WO2007032498A1 - 光学活性なジアミン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

光学活性なジアミン誘導体およびその製造方法 Download PDF

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WO2007032498A1
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carbon atoms
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alkyl
substituent
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Koji Sato
Kotaro Kawanami
Tsutomu Yagi
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an intermediate of a compound that exhibits an inhibitory action on activated blood coagulation factor Xa and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for thrombotic diseases.
  • compound (VI-I) described below exhibits an inhibitory action on activated blood coagulation factor X and is a compound useful as a prophylactic or therapeutic agent for thrombotic diseases. It is an important intermediate in production.
  • the production method of compound (VI-I) disclosed herein uses highly azide sodium in the step of obtaining compound ( ⁇ ) from compound (I), and the obtained azide is further converted to hydrogen. It was disadvantageous as an industrial production method.
  • dichloromethane is used as a solvent to produce compound (IV), it is difficult to say that it is an environmentally friendly production method from the viewpoint of green chemistry. It is also disadvantageous as an industrial manufacturing method because it requires compatible manufacturing facilities.
  • the compound (V) it is essential to improve the yield from the viewpoint of the industrial viewpoint where the yield is extremely low, about 30 to 40%. Furthermore, in order to obtain the compound (VI-I), a hydrocracking reaction requiring a hydrogen pressure has to be carried out, and a closed pressurizing device such as an auto turve is required.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 01Z74774
  • An object of the present invention is to solve the process problems disclosed in WO 01/74774 pamphlet and provide an industrial production method of compound (VI-I).
  • Y represents — COR, wherein R represents an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an aralkyloxy group having 6 to 14 carbon atoms, an alkoxy group having 2 to 8 carbon atoms, or 7 carbon atoms. Represents an aralkyloxy group having ⁇ 26 or a di (C 1-6 alkyl) amino group.
  • the compound represented by formula (1) is treated with aqueous ammonia or an alcohol solution having 1 to 4 carbon atoms in a solvent, and then treated with di (1 to 6 alkyl) dicarbonate.
  • formula (II) is treated with aqueous ammonia or an alcohol solution having 1 to 4 carbon atoms in a solvent, and then treated with di (1 to 6 alkyl) dicarbonate.
  • R 1 represents an alkoxycarbo group having 2 to 7 carbon atoms.
  • the present invention also provides a compound of formula (II)
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carbon
  • a phenyl group that may have an alkoxy group, a nitro group, a strong rubamoyl group or a cyano group of 1 to 6 represents X
  • X represents a halogen atom.
  • the present invention also provides a compound of formula (IV)
  • R 3 represents a di (C 1-6 alkyl) force ruberamoyl group or oxadiazolyl group, and R 1 is the same as defined above.
  • the compound represented by formula (VI—I) is characterized in that it is hydrocracked in a solvent in the presence of a metal catalyst and a hydrogen source.
  • R 4 is Ariruokishi group, Aruke 2 to 8 carbon atoms of 6 to 14 alkoxy group, carbon 1 to 8 carbon atoms - indicates Ruokishi group or Ararukiruokishi group having a carbon number of 7 to 26, R 1 is the same as above.
  • the compound represented by formula (VI-II) is characterized in that it is hydrocracked in a solvent in the presence of a metal catalyst and a hydrogen source.
  • the present invention also provides a compound of formula (VI-II)
  • the present invention also provides a compound of formula (VII)
  • the present invention also provides a compound of formula (VIII)
  • the compound represented by formula (VI—I) is characterized in that it is hydrocracked in a solvent in the presence of a metal catalyst and a hydrogen source.
  • the present invention also provides a compound of formula (IV ′)
  • t-butyl ⁇ (1R, 2S, 5S) 2 amino-5-[(dimethylamino) carbol] cyclohexyl ⁇ strength rubamate can be obtained with high yield and high selectivity.
  • the production method of the present invention reduces the use of dangerous reagents, avoids the use of halogenated solvents, and improves the yield compared to the process disclosed in WO 01Z74774.
  • the production method was industrially sufficient. Therefore, the production method of the present invention has an effect of inhibiting activated blood coagulation factor X and is a synthetic raw material of a compound useful as a prophylactic / therapeutic agent for thrombotic diseases.
  • T-Butyl ⁇ (1R, 2S, 5S) — 2 Amino-5 [(dimethylamino) carbol] cyclohexyl ⁇ This is industrially useful as a method for producing strong rubamate.
  • Y represents —COR, wherein R represents an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an aralkyl group having 6 to 14 carbon atoms, an alkoxy group having 2 to 8 carbon atoms, or 7 carbon atoms.
  • R 1 is Kokishikarubo having 2 to 7 carbon atoms - indicates Le group
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms , A halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a strong rubamoyl group or
  • R 3 represents a phenyl group which may have a cyano group
  • R 3 represents a di (alkyl having 1 to 6 carbons) force rubermoyl group or oxadiazolyl group
  • R 4 represents an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, carbon Alkyloxy group having 6 to 14 carbon atoms, alkoxy
  • Y represents one COR, where R is a linear, branched or cyclic carbon number such as methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, cyclopropyloxy group, etc.
  • Alkoxy groups such as phenoxy groups and naphthoxy groups; aryloxy groups having 6 to 14 carbon atoms; linear or branched alkenyl groups having 2 to 8 carbon atoms such as benzyloxy groups, aryloxy groups and probenyl groups Roxy group; Aralkyloxy group having 1 to 12 carbon atoms, such as benzyloxy group, substituted with aryl group having 6 to 14 carbon atoms; Aralkyloxy group having 7 to 26 carbon atoms; Straight chain such as ethylmethylamino group and dimethylamino group A di (alkyl having 1 to 6 carbons) amino group in which the same or different alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is substituted with an amino group.
  • linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group. N-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group, isohexyl group and the like.
  • R is preferably a C 1-8 alkoxy group or a di (C 1-6 alkyl) amino group.
  • alkoxy group an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and an ethoxy group is particularly preferable.
  • the di (C 1-6 alkyl) amino group is preferably a di (C 1-4 alkyl) amino group, particularly preferably a dimethylamino group.
  • R 1 represents a linear, branched or cyclic alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms such as a methoxy carbo ol group, an ethoxy carbo ol group, a tert-butoxy carbo ol group or the like. means.
  • R 1 is preferably an alkoxycarbo group having 2 to 5 carbon atoms, particularly preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 2 is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms similar to R; a fluorine atom such as a chloromethyl group or a trifluoroethyl group, a chlorine atom, a bromine atom, A halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which 1 to 3 halogen atoms such as iodine atom are substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; or a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms A phenyl group which may have a halogenoalkyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a strong rubamoyl group or a cyan group.
  • R 2 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and particularly preferably a methyl group.
  • R 3 represents a di (C 1-6 alkyl) -powered rubermoyl group or an oxadiazolyl group To do.
  • the alkyl having 1 to 6 carbon atoms is the same as R, and may be the same or different.
  • R 3 when R 3 is an oxadiazolyl group, a 1,3,4-oxadiazol 2-yl group or a 1,2,4 oxazodiazole 3- yl group is particularly preferred.
  • a 3,4-oxadiazol-2-yl group is preferred.
  • R 3 is a di (alkyl having 1 to 6 carbons) rubamoyl group, a di (alkyl having 1 to 4 carbons) amino group is preferred, and a dimethylamino group is particularly preferred.
  • R 4 is meaning same alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms and R, Ariruokishi group having 6 to 14 carbon atoms, a Arukeniruokishi group or Ararukiruokishi group having a carbon number of 7 to 26 2 to 8 carbon atoms To do.
  • R 4 is preferably an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, more preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and particularly preferably an ethoxy group.
  • X means a halogen atom.
  • X is preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and particularly preferably a chlorine atom.
  • Step (a) is a step of obtaining compound (ii).
  • Compound ( ⁇ ) is prepared by treating compound (I) with ammonia water or an ammonia alcohol solution having 1 to 4 carbon atoms in a solvent, and then using di (C 1 to C 6 alkyl) dicarbonate. It can be obtained by processing.
  • Various solvents can be used as the solvent, for example, hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ether solvents, amide solvents, cyclic urea solvents, halogenated hydrocarbon solvents and the like.
  • hydrocarbon solvent examples include n-hexane, n pentane, benzene, toluene, xylene and the like.
  • alcohol solvents examples include those having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol.
  • ether-based solvents examples include jetyl ether, diisopropyl ether (IPE), methyl tert-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), cyclopentyl methyl ether, dimethoxetane, and 1,4 dioxane.
  • amide solvents include dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), N-methyl-2-pyrrolidone ( NMP).
  • cyclic urea solvents examples include 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), 1,3 dimethylenoyl 3,4,5,6-tetrahydro-2- (1H) pyrimidinone (DMPU), and the like. .
  • halogenated hydrocarbon solvent examples include chloroform, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane (EDC).
  • EDC 1,2-dichloroethane
  • Other examples include water, acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) esters such as dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, acetonitrile, and ethyl acetate, and acetone. These solvents may be used alone or in combination.
  • ethanol is particularly preferred, which is preferably an alcohol solvent having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol.
  • alcohol solvent having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol.
  • the alcohol solution of 1 to 4 carbon atoms of ammonia can be adjusted by blowing ammonia gas into the alcohol having 1 to 4 carbon atoms. . Moreover, you may use a commercial item.
  • reaction temperature varies depending on the solvent used, it is from 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to 75 ° C.
  • the reaction time is usually 12 to 96 hours, preferably 24 to 72 hours.
  • di (C 1-6 alkyl) dicarbonate examples include dimethyl dicarbonate, ethinoresin carbonate, diisopropyl dicarbonate, di tert-butinoresicarbonate, and di tert butyl dicarbonate is particularly preferred. Better!/,.
  • the amount of di (alkyl having 1 to 6 carbon atoms) dicarbonate is usually 1 to 5 times (molar ratio) and preferably 1 to 2 times (molar ratio) relative to compound (I). I like it.
  • Step (b) is a step of obtaining compound (IV).
  • Compound (IV) can be obtained by reacting compound ( ⁇ ) with compound ( ⁇ ) in the presence of a base in a solvent.
  • the solvent various solvents can be used, and examples thereof include hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ether solvents, amide solvents, cyclic urea solvents, halogenated hydrocarbon solvents, and the like. It can.
  • examples of the hydrocarbon solvent include n-hexane, n pentane, benzene, toluene, xylene and the like.
  • Alcohol Examples of the medium include those having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol.
  • ether-based solvents examples include jetyl ether, diisopropyl ether (IPE), methyl tert-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), cyclopentyl methyl ether, dimethoxetane, and 1,4 dioxane.
  • amide solvents include dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), and N-methyl-2-pyrrolidone (NMP).
  • cyclic urea solvents examples include 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), 1,3 dimethylenoyl 3,4,5,6-tetrahydro-2- (1H) pyrimidinone (DMPU), and the like. .
  • halogenated hydrocarbon solvent examples include chloroform, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane (EDC).
  • EDC 1,2-dichloroethane
  • water dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, acetonitrile, 4-methyl-2-pentanone (MIBK), acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) esters such as ethyl acetate, acetone and the like can be mentioned.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • MIBK 4-methyl-2-pentanone
  • acetic acid alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • hydrocarbon solvents 4-methyl-2-pentanone (MIBK), and acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) esters are preferable, and 4-methyl-2-pentanone (MIBK) and ethyl acetate are particularly preferable. .
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, from 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
  • Bases include alkali metals or alkaline earth metals, which may be either organic bases or inorganic bases, such as hydroxides, carbonates, bicarbonates such as sodium, potassium, lithium, magnesium, canoleum.
  • metal hydrides such as alkoxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, alkyllithium reagents such as n-butyllithium, methyllithium, lithium diisopropylamide, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • Tertiary amines, etc. 1, 8 Diazabicyclo [5.4.0] Undeku 7 (DBU), 1,8 Diazabicyclo [4. 3.
  • Non-5 Nen (DB N), Dimethylaline, It is possible to use heterocyclic compounds such as N-methylmorpholine. wear.
  • quaternary ammonium salts such as tetrabutyl ammonium bromide, benzyltriethyl ammonium chloride, potassium iodide, alkali metal or alkaline earth metal iodides such as sodium iodide, It can also be carried out in the presence of crown ether or the like.
  • triethylamine which is preferably a tertiary amine such as triethylamine and N, N diisopropylethylamine, is particularly preferable.
  • the amount of the base used is usually in the range of 0.1 to 15 times (molar ratio) to the compound ( ⁇ ), and preferably about 1 to 5 times (molar ratio).
  • methanesulfuryl chloride and p-toluenesulfuric chloride are preferable, and methanesulfuryl chloride is particularly preferable.
  • the amount of compound ( ⁇ ) used is usually in the range of 1 to 15 times (molar ratio) to compound ( ⁇ ), preferably about 1 to 5 times (molar ratio).
  • Step (c) is a step of obtaining compound (V).
  • Compound (V) can be obtained by reacting compound (IV) with an azide in a solvent in the presence or absence of a phase transfer catalyst.
  • Various solvents can be used as the solvent, and examples include hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ether solvents, amide solvents, cyclic urea solvents, halogenated hydrocarbon solvents, and the like. It can.
  • examples of the hydrocarbon solvent include n-hexane, n pentane, benzene, toluene, xylene and the like.
  • examples of alcohol solvents include those having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol.
  • ether-based solvents include jetyl ether, diisopropyl ether (IPE), methyl tert-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), cyclopentyl methyl ether, dimethoxetane, and 1,4 dioxane.
  • amide solvents include dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), and N-methyl-2-pyrrolidone (NMP).
  • Cyclic urea solvents include 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), 1,3 dimethylolene 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2- (1H) pyrimi Examples include dinon (DMPU).
  • halogenated hydrocarbon solvent examples include chloroform, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane (EDC).
  • EDC 1,2-dichloroethane
  • Other examples include water, acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) esters such as dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, acetonitrile, and ethyl acetate, and acetone. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • amide solvents such as N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) and dimethylacetamide (DMA c), 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), 1,3 dimethyl 3,4 , 5, 6-tetrahydro-1 2 (1H) -pyrimidinone (DMPU) and other cyclic urea solvents, dimethyl sulfoxide and acetic acid ethyl ester are preferred.
  • amide solvents! / ⁇ The reaction temperature varies depending on the solvent used, with a force of 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 50 ° C to 90 ° C.
  • the reaction time is usually 24 hours to 96 hours, preferably 60 to 75 hours.
  • Phase transfer catalysts include tetramethyl ammonium chloride, tetraethyl ammonium chloride, tetrabutyl ammonium chloride, tetrabutyl ammonium chloride, tetrabutyl ammonium chloride, tetrabutyl ammonium sulfate, and trioctylmethyl ammonium chloride.
  • Quaternary ammonium salts such as tetrabutyl phosphonium chloride, pyridinium compounds such as dodecylpyridumum chloride, and crown ethers.
  • tetraoctylammonium chloride tetraoctylammonium chloride, tetraoctylammonium chloride, tetrahexylammochloride, tetrahexylammochloride, tetraethylammochloride, dodecylpyridumum chloride are preferred.
  • dodecylpyridyl-um chloride are particularly preferred.
  • the amount used is usually preferably in the range of 0.05 to 3 equivalents (molar ratio) to compound (IV), particularly preferably 0.1 to 0.5 times (molar ratio).
  • the azide examples include alkali metal azides such as sodium and potassium, alkaline earth metal azides such as calcium and magnesium, and quaternary ammonium azide such as tetraptyl ammonium. Of these, alkali metal azides Particularly preferred is sodium azide, which prefers quaternary ammonium azimuth.
  • the amount of azide used is usually 1 to 3 times (molar ratio), preferably in the range of 1 to: LO times (molar ratio), relative to compound (IV).
  • Step (d) is a step of obtaining compound (VI-I).
  • Compound (VI-I) can be obtained by hydrocracking compound (V-I) in the presence of a metal catalyst and a hydrogen source in a solvent.
  • Various solvents can be used, and examples thereof include hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ether solvents, amide solvents, cyclic urea solvents, and halogenated hydrocarbon solvents. It can.
  • examples of the hydrocarbon solvent include n-hexane, n pentane, benzene, toluene, xylene and the like.
  • examples of alcohol solvents include those having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol.
  • ether solvent examples include jetyl ether, diisopropyl ether (IPE), methyl tert-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), cyclopentyl methyl ether, dimethoxetane, and 1,4 dioxane.
  • amide solvents include dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), and N-methyl-2-pyrrolidone (NMP).
  • cyclic urea-based solvent examples include 1,3 dimethyl-2-diimidazolidinone (DMI), 1,3 dimethylenoyl 1,4,4,5,6-tetrahydro-2- (1H) pyrimidinone (DMPU), and the like.
  • halogenated hydrocarbon solvent examples include chloroform, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane (EDC).
  • EDC 1,2-dichloroethane
  • Other examples include water, acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) esters such as dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, acetonitrile, and ethyl acetate, and acetone. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • methanol and ethanol are particularly preferable, with alcohol solvents having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol being preferred.
  • alcohol solvents having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol being preferred.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, from 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably the chamber. Warm to 70 ° C.
  • Examples of the hydrogen source used in this production method include formate such as hydrazine, hydrazine hydrate, formic acid, sodium formate and ammonium formate, cyclohexene, and tetrahydronaphthalene. Of these, ammonium formate is particularly preferable, formic acid and formate being preferred. Ammonium formate may be used in a range of about 5 to 10 times (molar ratio) with respect to compound (V—I).
  • Examples of the catalyst that can be used in this production method include metal catalysts that are usually used in this type of hydrocracking. Examples thereof include noradium-carbon, Raney nickel, Raney cobalt, and palladium-carbon. preferable.
  • Compound (VI-I) may form a salt with an acid.
  • the acid may be either an organic acid or an inorganic acid, such as inorganic acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, benzoic acid, malic acid, etc.
  • examples thereof include sulfonic acids such as carboxylic acid and tosylic acid.
  • oxalic acid is particularly preferred, with maleic acid, fumaric acid, oxalic acid and tosylic acid being preferred.
  • solvents can be used as the solvent used in the formation of the salt with the acid, such as hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ether solvents, amide solvents, cyclic urea solvents, Examples thereof include halogenated hydrocarbon solvents.
  • hydrocarbon solvents include n-hexane, n-pentane, benzene, toluene, xylene and the like.
  • the alcohol solvent include those having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IP A), n-butanol, and t-butanol.
  • ether solvents include jetyl ether, disopropyl ether (IPE), methyl t-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, and 1,4 dioxane.
  • amide solvents include dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), and N-methyl 2-pyrrolidone (NMP).
  • cyclic urea solvents include 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone (DMI) and 1,3 dimethyl-1,3,4,5,6-tetrahydro-2- (1H) -pyrimidinone (DMPU). be able to.
  • Halogenated hydrocarbon solvents include black mouth form, methylene chloride, 1, 2-di Examples include chloroethane (EDC).
  • EDC chloroethane
  • water, dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, acetonitrile, acetic acid (alkyl having 1 to 6 carbon atoms) esters, acetone and the like can be mentioned. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • acetonitrile is particularly preferred, and acetonitrile is preferred.
  • the temperature at which the salt is formed varies depending on the solvent used, but is from 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 10 ° C to 50 ° C.
  • the acid may be used in a range of about 1 to 3 times (molar ratio) to the compound (VI-I).
  • X @ (e) is a step for obtaining the compound (VI— ⁇ ).
  • Compound (VI-IV) can be obtained by subjecting compound (V-I I) to hydrogenolysis in a solvent in the presence of a metal catalyst and a hydrogen source.
  • Various solvents can be used, for example, hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ether solvents, amide solvents, cyclic urea solvents, halogenated hydrocarbon solvents and the like. It can.
  • hydrocarbon solvent include n-hexane, n pentane, benzene, toluene, xylene and the like.
  • alcohols include those having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol.
  • ether solvents include jetyl ether, diisopropyl ether (IPE), methyl t-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, and 1,4 dioxane.
  • amide solvents include dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), and N-methyl-2-pyrrolidone (NMP).
  • the cyclic urea-based solvent include 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), 1,3 dimethylolene 3,4,5,6-tetrahydro-2- (1H) pyrimidinone (DMPU), and the like.
  • halogenated hydrocarbon solvent examples include chloroform, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane (EDC).
  • EDC 1,2-dichloroethane
  • water dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, acetonitrile, ethyl acetate
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • sulfolane examples include acetonitrile, ethyl acetate
  • acetic acid alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • esters such as tellurium and acetone.
  • ethanol is particularly preferred, which is preferably an alcohol solvent having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol.
  • alcohol solvent having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, from a force of 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to 70 ° C.
  • Examples of the hydrogen source used in this production method include hydrazine, hydrazine hydrate, formic acid, formic acid such as sodium formate and ammonium formate, cyclohexene, and tetrahydronaphthalene. Of these, ammonium formate is preferred, with formic acid and formate being preferred. Ammonium formate may be used in a range of about 5 to 10 times (molar ratio) with respect to compound (VI).
  • Examples of the catalyst that can be used in this production method include noradium carbon, Raney nickel, Raney cobalt, and the like which are metal catalysts usually used in this type of hydrogenolysis, and palladium-carbon is preferred.
  • compound (VI- ⁇ ) may form a salt with an acid.
  • acids include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, which may be either organic acids or inorganic acids, and carboxyl acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, benzoic acid, and malic acid.
  • a sulfonic acid such as acid or tosylic acid may be used.
  • oxalic acid is particularly preferred, with maleic acid, fumaric acid, oxalic acid and tosylic acid being preferred.
  • solvents can be used as the solvent used in the formation of the salt with the acid, such as hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ether solvents, amide solvents, cyclic urea solvents, Examples thereof include halogenated hydrocarbon solvents.
  • hydrocarbon solvents include n-hexane, n-pentane, benzene, toluene, xylene and the like.
  • alcohol solvents include those having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IP A), n-butanol, and t-butanol.
  • ether solvents include jetyl ether, di-propyl ether (IPE), methyl t-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (TH F), cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, 1,4 dioxane and the like.
  • amide solvents include dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), and N-methyl-2-pyrrolidone (NMP).
  • cyclic urea-based solvents include 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), 1,3 dimethylenole 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU), and the like. .
  • halogenated hydrocarbon solvent examples include black mouth form, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane (EDC).
  • EDC 1,2-dichloroethane
  • water, dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, acetonitrile, acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) esters, acetone and the like can be mentioned. These solvents may be used alone or in combination.
  • ethyl acetate which is preferably acetonitrile and ethyl acetate, is particularly preferable.
  • the temperature at which the salt is formed varies depending on the solvent used, but is from 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 10 ° C to 50 ° C.
  • the acid should be used in the range of about 1 to 3 times (molar ratio) to the compound (VI- ⁇ ).
  • Step (f) is a step of obtaining compound (VII).
  • Compound (VII) can be obtained by treating compound (VI-IV) or a salt thereof with benzyloxycarbonyl halide in the presence of a base in a solvent.
  • Various solvents can be used, and examples thereof include hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ether solvents, amide solvents, cyclic urea solvents, and halogenated hydrocarbon solvents. It can.
  • examples of the hydrocarbon solvent include n-hexane, n pentane, benzene, toluene, xylene and the like.
  • examples of alcohol solvents include those having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol.
  • ether solvents include jetyl ether, diisopropyl ether (IPE), methyl tert-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), cyclopentyl methyl ether, dimethoxy.
  • examples include shetan and l, 4-dioxane.
  • amide solvents include dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), and N-methyl-2-pyrrolidone (NMP).
  • cyclic urea solvents include 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), 1,3 dimethylenoyl 3,4,5,6-tetrahydro-2- (1H) pyrimidinone (DMPU), and the like. .
  • halogenated hydrocarbon solvent examples include chloroform, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane (EDC).
  • EDC 1,2-dichloroethane
  • Other examples include water, acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) esters such as dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, acetonitrile, and ethyl acetate, and acetone. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol, tetrahydrofuran, and ethyl acetate are preferred, and tetrahydrofuran and ethyl acetate are particularly preferred. preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, from 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 15 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
  • Bases include alkali metals or alkaline earth metals, which may be either organic bases or inorganic bases, such as hydroxides, carbonates, bicarbonates such as sodium, potassium, lithium, magnesium, canoleum.
  • metal hydrides such as alkoxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, alkyllithium reagents such as n-butyllithium, methyllithium, lithium diisopropylamide, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • Tertiary amines, etc. 1, 8 Diazabicyclo [5.4.0] Undeku 7 (DBU), 1,8 Diazabicyclo [4. 3. 0] Non-5 Nen (DB N), Dimethylaline, And heterocyclic compounds such as N-methylmorpholine.
  • alkali metal such as sodium hydrogen carbonate or alkaline earth metal hydrogen carbonate
  • alkali metal such as potassium carbonate or carbonate of alkaline earth metal
  • alkali metal such as potassium hydroxide or alkali, or alkali Earth metal hydroxides
  • These bases can also be used as an aqueous solution.
  • the amount of the base used is usually in the range of 1 to 30 times (molar ratio), preferably about 1 to 5 times (molar ratio) to the compound (VI-IV) or a salt thereof.
  • benzyloxycarbonyl chloride is preferred.
  • the amount of benzyloxycarbonolide used is usually 1 to 10 times (molar ratio) with respect to compound (VI— ⁇ ⁇ ) or a salt thereof. Molar ratio) is particularly preferred.
  • Step (g) is a step of obtaining compound (VIII).
  • Compound (VIII) is obtained by treating compound (VII) with a base in a solvent and then condensing with (1) di (C C alkyl) amine or (2) hydride.
  • the resulting carbohydrazide After condensation with azine, the resulting carbohydrazide is induced to an acyl equivalent with an acyl ester in the presence or absence of an acid, and then treated in the presence or absence of a dehydrating agent, or (3) After the condensation, the resulting carboamide is treated with a dehydrating agent-induced to tolyl, then treated with hydroxyxamine, induced to amidoxime, and then treated with an acylating agent in the presence or absence of a dehydrating agent or acid. Can be obtained.
  • Various solvents can be used as a solvent for condensation with dimethylamine, hydrazine, and ammonia.
  • hydrocarbon solvents examples include n-hexane, n pentane, benzene, toluene, and xylene.
  • examples of the hydrocarbon solvent include n-hexane, n pentane, benzene, toluene, and xylene.
  • examples of alcohol solvents include those having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol.
  • ether solvents include jetyl ether, diisopropyl ether (IPE), methyl tbutyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, and 1,4 dioxane.
  • amide solvents include dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), and N-methyl-2-pyrrolidone (NMP).
  • cyclic urea solvents include 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone (DMI) and 1,3 dimethylenoyl 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU). I can make it.
  • halogenated hydrocarbon solvent examples include black mouth form, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane (EDC).
  • EDC 1,2-dichloroethane
  • Other examples include water, acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) esters such as dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, acetonitrile, and ethyl acetate, and acetone. These solvents can be used alone or in combination.
  • alcohol solvents having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), N— Amide solvents such as methyl-2-pyrrolidone (NMP), isopropanol and dimethylacetamide are preferred, which are preferably acetonitrile.
  • the carbohydrazide is derived to the acyl equivalent
  • various solvents can be used.
  • the same hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ether solvents, amide solvents examples thereof include cyclic urea solvents and halogenated hydrocarbon solvents.
  • Other examples include water, dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, acetonitrile, acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) esters such as ethyl acetate, and acetone. These solvents may be used alone or in combination. Further, no solvent may be used.
  • dimethylformamide (DMF) and no solvent are particularly preferred.
  • acyl equivalent when carboamide is derived to -tolyl, or when amidoxime is derived to oxadiazole, various solvents can be used, for example, the same as above.
  • solvents include hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ether solvents, amide solvents, cyclic urea solvents, and halogenated hydrocarbon solvents.
  • water, acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) esters such as dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, acetonitrile, and ethyl acetate, acetone, and the like can be given.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • sulfolane sulfolane
  • acetonitrile acetonitrile
  • ethyl acetate acetone
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), N-methyl-2-pyrrolidone (NM Amide solvents such as P) and solvent-free toluene, xylene, dimethylformamide (DMF), and solvent-free are particularly preferable.
  • nitrile is derived into amidoxime
  • various solvents can be used.
  • hydrocarbon solvents alcohol solvents, ether solvents, amide solvents, cyclic urea systems similar to those described above.
  • examples thereof include solvents and halogenated hydrocarbon solvents.
  • Other examples include water, acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) esters such as dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, acetonitrile, and ethyl acetate, and acetone.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • sulfolane acetonitrile
  • ethyl acetate acetone
  • methanol and ethanol are particularly preferable, with alcohol solvents having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol being preferred.
  • alcohol solvents having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol being preferred.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used when condensing with dimethylamine, hydrazine, aqueous ammonia, when carbamide is derived to -tolyl, or when -tolyl is derived to amidoxime, but it may vary from 78 ° C to
  • the boiling point of the solvent is preferably 0 ° C to room temperature.
  • the carbohydrazide may be derived to the acyl equivalent, the acyl equivalent to the oxadiazole, or the amidoxime to the oxadiazole, depending on the solvent used, from 78 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the temperature is preferably 100 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is 15 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Bases include alkali metals or alkaline earth metals, which may be either organic bases or inorganic bases, such as hydroxides, carbonates, bicarbonates such as sodium, potassium, lithium, magnesium, canoleum.
  • metal hydrides such as alkoxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, alkyllithium reagents such as n-butyllithium, methyllithium, lithium diisopropylamide, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • Tertiary amines, etc. 1, 8 Diazabicyclo [5.4.0] Undeku 7 (DBU), 1,8 Diazabicyclo [4. 3. 0] Non-5 Nen (DB N), Dimethylaline, And heterocyclic compounds such as N-methylmorpholine.
  • bases metal hydrides such as lithium hydride are preferred. These bases Can also be used as an aqueous solution.
  • the amount of base used is usually in the range of 1 to: LO times (molar ratio) relative to the number of moles of compound (VII), preferably about 1 to 3 times (molar ratio).
  • Examples of the condensing agent include 1,3 dicyclohexylcarbodiimide, isobutylchloroformate, bivaleric acid chloride, isovaleric acid chloride, 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1-cyclohexyl group. 3 Morpholinoethyl carbodiimide, 1-cyclohexyl 3- (4-Detylaminocyclohexyl) carboximide, N, N, one-strength polyoldiimidazole, 2 x 1,3-dimethylimidazolium chloride, And isobutyl chloroformate.
  • 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1 cyclohexyl 3 morpholinoethyl carbodiimide, and 1-cyclohexyl 3- (4 ethylaminocyclohexyl) carboximide are preferred.
  • Additives include: p-trofenol, hydroxysuccinimide, hydroxyphthalimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3 hydroxy-4-oxo 3, 4 dihydr 1, 1, 3 benzotriazine, N hydroxy 1 5
  • Examples include norbornene-1,2,3-dicarboxylic acid imide, 2-hydroxyimino-2-cyanoacetic acid ethyl ester, and hydroxysuccinimide, 1-hydroxy-1,2,3 benzotriazole is particularly preferred 1 —Hydroxybenzotriazole is particularly preferred.
  • the additive is usually in the range of 0.1 to 3 times (molar ratio), preferably about 0.2 to 2 times (molar ratio), relative to the number of moles of compound i). Further, the additive used may be a hydrate.
  • the dimethylamine used is a hydrochloride
  • a basic additive in order to accelerate the reaction except for the hydrogen chloride produced.
  • the basic additive can be used together with the above-mentioned additives.
  • triethylamine which can include triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and the like, is particularly preferable.
  • the acid may be either an organic acid or an inorganic acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, Acid, acetic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, benzoic acid, carboxylic acid such as malic acid, sulfonic acid such as tosylic acid, magnesium, aluminum, silane, boron, scandium, titanium (IV), Chromium (11, III or IV), manganese, iron (II or III), cobalt, nickel, copper (I or ⁇ ), zinc, gallium, germanium, yttrium, zirconium, silver, cadmium, indium, tin ( ⁇ or IV), antimony (III or IV), hafnium, lead, bismuth, lanthanum, cerium, and ytterbium force.
  • organic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, Acid, acetic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malonic
  • halides of selected metal atoms and Lewis acids such as trifluoromethanesulfonate (triflate).
  • trifluoromethanesulfonate triflate
  • acetic acid, tosylic acid, zinc chloride, magnesium chloride, sodium chloride and trifluoroboron are preferred, and tosylic acid and trifluoroboron are particularly preferred.
  • These acids may be hydrates. These acids may form a complex with a solvent.
  • acylating agent examples include methyl orthoformate, ethyl orthoformate, methyl orthoacetate, orthoethyl acetate, formic acid, dimethylformamide, dimethylformamide dimethylacetal, dimethyl
  • examples include formamide jetyl acetal, acetyl formate, and acetic anhydride. Of these, methyl orthoformate, ethyl orthoformate, formic acid, and dimethylformamide are particularly preferred.
  • the acylating agent is usually in the range of 1 to: LOO multiple (molar ratio) relative to the number of moles of compound (VII), preferably 1.2 to about LO multiple (molar ratio).
  • dehydrating agent examples include diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, and trifluoroacetic anhydride. Of these, phosphorus oxychloride and thionyl chloride are particularly preferred.
  • the dehydrating agent is usually in the range of 1 to 10 times (molar ratio) to the number of moles of compound (VII), preferably about 1.2 to 3 times (molar ratio).
  • Di (C-C alkyl) amines used include dimethylamine, jetylamine and the like.
  • Dimethylamine is particularly preferred.
  • the amount of is usually 1 to 2 times the molar ratio (molar ratio), particularly preferably 1 to 2 times (molar ratio), relative to compound (VII).
  • Step (h) is a step of obtaining compound (VI-I).
  • Compound (VI-I) can be obtained by subjecting compound (VIII) to hydrogenolysis in a solvent in the presence of a metal catalyst.
  • Various solvents can be used, and examples thereof include hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ether solvents, amide solvents, cyclic urea solvents, and halogenated hydrocarbon solvents.
  • examples of the hydrocarbon solvent include n-hexane, n pentane, benzene, toluene, xylene and the like.
  • alcohol solvents examples include those having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol.
  • ether-based solvents include jetyl ether, diisopropyl ether (IPE), methyl tert-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), cyclopentyl methyl ether, dimethoxetane, and 1,4 dioxane.
  • amide solvents examples include dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), and N-methyl-2-pyrrolidone (NMP).
  • cyclic urea solvents examples include 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), 1,3 dimethylenoyl 3,4,5,6-tetrahydro-2- (1H) pyrimidinone (DMPU), and the like.
  • halogenated hydrocarbon solvent examples include chloroform, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane (EDC).
  • Other examples include water, acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) esters such as dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, acetonitrile, and ethyl acetate, and acetone. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • isopropanol is particularly preferred, with alcohol solvents having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol being preferred.
  • alcohol solvents having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, and t-butanol being preferred.
  • reaction temperature varies depending on the solvent used, it is 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably room temperature to 70 ° C.
  • Examples of the hydrogen source used in this production method include hydrogen gas, hydrazine, hydrazine hydrate, formate, formic acid such as sodium formate and ammonium formate, cyclohexene, and tetrahydronaphthalene. Of these, hydrogen gas is preferred.
  • the hydrogen gas pressure is preferably in the range of about 1 to 50 atmospheres, and preferably 1 to 10 atmospheres.
  • metal catalyst used in this production method examples include those usually used in this type of hydrocracking, such as palladium carbon, Raney nickel, Raney cobalt and the like. Palladium-carbon is particularly preferred.
  • Compound (VI-I) may form a salt with an acid.
  • the acid may be either an organic acid or an inorganic acid, such as an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or a carboxylic acid such as formic acid, acetic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, benzoic acid, or malic acid.
  • Sulfonic acid such as acid or tosylic acid may be used.
  • oxalic acid is particularly preferred, with maleic acid, fumaric acid, oxalic acid and tosylic acid being preferred.
  • solvents can be used as the solvent used in the formation of the salt with the acid, such as hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ether solvents, amide solvents, cyclic urea solvents, Examples thereof include halogenated hydrocarbon solvents.
  • hydrocarbon solvents include n-hexane, n-pentane, benzene, toluene, xylene and the like.
  • alcohol solvents include those having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol (IP A), n-butanol, and t-butanol.
  • ether solvents include jetyl ether, di-propyl ether (IPE), methyl t-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (TH F), cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, and 1,4 dioxane.
  • amide solvents include dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), and N-methyl-2-pyrrolidone (NMP).
  • cyclic urea-based solvents include 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), 1,3 dimethylolene 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU), and the like. .
  • halogenated hydrocarbon solvent examples include black mouth form, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane (EDC).
  • EDC 1,2-dichloroethane
  • water, dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, acetonitrile, acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) esters, acetone and the like can be mentioned. These solvents may be used alone or in combination.
  • acetonitrile is particularly preferred, and acetonitrile is preferred.
  • the temperature at which the salt is formed varies depending on the solvent used, but is from 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 10 ° C to 50 ° C.
  • the acid may be used in a range of about 1 to 3 times (molar ratio) to the compound (VI-I).
  • Compound (A) which exhibits an inhibitory action on activated blood coagulation factor X described in Patent Document 1 and the like and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for thrombotic diseases, is compound (VI-I) of the present invention.
  • the intermediate can be produced by the following method, for example, according to the method described in WO2004Z058715.
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a saturated or unsaturated 5- to 7-membered which may have a substituent.
  • a heterocyclic group, a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group which may have a substituent, or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic which may have a substituent A fused polycyclic group of
  • Q 2 represents a single bond, a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, a linear or branched group.
  • Branched C2-C6 alkylene group may have a substituent Divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group, may have a substituent Divalent Saturated or unsaturated 5- to 7-membered bicyclic group, optionally having a divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group, or having a substituent
  • Q 3 is an aryl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, a heteroaryl group that may have a substituent, a substituted group Heteroarylalkenyl group, substituent which may have a group A saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group which may have a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed heterocyclic group which may have a substituent. Show;
  • R 1 and R 3 are the same as above.
  • the intermediate compound (VI-I) of the present invention is reacted with compound (IX) or a salt thereof, and then the protective group of the obtained compound (X) is deprotected, and then the carboxylic acid (XII) or a salt thereof Can be reacted under the same conditions to produce compound (A).
  • the substituent in the reaction process will be described.
  • Ariru group having 6 to 14 carbon atoms for example Hue - group, a naphthyl group, an anthryl group, and a Fuenantoriru group.
  • An arylalkyl group means a group composed of an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a styryl group.
  • the aryl alkynyl group means a group composed of an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group.
  • Heteroaryl group means an aromatic monovalent group having at least one heteroatom selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atomic energy, and has a total number of 5 or 6 heteroaryl groups such as pyridyl group, A pyridazinyl group, a birazinyl group, a furyl group, a chelyl group, a pyrrolyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, a pyrimidinyl group, a tetrazolyl group, and the like can be given.
  • Heteroalkyl group means a group composed of the above heteroaryl group and a C2-C6 alkylene group, and examples thereof include a chenenylenyl group and a pyridyletheryl group. .
  • Saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group means a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon formed as a monovalent group and saturated
  • An unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon is formed by condensing 2 to 3 of the same or different saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbons.
  • Bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon examples of the saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon in this case include cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexagen, and benzene.
  • saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group examples include an indul group, an indanyl group, a tetrahydronaphthyl group, and a naphthyl group.
  • the position at which the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group is bonded to T 1 is not particularly limited.
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group refers to a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group formed as a monovalent group.
  • Saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocycles represent the following 1) to 3). 1) a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring formed by condensing 2 to 3 same or different saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic rings,
  • Bicyclic or tricyclic formed by condensing one saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring with 1-2 saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbons A fused heterocyclic ring, and
  • a tricyclic fused heterocyclic ring formed by condensing two saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic rings and one saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon.
  • the position at which the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group is bonded to T 1 is not particularly limited.
  • the saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring means a heterocyclic ring having at least one heteroatom selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atomic energy, such as furan, pyrrole, thiophene, Pyrazole, imidazole, oxazole, oxazolidine, thiazol, thiadiazole, furazane, pyran, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrolidine, piperazine, piperidine, oxazine, oxazazine, morpholine, thiazine, thiazazine, thiomorpholine, tetrazole, Specific examples include triazole, triazine, thiadiazine, oxadiazine, azepine, diazepine, triazepine, thiazepine, oxazepine and the like.
  • the saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon is the saturated or unsaturated 5- to 6-membered exemplified in the description of the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group. The same thing as the cyclic hydrocarbon of is shown.
  • saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group include benzofuryl group, isobenzofuryl group, benzochelyl group, indolyl group, indolinyl group, isoindolyl group, isoindryl group, Indazolyl group, quinolyl group, dihydroquinolyl group, 4-oxodihydryl oral quinolyl group (dihydroquinolin-4-one), tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, chromel group, chromal group , Isochromal group, 4H—4-oxobenzoviral group, 3, 4-dihydro-4H—4-oxobenzobiral group, 4H—quinolidinyl group, quinazolinyl group, dihydroquinazolinyl group, tetrahydroquinazolyl group Group, quinoxalinyl group
  • the condensed form of the above condensed heterocyclic group such as naphthylidyl group, 1, 5—, 1, 6—, 1, 7—, 1, 8—, 2, 6 or ⁇ . 2, 7
  • the chenobilidyl group of the naphthyridinyl group can be either thieno [2,3-b] pyridyl group, thieno [2,3-c] pyridyl group, thieno [3,2-b] pyridyl group.
  • the thienopyrrolyl group which can be either —b] pyridyl group or thieno [3, 4-c] pyridyl group, can be either thieno [2,3-b] pyrrolyl group or thieno [2,3-b] pyrrolyl group.
  • the thiothiacol pyridyl group includes thiazolo [4,5-b] pyridyl group, thiazolo [4,5-c] pyridyl group, thiazolo [5,4-b] pyridyl group, thiazolo [5,4-c] pyridyl group.
  • furopyridyl group which can be any of the groups, furo [2,3-b] pyridyl group, furo [2,3-c] pyridyl group, furo [3,2-b] pyridyl group, furo [3,2-c] ] Pyridyl, furo [3,4-b] pyridyl, or furo [3,4-c] pyridyl groups can be any oxazolopyridyl group; , Oxazolo [4,5-c] pyridyl , Oxazolo [5,4-b] pyridyl group, oxazolo [5,4-c] pyridyl group, oxazolo [3,4-a] pyridyl group, oxazolo [3,2-a] pyridyl group, oxazolo [3,2-a] pyridyl group
  • the oxazolopyridazil group the ox
  • a benzotriazepinyl group such as a dihydro-oxo derivative type benzotriazepinyl group, such as a benzotriazepinole group, is a thieno [2,3-b] azepine group.
  • a benzothiazepine group which may be of any condensed type or of a dihydroxo derivative type
  • 1H—1 benzothiazepininole group, 1H—2 Either a zothiazepininole group or 1H—3 benzothiazepyl group, or a dihydrooxo derivative-type benzothiazepyl group such as 4,5 dihydro 1-oxo-1H—2 benzothiazepyl group
  • Each of the condensed hydrocarbon group and the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed heterocyclic group may have 1 to 3 substituents, and examples of the substituent include a hydroxyl group, a fluorine atom, Chloro atom, bromine atom, halogen atom of iodine atom, halo of 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • Genoalkyl group amino group, cyano group, aminoalkyl group, nitro group, hydroxyalkyl group (eg, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group), alkoxyalkyl group (eg, methoxymethyl group, 2-methoxyethyl group, etc.) ), Carboxyl group, carboxyalkyl group (for example, carboxymethyl group, 2-carboxy
  • an amidino group substituted with a cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms e.g., methoxy group, ethoxy group, etc.
  • linear, branched or cyclic alkyl group with 1 to 6 carbon atoms e.g., Imino (methylamino) methyl group, etc.
  • linear, branched, or amidino groups substituted with cyclic alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms for example, amino (methoxyimino) methyl group
  • An amidino group substituted with a branched or cyclic C2-C7 alkoxycarbo group for example, an amino (methoxycarbolimino) methyl group, an amino (ethoxycarborimino) methyl group
  • Chain, branched or cyclic alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms for example, vinyl group,
  • Groups Q 3 are 12 species of the following groups among the above groups (a) ⁇ (1) is preferred. That is, [Chemical 23]
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a carboxyl group, a force alkoxyl group, an acyl.
  • R 7 and R 8 represent a group, an alkoxycarbo group, an alkoxycarboalkyl group, or a phenyl group that may be substituted with a cyano group, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group.
  • R 9 and R 1G each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxy group.
