ES2716617T3 - Inhibidor de proteína quinasa de 2-aminopiridina sustituida - Google Patents

Inhibidor de proteína quinasa de 2-aminopiridina sustituida Download PDF

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Xijie Liu
Yuandong Hu
Honghao Yu
Zhihua Liu
Yong Peng
Yinghui Sun
Hong Luo
Fansheng Kong
Yongxin Han
Jian Sun
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Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de proteína quinasa de 2-aminopiridina sustituida
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados novedosos de 2-aminopiridina que tienen actividades inhibidoras de proteína quinasa, a su fabricación, y a composiciones farmacéuticas de los mismos, así como al uso de los compuestos y las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades asociadas con la proteína quinasa.
Antecedentes
La proliferación, apoptosis, metástasis, y similares de tumores están estrechamente relacionadas con la actividad anómala de proteínas quinasa en una serie de rutas de transducción de señales intracelulares y extracelulares. La actividad anómala de las proteínas quinasa no solo se asocia directamente con un tumor, sino que también conduce a una serie de enfermedades humanas asociadas con la inflamación y respuestas proliferativas, tales como la artritis reumatoide, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema nervioso, asma, psoriasis y similares. Actualmente, es conocido que más de cuatrocientas clases de enfermedades humanas están directa o indirectamente asociadas con las proteínas quinasa, de modo que la proteína quinasa se ha convertido en una importante diana de la medicina.
La quinasa del linfoma anaplásico (ALK), como un receptor de la tirosina quinasa, es un miembro de la superfamilia de receptores de insulina y desempeña un papel importante en el crecimiento y desarrollo de células tumorales. Los genes de ALK pueden fusionarse con una variedad de genes de proteína, expresarse para producir proteína ALK, y también pueden generar variaciones tales como mutación, amplificación, y similares. En 1997, se describió originalmente el reordenamiento del gen de ALK oncogénico en el brazo corto del cromosoma 2 de linfoma de células grandes de alobiosis, después de lo cual se halló también en otros tumores malignos incluyendo linfoma difuso de linfocitos B grandes, e histiocitosis de bola de tejidos malignos, así como una variedad de tumores sólidos incluyendo fibroblastoma inflamatorio, carcinoma de células escamosas del esófago, neuroblastoma junto con carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) recientemente notificados.
En 2007, se notificó originalmente que el gen de ALK puede codificar y producir ALK mediante fusión con el gen EML4 para formar un gen de fusión, y de ese modo promover el crecimiento de células de cáncer de pulmón. La fusión de EML4-ALK se provoca por la inserción del brazo corto del cromosoma 2, y hasta la fecha se han hallado muchos tipos de variaciones. La prueba muestra que todos los genes de fusión tienen funciones biológicas, y el producto que expresan es una tirosina quinasa quimérica, que comenzó a notificarse gradualmente en el estudio asociado con NSCLC desde 2007.
Debido al descubrimiento del gen de fusión de EML4-ALK y el efecto único del inhibidor de ALK en la población de subgrupo del mismo, NSCLC se puede dividir en diferentes subtipos tales como mutación de EGFR, mutación de KRAS, tipo de fusión de gen de EML4-ALK, y similares, de acuerdo con diferentes patogenias moleculares. En pacientes con NSCLC generales, la tasa positiva de gen de fusión de EML4-ALK es baja en un intervalo de entre aproximadamente el 3% y el 7%. El gen de fusión de EML4-ALK se presenta principalmente en pacientes con adenocarcinoma de pulmón no fumadores, y es mutuamente repulsivo tanto con la mutación de EGFR como la mutación de KRAS. Un estudio en 2010 mostró que la tasa positiva del gen de fusión de EML4-ALK era del 16,13% en pacientes con adenocarcinoma de pulmón chinos, significativamente mayor que la de pacientes europeos y americanos; la tasa positiva era del 19,23% en pacientes con adenocarcinoma de pulmón no fumadores; la tasa de mutación del mismo era de hasta el 42,8% en pacientes con adenocarcinoma de pulmón sin mutaciones de EGFR y KRAS.
Aunque se ha estudiado una gran cantidad de compuestos con actividad inhibidora de proteína quinasa, y algunos inhibidores de proteína quinasa se han lanzado para la terapia antitumoral, puede surgir resistencia a fármaco. Por lo tanto, es urgente desarrollar nuevos inhibidores de proteína quinasa, tales como inhibidores de quinasa ALK, para la prevención, alivio y/o tratamiento de cánceres mediados por proteínas quinasa (tal como ALK), tales como carcinoma pulmonar de células no pequeñas ALK positivo (NSCLC) y similares.
Divulgación de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
En el presente documento se desvela también un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en donde:
Ai se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, -O-(CHR1)-A4, -CH2OR2, y arilo sustituido con uno o más R3(s);
R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en metilo y metilo sustituido con uno a tres halógeno(s);
A4 se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido con uno o más R4(s);
R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido con uno o más R3(s);
R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en halógeno, -SO2(alquilo C1-6), -SO2NR6R7, -NR6R7, -NHSO2(alquilo C1.6), y -P(O)R6R7;
R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, -NR6R7, y -P(O)R6R7;
R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6, o R6 y R7 se enlazan para formar un heteroaliciclilo de 3-12 miembros con el átomos al que están unidos;
A2 se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazolilo, de los que todos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en halógeno y -O-alquilo C1-6 en los que cada hidrógeno del resto alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, o heteroaliciclilo de 3-12 miembros;
A5 es un heteroaliciclilo de 3-12 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en:
=O,
alquilo C1-6 no sustituido, y
alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente de entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxilo, y heteroaliciclilo de 3-12 miembros, y
heteroaliciclilo de 3-12 miembros;
A3 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, -NH-arilo, heteroarilo sustituido con arilo, heteroarilo sustituido con heteroarilo, heteroarilo sustituido con arilalquilo, heteroarilo sustituido con heteroarilalquilo, heteroariletinilo sustituido con arilalquilo, y heteroariletinilo sustituido con heteroarilalquilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en:
halógeno,
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, o heteroaliciclilo de 3-12 miembros, y
-OH, -O-alquilo C1-6, -CN, -COOH, -alquil C1-6-NH2, -alquil C1-6-NH(alquilo C1-6), -alquil C1-6-N(alquilo C1-6)2, -COO-alquilo C1-6, -SO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6), -NR°R7,-NHsO2(alquilo C1-6), y -P(O)R6R7;
y
con la condición de que
A1 y A3 no son ambos hidrógeno, y uno de A1 y A3 debe ser hidrógeno, y
sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, y enantiómeros del mismo, y mezclas de los mismos.
En la Fórmula (I), cuando A1 es -O-(CHR1)-A4 y R1 es metilo, A2 puede estar sustituido con al menos un -O-alquilo C1-6; cuando A1 es arilo sustituido con uno o más R3(s) y R3 es -NR6R7, R6 y R7 se puede seleccionar cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, o R6 y R7 pueden enlazar para formar un heteroaliciclilo de 3-12 miembros con el átomo al que están unidos.
En la Fórmula (I), A3 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en -NH-fenilo, heteroarilo sustituido con fenilo, heteroarilo sustituido con heteroarilo, heteroarilo sustituido con fenilmetilo, heteroarilo sustituido con heteroarilmetilo, heteroarilo etinilo sustituido con fenilmetilo, y heteroarilo etinilo sustituido con heteroarilo metilo, en donde cada uno de fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en
halógeno,
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, o heteroaliciclilo de 3-12 miembros, y
-OH, -O-alquilo C1-6, -CN, -COOH, -alquil C1-6-NH2, -alquil C1-6-NH(alquilo C1-6), -alquil C1-6-N(alquilo C1-6)2, -COO-alquilo C1-6, -SO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1.6), -NR°R7, -NHSO2(alquilo C1-6), y -P(O)R6R7.
En la Fórmula (I), A3 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en -NH-fenilo, heteroarilo sustituido con fenilo, heteroarilo sustituido con heteroarilo, heteroarilo sustituido con fenilmetilo, heteroarilo sustituido con heteroarilmetilo, heteroariletinilo sustituido con fenilmetilo, y heteroariletinilo sustituido con heteroarilmetilo, en donde cada uno de fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en
halógeno,
alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, o heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros, y
-OH, -O-alquilo C1-4, -CN, -COOH, -alquil C1-4-NH2, -alquil Ci-4-NH(alquilo C1-4), -alquil Ci-4-N(alquilo Ci-4)2, -COO-alquilo C1.4, -SO2(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo Ci-4)2, -sO2NH(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo Ci-4)2, -NHSO2(Ci -4 alquilo), y -P(O)(Ci -4 alquil^.
En la Fórmula (I), A3 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en -NH-fenilo, pirazolilo sustituido con fenilo, pirazolilo sustituido con fenilmetilo, y pirazolil etinilo sustituido con fenilmetilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en
halógeno,
alquilo C1-4 sustituido con halógeno o hidroxi, y
-OH, -O-alquilo C1-4, -CN, -COOH, -alquil C1-4-NH2, -alquil Ci-4-NH(alquilo C1-4), -alquil Ci-4-N(alquilo Ci-4)2, -COO-alquilo C1.4, -SO2(alquilo C1.4), -NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo C1-4)2, -NHsO2(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(alquilo C1.4), y -P(O)(alquilo C1-4)2.
En la Fórmula (I), A3 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en -NH-fenilo, pirazolilo sustituido con fenilo, pirazolilo sustituido con fenilmetilo, y pirazoliletinilo sustituido con fenilmetilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en: F, Cl, trifluorometilo, -COOH, -CH2OH, -OCH3, -OC2H5, -CN, -SO2NHCH(CH3)2, -COOCH3, -SO2CH3, -NH2, y -P(O)(CH3)2.
En la Fórmula (I), A3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula (I), cuando A3 es hidrógeno y A1 es arilo sustituido con uno o más R3(s) y R3 es -NR6R7, R6 y R7 se puede seleccionar cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, o R6 y R7 pueden enlazar para formar un heteroaliciclilo de 3-12 miembros con el átomo al que están unidos.
En la Fórmula (I), R2 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R3(s). R2 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R3(s) seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, -SO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6), -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -NHSO1(alquilo C1.6), y -P(O)(alquilo C1-6)2. R2 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más R3(s) seleccionados de entre el grupo que consiste en F, Cl, -SO2CH3, -SO2N(CH3)C2H5, -SO2NHCH(CH3)2, -NHCH3, -N(CH3)C2H5, -NHSO2CH3, y -P(O) (CH3)2.
En la Fórmula (I), R1 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en metilo y trifluorometilo.
En la Fórmula (I), A4 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más R4(s). A4 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más R4(s), en donde R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 sustituido con halógeno, -NR6R7, y -P(O)R6R7, en donde R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6. A4 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más R4(s), en donde R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en F, Cl, metilo sustituido con halógeno, etilo sustituido con halógeno, -N(CH3)2, y -P(O)(CH3)2. A4 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más R4(s), en donde R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en F, Cl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -N(CH3)2, y -P(O)(CH3)2, y A4 está sustituido con al menos un átomo de F.
A2 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo. A2 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en
Figure imgf000004_0001
En la Fórmula (I), A2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en halógeno y -O-alquilo C1-6 en el que cada hidrógeno del resto alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, morfolinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazin-2-ona-ilo, pirrolinilo, dihidrofuranilo, o dihidrotienilo. A2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en halógeno y -O-alquilo C1-6 en el que cada hidrógeno del resto alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, o morfolinilo. A2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en F, Cl, metoxi, etoxi, -OCH2CH2OH, y
Figure imgf000005_0004
En la Fórmula (I), A5 puede ser un heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros. A5 puede ser morfolinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazin-2-ona-ilo, pirrolinilo, dihidrofurilo, o dihidrotienilo. A5 puede ser morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridilo, piperazinilo, piperazin-2-ona-ilo, o piperidilo. A5 puede ser piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, o piperazin-2-ona-ilo. A5 puede ser
Figure imgf000005_0001
o
Figure imgf000005_0002
En la Fórmula (I), A5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en
=O,
alquilo C1-6 no sustituido, y
alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente de entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxilo y heteroaliciclilo de 3-12 miembros, y heteroaliciclilo de 3-12 miembros, en donde el heteroaliciclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en C1-6 alquilo, =O, -OH, -COOH, -CN, halógeno, -NH(alquilo C1-6), y -N(alquilo C1-6)2.
En la Fórmula (I), A5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en: =O, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros, en donde cada uno de metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente de entre el grupo que consiste en -OH, -COOH, y heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros, en donde el heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, =O, -OH, -COOH, -CN, halógeno, -NH(alquilo C1-3), y -N(alquilo ^ -3)2. A5 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, =O, piperidilo, y piperazinilo, en donde piperidilo o piperazinilo está opcionalmente sustituido con metilo.
La estructura de -A2-A5 puede ser tal como sigue:
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000006_0001
La estructura de -A2-A5 puede ser tal como sigue:
Figure imgf000006_0002
En la Fórmula (I), cuando A3 es hidrógeno, A1 es -O-(CHR1)-A4, y R1 es metilo, A2 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, y pirazolilo, y A2 puede estar sustituido con al menos un -O-alquilo C1-6 en el que cada hidrógeno del resto alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, o heteroaliciclilo de 3-12 miembros.
En el presente documento se desvela también un compuesto de Fórmula (II)
Figure imgf000006_0003
en donde:
A1 se selecciona de entre el grupo que consiste en -O-(CHR1)-A4, -CH2OR2, y arilo sustituido con uno o más R?(s);
R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en metilo y metilo sustituido con uno a tres halógeno(s);
A4 se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido con uno o más R4(s);
R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido con uno o más R3(s);
R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en halógeno, -SO2(alquilo C1-6), -SO2NR6R7, -NR6R7, -NHSO2(alquilo C1.6), y -P(O)R6R7;
R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, -NR6R7, y -P(O)R6R7;
R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-6 alquilo, o R6 y R7 enlazan para formar un heteroaliciclilo de 3-12 miembros con el átomo al que están unidos;
A2 se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazolilo, de los que todos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en halógeno y -O-alquilo C1-6 en los que cada hidrógeno del resto alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, o heteroaliciclilo de 3-12 miembros;
A5 es un heteroaliciclilo de 3-12 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en:
=O,
alquilo C1-6 no sustituido, y
alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente de entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxilo, y heteroaliciclilo de 3-12 miembros, y heteroaliciclilo de 3-12 miembros,
y sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, y enantiómeros del mismo, y mezclas de los mismos.
En la Fórmula (II), cuando el A1 es arilo sustituido con uno o más R3(s) y R3 es -NR6R7, R6 y R7 se puede seleccionar cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, o R6 y R7 pueden enlazar para formar un heteroaliciclilo de 3-12 miembros con el átomo al que están unidos.
En la Fórmula (II), R2 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R3(s). R2 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R3(s) seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, -SO2(alquilo Ci-a), -SO2N(alquilo Ci-a)2, -SO2NH(alquilo Ci-a), -NH(alquilo Ci-a), -N(alquilo Ci-a)2, -NHSO2(alquilo Ci-a), y -P(O)(alquilo Ci-a)2. R2 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más R3(s) seleccionados de entre el grupo que consiste en F, Cl, -SO2CH3, -SO2N(CH3)C2H5, -SO2NHCH(CH3)2 , -NHCH3, -N(CH3)C2H5, -NHSO2CH3, y -P(O)(CH3)2.
En la Fórmula (II), R1 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en metilo y trifluorometilo.
En la Fórmula (II), A4 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más R4(s). A4 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más R4(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-a sustituido con halógeno, -NRaR7, y -P(O)RaR7, en donde Ra y R7 cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo Ci-a. A4 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más R4(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en F, Cl, metilo sustituido con halógeno, etilo sustituido con halógeno, -N(CH3)2, y -P(O)(CH3)2. A4 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más R4(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en F, Cl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -N(CH3)2, y -P(O)(CH3)2, y A4 está sustituido con al menos un átomo de F.
En la Fórmula (II), A2 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazolilo. A2 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en
Figure imgf000007_0001
En la Fórmula (II), A2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en halógeno y -O-alquilo Ci-a en el que cada hidrógeno del resto alquilo Ci-a está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, morfolinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazin-2-ona-ilo, pirrolinilo, dihidrofurilo, o dihidrotienilo. A2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en halógeno y -O-alquilo Cia en el que cada hidrógeno del resto alquilo Ci-a está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, o morfolinilo. A2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en F, Cl, metoxi, etoxi, -OCH2CH2OH, y
Figure imgf000007_0002
En la Fórmula (II), A5 puede ser un heteroaliciclilo de 5 o a miembros. A5 puede ser morfolinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazin-2-ona-ilo, pirrolinilo, dihidrofurilo, o dihidrotienilo. A5 puede ser morfolinilo, i,2,3,4-tetrahidropiridilo, i,2,3,a-tetrahidropiridilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridilo, piperazinilo, piperazin-2-ona-ilo, o piperidilo. A5 puede ser piperazin-i-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-i-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, i,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, i,2,3,a-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, o piperazin-2-ona-ilo. A5 puede ser
Figure imgf000007_0003
o
Figure imgf000007_0004
En la Fórmula (II), A5 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en
=O,
alquilo Ci-a no sustituido, y
alquilo Ci-a sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente de entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxilo, y heteroaliciclilo de 3-i2 miembros, y
heteroaliciclilo de 3-i2 miembros, en donde el heteroaliciclilo de 3-i2 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en C1-6 alquilo, =O, -OH, -COOH, -CN, halógeno, -NH(alquilo C1-6), y -N(alquilo C1-6)2.
En la Fórmula (II), A5 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en =O, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros, en donde cada uno de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente de entre el grupo que consiste en -OH, -COOH, y heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros, en donde el heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, =O, -OH, -COOH, -CN, halógeno, -NH(alquilo C1-3), y -N(alquilo ^ -3)2. A5 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, =O, piperidilo, y piperazinilo, en donde cada uno de piperidilo y piperazinilo está opcionalmente sustituido con metilo.
La estructura de puede ser tal como sigue:
Figure imgf000008_0001
La estructura de puede ser tal como sigue:
Figure imgf000008_0002
En la Fórmula (II), cuando A1 es -O-(CHR1)-A4 y R1 es metilo, A2 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, y pirazolilo, y A2 puede estar sustituido con al menos un -O-alquilo C1-6 en el que cada hidrógeno del resto alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, o heteroaliciclilo de 3-12 miembros.
En el presente documento también se divulgan compuestos de Fórmula (III) o Fórmula (IV)
Figure imgf000009_0001
en donde:
R4' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, -NR6R7, y -P(O)R6R7;
R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-6 alquilo, o R6 y R7 enlazan para formar un heteroaliciclilo de 3-12 miembros con el átomo al que están unidos;
A2 se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, y pirimidinilo, de los que todos están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno y -O-alquilo C1-6 en el que cada hidrógeno del resto alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, o heteroaliciclilo de 3-12 miembros;
A5 es un heteroaliciclilo de 3-12 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en
=O,
alquilo C1-6 no sustituido, y
alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente de entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxilo, y heteroaliciclilo de 3-12 miembros, y
heteroaliciclilo de 3-12 miembros,
y sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, y enantiómeros del mismo, y mezclas de los mismos.
En los compuestos de Fórmula (III) o Fórmula (IV), cada R4' pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que al menos un R4' no es hidrógeno. El sustituyente R4' en la posición 3 puede ser halógeno. El sustituyente R4' en la posición 3 puede ser F, y los otros sustituyentes R4' se pueden seleccionar cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido con halógeno, -NR6R7, y -P(O)R6R7, en donde R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6. El sustituyente R4' en la posición 3 puede ser F, y los otros sustituyentes R4' se pueden seleccionar cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo sustituido con halógeno, etilo sustituido con halógeno, -N(CH3)2, y -P(O)(CH3)2. El sustituyente R4' en la posición 3 puede ser F, y los otros sustituyentes R4' se pueden seleccionar cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, F, Cl, -CHF2, -CF2CH3, -N(CH3)2, y -P(O)(CHa)2. El sustituyente R4' en la posición 3 puede ser F, y los sustituyentes R4' en la posición 2 y la posición 6 pueden ser Cl, el sustituyente R4' en la posición 4 puede ser hidrógeno, como en la presente invención.
A2 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en
Figure imgf000009_0002
y
Figure imgf000009_0003
En algunas realizaciones de la invención, A2 está opcionalmente sustituido con uno o más -O-alquilo(s) C1-6 en el que el resto alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, morfolinilo, tetrahidrofurMo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazin-2-ona-ilo, pirrolinilo, dihidrofurilo, o dihidrotienilo. En algunas realizaciones preferentes, A2 está opcionalmente sustituido con uno o más -O-alquilo(s) C1-6, en donde el resto alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, o morfolinilo. En realizaciones más preferidas, A2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en metoxi, etoxi, -OCH2CH2OH, y
Figure imgf000010_0001
En algunas realizaciones, A5 es un heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros. En realizaciones más preferidas, A5 es morfolinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazin-2-onailo, pirrolinilo, dihidrofurilo, o dihidrotienilo. En algunas realizaciones más preferidas, A5 es morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridilo, piperazinilo, piperazin-2-ona-ilo, o piperidinilo. En algunas realizaciones más preferidas, A5 es piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, o piperazin-2-ona-ilo. En algunas de las realizaciones más preferidas, A5 es
Figure imgf000010_0002
En la Fórmula (III) si la invención, A5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en
=O,
alquilo C1-6 no sustituido, y
alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente de entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxilo, y heteroaliciclilo de 3-12 miembros, y
heteroaliciclilo de 3-12 miembros; en donde el heteroaliciclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo C1-6, =O, -OH, -COOH, -CN, halógeno, -NH(alquilo C1-6), o -N(alquilo C1-6)2.
En algunas realizaciones preferentes, A5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en =O, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros en donde el heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, =O, -OH, -COOH, -CN, halógeno, -NH(alquilo C1-3), y -N(alquilo ^ -3)2, y en donde cada uno de metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente de entre el grupo que consiste en -OH, -COOH, y heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones más preferidas, A5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, =O, piperidinilo, y piperazinilo, en donde cada uno de piperidinilo y piperazinilo está opcionalmente sustituido con metilo.
