KR101708528B1

KR101708528B1 - 디아민 유도체의 결정 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR101708528B1
Application number: KR1020127023919A
Authority: KR
Inventors: 데츠야 스즈키; 마코토 오노
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2010-03-19
Filing date: 2011-03-14
Publication date: 2017-02-20
Also published as: BR112012023649B1; US8541443B2; ES2560955T3; JP5692873B2; BR112012023649A2; KR20130016225A; EP2548879B1; CN102791719A; TWI461429B; US20130035356A1; CA2793413C; JPWO2011115066A1; TW201141874A; CN102791719B; CA2793413A1; EP2548879A4; WO2011115066A1; EP2548879A1

Abstract

본 발명의 과제는 혈전성 및/또는 색전성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 화합물로서 유용한 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해 작용을 갖는 화합물의 신규한 결정형을 제공하는 것이다.
본 발명에 의해, N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 신규한 결정형 및 그 제조 방법이 제공된다.

Description

디아민 유도체의 결정 및 그 제조 방법{CRYSTAL OF DIAMINE DERIVATIVE AND METHOD OF PRODUCING SAME}

본 발명은 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 의 저해 작용을 나타내고, 혈전성 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용한 화합물의 결정에 관한 것이다.

활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 의 저해 작용을 나타내고, 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 화합물로서, 하기 식 (I)

[화학식 1]

로 나타내는 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 1수화물 (본 명세서 중, 화합물 I 로 칭하는 경우가 있다) 이 알려져 있다 (특허문헌 1 ∼ 9). 화합물 I 의 결정으로는, 특허문헌 9 에 기재된 결정 (본 명세서 중, 「화합물 I 의 Form I 결정」또는「Form I 결정」이라고 칭하는 경우가 있다) 이 알려져 있다.

WO 03/000657호 WO 03/000680호 WO 03/016302호 WO 04/058715호 WO 05/047296호 WO 07/032498호 WO 08/129846호 WO 08/156159호 일본 공개특허공보 2010-254615호

본 발명의 과제는 화합물 I 의 신규한 결정을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들이 화합물 I 의 신규한 결정의 획득을 시도한 결과, 결정 다형의 탐색을 위해 통상적으로 사용되는 슬러리 교반법이나 재결정법에서는, 결정화 조건을 여러 가지로 바꿔 보아도 화합물 I 의 신규한 결정을 양호한 재현성으로 안정되게 얻기가 불가능하였다. 그러나, 시행 착오의 결과, 본 발명자는 화합물 I 을 일단 아모르퍼스 또는 저결정성 고체로 하고, 이어서, 용매 증기에 노출시킨다는 특수한 조건에 의해 처음으로 신규한 결정 (본 명세서 중, 「화합물 I 의 Form II 결정」 또는 「Form II 결정」이라고 칭하는 경우가 있다. 용어 「화합물 I 의 Form II 결정」 및 「Form II 결정」은 본 명세서 중 교환 가능하게 사용된다) 을 양호한 재현성으로 안정되게 얻을 수 있음을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.

[1] Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ) 으로서, 22.3±0.2 또는 23.2±0.2 (°) 중 어느 것에 있어서의 피크를 포함하는, 화합물 I 의 Form II 결정 ;

[2] Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ) 으로서, 22.3±0.2 및 23.2±0.2 (°) 에 있어서의 피크를 포함하는, [1] 에 기재된 결정 ;

[3] Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ) 으로서, 21.5±0.2 또는 22.0±0.2 (°) 중 어느 것의 피크를 추가로 포함하는, [1] 에 기재된 결정 ;

[4] Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절에 의한 회절각 (2θ) 으로서, 13.9±0.2, 14.2±0.2, 15.8±0.2, 16.2±0.2, 18.2±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 22.3±0.2, 23.2±0.2 및 24.3±0.2 (°) 에 있어서의 피크를 포함하는, [1] 에 기재된 결정 ;

[5] Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절이 도 1(a) (2) 또는 도 3 중 어느 것의 패턴을 나타내는, [1] 에 기재된 결정 ;

[6] 160 ℃ ∼ 170 ℃ 또는 215 ℃ ∼ 225 ℃ 중 어느 하나에 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 시차 열 분석 (Differential Thermal Analysis, DTA) 프로파일을 나타내는, [1] 에 기재된 결정 ;

[7] 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 패턴으로서 3313±5, 839±1 및 828±1 (㎝^-1) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 흡수대를 포함하는, [1] 에 기재된 결정 ;

[8] 하기 (a) ∼ (d) 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 특징을 갖는, [1] 에 기재된 결정 :

(a) 160 ℃ ∼ 170 ℃, 215 ℃ ∼ 225 ℃ 및 260 ℃ ∼ 270 ℃ 에 각각 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 시차 열 분석 프로파일 ;

(b) 도 5 로 나타내는 시차 열 분석 (DTA) 프로파일 및 열질량 측정 (Thermogravimetry, TG) 프로파일 ;

(c) 도 6 으로 나타내는 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 패턴 ; 및

(d) 다음 표 A

에 기재된 흡수대 및 그들의 강도를 나타내는 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 패턴 ;

[9] Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ) 으로서, 22.3±0.2 (°) 또는 23.2±0.2 (°) 에 있어서의 피크를 포함하는, 화합물 I 의 Form II 결정의 제조 방법으로서,

(a) 화합물 I 을 아모르퍼스 또는 저결정성 고체로 하는 공정, 이어서, (b) 그 아모르퍼스 또는 저결정성 고체를 용매 증기에 노출시키는 공정을 포함하는 방법 ;

[10] 공정 (a) 에 있어서, 상기 아모르퍼스 또는 저결정성 고체를 화합물 I 의 분쇄, 융해 냉각, 동결 건조 또는 분무 건조에 의해 제작하는, [9] 에 기재된 방법 ;

[11] 공정 (a) 에 있어서, 상기 아모르퍼스 또는 저결정성 고체를 화합물 I 의 동결 건조에 의해 제작하는, [9] 에 기재된 방법 ;

[12] 공정 (a) 에 있어서, 상기 아모르퍼스 또는 저결정성 고체를, 화합물 I 을 물, 디옥산, 함수 디옥산 또는 디메틸술폭사이드에 용해한 후, 동결 건조시킴으로써 제작하는, [9] 에 기재된 방법 ;

[13] 공정 (a) 에 있어서, 상기 아모르퍼스 또는 저결정성 고체를, 화합물 I 을 함수 디옥산에 용해한 후, 동결 건조시킴으로써 제작하는, [9] 에 기재된 방법 ;

[14] 공정 (b) 에 있어서, 증기 노출시키는 용매가 아니솔, 아세톤, 2-부타논, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메톡시에탄 또는 디메톡시메탄인, [9] 에 기재된 방법 ;

[15] 공정 (b) 에 있어서, 증기 노출시키는 온도가 0 ℃ ∼ 50 ℃ 인, [9] 에 기재된 방법 ;

[16] 공정 (b) 에 있어서, 증기 노출시키는 시간이 1 일 ∼ 10 일인, [9] 에 기재된 방법 ;

[17] 공정 (a) 의 화합물 I 이 화합물 I 의 Form I 결정인, [9] 에 기재된 방법 ;

[18] Form II 결정이 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ) 으로서, 22.3±0.2 (°) 및 23.2±0.2 (°) 의 피크를 포함하는, [9] 에 기재된 방법 ;

