound No. 2)

Figure 112016082167296-pat00007
Figure 112016082167296-pat00007

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (bs, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.64 (bs, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.20, 166.99, 158.90, 150.68, 136.59, 135.62, 128.91, 128.88, 127.26, 101.67, 95.52, 48.66, 33.02, 21.36.
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.42 (bs, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.64 (bs, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 171.20, 166.99, 158.90, 150.68, 136.59, 135.62, 128.91, 128.88, 127.26, 101.67, 95.52, 48.66, 33.02, 21.36.

실시예 3: 5-아미노-3-(5-사이클로프로필이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 3)의 합성Example 3 Synthesis of 5-amino-3- (5-cyclopropylisoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide

Figure 112016082167296-pat00008
Figure 112016082167296-pat00008

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (bs, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.54 (bs, 1H), 4.25 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10-0.96 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.18, 167.02, 158.89, 150.63, 136.71, 98.32, 95.49, 48.62, 21.37, 8.45, 7.87.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.29 (bs, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.54 (bs, 1H), 4.25 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10-0.96 (m, 4H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 174.18, 167.02, 158.89, 150.63, 136.71, 98.32, 95.49, 48.62, 21.37, 8.45, 7.87.

실시예 4: 5-아미노-3-(5-(4-플루오르페닐)이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 4)의 합성Example 4: Synthesis of 5-amino-3- (5- (4-fluorophenyl) isoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide

Figure 112016082167296-pat00009
Figure 112016082167296-pat00009

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (bs, 1H), 7.85-7.81 (s, 2H), 7.21-16 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.56 (bs, 1H), 4.30 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.32 (bs, 1H), 7.85-7.81 (s, 2H), 7.21-16 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.56 (bs, 1H), 4.30 (sept, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

실시예 5: 5-마이노-1-아이소프로필-3-(5-(사이오펜-2-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 5)의 합성Example 5: Preparation of 5-MY-1-isopropyl-3- (5- (between-2-yl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide (Compound No. 5) Synthesis of

Figure 112016082167296-pat00010
Figure 112016082167296-pat00010

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (bs, 1H), 7.56 (dd, J = 4.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.29 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.32 (bs, 1H), 7.56 (dd, J = 4.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 4.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 ( s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.29 (sept, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

실시예 6: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 6)의 합성Pyrazole-4-kabok amide (Compound No. 6) 5-amino-1-isopropyl-3- (5- (pyridin-2-yl) isoxazol-3-yl) -1 H: Example 6

Figure 112016082167296-pat00011
Figure 112016082167296-pat00011

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (bs, 1H), 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.6 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 5.70 (bs, 2H), 5.43 (bs, 1H), 4.27 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.27, 166.85, 159.81, 150.78, 150.25, 146.51, 136.95, 136.30, 124.52, 120.92, 102.30, 95.85, 48.81, 48.81, 21.35.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.32 (bs, 1H), 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.84 (td, J = 7.6 Hz, J = 2H), 5.43 (bs, IH), 4.27 (sept, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 168.27, 166.85, 159.81, 150.78, 150.25, 146.51, 136.95, 136.30, 124.52, 120.92, 102.30, 95.85, 48.81, 48.81, 21.35.

실시예 7: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(p-톨릴)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 7)의 합성Pyrazole-4-kabok amide (Compound No. 7) 5-amino-1-isopropyl-3- (5- (p-tolyl) isoxazol-3-yl) -1 H: Example 7

Figure 112016082167296-pat00012
Figure 112016082167296-pat00012

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (bs, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.45 (bs, 2H), 4.30 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.26, 166.86, 159.36, 150.71, 140.70, 136.64, 129.66, 125.89, 124.44, 98.62, 95.83, 48.76, 21.38, 21.31.
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.34 (bs, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (s, IH), 5.45 (bs, 2H), 4.30 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) 隆 169.26, 166.86, 159.36, 150.71, 140.70, 136.64, 129.66, 125.89, 124.44, 98.62, 95.83, 48.76, 21.38, 21.31.

실시예 8: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(사이오펜-3-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 8)의 합성Example 8: 5-amino-1-isopropyl-3- (5- (between thiophene-3-yl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide (Compound No. 8) synthesis

Figure 112016082167296-pat00013
Figure 112016082167296-pat00013

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1 H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.55 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1H, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (bs, 6.4 Hz, 6H).

