JP6200520B2 - 置換2−アミノピリジンプロテインキナーゼ阻害剤 - Google Patents
置換2−アミノピリジンプロテインキナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6200520B2 JP6200520B2 JP2015555577A JP2015555577A JP6200520B2 JP 6200520 B2 JP6200520 B2 JP 6200520B2 JP 2015555577 A JP2015555577 A JP 2015555577A JP 2015555577 A JP2015555577 A JP 2015555577A JP 6200520 B2 JP6200520 B2 JP 6200520B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- fluorophenyl
- chloro
- yield
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Description
A1は水素、−O−(CHR1)−A4、−CH2OR2、及び1つまたは複数のR3で置換されたアリールから選ばれ、
R1はメチル、及び1〜3個のハロゲンで置換されたメチルから選ばれ、
A4は1つまたは複数のR4で置換されてもよいアリールから選ばれ、
R2は1つまたは複数のR3で置換されてもよいアリールから選ばれ、
R3はハロゲン、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2NR6R7、−NR6R7、−NHSO2(C1−6アルキル)、及び−P(O)R6R7から選ばれ、
R4はハロゲン、C1−6アルキル、−NR6R7、及び−P(O)R6R7から選ばれ、
R6及びR7はそれぞれ独立に水素、及びC1−6アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに3−12員ヘテロ脂環基を形成し、
A2はフェニル、ピリジル、ピリミジル、及びピラゾリルから選ばれ、ハロゲン、及び−OC1−6アルキルから選ばれる1つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、C1−6アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又は3−12員ヘテロ脂環基で置換されてもよく、
A5は3−12員ヘテロ脂環基であり、=O、無置換のC1−6アルキル、独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び3−12員ヘテロ脂環基から選ばれる1つまたは複数の基で置換されたC1−6アルキル、並びに3−12員ヘテロ脂環基から選ばれる1つまたは複数の基で置換されてもよく、
A3は水素、−NHアリール、アリール置換のヘテロアリール、ヘテロアリール置換のヘテロアリール、アリールアルキル置換のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル置換のヘテロアリール、アリールアルキル置換のヘテロアリールエチニル、及びヘテロアリールアルキル置換のヘテロアリールエチニルから選ばれ、前記のアリール又はヘテロアリールはハロゲン、任意にハロゲン、ヒドロキシ又は3−12員ヘテロ脂環基で置換されてもよいC1−6アルキル、−OH、−OC1−6アルキル、−CN、−COOH、−C1−6アルキルNH2、−C1−6アルキルNH(C1−6アルキル)、−C1−6アルキルN(C1−6アルキル)2、−COOC1−6アルキル、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−NR6R7、−NHSO2(C1−6アルキル)、又は−P(O)R6R7の1つまたは複数で置換されてもよく、
条件は、A1及びA3が同時に水素ではなく、且つA1及びA3のいずれか1つが水素である。]
いくつかの実施形態において、一般式I化合物において、A1は−O−(CHR1)−A4であり、且つR1はメチルである場合、A2は少なくとも1つの−OC1−6アルキルで置換され、並びに、A1は1つまたは複数のR3で置換されたアリールであり、且つR3は−NR6R7である場合、R6及びR7はそれぞれ独立にC1−6アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに3−12員ヘテロ脂環基を形成する。
ただし、R6及びR7はそれぞれ独立にC1−6アルキルから選ばれ、いくつかの実施形態において、A4は1つまたは複数のR4で置換されたフェニルから選ばれ、ただし、R4はF、Cl、ハロゲン置換のメチル、ハロゲン置換のエチル、−N(CH3)2、及び−P(O)(CH3)2から選ばれ、いくつかのより好ましい実施形態において、A4は1つまたは複数のR4で置換されたフェニルから選ばれ、ただし、R4はF、Cl、−CHF2、−CF3、−CF2CH3、−N(CH3)2、及び−P(O)(CH3)2から選ばれ、A4は少なくとも1つのF原子で置換される。
いくつかの好ましい実施形態において、−A2−A5の構造は、
A1は、−O−(CHR1)−A4、−CH2OR2、及び1つまたは複数のR3で置換されたアリールから選ばれ、
R1はメチル、及び1〜3個のハロゲンで置換されたメチルから選ばれ、
A4は1つまたは複数のR4で置換されてもよいアリールから選ばれ、
R2は1つまたは複数のR3で置換されてもよいアリールから選ばれ、
R3はハロゲン、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2NR6R7、−NR6R7、−NHSO2(C1−6アルキル)、及び−P(O)R6R7から選ばれ、
R4はハロゲン、C1−6アルキル、−NR6R7、及び−P(O)R6R7から選ばれ、
R6及びR7はそれぞれ独立に水素、及びC1−6アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに3−12員ヘテロ脂環基を形成し、
A2はフェニル、ピリジル、ピリミジル、及びピラゾリルから選ばれ、ハロゲン、及び−OC1−6アルキルから選ばれる1つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、C1−6アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又は3−12員ヘテロ脂環基で置換されてもよく、
A5は3−12員ヘテロ脂環基であり、=O、無置換のC1−6アルキル、独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び3−12員ヘテロ脂環基から選ばれる1つまたは複数の基で置換されたC1−6アルキル、並びに3−12員ヘテロ脂環基から選ばれる1つまたは複数の基で置換されてもよい。]
一般式IIの化合物において、いくつかの実施形態において、A1は1つまたは複数のR3で置換されたアリールであり、且つR3は−NR6R7である場合、R6及びR7はそれぞれ独立にC1−6アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに3−12員ヘテロ脂環基を形成する。
ただし、R6及びR7はそれぞれ独立にC1−6アルキルから選ばれ、いくつかのより好ましい実施形態において、A4は1つまたは複数のR4で置換されたフェニルから選ばれ、ただし、R4はF、Cl、ハロゲン置換のメチル、ハロゲン置換のエチル、−N(CH3)2、及び−P(O)(CH3)2から選ばれ、いくつかの更に好ましい実施形態において、A4は1つまたは複数のR4で置換されたフェニルから選ばれ、ただし、R4はF、Cl、−CHF2、−CF3、−CF2CH3、−N(CH3)2、及び−P(O)(CH3)2から選ばれ、A4は少なくとも1つのF原子で置換される。
いくつかの好ましい実施形態において、−A2−A5の構造は、
R4’は独立に水素、ハロゲン、C1−6アルキル、−NR6R7、及び−P(O)R6R7から選ばれ、
R6及びR7はそれぞれ独立に水素、及びC1−6アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに3−12員ヘテロ脂環基を形成し、
A2はフェニル、ピリジル、及びピリミジルから選ばれ、独立にハロゲン、−OC1−6アルキルから選ばれる1つ、2つ、3つ又は4つの基で置換されてもよく、ただし、C1−6アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又は3−12員ヘテロ脂環基で置換されてもよく、
A5は3−12員ヘテロ脂環基であり、=O、無置換のC1−6アルキル、独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び3−12員ヘテロ脂環基から選ばれる1つまたは複数の基で置換されたC1−6アルキル、並びに3−12員ヘテロ脂環基から選ばれる1つまたは複数の基で置換されてもよい。]
一般式III又は一般式IVの化合物では、いくつかの実施形態において、R4’は同一であってもよいし、異なっていてもよく、且つ全てが水素であることはなく、いくつかの好ましい実施形態において、3位のR4’置換基はハロゲンであり、いくつかのより好ましい実施形態において、3位のR4’置換基はFであり、残りのR4’置換基は独立に水素、ハロゲン、ハロゲン置換のC1−6アルキル、−NR6R7、及び−P(O)R6R7から選ばれ、
ただし、R6及びR7は独立にC1−6アルキルから選ばれ、いくつかの更に好ましい実施形態において、3位のR4’置換基はFであり、残りのR4’置換基は独立に水素、ハロゲン、ハロゲン置換のメチル、ハロゲン置換のエチル、−N(CH3)2、及び−P(O)(CH3)2から選ばれ、いくつかの更に好ましい実施形態において、3位のR4’置換基はFであり、残りのR4’置換基は独立に水素、F、Cl、−CHF2、−CF2CH3、−N(CH3)2、及び−P(O)(CH3)2から選ばれ、いくつかの特に好ましい実施形態において、3位のR4’置換基はFであり、2位及び6位のR4’置換基はClであり、4位のR4’は水素である。
いくつかの好ましい実施形態において、−A2−A5の構造は、
(ii)疾患の抑制、すなわち、臨床症状の進展を阻むこと、及び/又は
(iii) 疾患の緩和、すなわち、臨床症状を軽減すること。
以下の具体的な実施例は、当業者が本発明をより明確に理解、実施できるためのものである。これらは、本発明の範囲を制限するものではないと考えられるべきであり、本発明の例示的な説明及び典型的な代表に過ぎる。当業者は本発明の化合物を形成する他の合成経路があることが理解すべきであり、以下に非限定的な例を提供する。
中間体1:t−ブチル4−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
ステップ1:t−ブチル4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
m−ブロモアニソール(1.0g、5mmol)、N−t−ブトキシカルボニルピペラジン(1.2g、6mmol)、Pd2(dba)3(229mg、0.25mmol)、BINAP(328mg、0.5mmol)及びナトリウムt−ブトキシド(0.72g、7.5mmol)を乾燥したトルエン(20mL)に加え、窒素置換し、80℃で一晩撹拌した。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、t−ブチル4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.4g)を得、収率が96%である。MSm/z[ESI]:293.2[M+1]。
0℃、撹拌条件下で、t−ブチル4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.6g、5mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に液体臭素(0.87g、5mmoL)のジクロロメタン(10mL)溶液を滴下し、滴下終了後、0℃で1時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて洗浄し、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、t−ブチル4−(3−メトキシ−4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(756mg)を得、収率が40%である。MSm/z[ESI]:371.1[M+1]。
t−ブチル4−(3−メトキシ−4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(740mg、2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1008mg、4mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg、0.1mmol)及び無水酢酸カリウム(588mg、6mmol)を乾燥したジオキサン(20mL)に加え、窒素置換し、120℃で2時間反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、t−ブチル4−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(640mg)を得、収率が76%である。MSm/z[ESI]:419.3[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.212(d,J=6.8Hz,1H),6.58−6.40(m,2H),3.861(s,3H),3.593−3.555(m,4H),3.125−3.110(m,4H),1.483(s,9H),1.240(s,12H)。
ステップ1:1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−4−メチルピペラジン
5−フルオロ−2−ニトロアニソール(14.0g、83mmol)、N−メチルピペラジン(9.1g、91mmol)及び炭酸カリウム(34.5g、250mmol)をジメチルスルホキシド(200mL)に加え、90℃で一晩撹拌した。冷却後、水3Lに注ぎ、析出した固体を濾過、乾燥させ、1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−4−メチルピペラジン(20.9g)を得た。MSm/z[ESI]:252.1[M+1]。
1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−4−メチルピペラジン(20.8g、83mmol)、ラネーニッケル(4.0g)をメタノール200mLに加え、水素で空気を置換し、水素雰囲気下で撹拌し一晩反応させ、濾過し、溶媒濃縮後、1−(3−メトキシ−4−アミノフェニル)−4−メチルピペラジン(17.0g)を得、収率が93%である。MSm/z[ESI]:222.2[M+1]。
1−(3−メトキシ−4−アミノフェニル)−4−メチルピペラジン(16.6g、75mmol)、臭化第一銅(21.5g、0.15mol)をテトラヒドロフラン(200mL)に加え、撹拌下で亜硝酸イソアミル(17.6g、0.15mol)を滴下した。室温で1時間反応させ、3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1を溶離液とする)により分離精製し、1−(3−メトキシ−4−ブロモフェニル)−4−メチルピペラジン(5.98g)を得、収率が28%である。MSm/z[ESI]:285.1[M+1]
1−(3−メトキシ−4−ブロモフェニル)−4−メチルピペラジン(2.85g、10mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.78g、15mmol)、Pd(dppf)Cl2(366mg、0.5mmol)及び無水酢酸カリウム(1.96g、20mmol)を乾燥したジオキサン(100mL)に加え、窒素置換し、120℃で3時間反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、t−ブチル1−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4−メチルピペラジン(1.86g)を得、収率が56%である。MSm/z[ESI]:333.2[M+1]。
ステップ1:2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド
室温、撹拌下で2−クロロイソニコチン酸(18.0g、0.115mol)のジクロロメタン溶液(250mL)にN,N’−カルボニルジイミダゾール(17.0g、0.105mol)を分割して添加した。添加後、0.5時間撹拌し、その後、N,O−ジメチルヒドロキシアミン(10.2g、0.167mol)を速やかに加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液にエチルエーテル200mLを加え、水洗、乾燥、濃縮し、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド(18.0g)を得、収率が78%である。MSm/z[ESI]:201.0[M+1]。
0℃、撹拌条件下で、3Mメチルマグネシウムブロミド(50mL、150mmol)を2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド(10.0g、50mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(50mL)に滴下し、滴下終了後、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、1−(2−クロロピリジン−4−イル)エタノン(7.5g)を得、収率が96%である。MSm/z[ESI]:156.0[M+1]。
1−(2−クロロピリジン−4−イル)エタノン(7.5g、48mmol)をDMFDMA40mLに加え、100℃で2時間撹拌反応させた。反応液を冷却した後、石油エーテル500mLに注ぎ、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥した後、1−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エン−1−オン(7.4g)を得、収率が74%である。MSm/z[ESI]:211.1[M+1]。
0℃、撹拌条件下で、トリフェニルホスフィン(27.8g、0.106mol)のジクロロメタン溶液(200mL)に液体臭素(16.8g、0.105mol)をゆっくり滴下し、滴下終了後、10分間撹拌し、1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エタノール(20.9g、0.10mol)を引き続き滴下した。滴下終了後、30分間撹拌した。エタノールを加えて反応をクエンチし、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、1,3−ジクロロ−2−(1−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼン(25.8g)を得、収率が95%である。1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=7.28(m、1H)、7.05(t、1H)、5.97(q、1H)、2.16(d、3H)。
室温下で、1,3−ジクロロ−2−(1−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼン(25.8g、95mmol)、2−アミノ−3ヒドロキシ−5−ブロモピリジン(28.7g、152mmol)及び炭酸カリウム(26.2g、190mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(400mL)に加え、滴下終了後、窒素雰囲気下で6時間した。反応液を濃縮し、ジクロロメタンを加え、水洗、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、5−ブロモ−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−2−アミノピリジン(15.2g)を得、収率が42%である。MSm/z[ESI]:380.9[M+1]。
5−ブロモ−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−2−アミノピリジン(7.6g、20mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.56g、30mmol)、Pd(dppf)Cl2(732mg、1mmol)及び無水酢酸カリウム(4.90g、50mmol)を乾燥したジオキサン(200mL)に加え、窒素置換し、100℃で4時間反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジン(5.12g)を得、収率が60%である。MSm/z[ESI]:427.1[M+1]。
(S)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エタノール(20.9g、0.10mol)を無水テトラヒドロフラン200mLに溶解させ、窒素雰囲気下で3−ヒドロキシ−2−ニトロピリジン(16.0g、0.11mol)及びトリフェニルホスフィン(40.0g、0.15mol)を順に加え、反応液を室温下で1時間撹拌した。0℃まで冷却し、DIAD(40mL、0.15mol)を滴下し、滴下終了後、12時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−2−ニトロピリジン(20.2g)を得、収率が61%である。
0℃、撹拌条件下で、(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−2−ニトロピリジン(20.0g、60mmol)のエタノール溶液(300mL)に2M塩酸15mLを加え、鉄粉(27g、480mmol)を還元した。滴下終了後、12時間加熱反応させた。室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−2−アミノピリジン(17.0g)を得、直接次のステップに用い、収率が94%である。MSm/z[ESI]:301.0[M+1]。
0℃、撹拌条件下で、(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−2−アミノピリジン(15.0g、50mmol)のアセトニトリル溶液(200mL)にブロモスクシンイミド(10g、56mmol)を分割して添加した。滴下終了後、0℃で1時間反応させた。溶剤を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−ブロモ−2−アミノピリジン(9.88g)を得、収率が52%である。MSm/z[ESI]:380.9[M+1]。
(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−ブロモ−2−アミノピリジン(7.6g、20mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.56g、30mmol)、Pd(dppf)Cl2(732mg、1mmol)及び無水酢酸カリウム(4.90g、50mmol)を乾燥したジオキサン(200mL)に加え、窒素置換し、100℃で4時間反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジン(5.46g)を得、収率が64%である。MSm/z[ESI]:427.1[M+1]。
ステップ1:2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリミジン
水素化ナトリウム(600mg、60%、15mmol)をN−イソプロピルピペラジン(1.27g、10mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液(60mL)に加え、10分間撹拌した後、2−クロロ−4−メトキシピリミジン(1.44g、10mmol)を加え、滴下終了後、80℃下で3時間反応させ続けた。溶剤を蒸発させ、油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリミジン(1.75g)を得、収率が74%である。MSm/z[ESI]:237.2[M+1]。
0℃、撹拌条件下で、2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリミジン(1.65g、7mmol)のアセトニトリル溶液(50mL)にブロモスクシンイミド(1.37g、7.7mmol)を分割して添加した。滴下終了後、室温で2時間反応させた。溶剤を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、5−ブロモ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリミジン(1.58g)を得、収率が72%である。MSm/z[ESI]:315.1[M+1]。
2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン(2.59g、20mmol)、ヨウ化メチル(2.98g、21mmol)及び炭酸カリウム(5.52g、40mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に加え、反応液を60℃下で4時間撹拌した。冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶剤を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、2−クロロ−3−メトキシピリジン(2.58g)を得、収率が90%である。MSm/z[ESI]:144.0[M+1]。