La estructura de puede ser tal como sigue:
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001
La estructura de puede ser tal como sigue:
Figure imgf000011_0002
A2 puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en halógeno y -O-alquilo C1-6. En la presente invención A2 está sustituido con al menos un -O-alquilo C1-6 en el que cada hidrógeno del resto alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, o heteroaliciclilo de 3-12 miembros.
Ejemplos específicos de los compuestos que se proporcionan en la presente invención incluyen, pero sin limitación, los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, y enantiómeros de los mismos, y mezclas de los mismos:
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0002
y
Figure imgf000012_0003
En el presente documento también se desvela un método para fabricar compuestos, que comprende los siguientes esquemas sintéticos:
Esquema sintético 1
Figure imgf000012_0001
Los compuestos de Fórmula 1-3 pueden sintetizarse siguiendo el siguiente esquema sintético 1. Se añade bromo líquido a una solución de trifenilfosfina en diclorometano, y entonces se añade alcohol para producir el Intermedio 1­ 1 bromo-sustituido. El Intermedio 1-1 reacciona con 2-amino-3-hidroxi-5-bromopiridina en un disolvente (tal como W,W-dimetilformamida u otro disolvente aprótico) para producir el Intermedio 1-2. Intermedio 1-2, Se hacen reaccionar bis(pinacolato)diboro, y un catalizador a base de paladio (tal como Pd(dppf)Ch) usando una base (tal como carbonato de potasio, acetato de potasio) en un disolvente (tal como dioxano, dimetilsulfóxido) para producir el compuesto de Fórmula 1-3.
Esquema sintético 2
Figure imgf000013_0001
Los compuestos de Fórmula 2-3 pueden sintetizarse siguiendo el siguiente esquema sintético 2. Alcohol quiral y 3-hidroxi-2-nitro-piridina, junto con DIAD y trifenilfosfina se hacen reaccionar en tetrahidrofurano para producir el Intermedio 2-1 quiralmente invertido. En condiciones de reacción convencionales, el grupo nitro del Intermedio 2-1 se reduce para producir el Intermedio 2-2, y el Intermedio 2-2 se hace reaccionar con bromosuccinimida en un disolvente orgánico (tal como acetonitrilo, cloroformo, tetracloruro de carbono) para producir el compuesto 2-3 bromo-sustituido.
Esquema sintético 3
Figure imgf000013_0002
Los compuestos de Fórmula 3-3 pueden sintetizarse siguiendo el siguiente esquema sintético 3. L es un grupo saliente (tal como Cl, Br); NR'R" es un heteroaliciclilo de 3-12 miembros opcionalmente protegido con Boc; X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; y R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno alquilo C1-6 sustituido, y alquilo C1-6 no sustituido. El Intermedio 3-1 se puede preparar en presencia de hidruro de sodio y W,A/-dimet¡lformamida, El intermedio 3-2 se puede preparar mediante bromación en presencia de un disolvente orgánico (tal como acetonitrilo, cloroformo, y tetracloruro de carbono) y bromosuccinimida, y el Intermedio 3-2 se puede hacer reaccionar adicionalmente con bis(pinacolato)diboro para producir los Intermedios 3-3.
Esquema sintético 3'
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Los compuestos de Fórmula 3'-3 se pueden sintetizar siguiendo el esquema sintético 3'. L es un grupo saliente (tal como Cl, Br); NR'R" es heteroaliciclilo de 3-12 miembros opcionalmente protegido con Boc; y R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido, y alquilo C1-6 no sustituido. El Intermedio 3'-1 se puede preparar en presencia de hidruro de sodio y W,A/-dimetilformamida, El Intermedio 3'-2 se puede preparar mediante bromación en presencia de un disolvente orgánico (tal como acetonitrilo, cloroformo, y tetracloruro de carbono) y bromosuccinimida, y el Intermedio 3-2 se puede hacer reaccionar adicionalmente con bis(pinacolato)diboro para producir el Intermedio 3-3.
Esquema sintético 4
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Los compuestos de Fórmula 4-5 pueden sintetizarse siguiendo el siguiente esquema sintético 4. Ar se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo; L es un grupo saliente (tal como Cl, Br); NR'R" es un heteroaliciclilo de 3-12 miembros opcionalmente protegido con Boc; X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N o CH; y R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido, y alquilo C1-6 no sustituido. La reacción de cierre de anillo entre 1-(2-halopiridin-4-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona e hidrazina en un disolvente orgánico tal como etanol produce el Intermedio 4-1. El Intermedio 4-1 se acopla con benzofenona imina con catálisis de paladio para producir el Intermedio 4-2, y entonces el grupo protector de benzofenona se desprotege con ácido (tal como ácido clorhídrico diluido) para producir el Intermedio 4-3. El Intermedio 4-3 se broma con bromosuccinimida para producir el Intermedio 4-4, que entonces se somete a reacción de acoplamiento con éster de borato en presencia de un catalizador de paladio para producir finalmente el compuesto 4-5. Si el compuesto 4-5 tiene un grupo protector (tal como Boc), se puede desproteger adicionalmente para producir el compuesto objetivo.
Esquema sintético 5
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Los compuestos de Fórmula 5-4 pueden sintetizarse siguiendo el siguiente esquema sintético 5. Ar se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo; y L es un grupo saliente (tal como Cl, Br). 2-Halo-4-piridin-carbaldehído se hace reaccionar en primer lugar con una amina en un disolvente orgánico tal como tolueno, y entonces se hace reaccionar con isocianuro de tosilmetilo a través de cierre de anillo en una condición básica para producir el Intermedio 5-1. El Intermedio 5-1 se acopla con benzofenona imina en presencia de un catalizador de paladio para producir el Intermedio 5-2, del que el grupo protector de benzofenona se retira entonces con ácido (tal como ácido clorhídrico diluido) para producir el Intermedio 5-3. El Intermedio 5-3 se broma con bromosuccinimida para producir el Intermedio 5-4.
Esquema sintético 6
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Los compuestos de Fórmula 6-3 pueden sintetizarse siguiendo el siguiente esquema sintético 6. Ar se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo; L es un grupo saliente (tal como Cl, Br); NR'R" es un heteroaliciclilo de 3-12 miembros opcionalmente protegido con Boc; X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; y R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido, y alquilo C1-6 no sustituido. 4-Halo-2-aminopiridina se acopla con amina en presencia de un catalizador de paladio para producir el Intermedio 6-1, y el Intermedio 6-1 se broma con bromosuccinimida para producir el Intermedio 6-2, que entonces se acopla con éster de borato en presencia de un catalizador de paladio para producir finalmente el compuesto 6-3. Si el compuesto 6-3 tiene un grupo protector, puede protegerse adicionalmente en una condición ácida para producir el compuesto objetivo.
Esquema sintético 7
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Los compuestos de Fórmula 7-5 pueden sintetizarse siguiendo el siguiente esquema sintético 7. NR'R" es un heteroaliciclilo de 3-12 miembros opcionalmente protegido con Boc; X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y CH, y R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido, y alquilo C1-6 no sustituido. El éster de borato 7-1 se prepara en presencia de bis(pinacolato)diboro y paladio. El Intermedio 7-1 se acopla en presencia de un catalizador de paladio para producir el Intermedio 7-2, que entonces se reduce con hierro y ácido clorhídrico diluido para producir el Intermedio 7-3. El Intermedio 7-3 se broma con bromosuccinimida para producir el Intermedio 7-4, que entonces se acopla con éster de borato en presencia de un catalizador de paladio para producir finalmente el compuesto 7-5. Si el compuesto 7-5 tiene un grupo protector, puede protegerse adicionalmente en una condición ácida para producir el compuesto objetivo.
Esquema sintético 8
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Los compuestos de Fórmula 8-2 pueden sintetizarse siguiendo el siguiente esquema sintético 8. NR'R" es un heteroaliciclilo de 3-12 miembros opcionalmente protegido con Boc; X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; y R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido, y alquilo C1-6 no sustituido. 3-Hidroximetil-5-bromo-2-aminopiridina se acopla con éster de borato en presencia de un catalizador de paladio para producir el Intermedio 8-1, que entonces se somete a reacciona de Mitsunobu para dar el compuesto de Fórmula 8-2. Si el compuesto 8-2 tiene un grupo protector, puede protegerse adicionalmente en una condición ácida para producir el compuesto del título.
Esquema sintético 9
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Los compuestos de Fórmula 9-1 pueden sintetizarse siguiendo el siguiente esquema sintético 9. NR'R" es un heteroaliciclilo de 3-12 miembros opcionalmente protegido con Boc; X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; y R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido, y alquilo C1-6 no sustituido. El éster de borato de piridina se acopla en presencia de un catalizador de paladio para producir el compuesto objetivo 9-1. Si el compuesto 9-1 tiene un grupo protector, puede protegerse adicionalmente en una condición ácida para producir el compuesto objetivo. Cuando el compuesto de Fórmula 1-3 se usa como el reactivo, se obtiene el compuesto objetivo correspondiente.
Esquema sintético 10
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Los compuestos de Fórmula 10-2 pueden sintetizarse siguiendo el siguiente esquema sintético 10. A5 es un heteroaliciclilo de 3-12 miembros opcionalmente protegido con Boc; el heteroátomo de heteroaliciclilo puede no estar directamente conectado con el átomo de boro del éster de borato; y R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6. El éster de borato se acopla en presencia de un catalizador de paladio para producir el Intermedio 10-1 , que entonces se acopla con otro éster de borato en presencia de un catalizador de paladio para producir finalmente el compuesto 10-2. Si el compuesto 10-2 tiene un grupo protector, puede protegerse adicionalmente en condiciones ácidas para producir el compuesto objetivo.
A menos que se indique de otro modo, los significados de grupos y términos en los esquemas sintéticos anteriores son los mismos que los de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), y (IV).
Los esquemas sintéticos anteriores solo enumeran el proceso de fabricación de una parte de los compuestos divulgados en el presente documento; de acuerdo con el conocimiento general en la técnica y basándose en los esquemas sintéticos anteriores, un experto en la materia puede usar también métodos similares para fabricar otros compuestos que se divulgan en el presente documento.
En referencias a los compuestos de Fórmula (III) o Fórmula (IV) en el presente documento, el fenilo se numera tal como sigue:
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El término "compuesto" de la presente invención comprende todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, y tautómeros.
Los compuestos de la presente invención pueden ser asimétricos, por ejemplo, teniendo uno o más estereoisómero(s). A menos que se indique de otro modo, están incluidos todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros de los mismos. Los compuestos que contienen átomo(s) de carbono asimétrico de la presente invención se pueden aislar como una forma racémica o una forma pura ópticamente activa. La forma pura ópticamente activa se puede obtener a partir de la resolución de mezclas racémicas, o sintetizarse a partir de material(es) de partida quiral(es) o reactivo(s) quiral(es).
Los compuestos de la invención también incluyen forma tautoméricas. Las formas tautoméricas se derivan de cambiar un enlace sencillo y un doble enlace adyacente asociado con la migración de un protón.
En la definición de compuestos de Fórmulas (I)-(IV), los términos tal como se usan en el presente documento tienen los siguientes significados:
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor, cloro, o bromo.
El término "hidroxi" se refiere a -OH.
El término "carboxilo” se refiere a -COOH.
El término "amino" se refiere a -NH2, -NH(alquilo), o -N(alquilo)2. Ejemplos específicos de "amino" incluyen, pero sin limitación, -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -NHC2H5, -N(CH3)C2H5, y similares.
El término "alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que consiste en átomo(s) de carbono y átomos de hidrógeno, tal como alquilo C1-20, preferiblemente alquilo C1-6, tal como metilo, etilo, propilo (tal como n-propilo e isopropilo), butilo (tal como n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo), pentilo (tal como n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metil-hexilo, y similares. El grupo "alquilo” puede estar no sustituido o sustituido con sustituyente(s) incluyendo, pero sin limitarse a, alcoxi, ciano, carboxilo, arilo, heteroarilo, amino, halógeno, sulfonilo, sulfinilo, fosforilo, e hidroxi.
El término "arilo” se refiere a un anillo monocíclico o condensado todo de carbono que tiene un sistema de electrones n completamente conjugado con 6-14 átomos de carbono, preferentemente de 6 a 12 átomos de carbono, de la manera más preferente 6 átomos de carbono. El arilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyente(s). Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero sin limitación, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, amino, halógeno, hidroxi, sulfonilo, sulfinilo, fosforilo, y heteroaliciclilo. Los ejemplos no limitantes de arilo no sustituido incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo y antracenilo.
El término "arilalquilo” se refiere a alquilo sustituido con arilo tal como se define anteriormente en el presente documento, preferiblemente alquilo C1-6 sustituido con arilo. Los ejemplos no limitantes de arilalquilo incluyen, pero sin limitación, -CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo, -(CH2)3-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -CH2-CH(CH3)-fenilo, -(CH2)4-fenilo, -CH2-CH(CH3)-CH2-fenilo, -CH2-CH2-CH(CH3)-fenilo, y similares.
El término "heteroarilo” se refiere a un anillo monocíclico o condensado de 5-12 miembros que tiene un sistema de electrones n completamente conjugado con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 átomos en el anillo, entre los que 1, 2, 3 o 4 átomo(s) de anillo se selecciona(n) entre el grupo que consiste en N, O, y S, y el/los otro(s) átomo(s) de anillo es/son C. El "heteroarilo” puede estar no sustituido o sustituido con sustituyente(s) que incluyen, pero sin limitarse a, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, amino, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carbonilo, y heteroaliciclilo. Los ejemplos no limitantes de grupo heteroarilo no sustituidos incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, iso-quinolinilo, tetrazolilo, y triazinilo.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a alquilo sustituido con heteroarilo tal como se define anteriormente en el presente documento, preferiblemente alquilo C1-6 sustituido con heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilalquilo incluyen, pero sin limitación, -CH2-pirazolilo, -(CH2)2-piridinilo, -(CH2)3-tienilo, -CH(CH3)-pirazinilo, -CH2-CH(CH3)-furilo, y similares.
El término "heteroaliciclilo" se refiere a un anillo monocíclico o condensado de 3-12 miembros que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 átomos en el anillo, entre los que 1 o 2 átomo(s) de anillo es/son heteroátomo(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en N, O, y S(O)n (en donde n es 0, 1 o 2), y el/los otro(s) átomo(s) es/son C. Un anillo de este tipo puede ser saturado o insaturado (por ejemplo, teniendo uno o más doble(s) enlace(s)), pero no tiene un sistema de electrones n completamente conjugado. Los grupos heteroaliciclilo de 3 miembros saturados incluyen, pero sin limitación, oxiranilo, tiiranilo, y aziranilo; Los grupos heteroaliciclilo de 4 miembros saturados incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, dioxetanilo, y tietanilo; Los heteroaliciclilo de 5 miembros saturados incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y tetrahidropirazolilo; Los grupos heteroaliciclilo de 6 miembros saturados incluyen, pero sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, piperazinilo, 1,4-tioxanilo, 1,4-dioxanilo, tiomorfolinilo, y 1,4-ditianilo; Los grupos heteroaliciclilo de 7 miembros saturados incluyen, pero sin limitación, azepanilo, oxepanilo, y tiepanilo; Los grupos heteroaliciclilo de 5 miembros insaturados incluyen, pero sin limitación, pirrolinilo, dihidrofurilo, y dihidrotienilo; y los grupos heteroaliciclilo 6 miembros insaturados incluyen, pero sin limitación, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y dihidrotiopiranilo. Heteroaliciclilo puede estar no sustituido o cada átomo de hidrógeno del heteroaliciclilo puede estar sustituido con sustituyente(s) que incluyen, pero sin limitarse a, alquilo, alcoxi, =O, arilo, arilalquilo, -COOH, -CN, amino, halógeno, e hidroxi.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la fórmula general que es efectiva para el tratamiento cuando el compuesto se administra a un mamífero que lo necesita. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de la potencia específica del agente terapéutico y la edad, estado fisiológico, presencia de otros estados patológicos, y el estado nutricional del paciente. Además, el uso simultáneo de la otra medicación para el tratamiento afectará a la determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz de los agentes terapéuticos que van a administrarse.
"Tratamiento" significa cualquier tratamiento de enfermedades en mamíferos, que incluye:
(i) prevenir una enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad de no se desarrollen; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, impedir el desarrollo de síntomas clínicos; y/o
(iii) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de síntomas clínicos.
Los compuestos de la presente invención, o sales, estereoisómeros, o enantiómeros de los mismos, o mezclas de los mismos se pueden administrar solos como sustancia activa, y se administran preferiblemente en forma de composiciones farmacéuticas.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, o un enantiómero del mismo, o una mezcla de los mismos como principios activos, y uno o más vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s).
"Composición farmacéutica" se refiere a una formulación que consiste en uno o más compuesto(s) de la presente invención, o sal(es), estereoisómero(s), o enantiómero(s) de los mismos, o mezcla(s) de los mismos, y vehículo(s) que se acepta generalmente en la técnica para la administración de compuestos biológicamente activos a un organismo (tal como un ser humano).
la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo que no provoca una estimulación significativa en un organismo, y no anulará la actividad biológica y propiedades del compuesto activo. El "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere una sustancia inerte administrada junto con el ingrediente activo y que es beneficiosa para la administración, incluyendo, pero sin limitación, cualquier sustancia deslizante, agentes edulcorantes, diluyentes, conservantes, tintes/colorantes, potenciadores del sabor, tensioactivos, agentes humectantes, agentes dispersantes, agentes disgregantes, agentes de suspensión, estabilizantes, agentes isotónicos, disolventes y emulsionantes, que están autorizados por la State Food and Drug Administraron y son aceptables para el ser humano o animales (tal como ganado). Los ejemplos no limitantes de los vehículos incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y diversos tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceite vegetal, y polietilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular en formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, pastas, emulsiones, suspensiones, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas, y aerosoles, y similares.
Vías típicas de la administración de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo incluyen, pero sin limitación, administración oral, rectal, transmucosa, enteral, y tópica, transdérmica, por inhalación, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea e intravenosa. La vía preferida de la administración es oral. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar usando el método bien conocido en la técnica, tal como método de mezclado convencional, método de disolución, método de granulación, método de fabricación de grageas, método de molienda, método de emulsión, método de liofilización y similares.
En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas se encuentran en forma oral. Para la administración oral, los compuestos activos se pueden mezclar con vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s) bien conocidos en la técnica para formular una composición farmacéutica. Tales vehículo(s) permiten que los compuestos de la presente invención se formulen como comprimidos, píldoras, pastillas para chupar, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabe, agentes de suspensión, o similares, para la administración oral a un paciente.
Una composición farmacéutica oral sólida se puede fabricar mediante un método convencional de mezclado, llenado o formación de comprimidos. Por ejemplo, puede obtenerse mezclando el compuesto activo con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, añadiendo otros auxiliares adecuados según se requiera, y entonces procesando la mezcla en gránulos, dando comprimidos o núcleos de grageas. Los auxiliares adecuados incluyen, pero sin limitación, aglutinantes, diluyentes, agentes disgregantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, agentes edulcorantes, y agentes aromatizantes, y similares. Se muestran a modo de ejemplo celulosa microcristalina, solución de glucosa, mucílago de acacia, solución de gelatina, sacarosa y pasta de almidón; talco, almidón, estearato de magnesio, estearato de calcio o ácido esteárico; lactosa, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol o fosfato de dicalcio; sílice; carboximetilcelulosa de sodio reticulada, almidón pregelatinizado, glicolato de sodio de almidón, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de patata, metilcelulosa, agar, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona reticulada, y similares. Los núcleos de grageas pueden estar opcionalmente recubiertos de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica, especialmente usando un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden adaptarse para administración parenteral, tales como soluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados con forma farmacéutica unitaria adecuada. Excipientes adecuados, tales como cargas, agentes tamponadores, o tensioactivos, se pueden usar.
En el presente documento se divulga también un método para regular la actividad de la proteína quinasa que comprende poner en contacto la proteína quinasa con el compuesto de Fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, o un enantiómero del mismo, o una mezcla de los mismos. Preferentemente, la proteína quinasa se selecciona de entre ALK. Además, la proteína quinasa comprende una quinasa mutada, en donde la quinasa mutada se selecciona de entre quinasa ALK.
Además, en el presente documento se divulga un uso de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, o un enantiómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o una composición farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades, en donde las enfermedades son aquellas relacionadas con la actividad de proteína quinasa (tales como ALK), tal como proliferación de células anómalas, en donde la proliferación de células anómalas incluye cáncer. La presente invención también proporciona un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, o un enantiómero del mismo, una mezcla de los mismos, o una composición farmacéutica de la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades mediadas por ALK.
Las enfermedades mediadas por ALK incluyen carcinoma pulmonar de células no pequeñas ALK positivo, linfoma anaplásico de células grandes, fibroblastoma inflamatorio, carcinoma nasofaríngeo, cáncer de mama, cáncer colorrectal, linfoma difuso de linfocitos B grandes, histiocitosis sistémica, y neuroblastoma, y similares, preferiblemente carcinoma pulmonar de células no pequeñas ALK positivo.
Además, en el presente documento se divulga un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades en mamíferos (tal como el ser humano), en donde las enfermedades son aquellas relacionadas con la actividad de proteína quinasa (tales como ALK), que comprende administrar a un mamífero (tal como un ser humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un estereoisómero, un enantiómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o una composición farmacéutica del mismo.
Además, en el presente documento se divulga un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), o (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, o un enantiómero del mismo, una mezcla de los mismos, o una composición farmacéutica del mismo para modular la actividad de proteína quinasa o para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades en mamíferos (tal como el ser humano) asociadas con la actividad de proteína quinasa. La proteína quinasa preferida es ALK. La proteína quinasa comprende una quinasa mutada, en donde la quinasa mutada se selecciona de entre quinasa ALK.
Ejemplos
El fin de los siguientes ejemplos específicos es facilitar a los expertos en la materia una comprensión y puesta en práctica más claras de la invención. Estos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención, y son meramente ilustraciones a modo de ejemplo y representantes típicos de la invención, en la medida que los ejemplos se cubren por la definición de compuestos en las reivindicaciones.
Los expertos en la materia entenderían que existen otras rutas sintéticas implicadas en la preparación de los compuestos de la invención, las proporcionadas a continuación son ejemplos no limitantes.