  • R 1, R "and R” each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • X 1 represents CH, CH, NH, NOH, N, O or S
  • R 14 , R 15 and R 16 represent
  • X 2 represents NH, N, O or S
  • X 3 represents N, C or CH
  • X 4 represents N, C or CH
  • R 17 and R 18 Are each independently a hydrogen atom, hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxy group An alkyl group, an acyl group, a strong rubamoyl group, an N-alkyl strong rubamoyl group, an N, N-dialkyl strong rubamoyl group, an alkoxycarbol group, an amidino group or an alkoxycarboalkyl group. Except when X 3 and X 4 are a combination of C and CH or when both are C or CH. ],
  • N represents that one or two of the carbon atoms of the ring substituted by R 19 are substituted with a nitrogen atom
  • R 19 , R 2G and R 21 are each independently hydrogen Atom, hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxy group, carboxyalkyl group, acyl A group, a strong rubamoyl group, an N-alkylcarbamoyl group, an N, N-dialkyl-strong rubamoyl group, an alkoxycarbo group, an amidino group or an alkoxycarboalkyl group. ]
  • X 5 represents CH, CH, N or NH
  • Z 1 represents N, NH or O
  • Z 2 represents CH.
  • R 22 and R 23 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, Keyl group, alkyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, carbamoyl group, ⁇ -alkyl strength rubamoyl group, ⁇ , ⁇ - A dialkyl-powered rubermoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarboalkyl group; R 2 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group; ],
  • X 6 represents O or S
  • R 25 and R 26 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a -together group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, Group, alkyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, rubamoyl group, N-alkyl force rubamoyl group, N, N-dialkyl force A rubamoyl group, an alkoxycarbo group, an amidino group or an alkoxycarboalkyl group is shown. ]
  • E 1 and E 2 each independently represent N or CH
  • R 29 and R 3 ° each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyan group, Halogen atom, alkyl group, alkyl group, alkyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, rubamoyl group, N-alkyl force Rubamoyl group, N, N-dialkyl group represents a rubermoyl group, an alkoxycarbo group, an amidino group or an alkoxycarboalkyl group. ]
  • Y 1 represents CH or N
  • Y 2 represents -N (R 33 )-(wherein R 33 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)
  • O or S represents R 31 and R 32 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, or a halogenoalkyl group.
  • R 34 , R 35 and R 36 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, Alkyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, rubamoyl group, N-alkyl group rubamoyl group, N, N-dialkyl group rubamoyl group, An alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group is shown. ] Is preferred and can be cited as a group.
  • the halogen atom in the description of R 5 to R 36 in the above group represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and the alkyl group has a linear, branched or cyclic carbon number of 1 Alkenyl group is linear, branched or cyclic having 2 to 6 carbon atoms, and alkyl group is linear or branched having 2 to 6 carbon atoms.
  • a hydroxyalkyl group is a C 1 -C alkyl group as described above substituted with one hydroxyl group;
  • the alkoxy group is linear, branched or cyclic having 1 to 6 carbon atoms, and the alkoxyalkyl group is the above-mentioned C C alkyl group substituted with one C C alkoxy group.
  • the carboxyalkyl group is one carboxy group in the above c-c alkyl group.
  • alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms including formyl
  • an aroyl group such as a benzoyl group or a naphthoyl group, or the above-mentioned C 1 -C alkanoyl group.
  • C 1 -C aryl group represents a substituted aryl alkanoyl group, and N-alkyl
  • the force rubermoyl group is a force rubermoy in which the above c-c alkyl group is substituted on the nitrogen atom.
  • N, N Dialkyl-powered ruberamoyl group is a nitrogen atom of the above-mentioned C C alkyl group.
  • the alkoxy carbo group is composed of the above-mentioned C C alkoxy group and a carbo alk group.
  • one C C alkoxycarbonyl group is added to the above C C alkyl group.
  • the halogenoalkyl group represents 1 to 3 groups of the above C—C alkyl group.
  • substitution position is not particularly limited.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same as described above, and the numbers 1 to 6 represent positions.
  • R 5 and R 6 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 5 and R 6 For example, when a hydrogen atom or an alkyl group is more preferable, a methyl group is preferable.
  • R 7 and R 8 one is preferably a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group is particularly preferred.
  • the halogen atom an ethynyl group is particularly preferable as an alkynyl group in which a methyl group is preferable as an alkyl group in which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • the specific group represented by the above formula is preferably a chlorostyryl group, a fluorostyryl group, a bromostyryl group, an ethynylstyryl group, etc., and examples thereof include a halogen atom and an alkyl group in these groups.
  • the position at which the alkyl group is substituted is not particularly limited, but the 4-position in the above formula is particularly preferred. Specifically, a 4-chlorostyryl group, a 4-fluorostyryl group, a 4-bromostyryl group, a 4-ethynylstyryl group, and the like are preferable, and examples thereof can be given.
  • R 9 and R 1G are the same as described above, and the numbers 1 to 6 represent positions.
  • R 9 and R 1C) are each independently preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group. Furthermore, it is preferred that R 9 is a hydrogen atom and R 1C) is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • an ethynyl group is particularly preferable as an alkynyl group in which a methyl group is preferable as an alkyl group in which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • Preferred examples of the specific group represented by the above formula include a black-and-closed-feature group, a fluoro-feature group, a bromo-feature group, an ethur-feature group, and the like.
  • the position where the halogen atom, alkyl group or alkynyl group in these groups is substituted is not particularly limited, but the 4-position in the above formula is particularly preferred.
  • preferred examples include a 4-chloro-fetuure group, a 4-fluorofeuretule group, a 4 bromofeuretule group, and a 4-fetuiferfetule group.
  • R 11 , R 12 and R 13 are preferably each independently a hydrogen atom, a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 11 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen atom or a hydroxyl group, particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 12 and R 13 are preferably one in which one is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, or a halogenoalkyl group. It is particularly preferred that the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • the alkyl group is preferably a methyl group.
  • the alkynyl group is preferably an ethuryl group.
  • the naphthyl group is preferably a 2-naphthyl group rather than a 1-naphthyl group.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkyl group is substituted is particularly limited.
  • the 6th or 7th position is preferred in the above formula, but the 6th position is most preferable.
  • these naphthyl groups are substituted with chlorine atoms, fluorine atoms, bromine atoms, alkyl groups, etc.
  • chlorine atoms, fluorine atoms, bromine atoms, alkyl groups, etc. are substituted. That is particularly preferred.
  • Specific examples include 6 chloro 1 naphthyl groups, 6 fluoro-2 naphthyl groups, 6 bromo-2 naphthyl groups, 6 ethyl 2-naphthyl groups, 7 chloro 2 naphthyl groups, 7 fluoro-2 naphthyl groups, 7 bromo-2 A naphthyl group, a 7-etul-2-naphthyl group, and the like are preferred, and examples thereof can be given.
  • X 1 , R 14 , R 15 and R 16 are the same as those described above, and the numbers 4 to 7 represent positions.
  • X 1 is preferably NH, NOH, N, O and S, and more preferably NH, O and S.
  • R 14 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an acyl group, an N-alkyl-powered rubamoyl group, an N, N dialkyl-powered rubamoyl group, or an alkyl group
  • R 15 and R 16 are each independently a hydrogen atom, Group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group is preferred.
  • R 15 and R 16 one is a hydrogen atom or a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and the other is a hydrogen atom, a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or Among these, a halogenoalkyl group is preferred, and the other is particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group.
  • the halogen atom is preferably an ethynyl group as the alkynyl group in which a methyl group is preferred as an alkyl group in which a fluorine atom, chlorine atom and bromine atom are preferred.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkyl group is substituted is not particularly limited, but the 4-position, 5-position or 6-position in the above formula is preferred. Specific examples of the group represented by the above formula include 5-chloroindolyl group, 5-fluorindolyl group, 5-bromoindolyl group, 5-ethylindolyl group, and 5-methylindolyl group.
  • the position at which these substituents are bonded to T 1 is not particularly limited. Specifically, 2-position or 3-position in the above formula (d) is preferred.
  • 2-yl group 5-ethylindole 2--yl group, 5-methylindolulu 2-yl group, 5-chloroin 1 4-fluoroindole 2-2-yl group, 6-chloroindolulu 2— Group, 6 fluoroindole-2-yl group, 6-bromoindole-2-yl group, 6-ethylindole-2-yl group, 6-methylindole-2-yl group, 5-chloro Mouth 3 Fluoroindole 2-yl group, 3-Bromo 5 Chrono-indole-2-yl group, 3 Chloro-5 Fluoroindole 2-yl group, 3 Bromo-5 Fluoro-indole 2-yl group, 5 Bromo 3 Black mouth indole 2—yl group, 5 Bromo 3 Fluoroindole 2yl group, 5 black mouth 3 Formylindole 2—yl group, 5 Fluoro 3 Formylindole—2
  • X 2 , X 3 , X 4 , R 17 and R 18 are the same as those described above, and the numbers 4 to 7 represent positions.
  • X 2 is preferably NH, O or S.
  • X 3 and X 4 are preferably one of CH or C, particularly one of which is C. preferable.
  • R 1 7 and R 18 are each independently a hydrogen atom, Shiano group, a halogen atom, an alkyl group, Aruke - group, an alkyl group or halogenoalkyl group.
  • R 17 and R 18 are preferably one in which one is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group. Particularly preferred is an atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkyl group is preferably an ethynyl group.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkynyl group is substituted is not particularly limited, but the 5- or 6-position in the above formula is preferred.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include 5-chloroindazolyl group, 5-fluoroidazolyl group, 5-bromoindazolyl group, 5-ethurindazolyl group, and 6-chloroindazolyl group.
  • N represents one or two of the carbon atoms of the ring substituted by R 19 is substituted with a nitrogen atom
  • R 19 , R 2G and R 21 represent the same as above, Numbers 5-8 indicate position.
  • R 19 , R 2G and R 21 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 19 is particularly preferably a hydrogen atom
  • R 2 and R 21 are one of which is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or Among these, a halogenoalkyl group is preferred, and a case where the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group is particularly preferred.
  • the ethynyl group is preferred as the alkynyl group in which the methyl group is preferred as the alkyl group in which the fluorine atom, the chlorine atom and the bromine atom are preferred as the fluorine atom, chlorine atom and bromine atom.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkyl group is substituted is not particularly limited, but the 6- or 7-position in the above formula is preferred.
  • Specific groups represented by the above formula include quinolinyl group, isoquinolinyl group, cinnolinyl group, 6-chloroquinolyl group, 6-fluoroquinolyl group, 6-bromoquinolyl group, 6-etulyl.
  • Quinolinyl group 6-chloroisoquinolinyl group, 6-fluoroisoquinolinyl group, 6-bromoisoquinolyl group, 6-ethylisoquinolyl group, 7-chlorocinnolyl group, 7- Fluorocinnoyl group, 7-bromocinnolyl group, 7-etulcinninoyl group and the like are preferable.
  • Z 2 represents CH, CH, C or N
  • Z 3 represents CH, CH, S, SO or
  • R 22 , R 23 and R 24 are the same as above Indicates.
  • R 22 and R 23 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 22 and R 23 are preferably a case where one of them is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • the other is a hydrogen atom, halo Particularly preferred is a hydrogen atom, an alkyl group or an alkyl group.
  • a halogen atom an ethynyl group is preferred as an alkynyl group in which a methyl group is preferred as an alkyl group in which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferred.
  • R 24 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and an alkyl group is preferably a methyl group.
  • R 24 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • Specific groups represented by the above formula include 4-oxodihydroquinolinyl group, tetrahydroquinolinyl group, 4-oxodihydroquinazoline-1-yl group, 4-oxotetrahydrocinnol group.
  • 4-oxobenzoviral group 4-oxobenzothiadiazyl group, 1,1-dioxy-4-oxobenzothiadiazyl group, benzoxadiazyl group and the like. More specific groups include 6-chloro-4-oxodihydroquinolinyl group, 6-fluoro-4-oxodihydroquinolinyl group, 6-butyl 4-oxodihydroquinolinyl group, 6-etulyl 4- Xoxodihydroquinolinyl group, 7-chloro-4-oxodihydroquinolinyl group, 7-fluoro-4-oxodihydroquinolyl group, 7-bromo-4-oxodihydroquinolinyl group, 7-eth-ru 4 6-chloro-4-oxo 1,4-dihydroquinazolyl group, 6 fluoro 4-oxo 1,4-dihydroquinazolinolinole group
  • R 25 and R 26 represent the same as above, and the numbers 5 to 8 represent positions.
  • X 6 is preferably O.
  • R 25 and R 26 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 25 and R 26 are preferably a case where one of them is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a no, logenoalkyl group.
  • the other is a hydrogen atom, a halogen atom, Particularly preferred is an alkyl group or an alkyl group.
  • the halogen atom an alkyl group in which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable is an alkynyl group in which a methyl group is preferable.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkynyl group is substituted is not particularly limited, but the 6-position or 7-position in the above formula is preferred. As specific group, 6 black mouth 2
  • H-chromene 3 Inole group, 6- —Fluoro- — 2H- -chromene--3- -inole group, 6 Bromo-2
  • H-chromene 3 Inole group, 7- —Fluoro- — 2H- -chromene--3- -inole group, 7 Bromo-2
  • H-chromene 3 inole group, 7- —ethynyl- -2H- -chromene--3 -yl group are listed as chromene 3-yl group, 7 fluoro-2H-chromene chromene 3-yl Group, 7 ethur 1 2H chromene
  • R 27 and R 28 one is a hydrogen atom or a halogen atom, and the other is a hydrogen atom, a cyan group, a nitro group, an amino group, a halogen atom, an alkyl group, a alkenyl group, an alkyl group.
  • a alkynyl group, a halogenoalkyl group, or an N, N dialkyl-powered rubamoyl group is preferred, and the other is particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • an ethynyl group is particularly preferable as an alkyl group in which a methyl group is preferable as an alkyl group in which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include a phenyl group, a black-faced phenol group, a fluorophenol group, a bromophenol group, and an ethurphenol.
  • the -substituted group, the closed-up fluorophenyl group, etc., and the position of the halogen atom, alkyl group or alkyl group in these groups is not particularly limited.
  • the combination of the 4-position and 2-position or 3-position in the above formula is the case where there are two particularly preferred substituents at the 3-position and 4-position in the above formula.
  • Specific examples include a phenyl group, a 4-chlorophenol group, a 4-fluorophenol group, a 4-bromophenol group, a 4-etchurephenol group, a 3-chlorophenol group, and a 3-fluorophenol.
  • R 29 and R 3 are the same as those described above, and the numbers 1 to 6 represent positions.
  • one is a hydrogen atom or a halogen atom
  • the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • the other is particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group.
  • the halogen atom is preferably an alkyl group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • an ethynyl group is particularly preferred.
  • Specific groups represented by the above formula include a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyridazinyl group, and the like, and the position at which the halogen atom, alkyl group, or alkynyl group is substituted is particularly limited.
  • the bond with the group ⁇ 1 is
  • the 4th and 5th positions in the above formula are particularly preferred.
  • R 31 and R 32 represent the same as above, and the numbers 1 to 5 represent positions.
  • one is a hydrogen atom or a halogen atom
  • the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group.
  • the other is particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group.
  • an ethynyl group is particularly preferable as an alkynyl group in which a methyl group is preferable as an alkyl group in which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include a chael group, a pyrrolyl group, a furyl group, an oxazolyl group, and a thiazolyl group. In these groups, a halogen atom, an alkyl group, or an alkynyl group is substituted.
  • the position to perform is not particularly limited, but the 4th and 5th positions in the above formula are particularly preferable.
  • each N represents one of 1 to 4 carbon atoms and one of 5 to 8 carbon atoms, each of which is a nitrogen atom 1.
  • R 34 to R 36 are the same as described above.
  • R 34 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 35 and R 36 are either a hydrogen atom or a halogen atom, and the other is a hydrogen atom.
  • a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group or a halogenoalkyl group is preferred, but the other may be a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group.
  • a halogen atom an ethynyl group is particularly preferable as an alkyl group in which a methyl group is preferable as an alkyl group in which a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkyl group is substituted is not particularly limited, but specific groups represented by the above formula include 6 chloro-1,5 naphthyridine-2- Group, 6 fluoro-1, 5 naphthyridine-2-yl group, 6 bromo-1,5 naphthyridine-2-yl group, 6 eth-lu 1,5 naphthyridine-2-yl group, 7 chloro-1,5 naphthyridine 2-yl group, 7 fluoro-1,5 naphthyridine-2-yl group, 7 bromo-1,5 naphthyridine-2-yl group, 7 ethyl- 1,5-naphthyridine-2-yl group, 6 1, 5 naphthyridine 3-yl group, 6 fluoro-1, 5 naphthyridine-3-yl group, 6 bromo-1, 5 naphthyridine-3-yl group, 6 eth-Lu 1, 5 naphthy
  • a chenopyrrolyl group which may have a substituent is also preferred.
  • Substituents that may have 1 to 3 substituents include hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group.
  • alkoxyalkyl group alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, rubamoyl group, N alkyl group rubamoyl group, N, N dialkyl group rubamoyl group, alkoxy carbo group, amidino group and alkoxy carbo- group
  • a alkyl group among which a cyan group, a halogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, and a halogenoalkyl group are preferred.
  • group Q saturated or as a 5- to 6-membered cyclic unsaturated hydrocarbon group, such as cyclopentyl group, cyclopent - group, a cyclohexyl group, xenon cyclohexylene - group, full Engineering - Le Groups such as cyclopentyl group, cyclohexyl group and phenyl group are preferred, and phenyl group is more preferred.
  • Saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group means oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom.
  • Heterocycle having at least one heteroatom selected as monovalent group For example, furyl group, pyrrolyl group, chael group, pyrazolyl group, imidazolyl group, pyrazolinyl group, oxazolyl group, oxazolinyl group, thiazolyl group, thiazolinyl group, thiadiazolyl group, furazanyl group, biranyl group, pyridyl group , Pyrimidyl group, pyridazil group , Pyrrolidyl group, piperazyl group, piperidyl group, oxazyl group, oxadiazyl group, morpholinyl group, thiazyl group, thiadiazyl group, thiomorpholinyl group, tetrazolyl group, triazolyl group
  • chael, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrrolidinyl, piperazil, piperidinyl, Ruphorinyl, thiadiazyl and triazolyl groups are preferred. More preferred are chenyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrrolidyl, piperazinyl and piperidyl groups. Of these complex cyclic groups, nitrogen-containing heterocyclic groups may be N-oxides.
  • Saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group means the same saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group described in the explanation of group Q 3 Specific examples include an indenyl group, an indanyl group, a naphthyl group, a tetrahydronaphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, and the like, and an indur group, an indanyl group, a naphthyl group, and a tetrahydronaphthyl group are preferable.
  • bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group saturated or unsaturated, same as bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group, saturated or unsaturated described in the description of the group Q 3
  • Specific examples include benzofuryl group, isobenzofuryl group, benzocher group, indolyl group, indolyl group, isoindolyl group, isoindoleyl group, indazolyl group, quinolyl group, dihydroquinolyl group.
  • benzothiazolyl group tetrahydrobenzothiazolyl group, thienopyridyl group, tetrahydrochenobiridyl group, thienopyrrolyl group, thiazolopyridyl group, tetrahydrothiazolopyridyl group, thiazolopyridadyl group, tetrahydrothiazolopyridazil group Group, pyropyropyrimidine group, dihydropyropyrimidyl group, pyranothiazolyl group, dihydropyranthiazolyl group, furopyridyl group, tetrahydrophlopyridyl group, oxazolopyridyl group, tetrahydrooxazolopyridyl group, pyrophlopyridyl group, Dihydropyrrolopyridyl group, Tetrahydropyridyl pyridyl group, Oxazolopyridadiyl group,
  • tetrahydrobenzothiazolyl group tetrahydrochenobiridyl group, tetrahydrothiazolopyridyl group, tetrahydrothiazolopyridazil group, dihydropyro-oral pyrimidyl group, dihydropyranothiazolyl group, tetrahydrooxazolopyridyl group, Dihydropyrrolothiazoazol, 4, 5, 6, 7-tetrahydro-5,6-tetramethylenethiazolopyridazil and 5,6-trimethylene 4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolopyrida A diol group is preferred.
  • thieno [2,3-b] pyridine, thieno [2,3-c] pyridine, thieno [3,2-b] Pyridine, thieno [3,2-c] pyridine, thieno [3,4-b] pyridine, and thieno [3,4-c] pyridin may be used, but thieno [2,3-c] pyridine and cheno [3,2-c] pyridine is preferred.
  • the thienopyrrolyl group may be either a thieno [2,3-b] pyrrolyl or thieno [3,2-b] pyrrolyl group.
  • thiazolopyridine thiazolo [4,5-b] pyridine, thiazolo [4,5-c] pyridine, thiazolo [5,4-b] pyridine, thiazolo [5,4-c] pyridine, thiazolo [3,4 — Either a] pyridine or thiazolo [3,2-a] pyridine may be used, but thiazolo [4,5-c] pyridine and thiazolo [5,4-c] pyridine are preferred.
  • Thiazolopyridazine may be any of thiazolo [4,5-c] pyridazine, thiazolo [4,5-d] pyridazine, thiazolo [5,4-c] pyridazine, thiazolo [3,2-b] pyridazine
  • thiazolo [4,5-d] pyridazine is preferred.
  • Pillow Mouth Pyridine Pillow Mouth [2, 3-b] pyridine, Pillow Mouth [2, 3-c] pyridin, Pillow Mouth [3, 2-b] pyridine, Pillow Mouth [3, 2-c] pyridine, Either pyrophlo [3,4-b] pyridine or pyrrolo [3,4-c] pyridine may be used, but pyrophlo [2,3-c] pyridine and pyrophlo [3,2c] pyridine are preferred.
  • any one of a pyroguchi [3, 4—d] pyrimidine, a pyromouth [3, 2—d] pyrimidine, and a pyromouth [2, 3—d] pyrimidine may be used.
  • d] Pyrimidine is preferred.
  • pyridopyrimidines For pyridopyrimidines, pyrido [2, 3-—d] pyrimidine, pyrido [3, 2- d] pyrimidine, pyrido [3, 4 d] pyrimidine, pyrido [4, 3 d] pyrimidine, pyrido [1, 2-c] pyrimidine, pyrido [1, 2— a] pyrimidine, but pyrido [3 , 4 d] pyrimidine and pyrido [4,3-d] pyrimidine are preferred.
  • any of pyrano [2,3-d] thiazole, pyrano [4,3-d] thiazole, pyrano [3,4-d] thiazole, pyrano [3,2d] thiazole may be used.
  • [4,3-d] thiazole and pyrano [3,4-d] thiazole are preferred.
  • furo [2,3-b] pyridine, furo [2,3-c] pyridine, furo [3,2-b] pyridine, furo [3,2-c] pyridine, furo [3,4-b ] Pyridine and furo [3,4-c] pyridine may be used, but furo [2,3-c] pyridine and furo [3,2-c] pyridine are preferred.
  • oxazolopyridine oxazolo [4,5-b] pyridine, oxazolo [4,5-c] pyridine, oxazolo [5,4-b] pyridine, oxazolo [5,4-c] pyridine, oxazolo Any of [3,4-a] pyridine and oxazolo [3,2-a] pyridine may be used.
  • Oxazolo [4,5-c] pyridine and oxazolo [5,4-c] pyridine are preferred.
  • oxazolo [4,5-d] pyridazine is preferred.
  • Pyromouth thiazole includes Pyromouth [2, l-b] thiazole, Pyromouth [1, 2-c] thiazole, Pyromouth [2,3-d] thiazole, Pyromouth [3,2-d] thiazole, Pyro Any of the oral [3,4-d] thiazole is preferred, and the oral [3,4-d] thiazole is preferred.
  • pyroxoxazole pyrox [2, 1-b] oxazole, pyrox [1, 2 c] oxazole, pyrox [2, 3-d] oxazole, pyrox [3, 2-d] oxazole, pyro Any of oral [3, 4-d] oxazole may be used, but pyro- [3, 4-d] oxazole is preferred.
  • benzozepine any of 1H-1-benzozepine, 1H-2-benzazepine and 1H-3 benzozepine may be used, but 1H-3 benzozepine is preferable.
  • thiazolo [4,5-c] azepine any of 4H-thiazolo [4,5-c] azepine, 4H-thiazolo [4,5-d] azepine, 4H-thiazolo [5,4-c] azepine
  • 4H-thiazolo [4,5d] azepine is preferred.
  • the thieno [2,3-c] azepine may be either 4H thieno [2,3d] azepine or 4H thieno [3,2c] azepine, but 4H thieno [2,3d] azepine is preferred.
  • nitrogen-containing heterocyclic groups may be N-oxides. Good.
  • the position at which the above substituent is bonded to Q 2 is not particularly limited.
  • Linear, branched C 1 -C alkyl groups such as methyl, ethyl, isopropyl, tert butyl, cyclopropyl, etc.
  • hydroxy c-c alkyl group eg, hydroxyethyl group, 1,1-di
  • Methyl 2-hydroxyethyl group C—C alkoxy group (for example, methoxy group,
  • C C alkyl group for example, methoxycarbonylmethyl group, tert-butoxycarbonyl group
  • C C alkoxycarbonyl group for example, methoxycarbon
  • alkyl group for example, aminomethyl group, aminoethyl group, etc.
  • N N jetylaminomethyl group, N ethyl-N methylaminoethyl group, etc.
  • C—C alkoxycarbolumino C—C alkyl group for example, methoxycarbo-
  • 1 6yl group for example, formyl group, acetyl group, methylpropiol group, cyclopentane Ball group
  • c C alkanoylamino C—C alkyl group eg, acetylamino
  • Rucarbamoyl group jetylcarbamoyl group, methylethylcarbamoyl group, etc.
  • C — C alkylamino group eg, N-methylamino group, Nethylamino group, etc.
  • di C
  • a 5- to 6-membered heterocyclic group containing one or two of the same or different nitrogen, oxygen or sulfur atoms for example, pyrrolidyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholyl group, pyridyl group) Group, pyrimidyl group, tetrahydrobiranyl group, etc.
  • 5- to 6-membered heterocyclic group described above—C—C alkyl group for example, morpholinomethyl group, etc.
  • a heterocyclic group such as a carbo group (for example, a pyrrolidino carbo group), the 5- to 6-membered heterocyclic group described above, an amino-C C alkyl group (for example, N (oxazol-2-
  • Mino-C-C alkyl group eg, N— (4,5 dihydro-1,3-oxazole 2—
  • Q 1 include 2- to 6-membered cyclic hydrocarbon groups such as 2-aminosulfurphenol group, 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridine-2-yl group, 4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl group, 5 cyclopropyl 4, 5, 6, 7-tetrahydro Thiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl group, 5-carboxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl group, 5-butyl-4 , 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridine-2-yl group, 5- (4 pyridyl) 4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridine 2-yl group, 5-methyl-4,5,6,
  • group Q 2 Examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, if example embodiment, methylene group, ethylene group, trimethylene group, propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, Examples include a hexamethylene group. Examples of the linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms include a beylene group, a probelene group, a butylene group, and a pentylene group. . The position of the double bond is not particularly limited.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms include an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, and a hexylene group.
  • the position of the triple bond is not particularly limited.
  • the divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group means that the saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon described in the explanation of the group Q 3 is a divalent group.
  • Specific examples include cyclohexylene group, cyclohexylene group, and phenylene group, and cyclohexylene group and phenylene group are preferred. ,.
  • the divalent saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group means that the saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring described in the explanation of the group Q 3 is a divalent group.
  • Specific examples include furan, pyrrole, thiophene, pyrazole, imidazole, oxazole, oxazolidine, thiazole, thiadiazole, furazane, pyran, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrolidine, piperazine, piperidine , Oxazine, oxaziazine, morpholine, thiazine, thiadiazine, thiomorpholine, tetrazole, triazole, triazine, azepine, diazepine, triazepine etc.
  • pyrazole imidazole, oxazole, Thiazole, thiadiazole, furazane, pyridine, pyridinespermidine, pyridazine, pyrrolidine, piperidines Rajin, piperidine, and the like are preferable Toriazonore, triazine, Azepin, those Jiazepin and Toriazepin became divalent group.
  • the divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group includes the group Q 3 Means that the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocycle described in the description of is a divalent group, and specific examples include benzofuran, benzothiophene, indole, isoindole, Indazole, quinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, quinazoline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, quinoxaline, tetrahydroquinoxaline, cinnoline, tetrahydrocinnoline, indolizine, tetrahydroindolizine, benzothiazole, tetrahydrobenzothiazole, naphthyridine Lahydronaphthyridine, chenoviridine, tetrahydrochenobiridine, thiazolo
  • a preferred example is a divalent group of oxazole and dihydropyroxoxazole.
  • thieno [2,3-b] pyridine, thieno [2,3-c] pyridine, thieno [3,2-b] pyridine, thieno [3,2— c) pyridine, thieno [3,4-b] pyridine, thieno [3,4-c] pyridine can be any thiazolopyridine, thiazolo [4,5-b] pyridine, thiazolo [4,5- c] pyridine, thiazolo [5,4-b] pyridine, thiazolo [5,4-c] pyridine, thiazolo [3,4-a] pyridine, thiazolo [3,2-a] pyridine
  • thiazolo [4,5-c] pyridazine thiazolo [4,5-d] pyridazi
  • pyrrolopyridine which can be either thiol, thiazolo [4,5-c] pyridine, thieno [3,2-
  • pyridopyrimidines which can be either —d] pyrimidines or pyrophlo [2, 3—d] pyrimidines, pyrido [2,3-d] pyrimidines, pyrido [3,2—d] pyrimidines, pyrido [3,
  • pyranothiazole which can be any 4-d] pyrimidine, pyrano [2,3-d] thiazole, bilano [4,3-d] thiazole, pyrano [3,4-d] thiazole, bilano [ Any of 3, 2—d] thiazole, furopyridine, furo [2,3-b] pyridine, furo [2,3-c] pyridine, furo [3,2-b] pyridine, furo [3, 2-ox] pyridine, furo [3,4-b] pyridine, furo [3,4-c] pyridine can be any of oxazolopyridine, oxazolo
  • Pilomouth [3,2-d] thiazole, Pyromouth [3,4-d] Thiazole can be used either Pilomouth oxazole, Piromouth [2, 1- b] oxazole, Pyromouth [1, 2— c] oxazole, piro-mouth [2, 3-d] oxazole, piro-mouth [3, 2-d] oxazole, piro-mouth [3, 4-d] oxazol, and their condensation forms Other than that.
  • the tricyclic condensed hydrocarbon group and the divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed bicyclic group may each have 1 to 3 substituents, Examples of the group include a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom of iodine atom, a halogenoalkyl group substituted with 3 halogen atoms, an amino group, a cyano group, an aminoalkyl group, an amidino group, Hydroxyamidino group, linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, methyl group, ethyl group, etc.), linear, branched or cyclic carbon number 1 to An amidino group substituted
  • linear, branched or cyclic alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms eg, bur group, aryl group, etc.
  • linear or branched carbon numbers 2 to 6 alkyl groups e.g., etulyl group, propynyl group
  • straight chain, branched or cyclic alkoxycarbonyl groups having 2 to 6 carbon atoms e.g., methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, etc.
  • force rubermoyl groups e.g., force rubermoyl groups.
  • the group Q 1 may be a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group which may have a substituent, or a saturated or unsaturated bicyclic which may have a substituent or 3
  • the group Q 2 is preferably a single bond.
  • the group Q 1 may have a chenobilidyl group that may have a substituent, a tetrahydrochenobiridyl group that may have a substituent, a thiazolopyridyl group that may have a substituent, or a tetrahydro that may have a substituent.
  • Thiazolopyridyl group optionally substituted thiazolopyridazinyl group, optionally substituted tetrahydrothiazolopyridazil group, optionally substituted pyranothiazolyl group, optionally substituted Dihydropyranothiazolyl group, optionally substituted furopyridyl group, optionally substituted tetrahydrofuropyridyl group, optionally substituted oxazolopyridyl group, optionally substituted Tetrahydride oxazopyridyl group, which may have a substituent Dihydropyrrolopyridyl group, which may have a substituent, Tetrahydropyromouth pyridyl group, which may have a substituent, Pyromide pyrimidinyl group, which may have a substituent, Dihydropyromouth pyrimidyl group, which may have a substituent, Substitution Oxazolopyri which may have a group A diazyl group, a
  • the group Q 1 may have a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group which may have a substituent.
  • the group Q 2 may have a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group or may have a substituent.
  • Divalent saturated or unsaturated Preferred groups Q 1 — Q 2 — that are 5- to 7-membered heterocyclic groups are: 4- (4-pyridyl) phenol group, 4 (2-pyridyl) phenol group, 5- (41-pyridyl) thiazolyl group, 1- (4-pyridyl) piperidyl group, 4-(4-pyridyl) piperidyl group, 4-hydroxy-1-(4-pyridyl) piperidine-4-yl group, biphenyl- Yl group, 4- (2-aminosulfophenol) phenol group, 4-one (2 amidinophenol) phenol group, 4-one (2 Methylsulfol file) Four group, 4-1- (2-aminomethylphenol) -fell group, 4-one (2--force ruber-methanol file) -fell group, 4-one (2-imidazolyl) -fell 4- (1-methyl-2-ylazolyl) phenol group, 4- (2, 3, 4, 5-
  • the alkylene group having 1 to 5 carbon atoms for A ⁇ A 2 and A 3 denotes a straight-chain, branched or cyclic alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, for example, Examples include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a cyclopropylene group, and a 1,3 cyclopentylene group.
  • the alkyl group is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkoxy group means a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methoxy group and an ethoxy group.
  • the alkanoyl group is composed of a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyl group.
  • the aryl group means one having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenol group and a naphthyl group.
  • the aralkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a benzyl group and a phenethyl group. It is done.
  • T 1 is a carbo group or a sulfo group
  • the group Q 3 is selected from the above 12 groups (b), (f), (g), (h), (i ), (J), (k), and (1) (wherein, in group (f), N is a group in which two of the carbon atoms in the ring substituted by R 19 are replaced by nitrogen atoms).
  • N is a group in which two of the carbon atoms in the ring substituted by R 19 are replaced by nitrogen atoms.
  • Step (i) is a step of obtaining compound (X).
  • Compound (X) is produced by reacting compound (VI-I) with compound (IX) or a salt thereof in the presence of a suitable base in an inert solvent at 78 ° C to 150 ° C. be able to.
  • suitable base in an inert solvent at 78 ° C to 150 ° C. be able to.
  • salt of compound (IX) include alkali metal salts and alkaline earth metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, magnesium salt, calcium salt and the like.
  • Specific bases used in the above steps include, for example, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride.
  • Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as, alkali metal alkoxides, alkali metal hydroxides or hydrides; or alkyllithiums such as n-butyllithium, dialkylaminos such as lithium diisopropylamide
  • Organometallic bases such as lithium, organometallic bases of bissilylamine such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, or pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine Diisopropyl tilamine Jiazabishikuro [5. 4.0] etc.
  • Undeku 7 organic base such as E emissions (DBU) and the like.
  • Examples of the inert solvent used in this reaction include alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride; tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxy Ether solvents such as sun; aromatic solvents such as benzene and toluene; amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one
  • sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane
  • ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone
  • acetonitrile acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) esters
  • acetone alkyl halide solvents
  • alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride
  • tetrahydrofuran 1,2-d
  • Compound (IX) may be subjected to a force reaction by induction into a mixed acid anhydride, an acid halide, an active ester or the like, if necessary.
  • reaction reagents and conditions usually used for peptide synthesis may be applied mutatis mutandis.
  • the mixed acid anhydride can be produced, for example, by reacting chromic acid esters such as ethyl chromic acid and isobutyl chromic acid with compound (IX) in the presence of a base.
  • the acid halide can be produced by treating compound (IX) with an acid halide such as thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • active esters there are various kinds.
  • phenols such as p--trophenol, N-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide and compound (IX) can be combined with N, N, -dicyclohexylcarbodiimide or 1- It can be produced by reacting with a condensing agent such as ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide'hydrochloride.
  • a condensing agent such as ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide'hydrochloride.
  • the active ester is obtained by reacting compound (IX) with pentafluorophenyl trifluoroacetate, etc., compound (IX) and 1-benzotriazolyloxytripyrrolidino phospho-hexafluorophosphite.
  • bases used in the above steps include sodium carbonate, lithium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, and potassium hydride.
  • DBU diazabicyclo [5.4.0] undecu7en
  • the inert solvent used in this reaction includes alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane; benzene, toluene, etc.
  • Amide solvents such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one, etc.
  • sulfoxide solvents such as acetone, ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, acetonitrile, acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms), acetone and the like.
  • Step (j) is a step in which compound (XI) or a salt thereof is obtained by eliminating compound (X) or a salt strength protecting group (R 1 ) thereof.
  • reagents and conditions that are usually used may be selected according to the type of protecting group and the like.
  • the protecting group is a tert-butoxycarbol group
  • it may be treated with an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid at 20 to 70 ° C.
  • Step (k) is a step of obtaining compound (A).
  • Carboxylic acid (XII) or a salt thereof may be reacted after being derived into a mixed acid anhydride, acid halide or active ester, if necessary.
  • the reaction reagent conditions normally used for peptide synthesis may be applied mutatis mutandis.
  • the above mixed acid anhydride can be produced, for example, by reacting chromic acid esters such as ethyl chromic acid and isobutyl chromic acid with carboxylic acid ( ⁇ ) in the presence of a base.
  • Acid halides are carboxylic acids ( ⁇ ), It can be produced by treatment with an acid halide such as ril chloride.
  • active esters for example, by reacting chromic acid esters such as ethyl chromic acid and isobutyl chromic acid with carboxylic acid ( ⁇ ) in the presence of a base.
  • Acid halides are carboxylic acids ( ⁇ ),
  • phenols such as p-trophenol, N hydroxybenzotriazole or N hydroxysuccinimide, and carboxylic acid ( ⁇ ) can be combined with N, N, dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethylol. It can be produced by reacting with a condensing agent such as 3- (3 dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride.
  • the active ester is a reaction of carboxylic acid ( ⁇ ) with pentafluorophenol trifluoroacetate, etc., or carboxylic acid ( ⁇ ) with 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinophos hexahexaful.
  • bases used in the above steps include sodium carbonate, lithium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, and potassium hydride.
  • Organometallic bases organometallic bases of bissilylamines such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, or pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropyl ether Tyramine, di Zabishikuro [5. 4.0] etc.
  • Undeku 7 organic base such as E emissions (DBU) and the like.
  • Inert solvents used in this reaction include alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane; benzene, toluene, etc.
  • Amide solvents such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one, etc.
  • sulfoxide solvents such as holan
  • ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, acetonitrile, acetic acid (alkyl having 1 to 4 carbon atoms), acetone and the like.
  • Examples of the salt of carboxylic acid (XII) include alkali metal salts and alkaline earth metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, magnesium salt and calcium salt.
  • Compound (A) may have stereoisomers or optical isomers derived from asymmetric carbon atoms, and any of these stereoisomers, optical isomers, and mixtures thereof may be present. Included in the invention.
  • the salt of compound (A) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specifically, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, and the like.
  • Mineral salts such as sulfate, benzoate, methanesulfonate, organic sulfonate such as 2-hydroxyethanesulfonate and p-toluenesulfonate, acetate, propanoate, oxalate, Examples thereof include organic carboxylates such as malonate, succinate, glutarate, adipate, tartrate, maleate, malate, kenate and mandelate.
  • the compound (A) when it has an acidic group, it may be a salt of an alkali metal ion or an alkaline earth metal ion.
  • the compound (A) or a salt thereof may be a solvate.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specifically includes a hydrate and an ethanol solvate. Etc.
  • a nitrogen atom when it is present in the compound (A), it may be an N-oxide.
  • the following compounds, salts thereof, solvates thereof and the like are particularly preferable.