[19] Form II 결정이 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ) 으로서, 21.5±0.2 또는 22.0±0.2 (°) 중 어느 것의 피크를 추가로 포함하는, [9] 에 기재된 방법 ;

[20] Form II 결정이 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절에 의한 회절각 (2θ) 으로서, 13.9±0.2, 14.2±0.2, 15.8±0.2, 16.2±0.2, 18.2±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 22.3±0.2, 23.2±0.2 및 24.3±0.2 (°) 에 있어서의 피크를 포함하는, [9] 에 기재된 방법 ;

[21] Form II 결정이 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절로서, 도 1(a) (2) 또는 도 3 중 어느 것의 패턴을 나타내는, [9] 에 기재된 방법 ;

[22] Form II 결정이 160 ℃ ∼ 170 ℃ 또는 215 ℃ ∼ 225 ℃ 중 어느 하나에 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 시차 열 분석 (DTA) 프로파일을 나타내는, [9] 에 기재된 방법 ;

[23] Form II 결정이 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 패턴으로서 3313±5, 839±1 및 828±1 (㎝^-1) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 흡수대를 포함하는, [9] 에 기재된 방법 ;

[24] Form II 결정이 하기 (a) ∼ (d) 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 특징을 갖는, [9] 에 기재된 방법 :

(a) 160 ℃ ∼ 170 ℃, 215 ℃ ∼ 225 ℃ 및 260 ℃ ∼ 270 ℃ 에 각각 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 시차 열 분석 (DTA) 프로파일 ;

(b) 도 5 로 나타내는 시차 열 분석 (DTA) 및 열질량 측정 (TG) 프로파일 ;

(d) 상기 표 A 에 기재된 흡수대 및 그들의 강도를 나타내는 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 패턴 ;

[25] [9] ∼ [24] 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 얻어지는 화합물 I 의 Form II 결정 ;

[26] [1] ∼ [8] 또는 [25] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 I 의 Form II 결정 또는 [9] ∼ [24] 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 얻어지는 화합물 I 의 Form II 결정을 함유하는 의약 ;

[27] 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해제인, [26] 에 기재된 의약 ;

[28] 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제인, [27] 에 기재된 의약 ;

[29] 뇌경색, 뇌색전, 폐경색, 폐색전, 심근경색, 협심증, 급성 관증후군, 비판막성 심방 세동 (NVAF) 에 따르는 혈전 및/또는 색전증, 심부정맥 혈전증, 외과적 수술 후의 심부정맥 혈전증, 인공 판막/관절 치환 후의 혈전 형성, 고관절 전치환술 (THR) 후의 혈전 색전증, 슬관절 전치환술 (TKR) 후의 혈전 색전증, 고관절 골절 수술 (HFS) 후의 혈전 색전증, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및/또는 재폐색, 버거병, 범발성 혈관내 응고 증후군, 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS), 다장기 부전 (MODS), 체외 순환시의 혈전 형성 혹은 채혈시의 혈액 응고의 예방제 및/또는 치료제인, [28] 에 기재된 의약 ;

[30] [1] ∼ [8] 또는 [25] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 I 의 Form II 결정 또는 [9] ∼ [24] 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 얻어지는 화합물 I 의 Form II 결정 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 의약 조성물 ; 및

[31] 화합물 I 을 함유하는 의약 조성물로서, [1] ∼ [8] 또는 [25] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 I 의 Form II 결정 또는 [9] ∼ [24] 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 얻어지는 화합물 I 의 Form II 결정을, 당해 의약 조성물 중의 화합물 I 전체 중량에 대하여 0.01 중량％ ∼ 99.9 중량％ 함유하는, 의약 조성물.

본 발명에 의하면, 화합물 I 의 신규한 결정형 및 그 제조 방법이 제공된다.

도 1 은 실시예 3 (4) 의 동결 건조-용매 증기 노출법에 의해 얻어진 화합물 I 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. (a) ∼ (c) 의 각 도면 모두, 종축에 강도 (cps) 를 횡축에 회절각 (2θ(°)) 을 나타낸다. 각 도면은 각각, 증기 노출시키는 용매로서 (a) 아세토니트릴, (b) 물, 또는 (c) 에탄올을 사용하여 얻어진 결정의 분말 X 선 회절의 결과이다. (a) ∼ (c) 의 각 도면에 있어서, (1) 은 동결 건조 전의 출발 물질 (Form I 결정) 의 분말 X 선 회절 패턴이고, (2) 는 동결 건조-용매 증기 노출 후에 얻어진 물질의 분말 X 선 회절 패턴이다.
도 2 는 실시예 3 (4) 의 동결 건조-용매 증기 노출법에 의해 얻어진 물질의 최대 회절선과 2θ = 10°부근의 백그라운드의 계수비 (S/B 비) 와 결정형의 판정 결과를 정리한다.
도 3 은 실시예 4 에서 얻어진 Form II 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 종축에 강도 (cps) 를 횡축에 회절각 (2θ(°)) 을 나타낸다.
도 4 는 실시예 4 에서 얻어진 Form II 결정의 분말 X 선 회절의 특징적 피크 (2θ(°)), d 값 (Å) 및 상대강도 (％) 를 나타낸다.
도 5 는 실시예 4 에서 얻어진 Form II 결정의 DTA 프로파일 (상) 및 TG 프로파일 (하) 을 나타낸다. DTA 의 도면은, 종축에 열량 (μV) 을, 횡축에 온도 (℃) 를 나타낸다. TG 의 도면은, 종축에 중량 변화 (％) 를, 횡축에 온도 (℃) 를 나타낸다.
도 6 은 실시예 4 에서 얻어진 Form II 결정의 적외 흡수 스펙트럼 패턴을 나타낸다. 종축에 투과율 (％) 을, 횡축에 파수 (㎝^-1) 를 나타낸다.
도 7 은 실시예 4 에서 얻어진 Form II 결정의 적외 흡수 스펙트럼의 특징적인 흡수대, 귀속 및 강도를 나타낸다.
도 8 은 실시예 4 에서 얻어진 Form II 결정의 흡탈습 거동을 나타낸다. 종축에 중량 (％ 변화) 을, 횡축에 상대습도 (％) 를 나타낸다.
도 9 는 실시예 4 에서 얻어진 Form II 결정의, 물 (검은 동그라미) 또는 pH 4.5 아세트산 완충액 (흰 동그라미) 에 대한 용해 거동, 그리고, Form I 결정의, 물 (검은 사각형) 또는 pH 4.5 아세트산 완충액 (흰 사각형) 에 대한 용해 거동을 나타낸다. 종축은 농도 (㎎/㎖) 를, 횡축은 각 용액에 용해시키고 나서의 시간 (시간) 을 나타낸다.
도 10 은 실시예 2 에서 얻어진 Form I 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 종축에 강도 (cps) 를, 횡축에 회절각 (2θ(°)) 을 나타낸다.
도 11 은 실시예 2 에서 얻어진 Form I 결정의 DTA 프로파일 및 TG 프로파일을 나타낸다. 종축에 열량 (μV) 과 중량 변화 (％), 횡축에 온도 (℃) 를 나타낸다.
도 12 는 실시예 2 에서 얻어진 화합물 I 의 Form I 결정의 적외 흡수 스펙트럼 패턴을 나타낸다. 종축에 투과율 (％) 을, 횡축에 파수 (㎝^-1) 를 나타낸다.