실시예 9: 5-아미노-3-(5-에틸이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 9)의 합성Pyrazole-4-kabok amide (Compound No. 9) 5-amino-3- (5-ethyl-a-3-yl) -1-isopropyl-1-H: Example 9

Figure 112016082167296-pat00014
Figure 112016082167296-pat00014

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (bs, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.67 (bs, 2H), 5.37 (bs, 1H), 4.27 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.33 (bs, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.67 (bs, 2H), 5.37 (bs, 1H), 4.27 (sept, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

실시예 10: 5-아미노-3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 10)의 합성Example 10: Synthesis of 5-amino-3- (5- ( tert- butyl) isoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide (Compound No. 10)

Figure 112016082167296-pat00015
Figure 112016082167296-pat00015

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (bs, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.67 (bs, 2H), 5.37 (bs, 1H), 4.27 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H).
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.36 (bs, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.67 (bs, 2H), 5.37 (bs, 1H), 4.27 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H).

실시예 11: 5-아미노-3-(5-사이클로헥실이속사졸-3-일)-1아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 11)의 합성Example 11 Synthesis of 5-amino-3- (5-cyclohexylisoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide (Compound No. 11)

Figure 112016082167296-pat00016
Figure 112016082167296-pat00016

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (bs, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.69 (bs, 2H), 5.40 (bs, 1H), 4.27 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 (s, 1H), 1.42 (s, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.36-1.24 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.93, 166.96, 158.63, 150.66, 136.96, 98.86, 95.83, 48.76, 36.21, 31.12, 25.81, 25.64, 21.28.
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.37 (bs, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.69 (bs, 2H), 5.40 (bs, 1H), 4.27 (sept, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.81 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.09 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 (s, 1H), 1.42 (s, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.36-1.24 (m, 2H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 176.93, 166.96, 158.63, 150.66, 136.96, 98.86, 95.83, 48.76, 36.21, 31.12, 25.81, 25.64, 21.28.

실시예 12: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-아이소프로필이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 12)의 합성Pyrazole-4-kabok amide (Compound No. 12) - 5-amino-1-isopropyl-3- (5-isopropyl-a-3-yl) -1 H: Example 12

Figure 112016082167296-pat00017
Figure 112016082167296-pat00017

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (bs, 1H), 6.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.67 (bs, 2H), 5.38 (bs, 1H), 4.26 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.35 (bs, 1H), 6.50 (d, J = 1H), 5.67 (bs, 2H), 5.38 (bs, 1H), 4.26 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 6H).

실시예 13: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(4-메톡시페닐)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 13)의 합성Pyrazole-4-kabok amide (Compound No. 13) - 5-amino-1-isopropyl-3- (5- (4-methoxyphenyl) isoxazol-3-yl) -1 H: Example 13

Figure 112016082167296-pat00018
Figure 112016082167296-pat00018

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (bs, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.69 (bs, 2H), 5.40 (bs, 1H), 4.28 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.34 (bs, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = (Bs, 2H), 5.40 (bs, 1H), 4.28 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

실시예 14: 5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(피리딘-3-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 14)의 합성Pyrazole-4-kabok amide (Compound No. 14) - 5-amino-1-isopropyl-3- (5- (pyridin-3-yl) isoxazol-3-yl) -1 H: Example 14

Figure 112016082167296-pat00019
Figure 112016082167296-pat00019

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (bs, 1H), 9.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.71 (bs, 2H), 5.43 (bs, 1H), 4.28 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.20 (bs, 1H), 9.08 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.11 (dt, J = 8.4 Hz, J = 2H), 5.43 (bs, 1H), 4.28 (sept, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.41 6.8 Hz, 1 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

실시예 15: 5-아미노-1-사이클로헥실-3-(5-(사이클로프로필)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 15)의 합성Example 15: 5-amino-1-cyclohexyl-3- (5- (cyclopropyl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide (Compound No. 15)

Figure 112016082167296-pat00020
Figure 112016082167296-pat00020

LRMS (ESI) m/z 316 [M + H]+ .
LRMS (ESI) m / z 316 [M + H] < + > .

[실험예] 활성실험
[Experimental Example]

실험예 1. RET 키나아제 저해 활성 측정Experimental Example 1. Measurement of RET kinase inhibitory activity

상기 실시예 1 내지 15에서 합성한 화합물에 대하여 RET 티로신 키나아제의 저해활성을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.The inhibitory activity of RET tyrosine kinase was measured for the compounds synthesized in Examples 1 to 15, and the results are shown in Table 1 below.