2−クロロ−3−メトキシピリジン(2.58g、18mmol)、N−メチルピペラジン(2.7g、27mmol)、Pd2(dba)3(824mg、0.9mmol)、BINAP(1.12g、1.8mmol)及び炭酸セシウム(14.4g、45mmol)を乾燥したトルエン(200mL)に加え、窒素雰囲気下で16時間還流し、反応液を濾過し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、1−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジン(1.71g)を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:208.1[M+1]。
0℃、撹拌条件下で、1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジン(1.66g、8mmol)のアセトニトリル溶液(50mL)にブロモスクシンイミド(1.57g、8.8mmol)を分割して添加した。滴下終了後、室温で2時間反応させた。溶剤を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、1−(5−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジン(1.58g)を得、収率が69%である。MSm/z[ESI]:286.1[M+1]。
ステップ1:1−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジン
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに2−クロロ−4−メトキシピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が51%である。MSm/z[ESI]:208.1[M+1]。
中間体8におけるステップ3の方法を参照し、1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジンの代わりに1−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が83%である。MSm/z[ESI]:286.1[M+1]。
ステップ1:(S)−1−(4−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルピペラジン
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに2−クロロ−4−メトキシピリジンを使用し、N−メチルピペラジンの代わりに(S)−1,3−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が43%である。MSm/z[ESI]:222.2[M+1]。
中間体8におけるステップ3の方法を参照し、1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジンの代わりに(S)−1−(4−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が80%である。MSm/z[ESI]:300.1[M+1]。
ステップ1:(R)−1−(4−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルピペラジン
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに2−クロロ−4−メトキシピリジンを使用し、N−メチルピペラジンの代わりに(R)−1,3−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が42%である。MSm/z[ESI]:222.2[M+1]。
中間体8におけるステップ3の方法を参照し、1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジンの代わりに(R)−1−(4−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が82%である。MSm/z[ESI]:300.1[M+1]。
ステップ1:(S)−1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルピペラジン
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、N−メチルピペラジンの代わりに(S)−1,3−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が43%である。MSm/z[ESI]:222.2[M+1]。
中間体8におけるステップ3の方法を参照し、1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジンの代わりに(S)−1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が80%である。MSm/z[ESI]:300.1[M+1]。
(S)−3−メチル−1−t−ブトキシカルボニルピペラジン(10.0g、50mmol)、ベンジルブロミド(8.89g、52mmol)及び炭酸カリウム(13.8g、100mmol)をアセトニトリル(200mL)に加え、2時間還流した。溶剤を蒸発させ、酢酸エチルを加え、水洗し、乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、(S)−4−ベンジル−3−メチル−1−t−ブトキシカルボニルピペラジン(12.2g)を得、収率が84%である。MSm/z[ESI]:291.2[M+1]。
(S)−4−ベンジル−3−メチル−1−t−ブトキシカルボニルピペラジン(11.6g,40mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(20mL)を滴下し、30分間撹拌した。氷浴下で、水酸化ナトリウム溶液で13より大きくなるようにpH値を調整し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した後、(S)−1−ベンジル−2−メチルピペラジン(6.84g)を得、直接次のステップに用い、収率が90%である。MSm/z[ESI]:191.2[M+1]。
(S)−1−ベンジル−2−メチルピペラジン(6.84g、36mmol)、N−メチル−4−ピペリドン(4.87g、43mmol)及び氷酢酸(4.32g、72mmol)を無水エタノール(100mL)に順に加え、1時間撹拌した後、0℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(31.6g、150mmol)を分割して添加し、室温で6時間反応させ、溶剤を蒸発させ、酢酸エチルを加えて溶解させ、水洗、乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、(S)−1−ベンジル−2−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン(7.86g)を得、収率が76%である。MSm/z[ESI]:288.2[M+1]。
(S)−1−ベンジル−2−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン(7.19g、25mmol)をメタノール(100mL)に溶解させ、パラジウム炭素(1g、10%)を加え、水素雰囲気下で一晩撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した後、(S)−3−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン(4.64g)を得、収率が94%である。MSm/z[ESI]:198.2[M+1]。
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに2−クロロ−4−メトキシピリジンを使用し、N−メチルピペラジンの代わりに(S)−2−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が37%である。MSm/z[ESI]:305.2[M+1]。
中間体8におけるステップ3の方法を参照し、1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジンの代わりに(S)−1−(4−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が62%である。MSm/z[ESI]:383.1[M+1]。
ステップ1:t−ブチル(S)−4−(4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに2−クロロ−4−メトキシピリジンを使用し、N−メチルピペラジンの代わりに(S)−3−メチル−1−t−ブトキシボルボニルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が50%である。MSm/z[ESI]:308.2[M+1]。
中間体8におけるステップ3の方法を参照し、1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジンの代わりにt−ブチル(S)−4−(4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が75%である。MSm/z[ESI]:386.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.104(s,1H),6.030(s,1H),4.60−3.85(br,7H),3.20−2.90(br,3H),1.135(d,J=6.8Hz,3H)。
1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(22.8g、115mmol)を無水テトラヒドロフラン150mLに溶解させ、−78℃まで冷却し、ジイソプロピルアミンリチウムのテトラヒドロフラン溶液(100mL、126mmol)を滴下し、滴下終了後、30分間撹拌し、さらにビス(トリフルオロメタンスルホニル)アニリン(45.0g、126mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)を滴下し、室温まで昇温して一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、エチルエーテルを加えて溶解させ、2M水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、4−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン(23.4g)を得、収率が61%である。
4−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン(23.2g、70mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(25.4g、100mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.93g、4mmol)及び無水酢酸カリウム(13.7g、140mmol)を乾燥したジオキサン(500mL)に加え、窒素置換し、100℃で4時間反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン(13.0g)を得、収率が60%である。
0℃、撹拌条件下で、4−メトキシ−2−アミノピリジン(12.4g、100mmol)のアセトニトリル溶液(500mL)にブロモスクシンイミド(17.8g、100mmol)を分割して添加した。滴下終了後、室温で1時間反応させた。溶剤を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した後、5−ブロモ−4−メトキシ−2−アミノピリジン(20.3g)を得、直接次のステップに用い、収率が100%である。MSm/z[ESI]:203.0[M+1]。
−10℃、撹拌条件下で、5−ブロモ−4−メトキシ−2−アミノピリジン(20.3g、100mmol)を40%臭化水素酸(60mL)及び水40mLに溶解させ、亜硝酸ナトリウム(17.3g、250mmol)を水25mLに溶解させた溶液に滴下した。低温下で30分間撹拌し、液体臭素(48.0g、300mmol)を滴下し、2時間撹拌反応させた。反応液は濃水酸化ナトリウム溶液で12より大きくなるようにpH値を調整し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、2,5−ジブロモ−4−メトキシピリジン(13.8g)を得、収率が52%である。MSm/z[ESI]:267.9[M+1]。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン(3.09g、10mol)、2,5−ジブロモ−4−メトキシピリジン(2.67g、10mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(578mg、0.5mmol)及び炭酸カリウム(3.34g、24mmol)をジオキサン(50mL)及び水(10mL)に加え、窒素置換し、100℃で一晩反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン(1.55g)を得、収率が42%である。MSm/z[ESI]:369.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.49(s,1H),7.26(s,1H),6.58(s,1H),4.13(t,2H),3.97(s,3H),2.62(d,2H),1.49(s,9H)。
ステップ1:5−ブロモ−2−クロロ−3−アミノピリジン
5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(2.38g、10mmol)をメタノール(50mL)に溶解させ、ラネーニッケル(0.5g)を加え、水素雰囲気下で一晩撹拌し、ラネーニッケルを濾過除去し、濾液を濃縮し、5−ブロモ−2−クロロ−3−アミノピリジン(2.08g)を得、直接次のステップに用い、収率が100%である。MSm/z[ESI]:208.9[M+1]。
0℃、撹拌条件下で、5−ブロモ−2−クロロ−3−アミノピリジン(2.08g、10mmol)を4M硫酸(50mL)に溶解させ、亜硝酸ナトリウム(760mg、11mmol)を水5mLに溶解させた溶液に滴下し、30分間撹拌した後、80℃まで昇温し、さらに、2時間撹拌した。冷却後、濃水酸化ナトリウム溶液でpH7−8に調整し、析出した固体を濾過し、水洗、乾燥し、5−ブロモ−2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン(1.88g)を得、収率が90%である。MSm/z[ESI]:209.9[M+1]。
5−ブロモ−2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン(1.88g、9mmol)、ヨウ化メチル(1.42g、10mmol)及び炭酸カリウム(2.76g、20mmol)をアセトニトリルに加え、80℃で4時間反応させ、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを加えて溶解させ、水洗、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、5−ブロモ−2−クロロ−3−メトキシピリジン(1.62g)を得、収率が81%である。MSm/z[ESI]:223.9[M+1]。
ステップ1:t−ブチル4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(4.0g、20mmol)、N−メチルピペラジン(2.4g、24mmol)及び氷酢酸(2.4g、40mmol)を無水エタノール(100mL)に順に加え、1時間撹拌した後、0℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(17.0g、80mmol)を分割して添加し、室温で6時間反応させ、溶剤を蒸発させ、酢酸エチルを加えて溶解させ、水洗、乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、t−ブチル4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(4.25g)を得、収率が75%である。MSm/z[ESI]:284.2[M+1]。
t−ブチル4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレト(4.25g、15mmol)をメタノール(100mL)に加え、飽和まで塩化水素ガスを流し、1時間還流撹拌した。溶媒をスピン乾燥した後、1−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)ピペラジン塩酸塩(4.39g)を得、直接次のステップに用い、収率が100%である。MSm/z[ESI]:184.2[M+1]。
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに2−クロロ−4−メトキシピリジンを使用し、N−メチルピペラジンの代わりに1−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)ピペラジン塩酸塩を使用し、3当量の炭酸セシウムを追加し、目的化合物を得、収率が58%である。MSm/z[ESI]:291.2[M+1]。
中間体8におけるステップ3の方法を参照し、1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジンの代わりに1−(1−(4−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が62%である。MSm/z[ESI]:369.1[M+1]。
中間体1におけるステップ3の方法を参照し、t−ブチル4−(3−メトキシピ−4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに1−(1−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が81%である。MSm/z[ESI]:417.3[M+1]。
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに2,6−ジブロモ−3−メトキシピリジンを使用し、N−メチルピペラジンの代わりにN−t−ブトキシカルボニルピペラジンを使用し、最終に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、中間体18である4−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−t−ブチルカルボキシレートを得、収率が21%であり、及び中間体19である4−(6−ブロモ−5−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−t−ブチルカルボキシレートを得、収率が43%であり、MSm/z[ESI]:372.1[M+1]。
ステップ1:N−t−ブトキシカルボニル−N´−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチレンジアミン
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに2−クロロ−4−メトキシピリジンを使用し、N−メチルピペラジンの代わりにN−t−ブトキシカルボニルエチレンジアミンを使用し、目的化合物を得、収率が53%である。
MSm/z[ESI]:268.2[M+1]。
N−t−ブトキシカルボニル−N´−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチレンジアミン(2.66g、10mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(10mL)を滴下し、1時間撹拌した。氷浴下、濃水酸化ナトリウム溶液で13より大きくなるようにpH値を調整し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、N−(2−アミノエチル)−4−メトキシピリジン−2−アミン(1.27g)を得、収率が76%である。MSm/z[ESI]:168.1[M+1]。
N−(2−アミノエチル)−4−メトキシピリジン−2−アミン(1.17g、7mmol)及び無水炭酸カリウム(2.90g、21mmol)を乾燥したアセトニトリルに加え、0℃まで冷却し、クロロアセチルクロリド(790mg、7mmol)を滴下した。滴下終了後、30分間撹拌し、さらに6時間還流した。濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、4−(4−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(855mg)を得、収率が59%である。MSm/z[ESI]:208.1[M+1]。
中間体8におけるステップ3の方法を参照し、1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジンの代わりに4−(4−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オンを使用し、目的化合物を得、収率が87%である。MSm/z[ESI]:286.0[M+1]。
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに2,6−ジクロロ−4−メトキシピリジンを使用し、N−メチルピペラジンの代わりにN−t−ブトキシカルボニルエチレンジアミンを使用し、目的化合物を得、収率が48%である。MSm/z[ESI]:328.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.266(d,J=1.6Hz,1H),5.944(d,J=1.6Hz,1H),3.804(s,3H),3.54−3.47(m,8H),1.481(s,9H)。
中間体8におけるステップ3の方法を参照し、1−(3−メトキシピリジン−2−イル)4−メチルピペラジンの代わりにt−ブチル4−(4−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が87%である。MSm/z[ESI]:372.1[M+1]。
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに2,4−ジブロモ−5−メトキシピリジンを使用し、N−メチルピペラジンの代わりにN−t−ブトキシカルボニルピペラジンを使用し、最終に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、中間体24である4−(4−ブロモ−5−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−t−ブチルカルボキシレートを得、収率が37%であり、及び中間体25である4−(2−ブロモ−5−メトキシピリジン−4−イル)ピペラジン−1−t−ブチルカルボキシレートを得、収率が21%であり、MSm/z[ESI]:372.1[M+1]。
ステップ1:2−ジフルオロメチル−5−フルオロブロモベンゼン
2−ブロモ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(8.04g、40mmol)をジクロロメタン(80mL)に加え、0℃まで冷却し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)(7.96mL、60mmol)を滴下し、低温下で30分間撹拌し、一晩還流した。メタノールを加えて反応をクエンチし、水洗、乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、2−ジフルオロメチル−5−フルオロブロモベンゼン(8.36g)を得、収率が93%である。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.579(m,1H),7.385(m,1H),7.091(m,1H),6.993−6.720(t,J=54.6Hz,1H)。
2−ジフルオロメチル−5−フルオロブロモベンゼン(8.36g,37.5mmol)を無水エチルエーテル(100mL)に溶解させ、−78℃まで冷却し、窒素雰囲気下で2.4Mのn−ブチルリチウム溶液(18.7mL、45mmol)を滴下し、1時間撹拌した。−78℃に保持し、N−メチル−N−メトキシアセトアミド(7.73g、75mmol)を滴下し、2時間撹拌した。室温まで昇温した後、飽和食塩水て洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、2−ジフルオロメチル−5−フルオロアセトフェノン(4.2g)を得、収率が60%である。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.45−7.40(m,1H),7.31−7.27(m,1H),7.20−7.12(m,1H),6.78−6.50(t,J=56Hz,1H),2.42(s,3H).