이하에, 본 발명을 상세히 설명한다.

하기 식 (II)

[화학식 2]

로 나타내는 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (N¹-(5-chloropyridin-2-yl)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)ethanediamide) (이하, 화합물 II 라고 칭하는 경우가 있다) 는 화합물 I 의 프리체이고, 국제 일반 명칭 (International Nonproprietary Names, INN) 을 에독사반 (edoxaban), N-(5-클로로피리딘-2-일)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-디메틸카르바모일)-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미도)시클로헥실]옥사마이드 (N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide) 라고 한다.

화합물 II 를 제조하는 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 특허문헌 1 ∼ 9 에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.

화합물 I 은 일본의 의약품 일반적 명칭 (JAN) 의 일본명을 에독사반토실산염 수화물이라고 하고, 영어명을 Edoxaban Tosilate Hydrate 라고 한다.

화합물 I 을 제조하는 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 특허문헌 1 ∼ 9 에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법, 예를 들어, 화합물 II 에 p-톨루엔술폰산의 에탄올 용액을 첨가 후, 함수 에탄올을 추가로 첨가하여 화합물 II 를 용해하고, 이어서, 반응액을 냉각하여 결정을 석출시킴으로써, 결정성의 화합물로서 얻을 수 있다. 이렇게 해서 합성된 화합물 I 의 결정은 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ(°)) 으로서, 도 10 으로 나타내는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내고, 회절각 (2θ(°)) 으로는, 5.38±0.2, 8.08±0.2, 10.8±0.2, 13.5±0.2, 15.0±0.2, 16.9±0.2, 17.6±0.2, 20.5±0.2, 21.1±0.2, 22.7±0.2, 23.5±0.2, 26.0±0.2, 27.3±0.2, 27.6±0.2 및 30.0±0.2 (°) 에 특징적 피크를 갖는다. 본 명세서 중, 특허문헌 1 ∼ 9 에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 제조되고, 도 10 에서 나타내는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 화합물 I 의 결정을 「화합물 I 의 Form I 결정」 또는 「Form I 결정」이라고 칭하는 경우가 있다. 용어 「화합물 I 의 Form I 결정」 및 「Form I 결정」은 본 명세서 중 교환 가능하게 사용된다. 화합물 I 의 Form I 결정은, 또한, 하기 (v) ∼ (z) 의 군에서 선택되는 어느 하나의 특징을 갖는다 ;

(v) 약 250 ℃ ∼ 약 270 ℃ 에 2 개의 흡열 피크를 갖는 DTA 프로파일 ;

(w) 도 11 로 나타내는 DTA 프로파일 ;

(x) 적외 흡수 스펙트럼으로서 3344±5, 1675±2, 1614±2, 1503±2, 1222±1, 1171±1, 1033±1, 1012±1, 843±1, 825±1 및 802±1 (㎝^-1) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 흡수대를 포함한다 ;

(y) 도 12 로 나타내는 적외 흡수 스펙트럼 패턴 ; 및/또는

(z) 융점 (분해) 이 약 246 ℃ ∼ 약 250 ℃.

본 명세서에 있어서, 「아모르퍼스」란, 규칙적인 3 차원의 결정 구조를 갖지 않은 비정질 고체를 말한다. 원하는 화합물이 아모르퍼스인지 여부는, 예를 들어, 당해 화합물을 분말 X 선 회절 해석에 처한 경우에, 특정한 피크가 존재하지 않고 브로드한 분말 X 선 회절의 프로파일 (할로) 이 생성되는 경우, 아모르퍼스인 것이 확인된다.

본 명세서에 있어서, 「저결정성 고체」란, 아모르퍼스만큼 브로드한 분말 X 선 회절의 프로파일은 나타내지 않지만, 분말 X 선 회절의 피크가 약하거나, 결정성이 낮은 준안정적 결정인 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「아모르퍼스」 및 「저결정성 고체」를 총칭하여 아모르퍼스 등으로 칭하는 경우가 있다.

본 발명의 하나의 형태는 화합물 I 의 Form II 결정에 관한 것이다.

본 발명의 Form II 결정의 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절 분석의 결과를 도 1(a) 의 (2), 도 3 또는 도 4 에 나타낸다. 본 명세서에 있어서 특별히 기재되지 않는 한, 분말 X 선 회절 분석의 값은 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어진 값이다. Cu-Kα 선 이외의 X 선을 사용한 경우, 2θ(°) 는 식 2dsinθ = nλ (d 는 2 개의 면의 간격, n 은 임의의 정수, λ 는 X 선의 파장) 의 식에 따라서 변동하는데, 이들은 본원발명의 Form II 결정을 실질적으로 등가인 별도 표현 방법에 의해 표현한 것에 불과하여 본원발명의 범위에 포함되며, 이것은 결정 분야의 당업자에 의해 용이하게 이해될 수 있다. 또한, 이들 차트에 의해 나타내는 피크의 상대강도는, 예를 들어, 샘플의 결정화의 정도 또는 조제 방법 등에 의존하여 변동할 수 있다. 2θ(°) 는 실질적으로 변동하지 않지만, 결정 분야의 당업자에 의해서 인식되어 있는 정도의 오차 범위 (일반적으로 ±0.2°의 범위) 안에서 변동할 수 있다.

본 발명의 하나의 형태는 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ(°)) 으로서, 22.3±0.2 (°) 에 있어서의 피크를 포함하는 화합물 I 의 Form II 결정에 관한 것이다. 본 발명의 별도 형태는 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ(°)) 으로서, 23.2±0.2 (°) 에 있어서의 피크를 포함하는 화합물 I 의 Form II 결정에 관한 것이다. 본 발명의 별도 형태는 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ(°)) 으로서, 22.3±0.2 (°) 및 23.2±0.2 (°) 에 있어서의 피크를 포함하는 화합물 I 의 Form II 결정에 관한 것이다. 본 발명의 다른 별도 형태는 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ(°)) 으로서, 22.3±0.2 (°) 또는 23.2±0.2 (°) 에 있어서의 피크에 추가하여, 21.5±0.2 또는 22.0±0.2 (°) 중 어느 것의 피크를 포함하는 화합물 I 의 Form II 결정에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 또 다른 별도 형태는 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ(°)) 으로서, 13.9°, 14.2°, 15.8°, 16.2°, 18.2°, 21.5°, 22.0°, 22.3°, 23.2°, 24.3°에 피크를 포함하는 화합물 I 의 Form II 결정에 관한 것이다.

본 발명의 화합물 I 의 Form II 결정으로는, Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ(°)) 으로서, 22.3±0.2 (°) 또는 23.2±0.2 (°) 중 어느 것에 있어서의 피크를 포함하는 결정이 바람직하고, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 22.3±0.2 및 23.2±0.2 (°) 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 2 개의 피크를 포함하는 결정이 보다 더 바람직하다. 또한, 본 발명의 화합물 I 의 Form II 결정으로는, Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ(°)) 으로서, 도 1(a) 의 (2), 도 3 또는 도 4 로 나타내는 차트 또는 피크를 갖는 결정이 바람직하다. 이들 피크는 화합물 I 의 Fotm I 결정과의 식별에 있어서 특히 유용하다.

