KR102222784B1 - 신규한 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 일수화물 - Google Patents

Abstract

본 발명자들은 현재 시판되고 있는 에독사반 토실레이트 일수화물의 낮은 용해도 및 안정성을 극복하여 약리적 효과를 높일 수 있는 신규한 염형태를 연구 노력한 결과 보다 수용해도가 13배 이상 증가되었고, 높은 안정성을 갖는 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 수화물를 개발하였다. 이는 혈전성 질환의 유용한 치료효과를 나타내는 조성물로서 사용 가능하다.

Description

신규한 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 일수화물 {NOVER EDOXABAN HEMI ETHANE-1,2-DISULFONIC ACID SALT MONOHYDRATE}

본 발명은 에독사반 토실레이트 1수화물의 문제점인 용해도 및 안정성을 극복한 새로운 염형태인 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 1수화물에 관한 것이다.

에독사반(Edoxaban)은 활성화 혈액 응고 제 X 인자(FXa)의 저해 작용을 나타내고 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 화합물이다. 이는 대한민국 등록특허공보 제10-1424843호 및 제10-1708528호에 에독사반 토실레이트 1수화물의 결정형 형태로 보고되고 있으며, 이는 릭시아나(Lixiana)라는 상품명으로 시판되는 정제 제품의 주성분이다.

대한민국 등록특허공보 제10-1424842호의 에독사반 의약조성물 특허에서는 염산염 및 토실레이트 1수화물 등이 개시되어 있다.

대한민국 등록특허공보 제10-1708528호에는 에독사반 토실레이트 일수화물의 결정형 1형과 2형에 대한 내용이 개시되어 있는데, 일반적인 결정화 방법으로 제조 시 결정형 1형과 2형을 재현성 있게 수득하는데 문제점이 있으며, 증기 흡착법과 디옥산 및 디메틸술폭사이드와 같은 일반적인 용매들과 다른 용매를 사용하는 매우 복잡한 방법으로 결정형을 수득한다.

또한 대한민국 등록특허공보 제10-1708528호에 의한 방법을 사용하여 결정화하였을 때에도 에독사반 토실레이트 일수화물 결정형의 결정성이 매우 좋지 않으며 흡습에 의한 안정성이 취약하다는 보고가 있다.

그리고 문헌에 의하면 흡습과 저장 및 보관과정에서 에독사반 토실레이트의 안정성은 매우 저조하며, 산에 의한 안정성이 취약하다는 보고가 있다(Acta Scientific Pharmaceutical Sciences 3.1 (2019): 73-81).

그리고 미국 FDA 리포트에 의하면 에독사반 토실레이트는 염 형태이지만 pH 6-9 까지의 용해도가 낮아 체내 흡수율이 낮다는 것이 보고되었으며 특히 pH 7 에서는 용해도가 0.14 mg/mL 이고 pH 9 에서는 용해도가 0.08 mg/mL 로서 매우 낮다는 것이 확인되었다(표 1).

(FDA 리포트의 에독사반 물리화학적 특성)

따라서 이를 개선하기 위해 새로운 에독사반 신규염의 개발이 필요함에 따라, 본 발명자들은 pH 7의 용해도가 2.2mg/mL, pH 9의 용해도가 0.4mg/mL로 약 13배 이상 증가된 새로운 에독사반 염형태인 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 일수화물 개발하였다.

이에 본 발명자들은 에독사반 신규한 염인 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 일수화물 그리고 수용해도 결과를 개시하고자 한다.

대한민국 등록특허공보 제10-1424843호 대한민국 등록특허공보 제10-1708528호

본 발명자들은 현재 시판되고 있는 에독사반 토실레이트 일수화물의 낮은 용해도 및 안정성을 극복하여 약리적 효과를 높일 수 있는 신규한 염형태를 연구 노력한 결과, 보다 수용해도가 13배 이상 증가되었고, 보다 높은 안정성을 갖는 화학식 1 의 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 일수화물을 개발하였다.