Todas las operaciones que implican materiales de partida que se oxidan fácilmente o se hidrolizan fácilmente se llevan a cabo bajo una atmósfera protectora de nitrógeno. A menos que se indique de otro modo, los materiales de partida usados en la invención están disponibles en el mercado y se usaron sin purificación adicional.
La cromatografía en columna se realizó usando gel de sílice (200-300 de malla) producido por Qingdao Chemical Co., Ltd. La cromatografía de cada fina se realizó usando paneles prefabricados (gel de sílice 60 PF254, 0,25 mm) producidos por E. Merck. La separación de compuestos quirales y medición del exceso enantiomérico (ee) se realizaron usando el aparato Agilent LC serie 1200 (columna: CHlRALPAK AD-H, diámetro 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros, 30 °C). El espectro de RMN (RMN) se realizó usando el espectrómetro de RMN Varian VRMNS-400; La CL/EM se realizó usando el aparato FiNn IgAn Thermo LCQ Advantage MAX, Agilent LC serie 1200 (columna: Waters Symmetry C18, diámetro 4,6 x 50 mm, 5 micrómetros, 35 °C), y IEN (+) modo iónico.
Ejemplos
Intermedio 1: 4-(3-Metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) piperazina-1-carboxilato terebutilo
Etapa 1: 4-(3-Metoxilfenil)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo
3- Bromoanisol (1,0 g, 5 mmol), piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,2 g, 6 mmol), Pd2(dba)3 (229 mg, 0,25 mmol), BINAP (328 mg, 0,5 mmol) y ferc-butóxido de sodio (0,72 g, 7,5 mmol) se añadieron en tolueno seco (20 ml). El resultante se purgó con nitrógeno y se agitó a 80 °C durante una noche. Después la solución se enfrió, se concentró y se aisló por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-(3-metoxilfenil) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (1,4 g, 96% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 293,2 [M+1].
Etapa 2: 4-(3-Metoxil-4-bromofenil)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución agitada de 4-(3-metoxilfenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (1,6 g, 5 mmol) en CH2O 2 (100 ml), se añadió gota a gota a 0 °C una solución de bromo líquido (0,87 g, 5 mmol) en CH2O 2 (10 ml). Después de que se completara la adición, el resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. El resultante se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó, se concentró, y se aisló por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4- (3-metoxil-4-bromofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (756 mg, 40% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 371,1 [M+1].
Etapa 3: 4-(3-Metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) piperazina-1-carboxilato tere-butilo 4-(3-metoxil-4-bromofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (740 mg, 2 mmol), bis(pinacolato)diboro (1008 mg, 4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,1 mmol) y acetato de potasio anhidro (588 mg, 6 mmol) se añadieron en 1,4-dioxano anhidro (20 ml). El resultante se purgó con nitrógeno y después se agitó a 120 °C durante 2 horas. Después la solución se enfrió, se concentró y se aisló por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (640 mg, 76% de rendimiento). EM m/z[IEN]:419,3[M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 7,212 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,58-6,40 (m, 2H), 3,861 (s, 3H), 3,593-3,555 (m, 4H), 3,125-3,110 (m, 4H), 1,483 (s, 9H), 1,240 (s, 12H).
Intermedio 2: 1-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metilpiperazina
Etapa 1: 1-(3-metoxil-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina
5-Fluoro-2-nitroanisol (14,0 g, 83 mmol), W-metilpiperazina (9,1 g, 91 mmol) y carbonato de potasio (34,5 g, 250 mmol) se añadieron en DMSO (200 ml). El resultante se agitó a 90 °C durante una noche. Después el resultante se enfrió, se añadió agua (3 l), y el sólido precipitado se filtró y se secó para dar 1-(3-metoxil-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (20,9 g). EM m/z [IEN]: 252,1 [M+1].
Etapa 2: 1-(3-metoxil-4-aminofenil)-4-metilpiperazina
1-(3-Metoxil-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (20,8 g, 83 mmol) y níquel Raney (4,0 g) se añadieron en metanol (200 ml), y entonces el aire se sustituyó por hidrógeno. El resultante se agitó durante una noche bajo la atmósfera de hidrógeno. El resultante se filtró y se concentró para dar 1-(3-metoxil-4-aminofenil)-4-metilpiperazina (17,0 g, 93% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 222,2 [M+1].
Etapa 3: 1-(3-metoxil-4-bromofenil)-4-metilpiperazina
1-(3-Metoxil-4-aminofenil)-4-metilpiperazina (16,6 g, 75 mmol) y CuBr (21,5 g, 0,15 mol) se añadieron en tetrahidrofurano (200 ml), y entonces nitrito de amilo (17,6 g, 0,15 mol) se añadió gota a gota con agitación. El resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se sometió a reflujo durante 3 horas. Después el resultante se enfrió, se filtró, y el filtrado se concentró y se aisló por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1: 1) para dar 1-(3-metoxil-4-bromofenil)-4-metilpiperazina (5,98 g, 28% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 285,1 [M+1].
Etapa 4: 1-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metilpiperazina
1-(3-Metoxil-4-bromofenil)-4-metilpiperazina (2,85 g, 10 mmol), bis(pinacolato) diboro (3,78 g, 15 mmol), Pd(dppf)Cl2 (366 mg, 0,5 mmol) y acetato de potasio anhidro (1,96 g, 20 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano anhidro (100 ml). El resultante se purgó con nitrógeno y se agitó a 120 °C durante 3 horas. Después el resultante se enfrió, se concentró y se aisló por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metilpiperazina (1,86 g, 56% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 333,2 [M+1].
Intermedio 3: 4-(4-(4,4,5,5-TetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazoM-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Intermedio 4: 1-(2-cloropiridin-4-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
Etapa 1: 2-cloro-W-metoxil-W-metilisomcotmamida
A una solución de ácido 2-cloroisonicotínico (18,0 g, 0,115 mol) en CH2Cl2 (250 ml), W,W-carbonildiimidazol (17,0 g, 0,105 mol) se añadió en porciones con agitación a temperatura ambiente. Tras completarse la adición, el resultante se agitó durante 0,5 horas, entonces se añadió N,O-dimetilhidroxilamina (10,2 g, 0,167 mol), y el resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Dietil éter (200 ml) se añadió, y el resultante se lavó con agua, se secó y se concentró para dar 2-cloro-W-metoxil-W-metilisonicotinamida (18,0 g, 78% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 201,0 [M+1].
Etapa 2: 1-(2-cloropiridin-4-il)etanona
A una solución de 2-cloro-A/-metoxil-A/-metilisonicotinamida (10,0 g, 50 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml), se añadió bromuro de metilmagnesio 3 M (50 ml, 150 mmol) con agitación a 0 °C. Después de que se completara la adición, el resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con solución saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1-(2-cloropiridin-4-il)etanona (7,5 g, 96% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 156,0 [M+1].
Etapa 3: 1-(2-cloropiridin-4-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
1-(2-Cloropiridin-4-il)etanona (7,5 g, 48 mmol) se añadió en DMF/DMA (40 ml), y el resultante se agitó a 100 °C durante 2 horas. Después el resultante se enfrió, se vertió en éter de petróleo (500 ml). El sólido se filtró, se lavó con dietil éter, y se secó para dar 1-(2-cloropiridin-4-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (7,4 g, 74% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 211,1 [M+1].
Intermedio 5: 3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-aminopiridina
Figure imgf000021_0001
Etapa 1: 1,3-dicloro-2-(1-bromoetil)-4-fluorobenceno
A una solución de trifenilfosfina (27,8 g, 0,106 mol) en CH2Cl2 (200 ml), se añadió bromo líquido (16,8 g, 0,105 mol) lentamente con agitación a 0 °C. Después de que se completara la adición, el resultante se agitó durante 10 minutos, y entonces se le añadió 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etanol (20,9 g, 0,10 mol). Tras completarse la adición, el resultante se agitó durante 30 minutos. La reacción se interrumpió con etanol, y el líquido de reacción se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1,3-dicloro-2-(1-bromoetil)-4-fluorobenceno (25,8 g, 95% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 7,28 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 5,97 (c, 1H), 2,16 (d, 3H).
Etapa 2: 5-bromo-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-2-aminopiridina
1,3-Dicloro-2-(1-bromoetil)-4-fluorobenceno (25,8 g, 95 mmol), 2-amino-5-bromo-piridin-3-ol (28,7 g, 152 mmol) y K2CO3 (26,2 g, 190 mmol) se añadieron en DMF (400 ml) a temperatura ambiente. Tras completarse la adición, el resultante se hizo reaccionar durante 6 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución se concentró, se añadió CH2CI2, y el resultante se lavó con agua, se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 5-bromo-3-(1-(2,6-didoro-3-fluorofenil)etioxil)-2-aminopiridina (15,2 g, 42% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 380,9 [M+1].
Etapa 3: 3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etioxil)-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-ammopiridma 5-Bromo-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-2-aminopiridina (7,6 g, 20 mol), bis(pinacolato)diboro (7,56 g, 30 mmol), Pd(dppf)Cl2 (732 mg, 1 mmol) y acetato de potasio anhidro (4,90 g, 50 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano anhidro (200 ml), y el resultante se purgó con nitrógeno. El resultante se hizo reaccionar a 100 °C durante 4 horas. Después el resultante se enfrió, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-aminopiridina (5,12 g, 60% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 427,1 [M+1].
Intermedio 6: (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etioxil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-aminopiridina
Figure imgf000022_0001
Etapa 1: (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etioxil)-2-mtropiridma
(S)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etanol (20,9 g, 0,10 mol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (200 ml), y entonces 3-hidroxi-2-nitropiridina (16,0 g, 0,11 mol) y trifenilfosfina (40,0 g, 0,15 mol) se añadieron posteriormente en una atmósfera de nitrógeno. El líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la reacción se enfrió a 0 °C, Se añadió DIAD (40 ml, 0,15 mol) y el resultante se agitó durante 12 horas. El disolvente se evaporó, y el producto de aceite bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-2-nitropiridina (20,2 g, 61% de rendimiento).
Etapa 2: (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etioxil)-2-ammopiridma
A una solución de (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-2-nitropiridina (20,0 g, 60 mmol) en etanol (300 ml), HCl 2 M (15 ml) y polvo de hierro reducido (27 g, 480 mmol) se añadieron con agitación a 0 °C. Después de que se completara la adición, la reacción se calentó durante 12 horas. Después el resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se concentró para dar (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-2-aminopiridina (17,0 g, 94% de rendimiento), que se usó directamente en la siguiente etapa. EM m/z [IEN]: 301,0 [M+1].
Etapa 3: (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etioxil)-5-bromo-2-ammopiridma
A una solución de (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-2-aminopiridina (15,0 g, 50 mmol) en acetonitrilo (200 ml), W-bromobutanimida (10 g, 56 mmol) se añadió en porciones con agitación a 0 °C. Después de que se completara la adición, el resultante se agitó durante 1 hora. El disolvente se evaporó, y se añadió CH2O 2. La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar (R)-3-( 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-5-bromo-2-aminopiridina (9,88 g, 52% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 380,9 [M+1].
Etapa 4: (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-aminopiridina (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-5-bromo-2-aminopiridina (7,6 g, 20 mol), bis(pinacolato)diboro (7,56 g, 30 mmol), Pd(dppf)Cl2 (732 mg, 1 mmol) y acetato de potasio anhidro (4,90 g, 50 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano anhidro (200 ml), y se purgó con nitrógeno. El resultante se agitó a 100 °C durante 4 horas. Después el resultante se enfrió, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-aminopiridina (5,46 g, 64% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 427,1 [M+1].
Intermedio 7: 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxpirimidina
Etapa 1: 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxpirimidina
A una solución de W-isopropilpiperazina (1,27 g, 10 mmol) en DMF anhidra (60 ml), se añadió NaH (600 mg, 60%, 15 mmol). El resultante se agitó durante 10 minutos, y se añadió 2-cloro-4-metoxpirimidina (1,44 g, 10 mmol). Tras completarse la adición, la reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas. El disolvente se evaporó, y el producto de aceite bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxpirimidina (1,75 g, 74% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 237,2 [M+1].
Etapa 2: 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxpirimidina
A una solución de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxpirimidina (1,65 g, 7 mmol) en acetonitrilo (50 ml), N-bromobutanimida (1,37 g, 7,7 mmol) se añadió en porciones con agitación a 0 °C. El resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó, y se añadió CH2Cl2. El resultante se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxpirimidina (1,58 g, 72% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 315,1 [M+1].
Intermedio 8: 1-(5-bromo-3-metoxilpiridin-2-il)-4-metilpiperazina
Figure imgf000023_0001
Etapa 1: 2-cloro-3-metoxilpiridina
2-Cloro-3-hidroxipiridina (2,59 g, 20 mmol), yodometano (2,98 g, 21 mmol) y K2CO3 (5,52 g, 40 mmol) se añadieron a DMF (50 ml), y el resultante se agitó a 60 °C durante 4 horas. Después el resultante se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-cloro-3-metoxilpiridina (2,58 g, 90% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 144,0 [M+1].
Etapa 2: 1-(3-metoxilpiridin-2-il)-4-metilpiperazina
2-Cloro-3-metoxilpiridina (2,58 g, 18 mmol), N-metilpiperazina (2,7 g, 27 mmol), Pd2(dba)3 (824 mg, 0,9 mmol), BINAP (1,12 g, 1,8 mmol), y Cs2CO3 (14,4 g, 45 mmol) se añadieron en tolueno seco (200 ml). El resultante se calentó a reflujo durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. el líquido de reacción se filtró, y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1-(3-metoxilpiridin-2-il)-4-metilpiperazina (1,71 g, 46% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 208,1 [M+1].
Etapa 3: 1-(5-bromo-3-metoxilpiridin-2-il)-4-metilpiperazina
A una solución de 1-(3-etoxilpiridin-2-il)-4-metilpiperazina (1,66 g, 8 mmol) en acetonitrilo (50 ml), se añadió N-bromobutanimida (1,57 g, 8,8 mmol) en porciones con agitación a 0 °C. Después de que se completara la adición, el resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó, y se añadió CH2Cl2. El resultante se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1-(5-bromo-3-metoxilpiridin-2-il)-4-metilpiperazina (1,58 g, 69% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 286,1 [M+1].
Intermedio 9: 1-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina
Etapa 1: 1-(4-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando 2-cloro-4-metoxipiridina en lugar de 2-cloro-3-metoxipiridina, se obtuvo el compuesto del título (51% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 208,1 [M+1].
Etapa 2: 1-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 8, usando 1-(4-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina en lugar de 1-(3-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (83 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 286,1 [M+1].
Intermedio 10: (S)-1-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetilpiperazina
Etapa 1: (S)-1-(4-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetilpiperazina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando 2-cloro-4-metoxipiridina en lugar de 2-cloro-3-metoxipiridina, y usando y (S)-1,3-dimetilpiperazina en lugar de N-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (43 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 222,2 [M+1].
Etapa 2: (S)-1-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetilpiperazina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 8, usando (S)-1-(4-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetilpiperazina en lugar de 1-(3-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina se obtuvo el compuesto del título (80% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 300,1 [M+1].
Intermedio 11: (R)-1-(5-bromo-4-metox¡p¡r¡dm-2-¡l)-2,4-d¡met¡lp¡perazma
Etapa 1: (R)-1-(4-metox¡p¡r¡dm-2-¡l)-2,4-d¡met¡lp¡perazma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando 2-cloro-4-metoxipiridina en lugar de 2-cloro-3-metoxipiridina, y usando (R)-1,3-dimetilpiperazina en lugar de W-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (42 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 222,2 [M+1].
Etapa 2: (R)-1-(5-bromo-4-metox¡p¡r¡dm-2-¡l)-2,4-d¡met¡lp¡perazma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 8, usando (R)-1-(4-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetilpiperazina en lugar de 1-(3-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (82 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 300,1 [M+1].
Intermed¡o 12: (S)-1-(5-bromo-3-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,4-d¡met¡lp¡peraz¡na
Etapa 1: (S)-1-(3-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,4-d¡met¡lp¡peraz¡na
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando (S)-1,3-dimetilpiperazina en lugar de W-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (43 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 222,2 [M+1].
Etapa 2: (S)-1-(5-bromo-3-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,4-d¡met¡lp¡peraz¡na
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 8, usando (S)-1-(3-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetilpiperazina en lugar de 1-(3-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (82 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 300,1 [M+1].
Intermed¡o 13: (S)-1-(5-bromo-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-met¡l-4-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na
Figure imgf000024_0001
Etapa 1: 4-benc¡l-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de (S)-ferc-butMo
3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (10,0 g, 50 mmol), bromuro de bencilo (8,89 g, 52 mmol) y K2CO3 (13,8 g, 100 mmol) se añadieron en acetonitrilo (200 ml). El resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó, y se añadió acetato de etilo. El resultante se lavó con agua, se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-bencil-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (12,2 g, 84% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 291,2 [M+1].
Etapa 2: (S)-1-benc¡l-2-met¡lp¡peraz¡na
4-bencil-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (11,6 g, 40 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (100 ml), trifluoroacetato (20 ml) se añadió gota a gota, y el resultante se agitó durante 30 minutos. Se añadió solución concentrada de NaOH bajo baño de agua helada para ajustar el valor de pH a más de 13, y entonces el resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y se concentró para dar (S)-1-bencil-2-metilpiperazina (6,84 g, 90% de rendimiento), que se usó directamente en la siguiente etapa. EM m/z [IEN]: 191,2 [M+1].
Etapa 3: (S)-1-benc¡l-2-met¡l-4-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡na
(S)-1-Bencil-2-metilpiperazina (6,84 g, 36 mmol), 1-metil-4-piperidona (4,87 g, 43 mmol) y ácido acético glacial (4,32 g, 72 mmol) se añadieron sucesivamente a etanol anhidro (100 ml). El resultante se agitó durante 1 hora, y entonces se enfrió a 0 °C. Triacetoxiborohidruro de sodio (31,6 g, 150 mmol) se añadió en porciones. El resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió añadiendo acetato de etilo. El resultante se lavó con agua, se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar (S)-1 -bencil-2-metil-4-(1 -metMpiperidin-4-il)piperazina (7,86 g, 76% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 288,2 [M+1].
Etapa 4: (S)-3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
(S)-1-Bencil-2-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (7,19 g, 25 mmol) se disolvió en metanol (100 ml), Pd/C (1 g, 10%) se añadió, y el resultante se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar (S)-3-metil-1-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazina (4,64 g, 94% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 198,2 [M+1].
Etapa 5: (S)-1-(4-metoxipiridin-2-il)-2-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il) piperazina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando 2-cloro-4-metoxipiridina en lugar de 2-cloro-3-metoxipiridina, y usando y (S)-2-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina en lugar de W-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (37 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 305,2 [M+1].
Etapa 6: (S)-1-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-2-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il) piperazina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 8, usando (S)-1-(4-metoxipiridin-2-il)-2-metil-4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazina en lugar de 1-(3-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina. el compuesto del título se obtuvo (62% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 383,1 [M+1].
Intermedio 14: 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-íerc-butilo
Etapa 1: 4-(4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando 2-cloro-4-metoxipiridina en lugar de 2-cloro-3-metoxipiridina, y usando 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-tere-butilo en lugar de W-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (50 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 308,2 [M+1].
Etapa 2: 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 8, usando 4-(4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-tere-butilo en lugar de 1-(3-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (75 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 386,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 8,104 (s, 1H), 6,030 (s, 1H), 4,60-3,85 (a, 7H), 3,20-2,90 (a, 3H), 1,135 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Intermedio 15: 4-(5-bromo-4-metoxipiridm-2-il)-1-(terc-butoxicarboml)-1,2,5,6-tetrahidropiridma
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Etapa 1: 4-(trifluorometanosulfomloxi)-1-(terc-butox¡carboml)-1,2,5,6-tetramdropmdma
4-oxopiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (22,8 g, 115 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (150 ml), el resultante se enfrió a -78 °C, y entonces se añadió gota a gota una solución de litio diisopropilamida (126 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Tras completarse la adición, la solución se agitó durante 30 minutos, y se añadió gota a gota una solución de bis(trifluorometanosulfoniloxi)anilina (45,0 g) en tetrahidrofurano (126 mmol). El resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió añadiendo éter. La solución se lavó con solución 2 M de NaOH, se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-(tnfluorometanosulfoniloxi)-1-(tere-butoxicarbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina (23,4 g, 61% de rendimiento).
Etapa 2: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridm-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo
4-(tnfluorometilsulfoniloxi)-5,6-dihidropiridin-1(2W)-carboxilato de tere-butilo (23,2 g, 70 mmol), bis(pinacolato)diboro (25,4 g, 100 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2,93 g, 4 mmol) y acetato de potasio anhidro (13,7 g, 140 mmol) se añadieron en 1,4-dioxano anhidro (500 ml) y se purgó con nitrógeno. El resultante se agitó a 100 °C durante 4 horas. Después el resultante se enfrió, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2W)-carboxilato de tere-butilo (13,0 g, 60% de rendimiento).
Etapa 3: 5-bromo-4-metoxil-2-aminopiridina
A una solución de 4-metoxil-2-aminopiridina (12,4 g, 100 mmol) en acetonitrilo (500 ml), se añadió N-bromobutanimida (17,8 g, 100 mmol) en porciones a 0 °C con agitación. Tras completarse la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y se añadió CH2Cl2. La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó y se concentró para dar 5-bromo-4-metoxil-2-aminopiridina (20,3 g, 100% de rendimiento), que se usó directamente en la siguiente etapa. EM m/z [IEN]: 203,0 [M+1].
Etapa 4: 2,5-dibromo-4-metoxipiridina
Se disolvió 5-bromo-4-metoxi-2-aminopiridina (20,3 g, 100 mmol) en HBr al 40% (60 ml) y agua (40 ml) a -10 °C con agitación, y entonces se añadió una solución de NaNO2 (17,3 g, 250 mmol) en agua (25 ml). La mezcla se agitó a baja temperatura durante 30 minutos. Se añadió bromo líquido (48,0 g, 300 mmol), y la agitación se continuó durante 2 horas. Se añadió NaOH concentrado para ajustar el valor de pH a más de 12, y entonces el resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2,5-dibromo-4-metoxipiridina (13,8 g, 52% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 267,9 [M+1].