화합물이 결정성인지의 여부는 분말 X 선 회절의 결과로부터 판단할 수 있다. 예를 들어, 도 1(a) (1), 도 1(a) (2), 도 1(b) (1) 및 도 1(c) (1) 은 샤프한 피크를 나타내기 때문에, 결정이라고 판단할 수 있다. 한편, 도 1(b) (2) 는, 2θ = 17.5 부근의 피크 이외에는 브로드하여, 결정성이 낮은 화합물로 판단할 수 있다. Form II 결정의 분말 X 선 회절 패턴의 시그널/백그라운드비 (S/B 비) 는 Form I 결정의 그것과 비교하여 작아, Form II 결정은 Form I 결정과 비교하여 결정성이 낮은 것으로 생각된다. 분말 X 선 회절을 사용하여 결정을 분석하는 경우, 시료 중에 2 이상의 다형이 포함되면, 분말 X 선 회절 분석의 성질상, 시그널/백그라운드비가 작은 결정형은 시그널/백그라운드비가 큰 결정형의 피크에 가려 검출이 곤란해지는 경우가 있다.

본 발명의 화합물 I 의 Form II 결정의 시차 열 분석 (DTA) 및 열질량 측정 (TG) 의 결과를 도 5 에 나타낸다. 본 발명의 하나의 형태는 약 160 ℃ ∼ 약 170 ℃ 에 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 DTA 프로파일을 나타내거나 또는 약 215 ℃ ∼ 약 225 ℃ 에 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 DTA 프로파일을 나타내는 화합물 I 의 Form II 결정에 관한 것이다. 본 발명의 별도 형태는 약 160 ℃ ∼ 약 170 ℃, 약 215 ℃ ∼ 약 225 ℃ 및 약 260 ℃ ∼ 약 270 ℃ 에 각각 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 DTA 프로파일을 나타내거나, 도 5 에 도시된 DTA 프로파일 및 TG 프로파일을 나타내는 화합물 I 의 Form II 결정에 관한 것이다. 본 발명의 Form II 결정은 바람직하게는 약 160 ℃ ∼ 약 170 ℃ 또는 약 215 ℃ ∼ 약 225 ℃ 에 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 DTA 프로파일을 나타낸다.

본 발명의 화합물의 푸리에 변환형 적외 (FT-IR) 흡수 스펙트럼 패턴을 도 6, 도 7 및 표 A 에 나타낸다. 본 명세서에 있어서 적외 흡수 스펙트럼은 특별히 기재되지 않는 한, 푸리에 변환형 적외 분광법을 사용하여 측정하였다. 적외 흡수 스펙트럼 패턴에 있어서의 각 흡수대는, 동일형의 적외 분광법을 사용하여 측정되는 한, 본 명세서에 기재되는 값으로부터 실질적으로 변동하지 않는다. 여기서, 실질적으로 변동하지 않는다란, 적외 흡수 스펙트럼의 각 피크는 결정 분야의 당업자에 의해서 인식되어 있는 정도 (예를 들어, 제15개정 일본 약국방 해설서 2006년 B-211 ∼ B-217 을 참조할 것) 의 오차 범위 내에서 변동할 수 있는 것을 의미한다.

본 발명의 하나의 형태는 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼으로서 3313±5 (㎝^-1) 에 흡수대를 갖는 화합물 I 의 Form II 결정에 관한 것이다. 본 발명의 별도 형태는 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼으로서 3354±5 (㎝^-1) 에 흡수대를 갖는 화합물 I 의 Form II 결정에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 형태는 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼으로서 839±1 (㎝^-1) 에 흡수대를 갖는 화합물 I 의 Form II 결정에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 형태는 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼으로서 828±1 (㎝^-1) 에 흡수대를 갖는 화합물 I 의 Form II 결정에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 I 의 Form II 결정은 바람직하게는 3313±5, 828±1 및 839±1 (㎝^-1) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 흡수대를 포함한다.

또한 본 발명의 화합물 I 의 Form II 결정은, 바람직하게는 상기 서술한 분말 X 선 회절 패턴에 의한 특징에 추가하여, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 특징을 갖는다 :

(a) 160 ℃ ∼ 170 ℃, 215 ℃ ∼ 225 ℃ 및 260 ℃ ∼ 270 ℃ 에 각각 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 DTA 프로파일 ;

(b) 도 5 로 나타내는 DTA 및 TG 프로파일 ;

(c) 도 6 으로 나타내는 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 패턴, 및

(d) 상기 표 A 에 기재된 흡수대 및 그들의 강도를 나타내는 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 패턴.

본 발명의 하나의 형태는 화합물 I 의 Form II 결정의 제조 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 (a) 화합물 I 을 아모르퍼스 또는 저결정성 고체로 하는 공정, 이어서, (b) 그 아모르퍼스 또는 저결정성 고체를 용매 증기에 노출시키는 공정을 포함한다. 공정 (a) 에 있어서 출발 재료로서 사용되는 화합물 I 은, 화합물 I 이면 결정의 상태를 막론하고, 예를 들어, Form I 결정, Form I 결정과 화합물 I 의 아모르퍼스나 저결정 고체와의 혼합물, 불순물로서 Form II 결정을 함유하는 Form I 결정, 결정 상태가 미확인인 화합물 I, Form I 결정이나 Form II 결정 이외의 형태의 화합물 I, 불순물로서 Form I 결정이나 Form II 결정 이외의 형태의 화합물 I 을 함유하는 Form I 결정 등을 들 수 있다. 공정 (a) 에 있어서 출발 재료로서 사용되는 화합물 I 은 바람직하게는 화합물 I 의 Form I 결정이다.

화합물 I 의 아모르퍼스 등을 제조하는 방법으로는, 예를 들어, 화합물 I 을 분쇄하는 방법, 융해하여 냉각하는 방법, 동결하여 건조시키는 방법 또는 분무하여 건조시키는 방법을 들 수 있고, 바람직하게는 융해 냉각하는 방법 또는 동결 건조시키는 방법을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 동결 건조시키는 방법을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

화합물 I 을 용매에 용해한 후, 동결 건조시킴으로써 화합물 I 을 아모르퍼스 등으로 하는 경우, 당해 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 물, 디옥산, 함수 디옥산, 디메틸술폭사이드, 디옥산/디메틸술폭사이드 혼합액, 물/디옥산/디메틸술폭사이드 혼합액, 메탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 함수 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드를 들 수 있고, 바람직하게는 1,4-디옥산, 함수 1,4-디옥산, 1,4-디옥산/디메틸술폭사이드 혼합액, 물/1,4-디옥산/디메틸술폭사이드 혼합액을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 함수 1,4-디옥산을 들 수 있다. 당해 용매가 함수 용매인 경우, 함수율은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 5 ％, 10 ％, 20 ％, 30 ％, 40 ％, 50 ％, 60 ％, 70 ％, 80 ％, 90 ％ 또는 95 ％ 함수율의 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 30 ％, 40 ％, 50 ％, 60 ％ 또는 70 ％ 함수율의 용매를 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는 40 ％, 50 ％ 또는 60 ％ 함수율의 용매를 들 수 있다. 용매의 양은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 화합물 1 g 에 대하여 용매 100 ㎖ ∼ 500 ㎖, 바람직하게는 화합물 1 g 에 대하여 용매 200 ㎖ ∼ 400 ㎖ 이다. 동결 건조 온도와 시간은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, -80 ℃ 내지 30 ℃ 사이에서 수 시간 ∼ 24 시간 이상에 걸쳐 동결 건조시킬 수 있다.