[화학식 1]

본 발명의 다른 구현예에 따르면 본 발명은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각 17.049±0.2, 19.868±0.2 및 21.381±0.2 에서 특징적인 피크를 가지며, 일예로는 12.598±0.2, 14.103±0.2, 17.049±0.2, 17.510±0.2, 18.596±0.2, 19.868±0.2, 21.381±0.2, 22.313±0.2, 23.887±0.2 및 25.790±0.2 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 일수화물을 제공한다.

예컨대 본 발명에 따른 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 일수화물의 일 구현예의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 [표 2]와 같을 수 있다.

(에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 일수화물의 PXRD의 강도 및 피크 위치)

또한 본 발명은 열중량분석(TGA)에서 수분에 의한 질량감소가 2% 에서 3% 의 범위 내에서 질량 감소를 보이는 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 일수화물을 제공한다.

또한 본 발명은 수소핵자기공명분광분석(H-NMR)에서 에독사반과 에틸렌다이설퍼닉산 비율이 2:1로 하여 이온결합으로 형성된 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 일수화물을 제공한다.

본 발명자들은 종래의 에독사반 토실레이트 일수화물이 갖는 낮은 용해도 및 안정성을 극복하기 위해 이에 노력한 결과 용해도가 13배 이상 증가되고 안정성이 높은 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉염 일수화물을 개발하였다.

본 발명의 효과는 아래와 같다.

본 발명에 따른 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물은 에독사반 토실레이트 일수화물에 비하여 용해도가 13배 증가되어 경구 흡수율을 높일 수 있어, 약학 조성물의 유용한 주성분으로 사용될 수 있다.

또한 본 발명에 따른 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물은 에독사반 토실레이트 일수화물에 비해 체내 흡수율을 높일 수 있기 때문에, 약학 조성물의 유용한 주성분으로 사용될 수 있다.

또한 본 발명에 따른 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물은 에독사반 토실세이트 일수화물에 비해 그의 안정성이 증가되어 저장 및 보관과정에서 유용한 주성분으로 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물의 열중량분석(TGA) 결과를 도시한 것이다. 이 결과에서 에독사반 헤미나프탈렌다이설퍼닉산염 일수화물 결정1형은 수분을 약 2.3% 이상 함유한다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 일수화물의 수소핵자기공명분광 스펙트럼을 나타낸다. 이 결과에서 에독사반과 에틸렌다이설퍼닉산이 2:1의 비율로 정확하게 이온결합을 통해, 에독사반 헤미에틸란다이설퍼닉산 염을 형성하고 있음이 예측된다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물과 에독사반 토실레이트 일수화물의 2 mg/mL 농도에서의 수용해성 결과를 나타낸다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

[실시예 1] 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물 제조

대한민국 등록특허공보 제10-2090912호로 제조된 에독사반 유리염기 10g을 메틸렌클로라이드 150 mL에 용해하였다. 그 후 에틸렌다이설퍼닉산 2수화물 0.51당량을 메탄올 60 mL에 용해하였다. 이후 두 용액을 혼합하여 상온에서 2시간 400rpm으로 교반한 후 여과하여 (메틸렌클로라이드 20mL로 세척) 40도에서 2일간 진공건조한 후 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉염 일수화물 10.4g을 수득하였다.

[실시예 2] 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물 제조

대한민국 등록특허공보 제10-2090912호로 제조된 에독사반 유리염기 10g을 메틸렌클로라이드 150 mL에 용해하였다. 그 후 에틸렌다이설퍼닉산 2수화물 0.51당량 을 에탄올 80 mL에 용해하였다. 이후 두 용액을 혼합하여 상온에서 2시간 400rpm으로 교반한 후 여과하여 (메틸렌클로라이드 20mL로 세척) 40도에서 2일간 진공건조 한 후 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉염 일수화물 9.89g을 수득하였다.

[실험예 1] 분말 X-선 회절 (PXRD)

PXRD 분석(도 1참조)을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35° 2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.

[실험예 2] 열중량 분석법(DSC)

TA사로부터 입수한 DSC Q50을 사용하여, 질소 정화 하에 20℃ 에서 400℃까지 10℃/min의 스캔속도로, TGA 팬을 이용하여 측정(도2 참조)을 수행하였다.