2−ジフルオロメチル−5−フルオロアセトフェノン(3.0g、16mmol)を無水エタノール(100mL)に加え、0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.22g、32mmol)を分割して添加し、室温で4時間反応させ、溶剤を蒸発させ、酢酸エチルを加えて溶解させ、水洗、乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、1−(2−ジフルオロメチル−5−フルオロフェニル)エタノール(1.82g)を得、収率が60%である。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.598−7.562(m,1H),7.292−7.262(m,1H),7.20−7.15(m,1H),7.124−6.848(t,J=45.2Hz,1H),5.197(t,J=6.4Hz,1H),1.97(s,1H),1.515(d,J=6.4Hz,3H).
トリフェニルホスフィン(1.57g、6mmol)をジクロロメタノール(30mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、液体臭素(1.08g、6mmol)を滴下し、10分間撹拌した。1−(2−ジフルオロメチル−5−フルオロフェニル)エタノール(950mg、5mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下し、30分間撹拌し、水洗、乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、2−(1−ブロモエチル)−1−(ジフルオロメチル)−4−フルオロベンゼン(1.25g)を得、収率が100%である。
中間体5におけるステップ2の方法を参照し、1,3−ジクロロ−2−(1−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼンの代わりに2−(1−ブロモエチル)−1−(ジフルオロメチル)−4−フルオロベンゼンを使用し、目的化合物を得、収率が62%である。MSm/z[ESI]:361.0[M+1]。
中間体5におけるステップ3の方法を参照し、5−ブロモ−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−2−アミノピリジンの代わりに5−ブロモ−3−(1−(2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)エトキシ−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が54%である。MSm/z[ESI]:409.2[M+1]。
中間体15におけるステップ5の方法を参照し、2,5−ジブロモ−4−メトキシピリジンの代わりに2,6−ジブロモ−3−メトキシピリジンを使用し、最終に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、中間体27:4−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを得、収率が39%であり、MSm/z[ESI]:369.1[M+1]。
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに2,6−ジブロモ−3−メトキシピリジンを使用し、N−メチルピペラジンの代わりにt−ブチル(S)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、最終に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、t−ブチル(S)−4−(6−ブロモ−5−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを得、収率が38%であり、MSm/z[ESI]:386.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.124(d,J=2.0Hz,1H),6.470(d,J=8.4Hz,1H),4.20−3.85(br,3H),3.825(s,3H),3.80−3.70(br,1H),3.162(d,J=10.8Hz,1H),3.085(t,J=6.8Hz,1H),3.03−2.87(br,1H),1.482(s,9H),1.088(d,J=6.8Hz,3H)。
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに3,5−ジブロモ−4−メトキシピリジンを使用し、N−メチルピペラジンをN−t−ブトキシカルボニルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が53%である。MSm/z[ESI]:372.1[M+1]。
ステップ1:4−(4−メトキシピリジン−2−イル)モルホリン
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、N−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを使用し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに2−クロロ−4−メトキシピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が76%である。MSm/z[ESI]:195.1[M+1]。
中間体8におけるステップ3の方法を参照し、1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジンの代わりに4−(4−メトキシピリジン−2−イル)モルホリンを使用し、目的化合物を得、収率が91%である。MSm/z[ESI]:273.0[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.119(s,1H),6.080(s,1H),3.905(s,3H),3.816(t,J=4.8Hz,4H),3.478(t,J=5.0Hz,4H)。
中間体28において、最終に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離すると共に中間体28の異性体t−ブチル(S)−4−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを得、収率が16.5%であり、MSm/z[ESI]:386.1[M+1]。
ステップ1:t−ブチル(S)−4−(4−エトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、N−メチルピペラジンの代わりにt−ブチル(S)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに2−クロロ−4−エトキシピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が76%である。MSm/z[ESI]:322.2[M+1]。
中間体8におけるステップ3の方法を参照し、1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジンの代わりにt−ブチル(S)−4−(4−エトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が91%である。MSm/z[ESI]:400.1[M+1]。
中間体34:5−ブロモ−2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−ピリジン及びトリエチルアミン(487mg、4.82mmol)をジクロロメタン(10mL)に加え、0℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド(387mg、3.38mmol)を滴下し、2時間撹拌した。水洗、乾燥、濃縮し、2−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イルオキシ)エチルメシレート(796mg)を得、直接次のステップに用い、収率が100%である。MSm/z[ESI]:331.9[M+1]。
2−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イルオキシ)エチルメシレート(796mg、2.41mmol)及び炭酸ナトリウム(511mg、4.82mmol)をモルホリン(10mL)に加え、100℃で一晩撹拌して反応させた。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、80:1)により分離し、4−(2−(5−ブロモ−2−モルホリニルピリジン−3−イルオキシ)エチル)モルホリン(820mg)を得、収率が92%である。MSm/z[ESI]:372.1[M+1]。
ステップ1:2−クロロ−4−(2−モルホリニルエトキシ)ピリジン
ヒドロキシエチルモルホリン(3.15g、24mmol)を乾燥したN,N−ジメチルホルムアミドに加え、水素化ナトリウム(891mg、26mmol)を分割して添加し、30分間撹拌した。さらに、2−クロロ−4−ニトロピリジン(3.17g、20mmol)を加え、室温下で3時間撹拌した。スピン乾燥し、酢酸エチルで溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、2−クロロ−4−(2−モルホリニルエトキシ)ピリジン(1.60g)を得、収率が33%である。MSm/z[ESI]:243.1[M+1]。
中間体8におけるステップ2の方法を参照し、N−メチルピペラジンの代わりにt−ブチル(S)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに2−クロロ−4−(2−モルホリニルエトキシ)ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が36%である。MSm/z[ESI]:407.3[M+1]。
中間体8におけるステップ3の方法を参照し、1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジンの代わりにt−ブチル(S)−3−メチル−4−(4−(2−モルホリニルエトキシ)−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が71%である。MSm/z[ESI]:487.2[M+1]。
ステップ1:4−クロロ−3−フルオロ臭化ベンジル
0℃、撹拌条件下で、トリフェニルホスフィン(27.0g、0.103mol)のジクロロメタン溶液(200mL)に液体臭素(16.5g、0.103mol)をゆっくり滴下し、滴下終了後、10分間撹拌し、ここに4−クロロ−3−フルオロベンジルアルコール(15.8g、0.098mol)を引き続き滴下した。滴下終了後、30分間撹拌した。エタノールを加えて反応をクエンチし、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、4−クロロ−3−フルオロ臭化ベンジル(18.6g)を得、収率が85%である。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.27(t,J=7.9Hz,1H),7.10(dd,J=7.9Hz,2.1Hz,1H),7.04−6.99(m,1H),4.32(s,2H)。
4−クロロ−3−フルオロ臭化ベンジル(16.0g、72mmol)、ピラゾール(5.35g、79mmol)及び炭酸カリウム(20.0g、145mmol)を乾燥したN,N−ジメチルホルムアミドに加え、室温下で一晩撹拌した。スピン乾燥、酢酸エチルで溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール(13.7g)を得、収率が91%である。MSm/z[ESI]:211.0[M+1]。
1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール(9.7g、46mmol)及び尿素・過酸化水素(9.1g、97mmol)をジクロロメタン(200mL)に加え、0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(19.4g,92mmol)を滴下し、室温で5時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、抽出し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−2−オキシド(7.30g)を得、収率が70%である。MSm/z[ESI]:227.0[M+1]。
1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−2−オキシド(5.44g、24mmol)及び炭酸カリウム(5.96g、43mmol)をジクロロメタン(100mL)に加え、−80℃まで冷却し、2分間以内で−80℃まで予冷した液体臭素(4.0g,25mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)を滴下し、該温度下で15分間撹拌し、0℃まで昇温し、さらに30分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、抽出し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、5−ブロモ−1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−2−オキシド(6.67g)を得、収率が91%である。MSm/z[ESI]:306.9[M+1]。
5−ブロモ−1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−2−オキシド(3.84g、12.6mmol)をジクロロメタン(50mL)に加え、0℃まで冷却し、三塩化リン(3.97g、28.9mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)を滴下し、該温度下で1時間撹拌し、50℃まで昇温し、さらに3時間撹拌した。1.21Mの酢酸ナトリウムのメタノール溶液(170mL)を加え、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、5−ブロモ−1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール(3.10g)を得、収率が85%である。MSm/z[ESI]:290.9[M+1]。
5−ブロモ−1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール(2.0g、6.9mmol)、トリメチルシリルアセチレン(1.0g、10.4mmol)、酢酸パラジウム(155mg、0.69mmol)、X−phos(657mg、1.38mmol)、炭酸セシウム(3.4g、10mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)をマイクロ波反応管に加え、窒素雰囲気下、150℃で3時間反応させた。スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、5−トリメチルシリルエチニル−1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール(510mg)を得、収率が24%である。MSm/z[ESI]:307.1[M+1]。
5−トリメチルシリルエチニル−1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール(510mg、1.66mmol)及び炭酸カリウム(460mg、3.33mmol)をメタノール(30mL)に加え、室温で2時間撹拌し、固体を濾過除去し、濾液をスピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、5−エチニル−1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール(350mg)を得、収率が90%である。MSm/z[ESI]:235.0[M+1]。
5−エチニル−1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール(348mg、1.48mmol)、2−クロロ−4−トリフルオロメチルスルホニルオキシピリジン(1.78mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(0.148mmol)、ヨウ化第一銅(562mg、2.96mmol)及びトリエチルアミン(300mg、2.96mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に加え、窒素雰囲気下、70℃で一晩反応させた。スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、2−クロロ−4−((1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)エチニル)ピリジン(360mg)を得、収率が70%である。MSm/z[ESI]:346.0[M+1]。
ステップ1:3−(1−(2−(ジメチルホスホリル)−5−フルオロフェニル)エトキシ)−2−ニトロピリジン
3−(1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)エトキシ)−2−ニトロピリジン(371mg、1.1mmol)、ジメチルホスフィンオキシド
中間体6におけるステップ2の方法を参照し、(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−2−ニトロピリジンの代わりに3−(1−(2−(ジメチルホスホリル)−5−フルオロフェニル)エトキシ)−2−ニトロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が73%である。MSm/z[ESI]:309.1[M+1]。
中間体6におけるステップ3の方法を参照し、(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−2−アミノピリジンの代わりに3−(1−(2−(ジメチルホスホリル)−5−フルオロフェニル)エトキシ)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が75%である。MSm/z[ESI]:387.0[M+1]。
ステップ1:2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロアニリン
0℃、撹拌条件下で、3−クロロ−4−フルオロアニリン(5.82g、0.04mol)のジクロロメタン溶液(150mL)にN−ブロモスクシンイミド(7.12g、0.04mol)を分割して添加し、滴下終了後、30分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロアニリン(6.16g)を得、収率が69%である。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.234(d,J=8.4Hz,1H),6.788(d,J=6.4Hz,1H),3.982(br,2H)。MSm/z[ESI]:225.9[M+1]。
2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロアニリン(2.25g、0.01mol)、40%ホルムアルデヒド溶液(10mL、0.133mol)及びギ酸(4.6g、0.1mol)を100℃で3時間反応させた。強塩基性になるまで水酸化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−N,N−ジメチルアニリン(2.46g)を得、収率が97%である。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.368(d,J=8.4Hz,1H),7.079(d,J=6.8Hz,1H),2.748(s,6H)。MSm/z[ESI]:253.9[M+1]。
2−ブロモ−5−クロロ−4−フルオロ−N,N−ジメチルアニリン(2.46g、9.7mmol)の乾燥テトラヒドロフラン溶液(50mL)を−78℃まで冷却した。窒素雰囲気下で2.5Mのn−ブチルリチウム溶液(4.1mL、10.2mmol)を滴下し、低温下で2時間撹拌し、N−メチル−N−メトキシアセトアミド(1.00g、9.7mmol)に滴下し、低温で2時間撹拌し、室温まで昇温して2時間撹拌し続けた。スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、2−(ジイル)−4−クロロ−5−フルオロアセトフェノン(0.66g)を得、収率が32%である。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.234(d,J=9.2Hz,1H),7.032(d,J=6.0Hz,1H),2.760(s,6H),2.597(s,3H)。MSm/z[ESI]:216.0[M+1]。
2−(ジメチルアミノ)−4−クロロ−5−フルオロアセトフェノン(646mg、3mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム(342mg、9mmol)を分割して添加し、2時間撹拌して反応させた。スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、1−(2−(ジメチルアミノ)−4−クロロ−5−フルオロフェニル)エタノール(458mg)を得、収率が70%である。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.25(d,J=6.6Hz,1H),7.03(d,J=10.0Hz,1H),5.77(brs,1H),5.06(q,J=6.5Hz,1H),2.68(s,6H),1.51(d,J=6.5Hz,3H)。MSm/z[ESI]:218.1[M+1]。
中間体5におけるステップ1の方法を参照し、1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エタノールの代わりに1−(2−(ジメチルアミノ)−4−クロロ−5−フルオロフェニル)エタノールを使用し、目的化合物を得、収率が31%である。MSm/z[ESI]:282.0[M+1]。
中間体5におけるステップ2の方法を参照し、1,3−ジクロロ−2−(1−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼンの代わりに2−(1−ブロモエチル)−5−クロロ−4−フルオロ−N,N−ジメチルアニリンを使用し、目的化合物を得、収率が22%である。MSm/z[ESI]:390.0[M+1]。
中間体16におけるステップ3を参照し、ヨウ化メチルの代わりに4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩を使用し、4−(2−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イルオキシ)エチル)モルホリンを得、収率が67%である。MSm/z[ESI]:323.0[M+1]。
汎用合成法:
1−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エン−1−オン(2.11g、10mmol)、3−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジン(1.61g、10mmol)、数滴の氷酢酸及び水(1mL)をエタノール(50mL)に加え、1.5時間還流し、溶媒をスピン乾燥し、酢酸エチル及び水を加え、抽出し、有機相を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−クロロ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン(2.50g)を得、収率が81%である。MSm/z[ESI]:308.0[M+1]。
2−クロロ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン((2.0g、6.5mmol)、ベンゾフェノンイミン(1.4g、7.7mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(297mg、0.325mmol)、BINAP(0.42g、0.65mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(0.94g、9.75mmol)及びトルエン(30mL)を封管に加え、窒素で空気を置換した後、120℃下で3時間反応させた。溶媒をスピン乾燥し、酢酸エチル及び水を加え、抽出し、有機相を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジン(1.4g)を得、収率が48%である。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.235(t,1.8Hz,1H),7.803(d,J=7.2Hz,2H),7.679(d,J=1.6Hz,1H),7.502(d,J=7.6Hz,1H),7.44−7.26(m,6H),7.155(d,J=6.8Hz,2H),7.052(t,J=8.3Hz,1H),6.92−6.88(m,1H),6.551−6.536(q,2H),6.389(d,J=1.6Hz,1H)。MSm/z[ESI]:453.1[M+1]。
撹拌条件下で、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジン(1.4g、3.1mmol)を2Nの塩酸(50mL)に加え、室温下で一晩撹拌した。まず酢酸エチルでベンゾフェノンを抽出除去し、水相に対して水酸化ナトリウム溶液で12より大きくなるようにpH値を調整し、さらに酢酸エチルで抽出し、乾燥し、スピン乾燥して4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジン(0.77g)を得、直接次のステップに用い、収率が87%である。MSm/z[ESI]:289.1[M+1]。
氷浴において、撹拌条件下で、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジン(0.72g、2.5mmol)のジクロロメタン溶液(25mL)に液体臭素(400mg、2.5mmol)を滴下し、1時間撹拌し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=50:1を溶離液とする)により分離精製し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジン(588mg)を得、収率が64%である。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.49(s,1H),7.746(d,J=2.0Hz,1H),7.523(dd,J=7.2Hz,2.0Hz,1H),7.066−7.048(m,2H),6.517(d,J=2.0Hz,1H),6.424(s,1H),4.622(s,2H)。MSm/z[ESI]:369.0[M+1].