실험화합물Experimental compound RET IC50 (uM)RET IC 50 (uM) 화합물번호 1Compound No. 1 <1<1 화합물번호 2Compound No. 2 <10<10 화합물번호 3Compound No. 3 <0.1&Lt; 0.1 화합물번호 4Compound No. 4 <1<1 화합물번호 5Compound No. 5 <0.1&Lt; 0.1 화합물번호 6Compound No. 6 <10<10 화합물번호 7Compound No. 7 <10<10 화합물번호 8Compound No. 8 <1<1 화합물번호 9Compound No. 9 <1<1 화합물번호 10Compound No. 10 <10<10 화합물번호 11Compound No. 11 <10<10 화합물번호 12Compound No. 12 <10<10 화합물번호 13Compound No. 13 <1<1 화합물번호 14Compound No. 14 <10<10 화합물번호 15Compound No. 15 <1<1

실험예 2. 쥐 간 마이크로솜 안정도 측정 (15분)Experimental Example 2. Measurement of Stability of Microsomal Rat Liver (15 min)

쥐 간 마이크로좀 (0.5 mg/mL)과 0.1M 인산 완충용액 (pH 7.4)에 실험화합물을 1 μM 농도로 첨가하고 37 ℃에서 5분간 미리 배양한 후, NADPH Regeneration system 용액을 첨가하여 37℃에서 15분간 배양하였다. 이후 반응을 종결시키기 위해 내부표준물질 (chlorpropamide)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 5분간 원심분리(14,000 rpm, 4 ℃) 한 후 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질약물을 분석함으로써 화합물에 대한 대사안정성을 평가하였다.The test compound was added to the mouse liver microsomes (0.5 mg / mL) and 0.1 M phosphate buffer (pH 7.4) at a concentration of 1 μM and preincubated at 37 ° C. for 5 minutes. The NADPH Regeneration system solution was added thereto at 37 ° C. And cultured for 15 minutes. To terminate the reaction, an acetonitrile solution containing an internal standard (chlorpropamide) was added, centrifuged for 5 minutes at 14,000 rpm at 4 ° C, and the supernatant was injected into the LC-MS / The metabolic stability of the compounds was evaluated by analysis.

실험화합물Experimental compound 15분에서의 잔여 화합물 양(%)Amount of residual compound (%) at 15 minutes 화합물번호 1Compound No. 1 60.860.8 화합물번호 2Compound No. 2 54.654.6 화합물번호 3Compound No. 3 62.262.2 화합물번호 4Compound No. 4 85.285.2 화합물번호 5Compound No. 5 32.132.1 화합물번호 6Compound No. 6 49.049.0 화합물번호 7Compound No. 7 61.861.8 화합물번호 8Compound No. 8 11.811.8 화합물번호 9Compound No. 9 15.115.1 화합물번호 10Compound No. 10 78.078.0 화합물번호 11Compound No. 11 40.640.6 화합물번호 12Compound No. 12 86.786.7 화합물번호 13Compound No. 13 77.277.2 화합물번호 14Compound No. 14 86.786.7 화합물번호 15Compound No. 15 21.821.8

실험예 3. 갑상선암 세포 및 RET-transformed Ba/F3 세포주에서의 저해능 측정 Experimental Example 3. In vitro assay of thyroid cancer cell and RET-transformed Ba / F3 cell line

본 발명의 화합물을 대표하여 5-아미노-3-(5-사이클로프로필이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드 (화합물번호 3)에 대하여 갑상선암 세포 및 RET-transformed Ba/F3 세포주에 대한 저해능을 확인하기 위하여 하기의 방법으로 세포 실험을 실시하였다.Representative examples of the compounds of the present invention are thyroid carcinomas against 5-amino-3- (5-cyclopropylisoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole- Cells and RET-transformed Ba / F3 cell lines were subjected to cell experiments in the following manner.

갑상선암 세포주 및 Ba/F3 세포주 5000 개를 96 well 플레이트에 넣고 24시간 뒤 여러 농도 (100 μM 에서 1 nM)의 화합물을 처리하였다. 그 후 72 시간 뒤 MTT 용액을 처리하고, 각 농도별 570 nm 흡광도를 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 GI50를 얻어냈다.5000 thyroid cancer cell line and Ba / F3 cell line were put into 96-well plate and compounds were treated at various concentrations (1 nM at 100 μM) after 24 hours. After treatment for 72 hours after the MTT solution, followed by 570 nm absorbance for each concentration using the GraphPad Prism software it has obtained the GI 50.