Etapa 5: 4-(5-bromo-4-metox¡p¡r¡dm-2-¡l)-5,6-d¡h¡drop¡r¡dm-1(2H)-carbox¡lato de tere-butilo
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (3,09 g, 10 mol), 2,5-dibromo-4-metoxipiridina (2,67 g, 10 mmol), Pd(PPh3)4 (578 mg, 0,5 mmol) y K2CO3 (3,34 g, 24 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (50 ml) y agua (10 ml) y se purgó con nitrógeno. El resultante se agitó a 100 °C durante una noche. Después el resultante se enfrió, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (1,55 g, 42% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 369,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8= 8,49 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,62 (d, 2H), 1,49 (s, 9H).
Intermedio 16: 5-bromo-2-cloro-3-metoxipir¡d¡na
Etapa 1: 5-bromo-2-cloro-3-am¡nop¡r¡d¡na
5-Bromo-2-cloro-3-nitropiridina (2,38 g, 10 mmol) se disolvió en metanol (50 ml), y entonces se añadió níquel Raney (0,5 g). La mezcla se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno. el níquel Raney se retiró por filtración, y el filtrado se concentró para dar 5-bromo-2-cloro-3-aminopiridina (2,08 g, 100% de rendimiento), que se usó directamente en la siguiente etapa. EM m/z [IEN]: 208,9 [M+1].
Etapa 2: 5-bromo-2-cloro-3-h¡drox¡p¡r¡d¡na
Se disolvió 5-bromo-2-cloro-3-aminopiridina (2,08 g, 10 mmol) en H2SO44 M (50 ml) a 0 °C con agitación, y entonces se añadió una solución de NaNO2 (760 mg, 11 mmol) en agua (5 ml). Después de agitar a 0 °C durante 30 minutos, el resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 horas. Después el resultante se enfrió, se añadió NaOH concentrado para ajustar el valor de pH a 7-8. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar 5-bromo-2-cloro-3-hidroxipiridina (1,88 g, 90% de rendimiento). EM m/z[IEN]:209,9[M+1].
Etapa 3: 5-bromo-2-cloro-3-metox¡p¡r¡d¡na
5-Bromo-2-cloro-3-hidroxipiridina (1,88 g, 9 mmol), yodometano (1,42 g, 10 mmol) y K2CO3 (2,76 g, 20 mmol) se añadieron a acetonitrilo. La solución se agitó a 80 °C durante 4 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió añadiendo CH2Cl2. La solución se lavó con agua, se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 5-bromo-2-cloro-3-metoxipiridina (1,62 g, 81% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 223,9 [M+1].
Intermed¡o 17: 1-(1-(4-metox¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l) p¡per¡d¡n-4-¡l)-4-met¡lp¡peraz¡na
Etapa 1: 4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tere-but¡lo
4-oxopiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (4,0 g, 20 mmol), N-metilpiperazina (2,4 g, 24 mmol) y ácido acético glacial (2,4 g, 40 mmol) se añadieron sucesivamente a etanol anhidro (100 ml). El resultante se agitó durante 1 hora, y entonces se enfrió a 0 °C. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (17,0 g, 80 mmol) en porciones, y el resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió añadiendo acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (4,25 g, 75% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 284,2 [M+1].
Etapa 2: clorhidrato de 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina
4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (4,25 g, 15 mmol) se disolvió en metanol (100 ml), y entonces se introdujo gas cloruro de hidrógeno hasta saturación. La solución se agitó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó por centrifugación para dar clorhidrato de 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (4,39 g, 100% de rendimiento), que se usó directamente en la siguiente etapa. EM m/z [IEN]: 184,2 [M+1].
Etapa 3: 1-(1-(4-metoxilpiridin-2-il)piperidin-4-il)-4-metilpiperazina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando 2-cloro-4-metoxipiridina en lugar de 2-cloro-3-metoxipiridina y usando clorhidrato de 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina en lugar de W-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (58 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 291,2 [M+1].
Etapa 4: 1-(1-(5-bromo-4-metoxilpiridin-2-il)piperidin-4-il)-4-metilpiperazina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del intermedio 8, usando 1-(1-(4-metoxilpiridin-2-il)piperidin-4-il)-4-metilpiperazina en lugar de 1-(3-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (62 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 369,1 [M+1].
Etapa 5: 1-(1-(4-metoxil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il) piperidin-4-il)-4-metilpiperazina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 1, usando 1-(1-(5-bromo-4-metoxilpiridin-2-il)piperidin-4-il)-4-metilpiperazina en lugar de 4-(3-metoxil-4-bromofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (81 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 417,3 [M+1].
Intermedio 18: 4-(6-bromo-3-metoxilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo
Intermedio 19: 4-(6-bromo-5-metoxilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando 2,6-dibromo-3-metoxilpiridina en lugar de 2-cloro-3-metoxilpiridina y usando W-metilpiperazina en lugar de W-ferc-(butoxicarbonil)piperazina. El Intermedio 18 4-(6-bromo-3-metoxilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (21% de rendimiento) y el Intermedio 19 4-(6-bromo-5-metoxilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (43% de rendimiento) se separaron finalmente mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice. EM m/z [IEN]: 372,1 [M+1].
Intermedio 20: 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo
Intermedio 21: 4-(5-bromo-4-metoxilpiridin-2-il)piperazin-2-ona
Etapa 1: 2-(4-metoxipiridin-2-ilamino)etilcarbamato de tere-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando 2-cloro-4-metoxilpiridina en lugar de 2-cloro-3-metoxilpiridina, y usando y 2-aminoetilcarbamato de ferc-butilo en lugar de W-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (53 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 268,2 [M+1].
Etapa 2: W-(2-ammoetil)-4-metoxilpiridm-2-amma
2-(4-metoxipiridin-2-ilamino)etilcarbamato de ferc-butilo (2,66 g, 10 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (50 ml), se añadió trifluoroacetato (10 ml), y la solución se agitó durante 1 hora. Se usó NaOH concentrado para ajustar el valor de pH a más de 12 bajo baño de hielo, y entonces el resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar W-(2-aminoetil)-4-metoxilpiridin-2-amina (1,27 g, 76% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 168,1 [M+1].
Etapa 3: 4-(4-metoxilpiridin-2-il)piperazin-2-ona
W-(2-aminoetil)-4-metoxilpiridin-2-amina (1,17 g, 7 mmol) y K2CO3 anhidro (2,90 g, 21 mmol) se añadieron en acetonitrilo anhidro, se enfrió a 0 °C, y entonces se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (790 mg, 7 mmol). Tras completarse la adición, la reacción se agitó durante 30 minutos y entonces se sometió a reflujo durante 6 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-(4-metoxilpiridin-2-il)piperazin-2-ona (855 mg, 59% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 208,1 [M+1].
Etapa 4: 4-(5-bromo-4-metoxilpiridin-2-il)piperazin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 8, usando 4-(4-metoxilpiridin-2-il)piperazin-2-ona en lugar de 1-(3-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (87 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 286,0 [M+1].
Intermedio 22: 4-(6-cloro-4-metoxilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del intermedio 8, usando 2,6-dicloro-4-metoxilpiridina en lugar de 2-cloro-3-metoxilpiridina, y usando piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de W-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (48 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 328,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 6,266 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,944 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,804 (s, 3H), 3,54-3,47 (m, 8H), 1,481 (s, 9H).
Intermedio 23: 4-(5-bromo-4-metoxilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 8, usando 4-(4-metoxilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 1-(3-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (87 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 372,1 [M+1].
Intermedio 24: 4-(4-bromo-5-metoxilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo
Intermedio 25: 4-(2-bromo-5-metoxilpiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando 2,4-dibromo-5-metoxilpiridina en lugar de 2-cloro-3-metoxilpiridina, y usando piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de W-metilpiperazina, el Intermedio 24 4-(4-bromo-5-metoxilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (37% de rendimiento) y el Intermedio 25 4-(2-bromo-5-metoxilpiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (21% de rendimiento) se separaron finalmente mediante la cromatografía sobre gel de sílice. EM m/z [IEN]: 372,1 [M+1].
Intermedio 26: 3-(1-(2-difluorometil-5-fluorofenil)etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-aminopiridina
Etapa 1: 1-bromo-2-difluorometil-5-fluorobenceno
Se añadió 2-bromo-4-fluorobenzaldehído (8,04 g, 40 mmol) en CH2Cl2 (80 ml), se enfrió a 0 °C, y entonces se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (7,96 ml, 60 mmol). El resultante se agitó a baja temperatura durante 30 minutos, y entonces se sometió a reflujo durante una noche. La reacción se interrumpió con etanol, se lavó con agua, se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1-bromo-2-(difluorometil)-5-fluorobenceno (8,36 g, 93% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8= 7,579 (m, 1H), 7,385 (m, 1H), 7,091 (m, 1H),356,993-6,720 (t, J = 54,6 Hz, 1H).
Etapa 2: 1-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)etanona
Se disolvió 1-bromo-2-(difluorometil)-5-fluorobenceno(8,36 g, 37,5 mmol) en éter anhidro (100 ml), se enfrió a -78 °C, y entonces se añadió gota a gota n-butil-litio 2,4 M (18,7 ml, 45 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. El resultante se agitó durante 1 hora. Mientras la temperatura se mantuvo a -78 °C, se añadió W-metil-W-metoxilacetamida (7,73 g, 75 mmol), y el resultante entonces durante 2 horas. Después el resultante se calentó a temperatura ambiente, se lavó con salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)etanona (4,2 g, 60% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8= 7,45-7,40 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 6,78-6,50 (t, J = 56 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H).
Etapa 3: 1-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)etanol
Se añadió 1-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)etanona (3,0 g, 16 mmol) en etanol anhidro (100 ml), se enfrió a 0 °C, y entonces se añadió en porciones NaBH4 (1,22 g, 32 mmol). La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 4 horas, entonces el disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió añadiendo acetato de etilo. El resultante se lavó con agua, se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)etanol (1,82 g, 60% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8= 7,598-7,562 (m, 1H), 7,292-7,262 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,124-6,848 (t, J = 45,2 Hz, 1H), 5,197 (t, J = 6,4 Hz,1H), 1,97 (s, 1H),1,515 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 4: 2-(1-bromoetil)-1-(difluorometil)-4-fluorobenceno
Se disolvió PPh3 (1,57 g, 6 mmol) en diclorometanol (30 ml), se enfrió a 0 °C, se añadió Br2 (1,08 g, 6 mmol), y el resultante se agitó durante 10 minutos. Una solución de 1-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)etanol (950 mg, 5 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se añadió gota a gota y se agitó durante 30 minutos. El resultante se lavó con agua, se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-(1-bromoetil)-1-(difluorometil)-4-fluorobenceno (1,25 g, 100% de rendimiento).
Etapa 5: 5-bromo-3-(1-(2-difluorometil-5-fluorofenil)etoxi)-2-amino-piridina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 5, usando 2-(1-bromoetil)-1-(difluorometil)-4-fluorobenceno en lugar de 1,3-dicloro-2-(1-bromoetil)-4-fluorobenceno, se obtuvo el compuesto del título (62 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 361,0 [M+1].
Etapa 6: 3-(1-(2-difluorometil-5-fluorofenil)etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-aminopiridina De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 5, usando 5 -bromo-3 -(1-(2-difluorometil-5 -fluorofenil)etoxi)-2-aminopiridina en lugar de 5-bromo-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-2-aminopiridina, se obtuvo el compuesto del título (54 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 409,2 [M+1].
Intermedio 27: 4-(6-bromo-3-metoxilpiridm-2-il)-1-(terc-butoxicarboml)-1,2,5,6-tetrahidropiridma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Intermedio 15, usando 2,6-dibromo-3-metoxilpiridina en lugar de 2,5-dibromo-4-metoxilpiridina, el Intermedio 27: 4-(6-bromo-3-metoxilpiridin-2-il)-1-(ferc-butoxicarbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina se separó finalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (39% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 369,1 [M+1].
Intermedio 28: 4-(6-bromo-5-metoxilpiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando 2,6-dibromo-3-metoxilpiridina en lugar de 2-cloro-3-metoxilpiridina, y usando 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de N-metilpiperazina, el compuesto del título se separó finalmente mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice (38% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 386,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8= 7,124 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,470 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,20-3,85 (a, 3H),3,825 (s, 3H), 3,80-3,70 (a, 1H), 3,162 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,085 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,03-2,87 (a, 1H), 1,482 (s, 9H), 1,088 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Intermedio 29: 4-(5-bromo-4-metoxilpiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando 3,5-dibromo-4-metoxilpiridina en lugar de 2-cloro-3-metoxilpiridina, y usando N-(ferc-butoxicarbonil)piperazina en lugar de N-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (53 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 372,1 [M+1].
Intermedio 30: 4-(5-bromo-4-metoxilpiridin-2-il)morfolina
Etapa 1: 4-(4-metoxilpiridin-2-il)morfolina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando 2-cloro-4-metoxilpiridina en lugar de 2-cloro-3-metoxilpiridina, y usando y morfolina en lugar de N-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (76 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 195,1 [M+1].
Etapa 2: 4-(5-bromo-4-metoxilpiridin-2-il)morfolina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 8, usando 4-(4-metoxilpiridin-2-il)morfolina en lugar de 1-(3-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (91 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 273,0 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8= 8,119 (s, 1H), 6,080 (s, 1H), 3,905 (s, 3H), 3,816 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,478 (t, J = 5,0 Hz, 4H).
Intermedio 31: 4-(6-bromo-3-metoxilpiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
4-(6-bromo-3-metoxilpiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo se aisló por cromatografía en columna sobre gel de sílice como un isómero del Intermedio 28 en la preparación del Intermedio 28. EM m/z [IEN]: 386,1 [M+1].
Intermedio 33: 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridm-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Intermedio 34: 5-bromo-2-cloro-3-(2-hidroxietoxi)-piridina
Figure imgf000030_0001
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 16, usando 2-bromoetanol en lugar de yodometano, se obtuvo 5-bromo-2-cloro-3-(2-hidroxietoxi)-piridina (50% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 253,9 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8= 8,094 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,378 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,176-4,154 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,056-4,018 (m, 2H),2,055-2,023 (t, J = 4,4 Hz, 1H).
Intermedio 35: 4-(5-bromo-4-etoxilpiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-íerc-butilo
Etapa 1: 4-(4-etoxilpiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-íerc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de W-metilpiperazina, y usando 2-cloro-4-etoxilpiridina en lugar de 2-cloro-3-metoxilpiridina, se obtuvo el compuesto del título (76 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 322,2 [M+1].
Etapa 2: 4-(5-bromo-4-etoxilpiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-íerc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 8, usando 4-(4-etoxilpiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 1-(3-metoxipiridin-2-il)-4-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (91 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 400,1 [M+1].
Intermedio 36: 4-(2-((5-bromo-2-morfolmopmdm-3-il)oxi)etil)morfolma
Figure imgf000030_0002
Etapa 1: 2-((5-bromo-2-cloropmdm-3-il)oxi)etilmetanosulfonato
Intermedio 34: Se añadieron 5-bromo-2-cloro-3-(2-hidroxietoxi)piridina y trietilamina (487 mg, 4,82 mmol) a CH2O 2 (10 ml), se enfrió a 0 °C, entonces se añadió cloruro de metanosulfonilo (387 mg, 3,38 mmol), y el resultante se agitó durante 2 horas. El resultante se lavó con agua, se secó, y se concentró tras acabar para dar 2-((5-bromo-2-cloropiridin-3-il)oxi)etil metanosulfonato (796 mg, 100% de rendimiento), que se usó directamente en la siguiente etapa. EM m/z [IEN]: 331,9 [M+1].
Etapa 2: 4-(2-((5-bromo-2-morfolinopiridin-3-il)oxi)etil)morfolina
2-((5-Bromo-2-cloropiridin-3-il)oxi)etilmetanosulfonato (796 mg, 2,41 mmol) y Na2CO3 (511 mg, 4,82 mmol) se añadieron a morfolina (10 ml). El resultante se agitó a 100 °C durante una noche. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/CH3OH, 80:1) para dar 4-(2-((5-bromo-2-morfolinopiridin-3-il)oxi)etil)morfolina (820 mg, 92% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 372,1 [M+1].
Intermedio 37: 4-(5-bromo-4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-íerc-butilo Etapa 1: 2-cloro-4-(2-morfolinoetoxi)piridina
W-(2-Hidroxietil)morfolina (3,15 g, 24 mmol) se disolvió en DMF seca, se añadió NaH (891 mg, 26 mmol) en porciones, y el resultante se agitó durante 30 minutos. entonces se añadió 2-cloro-4-nitropiridina (3,17 g, 20 mmol) y el resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó por centrifugación, el residuo se disolvió añadiendo acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para dar 2-cloro-4-(2-morfolinoetoxi)piridina (1,60 g, 33% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 243,1 [M+1].
Etapa 2: 3-metil-4-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 8, usando 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de W-metilpiperazina, y usando 2-cloro-4-(2-morfolinoetoxi) piridina en lugar de 2-cloro-3-metoxilpiridina, se obtuvo el compuesto del título (36 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 407,3 [M+1].
Etapa 3: 4-(5-bromo-4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-íerc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 8, usando 3 -metil-4-(4-(2-morfolinoetoxi)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo en lugar de 1-(3-metoxilpiridin-2-il)-4-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título (71 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 487,2 [M+1].
Intermedio 38: 2-cloro-4-((1-(4-cloro-3-fluorobenc¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)etmM) piridina
Etapa 1: 4-(bromometil)-1-cloro-2-fluorobenceno
A una solución de trifenilfosfina (27,8 g, 0,103 mol) en CH2Cl2 (200 ml), se añadió gota a gota bromo (16,5 g, 0,103 mol) a 0 °C con agitación. Tras completarse la adición, el resultante se agitó durante 10 minutos. Entonces se añadió (4-cloro-3-fluorofenil)metanol (15,8 g, 0,098 mol). El resultante se agitó durante 30 minutos. La reacción se interrumpió con etanol, se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-(bromometil)-1-cloro-2-fluorobenceno (18,6 g, 85% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8= 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,9 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 4,32 (s, 2H).
Etapa 2: 1-(4-cloro-3-fluorobencM)-1H-pirazol
4-(Bromometil)-1-cloro-2-fluorobenceno (16,0 G, 72 mmol), pirazol (5,35 g, 79 mmol) y K2CO3 (20,0 g, 145 mmol) se añadieron en DMF seca. El resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó por centrifugación, el residuo se disolvió añadiendo acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1-(4-cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol (13,7 g, 91% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 211,0 [M+1].
Etapa 3: 1-(4-cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol-2-óxido
1-(4-Cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol (9,7 g, 46 mmol) y urea peróxido de hidrógeno (9,1 g, 97 mmol) se añadieron a CH2Cl2 (200 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió anhídrido trifluoroacético (19,4 g,92 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se lavó con solución de sulfito de sodio y se extrajo. La capa orgánica se evaporó por centrifugación y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1-(4-cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol-2-óxido (7,30 g, 70% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 227,0 [M+1].
Etapa 4: 5-bromo-1-(4-cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol-2-óxido
1-(4-Cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol-2-óxido (5,44 g, 24 mmol) y K2CO3 (5,96 g, 43 mmol) se añadieron en CH2O 2 (100 ml), se enfrió a -80 °C, y se añadió gota a gota una solución de bromo líquido (4,0 g, 25 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) enfriada previamente a -80 °C en el plazo de 2 minutos. La agitación se continuó a esta temperatura durante 15 minutos. La temperatura se elevó hasta 0 °C, y la agitación se continuó durante 30 minutos. El resultante se lavó con sulfito de sodio y se extrajo. La capa orgánica se evaporó por centrifugación y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 5-bromo-1-(4-cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol-2-óxido (6,67 g, 91% de rendimiento). EM m/z[IEN]:306,9[M+1].
Etapa 5: 5-bromo-1-(4-cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol
Se añadió 5-bromo-1-(4-cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol-2-óxido (3,84 g, 12,6 mmol) en CH2Cl2 (50 ml), se enfrió a 0 °C, y entonces se añadió gota a gota una solución de PCl3 (3,97 g, 28,9 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). El resultante se agitó a esta temperatura durante 1 hora, y después se calentó hasta 50 °C y después se agitó durante 3 horas. Se añadió una solución de acetato de sodio en metanol (1,21 M, 170 ml). La mezcla se evaporó por centrifugación y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 5-bromo-1-(4-cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol (3,10 g, 85% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 290,9 [M+1].
Etapa 6: l-^-cloro-B-fluorobencM^-^trimetilsili^etim^-IH-pirazol
5-Bromo-1-(4-cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol (2,0 g, 6,9 mmol), etinil-trimetilsilano (1,0 g, 10,4 mmol), Pd(OAc)2 (155 mg, 0,69 mmol), X-phos (657 mg, 1,38 mmol), Cs2CO3 (3,4 g, 10 mmol) y 1,4-dioxano (20 ml) se añadieron en un tubo de reacción de microondas. La mezcla se hizo reaccionar a 150 °C durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se evaporó por centrifugación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1-(4-cloro-3-fluorobencil)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-pirazol (510 mg, 24% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 307,1 [M+1].
Etapa 7: 1-(4-cloro-3-fluorobencil)-5-etimMH-pirazol
1-(4-Cloro-3-fluorobencil)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-pirazol (510 mg, 1,66 mmol) y K2CO3 (460 mg, 3,33 mmol) se añadieron en metanol (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se retiró por filtración, y el filtrado se evaporó por centrifugación y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1-(4-cloro-3-fluorobencil)-5-etinil-1H-pirazol (350 mg, 90% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 235,0 [M+1].
Etapa 8: 2-cloro-4-((1-(4-cloro-3-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)et¡ml)p¡r¡dma
1- (4-Cloro-3-fluorobencil)-5-etinil-1H-pirazol (348 mg, 1,48 mmol), 2-cloropiridin-4-il-trifluorometanosulfonato (1,78 mmol), [(C6H5)3P]2PdCl2 (0,148 mmol), CuI (562 mg, 2,96 mmol) y trietilamina (300 mg, 2,96 mmol) se añadieron en DMF (20 ml). El resultante se hizo reaccionar a 70 °C durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se evaporó por centrifugación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-cloro-4-((1-(4-cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)etinil)piridina (360 mg, 70% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 346,0 [M+1].