이렇게 해서 얻어진 화합물 I 의 아모르퍼스 또는 저결정성 고체를 용매 증기에 노출시킴으로써, 화합물 I 의 Form II 결정을 제작할 수 있다. 화합물 I 의 아모르퍼스 등을 용매 증기에 노출시켜 Form II 결정을 제작하는 방법으로는, 예를 들어, 이하와 같은 방법을 들 수 있다. 먼저, 제 1 용기 (기밀 용기가 바람직하다) 와 제 1 용기보다 소형으로 제 1 용기 내에 수납할 수 있는 제 2 용기를 준비하고, 제 1 용기에 노출 용매를 넣고, 제 2 용기에 화합물 I 의 아모르퍼스 등을 넣어, 각각 노출 온도 조건이 될 때까지 방치한다. 각각의 용기가 노출 온도 조건이 된 시점에서, 제 2 용기를 밀봉하지 않고 제 1 용기에 넣고, 제 2 용기가 제 1 용기에 들어간 상태에서 제 1 용기의 뚜껑이나 파라 필름 등으로 제 1 용기를 밀봉한다. 목적하는 온도 및 시간으로 아모르퍼스 등을 용매에 노출시킨 후, 제 1 용기의 밀봉 마개를 열고, 제 2 용기 내의 결정을 회수함으로써 화합물 I 의 Form II 결정을 얻을 수 있다. 여기서, 제 1 용기 및 제 2 용기의 종류는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 비이커나 바이알병을 들 수 있으며, 제작하고자 하는 화합물 I 의 Form II 결정의 양에 따라서 적절히 선택될 수 있다. 제 1 용기 및 제 2 용기의 재질도 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 유리제나 금속제의 용기를 들 수 있으며, 당업자에 의해서 적절히 선택될 수 있다.

용매 증기 노출시의 온도는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 0 ℃ ∼ 50 ℃ 이고, 바람직하게는 5 ℃ ∼ 40 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 5 ℃, 25 ℃ 또는 40 ℃ 이며, 더욱 바람직하게는 5 ℃ 이다.

용매 증기에 노출시키는 시간은 특별히 한정되지 않고, 또한, 노출 온도에 따라 적절히 조절될 수 있지만, 통상 1 일에서 10 일이고, 바람직하게는 2 일에서 5 일이며, 보다 바람직하게는 3 일, 4 일 또는 5 일이다.

제 1 용기에 넣은 용매의 양은 특별히 한정되지 않지만, 통상 제 1 용기의 바닥 전체를 덮는 양에서 제 2 용기의 가장자리로부터 약 1 ㎝ 아래까지의 양이고, 바람직하게는 제 1 용기의 바닥에서 1 ㎝ 양의 두께가 되는 양이다.

증기 노출시키는 용매로는, 예를 들어, 물, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸메틸에테르, 쿠멘, 아세트산에틸, 디에틸에테르, 아세트산이소프로필, 아세트산메틸, 메틸에틸케톤(2-부타논), 2-메틸-1-프로판올, 1-프로판올, 2-프로판올, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 디메톡시메탄 또는 아세트산을 들 수 있다. 증기 노출시키는 용매로서, 바람직하게는 아니솔, 아세톤, 2-부타논, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 디메톡시메탄을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴, 및 디메톡시메탄을 들 수 있다.

증기 노출시키는 용매로서 아세토니트릴을 사용하는 경우, 그 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 0 ℃ ∼ 50 ℃ 이고, 바람직하게는 5 ℃ ∼ 40 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 5 ℃, 25 ℃, 40 ℃ 이며, 더욱 바람직하게는 5 ℃ 이다. 또한, 제 1 용기에 넣은 아세토니트릴의 양은 특별히 한정되지 않지만, 통상 제 1 용기의 바닥 전체를 덮는 양에서 제 2 용기의 가장자리로부터 약 1 ㎝ 아래까지의 양이고, 바람직하게는 제 1 용기의 바닥에서 1 ㎝ 양의 두께가 되는 양이다. 아세토니트릴 증기에 노출시키는 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 2 일에서 10 일이고, 바람직하게는 3 일, 4 일 또는 5 일이다.

얻어진 결정은, 분말 X 선 회절 장치를 비롯하여, 결정 해석에 유용한 여러 가지 기기, 예를 들어, 적외 분광 장치, 열분석 장치 (예를 들어, 시차 열 분석 장치 또는 열질량 측정 장치), 수증기 흡착 측정 장치를 사용하여 그 물리학적 성질을 조사할 수 있다.

이렇게 해서 얻어진 본 발명의 화합물 I 의 Form II 결정은, 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa 로 칭하는 경우도 있다) 저해제, 혈액 응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 본 발명의 화합물 I 의 Form II 결정은 인간을 포함한 포유류를 위한 의약, 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해제, 혈액 응고 억제제, 혈전 및/또는 색전의 예방 및/또는 치료제, 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약, 나아가 뇌경색, 뇌전색, 폐경색, 폐색전, 심근경색, 협심증, 급성관 증후군 (Acute Coronary Syndrome), 비판막성 심방 세동 (Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) 에 따르는 혈전 및/또는 색전증, 심부정맥 혈전증, 외과적 수술 후의 심부정맥 혈전증, 인공 판막/관절 치환 후의 혈전 형성, 고관절 전치환술 (Total Hip Replacement, THR) 후의 혈전 색전증, 슬관절 전치환술 (Total Knee Replacement, TKR) 후의 혈전 색전증, 고관절 골절 수술 (Hip Fracture Surgery, HFS) 후의 혈전 색전증, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및/또는 재폐색, 버거병, 범발성 혈관내 응고 증후군, 전신성 염증성 반응 증후군 (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS), 다장기 부전 (Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS), 체외 순환시의 혈전 형성 혹은 채혈시의 혈액 응고의 예방제 (본 명세서에 있어서, 예방이란 2 차 예방을 포함한다) 및/또는 치료제, 또는, 이들 예방제 및/또는 치료제의 의약품 원체 (原體) 로서 유용하다.

본 발명의 화합물 I 의 Form II 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약은 바람직하게는 본 발명의 화합물 I 의 Form II 결정과 1 종 또는 2 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 의약 조성물의 형태로 제공된다. 본 발명 의약의 투여 형태는 특별히 제한되지 않고, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있는데, 바람직하게는 경구적으로 투여된다.