실험화합물Experimental compound Ba/F3 세포주Ba / F3 cell line 갑상선 암 세포Thyroid cancer cell ParentalParental RETRET RET-V804MRET-V804M TTTT Nthy ori-3-1Nthy ori-3-1 화합물번호 3Compound No. 3 >10> 10 <1<1 1010 <10<10 >10> 10

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
Meanwhile, the novel compounds represented by Formula 1 according to the present invention can be formulated into various forms according to the purpose. The following is a description of some formulations containing the compound of Formula 1 according to the present invention as an active ingredient, but the present invention is not limited thereto.

[제제예] 약제 제조방법
[Formulation example] Method for preparing pharmaceutical agent

제제예 1. 정제(직접 가압)Formulation Example 1 Tablets (direct pressurization)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
After 5.0 mg of the active ingredient was sieved, 14.1 mg of lactose, 0.8 mg of crospovidone USNF and 0.1 mg of magnesium stearate were mixed and pressurized to make tablets.

제제예 2. 정제(습식 조립)Formulation Example 2. Tablet (wet assembly)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
After 5.0 mg of the active ingredient was sieved, 16.0 mg of lactose and 4.0 mg of starch were mixed. 0.3 mg of Polysorbate 80 was dissolved in pure water, and an appropriate amount of this solution was added, followed by atomization. After drying, the granules were sieved and mixed with 2.7 mg of colloidal silicon dioxide and 2.0 mg of magnesium stearate. The granules were pressurized to make tablets.

제제예 3. 분말과 캡슐제Formulation Example 3. Powder and Capsule

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
5.0 mg of the active ingredient was sieved and mixed with 14.8 mg of lactose, 10.0 mg of polyvinylpyrrolidone and 0.2 mg of magnesium stearate. The mixture was filtered through a hard No. 5 gelatin capsules.

제제예 4. 주사제Formulation Example 4. Injection

활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
100 mg as an active ingredient, 180 mg of mannitol, 26 mg of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 2974 mg of distilled water were added to prepare an injection.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예, 실험예, 제제예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 아닌 것으로 이해해야만 한다.
It will be understood by those skilled in the art that the foregoing description of the present invention is for illustrative purposes only and that those of ordinary skill in the art can readily understand that various changes and modifications may be made without departing from the spirit or essential characteristics of the present invention. will be. Therefore, it should be understood that the examples, experimental examples, and formulation examples described above are illustrative and non-limiting in all respects.

Claims (11)

하기 화학식 1로 표시되는 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 부분입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 :
[화학식 1]
Figure 112017076672718-pat00021

상기 화학식 1에서,
L은 단일 결합선; 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내고,
R1은 선형 C1-C10 알킬기; 가지형 C3-C10 알킬기; 고리형 C3-C10 알킬기; 페닐기; 할로원자, 선형 C1-C10 알킬 및 선형 C1-C10 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체가 치환된 페닐기; 사이오페닐기; 또는 피리디닐기를 나타내고,
R2는 가지형 C3-C10 알킬기, 고리형 C3-C10 알킬기 나타낸다.
To 5-amino-3- (isoxazol-3-yl) -1 H represented by the formula 1-carbonyl-4-amide compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, solvate thereof and a portion thereof Stereoisomers: &lt; RTI ID = 0.0 &gt;
[Chemical Formula 1]
Figure 112017076672718-pat00021