5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジン(237mg、0.644mmol)、t−ブチル4−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(297mg、0.709mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(75mg、0.064mmol)及び炭酸セシウム(419mg、1.29mmol)をジオキサン(10mL)及び水(1.5mL)に加え、窒素置換し、100℃で一晩反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジン(112mg)を得、収率が30%である。MSm/z[ESI]:579.2[M+1]。
撹拌下で、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジン(110mg、0.19mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、1時間撹拌し、水酸化ナトリウム溶液で13より大きくなるようにpH値を調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール(v/v)=8:1を溶離液)により分離精製し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジン(64mg)を得、収率が70%である。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.650−7.631(m,2H),7.079−7.035(m,2H),6.872−6.850(m,1H),6.812(m,1H),6.589(d,J=1.6Hz,1H),6.355(d,J=9.2Hz,1H),6.295(d,J=7.2Hz,2H),3.416−3.364(m,4H),3.341(s,3H),3.297−3.273(m,4H)。MSm/z[ESI]:479.2[M+1].
ステップ1:2−クロロ−4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
実施例1におけるステップ1の方法を参照し、3−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに4−フルオロフェニルヒドラジンを使用し、目的化合物を得、収率が86%である。MSm/z[ESI]:274.0[M+1]。
実施例1におけるステップ3の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンの代わりに4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が77%である。MSm/z[ESI]:255.1[M+1]。
実施例1におけるステップ4の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が52%である。MSm/z[ESI]:333.0[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.176(s,1H),7.742(d,J=2.0Hz,1H),7.291−7.256(m,2H),7.022(t,J=8.6Hz,2H),6.521(d,J=2.0Hz,1H),6.394(s,1H),4.502(s,2H)。
実施例1におけるステップ5の方法を参照し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに5−ブロモ−4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が35%である。MSm/z[ESI]:545.3[M+1]。
4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジン(54mg、0.1mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、飽和になるまで塩化水素ガスを流し、1時間撹拌し、スピン乾燥し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥後、4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジン塩酸塩(46mg)を得、MSm/z[ESI]:445.2[M+1]。
実施例1におけるステップ1の方法を参照し、3−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに3−フルオロフェニルヒドラジンを使用し、目的化合物を得、収率が79%である。MSm/z[ESI]:274.0[M+1]。
実施例1におけるステップ3の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンの代わりに4−(1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が80%である。MSm/z[ESI]:255.1[M+1]。
実施例1におけるステップ4の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに4−(1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が58%である。MSm/z[ESI]:333.0[M+1]。
実施例1におけるステップ5の方法を参照し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに5−ブロモ−4−(1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が30%である。MSm/z[ESI]:545.3[M+1]。
実施例2におけるステップ6の方法を参照し、4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジンの代わりに4−(1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジンを使用し、4−(1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジン塩酸塩(38mg)を得、収率が77%である。MSm/z[ESI]:445.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=9.362(br,2H),8.233(br,2H),7.833(s,1H),7.769(d,J=2.0Hz,1H),7.384−7.327(m,1H),7.189−7.142(m,1H),6.986(s,1H),6.849−6.779(m,2H),6.508−6.467(m,2H),6.343(d,J=6.8Hz,2H),3.451−3.356(m,4H),3.327(s,3H),3.185(m,4H)。
ステップ1:2−クロロ−4−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
実施例1におけるステップ1の方法を参照し、3−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに4−クロロ−3−フルオロフェニルヒドラジンを使用し、目的化合物を得、収率が79%である。MSm/z[ESI]:308.0[M+1]。
実施例1におけるステップ3の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンの代わりに4−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が80%である。MSm/z[ESI]:289.1[M+1]。
実施例1におけるステップ4の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに4−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が58%である。MSm/z[ESI]:369.0[M+1]。
実施例1におけるステップ5の方法を参照し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに5−ブロモ−4−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が30%である。MSm/z[ESI]:579.2[M+1]。
実施例1におけるステップ6の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジンの代わりに4−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジンを使用し、4−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジン(56mg)を得、収率が77%である。MSm/z[ESI]:479.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.049(s,1H),7.598(d,J=1.6Hz,1H),7.157(t,J=8.0Hz,1H),6.873−6.842(dd,J=10.0Hz,2.4Hz,1H),6.756(d,J=8.8Hz,1H),6.502(m,2H),6.315−6.281(m,2H),6.168(d,J=2.0Hz,1H),4.491(s,2H),3.359(s,3H),3.138−3.114(m,4H),3.052−3.028(m,4H)。
ステップ1:2−クロロ−4−(1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
実施例1におけるステップ1の方法を参照し、3−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに3−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンを使用し、目的化合物を得、収率が40%である。MSm/z[ESI]:324.0[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.331(d,J=8.8Hz,1H),7.806(s,1H),7.713(s,1H),7.665(d,J=7.6Hz,1H),7.526(t,J=7.6Hz,1H),7.393(d,J=8.0Hz,1H),7.272−7.249(m,1H),6.971−6.956(m,1H),6.964(s,1H)。
実施例1におけるステップ3の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンの代わりに4−(1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が79%である。MSm/z[ESI]:305.1[M+1]。
実施例1におけるステップ4の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに4−(1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が57%である。MSm/z[ESI]:383.0[M+1]。
実施例1におけるステップ5の方法を参照し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに5−ブロモ−4−(1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が42%である。MSm/z[ESI]:595.3[M+1]。
実施例1におけるステップ6の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジンの代わりに4−(1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジンを使用し、4−(1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジン(65mg)を得、収率が83%である。MSm/z[ESI]:495.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.82(s,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.33−7.30(m,2H),6.48(s,1H),6.43−6.40(m,2H),6.28−6.27(m,2H),6.12(s,2H),3.31(s,3H),3.16−3.14(m,4H),2.98−2.96(m,4H)。
ステップ1:2−クロロ−4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
実施例1におけるステップ1の方法を参照し、3−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに4−フルオロベンジルヒドラジンを使用し、目的化合物を得、収率が56%である。MSm/z[ESI]:288.1[M+1]。
実施例1におけるステップ3の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンの代わりに4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が90%である。MSm/z[ESI]:269.1[M+1]。
実施例1におけるステップ4の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が97%である。MSm/z[ESI]:347.0[M+1]。
実施例1におけるステップ5の方法を参照し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに5−ブロモ−4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、t−ブチル4−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに1−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が42%である。MSm/z[ESI]:473.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.065(s,1H),7.798(m,1H),7.696−7.552(m,3H),7.428(d,J=1.6Hz,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),6.396(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),6.310(d,J=3.6Hz,2H),6.065(d,J=1.6Hz,1H),4.936(s,2H),4.762(brs,2H),3.969(s,3H),3.50(m,4H),3.14(m,4H),2.757(s,3H)。
汎用合成法:
2−ブロモ−4−ピリジン−ホルムアルデヒド(1.96g、10mmol)、3−フルオロアニリン(1.11g、10mmol)、p−トルエンスルホン酸(50mg)をトルエン(50mL)に加え、分水器で12時間還流帯水し、溶媒をスピン乾燥した。p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(1.95g、10mmol)、炭酸ナトリウム(9.66g、91mmol)及びエタノール(50mL)を加え、6時間還流した。溶媒をスピン乾燥し、酢酸エチル及び水を加え、抽出し、有機相を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−ブロモ−4−(1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン(1.39g)を得、収率が44%である。MSm/z[ESI]:318.0[M+1]。
実施例1におけるステップ3の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンの代わりに4−(1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が87%である。MSm/z[ESI]:255.1[M+1]。
実施例1におけるステップ4の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに4−(1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−アミノピリジン使用し、目的化合物を得、収率が64%である。MSm/z[ESI]:333.0[M+1]
実施例1におけるステップ5の方法を参照し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに5−ブロモ−4−(1−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、t−ブチル4−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに1−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が33%である。MSm/z[ESI]:459.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.969(s,1H),7.501(d,J=1.2Hz,1H),7.159−7.118(m,1H),7.09(s,1H),6.954−6.927(m,1H),6.593(d,J=8.0Hz,1H),6.504−6.429(m,3H),6.284−6.258(dd,J=8.2Hz,2.2Hz,1H),4.483(s,2H),3.373(s,3H),3.254(m,4H),2.68(m,4H),2.436(s,3H)。
ステップ1:2−クロロ−4−(1−(4−メタンスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
実施例1におけるステップ1の方法を参照し、3−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに4−メタンスルホニルフェニルヒドラジンを使用し、目的化合物を得、収率が40%である。MSm/z[ESI]:334.0[M+1]。
実施例1におけるステップ3の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンの代わりに4−(1−(4−メタンスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が87%である。MSm/z[ESI]:315.1[M+1]。
実施例1におけるステップ4の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに4−(1−(4−メタンスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が64%である。MSm/z[ESI]:395.0[M+1]。
実施例1におけるステップ5の方法を参照し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに5−ブロモ−4−(1−(4−メタンスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、t−ブチル4−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに1−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が33%である。MSm/z[ESI]:519.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.88(s,1H),7.80(d,J=5.6Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),6.53(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),6.33(s,1H),6.29(d,J=5.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.30−3.33(m,4H),3.17(s,3H),2.79−2.87(m,4H),2.52(s,3H)。
汎用合成法:
3−アミノ安息香酸エチル(5.0g、30mmol)を濃塩酸(25mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム(2.09g、30mmol)を水(10mL)に溶解させた溶液を滴下し、0℃下で30分間撹拌し、塩化第一錫(12.86g、57mmol)を加え、室温まで昇温し、1時間撹拌した。濃水酸化ナトリウム溶液で強塩基性になるまでpH値を調整し、エチルエーテルで抽出し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、3−ヒドラジノ安息香酸エチル(3.9g)を得、収率が72%である。MSm/z[ESI]:181.1[M+1]。
実施例1におけるステップ1の方法を参照し、3−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに3−ヒドラジノ安息香酸エチルを使用し、目的化合物を得、収率が49%である。MSm/z[ESI]:328.1[M+1]。
実施例1におけるステップ2の方法を参照し、2−クロロ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジンの代わりに3−(5−(2−クロロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸エチルを使用し、収率が50%である。MSm/z[ESI]:473.2[M+1]。
実施例1におけるステップ3の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンの代わりに3−(5−(2−(ジフェニルメチレンアミノ)ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸エチルを使用し、目的化合物を得、収率が70%である。MSm/z[ESI]:309.1[M+1]。
実施例1におけるステップ4の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに3−(5−(2−アミノピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸エチルを使用し、目的化合物を得、収率が90%である。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.60−8.24(brs,2H),8.17(s,1H),8.03(t,J=1.7Hz,1H),7.97(dt,J=7.6,1.4Hz,1H),7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.47(ddd,J=8.0,2.2,1.3Hz,1H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),6.54(s,1H),6.47−6.42(m,1H),4.34(q,J=7.1Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。MSm/z[ESI]:387.0[M+1]。
実施例1におけるステップ5の方法を参照し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに3−(5−(5−ブロモ−2−アミノピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸エチルを使用し、t−ブチル4−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに1−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が30%である。MSm/z[ESI]:513.3[M+1]。
3−(5−(2−アミノ−5−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸エチル(103mg、0.2mmol)をメタノール(10mL)に溶解させ、飽和水酸化ナトリウム溶液(5mL)を加え、室温で3時間撹拌し、塩酸で中性になるまで中和し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、3−(5−(2−アミノ−5−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸(63mg)を得、収率が65%である。MSm/z[ESI]:485.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=8.54(s,1H),7.89(s,1H),7.78−7.83(m,2H),7.57(s,1H),7.27(t,J=6.8Hz,1H),6.14(d,J=6.8Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),6.38−6.42(m,2H),6.14(s,1H),6.03(s,1H),5.91(s,2H),3.41(s,3H),3.12−3.24(m,4H),2.44−2.51(m,4H),2.26(s,3H)。
実施例9におけるステップ6の生成物3−(5−(2−アミノ−5−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸エチル(51mg、0.1mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム(23mg、0.6mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。数滴のメタノールを加えて反応をクエンチし、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、3−(5−(2−アミノ−5−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンジルアルコール(23mg)を得、収率が49%である。MSm/z[ESI]:471.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=7.793(s,1H),7.636(s,1H),7.251(s,2H),7.122(s,1H),6.923(s,1H),6.578(d,J=8.8Hz,1H),6.354(d,J=8.0Hz,3H),6.228(s,1H),6.013(s,2H),5.29(s,1H),4.496(s,2H),3.36(br,4H),3.23(s,3H),2.886(br,4H),2.56(s,3H)。