  • N 1 (4 Fluorophore) 1 N 2 — ((IS, 2R, 4S) — 4— [(Dimethylamino) carbol] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (2, 4 Dichlorophenol) — N 2 — ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) force Rubol] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (3, 4 Dichlorophenol) — N 2 — ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) force Rubo] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine — 2-yl) carbol] aminotonk hexyl) ethanediamide,
  • N 1 (2, 4 Difluorophenol) 1 N 2 — ((IS, 2R, 4S) — 4 [(Dimethylamino) carbol] -2- ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6, 7 —Tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridin 2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide,
  • N 1 (3, 4 Difluorophenol) 1 N 2 — ((IS, 2R, 4S) — 4 [(Dimethylamino) carbol] -2- ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6, 7 —Tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridin 2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide,
  • N 1 (5-Bromopyridine-2-yl) N 2 — ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] -2- ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (6 3-pyridine pyridine)
  • N 2 ((IS, 2R, 4S) — 4 [(dimethylamino ) Carbool] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl)
  • Ethanediamide hydrochloride
  • N 1 (6 Black-headed pyridazine-3-yl) N 2 — ((IS, 2R, 4S) — 4 [(Dimethylamino) carbol] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6 , 7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (5-Dichloropyridine-2-yl) N 2 — ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] — 2— ⁇ [(5-Methyl 5, 6 dihydro 1 4H Pillow mouth [3, 4 d] thiazol-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 — ⁇ Chloro-2 Chael
  • N 2 ((1S, 2R, 4S) —4 [(Dimethylamino) Force Rubol] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6, 7-Tetrahydro Thiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride
  • N 1 [4 Black 2— (Trifluoromethyl) phenol] — N 2 — ((IS, 2R, 4S) — 4 [(Dimethylamino) carbol] -2- ⁇ [(5-Methyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazo mouth [5, 4-c] pyridine-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (4 Black Mouth 2-Methoxyphenol)
  • N 2 ((IS, 2R, 4S) — 4— [(Dimethylamino) carbol] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5 , 6, 7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridine-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (4-Chlorophenyl) N 2 — ((IS, 2R, 4S) — 4 ⁇ [Ethyl (methyl) amino] carbol ⁇ -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6, 7 —Tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridin 2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (5 2-pyridine pyridine)
  • N 2 ((1R, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] 2— ⁇ [((5 Methyl 5H Pillow [3, 4 d) thiazole 2 yl) force olaminotonk hexyl) ethanediamide,
  • N 1 [(5 Chloropyridine—2-yl) amino] — N 2 — ((1R, 2R, 4S) — 4— [(Dimethylamino) carbol] -2- ⁇ [(5-Methyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo [5, 4 c] pyridine 2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (4 Black Mole) — N 2 — ((1R, 2R, 4S) — 4— [(Dimethylamino) carbole] — 2— ⁇ [(5—Methyl 4, 5, 6, 7 —Tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl) carbol] aminotonk hexyl) ethanediamide,
  • N 1 ⁇ (1R, 2S, 5S) — 2— ⁇ [(5 Closyl indole — 2-yl) carbol] amino ⁇ — 5— [(Dimethylamino) carbol] cyclohexyl ⁇ N 2 (Piperidine-4-yl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 ⁇ (1R, 2S, 5S) — 2— ⁇ [(5 chloroindole-2 -yl) carbol] amino ⁇ — 5 [(dimethylamino) carbol] cyclohexyl ⁇ N 2 — (1 methylbiperidine—4 yl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (5-Polypyrimidine-2-yl) N 2 — ((IS, 2R, 4S) — 4 [(Dimethylamino) carbol] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (4-Chlorophenyl) N 2 — ((IS, 2R, 4S) — 4 ⁇ [Ethyl (methyl) amino] carbol ⁇ 2— ⁇ [(5-methyl-5, 6 dihydro-4H [3,4, d] thiazol—2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (4 Black Mouth 3-Methoxyphenyl)
  • N 2 ((IS, 2R, 4S) — 4— [(Dimethylamino) carbol] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5 , 6, 7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridine-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 ((IS, 2R, 4S) — 4 [(Dimethylamino) carbol] 2— ⁇ [(5-Methyl-4 , 5, 6, 7-tetrahydronaphthalene thiazolo [5, 4-c] pyridine one 2-I le) carbo - cyclohexyl Le] Aminotonku port) New 2 - (4-Echurufue - Le) ethanediamide,
  • N 1 (4 Black Mouth 3 -Trophe) 1 N 2 — ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5 , 6, 7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (4 Black mouth 2 -tropheol) 1 N 2 — ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5 , 6, 7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (3-Amino-4 Black Mouth-Fuel)
  • N 2 ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5 , 6, 7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride
  • N 1 (2 Amino-4 Black Mole) 1 N 2 — ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (6—Black 1-Methylpyridine 1-yl) N 2 — ((IS, 2R, 4S) — 4 1 [(Dimethylamino) carbol] -2- ⁇ [(5-Methyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridine-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (5-Chloropyridine— 2—yl) N 2 — ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino ) Carbol] — 2— ⁇ [((4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridine-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (5-Dichloropyridine-2-yl) N 2 — ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6,7-tetrahydroceno [3,2-c] pyridin-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (5-Chloropyridine— 2—yl)
  • N 2 ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] — 2— ⁇ [(5-Isopropyl 1, 4, 5 , 6, 7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridine-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride
  • N 1 (5-Chromium pyridine 2-yl)
  • N 2 [(IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] -2 — ( ⁇ [6-—Dimethylamino) -4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzothiazo one-ru 2-yl] carbol ⁇ amino) cyclohexyl] ethanediamide,
  • N 1 (5-Dichloropyridine 2-yl)
  • N 2 ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] -2- ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide
  • N 1 (5 Chloropyridine 1- 2-yl) N 2 — ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine 2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide p-toluenesulfonate monohydrate,
  • N 1 Black pyridine 2-yl
  • N 2 [(IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] 2 — ( ⁇ [1 (Pyridine 4-yl) pi Peridine 4yl] carbol ⁇ amino) cyclohexyl] ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (5—Black-headed pyridine 2-yl)
  • N 2 ⁇ (IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] — 2— [(Thieno [3, 2— b] Pyridine-2-ylcarbol) amino] cyclohexyl ⁇ ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (5 Chloropyridine 1- 2-yl) N 2 — ((1R, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] -2- ⁇ [(5-Methyl-5, 6, 7 , 8-Tetrahydro 4H-thiazolo [5, 4 — c] azepine 2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride
  • N 1 (5-Dichloropyridine 2-Nyl) N 2 — ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] — 2— ⁇ [((4, 4, 5, Trimethyl 5, 6-dihydro-4H-pyro-mouth [3, 4-d] thiazole 2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (5 1- Pyridyl) 1 N 2 — ⁇ (IS, 2R, 4S) — 2— [(2, 3 Dihydro — 1H Pillow [3, 4-c] Pyridine 1 6-ylcarbonyl ) Amino] 4 [(dimethylamino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (5 Black mouth 2 Pyridine) 1 N 2 — ((IS, 2R, 4S) — 4 [(Dimethylamino) carbol] — 2— ⁇ [(2-Methyl-2, 3 Dihydro 1H [3, 4-c] pyridine-6-yl) carbol] aminotonk hexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (5-Chronic pyridine-2-yl)
  • N 2 ⁇ (IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] -2 — [(5, 6, 7, 8— Tetrahydro [1,6] naphthyridine-2-ylcarbo-l) amino] cyclohexyl ⁇ ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 Black pyridine 2-yl
  • N 2 [(IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino ) Carboxyl] 2 — ( ⁇ [5 (pyridine 4 yl) pyrimidine 2 yl] carbol ⁇ amino) cyclohexyl] ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (5—Black-opened pyridine 2-yl)
  • N 2 ⁇ (IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] 2— [( ⁇ 2 '[(Dimethylamino) methyl] [1, 1 'bifuryl] 4-yl ⁇ carbol) amino] cyclohexyl ⁇ ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 Black pyridine 2-yl
  • N 2 [(IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] -2 — ( ⁇ 4 [2 (hydroxymethyl) pyridine 4yl] benzoyl ⁇ amino) cyclohexyl] ethanediamide hydrochloride
  • N 1 (5-Dichloropyridine 1- 2-yl)
  • N 2 [(IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] -2 — ( ⁇ [1- (Fluolsulfo -L) piperidine-4-yl] carbol ⁇ amino) cyclohexyl] ethanediamide,
  • N 1 Black pyridine 2-yl
  • N 2 [(IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] -2 — ( ⁇ [1— (4 Nzoyl) piperidine-4-yl] carbol ⁇ amino) cyclohexyl] ethanediamide D22—5792,
  • N 1 (5-Dichloropyridine 1-yl) N 2 — ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbonyl] 2— ⁇ [4— (Pyrrolidine-1-ylcarbol) Benzyl] amino ⁇ sic hexyl) ethanediamide,
  • N 1 (5-Chloropyridine 1- 2-yl)
  • N 2 ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] 2— ⁇ [4- (Pyrrolidine-1-ylmethyl) Benzyl] aminotonk mouth hexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • N 1 (5-Chloropyridine— 2—yl) N 2 — ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbonyl] 2— ⁇ [4— (3 oxomorpholine 4 yl) benzoyl] Amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide,
  • N 1 (5-Dichloropyridine 1-yl)
  • N 2 ⁇ (IS, 2R, 4S) — 2— [(6, 7 Dihydro — 4H-pyrano [4, 3— d] thiazole-2— Alkylcarbo) amino] -4-[[(dimethylamino) carbol] cyclohexyl ⁇ ethanediamide,
  • N 1 (5-Chloropyridine— 2—yl)
  • N 2 ((IS, 2R, 4S) —4— [(Dimethylamino) carbol] — 2— ⁇ [(2—Methyl 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1-yl) carbol] aminotonk hexyl) ethanediamide hydrochloride,
  • Example 1 Ethyl (IS, 3R, 4R) — 3— [(t-Butoxycarbol) amino] — 4 Hydroxycyclohexane power norboxylate
  • Ethinole (IS, 3S, 6S) — 7-Oxabicyclo [4.1.0] heptane 3-canoleboxylate (5 g) was dissolved in ethanol (25 ml), and 28% aqueous ammonia (50 ml) was added at room temperature. After stirring at C for 24 hours, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 5.25 g of a crude product of ethyl (IS, 3R, 4R) -3 aminomono 4 hydroxycyclohexanecarboxylate. The obtained crude product was dissolved in ethanol (10 ml), and then an ethanol solution (5 ml) of di-tert-butyl dicarbonate (7.69 g) was added under ice cooling.
  • Example 2 Ethyl (IS, 3R, 4R) -3 [(t-butoxycarbol) amino] -4 hydroxycyclohexane power noroxylate
  • Ethinole (IS, 3S, 6S) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane-3-canolexoxylate (8 g) was added with 2N ammonia ethanol solution (80 ml) at room temperature. The mixture was stirred at 75 ° C for 72 hours in an autoclave. After completion of the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 9.13 g of a crude product of ethyl (IS, 3R, 4R) -3 amino-4-hydroxycyclohexanecarboxylate. The obtained crude product was dissolved in ethanol (40 ml), and then an ethanol solution (6 ml) of di-tert-butyl dicarbonate (11.28 g) was added under ice cooling.
  • Ethinole (IS, 3S, 6S) -7-Oxabicyclo [4.1.0] heptane-3-canoleboxylate (lg) was added with saturated ammonia ethanol solution (20 ml) at room temperature. After stirring for 72 hours at 50 ° C in an autoclave, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 1.21 g of a crude product of ethyl (IS, 3R, 4R) -3 amino mono 4 hydroxycyclohexanecarboxylate. .
  • the obtained crude product was dissolved in ethanol (5 ml), and then an ethanol solution (2 ml) of di-tert-butyl dicarbonate (1.28 g) was added under ice cooling.
  • Example 12 t-Butyl ⁇ (1R, 2R, 5S) — 5 [(Dimethylamino) carbol] 2 Hydroxycyclocarbon ⁇ Force Rubamate (IS, 3S, 6R) -N, N Dimethyl-1-7-oxabicyclo [4.1.0] heptane-1-3-Luboxamide (lg) was charged with 28% aqueous ammonia (5 ml) at room temperature. After stirring at 40 ° C. for 5 hours, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 1.18 g of a crude product of (IS, 3R, 4R) -3-amino-4-hydroxy-N, N dimethylcyclohexanecarboxamide.
  • the obtained crude product was dissolved in water (5 ml), and di-tert-butyl dicarbonate (1.93 g) and ION sodium hydroxide aqueous solution (1.5 ml) were added at room temperature. After stirring at 40 ° C for 2 hours, extraction with 4-methyl-2-pentanone (MIBK) (5 ml) was performed three times, the extraction solvent was distilled off under reduced pressure, and 4-methyl-2-pentanone (MIBK) was added to the residue. ) (3 ml) was added and stirred at room temperature. The crystals were collected by filtration and dried to obtain 1.26 g of the title compound.
  • MIBK 4-methyl-2-pentanone
  • Example 14 t-Butyl ⁇ (1R, 2R, 5S) — 2 Azido 5 [(Dimethylamino) carboxyl] cyclohexyl ⁇ Strength Rubamate (1R, 2R, 4S) — 2 — [(t-Butoxycarbol) amino] 4 [(Dimethylamino) carbol] cyclohexylmethanesulfonate (20. Og) N, N dimethylacetamide ( D MAC) solution (40 ml) was added sodium azide (7.14 g) and dodecyl pyridinium chloride (7.80 g) at room temperature. After stirring at 60 ° C.
  • Example 16 Ethyl (IS, 3R, 4S) -4 amino-3-t-butoxycarbolaminocycline hexanecarboxylate oxalate
  • Ethyl (IS, 3R, 4S) —4-Azido-3-[(t-butoxycarbol) amino] cyclohexanecarboxylate (1. Og) in ethanol solution (10 ml) at room temperature, 7.5% Pd — C (100 mg) and ammonium formate (444. lmg) were added. After stirring at 50 ° C. for 1 hour, the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to obtain ethyl (IS, 3R, 4S) 4 amino-3-t butoxycarbo-laminocyclohexanecarboxylate 911. Omg. .
  • Example 18 Benzyl t-butyl ⁇ (IS, 2R, 4S) -4-([(dimethylamino) carbol] cyclohexane-1,2-diyl ⁇ bis-force rubamate
  • the reaction mixture was treated with triethylamine (155 ml), 5-methinoleol 4, 5, 6, 7-tetrahydro [1, 3] thiazolo [5,4-c] pyridine 2-hydronorevonic acid hydrochloride (52.5 g ), 1-hydroxybenzotriazole (33.0 g), 1-ethyl 3 mono (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (46.8 g), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Triethylamine and water were added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling. The crystals were collected by filtration to obtain 103.2 g of the title compound.
  • N (5-Chloropyridine— 2—yl) N, — [(IS, 2R, 4S) —4— (Dimethylcarbamoyl) -2 — ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6, 7— Tetrahydro [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbol] amino ⁇ cyclohexyl] ethanediamide p-toluenesulfonic acid (86.8g) at 60 ° C, 30 After dissolving in% aqueous ethanol (418 ml), 30% aqueous ethanol solution (167 ml) of p-toluenesulfonic acid monohydrate (29.0 g) was added.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and methylene chloride and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the residue.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered off, and then silica gel and methanol were added to the obtained filtrate, and insolubles were filtered off.
  • the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 3.7 lg of crude benzyl t-butyl [(IS, 2R, 4S) -4- (hydrazinocarbol) cyclohexane-1, 2 diyl] bis-rubamate. It was.

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Abstract

　本発明は、活性化血液凝固第Ｘａ因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防・治療薬として有用な化合物の中間体の製造法に関する。 　下記反応式に示される中間体の製造方法。

Description

明 細 書
光学活性なジァミン誘導体およびその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、活性化血液凝固第 Xa因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防'治 療薬として有用な化合物の中間体の製造法に関する。
背景技術
[0002] 後記化合物 (VI— I)は、特許文献 1などに開示されているように、活性化血液凝固 第 X因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防'治療薬として有用な化合物の製造 における重要な中間体である。ここに開示された化合物 (VI— I)の製造方法は、化 合物 (I)から化合物 (Π)を得る工程で毒性の高 、アジィ匕ナトリウムを用い、更に得ら れたアジド体を水素化分解しなければならず、工業的な製造方法としては不利であ つた。また、化合物 (IV)を製造するには、ジクロロメタンを溶媒として使用しているた め、グリーンケミストリーの観点からは、環境に優しい製造法とは言い難ぐ—30〜一 78°Cの超低温に対応可能な製造設備を必要とし、工業的な製造方法としても不利 であった。更には、化合物 (V)の製造においては、収率が 30〜40%程度と著しく低 ぐ工業的な観点力も収率の向上が必須であった。更にまた、化合物 (VI— I)を得る ためには、水素圧を必要とする水素化分解反応を実施しなければならず、オートタレ ーブ等の密閉加圧装置を必要として 、た。
特許文献 1：国際公開第 01Z74774号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の目的は、国際公開第 01/74774号パンフレットに開示されているプロセ ス問題点を解決し、化合物 (VI—I)の工業的製造方法を提供するものである。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは鋭意検討した結果、溶媒中、アンモニア水等と化合物 (I)を処理する ことにより、位置選択的にァミンの求核攻撃が進行し、アミンをジアルキルジカルボネ ートにて保護することにより、化合物 (Π)が得られることを見出した。また、化合物 (II) を溶媒中、塩基の存在下、化合物 (III)と処理することにより、化合物 (IV)が効率良く 得られることを見出し、グリーンケミストリーの観点力 も環境に優しい製造方法とする ことに成功した。更に、溶媒中、アジィ匕物と処理することによって、化合物 (V)が高収 率かつ高選択的に得られることを見出した。更にまた、金属触媒および水素源の存 在下、水素化分解を行うことにより、常圧の条件下でィ匕合物 (V)の還元反応が進行 することを見出し、通常の反応装置にて簡便かつ効率良く化合物 (VI— I)を得られる ことを見出した。
[0005] すなわち、本発明は、式 (I)
[0006] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0007] (式中、 Yは— CORを示し、ここで Rは炭素数 1〜8のアルコキシ基、炭素数 6〜14の ァリールォキシ基、炭素数 2〜8のァルケ-ルォキシ基、炭素数 7〜26のァラルキル ォキシ基またはジ (炭素数 1〜6のアルキル)アミノ基を示す。 )
で表される化合物を、溶媒中、アンモニア水またはアンモニアの炭素数 1〜4のアル コール溶液にて処理した後、次いで、ジ (炭素数 1〜6のアルキル）ジカルボネートに て処理することを特徴とする、式 (II)
[0008] [化 2]
Figure imgf000004_0002
[0009] (式中、 Υは前記に同じ。 R1は炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基を示す。 ) で表される化合物の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式 (II)
[0010] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0011] (式中、 Υおよび R1は前記に同じ。 )
で表される化合物に、溶媒中、塩基存在下、式 (III)
R2SO X (III)
2
(式中、 R2は炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のハロゲノアルキル基、または ハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のハロゲノアルキル基、炭素 数 1〜6のアルコキシ基、ニトロ基、力ルバモイル基もしくはシァノ基を有することもある フエ二ル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 )
で表される化合物を反応させることを特徴とする、式 (IV)
[0012] [化 4]
Figure imgf000005_0002
(IV)
[0013] (式中、 Y、 R1および R2は前記に同じ。 )
で表される化合物の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式 (IV)
[0014] [化 5]
Figure imgf000005_0003
(IV) .
(式中、 Y、 R1及び R2は前記に同じ。 )
で表される化合物を、溶媒中、相関移動触媒の存在下または非存在下、アジ化物に て処理することを特徴とする、式 (V)
[0016] [化 6]
Figure imgf000006_0001
(V)
[0017] (式中、 Yおよび R1は前記に同じ。 )
で表される化合物の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式 (V
[0018] [化 7]
Figure imgf000006_0002
(V-I)
[0019] (式中、 R3はジ (炭素数 1〜6のアルキル)力ルバモイル基またはォキサジァゾリル基 を示し、 R1は前記に同じ。 )
で表される化合物を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行な うことを特徴とする、式 (VI— I)
[0020] [化 8]
Figure imgf000006_0003
[0021] (式中、 R1および R3は前記に同じ。 )
で表される化合物またはその塩の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式 (V— II) [0022] [化 9]
Figure imgf000007_0001
[0023] (式中、 R4は炭素数 1〜8のアルコキシ基、炭素数 6〜14のァリールォキシ基、炭素 数 2〜8のァルケ-ルォキシ基または炭素数 7〜26のァラルキルォキシ基を示し、 R1 は前記に同じ。 )
で表される化合物を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行な うことを特徴とする、式 (VI—II)
[0024] [化 10]
Figure imgf000007_0002
(VI-Π)
[0025] (式中、 R1および R4は前記に同じ。 )
で表される化合物またはその塩の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式 (VI-II)
[0026] [化 11]
Figure imgf000007_0003
(VHI)
[0027] (式中、 R1および R4は前記に同じ。 )
で表される化合物またはその塩を、溶媒中、塩基存在下、ベンジロキシカルボ-ルノヽ ライドにて処理することを特徴とする、式 (VII)
[0028] [化 12]
Figure imgf000008_0001
[0029] (式中、 R1および R4は前記に同じ。 )
で表される化合物の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式 (VII)
[0030] [化 13]
Figure imgf000008_0002
[0031] (式中、 R1は及び R4は前記に同じ。 )
で表される化合物を、塩基にて処理した後、（1)ジ (C C
1 6アルキル)ァミンと縮合す るか、（2)ヒドラジンと縮合後、得られたカルボヒドラジドを酸の存在下または非存在下 、ァシル化剤によりァシル等価体へ誘導後、脱水剤の存在下または非存在下、処理 するか、または（3)アンモニアと縮合後、得られたカルボアミドを脱水剤と処理し-トリ ルへ誘導後、ヒドロキシァミンと処理し、アミドキシムへ誘導後、脱水剤または酸の存 在下または非存在下、ァシル化剤と処理することを特徴とする、式 (VIII)
[0032] [化 14]
Figure imgf000009_0001
[0033] (式中、 R1および R3は前記に同じ。 )
で表される化合物の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式 (VIII)
[0034] [化 15]
Figure imgf000009_0002
[0035] (式中、 R1および R3は前記に同じ。 )
で表される化合物を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行な うことを特徴とする、式 (VI— I)
[0036] [化 16]
R3
Figure imgf000009_0003
NH2
(Vl-I)
[0037] (式中、 R1および R3は前記に同じ。 ) で表される化合物またはその塩の製造方法を提供するものである c また、本発明は、式 (Γ )
[化 17]
？
Figure imgf000010_0001
[0039] (式中、 R3は前記に同じ。 )
で表される化合物を提供するものである。
また、本発明は、式 (Π' )
[0040] [化 18]
R
Figure imgf000010_0002
[0041] (式中、 R1および R3は前記に同じ。 )
で表される化合物を提供するものである。
また、本発明は、式 (IV' )
[0042] [化 19]
Figure imgf000010_0003
(IV)
[0043] (式中、！^〜 は前記に同じ。 )
で表される化合物を提供するものである c また、本発明は、式 (ν' )
[0044] [化 20]
Figure imgf000011_0001
(V')
[0045] (式中、 R1および R3は前記に同じ。 )
で表される化合物を提供するものである。
発明の効果
[0046] 本発明によれば、高収率かつ高選択的に t ブチル { (1R, 2S, 5S) 2 アミノー 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }力ルバメートを得ることができる。ま た、本発明の製造方法では、国際公開第 01Z74774号パンフレットに開示されてい るプロセスと比較して、危険な試薬の使用が低減され、ハロゲン系溶媒の使用も回避 され、かつ収率も向上し、工業的にも十分可能な製法となった。従って、本発明の製 造方法は、活性化血液凝固第 X因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防'治療 薬として有用な化合物の合成原料である t ブチル { (1R, 2S, 5S)— 2 アミノー 5 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]シクロへキシル }力ルバメートの製造方法として工業 的に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0047] 本発明に係る製造方法の工程を下図に示す。次に各工程に関し、詳細に説明する
[0048] [化 21]
Figure imgf000012_0001
[0049] (式中、 Yは— CORを示し、ここで Rは炭素数 1〜8のアルコキシ基、炭素数 6〜14の ァリールォキシ基、炭素数 2〜8のァルケ-ルォキシ基、炭素数 7〜26のァラルキル ォキシ基またはジ (炭素数 1〜6のアルキル)アミノ基を示し; R1は炭素数 2〜7のアル コキシカルボ-ル基を示し； R2は炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のハロゲノ アルキル基、またはハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のハロゲ ノアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、ニトロ基、力ルバモイル基もしくはシァノ 基を有することもあるフエ-ル基を示し; R3はジ（炭素数 1〜6のアルキル)力ルバモイ ル基またはォキサジァゾリル基を示し; R4は炭素数 1〜8のアルコキシ基、炭素数 6〜 14のァリールォキシ基、炭素数 2〜8のァルケ-ルォキシ基または炭素数 7〜26の ァラルキルォキシ基を示し; Xはハロゲン原子を示す。 )
以下、反応工程中の置換基について説明する。
[0050] Yは一 CORを示し、ここで Rは、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロ ポキシ基、シクロプロピルォキシ基などの直鎖状、分枝状または環状の炭素数 1〜8 のアルコキシ基;フエノキシ基、ナフトキシ基などの炭素数 6〜14のァリールォキシ基 ；ビ -ルォキシ基、ァリルォキシ基、プロべニルォキシ基などの直鎖状または分枝状 の炭素数 2〜8のァルケ-ルォキシ基；ベンジルォキシ基などの炭素数 1〜 12のアル コキシ基に炭素数 6〜14のァリール基が置換した炭素数 7〜26のァラルキルォキシ 基;ェチルメチルァミノ基、ジメチルァミノ基などの直鎖状、分枝状または環状の同一 または異なった炭素数 1〜6のアルキル基がアミノ基に置換したジ (炭素数 1〜6のァ ルキル)アミノ基を意味する。
直鎖状、分枝状または環状の炭素数 1〜6のアルキル基としては、例えばメチル基 、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 sec—ブチル基、 tert— ブチル基、 n—ペンチル基、イソペンチル基、 n—へキシル基、イソへキシル基などを 挙げることができる。
本発明において、 Rとしては、炭素数 1〜8のアルコキシ基またはジ (炭素数 1〜6の アルキル)ァミノ基が好ましい。アルコキシ基としては、炭素数 1〜6のアルコキシ基が 好ましぐ特にエトキシ基が好ましい。またジ (炭素数 1〜6のアルキル)アミノ基として は、ジ (炭素数 1〜4のアルキル)ァミノ基が好ましぐ特にジメチルァミノ基が好ましい
[0051] R1は、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 tert—ブトキシカルボ-ル基 などの直鎖状、分枝状または環状の炭素数 2〜7のアルコキシカルボ二ル基を意味 する。本発明において、 R1としては、炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル基が好まし ぐ特に tert—ブトキシカルボニル基が好ましい。
[0052] R2は、 Rと同様の直鎖状、分枝状または環状の炭素数 1〜6のアルキル基;クロロメ チル基、トリフルォロェチル基などのフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子な どのハロゲン原子 1〜3個が炭素数 1〜6のアルキル基に置換した炭素数 1〜6のハ ロゲノアルキル基；またはハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6の ハロゲノアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、ニトロ基、力ルバモイル基もしくは シァノ基を有することもあるフエ-ル基を意味する。本発明において、 R2としては、炭 素数 1〜6のアルキル基が好ましぐ特にメチル基が好ましい。
[0053] R3はジ（炭素数 1〜6のアルキル)力ルバモイル基またはォキサジァゾリル基を意味 する。炭素数 1〜6のアルキルとしては、 Rと同様であり、同一または異なってもよい。 本発明において、 R3がォキサジァゾリル基である場合、 1, 3, 4ーォキサジァゾール 2—ィル基、 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基が好ましぐ特に 1, 3, 4ーォ キサジァゾールー 2—ィル基が好ましい。また、 R3がジ (炭素数 1〜6のアルキル)力 ルバモイル基である場合、ジ (炭素数 1〜4のアルキル)ァミノ基が好ましぐ特にジメ チルァミノ基が好ましい。
[0054] R4は Rと同様の炭素数 1〜8のアルコキシ基、炭素数 6〜14のァリールォキシ基、 炭素数 2〜8のアルケニルォキシ基または炭素数 7〜26のァラルキルォキシ基を意 味する。本発明において、 R4としては、炭素数 1〜8のアルコキシ基が好ましぐ炭素 数 1〜6のアルコキシ基がより好ましぐ特にエトキシ基が好ましい。
[0055] Xはハロゲン原子を意味する。本発明にお 、て、 Xとしては、塩素原子、臭素原子 およびヨウ素原子が好ましぐ特に塩素原子が好ましい。
以下に、本発明に力かる製造方法における各工程について詳細に述べる。
[0056] く工程（a) >
工程 (a)は、化合物 (Π)を得る工程である。化合物 (Π)は、化合物 (I)を、溶媒中、 アンモニア水またはアンモニアの炭素数 1〜4のアルコール溶液にて処理した後、次 いで、ジ (炭素数 1〜6のアルキル）ジカルボネートにて処理することにより得ることが できる。
[0057] 溶媒は各種溶媒を使用することができ、例えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶 媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ウレァ系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒 などを挙げることができる。これらのうちで炭化水素系溶媒としては、 n—へキサン、 n ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げることができる。アルコール系溶 媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタ ノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4のものを挙げることができる。エーテル系溶 媒としては、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（IPE)、メチル tーブチルェ 一テル（MTBE)、テトラヒドロフラン（THF)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキ シェタン、 1, 4 ジォキサンなどを挙げることができる。アミド系溶媒としては、ジメチ ルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMAc)、 N—メチルー 2—ピロリドン（ NMP)などを挙げることができる。環状ウレァ系溶媒としては、 1, 3 ジメチルー 2— イミダゾリジノン（DMI)、 1, 3 ジメチノレ一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 (1H) ピリミ ジノン (DMPU)などを挙げることができる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、クロ 口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン (EDC)などを挙げることができる。この 他に、水、ジメチルスルホキシド（DMSO)、スルホラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルェ ステルなどの酢酸 (炭素数 1〜4のアルキル）エステル類、アセトンなどを挙げることが できる。これらの溶媒は単独でもよいし、複数種を組み合わせてもよい。
これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4のアルコール系溶媒が好ましぐェ タノールが特に好ましい。
処理に用いるアンモニア水またはアンモニアの炭素数 1〜4のアルコール溶液にお いて、アンモニアの炭素数 1〜4のアルコール溶液は、炭素数 1〜4のアルコールに アンモニアガスを吹き込むことで調整可能である。また、市販品を用いてもよい。
反応温度は使用する溶媒により異なるが、 78°C〜溶媒の沸点で、好ましくは室 温〜 75°Cである。また、反応時間は、通常 12〜96時間で、好ましくは 24〜72時間 である。
用いるジ（炭素数 1〜6のアルキル）ジカルボネートとしては、ジメチルジカーボネー ト、ジェチノレジカーボネート、ジイソプロピルジカーボネート、ジ tert—ブチノレジカー ボネートなどを挙げることができ、ジ tert ブチルジカーボネートが特に好まし!/、。ジ（ 炭素数 1〜6のアルキル)ジカルボネートの使用量は、化合物（I)に対して、通常、 1 〜5倍量 (モル比）が好ましぐ 1〜2倍量 (モル比）が特に好まし 、。
[0058] <工程（b) >
工程 (b)は、化合物 (IV)を得る工程である。化合物 (IV)は、化合物 (Π)に、溶媒 中、塩基存在下、化合物 (ΠΙ)を反応させることにより得ることができる。
[0059] 溶媒は各種溶媒を使用することができ、例えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶 媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ウレァ系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒 などを挙げることができる。これらのうちで炭化水素系溶媒としては、 n—へキサン、 n ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げることができる。アルコール系溶 媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタ ノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4のものを挙げることができる。エーテル系溶 媒としては、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（IPE)、メチル tーブチルェ 一テル（MTBE)、テトラヒドロフラン（THF)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキ シェタン、 1, 4 ジォキサンなどを挙げることができる。アミド系溶媒としては、ジメチ ルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMAc)、 N—メチルー 2—ピロリドン（ NMP)などを挙げることができる。環状ウレァ系溶媒としては、 1, 3 ジメチルー 2— イミダゾリジノン（DMI)、 1, 3 ジメチノレ一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 (1H) ピリミ ジノン (DMPU)などを挙げることができる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、クロ 口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン (EDC)などを挙げることができる。この 他に、水、ジメチルスルホキシド（DMSO)、スルホラン、ァセトニトリル、 4ーメチルー 2 ペンタノン（MIBK)、酢酸ェチルエステルなどの酢酸（炭素数 1〜4のアルキル） エステル類、アセトンなどを挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいし、複数 種を組み合わせてもよい。
これら溶媒のうち、炭化水素系溶媒、 4ーメチルー 2 ペンタノン (MIBK)、酢酸（ 炭素数 1〜4のアルキル）エステル類が好ましく、 4 メチル - 2-ペンタノン（MIBK) および酢酸ェチルエステルが特に好まし 、。
反応温度は、使用する溶媒により異なる力 78°C〜溶媒の沸点で、好ましくは 0 °C〜30°Cである。また、反応時間は、通常 30分間〜 5時間、好ましくは通常 1時間〜 3時間である。
塩基としては、有機塩基または無機塩基のいずれであってもよぐアルカリ金属また はアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カノレシゥ ムなどの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩やアルコキサイド、水素化ナトリウム、水素 化カリウム、水素化リチウムなどの金属水素化物、 n—ブチルリチウム、メチルリチウム 、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルキルリチウム試薬、トリェチルァミン、 N, N— ジイソプロピルェチルァミンなどの 3級ァミン類、その他、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4 . 0]ゥンデクー 7 ェン（DBU)、 1, 8 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノンー5 ェン（DB N)、ジメチルァ-リン、 N—メチルモルフォリンなどの複素環化合物を用いることがで きる。また、反応を促進させるために、テトラプチルアンモ-ゥムブロミド、ベンジルトリ ェチルアンモニゥムクロリドなどの四級アンモニゥム塩ゃヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウ ムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のヨウ化物、クラウンエーテルなどの存 在下で行うことも可能である。
本発明においては、これらの塩基のうち、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピル ェチルァミンなどの 3級ァミン類が好ましぐトリェチルァミンが特に好ましい。
塩基の使用量は、通常、化合物 (Π)に対して 0. 1〜15倍量 (モル比）の範囲でよく 、好ましくは 1〜5倍量 (モル比)程度である。
化合物（ΠΙ)としては、メタンスルホ-ルクロリド、 p—トルエンスルホ-ルクロリドが好 ましぐメタンスルホユルク口リドが特に好ましい。
化合物 (ΠΙ)の使用量は、通常、化合物 (Π)に対して 1〜15倍量 (モル比）の範囲 でよぐ好ましくは 1〜5倍量 (モル比)程度である。
[0060] く工程（c) >
工程 (c)は、化合物 (V)を得る工程である。化合物 (V)は、化合物 (IV)に、溶媒中 、相関移動触媒の存在下または非存在下、アジ化物を反応させることにより得ること ができる。
[0061] 溶媒は各種溶媒を使用することができ、例えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶 媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ウレァ系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒 などを挙げることができる。これらのうちで炭化水素系溶媒としては、 n—へキサン、 n ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げることができる。アルコール系溶 媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタ ノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4のものを挙げることができる。エーテル系溶 媒としては、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（IPE)、メチル tーブチルェ 一テル（MTBE)、テトラヒドロフラン（THF)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキ シェタン、 1, 4 ジォキサンなどを挙げることができる。アミド系溶媒としては、ジメチ ルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMAc)、 N—メチルー 2—ピロリドン（ NMP)などを挙げることができる。環状ウレァ系溶媒としては、 1, 3 ジメチルー 2— イミダゾリジノン（DMI)、 1, 3 ジメチノレ一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 (1H) ピリミ ジノン (DMPU)などを挙げることができる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、クロ 口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン (EDC)などを挙げることができる。この 他に、水、ジメチルスルホキシド（DMSO)、スルホラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルェ ステルなどの酢酸 (炭素数 1〜4のアルキル）エステル類、アセトンなどを挙げることが できる。これらの溶媒は単独でもよ 、が複数種を組み合わせてもよ 、。
これら溶媒のうち、 N—メチルー 2—ピロリドン（NMP)、ジメチルァセトアミド（DMA c)などのアミド系溶媒、 1, 3 ジメチルー 2—イミダゾリジノン（DMI)、 1, 3 ジメチ ルー 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 (1H)—ピリミジノン（DMPU)などの環状ウレァ系 溶媒、ジメチルスルホキシドおよび酢酸ェチルエステルが好ましぐ N—メチルー 2— ピロリドン (NMP)、ジメチルァセトアミド（DMAc)などのアミド系溶媒が特に好まし！/ヽ 反応温度は、使用する溶媒により異なる力 78°C〜溶媒の沸点で、好ましくは 5 0°C〜90°Cである。また、反応時間は、通常 24時間〜 96時間、好ましくは通常 60〜 75時間である。
相間移動触媒としては、テトラメチルアンモ -ゥムクロリド、テトラエチルアンモ -ゥム クロリド、テトラプチルアンモ-ゥムブロミド、テトラプチルアンモ -ゥムクロリド、テトラブ チルアンモ-ゥムョージド、テトラプチルアンモ-ゥムサルフェート、トリオクチルメチル アンモ-ゥムクロリドなどの 4級アンモ-ゥム塩、テトラブチルホスホ-ゥムクロリドなど の 4級ホスホ-ゥム塩、ドデシルピリジ -ゥムクロリドなどのピリジ-ゥム化合物、クラウ ンエーテルなどを挙げることができる。これらのうちで、トリオクチルメチルアンモ -ゥム クロリド、テトラプチルアンモ -ゥムクロリド、テトラへキシルアンモ -ゥムクロリド、テトラ メチルアンモ -ゥムクロリド、テトラエチルアンモ -ゥムクロリド、ドデシルピリジ-ゥムク 口リドが好ましぐテトラプチルアンモ -ゥムクロリドおよびドデシルピリジ -ゥムクロリド が特に好ましい。また、用いる量は、通常、化合物 (IV)に対して、 0. 05〜3当量 (モ ル比）の範囲が好ましぐ 0. 1〜0. 5倍量 (モル比）が特に好ましい。
アジ化物としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属アジ化物、カルシウム、マ グネシゥムなどのアルカリ土類金属アジ化物、テトラプチルアンモニゥムなどの 4級ァ ンモ -ゥムアジ化物などを挙げることができる。これらのうちで、アルカリ金属アジ化物 および 4級アンモニゥムアジィ匕物が好ましぐアジィ匕ナトリウムが特に好ましい。また、 アジ化物の使用量は、通常、化合物 (IV)に対して、 1〜： LO倍量 (モル比）の範囲が 好ましぐ 1〜3倍量 (モル比）が特に好ましい。
[0062] <工程（d) >
工程 (d)は、化合物 (VI— I)を得る工程である。化合物 (VI— I)は、化合物 (V— I) を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行なうことにより得るこ とがでさる。
[0063] 溶媒は各種溶媒を使用することができ、例えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶 媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ウレァ系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒 などを挙げることができる。これらのうちで炭化水素系溶媒としては、 n—へキサン、 n ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げることができる。アルコール系溶 媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタ ノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4のものを挙げることができる。エーテル系溶 媒としては、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（IPE)、メチル tーブチルェ 一テル（MTBE)、テトラヒドロフラン（THF)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキ シェタン、 1, 4 ジォキサンなどを挙げることができる。アミド系溶媒としてはジメチル ホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMAc)、 N—メチルー 2—ピロリドン（N MP)などを挙げることができる。環状ウレァ系溶媒としては、 1, 3 ジメチルー 2—ィ ミダゾリジノン（DMI)、 1, 3 ジメチノレ一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 (1H) ピリミジ ノン (DMPU)などを挙げることができる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、クロ口 ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン (EDC)などを挙げることができる。この 他に、水、ジメチルスルホキシド（DMSO)、スルホラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルェ ステル等の酢酸 (炭素数 1〜4のアルキル)エステル類、アセトンなどを挙げることがで きる。これらの溶媒は単独でもよ 、が複数種を組み合わせてもよ ヽ。
これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4のアルコール系溶媒が好ましぐメ タノール、エタノールが特に好ましい。
反応温度は、使用する溶媒により異なる力 78°C〜溶媒の沸点で、好ましくは室 温〜 70°Cである。
この製法にて用いる水素源としては、ヒドラジン、ヒドラジンヒドレート、ギ酸、ギ酸ナト リウムゃギ酸アンモニゥムなどのギ酸塩、シクロへキセン、テトラヒドロナフタレンなどが 挙げられる。これらのうち、ギ酸、ギ酸塩が好ましぐギ酸アンモ-ゥムが特に好ましい 。ギ酸アンモ-ゥムは、化合物 (V— I)に対して 5〜 10倍量 (モル比）程度の範囲で使 用すればよい。
この製法に用いることのできる触媒としては、この種の水素化分解にて通常使用す る金属触媒でよぐ例えば、ノ ラジウム—炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどを 挙げることができ、パラジウム—炭素が好ましい。
また、化合物 (VI— I)は酸と塩を形成していてもよい。酸としては、有機酸または無 機酸のいずれであってもよぐ塩酸、硫酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、シユウ酸、マレ イン酸、フマル酸、マロン酸、安息香酸、リンゴ酸などのカルボン酸、トシル酸などのス ルホン酸などを挙げることができる。これらのうち、マレイン酸、フマル酸、シユウ酸、ト シル酸が好ましぐシユウ酸が特に好ましい。
酸との塩の形成の際に使用する溶媒としては、各種溶媒を使用することができ、例 えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ゥ レア系溶媒、ハロゲンィ匕炭化水素系溶媒などを挙げることができる。これらのうちで炭 化水素系溶媒としては、 n—へキサン、 n—ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレンな どを挙げることができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパ ノール、イソプロパノール（IP A)、 n—ブタノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4 のものなどを挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジェチルエーテル、ジィ ソプロピルエーテル（IPE)、メチル t—ブチルエーテル（MTBE)、テトラヒドロフラン（ THF)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサンなどを 挙げることができる。アミド系溶媒としては、ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルァ セトアミド（DMAc)、 N—メチル 2—ピロリドン（NMP)などを挙げることができる。環 状ゥレア系溶媒としては、 1, 3 ジメチル一 2—イミダゾリジノン (DMI)、 1, 3 ジメ チル一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 (1H)—ピリミジノン（DMPU)などを挙げることが できる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジ クロロェタン（EDC)などを挙げることができる。この他に、水、ジメチルスルホキシド（ DMSO)、スルホラン、ァセトニトリル、酢酸（炭素数 1〜6のアルキル）エステル類、ァ セトンなどを挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよ 、が複数種を組み合わせ てもよい。
これら溶媒のうち、ァセトニトリル、酢酸ェチルエステルが好ましぐァセトニトリルが 特に好ましい。
塩を形成する温度は使用する溶媒により異なるが、 78°C〜溶媒の沸点で、好ま しくは 10°C〜50°Cである。
酸は、化合物 (VI— I)に対して 1〜3倍量 (モル比)程度の範囲で使用すればよい。
[0065] く工程（e) >
X@ (e)は、化合物 (VI— Π)を得る工程である。化合物 (VI— Π)は、化合物 (V-I I)を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行なうことにより得る ことができる。
[0066] 溶媒は各種溶媒を使用することができ、例えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶 媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ウレァ系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒 などを挙げることができる。これらのうちで炭化水素系溶媒としては、 n—へキサン、 n ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げることができる。アルコール系と しては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタノ一 ル、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4のものを挙げることができる。エーテル系溶媒と しては、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（IPE)、メチル t ブチルエーテ ル（MTBE)、テトラヒドロフラン（THF)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシェ タン、 1, 4 ジォキサンなどを挙げることができる。アミド系溶媒としては、ジメチルホ ルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMAc)、 N—メチルー 2—ピロリドン（NM P)などを挙げることができる。環状ウレァ系溶媒としては、 1, 3 ジメチルー 2 イミ ダゾリジノン（DMI)、 1, 3 ジメチノレ一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 (1H) ピリミジノ ン（DMPU)などを挙げることができる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、クロロホ ルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン（EDC)などを挙げることができる。この他 に、水、ジメチルスルホキシド（DMSO)、スルホラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルエス テル等の酢酸 (炭素数 1〜4のアルキル)エステル類、アセトンなどを挙げることができ る。これらの溶媒は単独でもよ!/ヽが複数種を組み合わせてもよ!/、。
これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4のアルコール系溶媒が好ましぐェ タノールが特に好ましい。
反応温度は、使用する溶媒により異なる力 78°C〜溶媒の沸点で、好ましくは室 温〜 70°Cである。
この製法にて用いる水素源としては、ヒドラジン、ヒドラジンヒドレート、ギ酸、ギ酸ナト リウムゃギ酸アンモニゥムなどのギ酸塩、シクロへキセン、テトラヒドロナフタレンなどを 挙げることができる。これらのうち、ギ酸、ギ酸塩が好ましぐギ酸アンモ-ゥムが特に 好ましい。ギ酸アンモ-ゥムは、化合物 (V— I)に対して 5〜 10倍量 (モル比）程度の 範囲で使用すればよい。
この製法に用いることのできる触媒としては、この種の水素化分解にて通常使用す る金属触媒でよぐノ ラジウム 炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどを挙げるこ とができ、パラジウム—炭素が好ましい。
また、化合物 (VI— Π)は、酸と塩を形成していてもよい。酸としては、有機酸または 無機酸のいずれであってもよぐ塩酸、硫酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、シユウ酸、マ レイン酸、フマル酸、マロン酸、安息香酸、リンゴ酸などのカルボン酸、トシル酸などの スルホン酸を使用すればよい。このうちマレイン酸、フマル酸、シユウ酸、トシル酸が 好ましぐシユウ酸が特に好ましい。
酸との塩の形成の際に使用する溶媒としては、各種溶媒を使用することができ、例 えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ゥ レア系溶媒、ハロゲンィ匕炭化水素系溶媒などを挙げることができる。これらのうちで炭 化水素系溶媒としては、 n—へキサン、 n—ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレンな どを挙げることができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパ ノール、イソプロパノール（IP A)、 n—ブタノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4 のものを挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル（IPE)、メチル t ブチルエーテル（MTBE)、テトラヒドロフラン（TH F)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサンなどを挙げ ることができる。アミド系溶媒としては、ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセト アミド（DMAc)、 N—メチル— 2—ピロリドン (NMP)などを挙げることができる。環状 ウレァ系溶媒としては、 1, 3 ジメチルー 2—イミダゾリジノン（DMI)、 1, 3 ジメチ ノレ 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 (1H)—ピリミジノン（DMPU)などを挙げることがで きる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ ロェタン（EDC)などを挙げることができる。この他に、水、ジメチルスルホキシド（DM SO)、スルホラン、ァセトニトリル、酢酸（炭素数 1〜4のアルキル）エステル類、ァセト ンなどを挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよ 、が複数種を組み合わせて ちょい。
これら溶媒のうち、ァセトニトリル、酢酸ェチルエステルが好ましぐ酢酸ェチルエス テルが特に好ましい。
塩を形成する温度は使用する溶媒により異なるが、 78°C〜溶媒の沸点で、好ま しくは 10°C〜50°Cである。
酸は、化合物 (VI— Π)に対して 1〜3倍量 (モル比)程度の範囲で使用すればよい
[0068] <工程（f) >
工程 (f)は、化合物 (VII)を得る工程である。化合物 (VII)は、化合物 (VI— Π)また はその塩を、溶媒中、塩基存在下、ベンジロキシカルボ二ルノヽライドと処理することに より得ることがでさる。
[0069] 溶媒は各種溶媒を使用することができ、例えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶 媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ウレァ系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒 などを挙げることができる。これらのうちで炭化水素系溶媒としては、 n—へキサン、 n ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げることができる。アルコール系溶 媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタ ノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4のものを挙げることができる。エーテル系溶 媒としては、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（IPE)、メチル tーブチルェ 一テル（MTBE)、テトラヒドロフラン（THF)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキ シェタン、 l, 4—ジォキサンなどを挙げることができる。アミド系溶媒としては、ジメチ ルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMAc)、 N—メチルー 2—ピロリドン（ NMP)などを挙げることができる。環状ウレァ系溶媒としては、 1, 3 ジメチルー 2— イミダゾリジノン（DMI)、 1, 3 ジメチノレ一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 (1H) ピリミ ジノン (DMPU)などを挙げることができる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、クロ 口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン (EDC)などを挙げることができる。この 他に、水、ジメチルスルホキシド（DMSO)、スルホラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルェ ステル等の酢酸 (炭素数 1〜4のアルキル)エステル類、アセトンなどを挙げることがで きる。これらの溶媒は単独でもよ 、が複数種を組み合わせてもよ ヽ。
これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4のアルコール系溶媒、テトラヒドロフ ラン、酢酸ェチルエステルが好ましぐテトラヒドロフラン、酢酸ェチルエステルが特に 好ましい。
反応温度は、使用する溶媒により異なる力 78°C〜溶媒の沸点で、好ましくは 0 °C〜室温である。また、反応時間としては、 15分〜 24時間で、好ましくは 30分〜 3時 間である。
塩基としては、有機塩基または無機塩基のいずれであってもよぐアルカリ金属また はアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カノレシゥ ムなどの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩やアルコキサイド、水素化ナトリウム、水素 化カリウム、水素化リチウムなどの金属水素化物、 n—ブチルリチウム、メチルリチウム 、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルキルリチウム試薬、トリェチルァミン、 N, N— ジイソプロピルェチルァミンなどの 3級ァミン類、その他、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4 . 0]ゥンデクー 7 ェン（DBU)、 1, 8 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノンー5 ェン（DB N)、ジメチルァ-リン、 N メチルモルフォリンなどの複素環化合物などを挙げること ができる。
これらの塩基のうち、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金 属の炭酸水素塩、炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩 、水酸ィ匕カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸ィ匕物が好ましい 。これらの塩基は水溶液としても用いることができる。
塩基の使用量は、通常、化合物 (VI— Π)またはその塩に対して 1〜30倍量 (モル 比）の範囲でよぐ好ましくは 1〜5倍量 (モル比)程度である。
ベンジロキシカルボニルハライドとしては、ベンジロキシカルボニルクロリドが好まし い。また、ベンジロキシカルボ-ルノヽライドの使用量は、通常、化合物 (VI— Π)また はその塩に対して、 1〜10倍量 (モル比）の範囲が好ましぐ 1〜2倍量 (モル比）が特 に好ましい。
[0070] <工程（g) >
工程 (g)は、化合物 (VIII)を得る工程である。化合物 (VIII)は、化合物 (VII)を、 溶媒中、塩基にて処理した後、（1)ジ (C Cアルキル)ァミンと縮合するか、（2)ヒド
1 6
ラジンと縮合後、得られたカルボヒドラジドを酸の存在下または非存在下、ァシルイ匕 剤によりァシル等価体へ誘導後、脱水剤の存在下または非存在下、処理するか、 (3 )アンモニアと縮合後、得られたカルボアミドを脱水剤と処理し-トリルへ誘導後、ヒド 口キシァミンと処理し、アミドキシムへ誘導後、脱水剤または酸の存在下または非存在 下、ァシル化剤と処理することにより得ることができる。
[0071] ジメチルァミン、ヒドラジン、アンモニアと縮合する場合の溶媒は各種溶媒を使用す ることができ、例えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド 系溶媒、環状ウレァ系溶媒、ハロゲンィ匕炭化水素系溶媒などを挙げることができる。 これらのうちで炭化水素系溶媒としては、 n—へキサン、 n ペンタン、ベンゼン、トル ェン、キシレンなどを挙げることができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、ェ タノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタノール、 tーブタノールなど の炭素数 1〜4のものを挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジェチルエー テル、ジイソプロピルエーテル（IPE)、メチル t ブチルエーテル（MTBE)、テトラヒド 口フラン（THF)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサ ンなどを挙げることができる。アミド系溶媒としては、ジメチルホルムアミド (DMF)、ジ メチルァセトアミド（DMAc)、 N—メチルー 2—ピロリドン（NMP)などを挙げることが できる。環状ウレァ系溶媒としては、 1, 3 ジメチル— 2—イミダゾリジノン (DMI)、 1 , 3 ジメチノレー 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 (1H)—ピリミジノン（DMPU)などを挙 げることができる。ハロゲンィ匕炭化水素系溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン（EDC)などを挙げることができる。この他に、水、ジメチルスル ホキシド（DMSO)、スルホラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルエステル等の酢酸（炭素 数 1〜4のアルキル）エステル類、アセトンなどを挙げることができる。これらの溶媒は 単独でもよ!、が複数種を組み合わせてもよ 、。
これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4のアルコール系溶媒、ジメチルホ ルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMAc)、 N—メチルー 2—ピロリドン（NM P)などのアミド系溶媒、ァセトニトリルが好ましぐイソプロパノール、ジメチルァセトァ ミドが特に好ましい。
[0072] カルボヒドラジドをァシル等価体へ誘導する場合は、溶媒は各種溶媒を使用するこ とができ、例えば、上記と同様の炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系 溶媒、アミド系溶媒、環状ウレァ系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒などを挙げるこ とができる。この他に、水、ジメチルスルホキシド（DMSO)、スルホラン、ァセトニトリ ル、酢酸ェチルエステル等の酢酸（炭素数 1〜4のアルキル）エステル類、アセトンな どを挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよ ヽが複数種を組み合わせてもよ い。また、無溶媒でも構わない。
これら溶媒のうち、ジメチルホルムアミド (DMF)、無溶媒が特に好ましい。
[0073] ァシル等価体をォキサジァゾールへ誘導する場合、カルボアミドを-トリルへ誘導 する場合、またはアミドキシムをォキサジァゾールへ誘導する場合は、溶媒は各種溶 媒を使用することができ、例えば、上記と同様の炭化水素系溶媒、アルコール系溶 媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ウレァ系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒 などを挙げることができる。この他に、水、ジメチルスルホキシド（DMSO)、スルホラン 、ァセトニトリル、酢酸ェチルエステル等の酢酸（炭素数 1〜4のアルキル）エステル類 、アセトンなどを挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合 わせてもよい。また、無溶媒でも構わない。
これら溶媒のうち、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホ ルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMAc)、 N—メチルー 2—ピロリドン（NM P)などのアミド系溶媒、無溶媒が好ましぐトルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド（ DMF)、無溶媒が特に好ましい。
[0074] 二トリルをアミドキシムへ誘導する場合は、溶媒は各種溶媒を使用することができ、 例えば、上記と同様の炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド 系溶媒、環状ウレァ系溶媒、ハロゲンィ匕炭化水素系溶媒などを挙げることができる。 この他に、水、ジメチルスルホキシド（DMSO)、スルホラン、ァセトニトリル、酢酸ェチ ルエステル等の酢酸 (炭素数 1〜4のアルキル）エステル類、アセトンなどを挙げること ができる。これらの溶媒は単独でもよ 、が複数種を組み合わせてもよ 、。
これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4のアルコール系溶媒が好ましぐメ タノール、エタノールが特に好ましい。
[0075] 反応温度は、ジメチルァミン、ヒドラジン、アンモニア水と縮合する場合、カルボアミ ドを-トリルへ誘導する場合または-トリルをアミドキシムへ誘導する場合は、使用す る溶媒により異なるが、 78°C〜溶媒の沸点で、好ましくは 0°C〜室温である。カル ボヒドラジドをァシル等価体へ誘導する場合、ァシル等価体をォキサジァゾ一ルへ誘 導する場合、またはアミドキシムをォキサジァゾールへ誘導する場合は、使用する溶 媒により異なるが、 78°C〜溶媒の沸点で、好ましくは 100°C〜溶媒の沸点である。 また、反応時間としては、 15分〜 48時間で、好ましくは 30分〜 24時間である。
塩基としては、有機塩基または無機塩基のいずれであってもよぐアルカリ金属また はアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カノレシゥ ムなどの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩やアルコキサイド、水素化ナトリウム、水素 化カリウム、水素化リチウムなどの金属水素化物、 n—ブチルリチウム、メチルリチウム 、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルキルリチウム試薬、トリェチルァミン、 N, N— ジイソプロピルェチルァミンなどの 3級ァミン類、その他、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4 . 0]ゥンデクー 7 ェン（DBU)、 1, 8 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノンー5 ェン（DB N)、ジメチルァ-リン、 N メチルモルフォリンなどの複素環化合物などを挙げること ができる。
これらの塩基のうち、水素化リチウムなどの金属水素化物が好ましい。これらの塩基 は水溶液としても用いることができる。塩基の使用量は、通常化合物 (VII)のモル数 に対して 1〜： LO倍量 (モル比）の範囲でよぐ好ましくは 1〜3倍量 (モル比)程度であ る。
[0076] 縮合剤としては、 1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド、イソブチルクロロホルメー ト、ビバリン酸クロリド、イソ吉草酸クロリド、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピ ル）カルボジイミド、 1ーシクロへキシルー 3 モルホリノェチルカルボジイミド、 1ーシ クロへキシル 3— (4—ジェチルアミノシクロへキシル）カルボキシイミド、 N, N，一力 ルポ-ルジイミダゾール、 2 クロ口 1, 3 ジメチルイミダゾリ-ゥムクロリド、クロロギ 酸イソブチルなどを挙げることができる。中でも、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド、 1 シクロへキシル 3 モルホリノェチルカルボジイミド、 1 -シクロへキシル 3— (4 ジェチルアミノシクロへキシル）カルボキシイミドが好ま しぐ 1—ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩が特に好ま しい。
縮合においては、反応の促進や収率向上のために添加剤を共存させることが好ま しい。添加剤としては、 p 二トロフエノール、ヒドロキシコハク酸イミド、ヒドロキシフタ ルイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 3 ヒドロキシ一 4—ォキソ 3, 4 ジヒド 口一 1, 2, 3 ベンゾトリアジン、 N ヒドロキシ一 5 ノルボルネン一 2, 3 ジカルボ ン酸イミド、 2 -ヒドロキシィミノ 2—シァノ酢酸ェチルエステルなどを挙げることがで き、中でもヒドロキシコハク酸イミド、 1—ヒドロキシ一 1, 2, 3 ベンゾトリアゾールが好 ましぐ 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールが特に好ましい。添加剤は、通常、化合物 Π)のモル数に対して 0. 1〜3倍量（モル比）の範囲でよぐ好ましくは 0. 2〜2倍量（ モル比）程度である。また、用いる添加剤は水和物であってもよい。
さらに、用いるジメチルァミンが塩酸塩である場合には、生成する塩化水素を除い て反応を促進するために塩基性添加物を共存させることが好まし ヽ。塩基性添加物 は、上記添加剤とともに用いることができ、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェ チルァミン、 N—メチルモルホリンなどを挙げることができる力 トリェチルァミンが特に 好ましい。
[0077] 酸としては、有機酸、無機酸のいずれであってもよぐ塩酸、硫酸などの無機酸、ギ 酸、酢酸、シユウ酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、安息香酸、リンゴ酸などのカル ボン酸、トシル酸などのスルホン酸、マグネシウム、アルミニウム、シラン、ホウ素、スカ ンジゥム、チタン（IV)、クロム（11、 III又は IV)、マンガン、鉄（II又は III)、コバルト、二 ッケル、銅（I又は Π)、亜鉛、ガリウム、ゲルマニウム、イットリウム、ジルコニウム、銀、 カドミウム、インジウム、スズ (Π又は IV)、アンチモン（III又は IV)、ハフニウム、鉛、ビ スマス、ランタナム、セリウム及びイツテリビゥム力 選ばれる金属原子のハロゲン化物 、及びこれらのトリフルォロメタンスルホン酸エステル（トリフラート）などのルイス酸など を使用すればよい。このうち、酢酸、トシル酸、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩ィ匕ァ ルミ二ゥム、トリフロォ口ホウ素が好ましぐトシル酸、トリフルォロホウ素が特に好ましい 。これらの酸は水和物でも構わない。また、これらの酸は溶媒と錯体を形成してもよい ァシル化剤としては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸ェチル、オルト酢酸メチル、オル ト酢酸ェチル、ギ酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 、ジメチルホルムアミドジェチルァセタール、ギ酸ァセチル、無水酢酸などを挙げるこ とができる。中でもオルトギ酸メチル、オルトギ酸ェチル、ギ酸、ジメチルホルムアミド が特に好ましい。ァシル化剤は、通常、化合物（VII)のモル数に対して 1〜： LOO倍量 (モル比）の範囲でよぐ好ましくは 1. 2〜： LO倍量 (モル比)程度である。
脱水剤としては、五酸化二リン、ォキシ塩化リン、チォニルクロリド、無水トリフルォロ 酢酸などを挙げることができる。中でもォキシ塩化リン、チォニルクロリドが特に好まし い。脱水剤は、通常、化合物 (VII)のモル数に対して 1〜10倍量 (モル比）の範囲で よぐ好ましくは 1. 2〜3倍量 (モル比)程度である。
用いるジ（C— Cアルキル）ァミンとしては、ジメチルァミン、ジェチルァミンなどを
1 6
挙げることができ、ジメチルァミンが特に好ましい。また、ジ (C— Cアルキル)ァミン
1 6
の使用量は、通常、化合物 (VII)に対して、 1〜： LO倍量 (モル比）の範囲が好ましぐ 1〜2倍量 (モル比）が特に好まし 、。
<工程（h) >
工程 (h)は、化合物 (VI— I)を得る工程である。化合物 (VI— I)は、化合物 (VIII) を、溶媒中、金属触媒の存在下、水素化分解を行なうことにより得られる。 溶媒は各種溶媒を使用することができ、例えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶 媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ウレァ系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒 などを挙げることができる。これらのうちで炭化水素系溶媒としては、 n—へキサン、 n ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げることができる。アルコール系溶 媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタ ノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4のものを挙げることができる。エーテル系溶 媒としては、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（IPE)、メチル tーブチルェ 一テル（MTBE)、テトラヒドロフラン（THF)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキ シェタン、 1, 4 ジォキサンなどを挙げることができる。アミド系溶媒としては、ジメチ ルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMAc)、 N—メチルー 2—ピロリドン（ NMP)などを挙げることができる。環状ウレァ系溶媒としては、 1, 3 ジメチルー 2— イミダゾリジノン（DMI)、 1, 3 ジメチノレ一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 (1H) ピリミ ジノン (DMPU)などを挙げることができる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、クロ 口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン (EDC)などを挙げることができる。この 他に、水、ジメチルスルホキシド（DMSO)、スルホラン、ァセトニトリル、酢酸ェチルェ ステル等の酢酸 (炭素数 1〜4のアルキル)エステル類、アセトンなどを挙げることがで きる。これらの溶媒は単独でもよ 、が複数種を組み合わせてもよ ヽ。
これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（IPA)、 n—ブタノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4のアルコール系溶媒が好ましぐィ ソプロパノールが特に好まし 、。
反応温度は使用する溶媒により異なるが、 78°C〜溶媒の沸点で、好ましくは室 温〜 70°Cである。
この製法にて用いる水素源としては、水素ガス、ヒドラジン、ヒドラジンヒドレート、ギ 酸、ギ酸ナトリウムゃギ酸アンモ-ゥムなどのギ酸塩、シクロへキセン、テトラヒドロナフ タレンなどを挙げることができる。これらのうち、水素ガスが好ましい。水素ガス圧は、 1〜50気圧程度の範囲で使用すればよぐ 1〜10気圧が好ましい。
この製法に用いる金属触媒としては、この種の水素化分解にて通常使用するもの でよぐ例えば、パラジウム 炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどを挙げること ができ、パラジウム—炭素が特に好ましい。
また、化合物 (VI— I)は、酸と塩を形成していてもよい。酸としては、有機酸、無機 酸のいずれであってもよぐ塩酸、硫酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、シユウ酸、マレイ ン酸、フマル酸、マロン酸、安息香酸、リンゴ酸などのカルボン酸、トシル酸などのス ルホン酸などを使用すればよい。このうちマレイン酸、フマル酸、シユウ酸、トシル酸 が好ましぐシユウ酸が特に好ましい。
酸との塩の形成の際に使用する溶媒としては、各種溶媒を使用することができ、例 えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ゥ レア系溶媒、ハロゲンィ匕炭化水素系溶媒などを挙げることができる。これらのうちで炭 化水素系溶媒としては、 n—へキサン、 n—ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレンな どを挙げることができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパ ノール、イソプロパノール（IP A)、 n—ブタノール、 tーブタノールなどの炭素数 1〜4 のものを挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル（IPE)、メチル t ブチルエーテル（MTBE)、テトラヒドロフラン（TH F)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサンなどを挙げ ることができる。アミド系溶媒としては、ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセト アミド（DMAc)、 N—メチル— 2—ピロリドン (NMP)などを挙げることができる。環状 ウレァ系溶媒としては、 1, 3 ジメチルー 2—イミダゾリジノン（DMI)、 1, 3 ジメチ ノレ 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 (1H)—ピリミジノン（DMPU)などを挙げることがで きる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ ロェタン（EDC)などを挙げることができる。この他に、水、ジメチルスルホキシド（DM SO)、スルホラン、ァセトニトリル、酢酸（炭素数 1〜4のアルキル）エステル類、ァセト ンなどを挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよ 、が複数種を組み合わせて ちょい。
これら溶媒のうち、ァセトニトリル、酢酸ェチルエステルが好ましぐァセトニトリルが 特に好ましい。
塩を形成する温度は、使用する溶媒により異なるが、 78°C〜溶媒の沸点で、好 ましくは 10°C〜50°Cである。 酸は、化合物 (VI— I)に対して 1〜3倍量 (モル比)程度の範囲で使用すればよい。
[0080] 特許文献 1などに記載の活性化血液凝固第 X因子の阻害作用を示し、血栓性疾患 の予防'治療薬として有用な化合物 (A)は、本発明の化合物 (VI— I)を中間体として 、例えば WO2004Z058715に記載の方法に準じ、以下の方法により製造すること ができる。
[0081] [化 22]
Figure imgf000032_0001
[0082] (式中、 Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水 素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基、置換 基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複 素環式基を示し；
Q2は、単結合、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基、直鎖状もしく は分枝状の炭素数 2〜6のァルケ二レン基、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6の アルキ-レン基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環 状炭化水素基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複 素環式基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性 の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、置換基を有することもあるァリール基、置換基を有することもあるァリールアル ケニル基、置換基を有することもあるァリールアルキ-ル基、置換基を有することもあ るへテロァリール基、置換基を有することもあるへテロアリールァルケ-ル基、置換基 を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基 を示し；
T1は、カルボ-ル基、スルホ-ル基、基— C( = 0)— C( = 0)— N(R，）—、基— C( =S)— C( = 0) 諫，）一、基 C( = 0)— C( = S)— N(R，） 一、基 C( = S)— C( = S)— N(R') (基中、 R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ 基を示す。）、基— C( = 0)— A1— N(R") - (基中、 A1は置換基を有することもある 炭素数 1〜5のアルキレン基を示し、 R"は水素原子、水酸基、アルキル基またはアル コキシ基を示す。）、基— C( = 0)— NH―、基— C( = S)— NH―、基— C( = 0) - NH— NH―、基— C( = 0)― A2— C( = 0) - (基中、 A2は単結合または炭素数 1 〜5のアルキレン基を示す。）、基— C( = 0)— A3— C( = 0)— NH— (基中、 A3は 炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。）、基— C( = 0)― C( = NORa)― N(Rb)―、基 ― C( = S)― C( = NORa)― N(Rb)—(基中、 は水素原子、アルキル基またはアル カノィル基を示し、 Rbは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ) ゝ基 C( = 0) - N = N -、基 C( = S) - N = N -、基 C( = NORC) - C( = 0) -N(Rd) - (基中、 Reは水素原子、アルキル基、アルカノィル基、ァリール基または ァラルキル基を示し、 Rdは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す 。；)、基— C( = N— N(Re) (Rf))-C( = 0)― N(Rg) - (基中、 Reおよび Rfは各々独 立して、水素原子、アルキル基、アルカノィル基、アルキル（チォカルボ-ル）基を示 し、 は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。）、基— C( = 0) NH— C( = 0)—、基 C( = S)— NH— C( = 0)—、基 C ( = 0)— NH— C (= 3)—、基ーじ（=3)—？《« ( = 3)—、基ーじ（=0)—？《1— 30—、基—SO—N
2 2
H—、基 C( = NCN)— NH— C( = 0)—、基 C ( = S)— C ( = 0) またはチォ カルボ二ル基を示し；
R1および R3は前記と同じ。 )
すなわち、本発明の中間体化合物 (VI— I)に化合物 (IX)またはその塩を反応させ 、次いで得られた化合物 (X)の保護基を脱保護した後、カルボン酸 (XII)またはその 塩を同様な条件で反応させることにより、化合物 (A)を製造することができる。 以下、反応工程中の置換基について説明する。
基 Q3において、ァリール基としては、炭素数 6〜14のァリール基、例えばフエ-ル 基、ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基等を挙げることができる。ァリールアル ケ-ル基とは、炭素数 6〜14のァリール基と炭素数 2〜6のァルケ-レン基とで構成 する基を意味し、例えばスチリル基等を挙げることができる。ァリールアルキニル基と しては、炭素数 6〜14のァリール基と炭素数 2〜6のアルキ-レン基で構成する基を 意味し、例えばフエ二ルェチ二ル基等を挙げることができる。
ヘテロァリール基は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子力 選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する芳香族性の 1価の基を意味し、総員数 5または 6のへテロ ァリール基、例えばピリジル基、ピリダジニル基、ビラジニル基、フリル基、チェニル基 、ピロリル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、ピリミジニル基、テトラゾリル基等を挙げ ることができる。ヘテロァリールァルケ-ル基は、上記のへテロアリール基と炭素数 2 〜6のァルケ-レン基とで構成する基を意味し、例えばチェニルェテニル基、ピリジ ルェテ二ル基等を挙げることができる。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基は、飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素が 1価の基となったものを示し、その飽和も しくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素とは、同種もしくは異種の飽和ま たは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素が 2〜3個縮合して形成された 2環性または 3 環性の縮合炭化水素を示す。その場合の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化 水素とは、例えばシクロペンタン、シクロペンテン、シクロへキサン、シクロへキセン、 シクロへキサジェン、ベンゼン等を挙げることができる。飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合炭化水素基の具体的な例としては、インデュル基、インダニル基 、テトラヒドロナフチル基、ナフチル基等を挙げることができる。なお、飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基が T1と結合する位置は特に限定されな い。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基とは、飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環が 1価の基となったものを示し、その飽和も しくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環は以下の 1)〜3)を示す。 1)同種もしくは異種の飽和または不飽和の 5〜7員の複素環が 2〜3個縮合して形 成された 2環性または 3環性の縮合複素環、
2) 1個の飽和または不飽和の 5〜7員の複素環と 1〜2個の飽和または不飽和の 5 〜6員の環状炭化水素が縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合複素環、お よび
3) 2個の飽和または不飽和の 5〜7員の複素環と 1個の飽和または不飽和の 5〜6 員の環状炭化水素が縮合して形成された 3環性の縮合複素環。
上記の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基が T1と結合す る位置は特に限定されな 、。
上記の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環とは、酸素原子、硫黄原子および窒 素原子力 選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する複素環を示し、フラン、ピロ ール、チォフェン、ピラゾール、イミダゾール、ォキサゾール、ォキサゾリジン、チアゾ ール、チアジアゾール、フラザン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロリジン、 ピぺラジン、ピぺリジン、ォキサジン、ォキサジァジン、モルホリン、チアジン、チアジ ァジン、チオモルホリン、テトラゾール、トリァゾール、トリアジン、チアジアジン、ォキサ ジァジン、ァゼピン、ジァゼピン、トリァゼピン、チアゼピン、ォキサゼピン等を具体例 として挙げることができる。また、飽和または不飽和の 5〜6員の環状炭化水素とは、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基の説明において例示し た飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素と同じものを示す。飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基の具体例としては、ベンゾフリル基、ィ ソベンゾフリル基、ベンゾチェ二ル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基 、イソインドリ-ル基、インダゾリル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、 4 ォキソジヒド 口キノリル基 (ジヒドロキノリン— 4—オン）、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テト ラヒドロイソキノリル基、クロメ-ル基、クロマ-ル基、イソクロマ-ル基、 4H—4—ォキ ソベンゾビラ-ル基、 3, 4—ジヒドロー 4H—4—ォキソベンゾビラ-ル基、 4H—キノリ ジニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロキナゾリ-ル基、キノ キサリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、シンノリ-ル基、テトラヒドロシンノリ-ル 基、インドリジ-ル基、テトラヒドロインドリジ-ル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロ ベンゾチアゾリノレ基、ベンゾ才キサゾリノレ基、ベンゾイソチアゾリノレ基、ベンゾイソ才キ サゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、 チェノビリジル基、テトラヒドロチェノビリジル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチア ゾロピリジル基、チアゾロピリダジ-ル基、テトラヒドロチアゾロピリダジ-ル基、ピロロピ リジル基、ジヒドロピロ口ピリジル基、テトラヒドロピロ口ピリジル基、ピロ口ピリミジ -ル基 、ジヒドロピロ口ピリミジ -ル基、ピリドキナゾリ-ル基、ジヒドロピリドキナゾリ-ル基、ピ リドピリミジニル基、テトラヒドロピリドピリミジニル基、ピラノチアゾリル基、ジヒドロピラノ チアゾリル基、フロピリジル基、テトラヒドロフ口ピリジル基、ォキサゾロピリジル基、テト ラヒドロォキサゾロピリジル基、ォキサゾロピリダジニル基、テトラヒドロォキサゾロピリダ ジニル基、ピロ口チアゾリル基、ジヒドロピロ口チアゾリル基、ピロロォキサゾリル基、ジ ヒドロピロロォキサゾリル基、チエノピロリル基、チアゾロピリミジニル基、 4—ォキソテト ラヒドロシンノリ-ル基、 1, 2, 4一べンゾチアジアジ-ル基、 1, 1ージォキシ 2H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジ-ル基、 1, 2, 4一べンゾォキサジアジ-ル基、シクロべ ンタビラ-ル基、チェノフラニル基、フロビラ-ル基、ピリドォキサジ-ル基、ビラゾロォ キサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル 基、ビラジノピリダジ-ル基、ベンズイソキノリル基、フロシンノリル基、ピラゾ口チアゾロ ピリダジ -ル基、テトラヒドロビラゾロチアゾロピリダジ-ル基、へキサヒドロチアゾロピリ ダジノビリダジ-ル基、イミダゾトリアジ-ル基、ォキサゾロピリジル基、ベンゾォキセピ -ル基、ベンゾァゼピ-ル基、テトラヒドロベンゾァゼピ-ル基、ベンゾジァゼピ-ル 基、ベンゾトリァゼピニル基、チェノアゼピニル基、テトラヒドロチェノアゼピ -ル基、チ エノジァゼピ-ル基、チェノトリアゼピ -ル基、チアゾロアゼピ-ル基、テトラヒドロチア ゾロアゼピ-ル基、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジ- ル基、 5, 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジ-ル基等を挙げ ることがでさる。
上記の縮合複素環式基の縮合形式には特に制限はなぐ例えばナフチリジ-ル基 で ίま、 1, 5—、 1, 6—、 1, 7—、 1, 8—、 2, 6 また ίま 2, 7 ナフチリジニノレ基の!/ヽ ずれでもよぐチェノビリジル基では、チエノ [2, 3—b]ピリジル基、チエノ [2, 3— c] ピリジル基、チエノ [3, 2— b]ピリジル基、チエノ [3, 2— c]ピリジル基、チエノ [3, 4 —b]ピリジル基、チエノ [3, 4— c]ピリジル基のいずれでもよぐチエノピロリル基では 、チエノ [2, 3— b]ピロリル基、チエノ [2, 3—b]ピロリル基のいずれでもよぐチアゾ 口ピリジル基では、チアゾロ [4, 5— b]ピリジル基、チアゾロ [4, 5— c]ピリジル基、チ ァゾロ [5, 4— b]ピリジル基、チアゾロ [5, 4— c]ピリジル基、チアゾロ [3, 4— a]ピリ ジル基、チアゾロ [3, 2— a]ピリジル基のいずれでもよぐチアゾロピリダジ-ル基で は、チアゾロ [4, 5— c]ピリダジ -ル基、チアゾロ [4, 5— d]ピリダジ -ル基、チアゾロ [5, 4— c]ピリダジ -ル基、チアゾロ [3, 2—b]ピリダジ -ル基のいずれでもよぐピロ 口ピリジル基では、ピロ口 [2, 3— b]ピリジル基、ピロ口 [2, 3— c]ピリジル基、ピロ口 [ 3, 2—b]ピリジル基、ピロ口 [3, 2— c]ピリジル基、ピロ口 [3, 4—b]ピリジル基、ピロ 口 [3, 4— c]ピリジル基のいずれでもよぐピリドピリミジ-ル基では、ピリド [2, 3 -d] ピリミジニル基、ピリド [3, 2— d]ピリミジ -ル基、ピリド [3, 4— d]ピリミジ -ル基、ピリ ド [4, 3— d]ピリミジ -ル基、ピリド [1, 2 c]ピリミジ -ル基、ピリド [1, 2 a]ピリミジ -ル基のいずれでもよぐピラノチアゾリル基では、ピラノ [2, 3— d]チアゾリル基、ピ ラノ [4, 3— d]チアゾリル基、ピラノ [3, 4— d]チアゾリル基、ピラノ [3, 2— d]チアゾリ ル基のいずれでもよぐフロピリジル基では、フロ [2, 3— b]ピリジル基、フロ [2, 3 -c ]ピリジル基、フロ [3, 2— b]ピリジル基、フロ [3, 2— c]ピリジル基、フロ [3, 4—b]ピ リジル基、フロ [3, 4— c]ピリジル基のいずれでもよぐォキサゾロピリジル基では、ォ キサゾ口 [4, 5— b]ピリジル基、ォキサゾロ [4, 5— c]ピリジル基、ォキサゾロ [5, 4— b]ピリジル基、ォキサゾロ [5, 4— c]ピリジル基、ォキサゾロ [3, 4— a]ピリジル基、ォ キサゾ口 [3, 2— a]ピリジル基のいずれでもよぐォキサゾロピリダジ-ル基では、ォキ サゾロ [4, 5— c]ピリダジ -ル基、ォキサゾロ [4, 5— d]ピリダジ -ル基、ォキサゾロ [ 5, 4 c]ピリダジ -ル基、ォキサゾロ [3, 4— b]ピリダジ -ル基のいずれでもよぐピ ロロチアゾリル基では、ピロ口 [2, 1— b]チアゾリル基、ピロ口 [1, 2— c]チアゾリル基 、ピロ口 [2, 3— d]チアゾリル基、ピロ口 [3, 2— d]チアゾリル基、ピロ口 [3, 4— d]チ ァゾリル基のいずれでもよぐピロロォキサゾリル基では、ピロ口 [2, l—b]ォキサゾリ ル基、ピロ口 [1, 2 c]ォキサゾリル基、ピロ口 [2, 3— d]ォキサゾリル基、ピロ口 [3, 2— d]ォキサゾリル基、ピロ口 [3, 4— d]ォキサゾリル基のいずれでもよぐベンゾァゼ ピ-ル基では、 1H— 1—ベンゾァゼピ-ル基、 1H- 2-ベンゾァゼピ-ル基、 1H- 3 ベンゾァゼピ-ル基のいずれでもよぐまた 4, 5 ジヒドロー 1 ォキソ—1H— 2 ベンゾァゼピ-ル基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のベンゾァゼピ-ル基でもよ く、ベンゾジァゼピ-ル基では、 1H—1, 3 べンゾジァゼピ-ル基、 1H—1, 4 べ ンゾジァゼピニル基、 1H- 1, 5 べンゾジァゼピ-ル基のいずれでもよぐまた 4, 5 ジヒドロ 4 ォキソ 1H— 1 , 3 ベンゾジァゼピ-ル基のごとくジヒドロ ォキソ 誘導体型のベンゾジァゼピ-ル基でもよぐべンゾトリァゼピ-ル基では、 1H—1, 3 , 4 ベンゾトリァゼピ -ル基、 1H— 1, 3, 5 ベンゾトリァゼピ -ル基のいずれでも よく、また 4, 5 ジヒドロ一 5—ォキソ 1H— 1, 3, 4 ベンゾトリアゼピニノレ基のごと くジヒドロ—ォキソ誘導体型のベンゾトリァゼピニル基でもよぐチェノアゼピ -ル基で は、チエノ [2, 3— b]ァゼピ-ル基、チエノ [2, 3— c]ァゼピ-ル基、チエノ [2, 3-d ]ァゼピ-ル基、チエノ [3, 2— c]ァゼピ-ル基、チエノ [3, 2—b]ァゼピ-ル基のい ずれでもよぐまた 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 4—ォキソ 4H チエノ [3, 2— c]ァゼ ピニル基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のチェノアゼピニル基でもよぐチェノジァ ゼピ-ル基ゃチェノトリアゼピ -ル基においても同様にいずれの縮合型のものでもよ ぐまたジヒドローォキソ誘導体型のものでもよぐベンゾチアゼピ-ル基では、 1H— 1一べンゾチアゼピニノレ基、 1H— 2 べンゾチアゼピニノレ基、 1H— 3 べンゾチア ゼピ-ル基のいずれでもよぐまた 4, 5 ジヒドロ 1—ォキソ—1H— 2 ベンゾチア ゼピ-ル基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のベンゾチアゼピ-ル基でもよぐベン ゾォキサゼピ-ル基では、 1H— 1 ベンゾォキサゼピ-ル基、 1H— 2—ベンゾォキ サゼピ-ル基、 1H— 3 べンゾォキサゼピ-ル基のいずれでもよぐまた 4, 5 ジヒ ドロー 1 ォキソ 1H— 2—ベンゾォキサゼピ-ル基のごとくジヒドロ ォキソ誘導体 型のベンゾォキサゼピニル基でもよぐさらにはこれらの縮合形式以外のものでもよい 上記のァリール基、ヘテロァリール基、ァリールァルケ-ル基、ヘテロァリールアル ケニル基、飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基および飽和 もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基は、それぞれ 1〜3個の置換 基を有することもあり、置換基としては、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子のハロゲン原子、ハロゲン原子が 1個〜 3個置換した炭素数 1〜6のハロ ゲノアルキル基、アミノ基、シァノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル 基 (例えば、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基など）、アルコキシアルキル基 (例えば、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基など）、カルボキシル基、カルボキシ アルキル基（例えば、カルボキシメチル基、 2—カルボキシェチル基など）、アルコキ シカルボ-ルアルキル基（例えば、メトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボニル メチル基など）、ァシル基 (例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基などのァ ルカノィル基）、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基 (ァミノ (ヒドロキシィミノ)メチル基）、直 鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 (例えば、メチル基、ェチル基 など）、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基 (例えば、メトキシ 基、エトキシ基など)、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基が置 換したアミジノ基 (例えば、ィミノ (メチルァミノ)メチル基など)、直鎖状、分枝状もしく は環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基が置換したアミジノ基 (例えば、ァミノ (メトキシィ ミノ)メチル基など）、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 2〜7のアルコキシカルボ -ル基が置換したアミジノ基 (例えば、ァミノ (メトキシカルボ二ルイミノ)メチル基、アミ ノ (エトキシカルボ二ルイミノ)メチル基など）、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 2 〜6のアルケニル基 (例えば、ビニル基、ァリル基など）、直鎖状もしくは分枝状の炭 素数 2〜6のアルキニル基 (例えば、ェチニル基、プロピ-ル基など）、直鎖状、分枝 状もしくは環状の炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ- ル基、エトキシカルボニル基など）、力ルバモイル基、窒素原子上に直鎖状、分枝状 もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基が置換したモノまたはジアルキルカルバモ ィル基（例えば、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイ ル基、ェチルメチルカルバモイル基など）、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1 〜6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基（例えば、ェチルァミノ 基、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基)および 5〜6員の含窒素複素環式基 (例 えば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基など)等を挙げることが できる。
基 Q3は、上記の基の中でも下記の 12種の基 (a)〜（1)が好ましい。すなわち、 [化 23]
Figure imgf000040_0001
[0088] [基中、 R5および R6は、各々独立に水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基 、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、力 ルボキシアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ルァ ルキル基、またはシァノ基、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、もしくはアルコキシ 基で置換されてもよいフエ二ル基を示し、 R7および R8は、各々独立に水素原子、水 酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アル キ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシァ ルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N アルキル力ルバモイル基、 N, N ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ -ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ]、
[0089] [化 24]
Figure imgf000040_0002
[0090] [基中、 R9および R1Gは、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基 、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル基、ヒ ドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボ キシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N アルキル力ルバモイル基、 N, N— ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシ力 ルボニルアルキル基を示す。 ]、
[0091] [化 25]
Figure imgf000041_0001
[0092] [基中、 R , R"および R"は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シ ァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル 基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアル コキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ]、
[0093] [化 26]
Figure imgf000041_0002
[0094] [基中、 X1は、 CH、 CH、 NH、 NOH、 N、 Oまたは Sを示し、 R14、 R15および R16は、
2
各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキ ル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ァ ルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシ ル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキルカルバモ ィル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基 を示す。]、
[0095] [化 27]
Figure imgf000042_0001
[0096] [基中、 X2は、 NH、 N、 Oまたは Sを示し、 X3は N、 Cまたは CHを示し、 X4は N、 Cま たは CHを示し、 R17および R18は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基 、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアル キル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル 基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル 基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基または アルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 X3および X4が Cと CHの組合せの場合お よびともに Cまたは CHの場合を除く。 ]、
[0097] [化 28]
Figure imgf000042_0002
[0098] [基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換されて いることを示し、 R19、 R2Gおよび R21は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミ ノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノ アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキ シル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキルカルバモ ィル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基ま たはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ]、
[0099] [化 29]
Figure imgf000043_0001
[0100] [基中、 X5は CH、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z1は N、 NHまたは Oを示し、 Z2は CH
2 2
、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH、 CH、 S、 SOまたは C = 0を示し、 X5— Z2は X5
2 2