Intermedio 39: 5-bromo-3-(1-(2-(d¡met¡lfosfor¡l)-5-fluorofen¡l)etox¡l)-2-am¡nop¡r¡d¡na
Etapa 1: 3-(1-(2-(d¡met¡lfosfor¡l)-5-fluorofen¡l)etox¡l)-2-n¡trop¡r¡d¡na
3-(1-(2-Bromo-5-fluorofenil)etoxil)-2-nitropiridina (371 mg, 1,1 mmol), óxido de dimetilfosfina
H3C .0n,CH3
1
H
(94 mg, 1,2 mmol), Pd(OAc)2 ((22 mg, 0,1 mmol), X-phos (95 mg, 0,2 mmol) y K3PO4 (244 mg, 1,1 mmol) se disolvieron en DMF (10 ml) y se purgó con nitrógeno. La mezcla se hizo reaccionar a 130 °C durante 1 hora. Después el resultante se enfrió, el disolvente se evaporó por centrifugación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (35% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 339,1 [M+1].
Etapa 2: 3-(1-(2-(d¡met¡lfosfor¡l)-5-fluorofen¡l)etox¡l)-2-am¡nop¡r¡d¡na
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 6, usando 3-(1-(2-(dimetilfosforil)-5-fluorofenil)etoxil)-2-nitropiridina en lugar de (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-2-nitropiridina, se obtuvo el compuesto del título (73 % de rendimiento). EM m/z [Ie N]: 309,1 [M+1].
Etapa 3: 5-bromo-3-(1-(2-(d¡met¡lfosfor¡l)-5-fluorofen¡l)etox¡l)-2-am¡nop¡r¡d¡na
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 6, usando 3-(1-(2-(dimetilfosforil)-5-fluorofenil)etoxil)-2-aminopiridina en lugar de (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etioxil)-2-aminopiridina, se obtuvo el compuesto del título (75 % de rendimiento). EM m/z [Ie N]: 387,0 [M+1].
Intermed¡o 40: 5-bromo-3-(1-(4-cloro-2-(d¡met¡lam¡no)-5-fluorofen¡l)etox¡)-2-am¡nop¡r¡d¡na
Etapa 1: 2-bromo-5-cloro-4-fluoroan¡l¡na
A una solución de 3-cloro-4-fluoroanilina (5,82 g, 0,04 mol) en CH2Ch(150 ml), se añadió W-bromosuccinimida (7,12 g, 0,04 mol) en porciones a 0 °C con agitación. Tras completarse la adición, el resultante se agitó durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-bromo-5-cloro-4-fluoroanilina (6,16 g, 69% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 = 7,234 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,788 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,982 (a, 2H). EM m/z [IEN]: 225,9 [M+1].
Etapa 2: 2-bromo-5-cloro-4-fluoro-W,W-d¡met¡lamlma
2- Bromo-5-cloro-4-fluoroanilina (2,25 g, 0,01 mol), solución al 40% de formaldehído (10 ml, 0,133 mol) y ácido fórmico (4,6 g, 0,1 mol) se hicieron reaccionar a 100 °C durante 3 horas. Se añadió NaOH para ajustar a fuertemente alcalino, y entonces el resultante se extrajo con CH2Cl2. El extracto se secó, se evaporó por centrifugación, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-bromo-5-cloro-4-fluoro-W,W-dimetilanilina (2,46 g, 97% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6= 7,368 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,079 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,748 (s, 6H). EM m/z [IEN]: 253,9 [M+1].
Etapa 3: 2-(d¡met¡lam¡no)-4-cloro-5-(fluorofen¡l)etanona
A una solución de 2-bromo-5-cloro-4-fluoro-W,W-dimetilanilina (2,46 g, 9,7 mmol) en THF seco (50 ml) enfriada a -78 °C, se añadió n-butil-litio 2,5 M (4,1 ml, 10,2 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a -78 °C durante 2 horas. Se añadió W-metil-W-metoxilacetamida (1,00 g, 9,7 mmol), y la solución se agitó a -78 °C durante 2 horas. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó por centrifugación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-(dimetilamino)-4-cloro-5-(fluorofenil)etanona (0,66 g, 32% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8= 7,234 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,032 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,760 (s, 6H), 2,597 (s, 3H). EM m/z [IEN]: 216,0 [M+1].
Etapa 4: 1-(2-(dimetilamino)-4-cloro-5-fluorofenil)etanol
2-(Dimetilamino)-4-cloro-5-(fluorofenil)etanona (646 mg, 3 mmol) se disolvió en etanol (10 ml), y se añadió NaBH4 (342 mg, 9 mmol) en porciones bajo baño de hielo. El resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1-(2-(dimetilamino)-4-cloro-5-fluorofenil)etanol (458 mg, 70% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cDcla): 8= 7,25 (d,J=6,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,77 (s a, 1H), 5,06 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 2,68 (s, 6H),1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H). EM m/z [IEN]: 218,1 [M+1].
Etapa 5: 2-(1-bromoetM)-5-cloro-4-fluoro-W,W-dimetNanMma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Intermedio 5, usando 1-(2-(dimetilamino)-4-cloro-5-fluorofenil)etanol en lugar de 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etanol, se obtuvo el compuesto del título (31 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 282,0 [M+1].
Etapa 6:
5-bromo-3-(1-(4-cloro-2-(dimetilamino)-5-fluorofenil)etoxi)-2-aminopiridina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Intermedio 5, usando 2-(1-bromoetil)-5-cloro-4-fluoro-W,W-dimetilanilina en lugar de 1,3-dicloro-2-(1-bromoetil)-4-fluorobenceno, se obtuvo el compuesto del título (22 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 390,0 [M+1].
Intermedio 41: 4-(2-((5-bromo-2-cloropiridin-3-il)oxi)etil)morfolina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Intermedio 16, usando clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina en lugar de yodometano, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 323,0 [M+1].
Ejemplo 1: 4-(1-(3-cloro-4-fluorofeml)-1H-pirazol-5-M)-5-(2-metoxi-4-(piperazm-1-N)feml)piridm-2-amma Métodos sintéticos generales:
Figure imgf000033_0001
Etapa 1: 2-cloro-4-(1-(3-cloro-4-fluorofeml)-1H-pirazol-5-N)piridma
1-(2-Cloropiridin-4-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (2,11 g, 10 mmol), 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina (1,61 g, 10 mmol), unas gotas de ácido acético glacial, y agua (1 ml) se añadieron en etanol (50 ml). El resultante se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó por centrifugación. El residuo se disolvió añadiendo acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-cloro-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridina (2,50 g, 81% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 308,0 [M+1].
Etapa 2: 4-(1-(3-cloro-4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-W-(d¡femlmet¡leno)p¡r¡dm-2-amma
2-Cloro-4-(1-(3-doro-4-fluorofeml)-1H-pirazol-5-il)p¡nd¡na (2,0 g, 6,5 mmol), benzofenona imina (1,4 g, 7,7 mmol), Pd2(dba)3 (297 mg, 0,325 mmol), BINAP (0,42 g, 0,65 mmol), ferc-butóxido de sodio (0,94 g, 9,75 mmol) y tolueno (30 ml) se añadieron en un tubo cerrado herméticamente y se purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 120 °C durante 3 horas. El disolvente se evaporó por centrifugación, y se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-IH-pirazol^-iO-W-ídifenilmetileno^iridin^-amina (1,4 g, 48% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8= 8,235 (t, 1,8 Hz, 1H), 7,803 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,679 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,502 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44-7,26 (m, 6H), 7,155 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,052 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,551-6,536 (c,2H), 6,389 (d,J= 1,6 Hz, 1H). EM m/z [IEN]: 453,1 [M+1].
Etapa 3: 4-(1-(3-cloro-4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
Se añadió 4-(1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-W-(d¡fen¡lmet¡leno)p¡r¡d¡n-2-am¡na en HCl 2 N (50 ml), y el resultante se agitó durante una noche. Después de la reacción se extrajo con acetato de etilo para retirar benzofenona, la fase acuosa se ajustó a un valor de pH superior a 12 añadiendo NaOH concentrado y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se evaporó por centrifugación para dar 4-(1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (0,77 g, 87% de rendimiento), que se usó directamente en la siguiente etapa. EM m/z [IEN]: 289,1 [M+1].
Etapa 4: 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
A una solución de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (0,72 g, 2,5 mmol) en CH2Cl2 (25 ml), se añadió bromo líquido (400 mg, 2,5 mmol) con agitación en un baño de hielo. El resultante se agitó durante 1 hora, se lavó con solución de Na2CO3, y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2O2: metanol = 50 : 1) para dar 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (588 mg, 64% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8= 8,49 (s, 1H), 7,746 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,523 (dd, J = 7,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,066-7,048 (m, 2H), 6,517 (d, J = 2,0 Hz, 1H),6,424 (s, 1H), 4,622 (s,2H). EM m/z [IEN]: 369,0 [M+1].
Etapa 5: 4-(4-(6-ammo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)-3-metox¡feml)p¡perazma-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo
5-Bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (237 mg, 0,644 mmol), 4-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (297 mg, 0,709 mmol), Pd(PPh3)4 (75 mg, 0,064 mmol), y Cs2CO3 (419 mg, 1,29 mmol) se añadieron a 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1,5 ml), se purgó con nitrógeno, y se agitó a 100 °C durante una noche. Después la solución se enfrió, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-(4-(6-am¡no-4-(1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-metox¡fen¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de ferc-butilo (112 mg, 30% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 579,2 [M+1].
Etapa 6: 4-(1-(3-cloro-4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(p¡perazm-1-¡l)feml)p¡r¡dm-2-amma
A una solución de 4-(4-(6-am¡no-4-(1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-metox¡fen¡l)p¡peraz¡na-1-carboxilato de ferc-butilo (110 mg, 0,19 mmol) en CH2Cl2 (10 ml), se añadió trifluoroacetato (1 ml) con agitación, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se usó solución de NaOH para ajustar el valor de pH de la fase acuosa a más de 13, y el resultante se extrajo con CH2O2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2O2 : metanol (v/v)= 8 : 1 ) para dar 4-(1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l) piridin-2-amina (64 mg, 70% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8= 7,650-7,631 (m, 2H), 7,079-7,035 (m, 2H), 6,872-6,850 (m, 1H), 6,812 (m, 1H), 6,589 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,355 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,295 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,416-3,364 (m, 4H), 3,341 (s, 3H), 3,297-3,273 (m, 4H). EM m/z [IEN]: 479,2 [M+1].
Ejemplo 2: clorh¡drato de 4-(1-(4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(p¡perazm-1-¡l) fen¡l) p¡r¡d¡n-2-am¡na Etapa 1: 2-cloro-4-(1-(4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1, usando 4-fluorofenilhidrazina en lugar de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del título (86 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 274,0 [M+1].
Etapa 2: 4-(1-(4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-W-(d¡femlmet¡leno)p¡r¡dm-2-amma
Figure imgf000035_0001
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1, usando 2-cloro-4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridina en lugar de 2-cloro-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridina, se obtuvo el compuesto del título (56 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 419,2 [M+1].
Etapa 3: 4-(1-(4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-A/-(difenilmetileno)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-W-(difenilmetileno)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (77 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 255,1 [M+1].
Etapa 4: 5-bromo-4-(1-(4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (52 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 333,0 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8= 8,176 (s, 1H), 7,742 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,291-7,256 (m, 2H), 7,022 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,521 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,394 (s, 1H), 4,502 (s, 2H). Etapa 5: 4-(1-(4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(4-ferc-butox¡carbomlp¡perazm-1-¡l)feml)p¡r¡dm-2-am¡na
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1, usando 5-bromo-4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (35 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 545,3 [M+1].
Etapa 6: clorh¡drato de 4-(1-(4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(p¡perazm-1-¡l)feml) p¡r¡d¡n-2-am¡na Se disolvió 4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-5-(2-metoxi-4-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina (54 mg, 0,1 mmol) en metanol (20 ml), y entonces se suministró gas cloruro de hidrógeno hasta saturación. La agitación se mantuvo durante 1 hora. El disolvente se evaporó por centrifugación, y el residuo se lavó con éter y se secó para dar clorhidrato de 4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-il)fenil) piridin-2-amina (46 mg). EM m/z[IEN]:445,2[M+1].
Ejemplo 3: clorh¡drato de 4-(1-(3-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(p¡perazm-1-¡l)feml)p¡r¡dm-2-amma
Figure imgf000035_0002
Etapa 1: 2-cloro-4-(1-(3-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1, usando 3-fluorofenilhidrazina en lugar de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del título (79 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 274,0 [M+1].
Etapa 2: 4-(1-(3-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-W-(d¡femlmet¡leno)p¡r¡dm-2-amma
Figure imgf000036_0001
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1, usando 2-cloro-4-(1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridina en lugar de 2-cloro-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridina, se obtuvo el compuesto del título (69 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 419,2 [M+1].
Etapa 3: 4-(1-(3-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-A/-(difenilmetileno)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-W-(difenilmetileno)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (80 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 255,1 [M+1].
Etapa 4: 5-bromo-4-(1-(3-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (58 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 333,0 [M+1].
Etapa 5: 4-(1-(3-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(4-ferc-butox¡carbomlp¡perazm-1-¡l)feml)p¡r¡dm-2-am¡na
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1, usando 5-bromo-4-(1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (30 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 545,3 [M+1].
Etapa 6: clorh¡drato de 4-(1-(3-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(p¡perazm-1-¡l)feml) pmdm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 2, usando 4-(1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-5-(2-metoxi-4-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-5-(2-metoxi-4-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (38 mg, 77% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 445,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8= 9,362 (a, 2H), 8,233 (a, 2H), 7,833 (s, 1H), 7,769 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,384-7,327 (m, 1H), 7,189-7,142 (m, 1H), 6,986 (s, 1H), 6,849-6,779 (m, 2H), 6,508­ 6,467 (m, 2H), 6,343 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,451-3,356 (m, 4H), 3,327 (s, 3H), 3,185 (m,4H).
Ejemplo 4: 4-(1-(4-cloro-3-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(p¡perazm-1-¡l)feml)p¡r¡dm-2-amma
Etapa 1: 2-cloro-4-(1-(4-cloro-3-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1, usando 4-cloro-3-fluorofenilhidrazina en lugar de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del título (79 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 308,0 [M+1].
Etapa 2: 4-(1-(4-cloro-3-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-W-(d¡femlmet¡leno)p¡r¡dm-2-amma
Figure imgf000036_0002
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1, usando 2-cloro-4-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridina en lugar de 2-cloro-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridina, se obtuvo el compuesto del título (69 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 453,1 [M+1].
Etapa 3: 4-(1-(4-cloro-3-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-W-(difenilmetileno)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-A/-(difenilmetileno)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (80 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 289,1 [M+1].
Etapa 4: 5-bromo-4-(1-(4-cloro-3-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (58 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 369,0 [M+1].
Etapa 5: 4-(1-(4-cloro-3-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(4-ferc-butox¡carbomlp¡perazm-1-il)fenil)piridin-2-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1, usando 5-bromo-4-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (30 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 579,2 [M+1].
Etapa 6: 4-(1-(4-cloro-3-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(p¡perazm-1-¡l)feml)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 2, usando 4-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-5-(2-metoxi-4-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-5-(2-metoxi-4-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (56 mg, 77% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 479,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8= 8,049 (s, 1H), 7,598 (d, J = 1,6 Hz, 1H),7,157 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,873-6,842 (dd, J = 10,0 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,756 (d, J = 8,8 Hz, 1H),6,502 (m, 2H), 6,315-6,281 (m, 2H), 6,168 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,491 (s, 2H), 3,359 (s, 3H), 3,138-3,114 (m, 4H), 3,052-3,028 (m, 4H).
Ejemplo 5: 4-(1-(3-tr¡fluoromet¡lfeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(p¡perazm-1-¡l)feml)p¡r¡dm-2-amma
Etapa 1: 2-cloro-4-(1-(3-tr¡fluoromet¡lfeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1, usando 3-trifluorometilfenilhidrazina en lugar de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del título (40 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 324,0 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8= 8,331 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,806 (s, 1H), 7,713 (s, 1H), 7,665 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,526 (t, J = 7,6 Hz, 1H),7,393 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,272-7,249 (m, 1H), 6,971-6,956 (m, 1H), 6,964 (s, 1H).
Etapa 2: 4-(1-(3-tr¡fluoromet¡lfeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-W-(d¡femlmet¡leno)p¡r¡dm-2-amma
Figure imgf000037_0001
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1, usando 2-cloro-4-(1-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-5-il)piridina en lugar de 2-cloro-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-ÍH-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡na, se obtuvo el compuesto del título (66 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 469,2 [M+1].
Etapa 3: 4-(1-(3-tr¡fluoromet¡lfeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-5-il)-W-(difenilmetileno)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-W-(difenilmetileno)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (79 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 305,1 [M+1].
Etapa 4: 5-bromo-4-(1-(3-tr¡fluoromet¡lfeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (57 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 383,0 [M+1].
Etapa 5: 4-(1-(3-tr¡fluoromet¡lfeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(4-ferc-butox¡carbomlp¡perazm-1-il)fenil)piridin-2-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1, usando 5-bromo-4-(1-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (42 % de rendimiento). EM m/z[IEN]:595,3[M+1].
Etapa 6: 4-(1-(3-trmuoromet¡lfeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(p¡perazm-1-¡l)feml)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 2, usando 4-(1-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-5-il)-5-(2-metoxi-4-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-5-(2-metoxi-4-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina, se obtuvo 4-(1-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-5-il)-5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina (65 mg, 83% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 495,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8= 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H),7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33-7,30(m, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,43-6,40 (m, 2H), 6,28-6,27 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,16-3,14(m, 4H), 2,98-2,96(m, 4H).
Ejemplo 6: 4-(1-(4-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)feml)p¡r¡dm-2-amma
Etapa 1: 2-cloro-4-(1-(4-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1, usando 4-fluorobencilhidrazina en lugar de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del título (56 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 288,1 [M+1].
Etapa 2: 4-(1-(4-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-W-(d¡femlmet¡leno)p¡r¡dm-2-amma
Figure imgf000038_0001
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1, usando 2-cloro-4-(1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)piridina en lugar de 2-cloro-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridina, se obtuvo el compuesto del título (65 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 433,2 [M+1].
Etapa 3: 4-(1-(4-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)-W-(difenilmetileno)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-W-(difenilmetileno)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (90 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 269,1 [M+1].
Etapa 4: 5-bromo-4-(1-(4-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (97 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 347,0 [M+1].
Etapa 5: 4-(1-(4-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)feml)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1, usando 5-bromo-4-(1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, y usando 1-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metilpiperazina en lugar de 4-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (42 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 473,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8= 8,065(s, 1H), 7,798 (m, 1H),7,696-7,552(m,3H),7,428(d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,396 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,310 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 6,065(d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,936 (s, 2H), 4,762 (s a, 2H), 3,969 (s, 3H), 3,50(m, 4H),3,14(m, 4H), 2,757 (s, 3H).
Ejemplo 7: 4-(1-(3-fluorofemMH-imidazol-5-M)-5-(2-metoxi-4-(4-metNpiperazm-1-M)feml)pindm-2-amma
Métodos sintéticos generales:
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: 2-bromo-4-(1-(3-fluorofeml)-1H-imidazol-5-il)pindma
2-Bromo-4-piridinacarboxaldehído (1,96 g, 10 mmol), 3-fluoroanilina (1,11 g, 10 mmol) y ácido 4­ metilbencenosulfónico (50 mg) se añadieron en tolueno (50 ml). El resultante se calentó a reflujo durante 12 horas con una trampa de agua para retirar el agua generada durante la reacción. El disolvente se evaporó por centrifugación, y entonces se añadieron isocianuro de tosilmetilo (1,95 g, 10 mmol), Na2CO3 (9,66 g, 91 mmol) y etanol (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. El disolvente se evaporó por centrifugación, y se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-bromo-4-(1-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)piridina (1,39 g, 44% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 318,0 [M+1].
Etapa 2: 4-(1-(3-fluorofeml)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-W-(d¡femlmet¡leno)p¡r¡dm-2-amma
Figure imgf000039_0002
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1, usando 2-bromo-4-(1-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)piridina en lugar de 2-cloro-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridina, se obtuvo el compuesto del título (70 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6=8,235(t, 1,8 Hz, 1H), 7,803 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,679 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,502 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44-7,26(m, 6H), 7,155(d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,052(t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92-6,88(m, 2H),6,551-6,536 (c, 2H), 6,389 (d, J = 1,6 Hz, 1H). EM m/z [IEN]: 419,2 [M+1].
Etapa 3: 4-(1-(3-fluorofeml)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-W-(difenilmetileno)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-W-(difenilmetileno)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (87 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 255,1 [M+1].
Etapa 4: 5-bromo-4-(1-(3-fluorofeml)-1H-imidazol-5-il)piridm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (64 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 333,0 [M+1].
Etapa 5: 4-(1-(3-fluorofeml)-1H-imidazol-5-il)-5-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazm-1-il)feml)piridm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1, usando 5-bromo-4-(1-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, y usando 1-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metilpiperazina en lugar de 4-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (33 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 459,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 7,969(s, 1H), 7,501 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,159-7,118 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,954-6,927 (m, 1H), 6,593(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,504-6,429 (m, 3H), 6,284-6,258 (dd, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz, 1H), 4,483 (s, 2H), 3,373 (s, 3H),3,254 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 2,436 (s, 3H).
Ejemplo 8: 4-(1-(4-met¡lsulfomlfeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)feml)p¡r¡dm-2-amma
Etapa 1: 2-cloro-4-(1-(4-met¡lsulfomlfeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1, usando 4-metilsulfonilfenilhidrazina en lugar de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del título (40 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 334,0 [M+1].
Etapa 2: 4-(1-(4-met¡lsulfomlfeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-W-(d¡femlmet¡leno)p¡r¡dm-2-amma
Figure imgf000040_0001
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1, usando 2-cloro-4-(1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-5-il)piridina en lugar de 2-cloro-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridina, se obtuvo el compuesto del título (70 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 315,1 [M+1].
Etapa 3: 4-(1-(4-met¡lsulfomlfeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-5-il)-W-(difenilmetileno)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-W-(difenilmetileno)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (87 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 315,1 [M+1].
Etapa 4: 5-bromo-4-(1-(4-met¡lsulfomlfeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (64 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 395,0 [M+1].