[실험예 3] 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물의 용해도 평가

상기 실시예 1 및 2 로 제조된 본 발명의 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물과 에독사반 토실레이트 일수화물의 수용해도 및 위장관 pH 6.8과 9에서의 용해도를 비교 분석하였다.

	H2O	pH 6.8	pH 9
토실레이트 일수화물	0.167 mg/ml	0.154 mg/ml	0.094 mg/mL
헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물	2.2 mg/ml	2.14 mg/ml	0.415 mg/mL

(에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물 용해도)

상기 표 3 에서 보는 것과 같이 본 발명의 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물 결정1형은 에독사반 토실레이트 일수화물의 수용해도와 비교하였을 때 약 13배 정도 높은 수용해도를 나타내었다. 그리고 육안으로 그 용해성을 확인하기 위해 본 발명의 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물과 에독사반 토실레이트 일수화물을 각각 농도 2 mg/mL로 하여 물에 용해되는지 확인하였다[도 4].

그 결과 에독사반 토실레이트 일수화물은 용해되지 않았으며, 본 발명의 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물은 잘 용해된다는 것을 확인하였다.

따라서 본 발명의 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물은 에독사반 토실레이트 일수화물의 문제점인 체내 흡수를 증가시킬 수 있어 약리적 효과를 개선시킬 수 있을 것이라 기대된다.

[실험예 4] 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물과 에독사반 토실레이트 일수화물의 가속, 가혹 안정성비교 평가

의약품의 안정성 시험이라 함은 의약품등의 저장방법 및 사용기간을 설정하기 위하여, 적절한 규격을 설정한 후 정해진 시험법에 근거하여 유의적인 변화를 판단하여 유효기간을 설정하게 되므로, 약물의 적정한 안정성 확보는 약물의 제품화에 있어 대단히 중요한 요소 중 하나이다.

따라서 본 발명의 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물의 제품화 가능성을 확인하기 위해 에독사반 토실레이트 일수화물을 대조군으로 하여 ICH 가이드라인에 따라 가속 및 가혹 안정성을 실시하고 미국 약전(USP)에 기재되어 있는 액체크로마토그래피(HPLC) 분석법을 이용하여 분석한 후 그 결과를 표 4와 5 에 나타내었다.

	초기	3일	7일
토실레이트 일수화물	99.76%	99.24%	99.11%
헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물	99.82%	99.78%	99.79%

{에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물과 에독사반 토실레이트 일수화물의 가속 안정성 결과 (40℃±2℃, RH 75%)}

	초기	3일	7일
토실레이트 일수화물	99.76%	98.5%	98.06%
헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물	99.82%	99.76%	99.75%

{에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물과 에독사반 토실레이트 일수화물의 가혹 안정성 결과 (60℃±2℃, RH 75%)}

실시예에 의해 제조된 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물과 에독사반 토실레이트 일수화물의 가속, 가혹조건의 안정성 시험을 실시하였다.

그 결과 표 4 와 5 에서 나타난 것 같이 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물은 순도의 영향 없이 안정하게 유지되었지만, 에독사반 토실레이트 일수화물은 순도가 낮아지면서 안정성이 좋지 않다는 것이 확인되었다.

따라서 본 발명의 에독사반 에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물은 안정성이 향상되어 새로운 에독사반 원료의약물질로서의 가능성을 시사하였다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (3)

1. 두분자의 에독사반과 한분자의 에틸렌다이설퍼닉산이 이온 결합으로 결합된 화학식 1로 표시되는 염형태의 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물 결정형으로서, 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각 17.049±0.2, 17.510±0.2, 19.868±0.2, 21.112±0.2, 21.381±0.2, 22.313±0.2 및 24.817±0.2 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물 결정형.
   [화학식 1]
   

   
2. 삭제
3. 제 1 항에 있어서, 2% 에서 3% 의 수분함량을 갖고 있는 것을 특징으로 하는 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산염 일수화물 결정형.

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