と Ζ2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22および R23は、各々独立 に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アル ケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基 、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、カル バモイル基、 Ν—アルキル力ルバモイル基、 Ν, Ν—ジアルキル力ルバモイル基、ァ ルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示し、 R2 4は水素原子またはアルキル基を示す。 ]、
[0101] [化 30]
Figure imgf000043_0002
[0102] [基中、 X6は Oまたは Sを示し、 R25および R26は、各々独立に水素原子、水酸基、 -ト 口基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、 ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル 力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミ ジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ]、
[0103] [化 31]
Figure imgf000044_0001
[0104] [基中、 および は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ 基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カル ボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N ージアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシ カルボニルアルキル基を示す。 ]、
[0105] [化 32]
Figure imgf000044_0002
[0106] [基中、 E1および E2はそれぞれ独立して、 Nまたは CHを示し、 R29および R3°は、各 々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル 基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アル コキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル 基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイ ル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を 示す。 ]、
[0107] [化 33]
Figure imgf000044_0003
[0108] [基中、 Y1は CHまたは Nを示し、 Y2は、 -N (R33) - (基中、 R33は水素原子または 炭素数 1〜6のアルキル基を示す。）、 Oまたは Sを示し、 R31および R32は、各々独立 に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アル ケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基 、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、カル バモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、ァ ルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはアルコキシカルボ-ルアルキル基を示す。 ] および、下記の基
[0109] [化 34]
Figure imgf000045_0001
1 8
[0110] [基中、 1〜8の数字は位置を示し、それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ力 1個 および 5〜8の炭素原子の 、ずれ力 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換されて 、るこ とを示し、 R34、 R35および R36は、各々独立に水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、 シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、ハロゲノアルキ ル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基 、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基 、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基またはァ ルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ]が好まし 、基として挙げられる。
以下に、これらの基について説明をカ卩える。
上記の基中の R5〜R36の説明にあるハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素 原子またはヨウ素原子を示し、アルキル基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1 〜6のものを示し、アルケニル基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のもの を示し、アルキ-ル基は直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6のものを示し、ヒドロキ シアルキル基は上記の C -Cアルキル基に水酸基 1個が置換したものを示し、アル
1 6
コキシ基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のものを示し、アルコキシアル キル基は上記の C Cアルキル基に上記の C Cアルコキシ基 1個が置換したも
1 6 1 6
のを示し、カルボキシアルキル基は上記の c -cアルキル基にカルボキシル基 1個
1 6
が置換したものを示し、ァシル基は炭素数 1〜6のアルカノィル基 (ホルミルを含む）、 ベンゾィル基やナフトイル基等のァロイル基、または上記の C -Cアルカノィル基に
1 6
前記の C -C ァリール基が置換したァリールアルカノィル基を示し、 N—アルキル
6 14
力ルバモイル基は、上記の c -cアルキル基が窒素原子上に置換した力ルバモイ
1 6
ル基を示し、 N, N ジアルキル力ルバモイル基は、上記の C Cアルキル基が窒
1 6
素原子上に 2個置換した力ルバモイル基を示し、アルコキシカルボ-ル基は上記の C Cアルコキシ基とカルボ-ル基からなるものを示し、アルコキシカルボ-ルアルキ
1 6
ル基は、上記の C Cアルキル基に上記の C Cアルコキシカルボ-ル基 1個が
1 6 1 6
置換したものを示し、ハロゲノアルキル基は上記の C— Cアルキル基に 1〜3個のハ
1 6
ロゲン原子が置換したものを示す。なお、上記の説明において、置換位置は特に限 定されない。
下記の基
[化 35]
Figure imgf000046_0001
[基中、 R5、 R6、 R7および R8は、前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置を示す。 ] において、 R5および R6は、各々独立に水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル 基、ァルケ-ル基、アルキニル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R5および R6 としては、水素原子またはアルキル基がさらに好ましぐアルキル基の場合にはメチ ル基が好ましい。さらに、 R7および R8としては、一方が水素原子であり他方が水素原 子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基またはハロゲ ノアルキル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン原子、アルキ ル基またはアルキ-ル基である場合が特に好まし 、。その場合のハロゲン原子として は、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル基としてはメチル基 が好ましぐアルキニル基としては、ェチニル基が特に好ましい。上記の式で表される 具体的な基としては、クロロスチリル基、フルォロスチリル基、ブロモスチリル基、ェチ ニルスチリル基等を好まし 、例として挙げることができ、それらの基におけるハロゲン 原子、アルキル基またはアルキ-ル基が置換する位置としては、特に限定されるべき ものではないが、上記の式中の 4位が特に好ましい。具体的には、 4 クロロスチリル 基、 4 フルォロスチリル基、 4ーブロモスチリル基、 4ーェチニルスチリル基等を好ま し!、例として挙げることができる。
下記の基
[0113] [化 36]
Figure imgf000047_0001
[0114] [基中、 R9および R1Gは、前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置を示す。 ]におい て、 R9および R1C)は各々独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルキ- ル基が好ましい。さらに、 R9が水素原子であり、 R1C)が水素原子、ハロゲン原子、アル キル基またはアルキニル基である場合が好まし ヽ。その場合のハロゲン原子としては 、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル基としてはメチル基が 好ましぐアルキニル基としては、ェチニル基が特に好ましい。上記の式で表される具 体的な基としては、クロ口フエ-ルェチュル基、フルオロフェ -ルェチュル基、ブロモ フエ-ルェチュル基、ェチュルフエ-ルェチュル基等を好まし 、例として挙げること ができ、それらの基におけるハロゲン原子、アルキル基またはアルキニル基が置換す る位置としては、特に限定されるべきものではないが、上記の式中の 4位が特に好ま しい。具体的には、 4—クロ口フエ-ルェチュル基、 4—フルオロフェ -ルェチュル基 、 4 ブロモフエ-ルェチュル基、 4ーェチユルフェ-ルェチュル基等を好ましい例と して挙げることがでさる。
下記の基
[化 37]
Figure imgf000048_0001
[基中、 R , R12および 。は、前記と同じものを示し、 1〜8の数字は位置を示す。 ] において、尺11、 R12および R13は、各々独立に水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、ァ ルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R11と しては、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子および水酸基が好ましぐ特に水素原 子が好ましい。 R12および R13としては、一方が水素原子であり他方が水素原子、シァ ノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基またはハロゲノアルキ ル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基また はアルキニル基である場合が特に好ましい。その場合のハロゲン原子としては、フッ 素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル基としてはメチル基が好まし ぐアルキニル基としては、ェチュル基が好ましい。上記のナフチル基は、 1 ナフチ ル基よりも 2—ナフチル基の方が好ましく、 2—ナフチル基の場合にはハロゲン原子、 アルキル基またはアルキ-ル基が置換する位置としては、特に限定されるべきもので はないが、上記の式中の 6位または 7位が好ましぐ 6位が最も好ましい。さらに、これ らのナフチル基に塩素原子、フッ素原子、臭素原子、アルキ-ル基等が置換したも のがより好ましぐさらには塩素原子、フッ素原子、臭素原子、アルキ-ル基等が置換 したものが特に好ましい。具体的には、 6 クロ口一 2 ナフチル基、 6 フルオロー 2 ナフチル基、 6 ブロモー 2 ナフチル基、 6 ェチ-ルー 2 ナフチル基、 7 ク ロロ 2 ナフチル基、 7 フルオロー 2 ナフチル基、 7 ブロモー 2 ナフチル基 、 7 -ェチュル - 2-ナフチル基等を好まし 、例として挙げることができる。
下記の基
[0117] [化 37]
Figure imgf000049_0001
[0118] [基中、 X1、 R14、 R15および R16は、前記と同じものを示し、 4〜7の数字は位置を示す 。 ]において、 X1は NH、 NOH、 N、 Oおよび Sが好ましぐ NH、 Oおよび Sがより好ま しい。 R14は好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ァシル基、 N—アルキル力ルバモイ ル基、 N, N ジアルキル力ルバモイル基、アルキル基であり、 R15および R16は、各 々独立に水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ- ル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R15および R16としては、一方が水素原子 もしくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子または塩素原子であり、他方が水素原子 、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基またはハロゲノ アルキル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン原子、アルキル 基またはアルキ-ル基である場合が特に好まし 、。その場合のハロゲン原子としては 、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル基としてはメチル基が 好ましぐアルキニル基としては、ェチニル基が好ましい。ハロゲン原子、アルキル基 またはアルキ-ル基が置換する位置としては、特に限定されるべきものではな 、が、 上記の式中の 4位、 5位または 6位が好ましい。上記の式で表される具体的な基とし ては、 5—クロ口インドリル基、 5—フルォロインドリル基、 5—ブロモインドリル基、 5— ェチ-ルインドリル基、 5—メチルインドリル基、 5—クロロー 4 フルォロインドリル基、 5—クロロー 3—フルォロインドリル基、 5—フルオロー 3—クロ口インドリル基、 5—ェチ -ルー 3—フルォロインドリル基、 5—クロロー 3—(N, N ジメチルカルバモイル）ィ ンドリル基、 5—フルオロー 3—(N, N ジメチルカルバモイル）インドリル基、 5—クロ ロー 3—ホルミルイミドリル基、 5—フルオロー 3—ホルミルインドリル基、 6—クロ口イン ドリル基、 6—フルォロインドリル基、 6—ブロモインドリル基、 6—ェチュルインドリル 基、 6—メチルインドリル基、 5—クロ口べンゾチェ-ル基、 5—フルォロベンゾチェ- ル基、 5—ブロモベンゾチェ-ル基、 5—ェチュルべンゾチェ-ル基、 5—メチルベン ゾチェ二ノレ基、 5—クロ口一 4—フノレオ口べンゾチェ二ノレ基、 6—クロ口べンゾチェ二 ル基、 6—フルォロベンゾチェ-ル基、 6—ブロモベンゾチェ-ル基、 6—ェチュルべ ンゾチェ-ル基、 6—メチルベンゾチェ-ル基、 5—クロ口べンゾフリル基、 5—フルォ 口べンゾフリル基、 5—ブロモベンゾフリル基、 5—ェチュルべンゾフリル基、 5—メチ ルベンゾフリル基、 5—クロロー 4 フルォロベンゾフリル基、 6—クロ口べンゾフリル基 、 6—フルォロベンゾフリル基、 6—ブロモベンゾフリル基、 6—ェチュルべンゾフリル 基、 6—メチルベンゾフリル基等を好ましい例として挙げることができる。これらの置換 基が T1と結合する位置は、特に限定されるものではないが、上記の式 (d)中の 2位ま たは 3位が好ましぐ具体的には 5 クロ口インドールー 2—ィル基、 5 フルォロイン ドールー2—ィル基、 5 ブロモインドールー 2—ィル基、 5 ェチュルインドールー 2 —ィル基、 5—メチルインドール— 2—ィル基、 5 クロ口— 4 フルォロインドール— 2—ィル基、 5 クロ口 3 フルォロインドール— 2—ィル基、 3 ブロモ—5 クロ口 インドールー 2—ィル基、 3 クロロー 5 フルォロインドールー 2—ィル基、 3 ブロ モー 5 フルォロインドール 2 ィル基、 5 -ブロモ 3—クロ口インドール 2 ィ ル基、 5 ブロモ—3 フルォロインドール— 2—ィル基、 5 クロ口 3 ホルミルィ ンドール 2—ィル基、 5 フルオロー 3 ホルミルインドールー 2—ィル基、 5 ブロ モー 3 ホルミルインドール 2 ィル基、 5 -ェチュル 3 ホルミルインドール 2 ーィル基、 5 クロロー 3—(N, N ジメチルカルバモイル）インドールー 2—ィル基、 5 フルオロー 3—(N, N ジメチルカルバモイル）インドールー 2—ィル基、 5 ブロ モー 3—(N, N ジメチルカルバモイル）インドールー 2—ィル基、 5 ェチ-ルー 3 — (N, N ジメチルカルバモイル）インドール— 2—ィル基、 6 クロ口インドール— 2 ーィル基、 6 フルォロインドールー 2—ィル基、 6 ブロモインドールー 2—ィル基、 6 ェチュルインドールー 2—ィル基、 6 メチルインドールー 2—ィル基、 5 クロ口 インドールー 3—ィル基、 5—フルォロインドールー 3—ィル基、 5—ブロモインドール 3—ィル基、 5—ェチュルインドールー 3—ィル基、 5—メチルインドールー 3—ィル 基、 5—クロ口— 4—フルォロインドール— 3—ィル基、 6—クロ口インドール— 3—ィル 基、 6—フルォロインドールー 3—ィル基、 6—ブロモインドールー 3—ィル基、 6—ェ チュルインドールー 3—ィル基、 6—メチルインドールー 3—ィル基、 5—クロ口べンゾ チォフェンー2—ィル基、 5 フルォロベンゾチォフェン 2—ィル基、 5 ブロモベン ゾチォフェンー2—ィル基、 5 ェチュルベンゾチォフェンー2—ィル基、 5 メチル ベンゾチォフェン 2 ィル基、 5 クロ口一 4 フルォロベンゾチォフェン一 2—ィル 基、 6 クロ口ベンゾチォフェンー2—ィル基、 6 フルォロベンゾチォフェンー2—ィ ル基、 6 ブロモベンゾチォフェン 2—ィル基、 6 ェチュルベンゾチォフェン 2 ーィル基、 6 メチルベンゾチォフェン 2—ィル基、 5 クロ口ベンゾチォフェンー3 ーィル基、 5—フルォロベンゾチォフェン 3—ィル基、 5—ブロモベンゾチォフェン 3—ィル基、 5—ェチュルベンゾチォフェン 3—ィル基、 5—メチルベンゾチオフ ェンー 3—ィノレ基、 5—クロロー 4ーフノレオ口ベンゾチォフェン 3—ィノレ基、 6—クロ口 ベンゾチォフェン 3—ィル基、 6—フルォロベンゾチォフェン 3—ィル基、 6—ブロ モベンゾチォフェン 3—ィル基、 6—ェチュルベンゾチォフェン 3—ィル基、 6— メチルベンゾチォフェン 3—ィル基、 5 クロ口べンゾフラン 2—ィル基、 5 フル ォ口べンゾフラン 2—ィル基、 5 ブロモベンゾフラン 2—ィル基、 5 ェチュルべ ンゾフラン一 2—ィル基、 5—メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5 クロ口一 4 フル ォ口べンゾフラン 2—ィル基、 6 クロ口べンゾフラン 2—ィル基、 6 フルォ口べ ンゾフランー2—ィル基、 6 ブロモベンゾフランー2—ィル基、 6 ェチュルべンゾフ ラン一 2—ィル基、 6—メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5 クロ口べンゾフラン一 3— ィル基、 5—フルォロベンゾフランー3—ィル基、 5—ブロモベンゾフランー3—ィル基 、 5—ェチュルべンゾフランー3—ィル基、 5—メチルベンゾフラン 3—ィル基、 5— クロロー 4 フノレオ口べンゾフラン 3—ィノレ基、 6 クロ口べンゾフラン 3—ィノレ基、 6—フルォロベンゾフラン 3—ィル基、 6—ブロモベンゾフランー3—ィル基、 6—ェ チニルベンゾフラン 3—ィル基、 6—メチルベンゾフラン 3—ィル基等がより好まし く； 5 クロ口インドールー 2—ィル基、 5 フルォロインドールー 2—ィル基、 5 ブロ モインドールー 2—ィル基、 5 ェチュルインドールー 2—ィル基、 5 メチルインドー ルー 2—ィル基、 5 クロ口一 4 フルォロインドール一 2—ィル基、 6 クロ口インドー ルー 2—ィル基、 6 フルォロインドールー 2—ィル基、 6 ブロモインドールー 2—ィ ル基、 6 ェチュルインドールー 2—ィル基、 6 メチルインドールー 2—ィル基、 5— クロ口 3 フルォロインドール 2 ィル基、 3 -ブロモ 5 クロ口インドール - 2 ーィル基、 3 クロロー 5 フルォロインドールー 2—ィル基、 3 ブロモー 5 フルォ 口インドールー 2—ィル基、 5 ブロモー 3 クロ口インドールー 2—ィル基、 5 ブロ モー 3 フルォロインドール 2 ィル基、 5 クロ口 3 ホルミルインドール 2— ィル基、 5 フルオロー 3 ホルミルインドール— 2—ィル基、 5 ブロモ—3 ホルミ ルインドールー 2—ィル基、 5 ェチ-ルー 3 ホルミルインドールー 2—ィル基、 5— クロ口 3— (N, N ジメチルカルバモイル）インドール— 2—ィル基、 5 フルオロー 3— (N, N ジメチルカルバモイル）インドール— 2—ィル基、 5 ブロモ—3— (N, N ジメチルカルバモイル）インドールー 2—ィル基、 5 ェチ-ルー 3—(N, N—ジ メチルカルバモイル）インドール 2—ィル基、 5 クロ口ベンゾチォフェン 2—ィル 基、 5 フルォロベンゾチォフェンー2—ィル基、 5 ブロモベンゾチォフェンー2—ィ ル基、 5 ェチュルベンゾチォフェン 2—ィル基、 5 メチルベンゾチォフェン 2 ーィル基、 5 クロロー 4 フルォロベンゾチォフェンー2—ィル基、 6 クロ口べンゾ チォフェンー2—ィル基、 6 フルォロベンゾチォフェン 2—ィル基、 6 ブロモベン ゾチォフェンー2—ィル基、 6 ェチュルベンゾチォフェンー2—ィル基、 6 メチル ベンゾチォフェン 2—ィル基、 5 クロ口べンゾフランー2—ィル基、 5 フルォ口べ ンゾフランー2—ィル基、 5 ブロモベンゾフランー2—ィル基、 5 ェチュルべンゾフ ラン一 2—ィル基、 5—メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5 クロ口一 4 フルォ口べ ンゾフラン一 2—ィル基、 6 クロ口べンゾフラン一 2—ィル基、 6 フルォロベンゾフラ ンー2—ィル基、 6 ブロモベンゾフランー2—ィル基、 6 ェチュルべンゾフラン 2 ーィル基、 6 メチルベンゾフラン 2—ィル基が特に好まし!/、。
下記の基
Figure imgf000053_0001
[基中、 X2、 X3、 X4、 R17および R18は、前記と同じものを示し、 4〜7の数字は位置を 示す。 ]において、 X2は、 NH、 Oまたは Sであることが好ましぐ X3および X4は、いず れか一方が CHまたは Cであることが好ましぐ特に一方が Cであることが好ましい。 R1 7および R18は、各々独立に水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ -ル基、アルキ-ル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R17および R18としては、 一方が水素原子であり他方が水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アル ケニル基、アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましぐ中でも他 方が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルキ-ル基である場合が特に好 ましい。その場合のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が 好ましぐアルキル基としてはメチル基が好ましぐアルキ-ル基としては、ェチニル基 が好ましい。ハロゲン原子、アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては 、特に限定されるべきものではないが、上記の式中の 5位または 6位が好ましい。上 記の式で表される具体的な基としては、 5—クロロインダゾリル基、 5—フルォロインダ ゾリル基、 5—ブロモインダゾリル基、 5—ェチュルインダゾリル基、 6—クロロインダゾ リル基、 6—フルォロインダゾリル基、 6—ブロモインダゾリル基、 6—ェチュルインダゾ リル基、 5—クロ口べンゾイミダゾリル基、 5—フルォロベンゾイミダゾリル基、 5—ブロモ ベンゾイミダゾリル基、 5—ェチュルべンゾイミダゾリル基、 6—クロ口べンゾイミダゾリ ル基、 6—フルォロベンゾイミダゾリル基、 6—ブロモベンゾイミダゾリル基、 6—ェチ- ルベンゾイミダゾリル基、 5—クロ口べンゾチアゾリル基、 5—フルォロベンゾチアゾリル 基、 5—ブロモベンゾチアゾリル基、 5—ェチュルべンゾチアゾリル基、 6—クロ口ベン ゾチアゾリル基、 6—フルォロベンゾチアゾリル基、 6—ブロモベンゾチアゾリル基、 6 ーェチュルべンゾチアゾリル基、 5—クロ口べンゾォキサゾリル基、 5—フルォロベンゾ ォキサゾリル基、 5—ブロモベンゾォキサゾリル基、 5—ェチュルべンゾォキサゾリル 基、 6—クロ口べンゾォキサゾリル基、 6—フルォロベンゾォキサゾリル基、 6—ブロモ ベンゾォキサゾリル基、 6—ェチュルべンゾォキサゾリル基、 5—クロ口べンゾイソチア ゾリル基、 5—フルォロベンゾイソチアゾリル基、 5—ブロモベンゾイソチアゾリル基、 5 ーェチュルべンゾイソチアゾリル基、 6—クロ口べンゾイソチアゾリル基、 6—フルォロ ベンゾイソチアゾリル基、 6—ブロモベンゾイソチアゾリル基、 6—ェチュルべンゾイソ チアゾリル基、 5—クロ口べンゾイソキサゾリル基、 5—フルォロベンゾイソキサゾリル基 、 5—ブロモベンゾイソキサゾリル基、 5—ェチュルべンゾイソキサゾリル基、 6—クロ口 ベンゾイソキサゾリル基、 6—フルォロベンゾイソキサゾリル基、 6—ブロモベンゾイソ キサゾリル基、 6—ェチュルべンゾイソキサゾリル基等を好ましい例として挙げることが でき、これらの置換基が T1と結合する位置は、特に限定されるものではないが、 5—ク ロロインダゾールー 3—ィル基、 5—フルォロインダゾールー 3—ィル基、 5—ブロモイ ンダゾ一ルー 3—ィル基、 5—ェチュルインダゾールー 3—ィル基、 6—クロロインダゾ 一ルー 3—ィル基、 6—フルォロインダゾールー 3—ィル基、 6—ブロモインダゾール 3—ィル基、 6—ェチュルインダゾールー 3—ィル基、 5—クロ口べンゾイミダゾール 2—ィル基、 5 フルォロベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5 ブロモベンゾイミダ ゾールー 2—ィル基、 5 ェチュルべンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6 クロ口べンゾ イミダゾールー 2—ィル基、 6 フルォロベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6 ブロモ ベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6 ェチュルべンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5— クロ口べンゾチアゾール 2—ィル基、 5 フルォロベンゾチアゾール 2—ィル基、 5 ブロモベンゾチアゾール 2—ィル基、 5 ェチュルべンゾチアゾール 2—ィル 基、 6 クロ口べンゾチアゾールー 2—ィル基、 6 フルォロベンゾチアゾールー 2— ィル基、 6 ブロモベンゾチアゾールー 2—ィル基、 6 ェチュルべンゾチアゾール 2—ィル基、 5 クロ口ベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 5 フルォロベンゾォキ サゾールー 2—ィル基、 5 ブロモベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 5 ェチュルべ ンゾォキサゾ一ルー 2—ィル基、 6 クロ口ベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6 フ ルォ口べンゾォキサゾール 2—ィル基、 6 ブロモベンゾォキサゾール 2—ィル 基、 6 ェチュルベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 5 クロ口べンゾイソチアゾール 3—ィル基、 5—フルォロベンゾイソチアゾールー 3—ィル基、 5—ブロモベンゾイソ チアゾールー 3—ィル基、 5—ェチュルべンゾイソチアゾールー 3—ィル基、 6—クロ 口べンゾイソチアゾールー 3—ィル基、 6—フルォロベンゾイソチアゾールー 3—ィル 基、 6—ブロモベンゾイソチアゾールー 3—ィル基、 6—ェチュルべンゾイソチアゾー ルー 3—ィル基、 5—クロ口べンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 5—フルォロベンゾィ ソキサゾールー 3—ィル基、 5—ブロモベンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 5—ェチ -ルベンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 6—クロ口べンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル 基、 6—フルォロベンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 6—ブロモベンゾイソキサゾ一 ルー 3—ィル基、 6—ェチュルべンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基がより好ましぐ 5— クロ口べンゾイミダゾール 2—ィル基、 5 フルォロベンゾイミダゾール 2 ィル基 、 5 ブロモベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5 ェチュルべンゾイミダゾールー 2— ィル基、 6 クロ口べンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6 フルォロベンゾイミダゾール 2—ィル基、 6 ブロモベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6 ェチュルべンゾイミダ ゾールー 2—ィル基、 5 クロ口べンゾチアゾールー 2—ィル基、 5 フルォロベンゾ チアゾールー 2—ィル基、 5 ブロモベンゾチアゾールー 2—ィル基、 5 ェチュルべ ンゾチアゾール 2—ィル基、 6 クロ口べンゾチアゾール 2—ィル基、 6 フルォ 口べンゾチアゾールー 2—ィル基、 6 ブロモベンゾチアゾールー 2—ィル基、 6 ェ チュルべンゾチアゾール 2—ィル基、 5 クロ口べンゾォキサゾール 2—ィル基、 5 フルォロベンゾォキサゾール 2 ィル基、 5 ブロモベンゾォキサゾール 2— ィル基、 5 ェチュルベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6 クロ口ベンゾォキサゾー ルー 2—ィル基、 6 フルォロベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6 ブロモベンゾォ キサゾ一ルー 2—ィル基、 6 ェチュルベンゾォキサゾールー 2—ィル基が特に好ま しぐ 5 クロ口べンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5 フルォロベンゾイミダゾールー 2 ーィル基、 5 ブロモベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5 ェチュルべンゾイミダゾー ルー 2—ィル基が中でもさらに好まし!/ヽ。
下記の基
[化 40]
Figure imgf000056_0001
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換されて いることを示し、 R19、 R2Gおよび R21は、前記と同じものを示し、 5〜8の数字は位置を 示す。 ]において、 R19、 R2Gおよび R21は、各々独立に水素原子、シァノ基、ハロゲン 原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基またはハロゲノアルキル基が好まし い。 R19は水素原子が特に好ましぐ R2および R21は、それらの一方が水素原子であ り他方が水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ- ル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロ ゲン原子、アルキル基またはアルキ-ル基である場合が特に好ましい。その場合の ノ、ロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル 基としてはメチル基が好ましぐアルキニル基としては、ェチニル基が好ましい。ハロ ゲン原子、アルキル基またはアルキ-ル基が置換する位置としては、特に限定される べきものではないが、上記の式中の 6位または 7位が好ましい。上記の式で表される 具体的な基としては、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基が挙げられ、 6— クロ口キノリニル基、 6—フルォロキノリ-ル基、 6—ブロモキノリ-ル基、 6—ェチュル キノリニル基、 6—クロ口イソキノリニル基、 6—フルォロイソキノリニル基、 6—ブロモイ ソキノリ-ル基、 6—ェチュルイソキノリ-ル基、 7—クロ口シンノリ-ル基、 7—フルォロ シンノリ-ル基、 7—ブロモシンノリ-ル基、 7—ェチュルシンノリ-ル基等が好ましい 。 6 クロ口キノリン一 2—ィル基、 6 フルォロキノリン一 2—ィル基、 6 ブロモキノリ ン一 2—ィル基、 6 ェチ-ルキノリン一 2—ィル基、 6 クロ口キノリン一 3—ィル基、 6—フルォロキノリンー3—ィル基、 6—ブロモキノリンー3—ィル基、 6—ェチ-ルキノ リン 3—ィル基、 7 クロ口キノリン一 2—ィル基、 7 フルォロキノリン一 2—ィル基、 7 ブロモキノリン一 2—ィル基、 7 ェチ-ルキノリン一 2—ィル基、 7 クロ口キノリン —3—ィル基、 7—フルォロキノリン— 3—ィル基、 7—ブロモキノリン— 3—ィル基、 7 ェチ-ルキノリンー3—ィル基、 6—クロ口イソキノリンー3—ィル基、 6—フルォロイ ソキノリン一 3—ィル基、 6—ブロモイソキノリン一 3—ィル基、 6—ェチュルイソキノリン —3—ィル基、 7—クロ口イソキノリン一 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリン一 3—ィル 基、 7—ブロモイソキノリン 3—ィル基、 7—ェチュルイソキノリン 3—ィル基、 7— クロ口シンノリン一 3—ィル基、 7—フルォロシンノリン一 3—ィル基、 7—ブロモシンノリ ン— 3—ィル基、 7—ェチュルシンノリン— 3—ィル基等が特に好ましい。 6—クロロキ ノリンー 2—ィル基、 6 フルォロキノリン 2—ィル基、 6 ブロモキノリン 2—ィル 基、 6 ェチ-ルキノリン— 2—ィル基、 7 クロ口キノリン— 3—ィル基、 7 フルォロ キノリン 3—ィル基、 7—ブロモキノリン 3—ィル基、 7—ェチ-ルキノリン 3—ィ ル基、 7—クロ口イソキノリンー3—ィル基、 7—フルォロイソキノリンー3—ィル基、 7— ブロモイソキノリン一 3—ィル基、 7—ェチュルイソキノリン一 3—ィル基、 7—クロロシ ンノリン一 3—ィル基、 7—フルォロシンノリン一 3—ィル基、 7—ブロモシンノリン一 3 ーィル基、 7—ェチュルシンノリン 3—ィル基が中でもさらに好ましい。
下記の基
[0123] [化 41]
Figure imgf000057_0001
[0124] [基中、 5〜8の数字は位置を示し、 X5は CH 、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z1は N、 N
2
Hまたは Oを示し、 Z2は CH 、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH 、 CH、 S、 SOまた
2 2 2 は c=oを示し、 x5—z2は X5と Z2が単結合または二重結合で結合していることを示し 、 R22、 R23および R24は前記と同じものを示す。]において、 R22および R23は、各々独 立に水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基 またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R22および R23は、それらの一方が水素原子で あり他方が水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ- ル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロ ゲン原子、アルキル基またはアルキ-ル基である場合が特に好ましい。その場合の ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル 基としてはメチル基が好ましぐアルキニル基としては、ェチニル基が好ましい。ハロ ゲン原子、アルキル基またはアルキ-ル基が置換する位置としては、特に限定される べきものではないが、上記の式中の 6位または 7位が好ましい。 R24としては、水素原 子またはアルキル基が好ましぐアルキル基としては、メチル基が好ましい。 R24として は、水素原子が特に好ましい。上記の式で表される具体的な基としては、 4ーォキソ ジヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、 4—ォキソジヒドロキナゾリン一 2—ィル 基、 4ーォキソテトラヒドロシンノリ-ル基、 4 ォキソベンゾビラ-ル基、 4 ォキソベ ンゾチアジアジ-ル基、 1, 1ージォキシー 4 ォキソベンゾチアジアジ-ル基、ベン ズォキサジアジ-ル基等を挙げることができる。より具体的な基としては、 6—クロロー 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 6—フルオロー 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 6—ブ 口モー 4 ォキソジヒドロキノリニル基、 6—ェチュル 4 ォキソジヒドロキノリニル基 、 7—クロロー 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 7—フルオロー 4ーォキソジヒドロキノリ -ル基、 7—ブロモー 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 7—ェチ-ルー 4 ォキソジヒド ロキノリ-ル基、 6 クロロー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリ-ル基、 6 フルォロ 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリ二ノレ基、 6 ブロモー 4 ォキソ 1, 4 ジヒド ロキナゾリ-ル基、 6 ェチ-ルー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリ-ル基、 7 ク ロロ一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキナゾリ-ル基、 7 フルォロ一 4—ォキソ 1, 4— ジヒドロキナゾリ-ル基、 7 ブロモー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリ-ル基、 7— ェチ-ルー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリ-ル基、 6 クロロー 1, 2, 3, 4ーテト ラヒドロキノリニル基、 6 フルオロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル基、 6 ブロモ — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル基、 6 ェチュル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノ リニノレ基、 7 クロ口一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニノレ基、 7 フノレ才ロ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル基、 7 ブロモ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル基、 7— ェチュル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル基、 6 クロ口一 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口一 4—ォキソシンノリ-ル基、 6 フルオロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 4—ォキソシ ンノリ-ル基、 6 ブロモ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 4—ォキソシンノリ-ル基、 6— ェチュル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシンノリ-ル基、 7 クロ口一 1, 2, 3 , 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシンノリ-ル基、 7 フルォロ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ 4 ォキソシンノリ-ル基、 7 ブロモー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 4 ォキソシンノ リニル基、 7 ェチ-ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 4 ォキソシンノリ-ル基、 6 ク ロロ一 4H— 4—ォキソベンゾビラ-ル基、 6 -フルォロ 4H— 4—ォキソベンゾピラ -ル基、 6—ブロモ—4H— 4—ォキソベンゾビラ-ル基、 6—ェチュル— 4H— 4—ォ キソベンゾビラ-ル基、 7—クロロー 4H—4—ォキソベンゾビラ-ル基、 7—フルォロ 4H— 4 ォキソベンゾビラ-ル基、 7—ブロモー 4H— 4 ォキソベンゾビラ-ル基 、 7 ェチニルー 4H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 6 クロ口一 1, 1—ジォキシ一 2 H—1, 2, 4一べンゾチアジアジ-ル基、 6 フルオロー 1, 1ージォキシ—2H—1, 2, 4 ベンゾチアジアジ-ル基、 6 ブロモ 1, 1—ジォキシ— 2H— 1, 2, 4 べ ンゾチアジアジ-ル基、 6 ェチ-ルー 1, 1ージォキシ 2H—1, 2, 4一べンゾチ アジアジ二ノレ基、 7 クロロー 1, 1ージォキシー 2H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジ二 ル基、 7 フルオロー 1, 1—ジォキシ— 2H— 1, 2, 4 ベンゾチアジアジ-ル基、 7 ーブロモー 1, 1ージォキシー 2H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジ二ノレ基、 7 ェチニ ノレ 1, 1ージォキシ 2H—1, 2, 4一べンゾチアジアジ二ノレ基、 6 クロロー 2H— 1, 2, 4一べンズォキサジアジ-ル基、 6 フルオロー 2H—1, 2, 4一べンズォキサ ジアジ-ル基、 6 ブロモー 2H—1, 2, 4一べンズォキサジアジ-ル基、 6 ェチ- ルー 2H— 1, 2, 4 ベンズォキサジアジ-ル基、 7 クロ口一 2H— 1, 2, 4 ベンズ ォキサジアジ-ル基、 7 フルオロー 2H—1, 2, 4一べンズォキサジアジ-ル基、 7 ーブロモー 2H—1, 2, 4一べンズォキサジアジ-ル基、 7 ェチ-ルー 2H—1, 2, 4 ベンズォキサジアジ-ル基等が挙げられる。特に 6 クロ口— 4—ォキソ—1, 4— ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6 フルォロ一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン一 2 ーィル基、 6 ブロモー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキノリン 2—ィル基、 6 ェチ- ル一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 7 クロ口一 4—ォキソ 1, 4 —ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 7 フルォロ一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 7 ブロモー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキノリンー2—ィル基、 7 ェチ -ル一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6 クロ口一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 6 フルォロ一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキナゾ リン 2—ィル基、 6 ブロモ 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキナゾリン一 2—ィル基、 6 —ェチ二ノレ一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキナゾリン一 2—イノレ基、 7 クロ口一 4—ォ キソ 1, 4ージヒドロキナゾリン 2—ィノレ基、 7 フノレオロー 4 ォキソ 1, 4ージヒ ドロキナゾリン 2—ィル基、 7 ブロモー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリン 2 ーィル基、 7 ェチ-ルー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリン 2—ィル基、 6 ク ロロ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 2—イノレ基、 6 フノレ才ロ一 1, 2, 3, 4—テト ラヒドロキノリン一 2—ィル基、 6 ブロモ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 2—ィル 基、 6 ェチニノレ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 2—イノレ基、 6 クロ口一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシンノリン一 2—ィル基、 6 フルォロ一 1, 2, 3, 4— テトラヒドロー 4—ォキソシンノリン一 2—ィル基、 6 ブロモ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ —4—ォキソシンノリン一 2—ィル基、 6 ェチュル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4— ォキソシンノリン一 2—ィル基、 7 クロ口一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシン ノリンー 2—ィノレ基、 7 フルオロー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 4 ォキソシンノリンー 2—ィル基、 7 ブロモ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシンノリン一 2—ィル基 、 7 ェチュル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシンノリン一 2—ィル基、 6 ク ロロ 4H— 4 才キソベンゾピラン一 2 イノレ基、 6 フノレ才ロ 4H— 4 才キソベ ンゾピラン一 2—ィル基、 6 ブロモ 4H— 4—ォキソベンゾピラン一 2—ィル基、 6 ーェチニノレー 4H—4 ォキソベンゾピラン一 2—ィノレ基、 7 クロロー 4H— 4—ォキ ソベンゾピラン一 2 -ィル基、 7 -フル才ロ 4H— 4 ォキソベンゾピラン 2 ィル 基、 7 ブロモ—4H— 4—ォキソベンゾピラン— 2—ィル基、 7 ェチュル— 4H— 4 —ォキソベンゾピラン一 2—イノレ基、 6 クロ口一 1, 1—ジォキシ一 2H— 1, 2, 4 ベ ンゾチアジアジン— 3—ィル基、 6 フルォロ 1, 1—ジォキシ— 2H— 1, 2, 4 ベ ンゾチアジアジン— 3—ィル基、 6 ブロモ—1, 1—ジォキシ— 2H— 1, 2, 4 ベン ゾチアジアジンー3—ィル基、 6 ェチ-ルー 1, 1ージォキシ—2H—1, 2, 4 ベン ゾチアジアジン 3—ィノレ基、 7 クロロー 1, 1ージォキシー 2H— 1, 2, 4一べンゾ チアジアジン— 3—ィル基、 7 フルォロ 1, 1—ジォキシ— 2H— 1, 2, 4 ベンゾ チアジアジン— 3—ィル基、 7 ブロモ 1, 1—ジォキシ— 2H— 1, 2, 4 ベンゾチ アジアジンー3—ィル基、 7 ェチニルー 1, 1ージォキシ—2H—1, 2, 4一べンゾチ アジアジン 3—ィノレ基、 6 クロロー 2H— 1, 2, 4一べンズォキサジァジン 3—ィ ル基、 6 フルオロー 2H— 1, 2, 4 ベンズォキサジァジン— 3—ィル基、 6 ブロモ -2H-1, 2, 4 ベンズォキサジァジン— 3—ィル基、 6 ェチュル— 2H— 1, 2, 4 ベンズォキサジァジン 3—ィル基、 7 クロロー 2H—1, 2, 4一べンズォキサジ ァジン— 3—ィル基、 7 フルォロ 2H— 1, 2, 4 ベンズォキサジァジン— 3—ィ ル基、 7 ブロモー 2H—1, 2, 4 ベンズォキサジァジン 3—ィル基、 7—工チニ ルー 2H— 1, 2, 4 ベンズォキサジァジン一 3—ィル基等が好ましい。 6 クロ口一 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキノリン 2—ィノレ基、 6 フノレオロー 4 ォキソ 1, 4ージ ヒドロキノリン一 2—ィル基、 6 ブロモ 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—ィ ル基、 6 ェチュル一 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—ィル基、 6 クロ口一 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリン 2—ィノレ基、 6 フノレオロー 4 ォキソ 1, 4 ージヒドロキナゾリン 2—ィル基、 6 ブロモー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリン 2—ィル基、 6 ェチ-ルー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキナゾリン 2—ィル基が 中でもさらに好ましい。
下記の基
[0125] [化 42]
Figure imgf000061_0001
5
[0126] [基中、 X。は Oまたは Sを示し、 R25および R26は前記と同じものを示し、 5〜8の数字 は位置を示す。]において、 X6は Oが好ましぐ R25および R26は、各々独立に水素原 子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基またはハロゲ ノアルキル基が好ましい。 R25および R26は、それらの一方が水素原子であり他方が水 素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基または ノ、ロゲノアルキル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキ-ル基である場合が特に好まし 、。その場合のハロゲン原 子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル基としてはメ チル基が好ましぐアルキニル基としては、ェチュル基が好ましい。ハロゲン原子、ァ ルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、特に限定されるべきものでは ないが、上記の式中の 6位または 7位が好ましい。具体的な基としては、 6 クロ口 2
H- クロメンー 3 —ィノレ基、 6- —フルォ口— - 2H- -クロメン- - 3- -ィノレ基、 6 ブロモ—2
H- クロメンー 3 —ィノレ基、 6- —ェチ二ル- - 2H- -クロメン- - 3 —ィル基、 7 クロロー 2
H- クロメンー 3 —ィノレ基、 7- —フルォ口— - 2H- -クロメン- - 3- -ィノレ基、 7 ブロモ—2
H- クロメンー 3 —ィノレ基、 7- —ェチ二ル- - 2H- -クロメン- - 3 -ィル基を挙げることが クロメン 3—ィル基、 7 フルオロー 2H—クロメン クロメン一 3—ィル基、 7 ェチュル一 2H クロメン 下記の基
[0127] [化 43]
Figure imgf000062_0001
[0128] [基中、 および は、前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置を示す。 ]にお いて、 R27および R28としては、一方が水素原子またはハロゲン原子であり、他方が水 素原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、ァ ルキニル基、ハロゲノアルキル基または N, N ジアルキル力ルバモイル基である場 合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルキニル 基である場合が特に好ましい。その場合のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素 原子および臭素原子が好ましぐアルキル基としてはメチル基が好ましぐアルキ-ル 基としては、ェチニル基が特に好ましい。上記の式で表される具体的な基としては、 フエ-ル基、クロ口フエ-ル基、フルオロフェ-ル基、ブロモフエ-ル基、ェチュルフエ -ル基、クロ口フルオロフェニル基等を好ましい例として挙げることができ、それらの基 におけるハロゲン原子、アルキル基またはアルキ-ル基が置換する位置としては、特 に限定されるべきものではないが、置換基が 1つの場合は、上記の式中の 3位及び 4 位が特に好ましぐ置換基が 2つの場合は、上記の式中の 4位と 2位または 3位との組 合せが特に好ましい。具体的には、フエ-ル基、 4ークロロフヱ-ル基、 4 フルォロ フエ-ル基、 4—ブロモフエ-ル基、 4—ェチュルフエ-ル基、 3—クロ口フエ-ル基、 3—フルオロフェ-ル基、 3—ブロモフエ-ル基、 3—ェチュルフエ-ル基、 3—クロ口 —4 フノレ才ロフエ二ノレ基、 4 クロ口一 3 フノレ才ロフエ二ノレ基、 4 クロ口一 2 フ ルオロフェ-ル基、 2 クロ口一 4 フルオロフェ-ル基、 4 ブロモ 2 フルオロフ ェ-ル基、 2 ブロモ—4 フルオロフ工-ル基、 2, 4 ジクロロフエ-ル基、 2, 4— ジフルオロフェ-ル基、 2, 4 ジブロモフエ-ル基、 4 クロ口一 3—メチルフエ-ル 基、 4 フルオロー 3—メチルフエ-ル基、 4ーブロモー 3—メチルフエ-ル基、 4ーク ロロ 2 メチルフエ-ル基、 4 フルオロー 2 メチルフエ-ル基、 4ーブロモー 2— メチルフヱ-ル基、 3, 4—ジクロロフヱ-ル基、 3, 4—ジフルオロフヱ-ル基、 3, 4— ジブロモフエ二ル基を好ましい例として挙げることができる。
[0129]
[化 44]
Figure imgf000063_0001
[0130] [基中、 E E2、 R29および R3Gは、前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置を示す 。 ]において、 R29および R3としては、一方が水素原子またはハロゲン原子であり、他 方が水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基 またはハロゲノアルキル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン 原子、アルキル基またはアルキ-ル基である場合が特に好ましい。その場合のハロ ゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル基とし てはメチル基が好ましぐアルキニル基としては、ェチニル基が特に好ましい。上記の 式で表される具体的な基としては、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基等が挙 げられ、それらの基におけるハロゲン原子、アルキル基またはアルキニル基が置換す る位置としては、特に限定されるべきものではないが、基 τ1との結合が上記の式中の
2位である場合、上記の式中の 4位及び 5位が特に好ましい。具体的には、 2 ピリジ ル基、 3 ピリジル基、 4 ピリジル基、 4 クロ口 2 ピリジル基、 4 フルォロ 2 —ピリジル基、 4 ブロモ—2 ピリジル基、 4 ェチュル— 2 ピリジル基、 4 クロ口 — 3—ピリジル基、 4 -フルォロ— 3—ピリジル基、 4 -ブロモー 3 -ピリジル基、 4—ェ チュル— 3 ピリジル基、 5 クロ口 2 ピリジル基、 5 フルオロー 2 ピリジル基、 5 ブロモ—2 ピリジル基、 5 ェチュル— 2 ピリジル基、 4 クロ口 5 フルォ 口一 2 ピリジル基、 5 クロ口一 4 フルォロ一 2 ピリジル基、 5 クロ口一 3 ピリ ジル基、 5—フルオロー 3—ピリジル基、 5—ブロモ—3—ピリジル基、 5—ェチュル— 3 ピリジル基、 5 クロ口 2 ピリミジル基、 5 フルォロ 2 ピリミジル基、 5 ブ 口モー 2 ピリミジノレ基、 5 ェチニノレー 2 ピリミジノレ基、 4 クロ口一 3 ピリダジ- ル基、 4 フルオロー 3—ピリダジ-ル基、 4ーブロモー 3—ピリダジ-ル基、 4ーェチ 二ルー 3—ピリダジ-ル基、 6—クロロー 3—ピリダジ-ル基、 6—フルオロー 3—ピリダ ジニル基、 6—ブロモー 3—ピリダジ-ル基、 6—ェチ-ルー 3—ピリダジ-ル基等を 好ましい例として挙げることができる。特に、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリ ジル基、 4 クロ口 2 ピリジル基、 4 フルオロー 2 ピリジル基、 4 ブロモ—2— ピリジル基、 4 ェチュル— 2 ピリジル基、 4 クロ口 3 ピリジル基、 4 フルォロ —3—ピリジル基、 4—ブロモ—3—ピリジル基、 4—ェチュル— 3—ピリジル基、 5—ク ロロ 2 ピリジル基、 5 フルオロー 2 ピリジル基、 5 ブロモ—2 ピリジル基、 5 —ェチュル一 2 ピリジル基、 4 クロ口一 5 フルォロ一 2 ピリジル基、 5 クロ口 — 4 フルォロ 2 ピリジル基、 5 クロ口一 3 ピリジル基、 5 -フルォロ 3 ピリ ジル基、 5—ブロモ—3—ピリジル基、 5—ェチュル— 3—ピリジル基、 6—クロ口— 3 ーピリダジ-ル基、 6—フルオロー 3—ピリダジ-ル基、 6—ブロモー 3—ピリダジ-ル 基、 6—ェチュル— 3—ピリダジ -ル基、 4—クロ口— 3—ピリダジ -ル基、 4—フルォ ロー 3—ピリダジ -ル基、 4ーブロモー 3—ピリダジ -ル基、 4 ェチュル 3—ピリダ ジニル基が好ましい。中でも、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリジル基、 5 ク ロロ 2 ピリジル基、 5 フルオロー 2 ピリジル基、 5 ブロモ—2 ピリジル基、 5 —ェチュル一 2 ピリジル基、 5 クロ口一 4 フルォロ一 2 ピリジル基、 4 クロ口 — 5 フルォロ 2 ピリジル基、 4 クロ口 3 ピリダジ -ル基、 4 -フルォロ 3— ピリダジ -ル基、 4ーブロモー 3—ピリダジ-ル基、 4 ェチ-ルー 3—ピリダジ -ル基 がさらに好ましい。
また、下記の基
[化 45]
Figure imgf000065_0001
[基中、 Y1 Y2、 R31および R32は、前記と同じものを示し、 1〜5の数字は位置を示す 。 ]において、 R31および R32としては、一方が水素原子またはハロゲン原子であり、他 方が水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基 またはハロゲノアルキル基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン 原子、アルキル基またはアルキ-ル基である場合が特に好ましい。その場合のハロ ゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましぐアルキル基とし てはメチル基が好ましぐアルキニル基としては、ェチニル基が特に好ましい。上記の 式で表される具体的な基としては、チェ-ル基、ピロリル基、フリル基、ォキサゾリル 基、チアゾリル基等が挙げられ、それらの基におけるハロゲン原子、アルキル基また はアルキニル基が置換する位置としては、特に限定されるべきものではないが、上記 の式中の 4位及び 5位が特に好ましい。具体的には、 4 クロロー 2 チェ-ル基、 4 フルオロー 2 チェ-ル基、 4ーブロモー 2 チェ-ル基、 4 ェチ-ルー 2 チェ -ル基、 4 クロ口 2 ピロリル基、 4 フルオロー 2 ピロリル基、 4 ブロモ—2— ピロリル基、 4 ェチュル— 2 ピロリル基、 4 クロ口 2 フリル基、 4 フルオロー 2 フリル基、 4ーブロモー 2 フリル基、 4 ェチ-ルー 2 フリル基、 5 クロロー 2 チェ-ル基、 5 フルオロー 2 チェ-ル基、 5 ブロモー 2 チェ-ル基、 5 ェ チ-ルー 2 チェ-ル基、 5 クロロー 2 チアゾリル基、 5 フルオロー 2 チアゾリ ル基、 5 ブロモー 2 チアゾリル基、 5 ェチ-ルー 2 チアゾリル基、 5 クロロー 2—ォキサゾリル基、 5 フルオロー 2—ォキサゾリル基、 5 ブロモー 2 ォキサゾリ ル基、 5 ェチ-ルー 2 ォキサゾリル基等を挙げることができる。特に 5 クロロー 2 チアゾリル基、 5 フルオロー 2 チアゾリル基、 5 ブロモー 2 チアゾリル基、 5 ェチニル 2—チアゾリル基が好まし 、。
さらには、下記の基
[0133] [化 46]
Figure imgf000066_0001
[0134] [基中、 1〜8の数字は位置を示し、それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ力 1個 および 5〜8の炭素原子の 、ずれ力 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換されて 、るこ とを示し、 R34〜R36は前記と同じものを示す。]において、それぞれの窒素原子の位 置はいずれの位置関係でもよぐ R34は水素原子またはハロゲン原子が好ましぐ R35 および R36は一方が水素原子またはハロゲン原子であり、他方が水素原子、シァノ基 、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基またはハロゲノアルキル 基である場合が好ましぐ中でも他方が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基または アルキ-ル基である場合が特に好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素 原子および臭素原子が好ましぐアルキル基としてはメチル基が好ましぐアルキ-ル 基としては、ェチニル基が特に好ましい。ハロゲン原子、アルキル基またはアルキ- ル基が置換する位置としては、特に限定されるべきものではないが、上記の式で表さ れる具体的な基としては、 6 クロロー 1, 5 ナフチリジンー2—ィル基、 6 フルォロ - 1, 5 ナフチリジンー2—ィル基、 6 ブロモー 1, 5 ナフチリジンー2—ィル基、 6 ェチ-ルー 1, 5 ナフチリジンー2—ィル基、 7 クロロー 1, 5 ナフチリジン 2—ィル基、 7 フルオロー 1, 5 ナフチリジンー2—ィル基、 7 ブロモー 1, 5 ナ フチリジンー2—ィル基、 7 ェチ-ルー 1, 5 ナフチリジンー2—ィル基、 6 クロ口 - 1, 5 ナフチリジン 3—ィル基、 6 フルオロー 1, 5 ナフチリジンー3 ィル基 、 6 ブロモー 1, 5 ナフチリジンー3—ィル基、 6 ェチ-ルー 1, 5 ナフチリジン —3—ィル基、 7 クロ口 1, 5 ナフチリジン— 3—ィル基、 7 フルォロ 1, 5- ナフチリジン 3—ィル基、 7 ブロモー 1, 5 ナフチリジン 3—ィル基、 7 ェチ -ル— 1, 5 ナフチリジン— 3—ィル基、 6 クロ口 1, 7 ナフチリジン— 2—ィル 基、 6 フルオロー 1, 7 ナフチリジンー2—ィル基、 6 ブロモー 1, 7 ナフチリジ ンー2—ィル基、 6 ェチ-ルー 1, 7 ナフチリジンー2—ィル基、 6 クロロー 1, 7 ナフチリジンー3—ィル基、 6 フルオロー 1, 7 ナフチリジンー3—ィル基、 6— ブロモー 1, 7 ナフチリジンー3—ィル基、 6 ェチ-ルー 1, 7 ナフチリジンー3— ィル基、 6 クロ口一 1, 8 ナフチリジン一 2—ィル基、 6 フルオロー 1, 8 ナフチリ ジンー2—ィル基、 6 ブロモー 1, 8 ナフチリジンー2—ィル基、 6 ェチ-ルー 1, 8 ナフチリジンー2—ィル基、 7 クロロー 1, 8 ナフチリジンー2—ィル基、 7 フ ルオロー 1, 8 ナフチリジンー2—ィル基、 7 ブロモー 1, 8 ナフチリジンー2—ィ ル基、 7 ェチ-ルー 1, 8 ナフチリジンー2—ィル基、 6 クロロー 1, 8 ナフチリ ジンー3—ィル基、 6 フルオロー 1, 8 ナフチリジンー3—ィル基、 6 ブロモー 1, 8 ナフチリジンー3—ィル基、 6 ェチ-ルー 1, 8 ナフチリジンー3—ィル基、 7— クロ口一 1, 8 ナフチリジン一 3—ィル基、 7 フルォロ一 1, 8 ナフチリジン一 3— ィル基、 7 ブロモー 1, 8 ナフチリジンー3—ィル基、 7 ェチ-ルー 1, 8 ナフチ リジンー3—ィル基、 6 クロロー 2, 5 ナフチリジンー3—ィル基、 6 フルオロー 2,
5 ナフチリジンー3—ィル基、 6 ブロモー 2, 5 ナフチリジンー3—ィル基、 6 ェ チニルー 2, 5 ナフチリジンー3—ィル基、 7 クロロー 2, 5 ナフチリジンー3—ィ ル基、 7 フルオロー 2, 5 ナフチリジン 3—ィル基、 7 ブロモー 2, 5 ナフチリ ジンー3—ィル基、 7 ェチ-ルー 2, 5 ナフチリジンー3—ィル基、 7 クロロー 2,