Etapa 5: 4-(1-(4-4-met¡lsulfomlfeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)feml)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1, usando 5-bromo-4-(1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, y usando 1-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metilpiperazina en lugar de 4-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (33 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 519,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8= 7,99(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88(s,1H),7,80(d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,58(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59(d, J = 2,0 Hz, 1H),6,53(dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,29(d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,30-3,33(m, 4H),3,17(s, 3H), 2,79-2,87(m, 4H),2,52(s, 3H).
Ejemplo 9 : ácido 3-(5-(2-ammo-5-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazm-1-il)feml)piridm-4-il)-1H-pirazol-1-il)benzoico Métodos sintéticos generales:
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: 3-rndrazmilbenzoato de etilo
se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (5,0 g, 30 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (25 ml), el resultante se enfrió a 0 °C, y entonces se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (2,09 g, 30 mmol) en agua (10 ml). Después el resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos, se añadió SnCU (12,86 g, 57 mmol). El resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se usó solución concentrada de NaOH para ajustar la solución a fuertemente alcalina, y entonces se extrajo con éter. El extracto se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 3-hidrazinilbenzoato de etilo (3,9 g, 72% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 181,1 [M+1].
Etapa 2: 3-(5-(2-cloropiridm-4-il)-1H-pirazoM-il)benzoato de etilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1, usando 3-hidrazinilbenzoato de etilo en lugar de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del título (49 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 328,1 [M+1].
Etapa 3: 3-(5-(2-((difemlmetileno)ammo)piridm-4-il)-1H-pirazoM-il)benzoato de etilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1, usando 3-(5-(2-cloropiridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)benzoato de etilo en lugar de 2-cloro-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridina, se obtuvo el compuesto del título (50 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 473,2 [M+1].
Etapa 4: 3-(5-(3-ammofeml)-1H-pirazol-1-il)benzoato de etilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, usando 3-(5-(2-((difenilmetileno)amino)piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)benzoato de etilo en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-A/-(difenilmetileno)piridin-2- amina, se obtuvo el compuesto del título (70 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 309,1 [M+1].
Etapa 5: 3-(5-(5-ammo-2-bromofeml)-1H-pirazol-1-il)benzoato de etilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1, usando 3-(5-(3-aminofenil)-1H-pirazol-1-il)benzoato e etilo en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (90 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8= 8,60-8,24 (s a, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97(dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,3 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,47-6,42 (m, 1H), 4,34(c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EM m/z [IEN]: 387,0 [M+1].
Etapa 6:
3- (5-(2-ammo-5-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazm-1-il)feml)piridm-4-il)-1H-pirazol-1-il)benzoato de etilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1, usando 3-(5-(5-amino-2-bromofenil)-1H-pirazol-1-il)benzoato de etilo en lugar de 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, y usando 1-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metilpiperazina en lugar de 4-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (30 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 513,3 [M+1].
Etapa 7: ácido 3-(5-(2-ammo-5-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazm-1-il)feml)piridm-4-il)-1H-pirazol-1-il)benzoico Se disolvió 3-(5-(2-am¡no-5-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)benzoato de etilo (103 mg, 0,2 mmol) en metanol (10 ml), se añad¡ó soluc¡ón saturada de h¡dróx¡do de sod¡o (5 ml), y entonces la soluc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. Se usó ác¡do clorhídrico para neutral¡zar el resultante, y el d¡solvente se evaporó por centr¡fugac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce para dar ác¡do 3-(5-(2-am¡no-5-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)benzo¡co (63 mg, 65% de rend¡m¡ento). EM m/z[IEN]:485,2[M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 8,54 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,27 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,38-6,42 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,12-3,24 (m, 4H), 2,44-2,51 (m, 4H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 10:
Alcohol 3-(5-(2-ammo-5-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazm-1-il)feml)piridm-4-il)-1H-pirazol-1-il)bencflico
El producto de la Etapa 6 en el Ejemplo 9, es dec¡r, 3-(5-(2-am¡no-5-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)benzoato de et¡lo (51 mg, 0,1 mmol), se d¡solv¡ó en THF seco (10 ml). Se añad¡ó h¡druro de alum¡n¡o y l¡t¡o (23 mg, 0,6 mmol), y el resultante se agitó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante var¡as gotas de metanol, y el d¡solvente se evaporó por centr¡fugac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce para dar alcohol 3-(5-(2-am¡no-5-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)bencíl¡co (23 mg, 49% de rend¡m¡ento). EM m/z[lEN]:471,2[M+1]. r MN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8= 7,793 (s, 1H), 7,636 (s, 1H), 7,251 (s, 2H), 7,122 (s, 1H), 6,923 (s, 1H), 6,578 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,354 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,228 (s, 1H), 6,013 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 4,496 (s, 2H), 3,36 (a, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,886 (a, 4H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo 11: clorhidrato de 2-((2-ammo-5-(2-metoxi-4-(piperazm-1-il)feml)piridm-4-il)ammo)-N-isopropilbencenosulfonamida
Métodos sintéticos generales:
Figure imgf000042_0001
Etapa 1: 2-(2-ammopiridm-4-il-ammo)-W-isopropilbencenosulfonamida
4-Cloro-2-am¡nop¡r¡d¡na (1,28 g, 10 mmol), 2-am¡no-W-¡soprop¡lbencenosulfonam¡da (2,35 g, 11 mmol), Pd2(dba)3 (915 mg, 1 mmol), BINAP(1,31 g, 2 mmol), Cs2CO3 (6,50 g, 20 mmol) y tolueno seco (80 ml) se añad¡eron en un tubo cerrado hermét¡camente y se purgó con n¡trógeno. El resultante se ag¡tó a 130 °C durante una noche. Después el resultante se enfr¡ó, se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce para dar 2-(2-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡lam¡no)-W-¡soprop¡lbencenosulfonam¡da (740 mg, 24% de rend¡m¡ento). EM m/z [IEN]: 307,1 [M+1].
Etapa 2: 2-(2-ammo-5-bromo-piridm-4-il-ammo)-W-isopropilbencenosulfonamida
De acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en la Etapa 4 del Ejemplo 1, usando 2-(2-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l-am¡no)-A/-¡soprop¡lbencenosulfonam¡da en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na, se obtuvo el compuesto del título (36 % de rend¡m¡ento). EM m/z [IEN]: 387,0 [M+1].
Etapa 3: 2-(2-ammo-5-(2-metoxi-4-(4-(ferc-butoxicarboml)piperazm-1-il)feml) piridm-4-il-ammo)-W-isopropilbencenosulfonamida
De acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en la Etapa 5 del Ejemplo 1, usando 2-(2-am¡no-5-bromo-p¡r¡d¡n-4-¡lam¡no)-W-¡soprop¡lbencenosulfonam¡da en lugar de 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na, se obtuvo el compuesto del título (21 % de rend¡m¡ento). EM m/z [IEN]: 597,3 [M+1].
Etapa 4: clorhidrato de 2-(2-ammo-5-(2-metoxi-4-(piperazm-1-il)feml)piridm-4-il-ammo)-W-isopropilbencenosulfonamida
De acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en la Etapa 6 del Ejemplo 2, usando 2-(2-am¡no-5-(2-metox¡-4-(4-(fercbutox¡carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l) p¡r¡d¡n-4-¡l-am¡no)-W-¡soprop¡lbencenosulfonam¡da en lugar de 4-(1-(4-fluorofen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(4-terc-butox¡carbon¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na, se obtuvo el compuesto del título (75 % de rend¡m¡ento). EM m/z [IEN]: 497,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8= 13,02(s, 1H), 9,49 (s, 2H), 7,81(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,63-7,67(m, 2H), 7,61(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34(td, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,17(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,46-3,49(m, 4H), 3,14-3,19(m, 5H), 0,89(d, J = 6,0 Hz, 6H).
Ejemplo 12: 4-((1-(4-cloro-3-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)et¡ml)-5-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)feml)p¡r¡dm-2-amina
Etapa 1: 4-((1-(4-cloro-3-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)et¡ml)-W-(d¡femlmet¡leno)p¡r¡dm-2-amma
Figure imgf000043_0001
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1, usando 2-cloro-4-((1-(4-cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)etinil)piridina en lugar de 2-cloro-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridina, se obtuvo el compuesto del título (35 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 491,1 [M+1].
Etapa 2: 4-((1-(4-cloro-3-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)et¡ml)p¡r¡dm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, usando 4-((1-(4-cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)etinil)-A/-(difenilmetileno)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-W-(difenilmetileno)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 327,1 [M+1].
Etapa 3: 5-bromo-4-((1-(4-cloro-3-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)et¡n¡l) pmdm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1, usando 4-((1-(4-cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)etinil)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (76 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 407,0 [M+1].
Etapa 4: 4-((1-(4-cloro-3-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)et¡ml)-5-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)feml)p¡r¡dm-2-am¡na
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1, usando 5-bromo-4-((1-(4-cloro-3-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)etinil)piridin-2-amina en lugar de 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, y usando 1-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metilpiperazina en lugar de 4-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (49 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 531,2 [M+1].
Ejemplo 13: clorh¡drato de 4-(1-(4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(1-(p¡per¡dm-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡dm-2-am¡na
Figure imgf000043_0002
Etapa 1: 4-(4-(6-ammo-4-(1-(4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dm-3-¡l) -1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡dma-1-carbox¡lato de íerc-but¡lo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1, usando 5-bromo-4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, y usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 4-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (76 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 504,2 [M+1].
Etapa 2: clorhidrato de 4-(1-(4-fluorofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(1-(p¡per¡dm-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l) piridin-2-amina De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 2, usando 4-(4-(6-amino-4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il) piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-5-(2-metoxi-4-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (49 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 404,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8= 9,06-9,17 (1H, s a), 8,81-8,98 (1H, s a), 8,13-8,24 (2H, s a), 7,92 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,17 (1H, s), 7,05-7,10 (2H, m), 7,00 (1H, s), 6,90-6,94 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,64 (1H, s), 4,23-4,34 (1H, m), 3,33 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,95-3,05 (2H, m), 1,92-2,08 (4H, m).
Ejemplo 14: 4-(1-(3-(d¡met¡lfosfor¡l)feml)-1H-p¡razol-5-¡l) -5-(2-metoxi-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na
Etapa 1: 2-cloro-4-(1-(3-bromofeml)-1H-p¡razol-5-¡l)pir¡dma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1, usando 3-bromofenilhidrazina en lugar de 3-cloro-4-fluorofenilhidrazina, se obtuvo el compuesto del título (77 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 336,0 [M+1].
Etapa 2: 2-cloro-4-(1-(3-(d¡met¡lfosfor¡l)feml)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dma
2-Cloro-4-(1-(3-bromofenil)-1H-pirazol-5-il)piridina (335 mg, 1 mmol), óxido de dimetil fosfina (94 mg, 1,2 mmol), Pd(OAc)2 (22 mg, 0,1 mmol), X-phos (95 mg, 0,2 mmol) y K3PO4 (244 Mg, 1,1 mmol) se añadieron en DMF (10 ml) y se purgó con nitrógeno. El resultante se hizo reaccionar a 150 °C durante 2 horas. Después el resultante se enfrió, el disolvente se evaporó por centrifugación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (36 % de rendimiento). EM m/z[IEN]:332,1[M+1].
Etapa 3: 4-(1-(3-(dimetilfosforil)feml)-1H-pirazol-5-il) -W-(d¡femlmet¡leno)pir¡dm-2-amma
Figure imgf000044_0001
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1, usando 2-cloro-4-(1-(3-(dimetilfosforil)fenil)-1H-pirazol-5-il)piridina en lugar de 2-cloro-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridina, se obtuvo el compuesto del título (65 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 477,2 [M+1].
Etapa 4: 4-(1-(3-(dimetilfosforil)feml)-1H-pirazol-5-il)piridm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(3-(dimetilfosforil)fenil)-1H-pirazol-5-il)-A/-(difenilmetileno)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-W-(difenilmetileno)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (90 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 313,1 [M+1]. Etapa 5: 5-bromo-4-(1-(3-(dimetilfosforil)feml)-1H-pirazol-5-il)piridm-2-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1, usando 4-(1-(3-(dimetilfosforil)fenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (89 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 391,0 [M+1].
Etapa 6: 4-(1-(3-(d¡met¡lfosfor¡l)feml)-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)feml)p¡ridm-2-amma De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1, usando 5-bromo-4-(1-(3-(dimetilfosforil)fenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina en lugar de 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, y usando 1-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metilpiperazina en lugar de 4-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (42 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 517,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 8,24 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,66-7,76 (3H, m), 7,61 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,70 (1H,d, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 1,6 Hz), 3,93-3,96 (2H, m), 3,59-3,62 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,10-3,26 (4H, m), 2,97 (3H, s), 1,84 (6H, d, J = 13,2 Hz).
Ejemplo 15: 2-(2-ammo-5-(2-metoxi-4-(piperazm-1-il)feml)piridm-3-il)-N-isopropilbencenosulfonamida Métodos sintéticos generales:
Figure imgf000045_0001
Etapa 1: 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-W-isopropilbencenosulfonamida
2-Bromo-W-isopropilbencenosulfonamida (2,4 g, 8,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,3 g, 12,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (630 mg, 0,86 mmol) y acetato de potasio anhidro (1,7 g, 17,2 mmol) se añadieron en 1,4-dioxano anhidro (100 ml) y entonces se purgó con nitrógeno. El resultante se agitó a 110 °C durante 2 días. El resultante se filtró. El filtrado se evaporó por centrifugación y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (37% de rendimiento).
Etapa 2: 2-(2-mtropiridm-3-il)-W-isopropilbencenosulfonamida
2-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-W-isopropilbencenosulfonamida (390 mg, 1,2 mmol), 2-nitro-3-(trifluorometilsulfoniloxi)piridina (272 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol), y Cs2CO3 (650 mg, 2 mmol) se añadieron en 1,4-dioxano (20 ml), se purgó con nitrógeno, y el resultante se agitó a 120 °C durante 2 horas bajo microondas. La solución se filtró, y el disolvente se evaporó por centrifugación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (47% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 322,1 [M+1].
Etapa 3: 2-(2-ammopiridm-3-il)-W-isopropilbencenosulfonamida
2-(2-Nitropiridin-3-il)-A/-isopropilbencenosulfonamida (150 mg, 0,47 mmol) se disolvió en etanol (15 ml), y entonces se añadieron HCl 2 M (0,5 ml) y polvo de hierro reducido (185 mg, 3,29 mmol). El resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y entonces se filtró. El filtrado se evaporó por centrifugación y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (80 % de rendimiento). EM m/z[IEN]:292,1[M+1].
Etapa 4: 2-(2-ammo-5-bromopiridm-3-il)-W-isopropilbencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1, usando 2-(2-aminopiridin-3-il)-A/-isopropilbencenosulfonamida en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (58 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 372,0 [M+1].
Etapa 5: 2-(2-ammo-5-(2-metoxi-4-(4-(ferc-butoxicarboml)piperazm-1-il)feml) piridm-3-il-ammo)-W-isopropilbencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1, usando 2-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-W-isopropilbencenosulfonamida en lugar de 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (30 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 582,3 [M+1].
Etapa 6: 2-(2-amino-5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-il)fenil)piridin-3-il)-W-isopropilbencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 1, usando 2-(2-amino-5-(2-metoxi-4-(4-( tercbutoxicarbonil)piperazin-1-il)fenil) piridin-3-il-amino)-W-isopropilbencenosulfonamida en lugar de 4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-piraol-5-il)-5-(2-metoxi-4-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (77 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 482,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,30- 3,60 (m, 9H), 1,09 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Ejemplo 16: clorhidrato de 3-((3-fluorofenox¡)met¡l)-5-(1-(p¡per¡dm-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l) piridin-2-amina Métodos s¡ntét¡cos generales:
Figure imgf000046_0002
Etapa 1: 3-h¡drox¡met¡l-5-(1-(1-(ferc-butox¡carboml)p¡per¡dm-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l) p¡r¡d¡n-2-am¡na
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1, usando 3-hidroximetil-5-bromo-piridin-2-amina en lugar de 5-bromo-4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-amina, y usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 4-(3-metoxil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (37 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 374,2 [M+1].
Etapa 2: 3-((3-fluorofenox¡)met¡l)-5-(1-(1-(ferc-butox¡carboml)p¡per¡dm-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡dm-2-amma 3 -Hidroximetil-5 -(1-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il) piridin-2-amina, 3-fluorofenol (61,6 mg, 0,55 mmol) y PPh3 (200 mg, 0,75 mmol) se añadieron en THF seco (20 ml), se purgó con nitrógeno, y el resultante se agitó durante 1 hora. Después el resultante se enfrió a 0 °C, se añadió gota a gota DIAD (152 mg, 0,75 mmol), y el resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó por centrifugación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (50 mg, 21% de rendimiento). EM m/z[IEN]:468,2 [M+1].
Etapa 3: clorh¡drato de 3-((3-fluorofenox¡)met¡l)-5-(1-(p¡per¡dm-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l) p¡r¡d¡n-2-am¡na
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 2, usando 3 -((3 -fluorofenoxi)metil)-5-(1-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina en lugar de 4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-5-(2-metoxi-4-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (68 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 368,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,93 (1H, s a), 8,75 (1H, s a), 8,421 (1H, s), 8,343 (1H, s), 8,301 (1H, s), 8,016 (1H, s), 7,95 (2H, s a), 7,417-7,358 (1H, m), 7,012 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 2,4 Hz), 6,947 (1H, dd, J = 8,4H, 2,4 Hz), 6,852 (1H, m), 5,085 (2H, s), 4,508 (1H, m), 3,384 (4H, m), 2,17 (4H, m). Ejemplo 17: 3-(1-(2,6-d¡cloro-3-fluorofen¡l)etox¡)-5-(2-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-4-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na
Métodos s¡ntét¡cos generales:
Figure imgf000046_0001
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1, 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxipirimidin (158 Mg, 0,5 mmol), 3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (235 mg, 0,55 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol), y Cs2CO3 (325 mg, 1 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1,5 ml), se purgó con nitrógeno, y el resultante se agitó a 100 °C durante una noche. Después el resultante se enfrió, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (58% de rendimiento). EM m/z [IEN]:535,2[M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 8,00 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,04 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84-3,79 (m, 4H), 2,73 (dt, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 4H), 1,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,08(d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 18: 5-(1-(2,6-d¡cloro-3-fluorofen¡l)etox¡)-5'-metox¡-6'-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-[3,3'-b¡p¡r¡d¡n]-6-am¡na De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, usando 5-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-metoxipiridina en lugar de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxipirimidina, se obtuvo el compuesto del título (55 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 506,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 = 7,71 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8 Hz, 4,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,11 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,37-3,52 (m, 4H), 2,87-2,97 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 1,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 19: 5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4'-metoxi-6'-(4-metilpiperazin-1-il)-[3,3'-bipiridin]-6-amina De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, usando 5-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-metoxipiridina en lugar de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxipirimidina, se obtuvo el compuesto del título (64 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 506,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 7,91 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,28­ 7,31 (1H, m), 7,06 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, s), 6,12 (1H, s), 6,04 (1H, c, J = 6,8 Hz), 4,96 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,67-3,72 (4H, m), 2,66-2,75 (4H, m), 2,47 (3H, s), 1,83 (3H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 20: 3-(1-(2-(dimetilfosforil)-5-fluorofenil)etoxi)-5-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, usando 5-bromo-3-(1-(2-(dimetilfosforil)-5-fluorofenil)etoxi)piridin-2-amina en lugar de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxipirimidina, y usando 1-(3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metilpiperazina en lugar de 3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (64 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 513,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,78-7,69 (m, 2H), 7,65 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 15,6, 6,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (c, J = 5,3 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,61 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,37-2,93 (m, 8H), 2,86 (s, 3H), 1,74 (dd, J = 13,3, 5,6 Hz, 6H), 1,67 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 21: 3-(1-(4-cloro-2-(dimetilamino)-5-fluorofenil)etoxi)-5-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)piridin-2- amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, usando 5-bromo-3-(1-(2-(dimetilamino)-4-cloro-5-fluorofenil)etoxi)piridin-2-amina en lugar de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxipirimidina, y usando 1-(3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metilpiperazina en lugar de 3-( 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (64 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 513,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 8,035 (1H, s), 7,534 (1H, s), 7,105 (1H, s), 6,987 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,546 (1H, s), 6,460-6,422 (2H, m), 6,385 (1H, s), 5,564 (1H, c), 3,612 (3H, s), 3,453 (4H, m), 2,983 (4H, m), 2,815 (6H, s), 2,620 (3H, s), 1,64 (3H, d, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 22: 5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-6'-((S)-2,4-dimetMpiperazm-1-M)-4'-metoxi-[3,3'-bipmdm]-6-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, usando (S)-1-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetilpiperazina en lugar de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxipirimidina, se obtuvo el compuesto del título (64 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 520,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 7,90 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,27-7,30 (1H, m), 7,05 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, s), 6,05 (1H, s), 6,02 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,29 (2H, s), 4,40-4,50 (1H, m), 3,87-4,15 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,12 (1H, t, J = 12,4 Hz), 2,93 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,77 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,32 (3H, s), 2,30 (1H, m), 2,07-2,14 (1H, m), 1,82 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 23: 5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-6'-((R)-2,4-dimetMpiperazm-1-M)-4'-metoxi-[3,3'-bipmdm]-6-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, usando (R)-1-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetilpiperazina en lugar de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxipirimidina, se obtuvo el compuesto del título (64 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 520,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 7,91 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,03 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,99 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,28 (t, J = 13,8 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,23 -2,11 (m, 1H), 1,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 24: 5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-6'-((S)-2,4-dimetMpiperazm-1-M)-4'-metoxi-[3,3'-bipmdm]-6-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, usando (S)-1-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetilpiperazina en lugar de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxipirimidina, y usando (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3- fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina en lugar de 3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (64 % de rendimiento). EM m/z[IEN]:520,2[M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 7,91(1H, s), 7,65 (1H, s), 7,27-7,30 (1H, m), 7,05 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,96 (1H, s), 6,02-6,10 (2H, m), 5,25 (2H, s), 4,43-4,50 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,74 (3H, s), 3,23 (1H, td, J = 12,8 Hz, 3,2 Hz), 2,94 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,78 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,29-2,32 (4H, m), 2,07-2,14 (1H, m), 1,82 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 25: 5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-6'-((R)-2,4-dimetNpiperazm-1-M)-4'-metoxi-[3,3'-bipiridm]-6-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, usando (R)-1-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetilpiperazina en lugar de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxipirimidina, y usando (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina en lugar de 3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (64 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 520,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 7,93 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,28-7,31 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,97 (1H, s), 6,04-6,13 (2H, m), 4,98 (2H, s), 4,43-4,52 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,24 (1H, td, J = 12,4 Hz, 2,8 Hz), 2,93 (1H, d, J = 10,8 Hz), 2,78 (1H, d, J = 10,4 Hz), 2,29-2,34 (4H, m), 2,09-2,14 (1H, m), 1,84 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,29 (3H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 26: 5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-6'-((S)-2,4-dimetMpiperazm-1-M)-5'-metoxi-[3,3'-bipiridm]-6-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, usando (S)-1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2,4-dimetilpiperazina en lugar de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxipirimidina, y usando y (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina en lugar de 3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (64 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 520,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 7,89 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,13 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,89 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 27: 5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4'-metoxi-6'-((S)-2-metNpiperazm-1-M)-[3,3'-bipiridm]-6-amina
Métodos sintéticos generales:
Figure imgf000048_0001
Etapa 1: 4-(6'-ammo-5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4-metoxi-[3,3'-bipiridm]-6-M)-3-metNpiperazma-1-carboxilato de (S)-íerc-butilo
4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (106 mg, 0,275 mmol), (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (140 mg, 0,33 mmol), Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,0275 mmol), y Cs2CO3 (179 mg, 0,55 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1,5 ml), se purgó con nitrógeno, y el resultante se agitó a 100 °C durante una noche. Después el resultante se enfrió, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-(6'-amino-5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (70 mg, 42% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 606,2 [M+1].
