CN108264501B - 取代的2-氨基吡啶类化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种取代的2‑氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途，特别是涉及一种5‑((R)‑1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)‑4'‑甲氧基‑6'‑((S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3,3'‑联吡啶‑6‑胺的衍生物及其制备方法和用途。本发明提供的高纯度的取代的2‑氨基吡啶类化合物能够有效提高5‑((R)‑1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)‑4'‑甲氧基‑6'‑((S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3,3'‑联吡啶‑6‑胺柠檬酸盐及其制剂杂质检测的科学性和准确性，能有效地、方便地监控该化合物及其制剂的杂质含量，有利于控制该化合物及其制剂的质量，从而保证该化合物及其制剂的安全性和有效性。

Description

取代的2-氨基吡啶类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种取代的2-氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途，特别是涉及一种5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺的衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
国际专利申请WO2014117718A1在实施例27中公开了化合物5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺(结构式如式Ⅰ所示)及其制备方法，上述化合物柠檬酸盐的结构如式Ⅰa所示。
Figure BDA0001201082500000011
式Ⅰ化合物及其柠檬酸盐能够特异性地抑制ALK阳性的肿瘤细胞的体外增殖，抑制ALK及其下游AKT和ERK 1/2的磷酸化，诱导细胞周期阻滞在G1期，并诱导其凋亡，是具有临床应用前景的抗肿瘤药物。
为了安全有效地使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定。在医药质量分析技术领域内，活性药物成分杂质中的化学衍生物、合成副产物以及降解产物可采用光谱、色谱或其他物理方法鉴别或定量。在对化合物中的杂质进行分析前，需要采用纯度较高且与上述杂质相同或相近结构的物质作为参比标示物，并将参比标示物在色谱图中的相对位置视为杂质在色谱图中的相对位置，并以此对待检化合物的杂质检测进行指导。显然，参比标示物的选择和制备，对活性药物成分中杂质含量检测的科学性和准确性有着直接的影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种取代的2-氨基吡啶类化合物、其制备方法和作为参比标示物的用途。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一方面，本发明提供了一种式Ⅱ化合物或其立体异构体，其结构为：
Figure BDA0001201082500000021
在一些实施方案中，本发明提供了一种式Ⅱ-1化合物，其结构为：
Figure BDA0001201082500000022
在一些实施方案中，本发明提供了一种纯度≥90％的式Ⅱ或式Ⅱ-1化合物；在一些典型的实施方案中，本发明提供了一种纯度≥95％的式Ⅱ或式Ⅱ-1化合物。
另一方面，本发明提供了一种式Ⅱ-1化合物的制备方法，其特征在于：在羧基活化剂的存在下，式Ⅰ-1化合物和柠檬酸在溶剂中发生缩合反应，制备得式Ⅱ-1化合物；
Figure BDA0001201082500000023
在一些实施方案中，所述的羧基活化剂为碳二亚胺类缩合剂，包括但不限于N,N'-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳二亚胺，在一些典型的实施方案中，所述羧基活化剂选自N,N'-羰基二咪唑。
在一些实施方案中，所述的溶剂选自二甲基亚砜、四氢呋喃、乙酸异丙酯和N,N'-二甲基甲酰胺中的一种或几种；在一些典型的实施方案中，所述的溶剂选自N,N'-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，所述式Ⅰ-1化合物和柠檬酸的摩尔比为1:0.5-2；在一些典型的实施方案中，所述式Ⅰ-1化合物和柠檬酸的摩尔比为1:0.7-1.5；在一些更为典型的实施方案中，所述式Ⅰ-1化合物和柠檬酸的投料摩尔比为1:1。
在一些实施方案中，所述式Ⅰ-1化合物和羰基活化剂的投料摩尔比为1:0.5-2；在一些典型的实施方案中，所述式Ⅰ-1化合物和羰基活化剂的投料摩尔比为1:0.7-1.5；在一些更为典型的实施方案中，所述式Ⅰ-1化合物和羰基活化剂的投料摩尔比为1:1。
在一些实施方案中，先将柠檬酸溶解在溶剂中并加入羧基活化剂，经充分活化后，再加入式Ⅰ-1化合物。其中加入羧基活化剂活化柠檬酸时反应温度为-10℃-20℃；在一些典型的实施方案中，加入羧基活化剂活化柠檬酸时反应温度为-5℃-10℃；在一些更为典型的实施方案中，加入羧基活化剂活化柠檬酸时反应温度为0℃-5℃。