In Formula 1,
L is a single bond line; Or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms,
R 1 is a linear C 1 -C 10 alkyl group; Branched C 3 -C 10 alkyl groups; A cyclic C 3 -C 10 alkyl group; A phenyl group; A phenyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from a halo atom, linear C 1 -C 10 alkyl and linear C 1 -C 10 alkoxy; A cyophenyl group; Or a pyridinyl group,
R 2 represents a branched C 3 -C 10 alkyl group or a cyclic C 3 -C 10 alkyl group.
삭제delete 제 1 항에 있어서,
상기 L은 단일결합선을 나타내고,
상기 R1은 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 사이클로프로필기, tert-부틸기 및 사이클로헥실기 중에서 선택된 알킬기를 나타내고,
R2는 아이소프로필기 또는 사이클로헥실기를 나타내는 화합물.
The method according to claim 1,
L represents a single bond line,
R 1 represents an alkyl group selected from a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a tert -butyl group and a cyclohexyl group,
And R 2 represents an isopropyl group or a cyclohexyl group.
제 1 항에 있어서,
상기 L은 단일결합선 또는 -CH2-를 나타내고,
상기 R1은 할로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체가 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고,
상기 R2는 아이소프로필기를 나타내는 화합물.
The method according to claim 1,
Wherein L is a single bonding line, or -CH 2 - represents,
Wherein R 1 represents a phenyl group in which 1 to 2 substituents selected from halo, methyl and methoxy are substituted or unsubstituted,
Lt; 2 &gt; represents an isopropyl group.
제 1 항에 있어서,
상기 L은 단일결합선을 나타내고,
상기 R1은 사이오페닐기 또는 피리디닐기를 나타내고,
상기 R2는 아이소프로필기를 나타내는 화합물.
The method according to claim 1,
L represents a single bond line,
Wherein R 1 represents a cyophenyl group or a pyridinyl group,
Lt; 2 &gt; represents an isopropyl group.
제 1 항에 있어서,
5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-페닐이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
5-아미노-3-(5-벤질이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
5-아미노-3-(5-사이클로프로필이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
5-아미노-3-(5-(4-플루오르페닐)이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
5-마이노-1-아이소프로필-3-(5-(사이오펜-2-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-피리딘-2-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(p-톨릴)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(사이오펜-3-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
5-아미노-3-(5-에틸이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
5-아미노-3-(4-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
5-아미노-3-(5-사이클로헥실이속사졸-3-일)-1아이소프로필-1H-피라졸-4-카복아마이드;
5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-아이소프로필이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(4-메톡시페닐)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
5-아미노-1-아이소프로필-3-(5-(피리딘-3-일)이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드;
5-아미노-1-사이클로헥실-3-(5-(사이클로프로필이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카복아마이드; 또는
약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 부분입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
The method according to claim 1,
5-amino-1-isopropyl-3- (5-phenyl-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;
5-Amino-3- (5-benzylisoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide;
5-Amino-3- (5-cyclopropylisoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide;
5-Amino-3- (5- (4-fluorophenyl) isoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide;
5-MY-1-isopropyl-3- (5- (between-2-yl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;
5-amino-1-isopropyl-3- (5-pyridin-2-yl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;
5-amino-1-isopropyl-3- (5- (p- tolyl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;
5-amino-1-isopropyl-3- (5- (between thiophene-3-yl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;
5-amino-3- (5-ethyl-a-3-yl) -1 H-1-isopropyl - pyrazole-4-kabok amide;
5-Amino-3- (4- ( tert- butyl) isoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide;
5-Amino-3- (5-cyclohexylisoxazol-3-yl) -1-isopropyl- 1H -pyrazole-4-carboamide;
5-amino-1-isopropyl-3- (5-isopropyl-a-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;
5-amino-1-isopropyl-3- (5- (4-methoxyphenyl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;
5-amino-1-isopropyl-3- (5- (pyridin-3-yl) isoxazol-3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide;
5-amino-1-cyclohexyl-3- (5- (Cyclopropyl this 3-yl) -1 H - pyrazole-4-kabok amide; or
A pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, and a diastereomer thereof.
제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 포함하는 암 질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학조성물.
A pharmaceutical composition for the treatment, prevention or alleviation of a cancerous disease comprising the compound of any one of claims 1 and 3 to 6.
제 7 항에 있어서,
상기 암 질환은 RET 티로신 키나아제의 활성 저해로 치료되는 갑상선 수질암, 유방암, 난소암 또는 비소세포 폐암인 약학조성물.
8. The method of claim 7,
Wherein said cancer disease is thyroid carcinoma, breast cancer, ovarian cancer or non-small cell lung cancer which is treated with inhibition of the activity of RET tyrosine kinase.
제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 포함하는 갑상선 암 치료제.
A therapeutic agent for thyroid cancer comprising the compound of any one of claims 1 and 3 to 6.
삭제delete 하기 화학식 1로 표시되는 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-4-카보아마이드 화합물의 합성에 사용되는, 하기 화학식 6으로 표시되는 중간체 화합물 :
[화학식 1]
Figure 112017076672718-pat00024

[화학식 6]
Figure 112017076672718-pat00025

(상기 화학식 1 또는 화학식 6에서, L, R1 및 R2는 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
To 5-amino-3- (isoxazol-3-yl) -1 H represented by the formula 1 -, used in the synthesis of the pyrazole-4-carbonitrile intermediate amide compound represented by the formula (6) compounds:
[Chemical Formula 1]
Figure 112017076672718-pat00024

[Chemical Formula 6]
Figure 112017076672718-pat00025

(Wherein L, R 1 and R 2 are as defined in claim 1, respectively)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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International Journal of Organic Chemistry., 2015., Vol.5, No.4., pp 10*

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