Etapa 2: 5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4'-metoxi-6'-((S)-2-metNpiperazm-1-M)-[3,3'-bipiridm]-6-amma
A una solución agitada de 4-(6'-amino-5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (67 mg, 0,11 mmol) en CH2Cl2 (10 ml), se añadió trifluoroacetato (1 ml), y la mezcla se agitó entonces durante 1 hora. Se añadió NaOH concentrado para ajustar el valor de pH a más de 13, y el resultante se extrajo con CH2Ch. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2O 2: metanol = 8: 1) para dar 5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4'-metoxi-6'-((S)-2-metilpiperazin-1-il)-[3,3'-bipiridin]-6-amina (55% de rendimiento).
EM m/z[IEN]:506,1[M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 7,94 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,28-7,32 (1H, m), 7,07 (1H, t, J
= 8,4 Hz), 6,97 (1H, s), 6,04-6,13 (2H, m), 4,86 (2H, s), 4,57-4,59 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 14 Hz), 3,76 (3H, s), 3,07­ 3,33 (4H, m), 2,88-3,00 (1H, m), 1,84 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 28: 5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4'-metoxi-6'-((S)-2-metM-4-(1-metMpiperidm-4-N)piperazm-1-il)-[3,3'-bipiridin]-6-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, usando (S)-1-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-2-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina en lugar de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metoxipirimidina, y usando y (R)-3-(1(2,6-didoro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina en lugar de 3-(1-(2,6-didoro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (27 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 603,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 = 7,88 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,26-7,28 (1H, m), 7,03 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, s), 5,99-6,02 (2H, m), 4,83 (2H, s), 4,43-4,46 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,72 (3H, s), 3,21-3,30 (2H, m), 3,12 (1H, t, J = 11,6 Hz), 2,92 (1H, d, J = 9,6 Hz), 2,79 (1H, d, J = 10,8 Hz), 2,64-2,80 (4H, m), 2,44-2,47 (3H, m), 2,29-2,34 (1H, m), 2,06-2,14 (4H, m), 1,79 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 29: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4'-metoxM",2",3",6"-tetrahidro-[3,3':6',4"-terpmdm]-6-amina
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: 6-ammo-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4'-metoxi-5",6"-dihidro-[3,3':6\4"-terpindma]-1"(2"H)-carboxilato de (R)-íerc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (20 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 589,2 [M+1]. Etapa 2: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4'-metoxi-1",2",3",6"-tetrahidro-[3,3':6\4"-terpindm]-6-amma De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4'-metoxi-5",6"-dihidro-[3,3':6',4"-terpiridina]-1"(2"H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo en lugar de 4-(6'-amino-5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (41 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 489,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 8,21 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,26-7,29 (1H, m), 7,04 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,49 (1H, s), 6,01 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,33 (2H, s), 3,94 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,49 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,00 (2H, dt, J = 4,2 Hz), 1,81 (3H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 30: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-metoxM",2",3",6"-tetrahidro-[3,3':6',4"-terpmdm]-6-amina
Métodos sintéticos generales:
Figure imgf000049_0002
Etapa 1: (R)-6'-cloro-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-metoxi-[3,3'-bipindm]-6-amma
5-Bromo-2-cloro-3-metoxipiridina (244 mg, 1,1 mmol), (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (427 mg, 1,0 mmol), Pd(Pph3)4 (116 mg, 0,1 mmol), y Cs2CO3 (652 mg, 2,0 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1,5 ml), se purgó con nitrógeno, y el resultante se agitó a 100 °C durante una noche. Después el resultante se enfrió, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar (R)-6'-cloro-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5'-metoxi-[3,3'-bipiridin]-6-amina (252 mg, 57% de rendimiento). EM m/z[IEN]:442,0[M+1].
Etapa 2: 6-ammo-5-(1-(2,6-didoro-3-fluorofenM)etoxi)-5'-metoxi-5",6"-dihidro-[3,3':6',4"-terpiridma]-1"(2"H)-carboxilato de (R)-terc-butilo
(R)-6’-cloro-5-(1-(2,6-d¡cloro-3-fluorofen¡l)etox¡)-5’-metox¡-[3,3’-b¡p¡nd¡n]-6-am¡na (243 mg, 0,55 mmol), ferc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-carboxilato-1,2,5,6-tetrahidro-piridina (204 mg, 0,66 mmol), Pd(PPh3)4 (64 mg, 0,055 mmol) y Cs2CO3 (359 mg, 1,1 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (1,5 ml), se purgó con nitrógeno, y el resultante se hizo reaccionar a 100 °C durante una noche. Después el resultante se enfrió, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 6-am¡no-5-(1-(2,6-d¡cloro-3-fluorofen¡l)etox¡)-5’-metox¡-5",6"-d¡h¡dro-[3,3’:6’,4"-terp¡r¡d¡na]-1"(2"H)-carbox¡lato de (R)-ferc-butilo (65 mg, 20% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 589,2 [M+1].
Etapa 3: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5'-metoxi-1",2",3",6"-tetrahidro-[3,3':6',4"-terpiridin]-6-amina De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofen¡l)etox¡)-5’-metox¡-5",6"-d¡h¡dro-[3,3’:6’,4"-terp¡r¡d¡na]-1"(2"H)-carbox¡lato de (R)-ferc-butilo en lugar de 4-(6’-am¡no-5’-((R)-1-(2,6-d¡doro-3-fluorofen¡l)etox¡)-4-metox¡-[3,3’-b¡pmd¡n]-6-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (41 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 489,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 8,21 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,28-7,32 (1H, m), 7,04-7,08 (2H, m), 6,93 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,10 (1H, c, J = 6,4 Hz), 5,21 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,74 (2H, s), 3,28 (2H, t, J = 4,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 4,2 Hz), 1,87 (3H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 31: 5-(1-(2-(1,1-difluoroetil)-5-fluorofenil)etoxi)-4'-metoxi-6'-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-[3,3'-bipiridin]-6-amina
Métodos sintéticos generales:
Figure imgf000050_0001
Etapa 1: 2-bromo-1-(1,1-difluoroetil)-4-fluorobenceno
Se añadieron 1-(2-bromo-4-fluorofenil)etanona (3,5 g, 16 mmol) y DAST (20 ml) en un tubo sellado, y la mezcla se hizo reaccionar a 60 °C durante una noche. Después el resultante se enfrió, se vertió con cuidado sobre hielo picado y se extrajo con n-pentano. El extracto se secó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,3 g, 60% de rendimiento).
Etapa 2: 1-(2-(1,1-difluoroetil)-5-fluorofenil)etanona
2-Bromo-1-(1,1-difluoroetil)-4-fluorobenceno (717 mg, 3 mmol), n-butil vinil éter (3,0 g, 30 mmol), Pd(OAc)2 (67 mg, 0,3 mmol), 1,3-bis(difen¡lfosf¡no)propano (DPPP) (248 mg, 0,6 mmol), trietilamina (909 mg, 9 mmol) y Dm F (10 ml) se añadieron en un tubo sellado, se purgó con nitrógeno, y la mezcla se hizo reaccionar a 120 °C durante una noche. Después el resultante se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico al 10%, se agitó durante 1 hora, se neutralizó con NaHCO3 saturado, y se extrajo con CH2Cl2. El extracto se separó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (33% de rendimiento).
Etapa 3: 1-(2-(1,1-difluoroetil)-5-fluorofenil)etanol
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Intermedio 40, usando 1-(2-(1,1-difluoroetil)-5-fluorofenil)etanona en lugar de 2-(dimet¡lam¡no)-4-cloro-5-(fluorofen¡l)etanona, se obtuvo el compuesto del título (30 % de rendimiento).
Etapa 4: 2-(1-bromoetil)-1-(1,1-difluoroetil)-4-fluorobenceno
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Intermedio 40, usando 1 -(2-(1,1 -difluoroetil)-5-fluorofenil)etanol en lugar de 2-(dimetilamino)-4-cloro-5-(fluorofenil)etanol, se obtuvo el compuesto del título (50 % de rendimiento).
Etapa 5: 5-bromo-3-(1-(2-(1,1-difluoroetil)-5-fluorofenil)etoxi)piridin-2-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Intermedio 40, usando 2-(1 -bromoetil)-1-(1,1 -difluoroetil)-4-fluorobenceno en lugar de 2-(1-bromoetil)-5-cloro-4-fluoro-W,W-dimetilanilina, se obtuvo el compuesto del título (41 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 375,0 [M+1].
Etapa 6: 5-(1-(2-(1,1-difluoroetil)-5-fluorofenil)etoxi)-4'-metoxi-6'-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-[3,3'-bipiridin]-6-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 5-bromo-3-(1-(2-(1,1-difluoroetil)-5-fluorofenil)etoxi)piridin-2-amina en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, usando 1-(1-(4-metoxil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il) piperidin-4-il)-4-metilpiperazina en lugar de (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (32 % de rendimiento). e M m/z [IEN]: 585,3 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 7,59-7,65 (2H, m), 7,12-7,18 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,47 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,42 (1H, s), 5,86 (2H, s), 5,36 (1H, c, J = 6,8 Hz), 3,72-3,79 (2H, m), 3,64 (3H, s), 2,95-3,08 (4H, m), 2,75 (2H, t, J = 12,4 Hz), 2,56-2,68 (4H, m), 2,22 (1H, m), 2,07 (3H, s), 2,027 (3H, t, J = 18,8 Hz), 1,93-1,83 (4H, m), 1,67 (3H, d, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 32: (R)-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5-metoxi-6-(piperazm-1-M)-[2,3'-bipÍ N dm]-6'-amma Etapa 1: 4-(6'-amino-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-metoxi-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperazina-1-carboxilato de (R)-íerc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (53 % de rendimiento). EM m/z [|En ]: 592,2 [M+1].
Etapa 2: (R)-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5-metoxi-6-(piperazm-1-M)-[2,3'-bipmdm]-6'-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 4-(6'-amino-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-metoxi-[2,3'-bipiridin]-6-il) piperazina-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo en lugar de 4-(6'-amino-5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (65 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 492,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 8,09 (1H, s), 7,57-7,62 (1H, m), 7,43 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,22-7,30 (2H, m), 7,16 (1H, s), 6,01 (1H, c, J = 6,4 Hz), 5,90 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,40-3,42 (4H, m), 3,05-3,17 (4H, m), 1,77 (3H, d, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 33: 5-(1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-5'-(piperazin-1-il)-[3,3'-bipiridin]-6-amina Métodos sintéticos generales:
Figure imgf000051_0001
Etapa 1: 1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona
Una mezcla de 2-cloro-5-fluorobenzoato de metilo (18,8 g, 0,1 mol), (trifluorometil)trimetilsilano (15,6 g, 0,11 mol), y CsF (2,0 g, 0,013 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno.
Entonces se añadió ácido clorhídrico 5 M (50 ml) y el resultante se agitó durante una noche. Se añadió dimetoxietano (50 ml) y el resultante se agitó a 120 °C durante una noche. Después el resultante se enfrió, se neutralizó con NaOH y se extrajo con CH2Cl2. El extracto se secó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (3,5 g, 15 % de rendimiento).
Etapa 2: 1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Intermedio 40, usando 1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona en lugar de 2-(dimetilamino)-4-cloro-5-(fluorofenil)etanona, se obtuvo el compuesto del título (85 % de rendimiento).
Etapa 3: 2-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1-cloro-4-fluorobenceno
Se añadieron 1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (2,0 g, 8,75 mmol) y PBr5 (5,0 g, 11,6 mmol) en un tubo sellado, y la mezcla se hizo reaccionar a 140 °C durante una noche. Después se añadió hielo picado, la mezcla se neutralizó con NaOH y se extrajo con CH2Cl2. El extracto se secó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (33% de rendimiento).
Etapa 4: 5-bromo-3-(1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Intermedio 40, usando 2-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1-cloro-4-fluorobenceno en lugar de 2-(1-bromoetil)-5-cloro-4-fluoro-W,W-dimetilanilina, se obtuvo el compuesto del título (27 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 400,9 [M+1].
Etapa 5: 4-(6'-amino-5'-(1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-[3,3'-bipiridin]-5-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 Ejemplo 27, usando 5-bromo-3-(1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-amina en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, y usando 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina, se obtuvo el compuesto del título (41 % de rendimiento). e M m/z [IEN]: 582,2 [M+1].
Etapa 6: 5-(1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-5'-(piperazin-1-il)-[3,3 '-bipiridin]-6-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 4-(6'-amino-5'-(1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-[3,3'-bipiridin]-5-il) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 4-(6'-amino-5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (32 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 482,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 8,07 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,40-7,50 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,07 (1H, s), 6,43 (1H, m), 3,20 (4H, m), 3,06 (4H, m).
Ejemplo 34: (R)-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-3-metoxi-6-(piperazm-1-M)-[2,3'-bipiridm]-6'-amma Etapa 1: 4-(6'-amino-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-3-metoxi-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperazina-1-carboxilato de (R)-tere-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [iEn ]: 592,2 [M+1].
Etapa 2: (R)-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-3-metoxi-6-(piperazm-1-M)-[2,3'-bipiridm]-6'-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 4-(6'-amino-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-3-metoxi-[2,3'-bipiridin]-6-il) piperazina-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo en lugar de 4-(6'-amino-5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 492,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 8,20 (1H, s), 7,54-7,58 (1H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,22 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,04 (2H, s), 5,98 (1H, c, J = 6,6 Hz), 3,66 (3H, s), 3,53-3,58 (4H, m), 3,14-3,17 (4H, m), 1,76 (3H, d, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 35: (R)-4-(6'-ammo-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4-metoxi-[3,3'-bipiridm]-6-il)piperazm-2-ona De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)piperazin-2-ona en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 506,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCh ): 8 = 7,16 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 4,8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,93 (1H, s), 6,32 (1H, s), 6,10 (1H, c, J = 6,8 Hz), 4,14 (2H, s), 3,81 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,77 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 5,6 Hz), 1,85 (3H, d, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 36: (R)-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4-metoxi-6-(piperazm-1-M)-[2,3'-bipÍ N dm]-6'-amma Etapa 1: 4-(6'-amino-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperazina-1-carboxilato de (R)-íerc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(6-cloro-4-metoxipiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [iEn ]: 592,2 [M+1].
Etapa 2: (R)-5'-(1-(2,6-didoro-3-fluorofeml)etoxi)-4-metoxi-6-(piperazm-1-M)-[2,3'-bipÍ N dm]-6'-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 4-(6’-amino-5’-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[2,3'-bipiridin]-6-il) piperazina-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo en lugar de 4-(6’-amino-5’-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3’-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 492,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 8,15 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 9,4, 4,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,17 (c, J = 6,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 37: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4'-metoxi-6'-(piperazm-1-M)-[3,3'-bipindm]-6-amma Etapa 1: 4-(6'-amino-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il)piperazina-1-carboxilato de (R)-íerc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [iEn ]: 592,2 [M+1].
Etapa 2: (R)-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4-metoxi-6-(piperazm-1-M)-[2,3'-bipindm]-6'-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 4-(6’-amino-5’-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3’-bipiridin]-6-il) piperazina-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo en lugar de 4-(6’-amino-5’-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3’-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 492,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 7,91 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,26-7,30 (1H, m), 7,05 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, s), 6,12 (1H, s), 6,04 (1H, c, J = 6,8 Hz), 4,9 (2H, s), 3,66-3,75 (7H, m), 3,11-3,18 (4H, m), 1,83 (3H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 38: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-metoxi-2'-(piperazm-1-M)-[3,4'-bipindm]-6-amma Etapa 1: 4-(6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5'-metoxi-[3,4'-bipiridin]-2'-il)piperazina-1-carboxilato de (R)-íerc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(4-bromo-5-metoxipiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 592,2 [M+1].
Etapa 2: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-metoxi-2'-(piperazm-1-N)-[3,4'-bipmdm]-6-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 4-(6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-metoxi-[3,4’-bipiridin]-2’-il) piperazina-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo en lugar de 4-(6’-amino-5’-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3’-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 492,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 7,89 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 4,8 Hz), 7,08 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,01 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,05 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,13 (2H, s), 3,72-3,80 (4H, m), 3,70 (3H, s), 3,25-3,31 (4H, m), 1,84 (3H, d, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 39: (R)-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-metoxi-4-(piperazin-1-il)-[2,3'-bipiridin]-6'-amina Etapa 1: 4-(6'-amino-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-metoxi-[2,3'-bipiridin]-4-il)piperazina-1-carboxilato de (R)-íerc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(2-bromo-5-metoxipiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 592,2 [M+1].
Etapa 2: (R)-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5-metoxi-4-(piperazm-1-il)-[2,3'-bipiridm]-6'-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 4-(6’-amino-5’-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-metoxi-[2,3'-bipiridin]-4-il) piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en lugar de 4-(6’-amino-5’-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3’-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 492,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 8,18 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,30-7,32 (1H, m), 7,06 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, s), 6,15 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,04-5,20 (2H, s a), 3,93 (3H, s), 3,41-3,48 (4H, m), 3,28-3,32 (4H, m), 1,85 (3H, d, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 40: 3-(1-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)etoxi)-5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina Etapa 1: 4-(4-(6-amino-5-(1-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)etoxi)piridin-3-il)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de (R)-3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina, y usando 5-bromo-3-(1-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)etoxi)piridin-2-amina en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de ('S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 573,3 [M+1].
Etapa 2: 3-(1-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)etoxi)-5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 4-(4-(6-amino-5-(1-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)etoxi)piridin-3-il)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 4-(6’-amino-5’-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3’-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 473,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 7,68 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 5,2 Hz), 7,21-7,23 (1H, m), 7,16 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,99 (1H, s), 6,81 (1H, t, J = 54,8 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 1,6HZ), 6,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,64 (1H, c, J = 6,4 Hz), 5,08 (2H, s), 3,61 (3H, s), 3,43-3,46 (4H, m), 3,32-3,35 (4H, m), 1,67 (3H, d, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 41: 5-(5-cloro-2-metoxi-4-(piperazm-1-il)feml)-3-(1-(2-(difluorometil)-5-fluorofeml)etoxi)piridm-2-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 40, la separación por cromatografía en columna dio como resultado el compuesto del título 41 (7% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 507,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 7,72 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 5,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 6,98 (1H, s), 6,84 (1H, t, J = 52,0 Hz), 6,59 (1H, s), 5,68 (1H, c, J = 6,4 Hz), 5,08 (2H, s), 3,65 (3H, s), 3,30-3,50 (8H, m), 1,72 (3H, d, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 42: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-metoxi-6'-(piperidm-4-M)-[3,3'-bipiridm]-6-amma El producto de ejemplo 30, es decir, (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-metoxi-1",2",3",6"-tetrahidro-[3,3’:6’,4"-terpiridin]-6-amina (98 mg, 0,2 mmol) y Pd/C (10 mg) se añadieron en metanol (20 ml), y la mezcla se hizo reaccionar durante 6 horas en una atmósfera de hidrógeno y entonces se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (12 mg, 12% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 491,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,14 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,11-2,99 (m, 2H), 1,95 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 4H), 1,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 43: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-metoxM",2",3",6"-tetrahidro-[3,2':6',4"-terpiridm]-6-amina
Etapa 1: 6-ammo-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-metoxi-5",6"-dihidro-[3,2':6',4"-terpiridma]-1"(2"H)-carboxilato de (R)-tere-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 589,2 [M+1]. Etapa 2: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-metoxi-1",2",3",6"-tetrahidro-[3,2':6',4"-terpiridm]-6-amma De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-metoxi-5",6"-dihidro-[3,2’:6’,4"-terpiridina]-1"(2"H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo en lugar de 4-(6’am¡no-5’-((R)-1-(2,6-d¡cloro-3-fluorofen¡l)etox¡)-4-metox¡-[3,3’-b¡p¡r¡d¡n]-6-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rend¡m¡ento). EM m/z [IEN]: 489,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 8,09 (1H, s), 7,40-7,42 (2H, m), 7,28-7,30 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,73 (1H, s), 6,10 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,16 (2H, s), 3,99 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,84 (2H, m), 3,52 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,49 (3H, s), 1,83 (3H, d, J = 6,8 Hz)/
Ejemplo 44: 5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-3-metoxi-6-((S)-2-metilpiperazm-1-ilH2,3'-bipiridm]-6'-amina
Etapa 1: 4-(6'-ammo-5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-3-metoxi-[2,3'-bipiridm]-6-il)-3-metilpiperazma-1-carboxilato de (S)-íerc-butilo
De acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(6-bromo-5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo en lugar de 4-(5-bromo-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rend¡m¡ento). EM m/z [IEN]: 606,2 [M+1]. Etapa 2: 5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-3-metoxi-6-((S)-2-metilpiperazm-1-il)-[2,3'-bipiridm]-6'-amma De acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 4-(6’-am¡no-5’-((R)-1-(2,6-d¡cloro-3-fluorofen¡l)etox¡)-3-metox¡-[2,3’-b¡p¡r¡d¡n]-6-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo en lugar de 4-(6’-am¡no-5’-((R)-1-(2,6-d¡cloro-3-fluorofen¡l)etox¡)-4-metox¡-[3,3’-b¡p¡r¡d¡n]-6-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rend¡m¡ento). EM m/z [IEN]: 506,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 8,38 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,11- 7,01 (m, 1H), 6,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,03 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,59 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,45-3,29 (m, 3H), 3,11 (m, 1H), 1,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 45: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4'-metoxi-5'-(piperazm-1-il)-[3,3'-bipiridm]-6-amma Etapa 1: 4-(6'-amino-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3'-bipiridin]-5-il)piperazina-1-carboxilato de (R)-íerc-butilo
De acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(5-bromo-4-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 4-(5-bromo-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rend¡m¡ento). EM m/z [|En ]: 592,2 [M+1].