汎用合成法:
4−クロロ−2−アミノピリジン(1.28g、10mmol)、2−アミノベンゼンスルホニルイソプロピルアミン(2.35g、11mmol)、Pd2(dba)3(915mg、1mmol)、BINAP(1.31g、2mmol)、炭酸セシウム(6.50g、20mmol)及び乾燥したトルエン(80mL)を封管に加え、窒素置換した後、130℃で一晩撹拌した。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、30:1−10:1)により分離し、2−(2−アミノピリジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン(740mg)を得、収率が24%である。MSm/z[ESI]:307.1[M+1]。
実施例1におけるステップ4の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに2−(2−アミノピリジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホニルイソプロピルアミンを使用し、目的化合物を得、収率が36%である。MSm/z[ESI]:387.0[M+1]。
実施例1におけるステップ5の方法を参照し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに2−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホニルイソプロピルアミンを使用し、目的化合物を得、収率が21%である。MSm/z[ESI]:597.3[M+1]
実施例2におけるステップ6の方法を参照し、4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジンの代わりに2−(2−アミノ−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホニルイソプロピルアミンを使用し、目的化合物を得、収率が75%である。MSm/z[ESI]:497.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=13.02(s,1H),9.49(s,2H),7.81(d,J=7.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.63−7.67(m,2H),7.61(d,J=7.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.34(td,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.69(s,1H),6.65(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),6.48(s,1H),3.72(s,3H),3.46−3.49(m,4H),3.14−3.19(m,5H),0.89(d,J=6.0Hz,6H)。
ステップ1:4−((1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)エチニル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジン
実施例1におけるステップ3の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンの代わりに4−((1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)エチニル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が67%である。MSm/z[ESI]:327.1[M+1]。
実施例1におけるステップ4の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに4−((1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)エチニル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が76%である。MSm/z[ESI]:407.0[M+1]。
実施例1におけるステップ5の方法を参照し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに5−ブロモ−4−((1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)エチニル)−2−アミノピリジンを使用し、t−ブチル4−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに1−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が49%である。MSm/z[ESI]:531.2[M+1]。
実施例1におけるステップ5の方法を参照し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに5−ブロモ−4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、t−ブチル4−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの代わりにt−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が76%である。MSm/z[ESI]:504.2[M+1]。
実施例2におけるステップ6の方法を参照し、4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジンの代わりに4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(1−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が49%である。MSm/z[ESI]:404.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=9.06−9.17(1H,brs),8.81−8.98(1H,brs),8.13−8.24(2H,brs),7.92(1H,s),7.87(1H,d,J=1.6Hz),7.17(1H,s),7.05−7.10(2H,m),7.00(1H,s),6.90−6.94(2H,m),6.83(1H,d,J=1.6Hz),6.64(1H,s),4.23−4.34(1H,m),3.33(2H,d,J=12.8Hz),2.95−3.05(2H,m),1.92−2.08(4H,m)。
ステップ1:2−クロロ−4−(1−(3−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
実施例1におけるステップ1の方法を参照し、3−クロロ−4−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに3−ブロモフェニルヒドラジンを使用し、目的化合物を得、収率が77%である。MSm/z[ESI]:336.0[M+1]。
2−クロロ−4−(1−(3−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン(335mg,1mmol)、ジメチルホスフィンオキシド(94mg、1.2mmol)、酢酸パラジウム(22mg、0.1mmol)、X−phos(95mg、0.2mmol)及びリン酸カリウム(244mg、1.1mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に加え、窒素置換し、150℃で2時間反応させた。冷却後、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、目的化合物を得、収率が36%である。MSm/z[ESI]:332.1[M+1]。
実施例1におけるステップ3の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンの代わりに4−(1−(3−(ジメチルホスホリル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(ジフェニルメチレンアミノ)−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が90%である。MSm/z[ESI]:313.1[M+1]。
実施例1におけるステップ4の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに4−(1−(3−(ジメチルホスホリル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が89%である。MSm/z[ESI]:391.0[M+1]。
実施例1におけるステップ5の方法を参照し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに5−ブロモ−4−(1−(3−(ジメチルホスホリル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンを使用し、t−ブチル4−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに1−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が42%である。MSm/z[ESI]:517.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.24(1H,s),8.18(1H,d,J=12.4Hz),7.95(1H,d,J=8.0Hz),7.66−7.76(3H,m),7.61(1H,s),7.17(1H,d,J=8.0Hz),6.70(1H,d,J=8.0Hz),6.63(1H,s),6.98(1H,d,J=1.6Hz),3.93−3.96(2H,m),3.59−3.62(2H,m),3.50(3H,s),3.10−3.26(4H,m),2.97(3H,s),1.84(6H,d,J=13.2Hz)。
汎用合成法:
2−ブロモベンゼンスルホニルイソプロピルアミン(2.4g、8.6mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.3g、12.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(630mg、0.86mmol)及び無水酢酸カリウム(1.7g、17.2mmol)を乾燥したジオキサン(100mL)に加え、窒素置換し、110℃で2日反応させた。反応液を濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的生成物を得、収率が37%である。
2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン(390mg、1.2mmol)、2−ニトロ−3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピリジン(272mg、1mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(58mg、0.05mmol)及び炭酸セシウム(650mg、2mmol)をジオキサン(20mL)に加え、窒素置換し、120℃で2時間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的生成物を得、収率が47%である。MSm/z[ESI]:322.1[M+1]。
2−(2−ニトロピリジン−3−イル)ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン(150mg、0.47mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、2M塩酸(0.5mL)を加え、鉄粉(185mg、3.29mmol)を還元し、2時間加熱還流した。濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的化合物を得、収率が80%である。MSm/z[ESI]:292.1[M+1]。
実施例1におけるステップ4の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに2−(2−アミノピリジン−3−イル)ベンゼンスルホニルイソプロピルアミンを使用し、目的化合物を得、収率が58%である。MSm/z[ESI]:372.0[M+1]。
実施例1におけるステップ5の方法を参照し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに2−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)ベンゼンスルホニルイソプロピルアミンを使用し、目的化合物を得、収率が30%である。MSm/z[ESI]:582.3[M+1]。
実施例1におけるステップ6の方法を参照し、4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジンの代わりに2−(2−アミノ−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホニルイソプロピルアミンを使用し、目的化合物を得、収率が77%である。MSm/z[ESI]:482.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=1.6Hz,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.70−7.80(m,2H),7.49(d,J=7.2Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=1.6Hz,1H),6.69(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H,),3.87(s,3H),3.30−3.60(m,9H),1.09(d,J=6.4Hz,6H)。
汎用合成法:
実施例1におけるステップ5の方法を参照し、5−ブロモ−4−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−アミノピリジンの代わりに3−ヒドロキシメチル−5−ブロモ−2−アミノピリジンを使用し、t−ブチル4−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの代わりにt−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が37%である。MSm/z[ESI]:374.2[M+1]。
3−ヒドロキシメチル−5−(1−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−アミノピリジン、3−フルオロフェノール(61.6mg、0.55mmol)及びトリフェニルホスフィン(200mg、0.75mmol)を乾燥したテトラヒドロフラン(20mL)に加え、窒素置換し、1時間撹拌し、0℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(152mg、0.75mmol)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液をスピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的生成物(50mg)を得、収率が21%である。MSm/z[ESI]:468.2[M+1]。
実施例2におけるステップ6の方法を参照し、4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−メトキシ−4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−アミノピリジンの代わりに3−((3−フルオロフェノキシ)メチル)−5−(1−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が68%である。MSm/z[ESI]:368.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=8.93(1H,brs),8.75(1H,brs),8.421(1H,s),8.343(1H,s),8.301(1H,s),8.016(1H,s,7.95(2H,brs),7.417−7.358(1H,m),7.012(1H,dd,J=11.2Hz,2.4Hz),6.947(1H,dd,J=8.4H,2.4Hz),6.852(1H,m),5.085(2H,s),4.508(1H,m),3.384(4H,m),2.17(4H,m)。
汎用合成法:
実施例17の方法を参照し、5−ブロモ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリミジンの代わりに5−ブロモ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−メトキシピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が55%である。MSm/z[ESI]:506.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.71(s,1H),7.63(s,1H),7.37(dd,J=8.8Hz,4.8Hz,1H),7.15(t,J=9.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.84(s,1H),6.11(q,J=6.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.37−3.52(m,4H),2.87−2.97(m,4H),2.56(s,3H),1.79(d,J=6.8Hz,3H)。
実施例17の方法を参照し、5−ブロモ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリミジンの代わりに5−ブロモ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が64%である。MSm/z[ESI]:506.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.91(1H,s),7.69(1H,s),7.28−7.31(1H,m),7.06(1H,t,J=8.0Hz),6.95(1H,s),6.12(1H,s),6.04(1H,q,J=6.8Hz),4.96(2H,s),3.75(3H,s),3.67−3.72(4H,m),2.66−2.75(4H,m),2.47(3H,s),1.83(3H,d,J=6.8Hz)。
実施例17の方法を参照し、5−ブロモ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリミジンの代わりに5−ブロモ−3−(1−(2−(ジメチルホスホリル)−5−フルオロフェニル)エトキシ)−2−アミノピリジンを使用し、3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジンの代わりに1−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が64%である。MSm/z[ESI]:513.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=7.78−7.69(m,2H),7.65(d,J=10.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.29(dd,J=15.6,6.8Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.09(q,J=5.3Hz,1H),6.64(s,1H),6.61(q,J=6.5Hz,1H),3.67(s,3H),3.37−2.93(m,8H),2.86(s,3H),1.74(dd,J=13.3,5.6Hz,6H),1.67(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例17の方法を参照し、5−ブロモ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリミジンの代わりに5−ブロモ−3−(1−(2−(ジメチルアミノ)−4−クロロ−5−フルオロフェニル)エトキシ)−2−アミノピリジンを使用し、3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジンの代わりに1−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が64%である。MSm/z[ESI]:514.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.035(1H,s),7.534(1H,s),7.105(1H,s),6.987(1H,d,J=8.4Hz),6.546(1H,s),6.460−6.422(2H,m),6.385(1H,s),5.564(1H,q),3.612(3H,s),3.453(4H,m),2.983(4H,m),2.815(6H,s),2.620(3H,s),1.64(3H,d,J=6.4Hz)。
実施例17の方法を参照し、5−ブロモ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリミジンの代わりに(S)−1−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が64%である。MSm/z[ESI]:520.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.90(1H,s),7.63(1H,s),7.27−7.30(1H,m),7.05(1H,t,J=8.0Hz),6.95(1H,s),6.05(1H,s),6.02(1H,q,J=6.8Hz),5.29(2H,s),4.40−4.50(1H,m),3.87−4.15(1H,m),3.74(3H,s),3.12(1H,t,J=12.4Hz),2.93(1H,d,J=11.2Hz),2.77(1H,d,J=11.2Hz),2.32(3H,s),2.30(1H,m),2.07−2.14(1H,m)1.82(3H,d,J=6.8Hz),1.28(3H,d,J=6.8Hz)。
実施例17の方法を参照し、5−ブロモ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリミジンの代わりに(R)−1−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が64%である。MSm/z[ESI]:520.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.91(s,1H),7.69(s,1H),7.31-7.28(m,1H),7.05(t,J=8.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.06(s,1H),6.03(q,J=6.5Hz,1H),4.98(s,2H),4.54(m,1H),3.99(d,J=12.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.28(t,J=13.8Hz,1H),2.99(d,J=10.8Hz,1H),2.83(d,J=11.2Hz,1H),2.37(s,3H),2.32(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.83(d,J=6.6Hz,3H),1.31(d,J=6.4Hz,3H)。
実施例17の方法を参照し、5−ブロモ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリミジンの代わりに(S)−1−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルピペラジンを使用し、3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジンの代わりに(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が64%である。MSm/z[ESI]:520.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.91(1H,s),7.65(1H,s),7.27−7.30(1H,m),7.05(1H,t,J=8.4Hz),6.96(1H,s),6.02−6.10(2H,m),5.25(2H,s),4.43−4.50(1H,m),3.97(1H,d,J=12.8Hz),3.74(3H,s),3.23(1H,td,J=12.8Hz,3.2Hz),2.94(1H,d,J=11.2Hz),2.78(1H,d,J=11.2Hz),2.29−2.32(4H,m),2.07−2.14(1H,m),1.82(3H,d,J=6.8Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz)。
実施例17の方法を参照し、5−ブロモ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリミジンの代わりに(R)−1−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルピペラジンを使用し、3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジンの代わりに(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が64%である。MSm/z[ESI]:520.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.93(1H,s),7.70(1H,s),7.28−7.31(1H,m),7.07(1H,t,J=8.0Hz),6.97(1H,s),6.04−6.13(2H,m),4.98(2H,s),4.43−4.52(1H,m),3.98(1H,d,J=12.4Hz),3.76(3H,s),3.24(1H,td,J=12.4Hz,2.8Hz),2.93(1H,d,J=10.8Hz),2.78(1H,d,J=10.4Hz),2.29−2.34(4H,m),2.09−2.14(1H,m),1.84(3H,d,J=6.8Hz),1.29(3H,d,J=6.8Hz)。