6 ナフチリジンー3—ィル基、 7 フルオロー 2, 6 ナフチリジンー3—ィル基、 7— ブロモー 2, 6 ナフチリジンー3—ィル基、 7 ェチ-ルー 2, 6 ナフチリジンー3— ィル基、 6 クロロー 2, 8 ナフチリジン 3—ィル基、 6 フルオロー 2, 8 ナフチリ ジンー3—ィル基、 6 ブロモー 2, 8 ナフチリジンー3—ィル基、 6 ェチ-ルー 2, 8 ナフチリジンー3—ィル基、 7 クロロー 2, 8 ナフチリジンー3—ィル基、 7 フ ルオロー 2, 8 ナフチリジンー3—ィル基、 7 ブロモー 2, 8 ナフチリジンー3—ィ ル基、 7 ェチ-ルー 2, 8 ナフチリジンー3—ィル基、等が挙げられる。特に好まし いものとしては、 7 クロ口一 2, 5 ナフチリジン一 3—ィル基、 7 フルォロ一 2, 5- ナフチリジン 3—ィル基、 7 ブロモー 2, 5 ナフチリジン 3—ィル基、 7 ェチ 二ルー 2, 5 ナフチリジンー3 ィル基等が挙げられる。
[0135] 上記の（a)〜 (1)の 12種の基に加えて、置換基を有することもあるチェノピロリル基 も好ましい。置換基は 1〜3個有してもよぐ置換基としては、水酸基、ニトロ基、ァミノ 基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノア ルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシ ル基、カルボキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N アルキル力ルバモイ ル基、 N, N ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、アミジノ基およ びアルコキシカルボ-ルアルキル基を挙げることができ、中でも、シァノ基、ハロゲン 原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基およびハロゲノアルキル基が好まし い。具体的には、 2 クロロチエノ [2, 3—b]ピロ一ルー 5—ィル基、 2 フルォロチェ ノ [2, 3— b]ピロール一 5—ィル基、 2 ブロモチエノ [2, 3— b]ピロール一 5—ィル 基または 2 ェチニルチエノ [2, 3— b]ピロール一 5 ィル基等を好まし 、ものとして 挙げることができる。
[0136] 基 Q1において、飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素基としては、例えば シクロペンチル基、シクロペンテ-ル基、シクロへキシル基、シクロへキセ-ル基、フ 工-ル基等を挙げることができ、シクロペンチル基、シクロへキシル基およびフエ-ル 基が好ましぐフエニル基がより好ましい。
[0137] 飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基とは、酸素原子、硫黄原子および窒素 原子力 選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する複素環が 1価の基となったも のを示し、例えばフリル基、ピロリル基、チェ-ル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピ ラゾリニル基、ォキサゾリル基、ォキサゾリニル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、チ アジアゾリル基、フラザニル基、ビラニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジ -ル基 、ピロリジ -ル基、ピペラジ-ル基、ピベリジ-ル基、ォキサジ-ル基、ォキサジアジ- ル基、モルホリニル基、チアジ-ル基、チアジアジ-ル基、チオモルホリニル基、テト ラゾリル基、トリァゾリル基、トリアジニル基、ァゼピニル基、ジァゼピニル基およびトリ ァゼピ二ル基等を挙げることができる。このうち、チェ-ル基、ピラゾリル基、イミダゾリ ル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、 ピリミジル基、ピリダジ -ル基、ピロリジニル基、ピペラジ-ル基、ピペリジニル基、モ ルホリニル基、チアジアジ-ル基およびトリァゾリル基が好ましい。チェニル基、チア ゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピ ロリジ-ル基、ピペラジニル基およびピベリジ-ル基がより好ましい。また、これらの複 素環式基のうち、含窒素複素環式基では、 N ォキシドとなってもよい。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基としては、基 Q3の説明 において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基と同じ ものを意味し、具体的な例としては、インデニル基、インダニル基、ナフチル基、テトラ ヒドロナフチル基、アントリル基、フエナントリル基等を挙げることができ、インデュル基 、インダニル基、ナフチル基およびテトラヒドロナフチル基が好ましい。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基としては、基 Q3の説明 において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基と同じ ものを意味し、具体的な例としては、ベンゾフリル基、イソべンゾフリル基、ベンゾチェ -ル基、インドリル基、インドリ-ル基、イソインドリル基、イソインドリ-ル基、インダゾリ ル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、 4 ォキソージヒドロキノリル基 (ジヒドロキノリン —4—オン）、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、クロメ -ル基、クロマ-ル基、イソクロマ-ル基、 4H— 4—ォキソベンゾビラ-ル基、 3, 4— ジヒドロー 4H—4—ォキソベンゾビラ-ル基、 4H—キノリジ-ル基、キナゾリ-ル基、 ジヒドロキナゾリ-ル基、テトラヒドロキナゾリ-ル基、キノキサリニル基、テトラヒドロキノ キサリニル基、シンノリ-ル基、テトラヒドロシンノリ-ル基、インドリジ-ル基、テトラヒド 口インドリジニル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロべンゾチアゾリル基、ベンゾォキ サゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基 、ナフチリジ-ル基、テトラヒドロナフチリジニル基、チェノビリジル基、テトラヒドロチェ ノビリジル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、チアゾロピリダジ- ル基、テトラヒドロチアゾロピリダジ-ル基、ピロ口ピリジル基、ジヒドロピロ口ピリジル基 、テトラヒドロピロ口ピリジル基、ピロ口ピリミジ -ル基、ジヒドロピロ口ピリミジ -ル基、ピリ ドキナゾリニル基、ジヒドロピリドキナゾリニル基、ピリドピリミジニル基、テトラヒドロピリド ピリミジニル基、ピラノチアゾリル基、ジヒドロピラノチアゾリル基、フロピリジル基、テト ラヒドロフロピリジル基、ォキサゾロピリジル基、テトラヒドロォキサゾロピリジル基、ォキ サゾロピリダジニル基、テトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、ピロ口チアゾリル基、ジ ヒドロピロ口チアゾリル基、ピロロォキサゾリル基、ジヒドロピロロォキサゾリル基、チエノ ピロリル基、チアゾロピリミジニル基、ジヒドロチアゾロピリミジニル基、 4—ォキソ—テト ラヒドロシンノリ-ル基、 1, 2, 4一べンゾチアジアジ-ル基、 1, 1ージォキシ 2H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジ-ル基、 1, 2, 4一べンゾォキサジアジ-ル基、シクロべ ンタビラ-ル基、チェノフラニル基、フロビラ-ル基、ピリドォキサジ-ル基、ビラゾロォ キサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル 基、ビラジノピリダジ-ル基、ベンズイソキノリル基、フロシンノリル基、ピラゾ口チアゾロ ピリダジ -ル基、テトラヒドロビラゾロチアゾロピリダジ-ル基、へキサヒドロチアゾロピリ ダジノビリダジ-ル基、イミダゾトリアジ-ル基、ォキサゾロピリジル基、ベンゾォキセピ -ル基、ベンゾァゼピ-ル基、テトラヒドロベンゾァゼピ-ル基、ベンゾジァゼピ-ル 基、ベンゾトリァゼピニル基、チェノアゼピニル基、テトラヒドロチェノアゼピ -ル基、チ エノジァゼピ-ル基、チェノトリアゼピ -ル基、チアゾロアゼピ-ル基、テトラヒドロチア ゾロアゼピ-ル基、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジ- ル基、 5, 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジ-ル基等を挙げ ることができる。このうち、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロべンゾチアゾリル基、チエノ ピリジル基、テトラヒドロチェノビリジル基、チエノピロリル基、チアゾロピリジル基、テト ラヒドロチアゾロピリジル基、チアゾロピリダジ-ル基、テトラヒドロチアゾロピリダジ-ル 基、ピロ口ピリミジ -ル基、ジヒドロピロ口ピリミジ -ル基、ピラノチアゾリル基、ジヒドロピ ラノチアゾリル基、フロピリジル基、テトラヒドロフ口ピリジル基、ォキサゾロピリジル基、 テトラヒドロォキサゾロピリジル基、ピロ口ピリジル基、ジヒドロピロ口ピリジル基、テトラヒ ドロピロ口ピリジル基、ォキサゾロピリダジ-ル基、テトラヒドロォキサゾロピリダジ-ル 基、ピロ口チアゾリル基、ジヒドロピロ口チアゾリル基、ピロロォキサゾリル基、ジヒドロピ ロロォキサゾリル基、チアゾロピリミジ -ル基、ジヒドロチアゾロピリミジ -ル基、ベンゾ ァゼピ-ル基、テトラヒドロベンゾァゼピ-ル基、チアゾロアゼピ-ル基、テトラヒドロチ ァゾロアゼピ -ル基、チェノアゼピ -ル基、テトラヒドロチェノアゼピ -ル基、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジ-ル基および 5, 6—トリメチレ ン 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基が好ましい。特にテトラヒドロベン ゾチアゾリル基、テトラヒドロチェノビリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、テトラヒ ドロチアゾロピリダジ-ル基、ジヒドロピロ口ピリミジ -ル基、ジヒドロピラノチアゾリル基 、テトラヒドロォキサゾロピリジル基、ジヒドロピロ口チアゾリル基、 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロ一 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジ-ル基および 5, 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジ-ル基が好まし 、。
上記の縮合複素環式基における縮合の形式には特に制限はなぐ例えばチェノビ リジンでは、チエノ [2, 3— b]ピリジン、チエノ [2, 3— c]ピリジン、チエノ [3, 2— b]ピ リジン、チエノ [3, 2— c]ピリジン、チエノ [3, 4— b]ピリジン、チエノ [3, 4— c]ピリジ ンのいずれでもよいが、チエノ [2, 3— c]ピリジンおよびチェノ [3, 2— c]ピリジンが 好ましい。チエノピロリル基では、チエノ [2, 3— b]ピロリル、チエノ [3, 2—b]ピロリル 基のいずれでもよい。チアゾロピリジンでは、チアゾロ [4, 5—b]ピリジン、チアゾロ [4 , 5— c]ピリジン、チアゾロ [5, 4—b]ピリジン、チアゾロ [5, 4— c]ピリジン、チアゾロ [ 3, 4— a]ピリジン、チアゾロ [3, 2— a]ピリジンのいずれでもよいが、チアゾロ [4, 5— c]ピリジンおよびチアゾロ [5, 4— c]ピリジンが好ましい。チアゾロピリダジンでは、チ ァゾロ [4, 5— c]ピリダジン、チアゾロ [4, 5— d]ピリダジン、チアゾロ [5, 4— c]ピリダ ジン、チアゾロ [3, 2—b]ピリダジンのいずれでもよいが、チアゾロ [4, 5— d]ピリダジ ンが好ましい。ピロ口ピリジンでは、ピロ口 [2, 3— b]ピリジン、ピロ口 [2, 3— c]ピリジ ン、ピロ口 [3, 2— b]ピリジン、ピロ口 [3, 2— c]ピリジン、ピロ口 [3, 4— b]ピリジン、ピ ロロ [3, 4— c]ピリジンのいずれでもよいが、ピロ口 [2, 3— c]ピリジンおよびピロ口 [3 , 2 c]ピリジンが好ましい。ピロ口ピリミジンでは、ピロ口 [3, 4— d]ピリミジン、ピロ口 [ 3, 2— d]ピリミジン、ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンのいずれでもよいが、ピロ口 [3, 4— d ]ピリミジンが好ましい。ピリドピリミジンでは、ピリド [2, 3— d]ピリミジン、ピリド [3, 2- d]ピリミジン、ピリド [3, 4 d]ピリミジン、ピリド [4, 3 d]ピリミジン、ピリド [1, 2-c] ピリミジン、ピリド [1, 2— a]ピリミジンのいずれでもよいが、ピリド [3, 4 d]ピリミジン およびピリド [4, 3— d]ピリミジンが好ましい。ピラノチアゾールでは、ピラノ [2, 3 -d] チアゾール、ピラノ [4, 3— d]チアゾール、ピラノ [3, 4— d]チアゾール、ピラノ [3, 2 d]チアゾールのいずれでもよいが、ピラノ [4, 3— d]チアゾールおよびピラノ [3, 4 —d]チアゾールが好ましい。フロピリジンでは、フロ [2, 3— b]ピリジン、フロ [2, 3 -c ]ピリジン、フロ [3, 2—b]ピリジン、フロ [3, 2— c]ピリジン、フロ [3, 4—b]ピリジン、 フロ [3, 4— c]ピリジンのいずれでもよいが、フロ [2, 3— c]ピリジンおよびフロ [3, 2 —c]ピリジンが好ましい。ォキサゾロピリジンでは、ォキサゾロ [4, 5—b]ピリジン、ォ キサゾ口 [4, 5— c]ピリジン、ォキサゾロ [5, 4— b]ピリジン、ォキサゾロ [5, 4— c]ピリ ジン、ォキサゾロ [3, 4— a]ピリジン、ォキサゾロ [3, 2— a]ピリジンのいずれでもよぐ ォキサゾロ [4, 5— c]ピリジンおよびォキサゾロ [5, 4— c]ピリジンが好ましい。ォキサ ゾロピリダジンでは、ォキサゾロ [4, 5— c]ピリダジン、ォキサゾロ [4, 5— d]ピリダジ ン、ォキサゾロ [5, 4— c]ピリダジン、ォキサゾロ [3, 4—b]ピリダジンのいずれでもよ いが、ォキサゾロ [4, 5— d]ピリダジンが好ましい。ピロ口チアゾールでは、ピロ口 [2, l—b]チアゾール、ピロ口 [1, 2— c]チアゾール、ピロ口 [2, 3— d]チアゾール、ピロ口 [3, 2— d]チアゾール、ピロ口 [3, 4— d]チアゾールのいずれでもよぐピロ口 [3, 4— d]チアゾールが好ましい。ピロ口ォキサゾールでは、ピロ口 [2, 1— b]ォキサゾール、 ピロ口 [1, 2 c]ォキサゾール、ピロ口 [2, 3— d]ォキサゾール、ピロ口 [3, 2— d]ォ キサゾール、ピロ口 [3, 4— d]ォキサゾールのいずれでもよいが、ピロ口 [3, 4— d]ォ キサゾールが好まし 、。ベンゾァゼピンでは、 1H— 1—ベンゾァゼピン、 1H— 2—ベ ンゾァゼピン、 1H— 3 ベンゾァゼピンのいずれでもよいが、 1H— 3 ベンゾァゼピ ンが好ましい。チアゾロ [4, 5— c]ァゼピンでは、 4H—チアゾロ [4, 5— c]ァゼピン、 4H—チアゾロ [4, 5— d]ァゼピン、 4H—チアゾロ [5, 4— c]ァゼピンのいずれでも よいが、 4H—チアゾロ [4, 5 d]ァゼピンが好ましい。チエノ [2, 3— c]ァゼピンで は、 4H チエノ [2, 3 d]ァゼピン、 4H チエノ [3, 2 c]ァゼピンのいずれでもよ いが、 4H チエノ [2, 3 d]ァゼピンが好ましい。
また、これらの複素環式基のうち、含窒素複素環式基では、 N—ォキシドとなっても よい。なお、上記の置換基が Q2と結合する位置は、特に限定されない。
上記の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素基、飽和もしくは不飽和の 5 〜7員の複素環式基、飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基は、それぞれ 1〜 3個の置換基を有することもあり、その置換基としては、水酸基、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子、ヨウ素原子のハロゲン原子、ハロゲン原子が 1個〜 3個置換したハロ ゲノアルキル基、アミノ基、シァノ基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、直鎖状、分枝 状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 (以下、 C Cアルキル基といい、直鎖
1 6
状、分枝状および環状のものを意味する；例えば、メチル基、ェチル基、イソプロピル 基、 tert ブチル基などの直鎖または分枝状の C -Cアルキル基、シクロプロピル
1 6
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、 1ーメチルシクロプロピル基などの C Cシ
3 6 クロアルキル基）、 c 3 -cシクロアルキル
6 c 1 -cアルキル基（例えば、シクロプロピル
6
メチル基など）、ヒドロキシ c -cアルキル基（例えば、ヒドロキシェチル基、 1， 1ージ
1 6
メチル 2—ヒドロキシェチル基など）、 C— Cアルコキシ基 (例えば、メトキシ基、ェ
1 6
トキシ基など）、 c -cアルコキシ c -cアルキル基、カルボキシル基、 c -cカル
1 6 1 6 2 6 ボキシアルキル基（例えば、カルボキシメチル基など）、 C Cアルコキシカルボ二
2 6
ル C Cアルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、 tert ブトキシカルボ二
1 6
ルメチル基など）、 c -cアルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、
2 6 C 2—Cァ
6 ルケニル基 (例えば、ビニル基、ァリル基など）、 C Cアルキ-ル基 (例えば、ェチ
2 6
-ル基、プロピ-ル基など）、 C Cアルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカル
2 6
ボニル基、エトキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカルボ-ル基など）、ァミノ C—C
1 6 アルキル基（例えば、アミノメチル基、アミノエチル基など）、 C— Cアルキルアミノ C
1 6 1
— Cアルキル基（例えば、 N—メチルァミノメチル基、 N ェチルァミノメチル基など）
6
、ジ（C— Cアルキル）ァミノ C— Cアルキル基（例えば、 N, N ジメチルアミノメチ
1 6 1 6
ル基、 N, N ジェチルァミノメチル基、 N ェチルー N メチルアミノエチル基など） 、 C—Cアルコキシカルボ-ルァミノ C—Cアルキル基（例えば、メトキシカルボ-
2 6 1 6
ルアミノエチル基、 tert ブトキシカルボ-ルアミノエチル基など）、 C—Cアルカノ
1 6 ィル基（例えば、ホルミル基、ァセチル基、メチルプロピオ-ル基、シクロペンタンカル ボ-ル基など）、 c Cアルカノィルァミノ C— Cアルキル基（例えば、ァセチルアミ
1 6 1 6
ノメチル基など）、 c -cアルキルスルホ -ル基（例えば、メタンスルホ-ル基など）、
1 6
c -cアルキルスルホ -ルァミノ c -cアルキル基（例えば、メタンスルホ -ルァミノ
1 6 1 6
メチル基など）、力ルバモイル基、 c Cアルキル力ルバモイル基（例えば、メチルカ
1 6
ルバモイル基、ェチルカルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、 tert ブチル 力ルバモイル基など）、 N, N ジ（C -Cアルキル）力ルバモイル基（例えば、ジメチ
1 6
ルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、メチルェチルカルバモイル基など）、 C — Cアルキルアミノ基（例えば、 N—メチルァミノ基、 N ェチルァミノ基など）、ジ（C
1 6
— Cアルキル）アミノ基（例えば、 N, N ジメチルァミノ基、 N, N ジェチルァミノ
1 6
基、 N ェチルー N—メチルァミノ基など）、アミノスルホ -ル基、ァリールスルホ-ル 基 (例えば、フエニルスルホニル基など）、ハロゲン原子等が置換してもよいァリール カルボ-ル基（ベンゾィル基、 4 フルオローベンゾィル基など）、 C—Cアルコキシ
2 6 カルボ-ル（C— Cアルキル）ァミノ C— Cアルキル基（例えば、メトキシカルボ-ル
1 6 1 6
(メチル）アミノメチル基、 tert ブトキシカルボ-ル (メチル）アミノメチル基など）、 C —Cアルキルスルホ-ル C—Cアルキル基（例えば、メチルスルホ -ルメチル基な
6 1 6
ど）、 1個または同種もしくは異種の 2個の窒素、酸素または硫黄原子を含む 5〜6員 の複素環式基 (例えば、ピロリジ -ル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリ -ル基、ピリジル基、ピリミジ -ル基、テトラヒドロビラニル基など）、上記の 5〜6員の 複素環式基—C—Cアルキル基 (例えば、モルホリノメチル基など）上記の 5〜6員
1 4
の複素環式基—カルボ-ル基（例えば、ピロリジノカルボ-ル基など）、上記の 5〜6 員の複素環式基 アミノー C Cアルキル基 (例えば、 N （ォキサゾールー 2—ィ
1 4
ル)アミノメチル基など）、上記の 5〜6員の複素環式基ーァミノ基 (例えば、ピリジルァ ミノ基など）、上記の 5〜6員の複素環式基 ォキシ基 (例えば、 4 ピリジニルォキシ 基、（1ーメチルイミノピぺリジン 4 ィル)ォキシ基など）、 3〜6員の複素環式基 カルボ-ルー C—Cアルキル基（例えば、 4, 4ージォキソチオモルホリン— 1ーィル
1 4
)カルボ-ルメチル基など）および上記の 5〜6員の複素環式基（C— Cアルキル）ァ
1 6
ミノ一 C— Cアルキル基（例えば、 N— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾール 2—
1 4
ィル） N—メチルァミノメチル基など）等を挙げることができる。 [0141] Q1の具体的な例としては、 2 アミノスルホユルフェ-ル基等の 5〜6員の環状炭化 水素基、 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル 基、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル基、 5 シクロプロ ピル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル基、 5—カルボ キシメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2—ィル基、 5— ブチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2—ィル基、 5—（4 ピリジル） 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル基、 5—メ チルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4, 5— c]ピリジン一 2—ィル基、 6 メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [2, 3— c]ピリジン 2—ィノレ基、 5—メチノレー 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロォキサゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル基、 5—メチルー 4, 6— ジヒドロ一 5H ピロ口 [3, 4— d]チアゾール 2—ィル基、 5, 7 ジヒドロー 6—メチ ルビロロ [3, 4— d]ピリミジン— 2—ィル基、 5, 6 ジメチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [4, 5— d]ピリダジン一 2—ィル基、 5, 6 ジメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロォキサゾロ [4. 5— d]ピリダジン 2—ィル基、 5 ジメチルアミノー 4, 5, 6, 7— テトラヒドロべンゾ [d]チアゾール 2—ィル基、 5—（4 ピリジル） 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル基、 6, 7 ジヒドロ一 4H ピラノ [4, 3 d]チアゾールー 2 ィル基等の 2環性複素環式基、 4 ピリジル基、 2 ピリジル基 等のピリジル基、 4, 5 ジヒドロォキサゾールー 2 ィル基等のジヒドロォキサゾリル 基、 4 [N—（4, 5 ジヒドロォキサゾールー 2 ィル） N メチルアミノメチル]チ ォフェンー2—ィル基、 4 [N— (4, 5 ジヒドロォキサゾールー 2 ィル） N—メチ ルァミノメチル ]—3 クロロチォフェン一 2—ィル基、 5— (N—メチルアミノメチル）チ ァゾールー 2—ィル基、 5—（N—メチルアミノメチル）チォフェン 2—ィル基、 5— ( N, N ジメチルアミノメチル）チアゾール—2—ィル基、 5— (N, N ジメチルアミノメ チル）チォフェン 2—ィル基、 5—(N, N ジメチルアミノメチル）ピリジン 2—ィル 基等の 5〜6員の複素環式基を挙げることができる。
[0142] 基 Q2において、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基としては、例 えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタ メチレン基、へキサメチレン基等を挙げることができる。 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6のァルケ-レン基としては、例えば、ビ-レン 基、プロべ-レン基、ブテ-レン基、ペンテ-レン基等を挙げることができる。なお、二 重結合の位置は特に限定されるものではない。
直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6のアルキ-レン基としては、ェチ-レン基、プ ロビニレン基、プチ-レン基、ペンチ-レン基、へキシュレン基等を挙げることができ る。なお、三重結合の位置は特に限定されるものではない。
2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素基とは、基 Q3の説明にお 、て 記載した飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素が 2価の基となったものを意 味し、具体的な例としては、シクロへキシレン基、シクロへキセ-レン基、フエ-レン基 等を挙げることができ、シクロへキシレン基およびフエ-レン基が好まし 、。
[0143] 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基とは、基 Q3の説明において記載 した飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環が 2価の基となったものを意味し、具体的 な例としては、フラン、ピロール、チォフェン、ピラゾール、イミダゾール、ォキサゾール 、ォキサゾリジン、チアゾール、チアジアゾール、フラザン、ピラン、ピリジン、ピリミジン 、ピリダジン、ピロリジン、ピぺラジン、ピぺリジン、ォキサジン、ォキサジァジン、モル ホリン、チアジン、チアジアジン、チオモルホリン、テトラゾール、トリァゾール、トリアジ ン、ァゼピン、ジァゼピン、トリァゼピン等が 2価の基となったものを挙げることができ、 中でもピラゾール、イミダゾール、ォキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、フラザ ン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロリジン、ピぺラジン、ピぺリジン、トリァゾーノレ、 トリアジン、ァゼピン、ジァゼピンおよびトリァゼピンが 2価の基となったものを好ましい 例として挙げることができる。
[0144] 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基としては、基 Q3 の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素 力^価の基となったものを意味し、具体的な例としては、インデン、インダン、ナフタレ ン、テトラヒドロナフタレン、アントラセン、フエナントレン等が 2価の基となったものを挙 げることができ、インダンおよびナフタレンが 2価の基となったものを好まし 、例として 挙げることができる。
2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基としては、基 Q3 の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環が 2価の基となったものを意味し、具体的な例としては、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン 、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン 、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、キノキ サリン、テトラヒドロキノキサリン、シンノリン、テトラヒドロシンノリン、インドリジン、テトラヒ ドロインドリジン、ベンゾチアゾール、テトラヒドロべンゾチアゾール、ナフチリジン、テト ラヒドロナフチリジン、チェノビリジン、テトラヒドロチェノビリジン、チアゾロピリジン、テ トラヒドロチアゾロピリジン、チアゾロピリダジン、テトラヒドロチアゾロピリダジン、ピロ口 ピリジン、ジヒドロピロ口ピリジン、テトラヒドロピロ口ピリジン、ピロ口ピリミジン、ジヒドロピ ロロピリミジン、ジヒドロピリドキナゾリン、ピラノチアゾール、ジヒドロピラノチアゾール、 フロピリジン、テトラヒドロフ口ピリジン、才キサゾロピリジン、テトラヒドロォキサゾロピリジ ン、ォキサゾロピリダジン、テトラヒドロォキサゾロピリダジン、ピロ口チアゾール、ジヒド 口ピロ口チアゾール、ピロロォキサゾール、ジヒドロピロロォキサゾール、ベンゾァゼピ ン等が 2価の基となったものを挙げることができ、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン、ィ ンドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチアゾ ール、ナフチリジン、チェノビリジン、チアゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリジン、 チアゾロピリダジン、ピロ口ピリジン、テトラヒドロピロ口ピリジン、ピリドピリミジン、ピラノ チアゾール、ジヒドロピラノチアゾール、フロピリジン、ォキサゾロピリジン、ォキサゾロ ピリダジン、ピロ口チアゾール、ジヒドロピロ口チアゾール、ピロ口ォキサゾールおよび ジヒドロピロ口ォキサゾールが 2価の基となったものを好ましい例として挙げることがで きる。上記の縮合複素環式基における縮合の形式には特に制限はなぐ例えばナフ チリジンでは、 1, 5—、 1, 6—、 1, 7—、 1, 8—、 2, 6—、 2, 7—ナフチリジンの!/ヽず れでもよぐチェノビリジンでは、チエノ [2, 3—b]ピリジン、チエノ [2, 3— c]ピリジン 、チエノ [3, 2— b]ピリジン、チエノ [3, 2— c]ピリジン、チエノ [3, 4— b]ピリジン、チ エノ [3, 4— c]ピリジンのいずれでもよぐチアゾロピリジンでは、チアゾロ [4, 5 -b] ピリジン、チアゾロ [4, 5— c]ピリジン、チアゾロ [5, 4—b]ピリジン、チアゾロ [5, 4— c]ピリジン、チアゾロ [3, 4— a]ピリジン、チアゾロ [3, 2— a]ピリジンのいずれでもよく 、チアゾロピリダジンでは、チアゾロ [4, 5— c]ピリダジン、チアゾロ [4, 5— d]ピリダジ ン、チアゾロ [5, 4— c]ピリダジン、チアゾロ [3, 2—b]ピリダジンのいずれでもよぐピ ロロピリジンでは、ピロ口 [2, 3— b]ピリジン、ピロ口 [2, 3— c]ピリジン、ピロ口 [3, 2- b]ピリジン、ピロ口 [3, 2— c]ピリジン、ピロ口 [3, 4— b]ピリジン、ピロ口 [3, 4— c]ピリ ジンのいずれでもよぐピロ口ピリミジンでは、ピロ口 [3, 4— d]ピリミジン、ピロ口 [3, 2
—d]ピリミジン、ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンのいずれでもよぐピリドピリミジンでは、ピ リド [2, 3— d]ピリミジン、ピリド [3, 2— d]ピリミジン、ピリド [3, 4— d]ピリミジンのいず れでもよぐピラノチアゾールでは、ピラノ [2, 3— d]チアゾール、ビラノ [4, 3— d]チ ァゾール、ピラノ [3, 4— d]チアゾール、ビラノ [3, 2— d]チアゾールのいずれでもよ く、フロピリジンでは、フロ [2, 3—b]ピリジン、フロ [2, 3— c]ピリジン、フロ [3, 2-b] ピリジン、フロ [3, 2— c]ピリジン、フロ [3, 4— b]ピリジン、フロ [3, 4— c]ピリジンの いずれでもよぐォキサゾロピリジンでは、ォキサゾロ [4, 5—b]ピリジン、ォキサゾロ [
4, 5— c]ピリジン、ォキサゾロ [5, 4— b]ピリジン、才キサゾロ [5, 4— c]ピリジン、ォ キサゾ口 [3, 4— a]ピリジン、ォキサゾロ [3, 2— a]ピリジンのいずれでもよぐォキサ ゾロピリダジンでは、ォキサゾロ [4, 5— c]ピリダジン、ォキサゾロ [4, 5— d]ピリダジ ン、ォキサゾロ [5, 4— c]ピリダジン、ォキサゾロ [3, 4—b]ピリダジンのいずれでもよ く、ピロ口チアゾールでは、ピロ口 [2, l—b]チアゾール、ピロ口 [1, 2— c]チアゾール
、ピロ口 [3, 2— d]チアゾール、ピロ口 [3, 4— d]チアゾールのいずれでもよぐピロ口 ォキサゾールでは、ピロ口 [2, 1— b]ォキサゾール、ピロ口 [1, 2— c]ォキサゾール、 ピロ口 [2, 3— d]ォキサゾール、ピロ口 [3, 2— d]ォキサゾール、ピロ口 [3, 4— d]ォ キサゾ一ルの 、ずれでもよぐまたこれらの縮合形式以外のものでもよ 、。 上記の 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素基、 2価の飽和もしくは 不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の 縮合炭化水素基、および 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複 素環式基は、それぞれ 1〜3個の置換基を有することもあり、その置換基としては、水 酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のハロゲン原子、ハロゲン原子 力 個から 3個置換したハロゲノアルキル基、アミノ基、シァノ基、アミノアルキル基、ァ ミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキ ル基 (例えば、メチル基、ェチル基など)、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基 (例えば、メトキシ基、エトキシ基など）、直鎖状、分枝状もしくは環状 の炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基が置換したアミジノ基 (例えば、メトキシカ ルポニルアミジノ基、エトキシカルボ-ルアミジノ基など）、直鎖状、分枝状もしくは環 状の炭素数 2〜6のァルケ-ル基 (例えば、ビュル基、ァリル基など）、直鎖状もしくは 分枝状の炭素数 2〜6のアルキ-ル基 (例えば、ェチュル基、プロピニル基など）、直 鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基 (例えば、メトキ シカルボニル基、エトキシカルボ-ル基など）および力ルバモイル基等を挙げることが できる。
上記の Q2のうち、単結合、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5 〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5 〜7員の複素環式基および置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合複素環式基が好ましぐ中でも単結合、 2価の飽和もしくは 不飽和の 5〜6員の環状炭化水素基、 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環 式基がより好ましい。
さらに、基 Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合複素環式基である場合には、基 Q2は単結合が好ま 、。
さらに、基 Q1が、置換基を有することもあるチェノビリジル基、置換基を有することも あるテトラヒドロチェノビリジル基、置換基を有することもあるチアゾロピリジル基、置換 基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、置換基を有することもあるチアゾ ロピリダジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリダジ-ル基、置換 基を有することもあるピラノチアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピラノチア ゾリル基、置換基を有することもあるフロピリジル基、置換基を有することもあるテトラヒ ドロフロピリジル基、置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、置換基を有する こともあるテトラヒド口才キサゾ口ピリジル基、置換基を有することもあるピロ口ピリジル 基、置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、置換基を有することもあるテト ラヒドロピロ口ピリジル基、置換基を有することもあるピロ口ピリミジニル基、置換基を有 することもあるジヒドロピロ口ピリミジ -ル基、置換基を有することもあるォキサゾロピリ ダジ-ル基、置換基を有することもあるテトラヒドロォキサゾロピリダジ-ル基、置換基 を有することもあるピロ口チアゾリル基、置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾ リル基、置換基を有することもあるピロ口才キサゾリル基、置換基を有することもあるジ ヒドロピロロォキサゾリル基、置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、置換基を 有することもあるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるチアゾロピ リミジ-ル基、置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリミジニル基、置換基を有 することもあるベンゾァゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾァゼ ピニル基、置換基を有することもあるチアゾロアゼピ-ル基、置換基を有することもあ るテトラヒドロチアゾロアゼピ-ル基、置換基を有することもあるチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチェノアゼピ -ル基、置換基を有することもある 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロ一 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、または置換基 を有することもある 5, 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジ-ル 基であり、基 Q2が単結合であるものがより好ましい。
また、基 Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化 水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基 である場合には、基 Q2が、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基であるものが好ましぐ基 Q1— Q2—としては、 4— (4—ピリジル )フエ-ル基、 4一（2 ピリジル）フエ-ル基、 5—（4一ピリジル）チアゾリル基、 1 （4 —ピリジル）ピペリジル基、 4— (4 ピリジル）ピペリジル基、 4 ヒドロキシ一 1— (4— ピリジル）ピぺリジン— 4—ィル基、ビフエ-リル基、 4— (2—アミノスルフォユルフェ- ル）フエ-ル基、 4一（2 アミジノフエ-ル）フエ-ル基、 4一（2—メチルスルフォ-ル フエ-ル）フエ-ル基、 4一（2 ァミノメチルフエ-ル）フエ-ル基、 4一（2—力ルバモ ィルフヱ-ル）フエ-ル基、 4一（2 イミダゾリル）フエ-ル基、 4一（1ーメチルー 2—ィ ミダゾリル）フエ-ル基、 4一（2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリミジン— 2 ィル）フエ-ル基 、 4— (1—メチノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリミジン一 2—ィノレ）フエ二ノレ基、 4— (5 ーテトラゾリル）フエ-ル基、 1一（4 ピリジル）ピぺリジンー4ーィル基、 3—（4ーピぺ リジル)イソォキサゾリン 5—ィル基、 3—（4 アミジノフエ-ル)イソォキサゾリンー5 ーィル基、 3—（4ーピペリジル)イソォキサゾリジン 5—ィル基、 3—（4 アミジノフ ェ -ル)イソォキサゾリジン— 5—ィル基、 2— (4 ピペリジル）—1, 3, 4 チアジア ゾール—5—ィル基、 2— (4 ァミノフエ-ル）— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィ ル基、 4一（4ーピペリジル）ピぺリジン 1ーィル基、 4一（4ーピペリジル）ピぺラジン - 1—ィル基、 4一（4一ピぺラジュル)ピぺラジン一 1—ィル基、 1— (4 ピリミジ -ル )ピペリジン— 1—ィル基、 1— (2—メチルピリミジン— 4—ィル）ピぺリジン— 4—ィル 基、 1— (4 ピリミジ -ル）ピロリジン— 3—ィル基、 1— (4—メチルピリミジン— 6—ィ ル）ピぺラジンー4ーィル基、 1一（2 メチルピリミジン— 4 ィル）ピロリジンー4ーィ ル基、 1— (6 クロ口ピリミジン— 4—ィル）ピぺリジン— 4—ィル基、 5— (4 クロロフ ェ -ル）チォフェン 2—ィル基、 2—（4 クロ口フエ-ル）チアゾールー 4ーィル基、 3— (4 クロ口フエ-ル）— 1H ピロール— 2—ィル基、 4— (4 ピリミジ -ル）フエ- ル基、 4一（4 イミダゾリル）フエ-ル基、 5 （ピリジン 4 ィル）ピリミジン 2—ィ ル基、 2，一 [(ジメチルァミノ)メチル] [1, 1，ービフヱ-ル] 4ーィル基、 4 [2—(ヒ ドロキシメチル）ピリジン一 4—ィル]フエ-ル基、 4— [2— (アミノメチル）ピリジン一 4 ィル]フエ-ル基、 2，一（アミノスルホ -ル） [1, ービフヱ-ル]ー4ーィル基、 4 (3—ォキソモルホリンー4 ィル)フエニル基などを好ましい例として挙げることができ る。
基 T1は、カルボ-ル基、スルホ-ル基、基—C( = 0)—C( = 0)—N(R，）一、基— C( = S)— C( = 0)— N(R，）一、基 C( = 0)— C( = S)— N(R，）一、基 C( = S )— C( = S)— N(R') (基中、 R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキ シ基を示す。）、基— C( = 0)— A1— N(R，，） （基中、 A1は置換基を有することもあ る炭素数 1〜5のアルキレン基を示し、 R' 'は水素原子、水酸基、アルキル基または アルコキシ基を示す。）、基— C( = 0)— NH―、基— C( = S)— NH―、基— C(= O)― NH— NH―、基— C( = 0)― A2— C( = 0) - (基中、 A2は単結合または炭素 数 1〜5のアルキレン基を示す。）、基— C( = 0)— A3— C( = 0)— NH— (基中、 A3 は炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。）、基— C( = 0)― C( = NORa)― N(Rb)―、 基— C( = S)― C( = NORa)― N(Rb)—(基中、 は水素原子、アルキル基または アルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示 す。）、基 C( = 0) - N = N -、基 C( = S) - N = N -、基 C( = NORC) - C( =0) -N(Rd) - (基中、 は水素原子、アルキル基、アルカノィル基、ァリール基ま たはァラルキル基を示し、 Rdは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を 示す。）、基— C( = N— N(Re) (Rf))-C( = 0)— N(Rg) - (基中、 Reおよび Rfは各 々独立して、水素原子、アルキル基、アルカノィル基、アルキル（チォカルボ-ル）基 を示し、 は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。）、基— C( =0) NH— C( = 0)—、基 C( = S)— NH— C( = 0)—、基 C( = 0)— NH C( = S)—、基 C( = S)— NHC( = S)—、基 C( = 0)— NH— SO—、基 S
2
O—NH—、基一 C( = NCN)—NH— C( = 0)—、基一 C( = S)—C( = 0)—また
2
はチォカルボ二ル基を示す。
[0149] 上記基中、 A\ A2および A3における炭素数 1〜5のアルキレン基としては、炭素数 1〜5の直鎖状、分枝状または環状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、ェ チレン基、プロピレン基、シクロプロピレン基、 1, 3 シクロペンチレン基などが挙げら れる。 R，、 ，、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Rfおよび Rgにおいて、アルキル基としては、炭 素数 1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、 ェチル基などが挙げられる。アルコキシ基としては、炭素数 1〜6の直鎖状、分枝状ま たは環状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基などが挙げられる
[0150] Ra、 Re、 Reおよび Rfにお 、て、アルカノィル基としては、直鎖状、分枝状または環状 の炭素数 1〜6のアルキル基とカルボニル基とから構成される基を意味し、例えば、ァ セチル基、プロピオ-ル基などが挙げられる。
[0151] において、ァリール基としては、炭素数 6〜14のものを意味し、例えば、フエ-ル 基、ナフチル基などが挙げられる。ァラルキル基としては、炭素数 1〜6の直鎖状、分 枝状または環状のアルキル基に炭素数 6〜14のァリール基が置換したものを意味し 、例えば、ベンジル基、フエネチル基などが挙げられる。
[0152] 基 T1としてはカルボ-ル基、基一 C( = 0)— C( = 0)— N(R，）一、基一 C( = S) - C( = 0)— N(R，）一、基 C( = 0)— C( = S)— N(R，）一、基 C( = S)— C( = S )— N(R，） および基— C( = 0) -CH— N(R，，） が好ましく、特にカルボ-ル基 ゝ基 C ( = 0)— C ( = 0)— N (R，）一、基 C ( = S)— C ( = 0)— N (R，）一、基 C ( = 0)— C ( = S)— N (R，）一および基一 C ( = S)— C ( = S)— N (R，）一が好まし い。
[0153] T1がカルボ-ル基またはスルホ-ル基であって、基 Q3が前記の 12種の基のうち、（ b)、 （f)、 （g)、 （h)、 （i)、 （j)、 (k)および (1) (ただし、基 (f)中、 Nは R19が置換する環 の炭素原子の 2個が窒素原子に置換されて 、る）である場合が好ま 、。
T1が基 C ( = 0)—C ( = 0)—N (R，）一、基一 C ( = S)—C ( = 0)—N (R，）一、 基一 C ( = 0)— C ( = S)— N (R，）一または基一 C ( = S)— C ( = S)— N (R，）一であ つて、基 Q3が前記の 12種の基のうち、（i)、 （j)および (k)である場合が好ましい。
[0154] 以下に各工程について詳細に述べる。
<工程 (i) >
工程 (i)は、化合物 (X)を得る工程である。
化合物 (VI— I)と化合物 (IX)またはその塩を適当な塩基存在下に不活性の溶媒 中で一 78°C〜150°Cで反応させることによりィ匕合物 (X)を製造することができる。化 合物 (IX)の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩 、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などを挙げることができる。
[0155] 上記の各工程に用いる具体的な塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素 化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩 、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸ィ匕物もしくは水素化物；または n—ブ チルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキ ルァミノリチウムに代表される有機金属塩基、リチウムビス（トリメチルシリル)アミドのよ うなビスシリルァミンの有機金属塩基、またはピリジン、 2, 6—ルチジン、コリジン、 4 ージメチルァミノピリジン、トリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、ジイソプロピルェ チルァミン、ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデクー 7 ェン（DBU)のような有機塩基な どを挙げることができる。
[0156] 本反応に用いる不活性の溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素 などのハロゲン化アルキル系溶媒；テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキ サンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒; N, N—ジメチ ルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリジン— 2—オンなどの アミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシド、スル ホランなどのスルホキシド系溶媒；アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン系溶媒、 ァセトニトリル、酢酸 (炭素数 1〜4のアルキル)エステル類、アセトンなどを使用するこ とも可能である。
また、化合物 (IX)は、必要に応じて混合酸無水物、酸ハロゲンィ匕物または活性ェ ステル等に誘導して力 反応させてもよい。この反応においては、ペプチド合成に通 常使用される反応試薬や条件を準用すればよい。上記の混合酸無水物は、例えば クロ口ぎ酸ェチル、クロ口ぎ酸イソブチル等のクロ口ぎ酸エステル類を塩基存在下に 化合物 (IX)と反応させることにより製造できる。酸ハロゲン化物は、化合物 (IX)を塩 化チォニル、ォキザリルクロリド等の酸ハロゲンィ匕物で処理することにより製造できる。 活性エステルには各種のものがある力 例えば p— -トロフエノール等のフエノール類 、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは N—ヒドロキシスクシンイミドなどと化合物（ IX)を N, N，—ジシクロへキシルカルボジイミドあるいは 1—ェチル—3— (3—ジメチ ルァミノプロピル)カルポジイミド '塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させることにより 製造できる。また、活性エステルは、化合物 (IX)とペンタフルオロフェ-ル トリフル ォロアセテートなどとの反応、化合物 (IX)と 1—ベンゾトリアゾリルォキシトリピロリジノ ホスホ-ゥム へキサフルォロホスファイトとの反応、化合物（IX)とシァノホスホン酸ジ ェチルとの反応（塩入法）、化合物（IX)とトリフエ-ルホスフィンおよび 2, 2，—ジピリ ジルジスルフイドとの反応（向山法)などによっても製造することができる。その様にし て得た化合物 (IX)の混合酸無水物、酸ハロゲンィ匕物または活性エステルをィ匕合物（ VI - 1)と適当な塩基存在下に不活性の溶媒中で— 78°C〜 150°Cで反応させること により化合物 (A)を製造することができる。
上記の各工程に用いる具体的な塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素 化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩 、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸ィ匕物もしくは水素化物；または n—ブ チルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキ ルァミノリチウムに代表される有機金属塩基、リチウムビス（トリメチルシリル)アミドのよ うなビスシリルァミンの有機金属塩基、またはピリジン、 2, 6—ルチジン、コリジン、 4 ージメチルァミノピリジン、トリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、ジイソプロピルェ チルァミン、ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデクー 7 ェン（DBU)のような有機塩基な どを挙げることができる。
本反応に用いる不活性の溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素 などのハロゲン化アルキル系溶媒；テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキ サンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒; N, N ジメチ ルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリジン— 2—オンなどの アミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシド、スル ホランなどのスルホキシド系溶媒；アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン系溶媒、 ァセトニトリル、酢酸 (炭素数 1〜4のアルキル)エステル類、アセトンなどを使用するこ とも可能である。
[0157] <工程 (j) >
工程 (j)は、化合物 (X)またはその塩力 保護基 (R1)を脱離させて化合物 (XI)又 はその塩を得る工程である。
当該脱保護反応は、保護基の種類等に応じて、通常使用される試薬や条件を選択 すればよい。例えば、保護基が tert ブトキシカルボ-ル基の場合には、 20〜70 °Cでトリフルォロ酢酸、塩酸、硫酸、 p トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸 で処理すればよい。
[0158] <工程（k) >
工程 (k)は、化合物 (A)を得る工程である。カルボン酸 (XII)またはその塩は、必要 に応じて混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステル等に誘導してから反応 させてもよい。この反応においては、ペプチド合成に通常使用される反応試薬ゃ条 件を準用すればよい。上記の混合酸無水物は、例えばクロ口ぎ酸ェチル、クロ口ぎ酸 イソブチル等のクロ口ぎ酸エステル類を塩基存在下にカルボン酸 (ΧΠ)と反応させる ことにより製造できる。酸ハロゲン化物は、カルボン酸 (ΧΠ)を塩ィ匕チォニル、ォキザ リルクロリド等の酸ハロゲンィ匕物で処理することにより製造できる。活性エステルには 各種のものがあるが、例えば p -トロフエノール等のフエノール類、 N ヒドロキシべ ンゾトリアゾールあるいは N ヒドロキシスクシンイミドなどとカルボン酸（ΧΠ)を N, N， ージシクロへキシルカルボジイミドあるいは 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロ ピル)カルポジイミド '塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させることにより製造できる。 また、活性エステルは、カルボン酸（ΧΠ)とペンタフルォロフエ-ル トリフルォロアセ テートなどとの反応、カルボン酸 (ΧΠ)と 1—ベンゾトリァゾリルォキシトリピロリジノホス ホ -ゥム へキサフルォロホスファイトとの反応、カルボン酸 (ΧΠ)とシァノホスホン酸 ジェチルとの反応（塩入法）、カルボン酸 (XII)とトリフエ-ルホスフィンおよび 2, 2， - ジピリジルジスルフイドとの反応（向山法)などによっても製造することができる。その 様にして得たカルボン酸 (ΧΠ)の混合酸無水物、酸ハロゲンィ匕物または活性エステ ルを化合物 (X— I)と適当な塩基存在下に不活性の溶媒中で 78°C〜150°Cで反 応させることによりィ匕合物 (A)を製造することができる。
上記の各工程に用いる具体的な塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素 化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩 、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸ィ匕物もしくは水素化物；または n—ブ チルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキ ルァミノリチウムに代表される有機金属塩基、リチウムビス（トリメチルシリル)アミドのよ うなビスシリルァミンの有機金属塩基、またはピリジン、 2, 6—ルチジン、コリジン、 4 ージメチルァミノピリジン、トリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、ジイソプロピルェ チルァミン、ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデクー 7 ェン（DBU)のような有機塩基な どを挙げることができる。
本反応に用いる不活性の溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素 などのハロゲン化アルキル系溶媒；テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジォキ サンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒; N, N ジメチ ルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリジン— 2—オンなどの アミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシド、スル ホランなどのスルホキシド系溶媒；アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン系溶媒、 ァセトニトリル、酢酸 (炭素数 1〜4のアルキル)エステル類、アセトンなどを使用するこ とも可能である。
カルボン酸 (XII)の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えば、ナト リウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などを挙げることがで きる。
[0159] 化合物 (A)には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来する光学異性体が存 在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体及びこれらの混合物のいずれ も本発明に含まれる。
化合物 (A)の塩としては、医薬的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、具 体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩及び硫酸塩等 の鉱酸塩類、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩及 び p トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、並びに酢酸塩、プロパン酸塩 、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マ レイン酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩及びマンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を 挙げることができる。
[0160] また、化合物 (A)が酸性基を有する場合には、アルカリ金属イオン又はアルカリ土 類金属イオンの塩となってもよい。化合物 (A)又はその塩は溶媒和物となってもよぐ 溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的 には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。また、化合物 (A)中に窒素 原子が存在する場合には N—ォキシド体となって 、てもよ 、。
化合物 (A)としては、下記の化合物やその塩、それらの溶媒和物などが特に好まし V、ものとして挙げることができる。
[0161] N— { (1R*， 2S*， 5S*)— 2— { [ (5 クロ口インドール一 2—ィル）カルボ-ル]ァ ミノ }— 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }— 5—メチル—4, 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩、
N- { (1R, 2S, 5S)—2— { [ (5 クロ口インドールー 2 ィル）カルボ-ル]アミノ} 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N - {(1R*, 2S*， 4S*)— 2— {[(5 クロ口インドール一 2—ィル）カルボ-ル]ァ ミノ }— 4— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }— 5—メチル—4, 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩、
6 クロロー N—((1S, 2R, 43)—4ー[(ジメチルァミノ）カルボ-ル]ー2—{[(5 ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ- ル]アミノ}シクロへキシル） 2—キノリンカルボキサミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[(5 クロ口— 4 フルォロインドール— 2—ィル）カル ボ -ル]アミノ}— 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } - 5—メチル—4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
7 クロロー N—((1S, 2R, 43)—4ー[(ジメチルァミノ）カルボニル]ー2—{[(5 ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ- ル]ァミノ }シクロへキシル)イソキノリン 3—カルボキサミド 塩酸塩、
^^ー（4ークロロフヱ-ル）ー？^2—（（13, 2R, 4S)—4 [(ジメチルァミノ）カルボ- ル]— 2— {[(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2— ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリ ジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
?^ー（3—クロロフヱ-ル）ー？^2—（（13, 2R, 4S)—4 [(ジメチルァミノ）カルボ- ル]— 2— {[(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2— ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1 -（（IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル] 2— {[(5—メチルー 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]ァミノトンク 口へキシル） N2— (4—フルオロフェ -ル）エタンジアミド 塩酸塩、
?^ー（4ーブロモフヱ-ル）ー？^2—（（13, 2R, 4S)—4 [(ジメチルァミノ）カルボ -ル]ー2—{[(5—メチルー4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、 N1— (4 クロロー 2 メチルフエ-ル） N2—( (IS, 2R, 4S)—4 [(ジメチルァ ミノ）カルボ-ル ] 2—{[ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル)カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