Etapa 2: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4'-metoxi-5'-(piperazm-1-il)-[3,3'-bipiridm]-6-amma
De acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 4-(6’-am¡no-5’-(1-(2,6-d¡cloro-3-fluorofen¡l)etox¡)-4-metox¡-[3,3’-b¡p¡r¡d¡n]-5-¡l) p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de (R)-terc-but¡lo en lugar de 4-(6’-am¡no-5’-((R)-1-(2,6-d¡cloro-3-fluorofen¡l)etox¡)-4-metox¡-[3,3’-b¡p¡r¡d¡n]-6-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rend¡m¡ento). EM m/z [IEN]: 492,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 8,13 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,04 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,07 (m, 6H), 1,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 46: 3-(1-(2-(1,1-difluoroetil)-5-fluorofenil)etoxi)-5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina Etapa 1: 4-(4-(6-amino-5-(1-(2-(1,1-difluoroetil)-5-fluorofenil)etoxi)piridin-3-il)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato de íerc-butilo
De acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 5-bromo-3-(1-(2-(d¡fluoroet¡l)-5-fluorofen¡l)etox¡)p¡r¡d¡n-2-am¡na en lugar de 4-(5-bromo-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo, y usando 4-(3-metox¡-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l) p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de (R)-3-(1-(2,6-d¡cloro-3-fluorofen¡l)etox¡)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rend¡m¡ento). EM m/z [IEN]: 587,3 [M+1].
Etapa 2: 3-(1-(2-(1,1-difluoroetil)-5-fluorofenil)etoxi)-5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-il)fenil)piridin-2-amina
De acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 4-(4-(6-am¡no-5-(1-(2-(1,1-d¡fluoroet¡l)-5-fluorofen¡l)etox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-metox¡fen¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 4-(6’-am¡no-5’-((R)-1-(2,6-d¡cloro-3-fluorofen¡l)etox¡)-4-metox¡-[3,3’-b¡p¡r¡d¡n]-6-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rend¡m¡ento). EM m/z [IEN]: 487,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 7,63 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,23 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 5,81 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,17 (s, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,08 (t, J = 19,6 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 47: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4'-metoxi-6'-morfolmo-[3,3'-bipiridm]-6-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)morfolino en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 493,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 7,93 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,04 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,86-3,81 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,56-3,50 (m, 4H), 1,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 48: 5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5-metoxi-6-((S)-2-metilpiperazm-1-M)-[2,3'-bipiridm]-6'-amina
Etapa 1: 4-(6'-ammo-5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5-metoxi-[2,3'-bipiridm]-6-il)-3-metilpiperazma-1-carboxilato de (S)-íerc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 606,2 [M+1]. Etapa 2: 5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5-metoxi-6-((S)-2-metilpiperazm-1-il)-[2,3'-bipiridm]-6'-amma De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 4-(6’-amino-5’-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5-metoxi-[2,3'-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 4-(6’-amino-5’-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3’-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 506,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 8,13 (1H, s), 7,73 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,20-7,09 (2H, m), 6,12 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,21 (2H, s), 4,54 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,77 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,51 (2H, m), 3,43 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,24 (3H, d, J = 11,9 Hz), 1,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,38 (3H, d, J = 6,9 Hz).
Ejemplo 49: 5-(5-cloro-2-metoxi-4-(piperazin-1-il)fenil)-3-(1-(2-(1,1-difluoroetil)-5-fluorofenil)etoxi)piridin-2-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 46, la purificación y separación por cromatografía en columna sobre gel de sílice dio como resultado el compuesto del título 49 (67% de rendimiento). EM m/z [IEN]: 521,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 7,65 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,83 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,17 (s, 4H), 3,11 (s, 4H), 2,09 (t, J = 19,6 Hz, 3H), 1,62 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 50: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-etoxM",2",3",6"-tetrahidro-[3,3':6',4"-terpiridm]-6-amina
Etapa 1: (R)-6'-cloro-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-etoxi-[3,3'-bipiridm]-6-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 30, usando 5-bromo-2-cloro-3-etoxipiridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-metoxipiridina, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 456,0 [M+1].
Etapa 2: 6-ammo-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-etoxi-5",6"-dihidro-[3,3':6',4"-terpiridma]-1"(2"H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 30, usando (R)-6’-cloro-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-etoxi-[3,3’-bipiridin]-6-amina en lugar de (R)-6’-cloro-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-metoxi-[3,3’-bipiridin]-6-amina, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 603,2 [M+1].
Etapa 3: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-etoxM",2",3",6"-tetrahidro-[3,3':6',4"-terpiridm]-6-amma De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 30, usando 6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-etoxi-5",6"-dihidro-[3,3’:6’,4"-terpiridina]-1"(2"H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo en lugar de 6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-metoxi-5",6"-dihidro-[3,3’:6’,4"-terpiridina]-1"(2"H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 503,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,13 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,08 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,80 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 51: 5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-metoxi-3,,-metiM,,,2,,,3,,,6,,-tetrahidro-p,3':6',4"-terpiridin]-6-amina
Figure imgf000057_0001
Etapa 1: 6-ammo-5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-metoxi-5"-metil-5",6"-dihidro-[3,3':6',4"-terpiridma]-1"(2"H)-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000057_0002
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 30, usando 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo en lugar de ferc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-carboxilato-1,2,5,6-tetrahidro-piridina, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z[IEN]:603,2[M+1].
Etapa 2: 5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-metoxM",2",3",6"-tetrahidro-[3,3':6\4"-terpiridm]-6-amma De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 30, usando 6-amino-5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-metoxi-5"-metil-5",6"-dihidro-[3,3’:6’,4"-terpiridina]-1"(2"H)-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 6­ amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-metoxi-5",6"-dihidro-[3,3’:6’,4"-terpiridina]-1"(2"H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 503,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,16 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,25 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 5,9, 3,0 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 12,3, 5,4 Hz, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,10 (dd, J = 12,3, 7,6 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 52: (R)-2-((6-ammo-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-r,2,,,3,,,6,,-tetrahidro-[3,3':6',4,,-terpÍ N dm]-5'-il)oxi)etanol
Etapa 1: (R)-2-((6'-ammo-6-cloro-5'-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-[3,3'-bipiridm]-5-il)oxi)etanol
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 30, usando 5-bromo-2-cloro-3-(2-hidroxietoxi)-piridina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-metoxipiridina, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 472,0 [M+1].
Etapa 2: 6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5'-(2-hidroxietoxi)-5",6"-dihidro-[3,3':6',4"-terpiridina]-1"(2"W)-carboxilato de (R)-íerc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 30, usando (R)-2-((6’-amino-6-cloro-5’-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-[3,3’-bipiridin]-5-il)oxi)etanol en lugar de (R)-6’-cloro-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-metoxi-[3,3’-bipiridin]-6-amina, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 619,2 [M+1].
Etapa 3: (R)-2-((6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-1",2",3",6"-tetrahidro-[3,3':6',4"-terpiridin]-5'-il)oxi)etanol
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 30, usando 6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-(2-hidroxietoxi)-5",6"-dihidro-[3,3’:6’,4"-terpiridina]-1"(2"H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo en lugar de 6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-metoxi-5",6"-dihidro-[3,3’:6’,4"-terpiridina]-1"(2"H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 519,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 8,23 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,9, 4,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,11 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,18-4,04 (m, 2H), 4,01 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,64 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,68 (s, 2H), 1,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 53: 5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4'-etoxi-6'-((S)-2-metilpiperazm-1-il)-[3,3'-bipiridm]-6-amina
Etapa 1: 4-(6'-ammo-5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4-etoxi-[3,3'-bipiridm]-6-il)-3-metilpiperazma-1-carboxilato de (S)-íerc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(5-bromo-4-etoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 620,2 [M+1]. Etapa 2: 5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4'-etoxi-6'-((S)-2-metilpiperazm-1-il)-[3,3'-bipiridm]-6-amma De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 4-(6’-amino-5’-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 4-(6’-amino-5’-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3’-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 520,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 17,1, 8,9 Hz, 2H), 6,05 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,05 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,99-3,85 (m, 1H), 3,20-3,02 (m, 3H), 2,98-2,77 (m, 2H), 1,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 54: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-6'-morfolmo-5'-(2-morfolmoetoxi)-[3,3'-bipiridm]-6-amma De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(2-(5-bromo-2-morfolinopiridin-3-iloxi)etil)morfolina en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 592,2 [M+1].1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 1H), 7,11-7,03 (m, 1H), 6,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,10 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,19-4,06 (m, 2H), 3,88-3,83 (m, 4H), 3,74-3,69 (m, 4H), 3,48-3,38 (m, 4H), 2,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,60 (d, J = 4,3 Hz, 4H), 1,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 55: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-(2-morfolmoetoxi)-r,2",3",6"-tetrahidro-p,3':6',4"-terpiridin]-6-amina
Etapa 1: (R)-6'-cloro-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-(2-morfolmoetoxi)-[3,3'-bipiridm]-6-amma
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 30, usando 4-(2-(5-bromo-2-cloropiridin-3-iloxi)etil)morfolina en lugar de 5-bromo-2-cloro-3-metoxipiridina, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]:543,1[M+1].
Etapa 2: 6-ammo-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-5'-(2-morfolmoetoxi)-5",6"-dihidro-[3,3':6',4"-terpiridma]-1"(2"H)-carboxilato de (R)-íerc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 30, usando (R)-6’-cloro-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-(2-morfolinoetoxi)-[3,3’-bipiridin]-6-amina en lugar de (R)-6’-cloro-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-metoxi-[3,3’-bipiridin]-6-amina, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 688,2 [M+1].
Etapa 3: (R)-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5'-(2-morfolinoetoxi)-1",2",3",6"-tetrahidro-[3,3':6',4"-terpiridin]-6-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 30, usando 6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-(2-morfolinoetoxi)-5",6"-dihidro-[3,3’:6’,4"-terpiridina]-1"(2"H)-carboxilato de (R)-terc-butilo en lugar de 6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-5’-metoxi-5",6"-dihidro-[3,3’:6’,4"-terpiridina]-1"(2"H)-carboxilato de (R)-terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 588,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 8,20 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,09 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,11 (dd, J = 14,4, 5,8 Hz, 2H), 3,76-3,66 (m, 4H), 3,59 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,65-2,51 (m, 6H), 1,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 56: 5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-6'-((S)-2-metilpiperazm-1-M)-4'-(2-morfolmoetoxi)-[3,3'-bipiridin]-6-amina
Etapa 1: 4-(6'-ammo-5'-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-4-(2-morfolmoetoxi)-[3,3'-bipiridm]-6-M)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 27, usando 4-(5-bromo-4-(2-morfolinoetoxipiridin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 4-(5-bromo-4-metoxipiridin-2 il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (46 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 705,3 [M+1].
Etapa 2: 5-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi)-6'-((S)-2-metNpiperazm-1-M)-4'-(2-morfolmoetoxi)-[3,3'-bipiridin]-6-amina
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 27, usando 4-(6’-amino-5’-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-(2-morfolinoetoxi)-[3,3'-bipiridin]-6-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 4-(6’-amino-5’-((R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi)-4-metoxi-[3,3’-bipiridin]-6-il)-3-metil-piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título (67 % de rendimiento). EM m/z [IEN]: 605,2 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,05 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,45-4,36 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 10,3, 6,1 Hz, 2H), 3,99-3,89 (m, 1H), 3,68-3,64 (m, 4H), 3,08 (dd, J = 10,8, 7,5 Hz, 3H), 2,94 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 13,5, 10,0 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 10,1, 6,1 Hz, 2H), 2,49-2,44 (m, 4H), 1,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ensayo de actividad de inhibición de quinasa ALK
El siguiente método se usó para determinar la actividad inhibidora de quinasa ALK de los compuestos de la presente invención. La actividad inhibidora se indica mediante CI50, que significa la concentración del compuesto cuando la actividad de quinasa ALK se inhibe en un 50%. La presente patente estableció y optimizó la plataforma de ensayo de actividad quinasa ALK (adquirida de Millipore) usando el método de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF, Cisbio) para medir la actividad de los compuestos.
Materiales y métodos:
Materiales:
a. Placa blanca de 384 orificios (Perkin Elmer, n.° de catálogo 607290/99)
b. Tampón HEPES: Se formulan 50 ml de tampón HEPES 0,05 M con tampón HEPES 1 M (Invitrogen, n.° de catálogo 15630-080), tomando 2,5 ml de tampón HEPES 1 M, añadiendo una cantidad apropiada de agua destilada (ddH2O), ajustando el pH a 7,0 con NaOH, y finalmente añadiendo ddH2O (agua doblemente destilada) hasta 50 ml.
c. Quinasa ALK (Millipore).
d. NaaVO40,1 M
e. MgCl21 M
f. DTT 0,2 M
g. BAS al 10%
h. DMSO
i. ddH2O
j. Compuestos de ensayo: Compuestos de ejemplo
El ensayo se realizó de acuerdo con el siguiente procedimiento:
1. preparar tampón de reacción de enzima ALK: HEPES 50 mM (pH = 7,0), Na3VO40,1 mM, BAS al 0,01%, MgCl25 mM, dTt 1 mM, colocar sobre hielo como reserva;
2. usar DMSO al 100% para preparar una dilución en serie de 3 veces del compuesto a partir de 1 mM, añadir 4 |jl de cada concentración a 96 j l de tampón de reacción, entonces tomar 2,5 j l y añadirlo a una placa de 384 pocillos (OptiPlate-384, PerkinElmer), seguido de añadir 5 j l de quinasa, mezclar uniformemente mediante centrifugación, entonces añadir 2,5 j l del líquido mezclado de ATP y péptido TK (la concentración final de ATP es el valor Km ) para iniciar la reacción.
3. colocar la placa de 384 pocillos en un incubador a 23 °C durante 120 minutos.
4. Añadir 5 j l de anticuerpo anti-TK-anticuerpo anti-criptato, 5 j l de XL-665 marcado con estreptavidina para detener la reacción.
5. Incubar en el incubador (22-23 °C) durante 1 hora;
6. Usar un lector de microplacas Envision (PerkinElmer) para leer la señal fluorescente de la reacción: 320 nm de excitación, leer los espectros de emisión de 665 nm de longitud de onda;
7. Generar la CI50 de los compuestos frente a ALK: calcular la CI50 de los compuestos usando GraFit6.
T l 1 A ivi inhiiin ALK l m ml
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Los datos de ensayo en la Tabla 1 indican que los compuestos proporcionados por la presente invención tienen altas actividades inhibidoras de ALK.
La Tabla 2 enumera las actividades inhibidoras de los compuestos de ejemplo 27, 30 y 53 frente a quinasa ALK mutada. Entre ellas, las mutaciones F1174L, L1196M, G1269S y R1275Q de quinasas ALK pueden obtenerse de fuentes comerciales.
Tabla 2 A ivi inhi i r l m m l fr n r in ALK m tadas
Figure imgf000062_0003
Los compuestos proporcionados por la presente invención tienen muy buen metabolismo in vivo. La Tabla 3 enumera datos farmacocinéticos in vivo para los compuestos de ejemplo 27, 30, y 53 de la presente invención en ratas SD.
T l P r m r f rm in i l m m l
Figure imgf000062_0002
CYP-3A4 es una importante enzima metabólica humana CYP-3A. La inhibición de esta enzima puede conducir a un efecto adverso sobre el metabolismo de otros fármacos en terapia de combinación. Como se muestra en la Tabla 4, Los compuestos de ejemplo 27 y 30 no muestran una inhibición significativa frente a CYP-3A4, y de este modo reducen o evitan el impacto sobre el metabolismo de otros fármacos en terapia de combinación.
Tabla 4 Inhibición de los compuestos de ejemplo 27 y 30 frente a CYP-3A4
Figure imgf000062_0004
Tabla 5 enumera el efecto terapéutico del compuesto objetivo final del Ejemplo 27 frente a carcinoma de pulmón de células no pequeñas humano NCI-H2228 en ratones atímicos. El método experimental usado fue tal como sigue. Se inocularon ratones atímicos por vía subcutánea con células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humano NCI-H2228, después de que tumor creciera hasta 80-200 mm3, los ratones se agruparon aleatoriamente (D0) y fueron administrados. La dosis de administración y el régimen de administración se enumeran en la Tabla 5. Dos veces por semana se midió el volumen tumoral, se pesaron los ratones, y se registraron los datos. El volumen tumoral (V) se calcula como: V = 1/2*a*b2, en donde a y b representan la longitud y anchura respectivamente. T/C(%) = (T-Tq)/(C-Cq)x100, en donde T, C respectivamente representa el volumen tumoral al final del experimento; Tq, Cq respectivamente representa el volumen tumoral al inicio del experimento.
Cuando se observó regresión tumoral, T/C(%) = (T-To)/Tox100, en donde T es el volumen tumoral al final del experimento; T0 es el volumen tumoral al inicio del experimento. Tasa de inhibición (%) = 100-T/C(%), la regresión parcial indica que el tumor disminuye pero no desaparece, la regresión completa indica que el tumor desaparece.
Figure imgf000064_0001
En la tabla: el grupo de disolvente es un grupo control, los compuestos de los grupos de tratamiento se formulan con agua destilada que contiene Tween-80 al 0,1%.
D0-20 representa la administración una vez al día desde el día 0 (D0), y la administración continua durante 21 días; 5 D0-13 representa la administración una vez al día desde el día 0 (D0), y la administración continua durante 14 días. Los valores P se obtienen de la prueba t de student con respecto al control.
n es el número de ratones, para el grupo de control, el número de ratones de ensayo n es 1 2 , y n es siempre 6 para 0 el grupo de tratamiento.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula (III),
    Figure imgf000066_0001
    en donde
    el sustituyente R4' en la posición 3 es F, los sustituyentes R4' en la posición 2 y posición 6 son Cl, y el sustituyente R4' en la posición 4 es hidrógeno;
    A 2 se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, y pirimidinilo, estando todos sustituidos con 1, 2, 3 o 4 -O-alquilo(s) C1-6 en los que cada hidrógeno del resto alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, o heteroaliciclilo de 3-12 miembros;
    A 5 es un heteroaliciclilo de 3-12 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en
    =O,
    alquilo C1-6 no sustituido,
    heteroaliciclilo de 3-12 miembros, en donde el heteroaliciclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 , =O, -OH, -COOH, -CN, halógeno, -NH(alquilo C 1 - 6 ), y -N(alquilo C 1 - 6 ) 2 , y
    alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente de entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxilo, y heteroaliciclilo de 3-12 miembros; y
    sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, y enantiómeros del mismo, y mezclas de los mismos.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, donde
    A 2 está sustituido con uno o más -O-alquilo(s) C 1 - 6 , donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, morfolinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazin-2-ona-ilo, pirrolinilo, dihidrofurilo, dihidrotienilo.
    3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde
    A 2 está sustituido con uno o más -O-alquilo(s) C 1 - 6 , donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, morfolinilo.
    4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde
    A2 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en metoxi, etoxi, -OCH2CH2OH,
    Figure imgf000066_0002
    5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde
    A 5 es un heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros.
    6 . El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde
    A 5 es morfolinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazin- 2 -ona-ilo, pirrolinilo, dihidrofurilo o dihidrotienilo.
    7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , donde
    A 5 es morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridilo, piperazinilo, piperazin-2-ona-ilo, o piperidinilo.
    8 . El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde
    A 5 es piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-1 -ilo, piperidin-2-Mo, piperidin-3-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin- 2 -ilo, morfolin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, o piperazin-2-ona-ilo.
    9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , en donde
    Figure imgf000067_0001
    10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde
    A5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en =O, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros donde el heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, =O, -OH, -COOH, -CN, halógeno, -NH(alquilo C1-3), y -N(alquilo C1-3 )2, donde cada uno de metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente de entre el grupo que consiste en -OH, -COOH, y heteroaliciclilo de 5 o 6 miembros.
    11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde
    A5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo que consiste en: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, =O, piperidinilo, y piperazinilo, donde piperidinilo o piperazinilo está opcionalmente sustituido con metilo.
    12. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en
    Figure imgf000067_0002
    Figure imgf000068_0001
    y
    Figure imgf000068_0002
    y
    sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, y enantiómeros del mismo, y mezclas de los mismos.
    13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o sal(es) farmacéuticamente aceptable(s), estereoisómero(s), o enantiómero(s) del mismo, o una mezcla de los mismos como un ingrediente activo, junto con uno o más vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s).
    14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o sal(es) farmacéuticamente aceptable(s), estereoisómero(s), o enantiómero(s) del mismo, o una mezcla de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades mediadas por ALK.
    15. Un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, donde las enfermedades mediadas por ALK incluyen carcinoma pulmonar de células no pequeñas ALK positivo, linfoma anaplásico de células grandes, tumor miofibroblástico inflamatorio, carcinoma nasofaríngeo, cáncer de mama, cáncer colorrectal, linfoma difuso de linfocitos B grandes, histiocitosis sistémica, y neuroblastoma.
ES14746385T 2013-02-02 2014-01-27 Inhibidor de proteína quinasa de 2-aminopiridina sustituida Active ES2716617T3 (es)

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