実施例17の方法を参照し、5−ブロモ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリミジンの代わりに(S)−1−(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルピペラジンを使用し、3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジンの代わりに(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が64%である。MSm/z[ESI]:520.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.33(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),7.09(t,J=8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.95(s,1H),6.13(q,J=6.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.47(m,1H),3.88(s,3H),3.85(t,J=4.2Hz,1H),3.79(d,J=11.8Hz,1H),3.40(m,1H),3.25(m,2H),3.12(m,1H),2.85(s,3H),1.89(d,J=6.6Hz,3H),1.26(d,J=6.5Hz,3H)。
汎用合成法:
t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(106mg、0.275mmol)、(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジン(140mg、0.33mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(32mg、0.0275mmol)及び炭酸セシウム(179mg、0.55mmol)をジオキサン(10mL)及び水(1.5mL)に加え、窒素置換し、100℃で一晩反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミン(70mg)を得、収率が42%である。MSm/z[ESI]:606.2[M+1]。
撹拌下で、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミン(67mg、0.11mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、1時間撹拌し、水酸化ナトリウム溶液で13より大きくなるようにpH値を調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=8:1を溶離液とする)により分離精製し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミン(30mg)を得、収率が55%であり、MSm/z[ESI]:506.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.94(1H,s),7.71(1H,s),7.28−7.32(1H,m),7.07(1H,t,J=8.4Hz),6.97(1H,s),6.04−6.13(2H,m),4.86(2H,s),4.57−4.59(1H,m),4.03(1H,d,J=14Hz),3.76(3H,s),3.07−3.33(4H,m),2.88−3.00(1H,m),1.84(3H,d,J=6.8Hz),1.34(3H,d,J=6.8Hz)。
実施例17の方法を参照し、5−ブロモ−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−メトキシピリミジンの代わりに(S)−1−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジンを使用し、3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジンの代わりに(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が27%である。MSm/z[ESI]:603.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.88(1H,s),7.66(1H,s),7.26−7.28(1H,m),7.03(1H,t,J=8.0Hz),6.93(1H,s),5.99−6.02(2H,m),4.83(2H,s),4.43−4.46(1H,m),3.98(1H,d,J=12.4Hz),3.72(3H,s),3.21−3.30(2H,m),3.12(1H,t,J=11.6Hz),2.92(1H,d,J=9.6Hz),2.79(1H,d,J=10.8Hz),2.64−2.80(4H,m),2.44−2.47(3H,m),2.29−2.34(1H,m),2.06−2.14(4H,m),1.79(3H,d,J=6.8Hz),1.21(3H,d,J=6.4Hz)。
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が20%である。MSm/z[ESI]:589.2[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりに(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4−メトキシ−3,3’−ビピリジン−6−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が41%であり、MSm/z[ESI]:489.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.21(1H,s),7.60(1H,s),7.26−7.29(1H,m),7.04(1H,t,J=8.0Hz),6.96(1H,s),6.87(1H,s),6.49(1H,s),6.01(1H,q,J=6.8Hz),5.33(2H,s),3.94(2H,s),3.74(3H,s),3.49(2H,t,J=4.2Hz),3.00(2H,dt,J=4.2Hz),1.81(3H,d,J=6.8Hz)。
汎用合成法:
5−ブロモ−2−クロロ−3−メトキシピリジン(244mg、1.1mmol)、(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジン(427mg、1.0mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg、0.1mmol)及び炭酸セシウム(652mg、2.0mmol)をジオキサン(10mL)及び水(1.5mL)に加え、窒素置換し、100℃で一晩反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、(R)−6’−クロロ−5−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5’−メトキシ−3,3’−ビピリジン−6−アミン(252mg)を得、収率が57%である。MSm/z[ESI]:442.0[M+1]。
(R)−6’−クロロ−5−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5’−メトキシ−3,3’−ビピリジン−6−アミン(243mg、0.55mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン(204mg、0.66mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(64mg、0.055mmol)及び炭酸セシウム(359mg、1.1mmol)をジオキサン(6mL)及び水(1mL)に加え、窒素置換し、100℃で一晩反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−メトキシ−3,3’−ビピリジン−6−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン(65mg)を得、収率が20%である。MSm/z[ESI]:589.2[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりに(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−メトキシ−3,3’−ビピリジン−6−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が41%であり、MSm/z[ESI]:489.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.21(1H,s),7.84(1H,s),7.28−7.32(1H,m),7.04−7.08(2H,m),6.93(1H,s),6.52(1H,s),6.10(1H,q,J=6.4Hz),5.21(2H,s),3.86(3H,s),3.74(2H,s),3.28(2H,t,J=4.2Hz),2.77(2H,t,J=4.2Hz),1.87(3H,d,J=6.8Hz)。
汎用合成法:
2−ブロモ−4−フルオロアセトフェノン(3.5g、16mmol)及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)(20mL)を封管に入れ、60℃下で一晩反応させ、冷却後、慎重に砕氷に注ぎ、n−ペンタンで抽出し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的化合物(2.3g)を得、収率が60%である。
2−ブロモ−1−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンゼン(717mg、3mmol)、ビニルn−ブチルエーテル(3.0g、30mmol)、酢酸パラジウム(67mg、0.3mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィン)プロパン(DPPP)(248mg、0.6mmol)及びトリエチルアミン(909mg、9mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を封管に加え、窒素置換し、120℃で一晩反応させた。冷却後、10%塩酸(50mL)に注ぎ、1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、目的化合物を得、収率が33%である。
中間体40におけるステップ4の方法を参照し、2−(ジメチルアミノ)−4−クロロ−5−フルオロアセトフェノンの代わりに1−(2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−フルオロフェニル)エタノンを使用し、目的化合物を得、収率が30%である。
中間体40におけるステップ5の方法を参照し、1−(2−(ジメチルアミノ)−4−クロロ−5−フルオロフェニル)エタノールの代わりに1−(2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−フルオロフェニル)エタノールを使用し、目的化合物を得、収率が50%である。
中間体40におけるステップ6の方法を参照し、2−(1−ブロモエチル)−5−クロロ−4−フルオロ−N,N−ジメチルアニリンの代わりに2−(1−ブロモエチル)−1−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンゼンを使用し、目的化合物を得、収率が41%である。MSm/z[ESI]:375.0[M+1]。
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに5−ブロモ−3−(1−(2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−2−アミンを使用し、(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジンの代わりに1−(1−(4−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が32%であり、MSm/z[ESI]:585.3[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.59−7.65(2H,m),7.12−7.18(2H,m),6.98(1H,d,J=7.6Hz),6.47(1H,d,J=6.4Hz),6.42(1H,s),5.86(2H,s),5.36(1H,q,J=6.8Hz),3.72−3.79(2H,m),3.64(3H,s),2.95−3.08(4H,m),2.75(2H,t,J=12.4Hz),2.56−2.68(4H,m),2.22(1H,m),2.07(3H,s),2.027(3H,t,J=18.8Hz),1.93−1.83(4H,m),1.67(3H,d,J=6.0Hz)。
ステップ1:t−ブチル(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−メトキシ−2,3’−ビピリジン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりにt−ブチル4−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が53%である。MSm/z[ESI]:592.2[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりにt−ブチル(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−メトキシ−2,3’−ビピリジン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が65%であり、MSm/z[ESI]:492.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.09(1H,s),7.57−7.62(1H,m),7.43(1H,t,J=8.0Hz),7.22−7.30(2H,m),7.16(1H,s),6.01(1H,q,J=6.4Hz),5.90(2H,s),3.78(3H,s),3.40−3.42(4H,m),3.05−3.17(4H,m),1.77(3H,d,J=6.4Hz)。
汎用合成法:
2−クロロ−5−フルオロ安息香酸メチル(18.8g、0.1mol)、トリフルオロメチルトリメチルシラン(15.6g、0.11mol)及びフッ素化セシウム(2.0g、0.013mmol)を窒素雰囲気下で、室温で30分間撹拌し、5M塩酸(50mL)を加えて一晩撹拌し、さらにエチレングリコールジメチルエーテル(50mL)を加え、120℃下で一晩撹拌し、冷却後、水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的化合物(3.5g)を得、収率が15%である。
中間体40におけるステップ4の方法を参照し、2−(ジメチルアミノ)−4−クロロ−5−フルオロアセトフェノンの代わりに1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノンを使用し、目的化合物を得、収率が85%である。
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(2.0g、8.75mmol)及び五臭化リン(5.0g,11.6mmol)を封管に加え、140℃下で一晩反応させ、砕氷を加え、水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的化合物を得、収率が33%である。
中間体40におけるステップ6の方法を参照し、2−(1−ブロモエチル)−5−クロロ−4−フルオロ−N,N−ジメチルアニリンの代わりに2−(1−ブロモ−2,2,2−トリフルオロエチル)−1−クロロ−4−フルオロベンゼンを使用し、目的化合物を得、収率が27%である。MSm/z[ESI]:400.9[M+1]。
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに5−ブロモ−3−(1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−アミンを使用し、(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジンの代わりにt−ブチル4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が41%である。MSm/z[ESI]:582.2[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりにt−ブチル4−(6’−アミノ−5’−(1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3,3’−ビピリジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が32%であり、MSm/z[ESI]:482.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ=8.07(1H,s),7.97(1H,s),7.80(1H,s),7.40−7.50(2H,m),7.27(1H,s),7.15(1H,s)7.07(1H,s),6.43(1H,m),3.20(4H,m),3.06(4H,m)。
ステップ1:t−ブチル(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−3−メトキシ−2,3’−ビピリジン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりにt−ブチル4−(6−ブロモ−5−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:592.2[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりにt−ブチル(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−3−メトキシ−2,3’−ビピリジン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:492.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.20(1H,s),7.54−7.58(1H,m),7.45(1H,t,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=9.2Hz),7.22(1H,s),6.77(1H,d,J=9.2Hz),6.04(2H,s),5.98(1H,q,J=6.6Hz),3.66(3H,s),3.53−3.58(4H,m),3.14−3.17(4H,m),1.76(3H,d,J=6.4Hz)。
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オンを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:506.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.16(1H,s),7.59(1H,s),7.46(1H,dd,J=9.2Hz,4.8Hz),7.26(1H,t,J=8.4Hz),6.93(1H,s),6.32(1H,s),6.10(1H,q,J=6.8Hz),4.14(2H,s),3.81(2H,t,J=5.2Hz),3.77(3H,s),3.45(2H,t,J=5.6Hz),1.85(3H,d,J=6.4Hz)。
ステップ1:t−ブチル(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4−メトキシ−2,3’−ビピリジン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりにt−ブチル4−(6−クロロ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:592.2[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりにt−ブチル(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4−メトキシ−2,3’−ビピリジン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:492.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ=8.15(s,1H),7.87(s,1H),7.46(dd,J=9.4,4.6Hz,1H),7.25(t,J=8.5Hz,1H),6.62(d,J=1.6Hz,1H),6.29(d,J=1.6Hz,1H),6.17(q,J=6.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.82(m,4H),3.29(m,4H),1.88(d,J=6.6Hz,3H)。
ステップ1:t−ブチル(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4−メトキシ−3,3’−ビピリジン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりにt−ブチル4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:592.2[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりにt−ブチル(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4−メトキシ−2,3’−ビピリジン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:492.1[M+1].1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.91(1H,s),7.68(1H,s),7.26−7.30(1H,m),7.05(1H,t,J=8.4Hz),6.94(1H,s),6.12(1H,s),6.04(1H,q,J=6.8Hz),4.9(2H,s),3.66−3.75(7H,m),3.11−3.18(4H,m),1.83(3H,d,J=6.8Hz)。
ステップ1:t−ブチル(R)−4−(6−アミノ−5−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5’−メトキシ−3,4’−ビピリジン−2’−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりにt−ブチル4−(4−ブロモ−5−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:592.2[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりにt−ブチル(R)−4−(6−アミノ−5−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5’−メトキシ−3,4’−ビピリジン−2’−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:492.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.89(1H,s),7.85(1H,s),7.30(1H,dd,J=8.8Hz,4.8Hz),7.08(1H,t,J=8.0Hz),7.01(1H,s),6.51(1H,s),6.05(1H,q,J=6.8Hz),5.13(2H,s),3.72−3.80(4H,m),3.70(3H,s),3.25−3.31(4H,m),1.84(3H,d,J=6.4Hz)。
ステップ1:t−ブチル(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−メトキシ−2,3’−ビピリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりにt−ブチル4−(2−ブロモ−5−メトキシピリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:592.2[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりにt−ブチル(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−メトキシ−2,3’−ビピリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:492.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.18(1H,s),8.11(1H,s),7.35(1H,s),7.30−7.32(1H,m),7.06(1H,t,J=8.4Hz),6.88(1H,s),6.15(1H,q,J=6.8Hz),5.04−5.20(2H,brs),3.93(3H,s),3.41−3.48(4H,m),3.28−3.32(4H,m),1.85(3H,d,J=6.4Hz)。
ステップ1:t−ブチル4−(4−(6−アミノ−5−(1−(2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジンの代わりにt−ブチル4−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに5−ブロモ−3−(1−(2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)エトキシ)−2−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:573.3[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりにt−ブチル4−(4−(6−アミノ−5−(1−(2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:473.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.68(1H,s),7.56(1H,dd,J=8.8Hz,5.2Hz),7.21−7.23(1H,m),7.16(1H,t,J=9.6Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),6.99(1H,s),6.81(1H,t,J=54.8Hz),6.48(1H,dd,J=8.4Hz,1.6HZ),6.42(1H,d,J=2.0Hz),5.64(1H,q,J=6.4Hz),5.08(2H,s),3.61(3H,s),3.43−3.46(4H,m),3.32−3.35(4H,m),1.67(3H,d,J=6.4Hz)。