^^ー（4ークロロー3—メチルフェ-ル）ー？^2—（（13, 2R, 4S)—4 [(ジメチルァ ミノ）カルボ-ル ] 2—{[ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル)カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (4 クロ口一 2 フルオロフェ-ル）一 N2— ((IS, 2R, 4S)— 4— [(ジメチル ァミノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ]ピリジン—2—ィル)カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (2, 4 ジクロロフエ-ル）— N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ）力 ルボ-ル]ー2—{[(5—メチルー4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン - 2—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (3, 4 ジクロロフエ-ル）— N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ）力 ルボ-ル]ー2—{[(5—メチルー4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン — 2—ィル）カルボ-ル]ァミノトンク口へキシル）エタンジアミド、
N1— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）一 N2— ((IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ） カルボ-ル]ー2—{[(5—メチルー4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジ ン 2—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）エタンジアミド、
N1— (3, 4 ジフルオロフェ-ル）一 N2— ((IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ） カルボ-ル]ー2—{[(5—メチルー4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジ ン 2—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）エタンジアミド、
N1 -（（IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル] 2— {[(5—メチルー 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]ァミノトンク 口へキシル） N2— (ピリジンー4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (5—ブロモピリジン— 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルアミ ノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピ リジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (6 クロ口ピリジン一 3—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ )カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリ ジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (6 クロ口ピリダジン— 3—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルアミ ノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピ リジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
?^ー（5—クロロチァゾールー2—ィル）ー？^2—（（13, 2R, 4S)—4 [(ジメチルァ ミノ）カルボ-ル ] 2—{[ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル)カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル]— 2— {[(5—メチル 5, 6 ジヒドロ一 4H ピロ口 [3, 4 d]チアゾ ール— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[2— (4—クロロア-リノ）ァセチル]アミノ} 5— [(ジメ チルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)—2—{ [2— (4—クロロー 2 フルォロア-リノ）ァセチル]アミ ノ }— 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }— 5—メチル—4, 5, 6, 7- テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)—2— {[(5 クロ口インドールー 2 ィル）カルボ-ル]アミノ} 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)—2— {[(5 クロ口インドールー 2 ィル）カルボ-ル]アミノ} —5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }— 5— (4, 5—ジヒドロ一ォキサ ゾーノレ 2—ィノレ） 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2—力ノレ ボキサミド、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[(5 クロ口— 4 フルォロインドール— 2—ィル）カル ボ -ル]アミノ}— 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } - 5—メチル—4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)— 2— {[(5 クロ口 3 フルォロインドール— 2—ィル）カル ボ -ル]アミノ}— 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } - 5—メチル—4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)— 2— {[(3 ブロモ—5 クロ口インドール— 2—ィル）カルボ -ル]アミノ}— 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } - 5—メチルー 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)— 2— {[(3—クロ口 5 フルォロインドール— 2—ィル）カル ボ -ル]アミノ}— 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } - 5—メチル—4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)— 2— {[(5 クロ口 3 ホルミルインドール— 2—ィル）カル ボ -ル]アミノ}— 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } - 5—メチル—4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
5 クロロー N2—((1S, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ）カルボニル] 2— {[(5 ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ- ル]ァミノトンク口へキシル）— N3, N3—ジメチルインドール— 2, 3 ジカルボキサミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— [(6—クロ口 2 ナフトイル）ァミノ]— 5— [(ジメチルァ ミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5 , 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
7 クロロー N—((1S, 2R, 43)—4ー[(ジメチルァミノ）カルボ-ル]ー2—{[(5 ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ- ル]アミノ}シクロへキシル）シンノリン— 3—カルボキサミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[(5 クロ口べンズイミダゾールー 2—ィル）カルボ-ル ]ァミノ }— 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }— 5—メチル—4, 5, 6 , 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N—（（IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル] 2— {[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロ へキシル） 7—フルォロイソキノリン 3—カルボキサミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[(7—クロ口一 2H クロメン一 3—ィル）カルボ-ル]ァ ミノ }— 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }— 5—メチル—4, 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[(E)— 3— (4 クロロフヱ-ル）— 2 プロぺノィル]ァ ミノ }— 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }— 5—メチル—4, 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩、
6 クロロー N—((1S, 2R, 43)—4ー[(ジメチルァミノ）カルボ-ル]ー2—{[(5 ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ- ル]アミノ}シクロへキシル） 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン一 2—カルボキサミド 塩酸塩、
2-[({(lR, 2S, 5S)—2— {[(5 クロ口インドールー 2 ィル）カルボ-ル]ァミノ }一 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }ァミノ）カルボ-ル] 4, 6—ジ ヒドロ— 5H—ピロ口 [3, 4— d]チアゾール—5—カルボン酸 tert—ブチル エステ ル、
5 クロ口一 N— {(IS, 2R, 4S)— 2— [[(5, 6 ジヒドロ一 4H ピロ口 [3, 4— d] チアゾールー 2 ィル）カルボ-ル]ァミノ]ー4 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロ へキシル }インドールー 2—カルボキサミド 塩酸塩、
5 クロロー N—((1S, 2R, 43)—4ー[(ジメチルァミノ）カルボ-ル]ー2—{[(5 —メチルー 5, 6 ジヒドロ一 4H ピロ口 [3, 4— d]チアゾール 2—ィル）カルボ- ル]ァミノ }シクロへキシル)インドール 2—カルボキサミド 塩酸塩、
2— {[((1R, 2S, 5S)— 5 [(ジメチルァミノ）カルボニル] 2— {[(5 フルォロ インドールー 2 ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）ァミノ]カルボ-ル}—4, 6 —ジヒドロ— 5H—ピロ口 [3, 4— d]チアゾール—5—カルボン酸 tert—ブチル ェ ステル、
N— {(IS, 2R, 4S)— 2— [[(5, 6 ジヒドロ一 4H ピロ口 [3, 4— d]チアゾール 2 ィル）カルボ-ル]ァミノ]ー4 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5 フルォロインドール 2 カルボキサミド 塩酸塩、
N—（（IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル] 2— {[(5—メチルー 5, 6 -ジヒドロ一 4H—ピロ口 [3, 4— d]チアゾール 2 ィル）カルボ-ル]ァミノトンク口 へキシル） 5 フルォロインドール 2 カルボキサミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)— 2— [(6—クロ口 2 ナフトイル）ァミノ]— 5— [(ジメチルァ ミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }— 5—メチル—5, 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4 d]チアゾールー 2—カルボキサミド 塩酸塩、
7 クロロー N—((1S, 2R, 43)—4ー[(ジメチルァミノ）カルボ-ル]ー2—{[(5 —メチルー 5, 6 ジヒドロ一 4H ピロ口 [3, 4— d]チアゾール 2—ィル）カルボ- ル]ァミノ }シクロへキシル）シンノリン 3—カルボキサミド 塩酸塩および 7—クロ口一 N-((1S, 2R, 4S)—4 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 5H —ピロ口 [3, 4— d]チアゾール 2 ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）シンノ リン 3—カルボキサミド、
7 クロロー N—((1S, 2R, 43)—4ー[(ジメチルァミノ）カルボ-ル]ー2—{[(5 —メチルー 5, 6 ジヒドロ一 4H ピロ口 [3, 4— d]チアゾール 2—ィル）カルボ- ル]ァミノ }シクロへキシル)イソキノリン 3—カルボキサミド 塩酸塩、
2-[({(lR, 2S, 5S)—2— {[(5 クロ口インドールー 2 ィル）カルボ-ル]ァミノ }一 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }ァミノ）カルボ-ル] 6, 6—ジ メチルー 6, 7—ジヒドロチアゾロ [4, 5— c]ピリジン一 5 (4H)—カルボン酸 tert ブ チル エステル、
N-{(1R, 2S, 5S)—2— {[(5 クロ口インドールー 2 ィル）カルボ-ル]アミノ} —5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }— 6, 6—ジメチルー 4, 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [4, 5— c]ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩、
2-[({(lR, 2S, 5S)—2— {[(5 クロ口インドールー 2 ィル）カルボ-ル]ァミノ }一 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }ァミノ）カルボ-ル] 5, 7—ジ ヒドロ— 6H—ピロ口 [3, 4— d]ピリミジン— 6—カルボン酸 tert ブチル エステル、
N-{(1R, 2S, 5S)—2— {[(5 クロ口インドールー 2 ィル）カルボ-ル]アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } - 6—メチル 6, 7—ジヒドロ 5H—ピロ口 [3, 4 d]ピリミジン— 2 カルボキサミド 塩酸塩、
7 クロロー N—((1S, 2R, 43)—4ー[(ジメチルァミノ）カルボニル]ー2—{[(6 ーメチルー 6, 7 ジヒドロチアゾロ [4, 5— d]ピリミジン一 2—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル)イソキノリン 3—カルボキサミド 塩酸塩、
7 クロロー N—((1S, 2R, 4S)—4 { [ェチル (メチル）ァミノ]カルボ-ル} 2— {[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 ィル）カル ボ -ル]ァミノ }シクロへキシル)イソキノリン一 3—カルボキサミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[(2 クロ口一 6H チエノ [2, 3— b]ピロール一 5—ィ ル）カルボ-ル]アミノ} 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メ チルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—カルボキサミド、
6 クロロー N—((1S, 2R, 43)—4ー[(ジメチルァミノ）カルボ-ル]ー2—{[(5 ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ- ル]アミノ}シクロへキシル） 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキナゾリン一 2—カルボキサ ミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)— 2—{ [2— (4—クロロア-リノ） 2 ォキソエタンチオイル] アミノ}— 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }— 5—メチル—4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン 2 カルボキサミド、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— ({2— [(5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァミノ]— 2—ォキ ソエタンチオイル }ァミノ）ー5—[ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5— メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— ({2— [(5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァミノ]— 2 チォ キソァセチル }ァミノ）ー5—[ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メチ ルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—カルボキサミド、
N1—^ クロロー 2 チェ-ル） N2—((1S, 2R, 4S)—4 [(ジメチルァミノ）力 ルボ-ル]ー2—{[(5—メチルー4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン - 2—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[(4 クロロア-リノ）カルボ-ル]アミノ} 5— [(ジメ チルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N1 -（（IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル] 2— {[(5—メチルー 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]ァミノトンク 口へキシル） N2— (5—フルォロピリジン— 2—ィル）エタンジアミド 塩酸塩、
^^ー（4ークロロフヱ-ル）ー？^2—（（13, 2R, 4S)—4 [(ジメチルァミノ）カルボ- ル]— 2— {[(5—メチル 5, 6 ジヒドロ一 4H ピロ口 [3, 4— d]チアゾール 2— ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— [4 クロ口 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— N2— ((IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
^^ {4ークロロー2—[ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]フ -ル} N2—（（ 1 S, 2R, 4S)—4 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2 ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）ェタン ジアミド 塩酸塩、
N1—^ クロロー 2—(ヒドロキシメチル）フエ-ル] N2—((1S, 2R, 4S)— 4一 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩 酸塩、
N1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ル）一 N2— ((IS, 2R, 4S)— 4— [(ジメチル ァミノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ]ピリジン—2—ィル)カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2—{ [2— (4—クロロア-リノ） 2—(ヒドロキシィミノ）ァセ チル]アミノ}— 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } - 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
^^ー（4ークロロフヱニル）ー？^3—（（13, 2R, 4S)—4 [(ジメチルァミノ）カルボ- ル]— 2— {[(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2— ィル）カルボ-ル]ァミノトンク口へキシル）マロンアミド 塩酸塩、
?^ー（3—クロロフヱ-ル）ー？^3—（（13, 2R, 4S)—4 [(ジメチルァミノ）カルボ- ル]— 2— {[(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2— ィル）カルボ-ル]ァミノトンク口へキシル）マロンアミド 塩酸塩、 ?^ー（5—クロロピリジンー2—ィル）ー？^2—（（13, 2R, 4S)—4 { [ェチル (メチ ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— {[(5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 c]ピリジン 2—ィル)カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1—（4ークロロフヱ-ル） N2—（（IS, 2R, 4S)— 4 { [ェチル (メチル）ァミノ] カルボ-ル}ー2—{[(5—メチルー4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジ ン 2—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
?^ー（5—ブロモピリジンー2—ィル）ー？^2—（（13, 2R, 4S)—4 { [ェチル (メチ ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— {[(5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 c]ピリジン 2—ィル)カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
^^ー（4ークロロー3—フルォロフェ-ル）ー？^2—（（13, 2R, 4S)—4 [(ジメチル ァミノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ]ピリジン—2—ィル)カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[3— (4 クロロフヱ-ル）一 3—ォキソプロパノィル]ァ ミノ }— 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }— 5—メチル—4, 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン 2 カルボキサミド、
N1— (5 クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— ((1R, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル] 2— { [ ( 5 メチル 5H ピロ口 [3, 4 d]チアゾール 2 ィル）力 ルポ-ル]ァミノトンク口へキシル）エタンジアミド、
N1— [(5 クロ口ピリジン— 2—ィル）ァミノ]— N2— ((1R, 2R, 4S)— 4— [(ジメチ ルァミノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 c]ピリジン 2—ィル)カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (4 クロ口フエ-ル）— N2— ((1R, 2R, 4S)— 4— [(ジメチルァミノ）カルボ- ル]— 2— {[(5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2— ィル）カルボ-ル]ァミノトンク口へキシル）エタンジアミド、
N1— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[(5 クロ口インドール— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } N2— (ピリジン— 4—ィル）ェ タンジアミド 塩酸塩、
N1— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[(5 クロ口インドール— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } N2— (ピリジン— 3—ィル）ェ タンジアミド 塩酸塩、
N1— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[(5 クロ口インドール— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } N2 (ピペリジン— 4—ィル） エタンジアミド 塩酸塩、
N1— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[(5 クロ口インドール— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ} — 5 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } N2— (1 メチルビペリジン— 4 ィル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ )カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリ ジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）—N1—メチルエタンジアミド 塩 酸塩、
N1— (5—クロ口ピリミジン— 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルアミ ノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピ リジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1—（4ークロロフヱ-ル） N2—（（IS, 2R, 4S)— 4 { [ェチル (メチル）ァミノ] カルボ-ル} 2— {[(5—メチル 5, 6 ジヒドロ一 4H ピロ口 [3, 4 d]チアゾー ル— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
?^ー（5—ブロモピリジンー2—ィル）ー？^2—（（13, 2R, 4S)—4 { [ェチル (メチ ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— {[(5—メチル—5, 6 ジヒドロ— 4H ピロ口 [3, 4 d ]チアゾール 2—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
?^ー（5—クロロピリジンー2—ィル）ー？^2—（（13, 2R, 4S)—4 { [ェチル (メチ ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— {[(5—メチル—5, 6 ジヒドロ— 4H ピロ口 [3, 4 d ]チアゾール 2—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (4 クロ口一 3—メトキシフエ-ル）一 N2— ((IS, 2R, 4S)— 4— [(ジメチル ァミノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ]ピリジン—2—ィル)カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1—（（IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル] 2— {[(5—メチルー 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]ァミノトンク 口へキシル） Ν2— (4—ェチュルフエ-ル）エタンジアミド、
Ν1— (5—クロロビラジン一 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ )カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリ ジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (4 クロ口一 3 -トロフエ-ル）一 N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルアミ ノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピ リジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (4 クロ口一 2 -トロフエ-ル）一 N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルアミ ノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピ リジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (3—アミノー 4 クロ口フエ-ル）一 N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルアミ ノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピ リジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (2 アミノー 4 クロ口フエ-ル）一 N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルアミ ノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピ リジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (6—クロ口一 4—メチルピリジン一 3—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)— 4一 [( ジメチルァミノ）カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4— c]ピリジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩 酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— ({[(E)— 2— (4—クロロフヱ-ル）ジァゼ -ル]カルボ -ル }ァミノ） 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メチルー 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— ({[2— (4 クロロフヱ-ル）ヒドラジノ]カルボ-ル}アミ ノ） 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メチルー 4, 5, 6, 7- テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル]— 2— {[(4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィ ル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[2— (4 クロロフエノキシ）ァセチル]アミノ} 5— [( ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
7 クロロー N—((1S, 2R, 43)—4ー[(ジメチルァミノ）カルボ-ル]ー2—{[(5 -メチル— 5H—ピロ口 [ 3 , 4— d]チアゾール -2-ィル）カルボ-ル]アミノ }シクロへ キシル） 3—イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[(6 クロ口一 4—ォキソ 4H クロメン一 2—ィノレ）力 ルポ-ル]アミノ}— 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } - 5—メチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c]ピリジ ン 2—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル]— 2— {[(5—イソプロピル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ]ピリジン—2—ィル)カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N-((1R, 2S, 5S)— 5 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル ] 2—{ [2— (4 フルォ ロア-リノ） 2—ォキソエタンチオイル]ァミノトンク口へキシル） 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N— [(1R, 2S, 53)—5—[(ジメチルァミノ）カルボ-ル]ー2—（{2—[(5—フルォ 口ピリジン一 2 ィル）ァミノ]— 2 ォキソエタンチオイル }ァミノ）シクロへキシル ]— 5 ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— ({2— [(5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァミノ]— 2—ォキ ソエタンチオイル }ァミノ）ー5—[ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5— メチル 5H ピロ口 [ 3 , 4 d]チアゾール 2 カルボキサミド、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— ({2— [(5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァミノ]— 2—ォキ ソエタンチオイル }ァミノ） -5-[ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5— メチルー 5, 6 ジヒドロー 4H—ピロ口 [3, 4— d]チアゾールー 2 カルボキサミド 塩 酸塩、
N1— (5 クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— [(IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル]ー2—（{[6—（ジメチルァミノ）ー4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾチアゾ 一ルー 2—ィル]カルボ-ル}ァミノ）シクロへキシル]エタンジアミド、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— [({[(4—クロロフヱ-ル)スルホ -ル]アミノ}カルボ-ル )ァミノ ] 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メチルー 4, 5, 6 , 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリ ジン— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド、
N1— (5 クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリ ジン 2—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）エタンジアミド p -トルエンスル ホン酸塩 1水和物、
N-{(1R, 2S、 53)—5—[(ジメチルァミノ）カルボニル]ー2—（{2—[(5—メチル ピリジン一 2—ィル）ァミノ] 2—ォキソエタンチオイル }ァミノ）シクロへキシル } 5— メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩 酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)— 2— {[2— (4 クロロア-リノ）一 1—メトキシィミノ一 2—ォキ ソェチル]アミノ}— 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } - 5—メチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— [(IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル ] 2—（{[1 （ピリジン 4 ィル）ピぺリジン 4 ィル]カルボ-ル} ァミノ）シクロへキシル]エタンジアミド 塩酸塩、
N1 -（（IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル] 2— {[(5—メチルー 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]ァミノトンク 口へキシル） N2— (5—ェチュルピリジン— 2—ィル）エタンジアミド、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— ( (IS, 2R, 4S)—4— [ (ジメチルァミノ )カルボ-ル]— 2— { [ (5—メチル 5, 6 ジヒドロ一 4H チエノ [2, 3— c]ピロ一 ル— 2—ィル）カルボ-ル]ァミノトンク口へキシル）エタンジアミド、
N— { (1R, 2S, 5S)— 2— ({2— [ (6 クロ口ピリダジン一 3—ィル）ァミノ]— 2—ォ キソエタンチオイル }ァミノ）ー5—[ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5 ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N— { (1R, 2S, 5S)— 2— ({2— [ (6 クロ口ピリジン一 3—ィル）ァミノ]— 2—ォキ ソエタンチオイル }ァミノ）ー5—[ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5— メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩 酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— { (IS, 2R, 4S)—4— [ (ジメチルァミノ )カルボ-ル]— 2— [ (チエノ [3, 2— b]ピリジン— 2—ィルカルボ-ル）ァミノ]シクロ へキシル }エタンジアミド 塩酸塩、
N1 -（（IS, 2R, 4S)— 4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル] 2— { [ (5—メチルー 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]ァミノトンク 口へキシル） N2— (5—メチルピリジン— 2—ィル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1 -（（IS, 2R, 4S)— 4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル] 2— { [ (5—メチルー 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]ァミノトンク 口へキシル） N2— (4—メチルフエ-ル）エタンジアミド 塩酸塩、
{4 クロ口一 5— [ ({ (1R, 2S, 5S)— 2— ({2— [ (5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァ ミノ ] 2 ォキソァセチル}ァミノ） 5 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシ ル}ァミノ）カルボ-ル ] 3—チェ-ル}メチル（メチル）力ルバミン酸 tert ブチル エステル、
N1 - { (IS, 2R, 4S)— 2— [ ({3 クロロー 4 [ (メチルァミノ）メチル] 2 チェ -ル }カルボ-ル）ァミノ] -4- [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }—N2 - (5—クロ口ピリジン一 2—ィル）エタンジアミド、 N1— {(IS, 2R, 4S)— 2— {[(3 クロ口一 4— {[4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾ ール 2—ィル (メチル）ァミノ]メチル } 2 チェ-ル）カルボ-ル]アミノ } 4一 [ ( ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } N2— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル）ェ タンジアミド 塩酸塩、
N1— (5 クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— ((1R, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル ]ー2—{[(5—メチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4H—チアゾロ [5, 4 — c]ァゼピン 2—ィル)カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル]— 2— {[(4, 4, 5—トリメチル 5, 6—ジヒドロ一 4H—ピロ口 [3, 4— d ]チアゾール 2—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
6— [({(1R, 2S, 5S)— 2— ({2— [(5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァミノ]— 2—ォ キソァセチル }ァミノ） 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }ァミノ）カル ボ-ル ]— 1, 3 ジヒドロ一 2H ピロ口 [3, 4— c]ピリジン一 2—カルボン酸 tert— ブチル エステル、
N1— (5 クロ口一 2 ピリジ-ル）一 N2— {(IS, 2R, 4S)— 2— [(2, 3 ジヒドロ — 1H ピロ口 [3, 4— c]ピリジン一 6—ィルカルボニル）ァミノ] 4 [ (ジメチルアミ ノ）カルボニル]シクロへキシル }エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (5 クロ口一 2 ピリジ-ル）一 N2— ((IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ） カルボ-ル]— 2— {[(2—メチル—2, 3 ジヒドロ 1H ピロ口 [3, 4— c]ピリジン - 6—ィル）カルボ-ル]ァミノトンク口へキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— {(IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル ]ー2—[(5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 6]ナフチリジンー2—ィルカルボ -ル）ァミノ]シクロへキシル }エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル ]ー2—{[(6—メチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 6]ナフチリジンー2 ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— [(IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル ] 2—（{ [5 （ピリジン 4 ィル）ピリミジン 2 ィル]カルボ-ル}ァ ミノ）シクロへキシル]エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— { (IS, 2R, 4S)—4— [ (ジメチルァミノ )カルボ-ル] 2— [ ( { 2' [ (ジメチルァミノ）メチル] [ 1 , 1 ' ビフヱ-ル] 4ーィ ル}カルボ-ル）ァミノ]シクロへキシル }エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— [ (IS, 2R, 4S)—4— [ (ジメチルァミノ )カルボ-ル ]ー2—（{4 [2 （ヒドロキシメチル）ピリジンー4 ィル]ベンゾィル }ァ ミノ）シクロへキシル]エタンジアミド 塩酸塩、
N' - i dS, 2R, 43)—2—（{4 [2—（ァミノメチル）ピリジンー4ーィル]べンゾィ ル}ァミノ）ー4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } N2— (5—クロロピ リジン 2—ィル）エタンジアミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— [ (IS, 2R, 4S)—4— [ (ジメチルァミノ )カルボ-ル ]ー2—（{ [1—(フヱ-ルスルホ -ル）ピぺリジンー4 ィル]カルボ-ル} ァミノ）シクロへキシル]エタンジアミド、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— [ (IS, 2R, 4S)—4— [ (ジメチルァミノ )カルボ-ル ]ー2—（{ [1— (4 フルォ口べンゾィル）ピぺリジンー4 ィル]カルボ- ル}ァミノ）シクロへキシル]エタンジアミド D22— 5792、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— ( (IS, 2R, 4S)—4— [ (ジメチルァミノ )カルボニル] 2— { [4— (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル）ベンゾィル]アミノ}シク 口へキシル）エタンジアミド、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— ( (IS, 2R, 4S)—4— [ (ジメチルァミノ )カルボ-ル] 2— { [4— (ピロリジン— 1—ィルメチル）ベンゾィル]ァミノトンク口へキ シル）エタンジアミド 塩酸塩、
N— { (1R, 2S, 5S)— 2— { [ (4—クロロア-リノ)スルフォ -ル]アミノ} 5— [ (ジメ チルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N— { (1R, 2S, 5S)— 2— ({2— [ (5 クロ口ピリミジン一 2—ィル）ァミノ]— 2—ォ キソエタンチオイル }ァミノ）ー5—[ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5 ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)— 2— {[2— (4—クロ口一 3 二トロア-リノ）一 2—ォキソエタ ンチオイル]アミノ}— 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } - 5—メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)— 2— {[2— (3—アミノー 4 クロロア-リノ）一 2—ォキソエタ ンチオイル]アミノ}— 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } - 5—メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
6-[({(lR, 2S, 5S)— 2— ({2— [(5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァミノ]— 2—ォ キソァセチル }ァミノ） 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }ァミノ）カル ボ-ル ]— 1, 3 ジヒドロ一 2H ピロ口 [3, 4— c]ピリジン一 2—カルボン酸 tert— ブチル エステル、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— ({2— [(5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァミノ]— 2—ォキ ソエタンチオイル }ァミノ）ー5—[ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 2— メチルー 2, 3 ジヒドロー 1H—ピロ口 [3, 4— c]ピリジンー6 カルボキサミド塩酸塩
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— ({2— [(5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァミノ]— 2—ォキ ソエタンチオイル }ァミノ） 5 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 1 (ピリジンー4 ィル）ー4ーピペリジンカルボキサミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)—2— {[(7 クロ口シンノリンー3 ィル）カルボチオイル]アミ ノ }— 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }— 5—メチル—4, 5, 6, 7- テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2—（{[(4 クロ口べンゾィル）ァミノ]カルボ-ル}ァミノ） 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— {[(E)— 3— (5 クロ口ピリジン— 2—ィル）アタリロイル ]ァミノ }— 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }— 5—メチル—4, 5, 6 , 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、 N-{(1R, 2S, 5S)— 2— {[(Z)— 3— (4—クロ口フエ-ル）一 2 フルォロアクリロ ィル]アミノ}— 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } - 5—メチルー 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N-[(1R, 2S, 53)—5—[(ジメチルァミノ）カルボニル]ー2—（{2—[(5—フルォ 口ピリジン一 2 ィル）ァミノ]— 2 ォキソエタンチオイル }ァミノ）シクロへキシル ]— 5 ーメチノレー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4H—チアゾロ [5, 4— c]ァゼピン 2—力ノレボ キサミド 塩酸塩、
(3— {[((IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル] 2— {[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シ クロへキシル）ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル）（ィミノ）メチルカルバミン酸 tert—ブチ ル エステル、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— ({3— [ァミノ (ィミノ)メチル]ベンゾィル }ァミノ）一 5— [( ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)— 2—[ (3—シァノベンゾィル）ァミノ] 5 [(ジメチルァミノ） カルボ-ル]シクロへキシル }— 5—メチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン 2—カルボキサミド、
N-{(1R, 2S, 5S)— 2—（{3—[ァミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]ベンゾィル }ァミノ )一 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
(3— {[((IS, 2R, 4S)— 4 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル] 2— {[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}シ クロへキシル）ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル）（ィミノ）メチルカルバミン酸 ェチル エス テノレ、
N— [(1R, 2S, 5S)— 5 [(ジメチルァミノ）カルボニル] 2—（{3 [ィミノ（メチ ルァミノ）メチル]ベンゾィル }ァミノ）シクロへキシル ]ー5—メチルー 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—カルボキサミド ギ酸塩 D22— 9226、
N-{(1R, 2S, 5S)— 2—（{3—[ァミノ (メトキシィミノ)メチル]ベンゾィル }ァミノ） 5— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボニル] 2— { [4— ( 3 ォキソモルホリン 4 ィル）ベンゾィル]ァミノ }シクロ へキシル）エタンジアミド、
N-{(1R, 2S, 53)—2—{[(2)—3—（5—クロロチェンー2—ィル）ー2—フルォ 口 2 プロぺノィル]ァミノ } 5 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } - 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S)— 2— ({2— [(5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァミノ]— 2—ォキ ソエタンチオイル }ァミノ） 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 6— メチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4H—チアゾロ [5, 4— d]ァゼピン 2 カルボキ サミド 塩酸塩、
N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） N2— {(IS, 2R, 4S)— 2— [(6, 7 ジヒドロ — 4H—ピラノ [4, 3— d]チアゾール—2—ィルカルボ-ル）ァミノ]—4— [(ジメチル ァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }エタンジアミド、
N— {(1R, 2S, 5S)— 2— ({2— [(5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァミノ]— 2—ォキ ソエタンチオイル }ァミノ） 5— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル } 6— メチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 6]ナフチリジンー2 カルボキサミド、
N1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） N2— ((IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ )カルボ-ル]— 2— {[(2—メチル 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 6—ィル） カルボ-ル]ァミノトンク口へキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
?^ー（5—クロロピリジンー2—ィル）ー？^2—[(13, 2R, 4S)—2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}― 4ー（1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル）シクロへキシル]エタンジアミド 塩酸塩
?^ー（5—クロロピリジンー2—ィル）ー？^2—[(13, 2R, 4S)—2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}— 4— (1, 3, 4—ォキサジァゾール一 2—ィル）シクロへキシル]エタンジアミド、
N-[(1R, 2S, 53)—5—[(ジメチルァミノ）カルボニル]ー2—（{2—[(5—フルォ 口ピリジン一 2 ィル）ァミノ]— 2 ォキソエタンチオイル }ァミノ）シクロへキシル ]— 5 ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—カルボキサミド、 N-[(1R, 2S, 53)—5—[(ジメチルァミノ）カルボニル]ー2—（{2—[(5—フルォ 口ピリジン一 2 ィル）ァミノ]— 2 ォキソエタンチオイル }ァミノ）シクロへキシル ]— 5 ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 カルボキサミド クェン酸 1水和物、
?^ー（5—クロロピリジンー2—ィル）ー？^2—[(13, 2R, 4S)—2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル）カルボ-ル]アミノ}― 4ー（1, 2, 4—ォキサジァゾール 5 ィル）シクロへキシル]エタンジアミド 塩酸 塩。
実施例
[0162] 以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限 定されるものではない。
[0163] 実施例 1:ェチル（IS, 3R, 4R)— 3— [(t ブトキシカルボ-ル）ァミノ]— 4 ヒドロ キシシクロへキサン力ノレボキシレート
ェチノレ（IS, 3S, 6S)— 7—ォクサビシクロ [4.1.0]ヘプタン一 3—カノレボキシレ ート（5g)をエタノール（25ml)に溶解後、 28%アンモニア水（50ml)を室温下加えた 40°Cにて 24時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮し、ェチル（IS, 3R, 4R)—3 ァ ミノ一 4 ヒドロキシシクロへキサンカルボキシレートの粗体 5.25gを得た。得られた 粗体をエタノール（10ml)に溶解後、ジー tert—ブチルジカルボネート（7.69g)の エタノール溶液 (5ml)を氷冷下、加えた。室温下、 1時間攪拌後、溶媒を減圧留去し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチルエス テル = 1： 1)に附し、標題ィ匕合物を 5.42g得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.28 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.45 (9H, s), 1.38— 1.5
3
7(2H, m), 1.86— 1.95(1H, m), 2.05— 2.17(1H, m), 2.29— 2.39 (2H , m), 2.61— 2.68(1H, m), 3.25— 3.66 (3H, m), 4. 17(2H, q, J = 7.2H z) , 4. 53 (1H, br. s) .
[ a ] 25= + 25° (c = l. 0,クロ口ホルム）.
D
[0164] 実施例 2 :ェチル（IS, 3R, 4R)— 3 [ (t ブトキシカルボ-ル）ァミノ]—4 ヒドロ キシシクロへキサン力ノレボキシレート
ェチノレ（IS, 3S, 6S)— 7—ォクサビシクロ [4. 1. 0]ヘプタン一 3—カノレボキシレ ート（8g)に 2Nアンモニア エタノール溶液（80ml)を室温下加えた。オートクレーブ 中、 75°Cにて 72時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、ェチル（IS, 3R, 4R)—3 ァミノ一 4 ヒドロキシシクロへキサンカルボキシレートの粗体 9. 13gを得 た。得られた粗体をエタノール (40ml)に溶解後、ジー tert—ブチルジカルボネート（ 11. 28g)のエタノール溶液 (6ml)を氷冷下、加えた。室温にて、 15時間攪拌後、溶 媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン： 酢酸ェチルエステルエステル = 1： 1)に附し、標題ィ匕合物を 9. 95g得た。各種スぺク トルデータは、実施例 1と一致した。
[0165] 実施例 3 :ェチル（IS, 3R, 4R)—3— [ (t ブトキシカルボ-ル）ァミノ]— 4—ヒドロ キシシクロへキサン力ノレボキシレート
ェチノレ（IS, 3S, 6S)— 7—ォクサビシクロ [4. 1. 0]ヘプタン一 3—カノレボキシレ ート（lg)に飽和アンモニア エタノール溶液（20ml)を室温下加えた。オートクレー ブ中、 50°Cにて 72時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、ェチル（IS, 3R, 4R)—3 ァ ミノ一 4 ヒドロキシシクロへキサンカルボキシレートの粗体 1. 21gを得た。得られた 粗体をエタノール（5ml)に溶解後、ジー tert—ブチルジカルボネート（1. 28g)のェ タノール溶液 (2ml)を氷冷下、加えた。室温にて、 1時間攪拌後、溶媒を減圧留去し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチルエス テル = 1： 1)に附し、標題ィ匕合物を 1. 46g得た。各種スペクトルデータは、実施例 1と 一致した。
[0166] 実施例 4 :ェチル（IS, 3R, 4R)— 3— [ (t ブトキシカルボ-ル）ァミノ]—4—メタン スルホ二口キシシクロへキサンカルボキシレート
ェチル（IS, 3R, 4R)— 3— [ (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]— 4—ヒドロキシシク 口へキサンカルボキシレート（1. 09g)の酢酸ェチルエステル溶液（16. 4ml)にメタ ンスルホ-ルクロライド (0.42ml)を室温にてカ卩えた。室温下、反応液にトリェチルァ ミン (0.90ml)を加え、そのままの温度にて 1時間攪拌した。反応液に水を加えた後 、有機層を分取し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、濃縮残渣に ジイソプロピルエーテル—イソプロピルアルコール（2： 1)の混合溶媒（10.2ml)をカロ え、室温下、 3時間攪拌した。結晶を濾取し、標題ィ匕合物を 1.15g得た。
— NMR(CDCl) δ :1.24 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.45 (9H, s), 1.65— 1.8
3
0(2H, m), 1.87-2.07 (3H, m), 2.25— 2.32(1H, m), 2.52— 2.61(1H , m), 3.06 (3H, s), 3.80— 3.86(1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.3Hz)4.60 -4.70(1H, m), 4.72(1H, br. s) .
[a] 25=-10° (c = l.0,クロ口ホルム）.
D
[0167] 実施例 5:ェチル（IS, 3R, 4S)—4 アジドー 3— [(t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ] シクロへキサンカルボキシレート
ェチル（IS, 3R, 4R)— 3— [(t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]— 4—メタンスルホ- 口キシシクロへキサンカルボキシレート（ 1.01 g)の N メチル— 2—ピロリドン溶液（ 2 ml)に室温にて、アジ化ナトリウム（357.6mg)およびテトラプチルアンモ -ゥムクロリ ド（229.3mg)を加えた。 60°Cにて、 74時間攪拌後、反応液に水、酢酸ェチルエス テルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へ キサン：酢酸ェチルエステル =4: 1)に附し、標題化合物を 734.7mg得た。
— NMR(CDCl) δ :1.26 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.45 (9H, s), 1.38— 2.3
3
3(6H, m), 2.57-2.68(1H, m), 3.77—4.20 (4H, m), 4.63(1H, br. s) [a] 25=+62° (c = l.0,クロ口ホルム）.