본 발명은 또한 화합물 I 을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 의약 조성물은 화합물 I 로서 본 발명의 Form II 결정을 적어도 일부 함유한다. 당해 의약 조성물에는, 화합물 I 로서 Form II 결정 이외의 결정형 (예를 들어, Form I 결정) 이 존재하고 있어도 된다. 당해 의약 조성물에 함유되는 Form II 의 비율은 당해 의약 조성물 중의 화합물 I 전체에 대하여 0.01 중량％ ∼ 99.9 중량％ 의 범위, 예를 들어, 0.01 중량％ 이상, 0.05 중량％ 이상, 0.1 중량％ 이상, 0.5 중량％ 이상, 1 중량％ 이상, 2 중량％ 이상, 3 중량％ 이상, 4 중량％ 이상, 5 중량％ 이상, 10 중량％ 이상, 20 중량％ 이상, 30 중량％ 이상, 40 중량％ 이상, 50 중량％ 이상, 60 중량％ 이상, 70 중량％ 이상, 80 중량％ 이상, 90 중량％ 이상, 95 중량％ 이상, 96 중량％ 이상, 97 중량％ 이상, 98 중량％ 이상, 99 중량％ 이상, 99.5 중량％ 이상, 99.6 중량％ 이상, 99.7 중량％ 이상, 99.8 중량％ 이상 또는 99.9 중량％ 이상 함유되어 있으면 된다. 화합물 I 의 Form II 결정이 의약 조성물에 함유되어 있는지 여부는 본 명세서에 기재되는 기기 분석 방법 (예를 들어, 분말 X 선 회절, 열 분석, 적외 흡수 스펙트럼 등) 에 의해 확인할 수 있다.

상기 의약 조성물의 제조에 사용하는 약학적으로 허용 가능한 담체로는, 예를 들어, 부형제, 붕괴제 내지 붕괴 보조제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제, 용해제 내지 용해 보조제, 등장화제, pH 조절제, 안정화제, 분사제 또는 점착제를 들 수 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니다.

경구 투여에 적절한 제제의 예로는, 예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유성 내지 수성의 현탁액 등을 예시할 수 있다. 또, 비경구 투여에 적절한 제제로는, 예를 들어, 주사제, 점적제, 좌제, 흡입제 또는 첩부제 (貼付劑) 를 들 수 있다.

본 발명의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물의 투여량은 특별히 한정되지 않고, 환자의 연령, 체중, 증상 등의 각종 조건에 따라서 적절히 선택할 수 있지만, 유효 성분을 성인 1 일당 1 ㎎ ∼ 1000 ㎎, 바람직하게는 5 ㎎ ∼ 500 ㎎, 보다 바람직하게는 5 ㎎ ∼ 300 ㎎, 더욱 바람직하게는 5 ㎎ ∼ 100 ㎎ 을, 1 일당 1 회 ∼ 수 회 바람직하게는 1 일당 1 회 또는 2 회, 증상에 따라서 투여하는 것이 바람직하다.

이하에 실시예를 기재하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예

(실시예 1) N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (화합물 II) 의 합성

화합물 II 는 특허문헌 1 ∼ 9 에 기재된 방법에 준하여 합성하였다.

(실시예 2) N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 1수화물 (화합물 I) 의 Form I 결정의 합성

실시예 1 에서 얻은 화합물 4.1 g 을 60 ℃ 에서 15 ％ 함수 에탄올 50 ㎖ 에 현탁시키고, 1 ㏖/ℓ p-톨루엔술폰산에탄올 용액 7.42 ㎖ 를 첨가 후, 15 ％ 함수 에탄올 40 ㎖ 를 추가하여, 용해하였다. 그 후, 실온까지 냉각하고, 1 일 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 에탄올로 세정 후, 실온에서 2 시간 감압 건조시켜, 표기 결정 4.7 g (86 ％) 을 얻었다. 융점 (분해) 246 ∼ 250 ℃.

(실시예 3) 화합물 I 의 결정 다형의 탐색

본 실시예에 있어서, 분말 X 선 회절 측정은 이하의 조건으로 실시하였다.

선원 : Cu-Kα 선, 필터 : 없음, 검출기 : 비례 계수관, 관 전압 : 40 kV, 관 전류 : 50 mA, 스캔 모드 : continuous, 주사 속도 : 0.015°2θ/s, 주사 범위 : 2θ = 5 - 40°, 장치 : X'pert MPD PW3040 (파날리티칼사 제조)

(1) 슬러리 교반법

32 개의 유리제 바이알에, 각각 화합물 I 의 Form I 결정 약 100 ㎎ 을 계량하여, 32 종류의 용매 (물, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 아세트산 n-부틸, t-부틸메틸에테르, 쿠멘, 에탄올, 아세트산에틸, 디에틸에테르, 포름산에틸, 헵탄, 아세트산이소부틸, 아세트산이소프로필, 아세트산메틸, 3-메틸-1 부탄올, 메틸에틸케톤 (부타논), 메틸이소부틸케톤 (3-메틸-2-부타논), 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세트산프로필, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디메톡시메탄) 을 1 ㎖ 씩 첨가하였다. 디에틸에테르와 펜탄을 첨가한 시료는 20 ℃ 의 일정 온도에서 61 시간 이상 교반하였다. 다른 용매를 참가한 시료는 50 ℃ 에서 50 시간 슬러리 교반한 후, 20 ℃ 까지 냉각하였다.

슬러리 교반 후의 시료를 원심 분리하여, 상청을 파스테르 피펫으로 제거하고, 또한 여과지로 나머지 용매를 제거한 후, 하룻밤 풍건 (風乾) 하였다.

각 용매를 사용하여 얻어진 32 종류의 결정은 모두, 슬러리 교반 전의 Form I 결정과 동등한 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 따라서, 슬러리 교반 방법에서는, 화합물 I 의 새로운 다형을 얻는 것은 불가능하였다.

(2) 단일 용매를 사용한 재결정법

화합물 I 의 Form I 결정 약 500 g 에 메탄올 8 ㎖ 를 첨가하여 온욕 (60 ℃) 에서 가열 용해한 후, 실온에서 방치하여 결정을 석출시키고, 얻어진 결정을 여과 채취하여, 하룻밤 풍건하였다.

용매를, 물, 에탄올, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드 또는 디메틸포름아미드로 변경한 것 이외에는 메탄올의 경우와 동일하게 하여 화합물 I 의 Form I 결정을 가열 용해하고, 재결정을 시도하였다.

메탄올, 물, 에탄올, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드를 각각 단일 용매로서 사용한 경우, 결정이 석출되었다. 그러나, 이들 결정은 모두, 재결정 전의 Form I 결정과 동등한 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다. 디메틸술폭사이드를 단일 용매로서 사용한 경우, 고체가 석출되지 않았다.

(3) 함수 용매를 사용한 재결정법

화합물 I 의 Form I 결정 약 500 ㎎ 에 10 ％ 함수 메탄올 10 ㎖ 를 첨가하고 온욕 (60 ℃) 에서 가열 용해하여, 용액을 열시 여과하였다. 여과액을 실온에서 방치하여 결정을 석출시키고, 얻어진 결정을 여과 채취하여, 하룻밤 풍건하였다.

용매를, 20 ％ 함수 메탄올, 50 ％ 함수 메탄올, 80 ％ 함수 메탄올, 10 ％ 함수 에탄올, 20 ％ 함수 에탄올, 50 ％ 함수 에탄올, 80 ％ 함수 에탄올, 10 ％ 함수 아세톤, 20 ％ 함수 아세톤, 50 ％ 함수 아세톤, 80 ％ 함수 아세톤, 10 ％ 함수 아세토니트릴, 20 ％ 함수 아세토니트릴, 50 ％ 함수 아세토니트릴, 80 ％ 함수 아세토니트릴, 10 ％ 함수 1-프로판올, 20 ％ 함수 1-프로판올, 50 ％ 함수 1-프로판올, 80 ％ 함수 1-프로판올, 10 ％ 함수 2-프로판올, 20 ％ 함수 2-프로판올, 50 ％ 함수 2-프로판올 또는 80 ％ 함수 2-프로판올로 변경한 것 외에는 10 ％ 함수 메탄올을 용매로서 사용했을 때와 동일하게 화합물 I 의 Form I 결정을 가열 용해하고, 재결정을 시도하였다.