在一些实施方案中，先将柠檬酸溶解在溶剂中并加入羧基活化剂，经充分活化后，再加入式Ⅰ-1化合物，式Ⅰ-1化合物与柠檬酸反应温度为0℃-50℃；在一些典型的实施方案中，加入式Ⅰ-1化合物后，所述式Ⅰ-1化合物和柠檬酸反应温度为10℃-40℃；在一些更为典型的实施方案中，加入式Ⅰ-1化合物后，所述式Ⅰ-1化合物和柠檬酸反应温度为15℃-30℃。
另一方面，本发明提供了一种式Ⅱ-1化合物的纯度测定方法，其特征在于：
(1)色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％甲酸溶液为流动相A，乙腈为流动相B，流速为每分钟0.6ml，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为280nm；柱温为40℃。
Figure BDA0001201082500000031
(2)测定方法：取式Ⅱ-1化合物适量，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂[0.1％甲酸溶液-乙腈(83：17)]溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按峰面积归一化法(峰面积百分比小于0.02％的峰忽略不计)计算供试品溶液中的主峰(式Ⅱ-1化合物)的纯度。
另一方面，本发明还提供了式Ⅱ-1化合物在式Ⅰa化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途。在一些实施方案中，本发明提供了一种纯度≥90％的式Ⅱ-1化合物在式Ⅰa化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途；在一些典型的实施方案中，本发明提供了一种纯度≥95％的式Ⅱ-1化合物在式Ⅰa化合物柠檬酸盐的杂质检查时作为参比标示物的用途。
在一些特定的实施方案中，式Ⅱ-1化合物在式Ⅰa化合物的杂质检查时作为参比标示物的用途，其特征在于包括以下步骤：
供试品溶液配制：取式Ⅰa化合物约20mg，置20ml量瓶中，加溶剂[0.1％甲酸溶液-乙腈(83：17)]溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照溶液配制：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加溶剂[0.1％甲酸溶液-乙腈(83：17)]稀释至刻度，摇匀，即得。
***适用性溶液：取式Ⅰa化合物及式Ⅱ-1化合物各适量，加溶剂[0.1％甲酸溶液-乙腈(83：17)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含式Ⅰa化合物1mg，含式Ⅱ-1化合物为10μg的混合溶液，即得。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％甲酸溶液为流动相A，乙腈为流动相B；流速为每分钟0.6ml，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为280nm；柱温：40℃。
Figure BDA0001201082500000041
测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)检测。在***适用性试验符合要求的条件下，精密量取溶剂、供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按不加校正因子的主成分自身对照法计算。
计算公式：
Figure BDA0001201082500000042
式中：
A杂质B—供试品溶液中杂质B峰的峰面积；
A对照—对照溶液主峰(即式Ia化合物的峰)的峰面积。
所述杂质B可以为式Ⅱ-1化合物或其他与式Ⅱ-1化合物具有类似结构的杂质。
在本发明的一些实施方案中，式Ⅰa化合物中式Ⅱ-1化合物的含量不得超过0.5％。
本文中，除非另有说明，用以“供试品溶液配制”的式Ⅰa化合物包括但不限于新制备或经储存的式Ⅰa化合物原料药、包含式Ⅰa化合物的药物组合物。
本发明提供了一种高纯度的式Ⅱ-1化合物，该化合物的含量直接影响式Ⅰa化合物及其制剂的品质。本发明提供的高纯度的式Ⅱ化合物能够有效提高式Ⅰa化合物及其制剂杂质检测的科学性和准确性，能有效地、方便地监控式Ⅰa化合物及其制剂的杂质含量，有利于控制式Ⅰa化合物及其制剂的质量，从而保证式Ⅰa化合物及其制剂的安全性和有效性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步的详细阐述，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下实施例。
实施例1式Ⅰa化合物的制备
步骤1：式Ⅰ化合物的制备
参照WO2014117718A1实施例27中公开的方法制备本发明式Ⅰ化合物。
步骤2：式Ⅰa化合物的制备
Figure BDA0001201082500000051
取式Ⅰ化合物4.0g溶于100ml甲醇，加热回流溶清后，加入无水柠檬酸1.7g，加热回流2～3h，减压浓缩至干，得到标题化合物。HRMS(M1+H)+：506.1518，HRMS(M2-H)-：191.0196。