実施例40の調製方法を参照し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、目的化合物41を得、収率が7%であり、MSm/z[ESI]:507.2[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.72(1H,s),7.60(1H,dd,J=8.4Hz,5.6Hz),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,t,J=8.4Hz),7.17(1H,s),6.98(1H,s),6.84(1H,t,J=52.0Hz),6.59(1H,s),5.68(1H,q,J=6.4Hz),5.08(2H,s),3.65(3H,s),3.30−3.50(8H,m),1.72(3H,d,J=6.4Hz)。
実施例30:(R)−5−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5’−メトキシ−6’−(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミン(98mg、0.2mmol)及びパラジウム炭素(10mg)をメタノール(20mL)に加え、水素雰囲気下で6時間撹拌した。パラジウム炭素を濾過除去し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより目的化合物(12mg)を得、収率が12%であり、MSm/z[ESI]:491.1[M+1]。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.00(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=1.7Hz,1H),7.37(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),7.18(s,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),6.90(d,J=1.7Hz,1H),6.14(q,J=6.5Hz,1H),4.46(m,1H),3.83(s,3H),3.41(m,2H),3.11−2.99(m,2H),1.95(dd,J=9.6,3.6Hz,4H),1.81(d,J=6.7Hz,3H)。
ステップ1:(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−メトキシ−2,3’−ビピリジン−6−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに4−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:589.2[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりに(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−メトキシ−2,3’−ビピリジン−6−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:489.1[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.09(1H,s),7.40−7.42(2H,m),7.28−7.30(1H,s),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,t,J=8.8Hz),6.73(1H,s),6.10(1H,q,J=6.8Hz),5.16(2H,s),3.99(2H,t,J=5.6Hz),3.84(2H,m),3.52(2H,t,J=5.6Hz),3.49(3H,s),1.83(3H,d,J=6.8Hz)。
ステップ1:t−ブチル(S)−4−(6’−アミノ−5’−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−3−メトキシ−2,3’−ビピリジン−6−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりにt−ブチル(S)−4−(6−ブロモ−5−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:606.2[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりにt−ブチル(S)−4−(6’−アミノ−5’−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−3−メトキシ−2,3’−ビピリジン−6−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:506.1[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.38(d,J=1.4Hz,1H),7.45(d,J=1.5Hz,1H),7.30(dd,J=8.9,4.8Hz,1H),7.21(d,J=9.0Hz,1H),7.11−7.01(m,1H),6.53(d,J=9.0Hz,1H),6.08(d,J=6.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.62(m,1H),4.03(d,J=14.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.59(d,J=12.3Hz,1H),3.45−3.29(m,3H),3.11(m,1H),1.82(d,J=6.7Hz,3H),1.38(d,J=6.9Hz,3H)。
ステップ1:t−ブチル(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4−メトキシ−3,3’−ビピリジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりにt−ブチル4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:592.2[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりにt−ブチル(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4−メトキシ−3,3’−ビピリジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:492.1[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.13(s,1H),8.10(s,1H),7.75(s,1H),7.29(d,J=5.0Hz,1H),7.07(t,J=8.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.04(q,J=6.8Hz,1H),4.89(s,2H),3.43(s,3H),3.21(d,J=7.3Hz,2H),3.07(m,6H),1.85(d,J=6.7Hz,3H)。
ステップ1:t−ブチル4−(4−(6−アミノ−5−(1−(2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに5−ブロモ−3−(1−(2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−2−アミンを使用し、(R)−3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−アミノピリジンの代わりにt−ブチル4−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:587.3[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりにt−ブチル4−(4−(6−アミノ−5−(1−(2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:487.2[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.63(t,J=9.0Hz,2H),7.54(s,1H),7.23(t,J=8.2Hz,1H),6.99(d,J=4.3Hz,2H),6.57(s,1H),6.52(d,J=8.4Hz,1H),5.86(s,2H),5.81(d,J=5.7Hz,1H),3.60(s,3H),3.17(s,4H),3.12(s,4H),2.08(t,J=19.6Hz,3H),1.61(d,J=6.1Hz,3H)。
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)モルホリンを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:493.1[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.93(s,1H),7.70(s,1H),7.31−7.26(m,1H),7.05(t,J=8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.10(s,1H),6.04(q,J=6.7Hz,1H),4.94(s,2H),3.86−3.81(m,4H),3.75(s,3H),3.56−3.50(m,4H),1.83(d,J=6.7Hz,3H)。
ステップ1:t−ブチル(S)−4−(6−(6−アミノ−5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりにt−ブチル(S)−4−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:606.2[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりにt−ブチル(S)−4−(6−(6−アミノ−5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:506.1[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.13(1H,s),7.73(1H,m),7.55(1H,m),7.32(1H,s),7.20−7.09(2H,m),6.12(1H,d,J=6.6Hz),5.21(2H,s),4.54(1H,m),3.86(3H,s),3.77(1H,m),3.67(1H,m),3.51(2H,m),3.43(1H,d,J=9.3Hz),3.24(3H,d,J=11.9Hz),1.87(3H,d,J=6.6Hz),1.38(3H,d,J=6.9Hz)。
実施例46の調製方法を参照し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的化合物49を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:521.2[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.65(d,J=10.7Hz,2H),7.59(d,J=13.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.13(s,1H),6.99(s,1H),6.71(s,1H),6.01(s,2H),5.83(d,J=5.8Hz,1H),3.64(s,3H),3.17(s,4H),3.11(s,4H),2.09(t,J=19.6Hz,3H),1.62(d,J=6.1Hz,3H)。
ステップ1:5−(6−クロロ−5−エトキシピリジン−3−イル)−3−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−2−アミン
実施例30におけるステップ1の方法を参照し、5−ブロモ−2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−3−エトキシピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:456.0[M+1]。
実施例30におけるステップ2の方法を参照し、(R)−6’−クロロ−5−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5’−メトキシ−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりに5−(6−クロロ−5−エトキシピリジン−3−イル)−3−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−2−アミンを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:603.2[M+1]。
実施例30におけるステップ3の方法を参照し、(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−メトキシ−3,3’−ビピリジン−6−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンの代わりに4−(5−(6−アミノ−5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−エトキシピリジン−2−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:503.1[M+1]。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ=8.06(s,1H),7.73(s,1H),7.36(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.16(t,J=8.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.48(s,1H),6.13(d,J=6.7Hz,1H),4.08(q,J=6.8Hz,2H),3.79(d,J=2.7Hz,2H),3.34(t,J=6.1Hz,2H),2.82(s,2H),1.80(d,J=6.6Hz,3H),1.38(t,J=6.9Hz,3H)。
実施例30におけるステップ3の方法を参照し、(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−メトキシ−3,3’−ビピリジン−6−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンの代わりに4−(5−(6−アミノ−5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチル−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:503.1[M+1]。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ=8.16(dd,J=4.4,1.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.46(d,J=2.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.25(m,1H),7.03(s,1H),6.25(q,J=6.5Hz,1H),6.12(s,1H),3.92(s,3H),3.84(dd,J=5.9,3.0Hz,2H),3.54(dd,J=12.3,5.4Hz,1H),3.48(s,1H),3.10(dd,J=12.3,7.6Hz,1H),1.91(d,J=6.7Hz,3H),0.96(d,J=7.0Hz,3H)。
ステップ1:2−(5−(6−アミノ−5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−2−クロロピリジン−3−イルオキシ)エタノール
実施例30におけるステップ1の方法を参照し、5−ブロモ−2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:472.0[M+1]。
実施例30におけるステップ2の方法を参照し、(R)−6’−クロロ−5−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5’−メトキシ−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりに2−(5−(6−アミノ−5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−2−クロロピリジン−3−イルオキシ)エタノールを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:619.2[M+1]。
実施例30におけるステップ3の方法を参照し、(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−メトキシ−3,3’−ビピリジン−6−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンの代わりに4−(5−(6−アミノ−5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:519.1[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.23(s,1H),7.87(d,J=1.1Hz,1H),7.31(dd,J=8.9,4.7Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(t,J=8.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.41(s,1H),6.11(q,J=6.6Hz,1H),4.96(s,2H),4.18−4.04(m,2H),4.01(d,J=4.3Hz,2H),3.64(d,J=2.6Hz,2H),3.16(t,J=5.7Hz,2H),2.68(s,2H),1.88(d,J=6.7Hz,3H)。
ステップ1:t−ブチル(S)−4−(5−(6−アミノ−5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−4−エトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりにt−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−エトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:620.2[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりにt−ブチル(S)−4−(5−(6−アミノ−5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−4−エトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が67%である。MSm/z[ESI]:520.2[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.91(s,1H),7.78(d,J=1.0Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.03(dd,J=17.1,8.9Hz,2H),6.05(m,2H),4.77(s,2H),4.41(m,1H),4.05(q,J=6.8Hz,2H),3.99−3.85(m,1H),3.20−3.02(m,3H),2.98−2.77(m,2H),1.82(d,J=6.7Hz,3H),1.36(t,J=7.0Hz,3H),1.23(s,3H)。
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに4−(2−(5−ブロモ−2−モルホリニルピリジン−3−イルオキシ)エチル)モルホリンを使用し、目的化合物を得、収率が46%であり、MSm/z[ESI]:592.2[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.81(d,J=1.4Hz,1H),7.31(dd,J=8.9,4.8Hz,1H),7.11−7.03(m,1H),6.99(d,J=1.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.10(q,J=6.7Hz,1H),4.91(s,2H),4.19−4.06(m,2H),3.88−3.83(m,4H),3.74−3.69(m,4H),3.48−3.38(m,4H),2.85(t,J=5.6Hz,2H),2.60(d,J=4.3Hz,4H),1.87(d,J=6.7Hz,3H)。
ステップ1:5−(6−クロロ−5−(2−モルホリニルエトキシ)ピリジン−3−イル)−3−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−2−アミン
実施例30におけるステップ1の方法を参照し、5−ブロモ−2−クロロ−3−メトキシピリジンの代わりに4−(2−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イルオキシ)エチル)モルホリンを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:543.1[M+1]。
実施例30におけるステップ2の方法を参照し、(R)−6’−クロロ−5−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5’−メトキシ−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりに5−(6−クロロ−5−(2−モルホリニルエトキシ)ピリジン−3−イル)−3−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−2−アミンを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:688.2[M+1]。
実施例30におけるステップ3の方法を参照し、(R)−4−(6’−アミノ−5’−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−5−メトキシ−3,3’−ビピリジン−6−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンの代わりに4−(5−(6−アミノ−5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(2−モルホリニルエトキシ)ピリジン−2−イル)−1−t−ブトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:588.2[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.20(s,1H),7.85(s,1H),7.30(dd,J=8.9,4.8Hz,1H),7.12−7.00(m,2H),6.93(s,1H),6.55(s,1H),6.09(d,J=6.7Hz,1H),4.95(s,2H),4.11(dd,J=14.4,5.8Hz,2H),3.76−3.66(m,4H),3.59(d,J=2.6Hz,2H),3.11(t,J=5.6Hz,2H),2.83(t,J=5.7Hz,2H),2.65−2.51(m,6H),1.86(d,J=6.7Hz,3H)。
ステップ1:t−ブチル(S)−4−(5−(6−アミノ−5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−4−(2−モルホリニルエトキシ)ピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
実施例27におけるステップ1の方法を参照し、t−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりにt−ブチル(S)−4−(5−ブロモ−4−(2−モルホリンエトキシ)ピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が46%である。MSm/z[ESI]:705.3[M+1]。
実施例27におけるステップ2の方法を参照し、5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)−4’−メトキシ−6’−((S)−2−メチル−4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−3,3’−ビピリジン−6−アミンの代わりにt−ブチル(S)−4−(5−(6−アミノ−5−((R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−4−(2−モルホリニルエトキシ)ピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が67%であり、MSm/z[ESI]:605.2[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.89(s,1H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.32−7.27(m,1H),7.08−7.01(m,1H),6.93(d,J=1.5Hz,1H),6.07(s,1H),6.05(d,J=6.7Hz,1H),4.82(s,2H),4.45−4.36(m,1H),4.10(dd,J=10.3,6.1Hz,2H),3.99−3.89(m,1H),3.68−3.64(m,4H),3.08(dd,J=10.8,7.5Hz,3H),2.94(d,J=12.1Hz,1H),2.85(dd,J=13.5,10.0Hz,1H),2.72(dd,J=10.1,6.1Hz,2H),2.49−2.44(m,4H),1.82(d,J=6.7Hz,3H),1.24(d,J=6.7Hz,3H)。
以下の方法により本発明の化合物のALKキナーゼに対する阻害活性を測定し、該阻害活性はIC50という指標で表し、IC50はALKキナーゼ活性が50%阻害された化合物の濃度である。本特許は均一時間分解蛍光(HTRF、Cisbio)法を採用してALK(Millipore社から購入)のキナーゼ活性検出プラットフォームを確立、最適化し、化合物活性の測定を行う。
材料:
a.白色384ウェルプレート(PerkinElmer、Catalog No.607290/99)
b.HEPES緩衝液:1M HEPES緩衝液(Invitrogen、Catalog No.15630−080)で50ml 0.05M HEPES緩衝液を調製し、1M HEPES緩衝液2.5mlを取り、適量の再蒸留水(ddH2O)を加え、NaOHでpHを7.0まで調整し、最後に、ddH2O(再蒸留水)を50mlまで加える。