24 종류의 어느 용매를 사용한 경우에서도, 결정이 석출되었다. 그러나, 이들 결정은 모두, 재결정 전의 Form I 결정과 동등한 분말 X 선 회절 패턴을 나타내었다.

(4) 동결 건조-용매 증기 노출법

물 120 ㎖ 과 1,4-디옥산 120 ㎖ 를 섞어, 물/1,4-디옥산 (1 : 1) 혼합액을 조제하였다. 화합물 I 의 Form I 결정 약 500 ㎎ 물/1,4-디옥산 (1 : 1) 혼합액 200 ㎖ 를 첨가하고 녹여, 100 ㎖ 의 비이커 6 개에 나누고, 동결 건조시켰다.

얻어진 동결 건조 케이크를 비이커마다 소량의 각각의 증기 노출용 용매 (물, 에탄올, 또는 아세토니트릴) 를 넣은 금속 드럼 (산코 아스텍, 스테인리스 용기, 4 ℓ, CTH-18) 안에 넣었다. 어느 용매 증기 노출에 대해서도, 재현성을 위해 2 개의 비이커에서 노출을 실시하였다. 금속 드럼을 냉장고에 5 일간 보관한 후, 동결 건조 케이크를 용기로부터 꺼내어, 하룻밤 상압에서 건조시켰다. 용매 증기에 노출된 동결 건조 케이크는 스패츌러로 가볍게 혼합하였다.

도 1 에 동결 건조-용매 증기 노출법에 의해 얻어진 화합물 I 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 어느 용매 증기 노출에 있어서도, 각각 2 개의 비이커 사이에서 재현성이 얻어졌다. 도 1 은, 각 용매 증기 노출에 관한, 어느 일방의 비이커로부터 얻어진 화합물 I 의 대표적인 결과를 나타낸다.

수증기에 노출된 시료와 아세토니트릴 증기에 노출된 시료는 Form I 결정과는 상이한 회절 패턴을 나타내었다 (도 1(a)).

도 2 에 동결 건조-용매 증기 노출법에 의해 얻어진 화합물 I 의 최대 회절선과 2θ = 10°부근의 백그라운드의 계수비 (S/B 비), 주요 회절선의 회절각, 결정형의 판정 결과를 정리한다.

아세토니트릴 증기에 노출된 시료는 S/B 비가 5 이상으로, 명확한 회절선을 나타내었기 때문에 결정성을 갖는 것으로 판정되었다. 아세토니트릴 증기에 노출된 시료는, 주요 회절선의 회절각 및 회절 패턴 모두 Form I 결정과는 상이하다는 점에서, 아세토니트릴 증기에 노출된 시료는 Form I 결정과는 상이한 결정형인 것으로 생각되었다 (도 1(a) 및 도 2).

수증기에 노출된 시료는 S/B 비는 5 이상이지만, 회절선의 수가 2, 3 개로 통상의 결정성 시료와 비교하여 극히 적을 뿐 아니라, 회절선의 형상도 매우 브로드하기 때문에, 저결정성으로 판정하였다 (도 1(b) 및 도 2).

에탄올 증기에 노출된 시료는 S/B 비가 5 이상이고, 명확한 회절선을 나타내었기 때문에 결정성인 것으로 판정되었다. 에탄올 증기에 노출된 시료의 결정형은 주요 회절선의 회절각, 회절 패턴의 동등성으로부터 Form I 결정인 것으로 생각되었다 (도 1(c) 및 도 2).

(실시예 4) 화합물 I 의 Form II 결정

화합물 I 의 Form I 결정 2.5 g 을 물/1,4-디옥산 (1 : 1) 혼합액 1000 ㎖ 를 첨가하여 녹이고, 용액 약 80 ㎖ 씩을 14 개의 100 ㎖ 유리 비이커에 분주하여, 동결 건조시켰다.

얻어진 동결 건조 케이크를 비이커마다 소량의 아세토니트릴을 넣은 금속 드럼 (산코 아스텍, 스테인리스 용기, 4 ℓ, CTH-18) 안에 넣고, 냉장고 (약 5 ℃) 에서 8 일간, 용매 증기 노출시켰다. 동결 건조 케이크를 용기로부터 꺼내어, 실리카 겔을 넣은 데시케이커 안에서 6 일간, 실온 보관하였다. 14 개의 유리 비이커로부터 용매 증기에 노출된 동결 건조 케이크를 회수하여 1 개로 하고, 이것을 다음 시험예 1 ∼ 5 에 제공하였다.

(시험예 1)

실시예 4 에서 얻어진 Form II 결정을 조정하고, 분말 X 선 측정 장치를 사용해서 결정형의 측정을 실시하였다. 분말 X 선 측정의 조건은 실시예 3 의 조건과 동일하다.

분말 X 선 회절 패턴의 결과를 도 3 에, 특징적인 피크 및 그 상대강도를 도 4 에 나타낸다.

(시험예 2)

실시예 4 에서 얻어진 Form II 결정을 조정하여, 열분석 (TG/DTA) 의 측정을 실시하였다. 열분석 (TG/DTA) 측정의 조건 : 분위기 : 질소 200 ㎖/분, 승온 속도 : 10 ℃/분, 샘플량 : 약 3 ㎎, 장치 : TG/DTA6200 (에스아이아이 나노테크놀로지즈사 제조)

결과를 도 5 에 나타낸다. 실시예 4 에서 얻어진 결정은 약 160 ℃ ∼ 약 170 ℃, 약 215 ℃ ∼ 약 225 ℃ 및 약 260 ℃ ∼ 약 270 ℃ 에 각각 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 열분석 (DTA) 프로파일을 나타내었다.

(시험예 3)

실시예 4 에서 얻어진 Form II 결정을 조정하여, 적외 흡수 스펙트럼의 측정을 실시하였다. 적외 흡수 스펙트럼 측정의 조건 : 측정법 : KBr 정제법, 장치 : FT-720 (HORIBA 사 제조)

결과를 도 6 및 도 7 에 나타낸다. 실시예 4 에서 얻어진 결정은 3300 ∼ 3400 (㎝^-1) 부근 및 900 ∼ 700 (㎝^-1) 부근에 특징적인 흡수대를 갖는 적외 흡수 스펙트럼 패턴을 나타내었다.

(시험예 4)

수증기 흡착 측정 장치 (SGA-100. VTI 코포레이션) 를 사용하여, 실시예 4 에서 얻어진 Form II 결정 약 20 ㎎ 의 상대습도 (RH) 범위 10 ∼ 90 ％ 에서의 경시적 중량 변화를 측정하였다.

결과를 도 8 에 나타낸다.

(시험예 5)

실시예 4 에서 얻어진 Form II 결정과 화합물 I 의 Form I 결정의, 37 ℃ 에 있어서의 물 및 아세트산 완충액 (pH 4.5) 의 용해도를 측정하였다.

결과를 도 9 에 나타낸다.