实施例2式Ⅱ化合物的制备
Figure BDA0001201082500000052
反应瓶中加入柠檬酸(0.76g)、DMF(20ml)，搅拌溶解，冰浴降温，滴加羰基二咪唑(0.64g)的DMF(20ml)溶液，滴毕后转至室温，然后滴入式Ⅰ化合物(2.0g)的DMF(10ml)溶液，搅拌4h。反应结束后，加入大量乙酸乙酯逼出固体，抽滤，所得残余物经过制备液相分离，得0.8g标题化合物，HRMS(M+H)+：680.16。
实施例3式Ⅱ-1化合物作为参比标示物检测式Ⅰa化合物的杂质
供试品溶液配制：取式Ⅰa化合物约20mg，置20ml量瓶中，加溶剂[0.1％甲酸溶液-乙腈(83：17)]溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照溶液配制：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加溶剂[0.1％甲酸溶液-乙腈(83：17)]稀释至刻度，摇匀，即得。
***适用性溶液：取式Ⅰa化合物及式Ⅱ-1化合物各适量，加溶剂[0.1％甲酸溶液-乙腈(83：17)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含式Ⅰa化合物1mg，含式Ⅱ-1化合物为10μg的混合溶液，即得。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％甲酸溶液为流动相A，乙腈为流动相B；流速为每分钟0.6ml，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为280nm；柱温：40℃。
Figure BDA0001201082500000061
测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)检测。在***适用性试验符合要求的条件下，精密量取溶剂、供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按不加校正因子的主成分自身对照法计算。
计算公式：
Figure BDA0001201082500000062
式中：
A杂质B—供试品溶液中式Ⅱ-1化合物的峰面积；
A对照—对照溶液主峰(即式Ia化合物的峰)的峰面积。
测得式Ⅰa化合物中式Ⅱ-1化合物含量为0.3％。

Claims (18)

1.一种如式Ⅱ-1所示的化合物，其特征在于结构为：
Figure FDA0002280754310000011
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于纯度≥90％。
3.权利要求2所述的化合物，其特征在于纯度≥95％。
4.一种式Ⅱ-1化合物的制备方法，其特征在于：在羧基活化剂的存在下，式Ⅰ-1化合物和柠檬酸在溶剂中发生反应，制备得式Ⅱ-1化合物；
Figure FDA0002280754310000012
所述羧基活化剂为碳二亚胺类缩合剂。
5.权利要求4所述的方法，其特征在于所述羧基活化剂选自N,N'-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳二亚胺。
6.权利要求5所述的方法，其特征在于所述羧基活化剂为N,N'-羰基二咪唑。
7.权利要求4所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自二甲基亚砜、四氢呋喃、乙酸异丙酯、N,N'-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
8.权利要求7所述的方法，其特征在于所述的溶剂为N,N'-二甲基甲酰胺。
9.权利要求4所述的方法，其特征在于所述式Ⅰ-1化合物和柠檬酸的投料摩尔比为1:0.5-2。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于所述式Ⅰ-1化合物和柠檬酸的投料摩尔比为1:0.7-1.5。
11.权利要求10所述的方法，其特征在于所述式Ⅰ-1化合物和柠檬酸的投料摩尔比为1:1。
12.权利要求4所述的方法，其特征在于所述式Ⅰ-1化合物和羰基活化剂的投料摩尔比为1:0.5-2。
13.权利要求12所述的方法，其特征在于所述式Ⅰ-1化合物和羰基活化剂的投料摩尔比为1:0.7-1.5。
14.权利要求13所述的方法，其特征在于所述式Ⅰ-1化合物和羰基活化剂的投料摩尔比为1:1。
15.权利要求4所述的方法，其特征在于先将柠檬酸溶解在溶剂中并加入羧基活化剂，经充分活化后，再加入式Ⅰ-1化合物，其中加入羧基活化剂活化柠檬酸时溶剂的温度为-10℃-20℃,式Ⅰ-1化合物与柠檬酸反应温度为0℃-50℃。
16.权利要求15所述的方法，其特征在于加入羧基活化剂活化柠檬酸时溶剂的温度为-5℃-10℃,所述式Ⅰ-1化合物和柠檬酸反应温度为10℃-40℃。
17.权利要求16所述的方法，其特征在于加入羧基活化剂活化柠檬酸时溶剂的温度为0℃-5℃,所述式Ⅰ-1化合物和柠檬酸反应温度为15℃-30℃。
18.权利要求1所述的式Ⅱ-1化合物在式Ⅰa化合物杂质检查时作为参比标示物的用途，
Figure FDA0002280754310000021
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