D
[0168] 実施例 6:ェチル（IS, 3R, 4S)—4 アジド— 3— [(t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ] シクロへキサンカルボキシレート
ェチル（IS, 3R, 4R)— 3— [(t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]— 4—メタンスルホ- 口キシシクロへキサンカルボキシレート（ 1.01 g)の N メチル— 2—ピロリドン溶液（ 2 ml)に室温にて、アジィ匕ナトリウム（357.6mg)を加えた。 60°Cにて、 74時間攪拌後 、反応液に水、酢酸ェチルエステルをカ卩え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（n—へキサン:酢酸ェチルエステル =4 : 1)に附し、標題ィ匕 合物を 601. 7mg得た。各種スペクトルデータは、実施例 5と一致した。
[0169] 実施例 7 :ェチル（IS, 3R, 4S)—4 アジドー 3— [ (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ] シクロへキサンカルボキシレート
ェチル（IS, 3R, 4R)— 3— [ (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]— 4—メタンスルホ- 口キシシクロへキサンカルボキシレート（ 1. 01 g)の N メチル— 2—ピロリドン溶液（ 2 ml)に室温にて、アジ化ナトリウム（357. 6mg)およびテトラメチルアンモ -ゥムクロリ ド（91. Omg)を加えた。 60°Cにて、 74時間攪拌後、反応液に水、酢酸ェチルエステ ルをカ卩え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し た。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキ サン：酢酸ェチルエステル =4 : 1)に附し、標題化合物を 648. 3mg得た。各種スぺ タトルデータは、実施例 5と一致した。
[0170] 実施例 8 :ェチル（IS, 3R, 4S)— 4 アジド— 3— [ (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ] シクロへキサンカルボキシレート
ェチル（IS, 3R, 4R)— 3— [ (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]— 4—メタンスルホ- 口キシシクロへキサンカルボキシレート（ 1. 01 g)の N メチル— 2—ピロリドン溶液（ 2 ml)に室温にて、アジィ匕ナトリウム（357. 6mg)およびべンジルトリェチルアンモ-ゥ ムクロリド（189. lmg)を加えた。 60°Cにて、 74時間攪拌後、反応液に水、酢酸ェチ ルエステルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムに て乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ n キサン：酢酸ェチルエステル =4 : 1)に附し、標題化合物を 655. 2mg得た。 各種スペクトルデータは、実施例 5と一致した。
[0171] 実施例 9 :ェチル（IS, 3R, 4S)—4 アジドー 3—[ (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ] シクロへキサンカルボキシレート
ェチル（IS, 3R, 4R)— 3— [ (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]— 4—メタンスルホ- 口キシシクロへキサンカルボキシレート（ 1. 01 g)の N メチル— 2—ピロリドン溶液（ 2 ml)に室温にて、アジ化ナトリウム（357. 6mg)およびテトラエチルアンモ -ゥムクロリ ド（137. 5mg)を加えた。 60°Cにて、 74時間攪拌後、反応液に水、酢酸ェチルエス テルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へ キサン：酢酸ェチルエステル =4 : 1)に附し、標題ィ匕合物を 675. lmg得た。各種ス ベクトルデータは、実施例 5と一致した。
[0172] 実施例 10 :ェチル（IS, 3R, 4S)—4 アジドー 3—[ (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ ]シクロへキサンカルボキシレート
ェチル（IS, 3R, 4R)— 3— [ (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]— 4—メタンスルホ- 口キシシクロへキサンカルボキシレート（ 1. 01 g)の N メチル— 2—ピロリドン溶液（ 2 ml)に室温にて、アジ化ナトリウム（357. 6mg)およびトリオクチルメチルアンモ -ゥム クロリド（335. 5mg)を加えた。 60°Cにて、 74時間攪拌後、反応液に水、酢酸ェチル エステルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて 乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n 一へキサン：酢酸ェチルエステル =4 : 1)に附し、標題化合物を 706. 2mg得た。各 種スペクトルデータは、実施例 5と一致した。
[0173] 実施例 11 :ェチル（IS, 3R, 4S)—4 アジドー 3—[ (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ ]シクロへキサンカルボキシレート
ェチル（IS, 3R, 4R)— 3— [ (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]— 4—メタンスルホ- 口キシシクロへキサンカルボキシレート（ 1. 01 g)の N メチル— 2—ピロリドン溶液（ 2 ml)に室温にて、アジ化ナトリウム（357. 6mg)およびテトラへキシルアンモ -ゥムクロ リド（323. 8mg)を加えた。 60°Cにて、 74時間攪拌後、反応液に水、酢酸ェチルェ ステルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾 燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n— へキサン:酢酸ェチルエステル =4 : 1)に附し、標題ィ匕合物を 712. 2mg得た。各種 スペクトルデータは、実施例 5と一致した。
[0174] 実施例 12 :t ブチル { (1R, 2R, 5S)— 5 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル] 2 ヒド 口キシシクロカルボ二ル}力ルバメート (IS, 3S, 6R) -N, N ジメチル一 7—ォクサビシクロ [4.1.0]ヘプタン一 3—力 ルボキサミド（lg)に 28%アンモニア水溶液（5ml)を室温下カ卩えた。 40°Cにて 5時間 攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、 (IS, 3R, 4R)— 3—アミノー 4—ヒドロキシ— N, N ジ メチルシクロへキサンカルボキサミドの粗体 1.18gを得た。得られた粗体を水（5ml) に溶解後、ジ—tert—ブチルジカルボネート（1.93g)、 ION水酸化ナトリウム水溶 液（1.5ml)を室温下、加えた。 40°Cにて、 2時間攪拌後、 4—メチル—2 ペンタノ ン (MIBK) (5ml)で 3回抽出し、抽出溶媒を減圧留去して、残渣へ 4—メチル—2— ペンタノン (MIBK) (3ml)を加え、室温下、攪拌した。結晶を濾取後、乾燥し、標題 化合物を 1.26g得た
— NMR(CDC1 ) δ :1.44 (9Η, s), 1.48— 1.59 (2H, m), 1.77—1.78 (
3
2H, m), 1.86-1.97(1H, m), 2.11— 2.17(1H, m), 2.78— 2.83(1H, m), 2.92 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.53— 3.60(1H, m), 3.94(1H, br. s), 4.52-4.68(1H, m)
[0175] 実施例 13: (1R, 2R, 4S)—2— [(t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ー4 [(ジメチル ァミノ）カルボ-ル]シクロへキシルメタンスルホネート
t—ブチル {(1R, 2R, 5S)— 5 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル ] 2 ヒドロキシシ クロへキシルカルバメート（214.59g)の 4ーメチルー 2 ペンタノン（MIBK)溶液（1 875ml)にメタンスルホユルク口ライド（159.07g)を室温にて加えた。室温下、反応 液にトリェチルァミン（170.62g)をカ卩え、そのままの温度にて 1時間攪拌した。反応 液に水を加えた後、有機層を分取した。溶媒を減圧濃縮後、濃縮残渣に MIBK (75 Oml)を加え、室温下、 3時間攪拌した。結晶を濾取 ·乾燥し、標題ィ匕合物を 242.57 g に。
— NMR(CDC1 ) δ :1.45 (9Η, s), 1.58— 1.66(1H, m), 1.67—1.76 (
3
1H, m), 1.84—1.96 (2H, m), 2.04— 2.15(1H, m), 2.17— 2.26 (1H, m), 2.75-2.81 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4. 00-4.08 (1H, m), 4.69—4.82 (2H, m)
[0176] 実施例 14:t—ブチル {(1R, 2R, 5S)— 2 アジドー 5 [(ジメチルァミノ）カルボ- ル]シクロへキシル }力ルバメート (1R, 2R, 4S)— 2— [(t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ] 4 [(ジメチルァミノ）カル ボ -ル]シクロへキシルメタンスルホネート（20. Og)の N, N ジメチルァセトアミド（D MAC)溶液 (40ml)に室温にて、アジ化ナトリウム（7.14g)およびドデシルピリジ- ゥムクロリド（7.80g)を加えた。 60°Cにて、 72時間攪拌後、反応液に水、酢酸ェチ ルエステルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、溶媒を減圧濃縮した。濃 縮残渣に n—へキサン—酢酸ェチルエステル（5: 1)の混合溶媒（300ml)をカ卩え、室 温下、 1時間攪拌した。結晶を濾取した。得られた結晶を n キサン—酢酸ェチル エステル (5： 1)の混合溶媒（300ml)を加えて攪拌'結晶濾過の操作を 2回繰り返し 、標題ィ匕合物を 4.6g得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.46 (9Η, s), 1.55— 1.74 (3H, m), 1.75— 1.82(
3
1H, m), 2.02-2.12(2H, m), 2.74— 2.83(1H, m), 2.93 (3H, s), 3.0 2(3H, s), 3.72-3.78 (1H, m), 4.07—4.13(1H, m), 4.61—4.66(1H , m)
実施例 15:t—ブチル {(1R, 2S, 5S)— 2 アミノー 5 [(ジメチルァミノ）カルボ- ル]シクロへキシル }力ルバメート ォキサレート
(1R, 2R, 4S)— 2—[(t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ] 4 [(ジメチルァミノ）カル ボ -ル]シクロへキシルメタンスルホネート（20. Og)のトルエン溶液（100ml)に室温 にて、アジィ匕ナトリウム（7.14g)およびドデシルピリジ -ゥムクロリド（7.80g)をカロえ た。 60°Cにて、 72時間攪拌後、反応液に水を加え、有機層を飽和重層水、水にて 洗浄後、有機層にメタノールをカ卩え、 7.5%Pd— Cおよびギ酸アンモ-ゥムをカ卩えて 40°Cで 1時間攪拌した。 Pd—Cをろ過除去後、溶媒を減圧濃縮し、これに含水ァセト 二トリル（200ml)および無水シユウ酸 (4.94g)を加え、室温下 17時間攪拌し、結晶 を濾取した。得られた結晶をァセトニトリル（200ml)にカ卩えて、 40°Cにて 24時間攪 拌した。得られた結晶を濾取 ·乾燥し、標題ィ匕合物 12.7gを得た。
— NMR(D O) δ :1.30 (9Η, s), 1.37—1.49 (2H, m), 1.63(1H, t, J =
2
2.7Hz), 1.72-1.83 (3H, m), 2.77 (3H, s), 2.80(1H, t, J=12.4Hz), 2.96 (3H, m), 3.32 (1H, d, J=12.2Hz), 4.10 (1H, br)
元素分析： Calc. C;50.70%, H;7.75%, N;10.96% Obsd. C;51. 19%, H;7.79%, N;ll. 19%
[0178] 実施例 16:ェチル（IS, 3R, 4S)—4 アミノー 3—t—ブトキシカルボ-ルアミノシク 口へキサンカルボキシレート ォキサレート
ェチル（IS, 3R, 4S)— 4—アジド— 3— [(t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]シクロへ キサンカルボキシレート（1. Og)のエタノール溶液（10ml)に室温にて、 7.5%Pd— C(100mg)およびギ酸アンモ-ゥム (444. lmg)を加えた。 50°Cにて、 1時間攪拌 した後、触媒を濾去後、濾液を濃縮し、ェチル（IS, 3R, 4S) 4 アミノー 3— t ブトキシカルボ-ルァミノシクロへキサンカルボキシレート 911. Omgを得た。得られ た粗体を酢酸ェチルエステル 20mlに溶解し、無水シユウ酸（286.4mg)をカ卩え、室 温にて 16時間攪拌した。得られた結晶を濾取 ·乾燥し、標題化合物 1.16gを得た。 'H-NMRCCD OD) δ :1.24 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.47 (9H, s), 1.53— 1.
3
90 (4H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.58— 2.72(1H, m), 3.25— 3.35(1 H, m), 4.12(2H, q, J = 7.1Hz) , 4.18(1H, m) .
元素分析（1Z3水和物として）： Calc. C;50.25%、H;7.56%、N;7.33%
Obsd. C;50.29%, H;7.45%, N;7.29%
[0179] 実施例 17:ェチル（IS, 3R, 4S)— 4— { [(ベンジロキシ）カルボ-ル]アミノ} 3— [
(t -ブトキシカルボ-ル）ァミノ]シクロへキサンカルボキシレート
ェチル（IS, 3R, 4S)— 4—アミノー 3—t—ブトキシカルボ-ルアミノシクロへキサ ンカルボキシレート ォキサレート（1.2g)を酢酸ェチルエステル 20mlに溶解し、水 10mlおよび炭酸水素ナトリウム（1.48g)をカ卩え、氷冷下、ベンジルクロ口ホルメート（ 737.3mg)を滴下した。反応液を室温にて、 3時間攪拌後、反応液に水を加え、水 層を酢酸ェチルエステルにて抽出した。有機層を合わせ、水にて洗浄後、無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣へジイソプロピルエーテル（20 ml)を加え、室温下、攪拌した。結晶を濾取後、乾燥し、標題化合物 1.09gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.24 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.29— 1.44 (1H, m), 1.4
3
4(9H, s), 1.51— 1.64(1H, m), 1.72— 2.10 (4H, m), 2.27— 2.43(1H , m), 3.60— 3.73(1H, m), 4.00—4.18 (3H, m), 4.62(1H, br. s), 5.0 1— 5.13 (2H, m), 5.26 (1H, br. s), 7.27— 7.38 (5H, m) . [α] =— 22° (c = l.0,クロ口ホルム）.
D
[0180] 実施例 18:ベンジル t—ブチル {(IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル ]シクロへキサン一 1, 2—ジィル }ビス力ルバメート
ェチル（IS, 3R, 4S)— 4— { [(ベンジロキシ）カルボ-ル]アミノ}— 3— [(t—ブト キシカルボ-ル）ァミノ]シクロへキサンカルボキシレート（3.2g)をエタノール 32mlに 溶解した後、室温にて反応液に 2M水酸化リチウム水溶液（11.4ml)を加え、 3時間 攪拌した。反応液に 6N塩酸（2.6ml)を加え pH7に調整し、反応液をそのまま留去 した。得られた残渣を DMF (32ml)をカ卩え、ジメチルァミン'塩酸塩（2.48g)および 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.54g)を加えた攪拌した。溶解後、 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（2. 19g)を加え、室温にて 16 時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルエステルおよび水を加えて抽出し、水層に酢酸 ェチルエステルを加え抽出した。有機層をあわせ、水にて洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に附し、標題化合物 2.94gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.20—1.50 (2Η, m), 1.44 (9H, s), 1.50— 2.10(
3
4H, m), 2.60(1H, br. t, J=ll.6Hz), 2.93 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.70 (1H, br. s), 4.14(1H, br. s), 4.65(1H, br. s), 5.00— 5.30 (3H, m), 7. 26-7.40 (5H, m).
[0181] 実施例 19:t—ブチル {(1R, 2S, 5S)— 2—アミノー 5— [(ジメチルァミノ）カルボ- ル]シクロへキシル }力ルバメート ォキサレート
ベンジル t—ブチル {(IS, 2R, 4S)—4— [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへ キサン— 1, 2—ジィル }ビス力ルバメート（2.3g)のエタノール溶液（35ml)に、 7.5 %Pd— C(230mg)を加え、水素雰囲気下、 16時間攪拌した。 Pd— Cを濾去後、得 られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルエステル（20ml)および 無水シユウ酸 (493.6mg)を加え、室温下 17時間攪拌した後、結晶を濾取し、標題 化合物 1.93gを得た。各種スペクトルデータは実施例 15に一致した。
[0182] 参考例 l:t—ブチル [(1R, 2S, 53)—2—（{[(5—クロロピリジンー2—ィル）ァミノ]
(オタソ）ァセチル}ァミノ）—5— (ジメチルァミノカルボ-ル）シクロへキシル]カルバメ ート
ーブチル{(1!^, 2S, 5 S)— 2 アミノー 5 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロ へキシル }力ルバメート ォキサレート（100. lg)のァセトニトリル懸濁液（550ml)に 、 60°Cにてトリェチルァミン（169ml)をカ卩えた。そのままの温度にて、ェチル [5 ク ロロピリジン— 2—ィル]ァミノ] (オタソ)アセテート '塩酸塩 (84.2g)をカ卩え、 6時間攪 拌後、室温にて 16時間攪拌した。反応液に水を加え、 10°Cにて 1時間 30分攪拌後 、結晶を濾取し、標題ィ匕合物 106.6gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.25— 1.55 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.60— 2.15(
3
5H, m), 2.56— 2.74 (1H, br. s), 2.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.90—4. 01 (1H, m), 4.18—4.27(1H, m), 4.70—4.85(0.7H, br), 5.70— 6.00 (0.3H, br. s), 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 7.75— 8.00(1H, br), 8. 16(1H, br. d, J = 8.8Hz), 8.30(1H, d, J = 2.4Hz), 9.73(1H, s) .
参考例 2:N— (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N， 一 [(IS, 2R, 4S)— 4 （ジメチ ルカルバモイル）ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ [1, 3]チアゾロ [5, 4— c]ピリジン 2 ィル）カルボ-ル]ァミノトンク口へキシル]エタンジアミド
t—ブチル [(1R, 2S, 5S)— 2— ({[(5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァミノ] (オタソ） ァセチル}ァミノ） 5—（ジメチルァミノカルボ-ル）シクロへキシル]力ルバメート（95 . lg)のァセトニトリル（1900ml)懸濁液に、室温下、メタンスルホン酸（66ml)を加え 、そのままの温度にて 2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリェチルァミン（155ml)、 5—メチノレー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ [1, 3]チアゾロ [5, 4— c]ピリジン 2—力ノレボ ン酸 '塩酸塩（52.5g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（33.0g)、 1—ェチル 3 一（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（46.8g)を加え、室温にて 16 時間攪拌した。トリェチルァミン、水を加え、氷冷下、 1時間攪拌後、結晶を濾取し、 標題ィ匕合物 103.2gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.60—1.98 (3Η, m), 2.00— 2. 16 (3H, m), 2.52(
3
3H, s), 2.78-2.90 (3H, m), 2.92— 2.98 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.69 (1H, d, J=15.4Hz), 3.75(1H, d, J=15.4Hz), 4.07—4. 15 (1H, m), 4.66-4.72(1H, m), 7.40(1H, dd, J = 8.8, 0.6Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.03(1H, d, J = 7.8Hz), 8.16(1H, dd, J = 8. 8, 0.6Hz), 8.30 (1H, dd, J = 2.4, 0.6Hz), 9.72(1H, s) .
[0184] 参考例 3:N— (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N，一 [(IS, 2R, 4S)— 4 （ジメチ ルカルバモイル）ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ [1, 3]チアゾロ [5, 4— c]ピリジン— 2 ィル）カルボ-ル]アミノ}シクロへキシル]エタンジアミド p -トル エンスルホン酸 一水和物
N— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） N，— [(IS, 2R, 4S)—4— (ジメチルカルバ モイル）ー2—{[(5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ [1, 3]チアゾロ [5, 4— c]ピリ ジン 2—ィル）カルボ-ル]ァミノ }シクロへキシル]エタンジアミド p -トルエンスル ホン酸（86.8g)を 60°Cにて、 30%含水エタノール（418ml)に溶解後、 p—トルエン スルホン酸一水和物（29.0g)の 30%含水エタノール溶液（167ml)を加えた。 70°C にて 1時間攪拌後、徐冷し、室温下、エタノールを加え、 16時間攪拌した。反応液を 氷冷下、 1時間攪拌後、結晶を濾取し、標題ィ匕合物 102.9gを得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.45— 1.54(1H, m), 1.66— 1.78 (3Η, m), 2
6
.03-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.91— 3.02(1H, m), 2.93 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.13— 3.24 (2H, m), 3.46— 3.82 (2H, m) , 3.98-4.04 (1H, m), 4.43—4.80 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.8Hz), 7 .46 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.01 (2H, d, J=l.8Hz), 8.46 (1H, t, J=l.8Hz ), 8.75(1H, d, J = 6.9Hz), 9.10— 9.28 (1H, br. s), 10.18(1H, br. s), 10.29(1H, s).
元素分析： Calc. C;50.43%, H;5.46%, N;13.28%
Obsd. C;50.25%, H;5.36%, N;13.32%
[0185] 参考例 4:ベンジル t ブチル [(1R, 2S, 4S)— 4一（1, 3, 4ーォキサジァゾール
- 2—ィル）シクロへキサン一 1, 2—ジィル]ビスカノレノ メート
ェチル（IS, 3R, 4S)— 4— { [(ベンジロキシ）カルボ-ル]アミノ}— 3— [(t—ブト キシカルボ-ル）ァミノ]シクロへキサンカルボキシレート（5.0g)をイソプロパノール（ 50ml)に溶解した後、室温にて反応液に 2M水酸化リチウム水溶液（11.4ml)を加 え、 3時間攪拌した。氷冷下、反応液に 6N塩酸を加え pH2.5に調整し、そのままの 温度にて 2時間攪拌後、結晶を濾取し、粗（IS, 3R, 4S)— 4— { [ (ベンジロキシ)力 ルポ-ル]アミノ}— 3— [ (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]シクロへキサンカルボン酸 4 . 3gを得た。得られた粗体 (4. Og)を N, N ジメチルホルムアミド（100ml)に溶解し 、ヒドラジン一水和物（765mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（33. 0g)、 1—ェ チルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（46. 8g)を加え、室温 にて 16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレンおよび飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥'濾去後、得 られた濾液にシリカゲルおよびメタノールをカ卩え、不溶物を濾去した。得られた濾液を 減圧濃縮し、粗べンジル t—ブチル [ (IS, 2R, 4S) -4- (ヒドラジノカルボ-ル）シ クロへキサン— 1, 2 ジィル]ビス力ルバメート 3. 7 lgを得た。得られた粗体（1. 73g )にオルトギ酸メチル（10ml)および三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（2滴）を カロえて、 70°Cにて 16時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣に 塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (メタノール:塩化メチレン = 1 : 19)に附し、標題ィ匕合物を 1. 89g得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 1. 45 (9Η, s) , 1. 71— 2. 30 (6H, m) , 3. 04— 3. 15 (
3
1H, m) , 3. 80 (1H, br. s) , 4. 17 (1H, br. s) , 4. 75 (1H, br. s) , 5. 05— 5. 15 (2H, m) , 5. 25 (1H, s) , 7. 30— 7. 38 (5H, m) , 8. 35 (1H, s) .
参考例 5 :t ブチル [ (1R, 2S, 5S)—2— ({ [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ] (オタソ）ァセチル}ァミノ）— 5— (1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル）シクロへキ シル]力ルバメート
ベンジル t—ブチル [ (1R, 2S, 4S)— 4一（1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィ ル）シクロへキサン一 1, 2 ジィル]ビス力ルバメート（4. l lg)のメタノール溶液（20 0ml)、 10%Pd-C (l. 2g)をカ卩え、水素雰囲気下、室温にて 1時間攪拌した。 Pd— Cを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を N, N ジメチルホルム アミド（200ml)に溶解した。この溶液に、 2— [ (5 クロ口ピリジン一 2—ィル)ァミノ] —2—ォキソ酢酸 リチウム塩（2. 45g)、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール（1. 47g) および 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（3. 12g) を加え、室温にて 16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸ェチルェ ステルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留 去し、標題ィ匕合物を 3.35g得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.47 (9Η, s), 1.59— 1.92 (2H, m), 2.00— 2.33(
3
4H, m), 3.02-3.22(1H, m), 3.94—4.10(1H, m), 4.27(1H, br. s), 4 .83(1H, br. s), 7.71 (1H, dd, J = 8.9, 2.6Hz), 8.00(1H, d, J = 8.9Hz) , 8.32(1H, d, J = 2.6Hz), 8.37(1H, br. s), 9.72(1H, s) .
参考例 6:N— (5 クロ口ピリジンー2 ィル）—N，一 [(IS, 2R, 4S)—2—{[(5— メチノレー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ [1, 3]チアゾロ [5, 4— c]ピリジン 2—ィノレ）力ノレ ボ -ル]アミノ}— 4— (1, 3, 4—ォキサゾール—2—ィル）シクロへキシル]エタンジァ ミド、
t ブチル [(1R, 2S, 5S)— 2— ({[(5 クロ口ピリジン一 2—ィル）ァミノ] (オタソ）ァ セチル }ァミノ）ー5—（1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル）シクロへキシル]カル バメート（241.7mg)の塩化メチレン溶液（60ml)に 4N塩酸 ジォキサン溶液（1.3 ml)を加え、室温にて 5時間 30分間攪拌した。さらに 4N塩酸—ジォキサン溶液 (0. 65ml)を加え、そのままの温度にて 1時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残 渣に塩化メチレン（10ml)を加え、減圧濃縮する操作を 3回繰り返した。得られた残 渣を N, N ジメチルホルムアミド（50ml)に溶解し、 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロ [1, 3]チアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—カルボン酸'塩酸塩（160mg)、 1—ヒド ロキシベンゾトリァゾールー水和物（120mg)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノ プロピル)カルポジイミド塩酸塩（150mg)をカ卩え、室温にて 18時間攪拌した。減圧 下、溶媒を留去後、残渣に酢酸ェチルエステル、水を加えた。有機層を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン = 2： 23→1： 9)に附し、 標題ィ匕合物を 181.3mg得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.72-2.00 (2Η, m), 2.13— 2.23 (2H, m), 2.28
3
-2.36(1H, m), 2.39— 2.46 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.80— 2.91 (2H,
•(s 'Ul)ZL ·6 '(ΖΗ9 'Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)ΐε ·8 '(ΖΗ8 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)8Ι ·8 '(ΖΗ 8 ·Ζ = Γ'Ρ 'Ηΐ) ΐ ·8 '(ΖΗ9 'Ζ '8 ·8 = ΓΡΡ 'ΗΙ)ΟΖ ' L '(ZHS ·8 = ΓΡ 'ΗΙ )19 ' L ' ^ 'Ul)LL ー 89 ' ' 'Ul)LL ー 89 ' ' Ήΐ)^Ζ ' →l · ' ^ Ήζ)6ΐ ·ε— 69 ·ε 'Ηΐ)8ε ·ε Ήζ)οο Έ-εβ 'ζ ' ^ e/90ozdf/ェ:) d 8 86t而ム OOZ OAV

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 1]
Figure imgf000121_0001
(式中、 Yは— CORを示し、ここで Rは炭素数 1〜8のアルコキシ基、炭素数 6〜14の ァリールォキシ基、炭素数 2〜8のァルケ-ルォキシ基、炭素数 7〜26のァラルキル ォキシ基またはジ (炭素数 1〜6のアルキル)アミノ基を示す。 )
で表される化合物を、溶媒中、アンモニア水またはアンモニアの炭素数 1〜4のアル コール溶液にて処理した後、次いで、ジ (炭素数 1〜6のアルキル）ジカルボネートに て処理することを特徴とする、式 (II)
[化 2]
Figure imgf000121_0002
(式中、 R1は炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基を示し、 Yは前記に同じ。 ) で表される化合物の製造方法。
[2] Rが炭素数 1〜8のアルコキシ基である請求項 1記載の製造方法。
[3] Rがエトキシ基である請求項 1記載の製造方法。
[4] Rがジ (炭素数 1〜6のアルキル)アミノ基である請求項 1記載の製造方法。
[5] Rがジメチルァミノ基である請求項 1記載の製造方法。
[6] R1が tert—ブトキシカルボ-ル基である請求項 1〜5の!、ずれか 1項記載の製造方 法。 式 (π)
[化 3]
Figure imgf000122_0001
(Π)
(式中、 Υは— CORを示し、ここで Rは炭素数 1〜8のアルコキシ基、炭素数 6〜14の ァリールォキシ基、炭素数 2〜8のァルケ-ルォキシ基、炭素数 7〜26のァラルキル ォキシ基またはジ (炭素数 1〜6のアルキル)アミノ基を示し、 R1は炭素数 2〜7のアル コキシカルボ-ル基を示す。 )
で表される化合物に、溶媒中、塩基存在下、式 (III)
R2SO X (III)
2
(式中、 R2は炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のハロゲノアルキル基、または ハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のハロゲノアルキル基、炭素 数 1〜6のアルコキシ基、ニトロ基、力ルバモイル基もしくはシァノ基を有することもある フエ二ル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 )
で表される化合物を反応させることを特徴とする、式 (IV)
[化 4]
Figure imgf000122_0002
(TV)
(式中、 Y、 R1および R2は前記に同じ。 )
で表される化合物の製造方法。
Rが炭素数 1〜8のアルコキシ基である請求項 7記載の製造方法。
Rがエトキシ基である請求項 7記載の製造方法。 [10] Rがジ (炭素数 1〜6のアルキル)アミノ基である請求項 7記載の製造方法。
[11] Rがジメチルァミノ基である請求項 7記載の製造方法。
[12] R1が tert—ブトキシカルボ-ル基である請求項 7〜： L 1のいずれ力 1項記載の製造方 法。
[13] R2が炭素数 1〜6のアルキル基である請求項 7〜12のいずれか 1項記載の製造方法
[14] R2がメチル基である請求項 7〜 12のいずれか 1項記載の製造方法。
[15] Xが塩素原子である請求項 7〜 13のいずれか 1項記載の製造方法。
[16] 塩基が 3級ァミン類である請求項 7〜15のいずれか 1項記載の製造方法。
[17] 塩基がトリェチルァミンである請求項 7〜16のいずれか 1項記載の製造方法。
[18] 式 (IV)
[化 5]
Figure imgf000123_0001
(IV)
(式中、 Yは— CORを示し、ここで Rは炭素数 1〜8のアルコキシ基、炭素数 6〜14の ァリールォキシ基、炭素数 2〜8のァルケ-ルォキシ基、炭素数 7〜26のァラルキル ォキシ基またはジ (炭素数 1〜6のアルキル)アミノ基を示し、 R1は炭素数 2〜7のアル コキシカルボ-ル基を示し、 R2は炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のハロゲノ アルキル基、またはハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のハロゲ ノアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、ニトロ基、力ルバモイル基もしくはシァノ 基を有することもあるフエ二ル基を示す。 )
で表される化合物を、溶媒中、相関移動触媒の存在下または非存在下、アジ化物に て処理することを特徴とする、式 (V)
[化 6]
Figure imgf000124_0001
[式中、 Yおよび R1は前記に同じ。 ]
で表される化合物の製造方法。
[19] Rが炭素数 1〜8のアルコキシ基である請求項 18記載の製造方法。
[20] Rがエトキシ基である請求項 18記載の製造方法。
[21] Rがジ (炭素数 1〜6のアルキル)アミノ基である請求項 18記載の製造方法。
[22] Rがジメチルァミノ基である請求項 18記載の製造方法。
[23] R1が tert—ブトキシカルボ-ル基である請求項 18〜22のいずれ力 1項記載の製造 方法。
[24] アジィ匕物がアジィ匕ナトリウムである請求項 18〜23のいずれか 1項記載の製造方法。
[25] 相関移動触媒がテトラプチルアンモ -ゥムクロリドである請求項 18〜24のいずれ力 1 項記載の製造方法。
[26] 相関移動触媒がドデシルピリジ -ゥムクロリドである請求項 18〜24の 、ずれか 1項記 載の製造方法。
[27] 式 (V— I)
[化 7]
Figure imgf000124_0002
(V4)
(式中、 R1は炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基を示し、 ITはジ (炭素数 1〜6の アルキル)力ルバモイル基またはォキサジァゾリル基を示す。 )
で表される化合物を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行な うことを特徴とする、式 (VI— I)
[化 8]
Figure imgf000125_0001
(VI-I)
(式中、 R1および R3は前記に同じ。 )
で表される化合物またはその塩の製造方法。
[28] R1が tert—ブトキシカルボ-ル基である請求項 27記載の製造方法。
[29] R3がジメチルカルバモイル基である請求項 27または 28記載の製造方法。
[30] R3がジメチルカルバモイル基であり、かつシユウ酸塩である請求項 27または 28記載 の製造方法。
[31] R3がォキサジァゾリル基である請求項 27または 28記載の製造方法。
[32] 水素源がギ酸またはその塩である請求項 27〜31のいずれか 1項記載の製造方法。
[33] 水素源がギ酸アンモ-ゥムである請求項 27〜31のいずれか 1項記載の製造方法。
[34] 式 (V - Π)
[化 9]
Figure imgf000125_0002
(V - Π)
(式中、 R1は炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基を示し、 R4は炭素数 1〜8のアル コキシ基、炭素数 6〜 14のァリールォキシ基、炭素数 2〜8のァルケ-ルォキシ基ま たは炭素数 7〜26のァラルキルォキシ基を示す。 )
で表される化合物を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行な うことを特徴とする、式 (VI—II) [化 10]
Figure imgf000126_0001
NH2
(VI-Π)
(式中、 R1および R4は前記に同じ。 )
で表される化合物またはその塩の製造方法。
[35] R1が tert—ブトキシカルボニル基である請求項 34記載の製造方法。
[36] R4が炭素数 1〜8のアルコキシ基である請求項 34または 35記載の製造方法。
[37] R4がエトキシ基である請求項 34または 35記載の製造方法。
[38] R4がエトキシ基であり、かつシユウ酸塩である請求項 34または 35記載の製造方法。
[39] 水素源がギ酸またはその塩である請求項 34〜38のいずれか 1項記載の製造方法。
[40] 水素源がギ酸アンモ-ゥムである請求項 34〜38のいずれか 1項記載の製造方法。
[41] 式（VI— Π)
[化 11]
Figure imgf000126_0002
NH2
(VI- Π)
(式中、 R1は炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基を示し、 R4は炭素数 1〜8のアル コキシ基、炭素数 6〜 14のァリールォキシ基、炭素数 2〜8のァルケ-ルォキシ基ま たは炭素数 7〜26のァラルキルォキシ基を示す。 )
で表される化合物またはその塩を、溶媒中、塩基存在下、ベンジロキシカルボ-ルノヽ ライドにて処理することを特徴とする、式 (VII)
[化 12]
Figure imgf000127_0001
(式中、 R1および R4は前記に同じ。 )
で表される化合物の製造方法。
[42] R1が tert—ブトキシカルボニル基である請求項 41記載の製造方法。
[43] R4が炭素数 1〜8のアルコキシ基である請求項 41または 42記載の製造方法。
[44] R4がエトキシ基である請求項 41または 42記載の製造方法。
[45] 化合物 (VI— Π)がシユウ酸塩である請求項 41〜44の 、ずれか 1項記載の製造方法
[46] 式 (VII)
[化 13]
Figure imgf000127_0002
(式中、 R1は炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基を示し、 R4は炭素数 1〜8のアル コキシ基、炭素数 6〜 14のァリールォキシ基、炭素数 2〜8のァルケ-ルォキシ基ま たは炭素数 7〜26のァラルキルォキシ基を示す。 )
で表される化合物を、塩基にて処理した後、（1)ジ (C Cアルキル)ァミンと縮合す
1 6
るか、（2)ヒドラジンと縮合後、得られたカルボヒドラジドを酸の存在下または非存在下 、ァシル化剤によりァシル等価体へ誘導後、脱水剤の存在下または非存在下、処理 するか、または（3)アンモニアと縮合後、得られたカルボアミドを脱水剤と処理し-トリ ルへ誘導後、ヒドロキシァミンと処理し、アミドキシムへ誘導後、脱水剤または酸の存 在下または非存在下、ァシル化剤と処理することを特徴とする、式 (VIII)
[化 14]
Figure imgf000128_0001
(式中、 R1は前記に同じ。 ITはジ (炭素数 1〜6のアルキル)力ルバモイル基またはォ キサジァゾリル基を示す。 )
で表される化合物の製造方法。
[47] R1が tert—ブトキシカルボニル基である請求項 46記載の製造方法。
[48] R3がジメチルカルバモイル基である請求項 46または 47記載の製造方法。
[49] R3がォキサジァゾリル基である請求項 46または 47記載の製造方法。
[50] 式（VIII)
[化 15]
Figure imgf000128_0002
(式中、 R1は炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基を示し、 ITはジ (炭素数 1〜6の アルキル)力ルバモイル基またはォキサジァゾリル基を示す。 )
で表される化合物を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行な うことを特徴とする、式 (VI— I) [化 16]
Figure imgf000129_0001
(VI-I)
(式中、 R1および R3は前記に同じ。 )
で表される化合物またはその塩の製造方法。
[51] R1が tert—ブトキシカルボ-ル基である請求項 50記載の製造方法。
[52] R3がジメチルカルバモイル基である請求項 50または 51記載の製造方法。
[53] R3がジメチルカルバモイル基であり、かつシユウ酸塩である請求項 50または 51記載 の製造方法。
[54] R3がォキサジァゾリル基である請求項 50または 51記載の製造方法。
[55] 式 (Γ )
[化 17]
Figure imgf000129_0002
(式中、 R3はジ (炭素数 1〜6のアルキル)力ルバモイル基またはォキサジァゾリル基 を示す。）
で表される化合物。
式 (11，)
[化 18]
Figure imgf000130_0001
NH、
(ΙΓ)
^ N一一
(式中、 R1は炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基を示し、 R3はジ (炭素数 1〜6の アルキル)力ルバモイル基またはォキサジァゾリル基を示す。 )
で表される化合物。
[57] 式 (IV' )
[化 19]
Figure imgf000130_0002
(IV')
(式中、 R1は炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基を示し、 R2は炭素数 1〜6のアル キル基、炭素数 1〜6のハロゲノアルキル基、またはハロゲン原子、炭素数 1〜6のァ ルキル基、炭素数 1〜6のハロゲノアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、ニトロ 基、力ルバモイル基もしくはシァノ基を有することもあるフエ二ル基を示し、 R3はジ (炭 素数 1〜6のアルキル)力ルバモイル基またはォキサジァゾリル基を示す。） で表される化合物。
式 (V，）
[化 20]
R3 1. (式中、 R1は炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基を示し、 R3はジ (炭素数 1〜6の アルキル)力ルバモイル基またはォキサジァゾリル基を示す。 )
で表される化合物。
[59] 式 (V - 1)
[化 21]
Figure imgf000131_0001
(V- I)
(式中、 R1は炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基を示し、 R3はジ (炭素数 1〜6の アルキル)力ルバモイル基またはォキサジァゾリル基を示す。 )
で表される化合物を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行い
、得られる式 (VI— I)
[化 22]
Figure imgf000131_0002
(VH)
(式中、 R1および R3は前記に同じ。 )
で表される化合物またはその塩に、式 (IX)
Q3 - T1 OH (IX)
(式中、 Q3は置換基を有することもあるァリール基、置換基を有することもあるァリー ルァルケ-ル基、置換基を有することもあるァリールアルキニル基、置換基を有する こともあるへテロアリール基、置換基を有することもあるへテロアリールァルケ-ル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素 基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素 環式基を示し、 T1は、カルボ-ル基、スルホ-ル基、 ¾—C ( = 0)—C ( = 0)—N (R ，）一、 ¾—C ( = S)—C ( = 0)—N (R，）一、 ¾—C ( = 0)—C ( = S)—N (R，）一、 基— C( = S)— C( = S)—N(R') （基中、 R'は水素原子、水酸基、アルキル基ま たはアルコキシ基を示す。）、基— C( = 0)— A1— N(R") - (基中、 A1は置換基を 有することもある炭素数 1〜5のアルキレン基を示し、 R"は水素原子、水酸基、アルキ ル基またはアルコキシ基を示す。）、基— C( = 0)— NH 、基— C( = S)— NH―、 基— C( = 0)— NH— NH―、基— C( = 0)— A2— C( = 0) - (基中、 A2は単結合 または炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。）、基— C( = 0)― A3— C( = 0)― NH - (基中、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 )、基— C( = 0)― C(=NORA) ― N(RB)―、基— C( = S)― C( = NORA)― N(RB) - (基中、 は水素原子、アルキ ル基またはアルカノィル基を示し、 RBは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコ キシ基を示す。）、基— C( = 0)― N = N―、基— C( = S)― N = N―、基— C( = N ORC)― C( = 0) -N(RD) - (基中、 は水素原子、アルキル基、アルカノィル基、 ァリール基またはァラルキル基を示し、 RDは水素原子、水酸基、アルキル基またはァ ルコキシ基を示す。）、基— C( = N— N(RE) (RF))-C( = 0)― N(RG) - (基中、 RE および RFは各々独立して、水素原子、アルキル基、アルカノィル基、アルキル (チォ カルボニル)基を示し、 は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示 す。）、基 C( = 0)— NH— C( = 0)—、基 C( = S)— NH— C( = 0)—、基 C ( = 0) NH— C( = S)—、基 C( = S) -NHC( = S)一、基 C( = 0)— NH— S O一、基 SO— NH—、基 C( = NCN)— NH— C( = 0)—、基 C( = S)— C(
2 2
=o)—またはチォカルボ-ル基を示す。 )
で表される化合物またはその塩を反応させ、次いで、得られる式 (X)
[化 23]
Figure imgf000132_0001
(X)
(式中、 R\ R3、 τ1及び Q3は前記と同じ。 )
で表される化合物の保護基を脱保護した後、式 (XII)
Q1— Q2— COOH (XII) (式中、 Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水 素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基、置換 基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複 素環式基を示し；
Q2は、単結合、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基、直鎖状もしく は分枝状の炭素数 2〜6のァルケ二レン基、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6の アルキ-レン基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環 状炭化水素基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複 素環式基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性 の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合複素環式基を示す。 )
で表されるカルボン酸またはその塩を反応させることを特徴とする、式 (A)
[化 24]
Figure imgf000133_0001
1— QJ
(A)
(式中、 R3、
Figure imgf000133_0002
Q Q3は前記と同じ。 )
で表される化合物またはその塩の製造方法。
式（VIII)
[化 25]
Figure imgf000133_0003
(式中、 R1は炭素数 2〜7のアルコキシカルボ-ル基を示し、 R3はジ (炭素数 1〜6の アルキル)力ルバモイル基またはォキサジァゾリル基を示す。 )
で表される化合物を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行な い、得られる式（VI— I)
[化 26]
Figure imgf000134_0001
(VI- I)
(式中、 R1および R3は前記に同じ。 )
で表される化合物またはその塩に、式 (IX)
Q3 - T1 OH (IX)
(式中、 Q3は置換基を有することもあるァリール基、置換基を有することもあるァリー ルァルケ-ル基、置換基を有することもあるァリールアルキニル基、置換基を有する こともあるへテロアリール基、置換基を有することもあるへテロアリールァルケ-ル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素 基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素 環式基を示し、 T1は、カルボ-ル基、スルホ-ル基、 ¾—C( = 0)—C( = 0)—N(R ，）一、 ¾—C( = S)—C( = 0)—N(R，）—、¾—C( = 0)—C( = S)—N(R，）—、 基— C( = S)— C( = S)—N(R') （基中、 R'は水素原子、水酸基、アルキル基ま たはアルコキシ基を示す。）、基— C( = 0)— A1— N(R") - (基中、 A1は置換基を 有することもある炭素数 1〜5のアルキレン基を示し、 R"は水素原子、水酸基、アルキ ル基またはアルコキシ基を示す。）、基— C( = 0)— NH 、基— C( = S)— NH―、 基— C( = 0)— NH— NH―、基— C( = 0)— A2— C( = 0) - (基中、 A2は単結合 または炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。）、基— C( = 0)― A3— C( = 0)― NH - (基中、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 )、基— C( = 0)― C(=NORa) ― N(Rb)―、基— C( = S)― C( = NORa)― N(Rb) - (基中、 は水素原子、アルキ ル基またはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコ キシ基を示す。）、基— C( = 0)— N = N―、基— C( = S)— N = N―、基— C( = N ORC)― C( = 0) -N(RD) - (基中、 は水素原子、アルキル基、アルカノィル基、 ァリール基またはァラルキル基を示し、 RDは水素原子、水酸基、アルキル基またはァ ルコキシ基を示す。）、基— C( = N— N(RE) (RF))-C( = 0)― N(RG) - (基中、 RE および RFは各々独立して、水素原子、アルキル基、アルカノィル基、アルキル (チォ カルボニル)基を示し、 RGは水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示 す。）、基 C( = 0)— NH— C( = 0)—、基 C( = S)— NH— C( = 0)—、基 C ( = 0) NH— C( = S)—、基 C( = S) -NHC( = S)一、基 C( = 0)— NH— S O一、基 SO— NH—、基 C( = NCN)— NH— C( = 0)—、基 C( = S)— C(
2 2
=o)—またはチォカルボ-ル基を示す。 )
で表される化合物またはその塩を反応させ、次いで、得られる式 (X)
[化 27]
Figure imgf000135_0001
(X)
(式中、
Figure imgf000135_0002
R3、 τ1及び Q3は前記と同じ。 )
で表される化合物の保護基を脱保護した後、式 (XII)
Q1 - Q2 - COOH (XII)
(式中、 Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水 素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基、置換 基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複 素環式基を示し；
Q2は、単結合、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 1〜6のアルキレン基、直鎖状もしく は分枝状の炭素数 2〜6のァルケ二レン基、直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜6の アルキ-レン基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環 状炭化水素基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複 素環式基、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性 の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合複素環式基を示す。 )
で表されるカルボン酸またはその塩を反応させることを特徴とする、式 (A)
[化 28]
Figure imgf000136_0001
(A)
(式中、 R3、 T\ Q Q3は前記と同じ。 )
で表される化合物またはその塩の製造方法。
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