(제제예)

화합물의 Form II 결정 (40.4 ㎎), 만니톨 (99.2 ㎎), 부분α 화 전분 (42.0 ㎎), 크로스포비돈 (10.7 ㎎), 하이드록시프로필셀룰로오스 (6.1 ㎎), 스테아르산마그네슘 (1.6 ㎎) 을, 주지된 방법에 따라서 정제 (錠劑) 를 제조한다. 정제는, 필요에 따라 코팅을 실시할 수 있다.

Claims

Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ) 으로서, 13.9±0.2, 14.2±0.2, 15.8±0.2, 16.2±0.2, 18.2±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 22.3±0.2, 23.2±0.2 및 24.3±0.2 (°) 에 있어서의 피크를 포함하는, 하기 식 (I)
[화학식 1]

로 나타내는 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 Form II 결정.
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제 1 항에 있어서,
Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절이 다음 도면의 (2)
[화학식 2]

또는 다음 도면
[화학식 3]

중 어느 것의 패턴을 나타내는 결정.
제 1 항에 있어서,
160 ℃ ∼ 170 ℃ 또는 215 ℃ ∼ 225 ℃ 중 어느 하나에 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 시차 열 분석 프로파일을 나타내는 결정.
제 1 항에 있어서,
푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼으로서 3313±5, 839±1 및 828±1 (㎝^-1) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 흡수대를 포함하는 결정.
제 1 항에 있어서,
하기 (a) ∼ (d) 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 특징을 갖는 결정 :
(a) 160 ℃ ∼ 170 ℃, 215 ℃ ∼ 225 ℃ 및 260 ℃ ∼ 270 ℃ 에 각각 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 시차 열 분석 프로파일 ;
(b) 하기 도면
[화학식 4]

으로 나타내는 시차 열 분석 및 열질량 측정 프로파일 ;
(c) 다음 도면
[화학식 5]

으로 나타내는 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 패턴 ; 및
(d) 다음 표 A
[표 1]

에 기재된 흡수대 및 그들의 강도를 나타내는 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 패턴.
Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ) 으로서 13.9±0.2, 14.2±0.2, 15.8±0.2, 16.2±0.2, 18.2±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 22.3±0.2, 23.2±0.2 및 24.3±0.2 (°) 에 있어서의 피크를 포함하는 하기 식 (I)
[화학식 6]

로 나타내는 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 Form II 결정의 제조 방법으로서,
(a) Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절의 회절각 (2θ) 으로서 5.38±0.2, 8.08±0.2, 10.8±0.2, 13.5±0.2, 15.0±0.2, 16.9±0.2, 17.6±0.2, 20.5±0.2, 21.1±0.2, 22.7±0.2, 23.5±0.2, 26.0±0.2, 27.3±0.2, 27.6±0.2 및 30.0±0.2 (°) 에 있어서의 피크를 포함하는 식 (I) 로 나타내는 화합물의 Form I 결정을 물, 디옥산, 함수 디옥산 또는 디메틸술폭사이드에 용해한 후, 동결 건조시킴으로써, 무정형 (amorphous) 또는 저결정성 고체를 제작하는 공정, 이어서,
(b) 그 무정형 또는 저결정성 고체를 아니솔, 아세톤, 2-부타논, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메톡시에탄 또는 디메톡시메탄 용매 증기에 노출시키는 공정
을 포함하는 방법.
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제 9 항에 있어서,
공정 (a) 에 있어서, 상기 무정형 또는 저결정성 고체를, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 Form I 결정을 함수 디옥산에 용해한 후, 동결 건조시킴으로써 제작하는 방법.
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제 9 항에 있어서,
공정 (b) 에 있어서, 증기 노출시키는 온도가 0 ℃ ∼ 50 ℃ 인 방법.
제 9 항에 있어서,
공정 (b) 에 있어서, 증기 노출시키는 시간이 1 일 ∼ 10 일인 방법.
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제 9 항에 있어서,
Form II 결정이 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X 선 회절로서, 다음 도면의 (2)
[화학식 7]

또는 다음 도면
[화학식 8]

중 어느 것의 패턴을 나타내는 방법.
제 9 항에 있어서,
Form II 결정이 160 ∼ 170 ℃ 또는 215 ℃ ∼ 225 ℃ 중 어느 하나에 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 시차 열 분석 프로파일을 나타내는 방법.
제 9 항에 있어서,
Form II 결정이 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼으로서 3313±5, 839±1 및 828±1 (㎝^-1) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 흡수대를 포함하는 방법.
제 9 항에 있어서,
Form II 결정이 하기 (a) ∼ (d) 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 특징을 갖는 방법 :
(a) 160 ℃ ∼ 170 ℃, 215 ℃ ∼ 225 ℃ 및 260 ℃ ∼ 270 ℃ 에 각각 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 시차 열 분석 프로파일 ;
(b) 하기 도면
[화학식 9]

으로 나타내는 시차 열 분석 및 열질량 측정 프로파일 ;
(c) 다음 도면
[화학식 10]

으로 나타내는 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 패턴 ; 및
(d) 다음 표 A
[표 2]

에 기재된 흡수대 및 그들의 강도를 나타내는 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 패턴.
제 9 항, 제 13 항, 제 15 항, 제 16 항 및 제 21 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 얻어지는 식 (I) 로 나타내는 화합물의 Form II 결정.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 식 (I) 로 나타내는 화합물의 Form II 결정 또는 제 9 항, 제 13 항, 제 15 항, 제 16 항 및 제 21 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 얻어지는 식 (I) 로 나타내는 화합물의 Form II 결정을 함유하는, 혈전 또는 색전의 예방제, 치료제, 또는 예방제 및 치료제인 의약.
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제 26 항에 있어서,
뇌경색, 뇌색전, 폐경색, 폐색전, 심근경색, 협심증, 급성 관증후군, 비판막성 심방 세동에 따르는 혈전증, 색전증, 또는 혈전증 및 색전증, 심부정맥 혈전증, 외과적 수술 후의 심부정맥 혈전증, 인공 판막 또는 관절 치환 후의 혈전 형성, 고관절 전치환술 후의 혈전 색전증, 슬관절 전치환술 후의 혈전 색전증, 고관절 골절 수술 후의 혈전 색전증, 혈행 재건 후의 혈전 형성, 재폐색, 또는 혈전 형성 및 재폐색, 버거병, 범발성 혈관내 응고 증후군, 전신성 염증성 반응 증후군, 다장기 부전, 체외 순환시의 혈전 형성 혹은 채혈시의 혈액 응고의 예방제, 치료제, 또는 예방제 및 치료제인 의약.
제 1 항 및 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 식 (I) 로 나타내는 화합물의 Form II 결정 또는 제 9 항, 제 13 항, 제 15 항, 제 16 항 및 제 21 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 얻어지는 식 (I) 로 나타내는 화합물의 Form II 결정 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 혈전 또는 색전의 예방, 치료, 또는 예방 및 치료용 의약 조성물.
식 (I) 로 나타내는 화합물을 함유하는 의약 조성물로서, 제 1 항 및 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 식 (I) 로 나타내는 화합물의 Form II 결정 또는 제 9 항, 제 13 항, 제 15 항, 제 16 항 및 제 21 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 얻어지는 식 (I) 로 나타내는 화합물의 Form II 결정을, 당해 의약 조성물 중의 화합물 I 전체 중량에 대하여 0.01 중량％ ∼ 99.9 중량％ 함유하는, 혈전 또는 색전의 예방, 치료, 또는 예방 및 치료용 의약 조성물.