c.ALKキナーゼ(Millipore)。
d.0.1M Na3VO4
e.1MMgCl2
f.0.2M DTT
g.10% BAS
h.DMSO
i.ddH2O
j.試験化合物:実施例の化合物
V=1/2×a×b2(ただし、a、bはそれぞれ長さ、幅を表す)である。
Claims (17)
- 一般式Iの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体
又はその立体異性体の混合物。
A1は水素、−O−(CHR1)−A4、−CH2OR2、及び1つまたは複数のR3で置換されたフェニルから選ばれ、
R1はメチル、及び1〜3個のハロゲンで置換されたメチルから選ばれ、
A4は1つまたは複数のR4で置換されてもよいアリールから選ばれ、
R2は1つまたは複数のR3で置換されてもよいアリールから選ばれ、
R3はハロゲン、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2NR6R7、−NR6R7、−NHSO2(C1−6アルキル)、及び−P(O)R6R7から選ばれ、
R4はハロゲン、C1−6アルキル、−NR6R7、及び−P(O)R6R7から選ばれ、
R6及びR7はそれぞれ独立に水素、及びC1−6アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに3−12員ヘテロ脂環基を形成し、
A2はフェニル、ピリジル、及びピリミジルから選ばれ、前記フェニル、ピリジル、及びピリミジルの各々はハロゲン、及び−OC1−6アルキルから選ばれる1つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、C1−6アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又は3−12員ヘテロ脂環基で置換されてもよく、
A5は3−12員ヘテロ脂環基であり、=O、無置換のC1−6アルキル、独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び3−12員ヘテロ脂環基から選ばれる1つまたは複数の基で置換されたC1−6アルキル、並びに3−12員ヘテロ脂環基から選ばれる1つまたは複数の基で置換されてもよく、
A3は水素、−NHアリール、アリール置換のヘテロアリール、ヘテロアリール置換のヘテロアリール、アリールアルキル置換のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル置換のヘテロアリール、アリールアルキル置換のヘテロアリールエチニル、及びヘテロアリールアルキル置換のヘテロアリールエチニルから選ばれ、前記のアリール又はヘテロアリールはハロゲン、任意にハロゲン、ヒドロキシ又は3−12員ヘテロ脂環基で置換されてもよいC1−6アルキル、−OH、−OC1−6アルキル、−CN、−COOH、−C1−6アルキルNH2、−C1−6アルキルNH(C1−6アルキル)、−C1−6アルキルN(C1−6アルキル)2、−COOC1−6アルキル、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−NR6R7、−NHSO2(C1−6アルキル)、又は−P(O)R6R7の1つまたは複数で置換されてもよく、
条件は、
A1及びA3が同時に水素ではなく、且つA1及びA3のいずれか1つが水素であり、且つ
A1は−O−(CHR1)−A4であり、R1はメチルである場合、A2は少なくとも1つの−OC1−6アルキルで各々置換された、フェニル、ピリジル、及びピリミジルから選ばれ、並びに
A1は1つまたは複数のR3で置換されたフェニルであり、且つR3は−NR6R7である場合、R6及びR7はそれぞれ独立にC1−6アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに3−12員ヘテロ脂環基を形成する。] - A3は−NHフェニル、フェニル置換のヘテロアリール、ヘテロアリール置換のヘテロアリール、フェニルメチル置換のヘテロアリール、ヘテロアリールメチル置換のヘテロアリール、フェニルメチル置換のヘテロアリールエチニル、及びヘテロアリールメチル置換のヘテロアリールエチニルから選ばれ、前記のフェニル又はヘテロアリールは
ハロゲン、
ハロゲン、ヒドロキシ又は3−12員ヘテロ脂環基で置換されてもよいC1−6−アルキル、
−OH、−OC1−6アルキル、−CN、−COOH、−C1−6アルキルNH2、−C1−6アルキルNH(C1−6アルキル)、−C1−6アルキルN(C1−6アルキル)2、−COOC1−6アルキル、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−NR6R7、−NHSO2(C1−6アルキル)、又は−P(O)R6R7
の1つまたは複数で置換されてもよい請求項1に記載の化合物。 - A3は水素である請求項1に記載の化合物。
- R 2は1つまたは複数のR3で置換されてもよいフェニルから選ばれ、R3はハロゲン、−SO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−NHSO2(C1−6アルキル)、及び−P(O)(C1−6アルキル)2から選ばれる請求項3に記載の化合物。
- A 4は1つまたは複数のR4で置換されたフェニルから選ばれ、ただし、R4はハロゲン、ハロゲン置換のC1−6アルキル、−NR6R7、及び−P(O)R6R7から選ばれ、
ただし、R6及びR7はそれぞれ独立にC1−6アルキルから選ばれる請求項3〜4のいずれかに記載の化合物。 - 一般式IIIの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物。
R6及びR7はそれぞれ独立に水素、及びC1−6アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに3−12員ヘテロ脂環基を形成し、
A2はフェニル、ピリジル、及びピリミジルから選ばれ、前記フェニル、ピリジル、及びピリミジルの各々は独立にハロゲン、及び−OC1−6アルキルから選ばれる基の1つまたは複数で置換されてもよく、ただし、C1−6アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又は3−12員ヘテロ脂環基で置換されてもよく、
A5は3−12員ヘテロ脂環基であり、=O、無置換のC1−6アルキル、3−12員ヘテロ脂環基、並びに独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び3−12員ヘテロ脂環基から選ばれる基の1つまたは複数で置換されたC1−6アルキルから選ばれる1つまたは複数の基で置換されてもよく、
条件は、
A2は少なくとも1つの−OC1−6アルキルの1つまたは複数で置換される。] - 3位のR4’置換基はFであり、残りのR4’置換基は独立に水素、F、Cl、−CHF2、−CF2CH3、−N(CH3)2、及び−P(O)(CH3)2から選ばれる請求項6に記載の化合物。
- A2はハロゲン、及び−OC1−6アルキルから選ばれる1つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、C1−6アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジン−2−オンイル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、又はジヒドロチエニルで置換されてもよい請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- A 2 はF、Cl、メトキシ、エトキシ、−OCH 2 CH 2 OH、
- A 5はモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジン−2−オンイル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニルである請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- A 5 は
- A5は=O、無置換のC1−6アルキル、3−12員ヘテロ脂環基、並びに独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び3−12員ヘテロ脂環基から選ばれる1つまたは複数の基で置換されたC1−6アルキルから選ばれる1つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、3−12員ヘテロ脂環基はさらに、C1−6アルキル、=O、−OH、−COOH、−CN、ハロゲン、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2で置換されてもよい請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- A 5 はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、=O、ピペリジニル、ピペラジニルから選ばれる1つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、ピペリジニル、ピペラジニルはメチルで置換されてもよい請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- 以下の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物。
- 活性成分として請求項1〜14のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物、並びに1つまたは複数の薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物を含有するALKが介在する疾患を治療するための医薬組成物。
- 前記のALKが介在する疾患はALK陽性非小細胞肺癌、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、鼻咽頭癌、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、全身組織球症及び神経芽細胞腫を含む請求項16に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310051822.8 | 2013-02-02 | ||
CN201310051825.1A CN103965161A (zh) | 2013-02-02 | 2013-02-02 | 取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 |
CN201310051825.1 | 2013-02-02 | ||
CN201310051822.8A CN103965168A (zh) | 2013-02-02 | 2013-02-02 | 芳基、杂芳基取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 |
PCT/CN2014/071595 WO2014117718A1 (zh) | 2013-02-02 | 2014-01-27 | 取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016508490A JP2016508490A (ja) | 2016-03-22 |
JP6200520B2 true JP6200520B2 (ja) | 2017-09-20 |
Family
ID=51261467
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015555577A Active JP6200520B2 (ja) | 2013-02-02 | 2014-01-27 | 置換2−アミノピリジンプロテインキナーゼ阻害剤 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9708295B2 (ja) |
EP (1) | EP2952510B1 (ja) |
JP (1) | JP6200520B2 (ja) |
KR (1) | KR101791762B1 (ja) |
AU (1) | AU2014211856C1 (ja) |
CA (1) | CA2899968C (ja) |
ES (1) | ES2716617T3 (ja) |
HK (1) | HK1210774A1 (ja) |
PT (1) | PT2952510T (ja) |
RU (1) | RU2671212C2 (ja) |
WO (1) | WO2014117718A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017521475A (ja) * | 2014-07-31 | 2017-08-03 | 正大天晴薬業集団股▲分▼有限公司Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | ピリジン置換の2−アミノピリジン類タンパク質キナーゼ阻害剤 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014160203A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bmp inhibitors and methods of use thereof |
CN114652723A (zh) * | 2014-12-09 | 2022-06-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
WO2017016514A1 (zh) | 2015-07-30 | 2017-02-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂的结晶 |
GB201604970D0 (en) * | 2016-03-23 | 2016-05-04 | Syngenta Participations Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
CN108264500B (zh) * | 2016-12-31 | 2020-04-21 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 取代的2-氨基吡啶类化合物及制备方法 |
CN108264501B (zh) * | 2016-12-31 | 2020-04-21 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 取代的2-氨基吡啶类化合物及其制备方法 |
IL277071B1 (en) | 2018-03-08 | 2024-03-01 | Incyte Corp | Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors |
CA3093138C (en) * | 2018-03-15 | 2023-01-03 | Fujian Haixi Pharmaceuticals Co., Ltd | Heteroaryl compounds as kinase inhibitor |
CN110396088B (zh) * | 2018-04-25 | 2024-03-12 | 珠海宇繁生物科技有限责任公司 | Hpk1激酶抑制剂、制备方法及其应用 |
US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
CN114173785A (zh) * | 2019-08-01 | 2022-03-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗非小细胞肺癌的氨基吡啶衍生物 |
CN115484955A (zh) * | 2020-04-30 | 2022-12-16 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗met基因异常疾病的氨基吡啶衍生物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20010306A1 (es) * | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
ES2401330T3 (es) * | 2003-02-26 | 2013-04-18 | Sugen, Inc. | Compuesto de heteroarilamino inhibidores de proteín quinasas |
BRPI0513915A (pt) | 2004-08-26 | 2008-05-20 | Pfizer | compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase |
WO2006021886A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Pfizer Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
DK1784396T3 (da) * | 2004-08-26 | 2011-02-14 | Pfizer | Pyrazol-substituerede aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer |
AU2008315746A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Astrazeneca Ab | Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders |
WO2009099982A1 (en) * | 2008-02-04 | 2009-08-13 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 2-aminopyridine kinase inhibitors |
US8916593B2 (en) | 2010-05-04 | 2014-12-23 | Pfizer Inc. | Alkoxy-substituted 2-aminopyridines as ALK inhibitors |
US8951993B2 (en) | 2011-02-24 | 2015-02-10 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. | Phosphorus containing compounds as protein kinase inhibitors |
CN102718745A (zh) | 2011-03-30 | 2012-10-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 新型胺基吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 |
-
2014
- 2014-01-27 JP JP2015555577A patent/JP6200520B2/ja active Active
- 2014-01-27 US US14/765,313 patent/US9708295B2/en active Active
- 2014-01-27 EP EP14746385.5A patent/EP2952510B1/en active Active
- 2014-01-27 PT PT14746385T patent/PT2952510T/pt unknown
- 2014-01-27 AU AU2014211856A patent/AU2014211856C1/en active Active
- 2014-01-27 ES ES14746385T patent/ES2716617T3/es active Active
- 2014-01-27 RU RU2015136909A patent/RU2671212C2/ru active
- 2014-01-27 CA CA2899968A patent/CA2899968C/en active Active
- 2014-01-27 WO PCT/CN2014/071595 patent/WO2014117718A1/zh active Application Filing
- 2014-01-27 KR KR1020157023826A patent/KR101791762B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-11-19 HK HK15111439.9A patent/HK1210774A1/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017521475A (ja) * | 2014-07-31 | 2017-08-03 | 正大天晴薬業集団股▲分▼有限公司Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | ピリジン置換の2−アミノピリジン類タンパク質キナーゼ阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104968654A (zh) | 2015-10-07 |
KR101791762B1 (ko) | 2017-11-20 |
JP2016508490A (ja) | 2016-03-22 |
HK1210774A1 (en) | 2016-05-06 |
AU2014211856B2 (en) | 2017-12-14 |
EP2952510B1 (en) | 2018-12-26 |
CA2899968A1 (en) | 2014-08-07 |
RU2671212C2 (ru) | 2018-10-30 |
EP2952510A4 (en) | 2017-02-15 |
US9708295B2 (en) | 2017-07-18 |
PT2952510T (pt) | 2019-04-16 |
EP2952510A1 (en) | 2015-12-09 |
AU2014211856C1 (en) | 2018-04-12 |
CA2899968C (en) | 2016-12-20 |
ES2716617T3 (es) | 2019-06-13 |
KR20150136592A (ko) | 2015-12-07 |
WO2014117718A1 (zh) | 2014-08-07 |
AU2014211856A1 (en) | 2015-09-24 |
US20160002205A1 (en) | 2016-01-07 |
RU2015136909A (ru) | 2017-03-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6200520B2 (ja) | 置換2−アミノピリジンプロテインキナーゼ阻害剤 | |
TWI748539B (zh) | Cot調節劑及其使用方法 | |
JP6231085B2 (ja) | アミノキナゾリン誘導体及びピリドピリミジン誘導体 | |
EP2763533B1 (en) | Triazolyl pde10 inhibitors | |
KR101350006B1 (ko) | 피리돈 유도체를 포함하는 단백질 키나제 억제제 | |
JP2016513120A (ja) | 新規ピリミジン化合物 | |
EP2763672A1 (en) | 1,3-substituted azetidine pde10 inhibitors | |
JP2022541127A (ja) | キナーゼ阻害剤としての置換された縮合複素芳香族二環式化合物およびその使用 | |
JP2022547294A (ja) | キナーゼ阻害剤としての3,5-ジ置換ピラゾール化合物およびその応用 | |
CN103214481B (zh) | 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 | |
AU2015249497A1 (en) | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands | |
JP2022505872A (ja) | アデノシン受容体アンタゴニストとしての5-アザインダゾール誘導体 | |
JP2022511236A (ja) | 置換キナゾリノン誘導体、及びmGluR4のポジティブアロステリック調節剤としてのその使用 | |
WO2011019060A1 (ja) | ヘッジホッグシグナル阻害剤 | |
CN103965161A (zh) | 取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 | |
TW202140446A (zh) | 喹啉基膦氧化合物及其組合物和用途 | |
CN103965168A (zh) | 芳基、杂芳基取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 | |
TW202342473A (zh) | Parp1抑制劑及其用途 | |
CN117777103A (zh) | 酰胺类化合物及其用途 | |
EP4169904A1 (en) | Substituted quinolines as improved nf-kb-inducing kinase (nik) inhibitors | |
TWI759829B (zh) | 作為第iii型受體酪胺酸激酶抑制劑之雜環吡唑衍生物 | |
JP2024511389A (ja) | キナーゼ薬剤耐性変異に関連する疾患を治療するための複素環式化合物の使用及び方法 | |
CN104968654B (zh) | 取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 | |
JP2022548055A (ja) | 置換イミダゾキノキサリン化合物およびその応用 | |
TW202144348A (zh) | 一種吡唑并[1,5-a]吡啶類衍生物及其製備方法,組合物以及用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161101 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170201 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170216 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170808 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170825 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6200520 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |