BR112021001435A2 - formas cristalinas de um inibidor de lta4h - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a várias formas cristalinas de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico na sua forma livre, bem como a composições, método de preparação e métodos de utilização do mesmo. Em algumas modalidades, as formas cristalinas também contêm água (hidratos). Esses materiais são úteis no tratamento de doenças e distúrbios que são tipicamente amenizados pela inibição de LTA4H. Tais doenças e distúrbios podem incluir distúrbios inflamatórios e autoimunes e inflamação pulmonar e do trato respiratório.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “FORMAS CRISTALINAS, SEU USO E SEUS PROCESSOS DE PRODUÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E KIT”.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente descrição se refere, de maneira geral, a formas cristalinas de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2- il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico. A presente descrição também se refere, de maneira geral, a uma composição farmacêutica que compre- ende as formas cristalinas, bem como métodos para obter tais formas cristalinas e métodos de uso de tais formas cristalinas no tratamento de doenças e distúrbios que são tipicamente amenizados pela inibição de LTA4H. Tais doenças e distúrbios podem incluir distúrbios inflamatórios e autoimunes e inflamação pulmonar e do trato respiratório.

ANTECEDENTES

[0002] Ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fe- nil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico foi descrito pela primeira vez como um sal de HCl no documento WO2015/092740, depositado em 18 de dezembro de 2014, o qual é incorporado a título de referência em sua totalidade e é um inibidor de LTA4H com a estrutura da Fórmula (I): Fórmula (I)

[0003] O composto de Fórmula (I) é útil no tratamento de doenças e distúrbios que são tipicamente amenizados pela inibição de LTA4H. Tais doenças e condições incluem distúrbios inflamatórios e autoimunes e inflamação pulmonar e do trato respiratório.

[0004] Por conseguinte, o composto de Fórmula (I) é útil no trata- mento das seguintes doenças ou distúrbios: inflamação aguda ou crô- nica, reações anafiláticas, reações alérgicas, dermatite atópica, psorí-

ase, síndrome do desconforto respiratório agudo, lesão pulmonar medi- ada por complexos imunológicos e doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças inflamatórias intestinais (incluindo colite ulcerativa, doença de Crohn e trauma pós-cirúrgico), úlceras gastrointestinais, dermatoses neutrofílicas (incluindo, porém, sem limitação, Pioderma gangrenoso, síndrome de Sweet, acne e urticária neutrofílica), glomerulonefrite me- diada pelo complexo imunológico, doenças autoimunes (incluindo dia- betes mellitus insulinodependente, esclerose múltipla, artrite reuma- toide, osteoartrite e lúpus eritematoso sistêmico), vasculites (incluindo, porém, sem limitação, vasculite cutânea, doença de Behcets e púrpura de Henoch Schönlein), distúrbios cardiovasculares (incluindo, porém, sem limitação, hipertensão, aterosclerose, aneurisma, isquemia crítica da perna, doença arterial oclusiva periférica, hipertensão da artéria pul- monar e síndrome de Reynaud), sepse, dor inflamatória e neuropática incluindo dor artrítica, doença periodontal incluindo gengivite, infecções de ouvido, enxaqueca, hiperplasia prostática benigna, síndrome de Sjo- gren-Larsson e cânceres (incluindo, porém, sem limitação, leucemias e linfomas, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pulmão, me- lanoma maligno, carcinoma renal, tumores de cabeça e pescoço e cân- cer colorretal).

[0005] O composto de Fórmula (I) é especialmente útil no trata- mento de inflamação aguda ou crônica, especialmente distúrbios autoi- nflamatórios, tais como distúrbios inflamatórios neutrofílicos estéreis, doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), dermatoses neutrofílicas (incluindo Pioderma gangrenoso e acne), vasculites, artrite reumatoide, gota e doenças cardiovasculares.

[0006] A forma de estado sólido do ingrediente farmacêutico ativo (IFA) de um fármaco particular é muitas vezes um determinante impor- tante da facilidade de preparação, higroscopicidade, estabilidade, solu- bilidade, estabilidade no armazenamento, facilidade de formulação, taxa de dissolução em fluidos gastrointestinais e biodisponibilidade in vivo do fármaco. As formas cristalinas ocorrem quando a mesma composição de matéria se cristaliza em um arranjo reticular diferente, resultando em diferentes propriedades termodinâmicas e estabilidades específicas para a forma cristalina particular. As formas cristalinas podem incluir também diferentes hidratos ou solvatos do mesmo composto. Ao decidir qual forma é a preferencial, as numerosas propriedades das formas são comparadas e a forma preferencial selecionada com base nas várias variáveis de propriedades físicas. É inteiramente possível que uma forma possa ser preferencial em algumas circunstâncias nas quais de- terminados aspectos, tais como facilidade de preparação, estabilidade, etc., sejam considerados cruciais. Em outras situações, uma forma di- ferente pode ser preferencial para maior taxa de dissolução e/ou biodis- ponibilidade superior.

[0007] Portanto, essa capacidade de uma substância química de cristalizar em mais de uma forma cristalina pode ter um efeito profundo na vida útil, solubilidade, propriedades de formulação e propriedades de processamento de um medicamento. Além disso, a ação de um medi- camento pode ser afetada pelo polimorfismo da molécula do fármaco. Diferentes polimorfos podem ter diferentes taxas de absorção no corpo, levando a uma atividade biológica menor ou maior do que o desejado. Em casos extremos, um polimorfo indesejado pode até apresentar toxi- cidade. A ocorrência de uma forma cristalina desconhecida durante a fabricação pode ter um impacto significativo.

[0008] Ainda não é possível prever se um composto particular ou sal de um composto particular formará polimorfos, se quaisquer desses polimorfos serão adequados para uso comercial em uma composição terapêutica, ou quais polimorfos exibirão tais propriedades desejáveis.

SUMÁRIO

[0009] A presente descrição fornece formas cristalinas de ácido (S)-

3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2- il)butanoico em uma forma livre (ou seja, uma forma que não é sal). Em uma modalidade particular, a forma livre inclui adicionalmente água (de- nominada no presente documento como hidrato).

[0010] A presente descrição, portanto, fornece uma forma cristalina de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H- tetrazol-2-il)butanoico em uma forma livre.

[0011] A presente descrição fornece adicionalmente uma forma cristalina de um hidrato de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoro- piridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico.

[0012] As modalidades dessas formas cristalinas incluem as formas designadas no presente documento como Forma B e Forma H B. Os no- mes usados no presente documento para identificar uma forma especí- fica, por exemplo, “Forma B” ou “Forma H B”, não devem ser considera- dos limitantes no que diz respeito a qualquer outra substância que pos- sui características físicas e químicas similares ou idênticas, mas ao in- vés deve ser entendido que essas designações são meros identificado- res que devem ser interpretados de acordo com a informação de carac- terização também apresentada no presente documento.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0013] A Figura 1 fornece um espectro de XRPD ilustrativo para a forma livre do composto de Fórmula (I), designada, no presente docu- mento, como Forma B, mostrando os graus 2θ (2-teta) no eixo X e a intensidade relativa no eixo Y.

[0014] A Figura 2 fornece um DSC ilustrativo para a forma livre do composto de Fórmula (I), designado no presente documento como Forma B.

[0015] A Figura 3 fornece um TGA ilustrativo para a forma livre do composto de Fórmula (I), designado no presente documento como Forma B.

[0016] A Figura 4 fornece um espectro de XRPD ilustrativo para uma forma de hidrato do composto de Fórmula (I), designada, no pre- sente documento, como Forma HB, mostrando os graus 2θ (2-teta) no eixo X e a intensidade relativa no eixo Y.

[0017] A Figura 5 fornece um DSC ilustrativo para uma forma de hidrato do composto de Fórmula (I), designada no presente documento como Forma HB.

[0018] A Figura 6 fornece um TGA ilustrativo para uma forma de hidrato do composto de Fórmula (I), designada no presente documento como Forma HB.

[0019] Listagens mais detalhadas dos picos de XRPD para cada uma das formas B e H B são fornecidas nas Tabelas 1 e 2, respectiva- mente, abaixo, nas quais a % de intensidade relativa (I/I0 x 100) também é fornecida. Deve ser entendido que, nos padrões ou espectros de di- fração de raios X de pó, existe variabilidade inerente nos valores medi- dos em graus 2θ (°2θ) devido a, por exemplo, variação instrumental (in- cluindo diferenças entre instrumentos). Desse modo, deve ser enten- dido que existe uma variabilidade de até ± 0,2 °2θ nas medições de picos de XRPD e, mesmo assim, tais valores de pico ainda seriam con- siderados como sendo representativos de uma forma de estado sólido particular dos materiais cristalinos descritos no presente documento. Deve ser também entendido que outros valores medidos em experimen- tos de XRPD e experimentos de DSC/TGA, tais como intensidade rela- tiva e teor de água, podem variar devido a, por exemplo, a preparação e/ou armazenamento das amostras e/ou condições ambientais, e, mesmo assim, os valores medidos ainda serão considerados como sendo representativos de uma forma de estado sólido particular dos ma- teriais cristalinos descritos no presente documento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA DIVULGAÇÃO Definição

[0020] Como usados no presente documento, os termos “cerca de” e “substancialmente” indicam, em relação a características, tais como endotermas, pico endotérmico, exotermas, deslocamentos em relação à linha de base, etc., que seus valores podem variar. Com referência a posições de picos de difração de raios X, “cerca de” ou “substancial- mente” significa que são levadas em consideração a variabilidade típica da posição e intensidade dos picos. Por exemplo, um especialista na técnica verificará que as posições de pico (2θ) mostrarão alguma varia- bilidade entre aparelhos, tipicamente tanto quanto 0,2°. Ocasional- mente, a variabilidade poderia ser maior que 0,2° dependendo das dife- renças de calibragem dos aparelhos. Adicionalmente, um especialista na técnica verificará que intensidades de pico relativas mostrarão varia- bilidade entre aparelhos, assim como variabilidade devido ao grau de cristalinidade, orientação preferencial, superfície de amostra preparada e outros fatores conhecidos pelos especialistas na técnica, e devem ser tomadas apenas como medida qualitativa. No caso de DSC, variações observadas nas temperaturas dependerão da taxa de mudança da tem- peratura, assim como a técnica de preparação da amostra e o instru- mento particular utilizado. Portanto, os valores de pontos de fusão/en- dotermas relatados no presente documento relacionados aos termogra- mas de DSC/TGA podem variar ± 5 °C (e ainda serem considerados característicos da forma cristalina particular descrita no presente docu- mento). Quando usado no contexto de outras características, tais como, por exemplo, porcentagem em peso (% em peso), temperaturas de re- ação, o termo “cerca de” indica uma variância de ± 5%.

[0021] Os termos "forma cristalina (ou forma cristalinas)" ou "modi- ficação cristalina (ou modificações cristalinas)" ou "forma polimórfica (ou formas polimórficas)" ou "polimorfo (ou polimorfos)" serão usados no presente documento indistintamente. Tal como usado no presente do- cumento, "polimorfo" se refere a formas cristalinas que têm a mesma composição química, mas diferentes disposições espaciais das molécu- las, átomos e/ou íons que formam o cristal.

[0022] Como usado no presente documento, “amorfo” se refere a uma forma sólida de uma molécula, átomo e/ou íons que não é crista- lina. Um sólido amorfo não exibe um padrão de difração de raios X de- finitivo.

[0023] Como usado no presente documento, “substancialmente pura em termos de fase”, quando usado em referência a qualquer forma cris- talina do composto da Fórmula (I), significa um composto que tem uma pureza de fase superior a cerca de 90% em peso, incluindo superior a cerca de 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 e cerca de 99% em peso, e também incluindo igual a cerca de 100% em peso do composto da Fór- mula (I), com base no peso do composto em uma base anidra. O termo “pura em termos de fase” ou “pureza de fase”, no presente documento, se refere à homogeneidade de fase em relação a uma forma de estado sólido particular do composto da Fórmula I e não implica necessaria- mente um grau elevado de pureza química exceto quando há uma decla- ração expressa disso. A pureza de fase pode ser determinada de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo, usando XRPD para realizar uma análise quantitativa de fases usando uma ou mais aborda- gens conhecidas na técnica, por exemplo, através de um método de pa- drão externo, comparações diretas de características de linha (pico) que são atribuídas a diferentes fases em um espectro particular, ou através de um método de padrão interno. No entanto, a quantificação da pureza de fase por XRPD pode ser complicada pela presença de material amorfo. Assim, outros métodos que podem ser úteis para a determinação da pureza de fase incluem, por exemplo, espectroscopia de RMN de es- tado sólido, espectroscopia infravermelha e/ou Raman. Um especialista na técnica prontamente entenderia esses métodos e como utilizar esses métodos adicionais (ou alternativos) para determinar a pureza de fase.

[0024] Como usado no presente documento, “substancialmente qui- micamente pura”, quando usado em referência a qualquer forma crista- lina do composto da Fórmula (I), significa um composto que tem uma pureza química superior a cerca de 90% em peso, incluindo superior a cerca de 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 e cerca de 99% em peso, e também incluindo igual a cerca de 100% em peso do composto da Fór- mula (I), com base no peso do sal (em uma base anidra). O material restante geralmente compreende outros compostos, tais como, por exemplo, outros estereoisômeros do composto da Fórmula (I), impure- zas reacionais, materiais de partida, reagentes, produtos secundários e/ou outras impurezas de processamento que surgem da preparação e/ou isolamento e/ou purificação da forma cristalina particular. Por exemplo, uma forma cristalina do composto da Fórmula (I) pode ser con- siderada substancialmente quimicamente pura se for determinado que tem uma pureza química superior a cerca de 90% em peso, conforme medida por métodos padrão e geralmente aceitos conhecidos na téc- nica, onde o menos de 10% em peso restante constitui outros materiais, tais como estereoisômeros do composto da Fórmula (I), impurezas rea- cionais, materiais de partida, reagentes, produtos secundários e/ou im- purezas de processamento. A pureza química pode ser determinada de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo, cromatogra- fia líquida de alta eficiência (HPLC, do inglês “high performance liquid chromatography”), LC-MS (cromatografia líquida - espectrometria de massa, em inglês “liquid chromatography – mass spectrometry”), espec- troscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) ou espectroscopia infravermelha. Um especialista na técnica prontamente entenderia es- ses métodos e como utilizar esses métodos adicionais (ou alternativos) para determinar a pureza química.

[0025] Como usado no presente documento, o termo "semente"

pode ser usado como um substantivo para descrever um ou mais cris- tais de um composto cristalino de Fórmula (I). O termo "semente" tam- bém pode ser usado como um verbo para descrever o ato de introduzir o dito um ou mais cristais de um composto cristalino de Fórmula (I) em um ambiente (incluindo, porém, sem limitação, por exemplo, uma solu- ção, uma mistura, uma suspensão ou uma dispersão) resultando assim na formação de mais cristais do composto cristalino de Fórmula (I).

[0026] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção se refere a uma quantidade do com- posto da presente invenção que irá induzir a resposta biológica ou mé- dica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade da proteína ou atenuar os sintomas, aliviar afecções, atrasar ou retardar a progressão da doença ou prevenir uma doença, etc. Em uma modalidade não limitante, o termo “uma quantidade tera- peuticamente eficaz” se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz para (1) aliviar, inibir, prevenir e/ou atenuar, pelo menos parcialmente, uma afec- ção ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada por LTA4H, ou (ii) as- sociada à atividade de LTA4H, ou (iii) caracterizada por atividade (nor- mal ou anormal) de LTA4H; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de LTA4H; ou (3) reduzir ou inibir a expressão de LTA4H. Em outra modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando adminis- trado a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para reduzir ou inibir, pelo menos parcialmente, a atividade de LTA4H; ou reduzir ou inibir a expressão de LTA4H parcial ou completamente.

[0027] Como usado no presente documento, o termo "indivíduo" se refere a um animal. De preferência, o animal é um mamífero. Um sujeito se refere, por exemplo, a primatas (por exemplo, seres humanos), va- cas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundon- gos, peixes, pássaros e similares. Em uma modalidade preferencial, o sujeito é um ser humano.

[0028] Como usado no presente documento, o termo “um”, “uma”, “o”, “a” e termos similares usados no contexto da presente invenção (es- pecialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados como abrangendo tanto o singular como o plural, a não ser que indicado de outro modo no presente documento ou claramente contraditado pelo contexto.

[0029] Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada a não ser que indicado de outro modo no presente documento ou claramente contradito de outro modo pelo contexto. O uso de qualquer um dos e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, “tal como”), fornecido no presente documento se destina meramente a melhor iluminar a inven- ção e não coloca uma limitação no escopo da invenção fora isso reivin- dicada.

[0030] Como usado no presente documento, o termo “inibir”, “inibi- ção” ou “inibindo” se refere à redução ou supressão de uma dada afec- ção, sintoma ou distúrbio ou doença, ou uma diminuição significativa da atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico.

[0031] Como usado no presente documento, os termos “tratar”, “tra- tando” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio se referem, em uma modalidade, ao melhoramento da doença ou distúrbio (isto é, re- tardar ou interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade, “tra- tar”, “tratando” ou “tratamento” se refere a aliviar ou melhorar pelo me- nos um parâmetro físico, incluindo aqueles que podem não ser discer- níveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, “tratar”, “tratando” ou

“tratamento” se refere à modulação da doença ou distúrbio, fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologica- mente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou ambos. Em uma modalidade, “tratar” ou “tratando” se refere a retardar a pro- gressão da doença ou distúrbio.

[0032] Como usado no presente documento, o termo “prevenir”, “prevenindo” ou “prevenção” de qualquer doença ou distúrbio se refere ao tratamento profilático da doença ou distúrbio, ou retardamento do início da doença ou distúrbio.

[0033] Como usado no presente documento, um indivíduo está "em necessidade de" ou “em necessidade do mesmo” um tratamento se tal indivíduo se beneficiar biológica, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento.

[0034] O termo "que compreende" abrange "que inclui" bem como "que consiste"; por exemplo, uma composição que compreende X pode consistir exclusivamente em X ou pode incluir adicional, por exemplo, X e Y.

[0035] Como usado no presente documento, o termo “combinação” se refere a uma combinação fixa em uma forma unitária de dosagem ou uma administração combinada em que uma forma cristalina do com- posto da Fórmula (I) e um parceiro de combinação (isto é, um agente imunoterapêutico) podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo, espe- cialmente em que esses intervalos de tempo permitem que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico. Os componentes únicos podem ser embalados em um kit ou separada- mente. Um ou ambos os componentes (por exemplo, pós ou líquidos) podem ser reconstituídos ou diluídos até uma dose desejada antes da administração.

[0036] Os termos "coadministração" ou "administração combinada"

ou outros semelhantes, tal como utilizados no presente documento, se destinam a abranger a administração do parceiro de combinação sele- cionado a um único sujeito em necessidade do mesmo (por exemplo, um paciente) e se destinam a incluir os regimes de tratamento em que os agentes não são administrados necessariamente pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.

[0037] Os termos “combinação farmacêutica” e “produto de combi- nação” são usados de forma intercambiável e se referem a uma combi- nação fixa em uma forma unitária de dosagem ou combinação não fixa ou um kit de partes para a administração combinada em que dois ou mais agentes terapêuticos podem ser administrados independente- mente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo, especialmente onde esses intervalos de tempo permitem que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico. O termo “combinação fixa” significa que uma forma cristalina do composto da Fórmula (I) e um parceiro de combinação (isto é, um agente imunoterapêutico), são ambos administrados a um paciente si- multaneamente na forma de uma entidade ou dosagem única. O termo “combinação não fixa” significa que uma forma cristalina do composto da Fórmula (I) e um parceiro de combinação (isto é, o agente imunote- rapêutico), são ambos administrados a um paciente como entidades se- paradas simultânea, concomitante ou sequencialmente sem nenhum li- mite de tempo específico, em que tal administração fornece níveis tera- peuticamente eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O úl- timo também se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a adminis- tração de três ou mais agentes terapêuticos. Em uma modalidade pre- ferencial, a combinação farmacêutica é uma combinação não fixa.

[0038] O termo "terapia de combinação" se refere à administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma doença relacio- nada a LTA4H como descrito na presente descrição. Tal administração abrange a coadministração desses agentes terapêuticos de um modo substancialmente simultâneo, tal como em uma cápsula única tendo uma razão fixa de ingredientes ativos. Alternativamente, tal administra- ção abrange a coadministração em recipientes múltiplos ou separados (por exemplo, tabletes, cápsulas, pós e líquidos) para cada ingrediente ativo. Pós e/ou líquidos podem ser reconstituídos ou diluídos até uma dose desejada antes da administração. Além disso, tal administração abrange também o uso de cada tipo de agente terapêutico de um modo sequencial, aproximadamente ao mesmo tempo ou em diferentes mo- mentos. Em ambos os casos, o regime de tratamento irá conferir efeitos benéficos da combinação de fármaco no tratamento das condições ou distúrbios descritos no presente documento. Formas cristalinas e Usos

[0039] A presente descrição se refere a uma forma cristalina da forma livre de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2- il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (o composto de Fórmula (I)), que é descrita e caracterizada no presente documento.

[0040] A presente invenção também se refere a uma forma crista- lina de um hidrato de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin- 2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico. Mais especificamente, a pre- sente invenção se refere a uma forma cristalina de um mono-hidrato de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-te- trazol-2-il)butanoico, que é descrita e caracterizada no presente docu- mento.

[0041] Em uma modalidade, a presente descrição fornece uma forma cristalina da forma livre de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3- fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B) que tem um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) que compreende um pico representativo, em termos de °2θ, a 24,1 ± 0,2 °2θ medido a uma temperatura de cerca de 25 °C. Em outra modalidade, o padrão de

XRPD compreende adicionalmente um ou mais picos representativos adicionais escolhidos dentre 22,6 ± 0,2 °2θ e 26,3 ± 0,2 °2θ. Em um aspecto da modalidade anterior, o padrão de XRPD compreende adici- onalmente um ou mais picos representativos adicionais escolhidos den- tre 11,3 ± 0,2 °2θ, 12,8 ± 0,2 °2θ, 19,7 ± 0,2 °2θ, 25,1 ± 0,2 °2θ, e 28,5 ± 0,2 °2θ medidos a uma temperatura de cerca de 25 °C. Consequen- temente, o padrão de XRPD para a forma cristalina da forma livre do composto de Fórmula (I) pode compreender um, dois, três ou quatro picos representativos selecionados dentre 11,3 ± 0,2 °2θ, 12,8 ± 0,2 °2θ, 19,7 ± 0,2 °2θ, 22,6 ± 0,2 °2θ, 24,1 ± 0,2 °2θ, 25,1 ± 0,2 °2θ, 26,3 ± 0,2 °2θ, e 28,5 ± 0,2 °2θ medidos a uma temperatura de cerca de 25 °C. Em outra modalidade, a forma cristalina da forma livre do composto de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD que pode incluir adicionalmente um ou mais picos representativos adicionais escolhidos dentre 11,3 ± 0,2 °2θ, 12,8 ± 0,2 °2θ, 15,2 ± 0,2 °2θ, 19,7 ± 0,2 °2θ, 20,0 ± 0,2 °2θ, 20,3 ± 0,2 °2θ, 21,0 ± 0,2 °2θ, 22,6 ± 0,2 °2θ, 24,1 ± 0,2 °2θ, 24,4 ± 0,2 °2θ, 25,1 ± 0,2 °2θ, 26,3 ± 0,2 °2θ, 28,5 ± 0,2 °2θ, e 30,0 ± 0,2 °2θ, medidos a uma temperatura de cerca de 25 °C. Assim, o padrão de XRPD para a forma cristalina da forma livre do composto de Fórmula (I) pode compreender um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, cinco ou seis) picos representativos selecionados dentre 11,3 ± 0,2 °2θ, 12,8 ± 0,2 °2θ, 15,2 ± 0,2 °2θ, 19,7 ± 0,2 °2θ, 20,0 ± 0,2 °2θ, 20,3 ± 0,2 °2θ, 21,0 ± 0,2 °2θ, 22,6 ± 0,2 °2θ, 24,1 ± 0,2 °2θ, 24,4 ± 0,2 °2θ, 25,1 ± 0,2 °2θ, 26,3 ± 0,2 °2θ, 28,5 ± 0,2 °2θ, e 30,0 ± 0,2 °2θ, medidos a uma temperatura de cerca de 25 °C. O padrão de XRPD para a forma cristalina da forma livre do composto de Fórmula (I) pode compreender um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, cinco ou seis) picos representativos selecionados dentre os picos descritos na tabela 1 e medidos a uma temperatura de cerca de 25 °C.

[0042] Em outro aspecto da modalidade acima, a forma cristalina da forma livre do composto de Fórmula (I) é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que compreende quatro ou mais valores de 2θ (CuKα λ = 1,54184 Å) selecionados do grupo que consiste em 11,3 ± 0,2 °2θ, 12,8 ± 0,2 °2θ, 15,2 ± 0,2 °2θ, 19,7 ± 0,2 °2θ, 20,0 ± 0,2 °2θ, 20,3 ± 0,2 °2θ, 21,0 ± 0,2 °2θ, 22,6 ± 0,2 °2θ, 24,1 ± 0,2 °2θ, 24,4 ± 0,2 °2θ, 25,1 ± 0,2 °2θ, 26,3 ± 0,2 °2θ, 28,5 ± 0,2 °2θ, e 30,0 ± 0,2 °2θ, medidos a uma temperatura de cerca de 25 °C.

[0043] Em outro aspecto da modalidade acima, a forma cristalina da forma livre do composto de Fórmula (I) é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que compreende cinco ou mais valores de 2θ (CuKα λ = 1,54184 Å) selecionados do grupo que consiste em 11,3 ± 0,2 °2θ, 12,8 ± 0,2 °2θ, 15,2 ± 0,2 °2θ, 19,7 ± 0,2 °2θ, 20,0 ± 0,2 °2θ, 20,3 ± 0,2 °2θ, 21,0 ± 0,2 °2θ, 22,6 ± 0,2 °2θ, 24,1 ± 0,2 °2θ, 24,4 ± 0,2 °2θ, 25,1 ± 0,2 °2θ, 26,3 ± 0,2 °2θ, 28,5 ± 0,2 °2θ, e 30,0 ± 0,2 °2θ, medidos a uma temperatura de cerca de 25 °C.

[0044] Em ainda outro aspecto da modalidade acima, a forma cris- talina da forma livre do composto de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 1. Deve ser enten- dido que o teor de água da Forma B pode estar na faixa de cerca de 0% a cerca de 1% e ainda ser considerado uma forma cristalina que tem o padrão de XRPD que compreende o um, dois, três, quatro, cinco ou seis picos representativos descritos acima ou na Tabela 1. O teor de água como determinado pelo método de titulação Karl Fischer para a Forma B é de 0,1%.

[0045] A forma cristalina da forma livre de ácido (S)-3-amino-4-(5- (4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico pode ser caracterizada termicamente. Em uma modalidade, uma forma cris- talina da forma livre do composto de Fórmula (I) tem um perfil térmico medido por Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) com uma taxa de aquecimento de 10 °C/min que compreende um único pico endotér- mico que começa em cerca de 197,4 °C (correspondente à fusão sob decomposição).

[0046] Em outra modalidade, a forma cristalina da forma livre do composto de Fórmula (I) tem um termograma DSC que é substancial- mente como mostrado na Figura 2. Deve ser entendido que formas hi- dratadas podem fornecer diferentes termogramas (em termos do perfil e formato do pico) dependendo dos parâmetros do instrumento, por- tanto, o mesmo material pode ter termogramas que parecem substanci- almente diferentes um do outro quando os dados são gerados em dois instrumentos diferentes.

[0047] Em outra modalidade, a forma cristalina da forma livre do composto de Fórmula (I) tem um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente igual àquele mostrado na Figura 3. A perda de peso por TGA é cerca de 0,32% a 150 °C.

[0048] Em ainda outra modalidade, a forma cristalina B é substan- cialmente pura em termos de fase.

[0049] Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um pro- cesso para fazer a Forma cristalina B do composto de ácido (S)-3- amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)bu- tanoico, sendo que o dito processo compreende as etapas de: a) Suspender a Forma HB do ácido (S)-3-amino-4-(5-(4- ((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico em ál- cool ou em uma mistura de água/álcool para formar uma mistura de sus- pensão; b) Aquecer e agitar a mistura em suspensão a uma tem- peratura superior a 50°C; c) Resfriar a solução para temperatura ambiente para for- mar uma mistura em suspensão; d) Coletar a Forma cristalina B da mistura em suspensão.

[0050] Em ainda outra modalidade, o processo compreende sus- pender a Forma HB do ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiri- din-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico em metanol ou em uma mis- tura de água/metanol ou em uma mistura de água/1-propanol.

[0051] Em ainda outra modalidade, o processo compreende sus- pender a Forma HB do ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiri- din-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico em metanol.

[0052] Em ainda outra modalidade, o processo compreende sus- pender a Forma HB do ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiri- din-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico em uma mistura de água/1- propanol em que a razão água/1-propanol é 30/70% em peso.

[0053] Em ainda outra modalidade, o processo compreende sus- pender a Forma HB do ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiri- din-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico em uma mistura de água/metanol em que a razão água/metanol é de 1:2 a 1:9 em volume por volume (v/v). De preferência, a razão água/metanol é selecionada dentre 1:2; 1:4 e 1:9 (v/v). Mais preferencialmente, a razão água/meta- nol é de 1:2 em v/v.

[0054] Em ainda outra modalidade, a temperatura usada na etapa b) do processo é preferencialmente superior a 60 °C, mais preferencialmente superior a 70 °C. Em um aspecto adicional desta modalidade, a agitação na etapa b) é mais do que 24 h, de preferência mais do que 30 h.

[0055] Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um pro- cesso para produzir a Forma cristalina B do composto ácido (S)-3- amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)bu- tanoico, em que na etapa d) coletar a forma cristalina B da suspensão é feita por filtração.

[0056] Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um pro- cesso para produzir a Forma cristalina B do composto ácido (S)-3-

amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)bu- tanoico, em que na etapa d) coletar a forma cristalina B da suspensão é feita por destilação.

[0057] A presente invenção fornece adicionalmente uma forma cris- talina de um hidrato de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiri- din-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma HB) que têm um pa- drão de difração de pó de raios X (XRPD) que compreende um pico representativo, em termos de °2θ, a 24,7 ± 0,2 °2θ, medido a uma tem- peratura de cerca de 25°C. Em outra modalidade, o padrão de XRPD compreende adicionalmente um ou mais picos representativos adicio- nais escolhidos dentre 22,1 ± 0,2 °2θ, 23,8 ± 0,2 °2θ e 28,7 ± 0,2 °2θ, medidos a uma temperatura de cerca de 25 °C.

[0058] Alternativamente, o padrão de XRPD para a forma cristalina do dito hidrato do composto de Fórmula (I) pode compreender um, dois, três ou quatro picos representativos escolhidos dentre 22,1 ± 0,2 °2θ, 23,8 ± 0,2 °2θ, 24,7 ± 0,2 °2θ, e 28,7 ± 0,2 °2θ, medidos a uma tempe- ratura de cerca de 25 °C.

[0059] Em outra modalidade, a forma cristalina do dito hidrato do composto de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD que pode incluir adi- cionalmente um ou mais picos representativos adicionais escolhidos dentre 13,4 ± 0,2 °2θ, 20,8 ± 0,2 °2θ, 26,1± 0,2 °2θ e 33,8± 0,2 °2θ. Assim, o padrão de XRPD para a forma cristalina do dito hidrato do com- posto de Fórmula (I) pode compreender um, dois, três, quatro, cinco ou seis picos representativos escolhidos dentre 13,4± 0,2 °2θ, 20,8 ± 0,2 °2θ, 22,1 ± 0,2 °2θ, 23,8 ± 0,2 °2θ, 24,7 ± 0,2 °2θ, 26,1 ± 0,2 °2θ, 28,7± 0,2 °2θ e 33,8± 0,2 °2θ. O padrão de XRPD para a forma cristalina da forma livre do composto de Fórmula (I) pode compreender um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, cinco ou seis) picos representativos selecionados dentre os picos descritos na tabela 2 e medidos a uma temperatura de cerca de 25°C.

[0060] Em outra modalidade, a dita forma de hidrato é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que compreende quatro ou mais valores de 2θ (CuKα λ = 1,54184 Å) selecionados do grupo que consiste em 13,4±0,2˚, 20,8±0,2˚, 22,1±0,2˚, 23,5±0,2˚, 23,5±0,2˚, 23,8±0,2, 24,7± 0,2 °2θ, 26,1± 0,2 °2θ, 26,9± 0,2 °2θ, 28,7± 0,2 °2θ, 30,4± 0,2 °2θ, 31,2± 0,2 °2θ, 33,8± 0,2 °2θ e 38,7± 0,2 °2θ, medidos a uma temperatura de cerca de 25 °C.

[0061] Em outra modalidade, a dita forma de hidrato é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que compreende cinco ou mais valores de 2θ (CuKα λ = 1,54184 Å) selecionados do grupo que consiste em 13,4±0,2˚, 20,8±0,2˚, 22,1±0,2˚, 23,5±0,2˚, 23,5±0,2˚, 23,8±0,2, 24,7± 0,2 °2θ, 26,1± 0,2 °2θ, 26,9± 0,2 °2θ, 28,7± 0,2 °2θ, 30,4± 0,2 °2θ, 31,2± 0,2 °2θ, 33,8± 0,2 °2θ e 38,7± 0,2 °2θ, medidos a uma temperatura de cerca de 25°C.

[0062] Em ainda outra modalidade, uma forma cristalina de um hi- drato do composto de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD substanci- almente como mostrado na Figura 4. Deve ser entendido que o teor de água da Forma HB pode estar na faixa de cerca de 2% a cerca de 6% e ainda ser considerado um hidrato que tem o padrão de XRPD compre- endendo o um, dois, três, quatro, cinco ou seis picos representativos descritos acima. O teor de água como determinado pelo método de titu- lação Karl Fischer para a Forma HB é de 5,1%.

[0063] A forma cristalina do hidrato de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4- ((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico pode ser caracterizada termicamente. Em uma modalidade, uma forma cristalina do hidrato do composto de Fórmula (I) tem um perfil termo- gravimétrico diferencial que compreende um pico endotérmico que começa em cerca de 95°C (correspondendo à desidratação) e um pico endotérmico que começa em cerca de 198,5°C (correspondente à fusão sob decomposição).

[0064] Em outra modalidade, uma forma cristalina do hidrato do composto de Fórmula (I) tem um termograma DSC que é substancial- mente como mostrado na Figura 5. Deve ser entendido que formas hi- dratadas podem fornecer diferentes termogramas (em termos do perfil e formato do pico) dependendo dos parâmetros do instrumento, por- tanto, o mesmo material pode ter termogramas que parecem substanci- almente diferentes um do outro quando os dados são gerados em dois instrumentos diferentes.

[0065] Em outra modalidade, uma forma cristalina do hidrato do composto de Fórmula (I) tem um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente igual àquele mostrado na Figura 6. A perda de peso por TGA é cerca de 4,46% a 150°C.

[0066] Em ainda outra modalidade, a forma cristalina H B descrita acima é uma forma mono-hidratada.

[0067] Em ainda outra modalidade, a forma cristalina HB é substan- cialmente pura em termos de fase.

[0068] Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um pro- cesso para fazer a Forma cristalina HB do composto de ácido (S)-3- amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)bu- tanoico, sendo que o dito processo compreende as etapas de: a) Dissolver o sal cloridrato do ácido (S)-3-amino-4-(5-(4- ((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico em água ou em uma mistura de solvente THF/água para formar uma solução, b) Ajustar o pH da solução com uma solução aquosa de NaHCO3 ou uma solução aquosa de NaOH para um número de pH entre 3,3 e 7,5 enquanto se agita, resultando em uma suspensão; c) Coletar a Forma cristalina HB da suspensão.

[0069] Em um aspecto particular da modalidade acima, a invenção se refere a um processo para produzir a forma cristalina H B em que na etapa a), sal cloridrato de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropi- ridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico é dissolvido em água e se o fator de diluição é de pelo menos 30 volumes por peso (ou seja, 30 vo- lumes de água por peso de composto, por exemplo, 30 l de água para 1 kg de composto).

[0070] Em outro aspecto da modalidade acima, a invenção se refere a um processo para produzir a forma cristalina HB em que a mistura de solvente na etapa a) é THF/água e se o fator de diluição é de pelo menos 15 volumes por peso (ou seja, pelo menos 15 volumes de uma mistura de THF/água por peso de composto; por exemplo, 15 l de uma mistura de THF/água por 1 kg de composto). Em um aspecto particular desta modalidade, a razão THF/água é de cerca de 10:90 (p/p: razão de peso).

[0071] Em outro aspecto da modalidade acima, a invenção se refere a um processo para produzir a forma cristalina H B em que a etapa a) é realizada à temperatura ambiente ou, se necessário, a uma temperatura de até 35°C até que uma solução límpida seja obtida.

[0072] Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um pro- cesso para produzir a forma cristalina HB, em que na etapa b) o pH é ajustado para um número de pH entre 3,3 e 7,5 com o uso de uma so- lução aquosa de NaHCO3, preferencialmente uma solução aquosa de a 5 a 10% em p/p de NaHCO3. De preferência, o pH é ajustado para cerca de 4 ou cerca de 5.

[0073] Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um pro- cesso para produzir a forma cristalina HB, em que na etapa b) o pH é ajustado para um número de pH entre 3,3 e 7,5 com o uso de uma so- lução aquosa de NaOH, preferencialmente uma solução aquosa a 32% em p/p de NaOH. De preferência, o pH é ajustado para cerca de 4 ou cerca de 5.

[0074] Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um pro- cesso para produzir a forma cristalina HB em que na etapa b) o pH é ajustado para um número de pH entre 3,3 e 7,5 enquanto se agita e a agitação é continuada por até 20 h.

[0075] Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um pro- cesso para produzir a forma cristalina H B em que na etapa c), a coleta da Forma HB da suspensão é realizada por filtração.

[0076] Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um pro- cesso para fazer a Forma cristalina HB do composto de ácido (S)-3- amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)bu- tanoico, sendo que o dito processo compreende as etapas de: a) Dissolver o sal cloridrato do ácido (S)-3-amino-4-(5-(4- ((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico em água ou em uma mistura de solvente THF/água para formar uma solução, b) Ajustar o pH da solução com uma solução aquosa de NaHCO3 ou uma solução aquosa de NaOH para um número de pH entre 3,3 e 7,5 enquanto se agita, resultando em uma suspensão; c) Coletar a Forma cristalina HB da suspensão; e compreende adicionalmente as etapas d) a i) para produzir sal cloridrato do ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2- il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico; d) Adicionar tolueno a ácido (S)-3-((terc-butoxicarbo- nil)amino)-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2- il)butanoico; e) Adicionar uma solução aquosa de HCl para formar uma mistura de reação; f) Aquecer e agitar a mistura de reação a uma tempera- tura entre cerca de 50°C a cerca de 65°C opcionalmente sob pressão; g) Resfriar a mistura de reação a cerca de 35°C, h) Separar a camada aquosa e resfriar a camada orgânica resultante para uma temperatura entre 18°C e 25°C, resultando em uma suspensão,

i) Coletar o cloridrato de sal do ácido (S)-3-amino-4-(5-(4- ((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico da sus- pensão.

[0077] Em uma modalidade, a invenção se refere ao processo para produzir a Forma HB como descrito acima, em que na etapa d) tolueno é adicionado em uma quantidade de modo que a razão ácido (S)-3- ((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fe- nil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico/Tolueno é de 1 para 5 a 1 para 10 (peso por peso).

[0078] Em outra modalidade, a invenção se refere ao processo para produzir a Forma HB como descrito acima, em que na etapa e), a solu- ção aquosa de HCl é 30 a 40% de HCl aquoso, preferencialmente cerca de 30% e em que a quantidade de HCl é cerca de 15 equivalente do sal cloridrato do ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2- il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico.

[0079] Em outra modalidade, a invenção se refere ao processo para produzir a Forma HB como descrito acima, em que a etapa f) é o aque- cimento da mistura de reação a uma temperatura entre cerca de 60°C a cerca de 65°C e agitação por 10 a 15 h.

[0080] Em ainda outra modalidade, a invenção se refere ao pro- cesso para produzir a Forma HB como descrito acima, em que a etapa f) é realizada sob pressão, isto é, a pressão de liberação do reator foi ajustada a fim de minimizar a quantidade de HCl que escapa da mistura de reação. De preferência, a pressão de liberação é ajustada para cerca de 2.000 mbar.

[0081] Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um pro- cesso para produzir a forma cristalina H B em que na etapa i), a coleta de sal cloridrato do ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2- il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico da suspensão é realizada por fil- tração ou por centrifugação.

[0082] Em outra modalidade, a invenção se refere a uma composi- ção farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3- fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B ou Forma HB ou uma combinação das mesmas) e pelo menos um carreador, dilu- ente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade particular, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende a forma cristalina B e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende a forma cristalina B em fase substancialmente pura. Em ainda outra mo- dalidade, a invenção se refere a uma formulação farmacêutica que com- preende a Forma cristalina B e que compreende adicionalmente pelo menos uma outra forma de estado sólido de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4- ((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico. Em um aspecto dessa modalidade, a outra forma de estado sólido é a forma cristalina HB. Em ainda outra modalidade, a outra forma de estado sólido é uma forma amorfa de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiri- din-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico.

[0083] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende a forma cristalina HB e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente acei- táveis. Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende a forma cristalina HB em forma de fase substancialmente pura. Em ainda outra modalidade, a invenção se re- fere a uma composição farmacêutica que compreende a Forma crista- lina HB e que compreende adicionalmente pelo menos uma outra forma de estado sólido de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2- il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico. Em um aspecto dessa modali- dade, a outra forma de estado sólido é a forma cristalina B. Em ainda outra modalidade, a outra forma de estado sólido é uma forma amorfa de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H- tetrazol-2-il)butanoico.

[0084] Em outras modalidades, a invenção se refere a combina- ções, em combinações farmacêuticas particulares, que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-te- trazol-2-il)butanoico (Forma B, Forma HB ou combinação das mesmas) e um ou mais agentes terapêuticos.

[0085] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a uma combinação farmacêutica que compreende a Forma cristalina B e um ou mais agentes terapêuticos. Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a uma combinação farmacêutica que compreende a forma crista- lina B em forma de fase substancialmente pura e um ou mais agentes terapêuticos. Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a uma combinação farmacêutica que compreende a Forma cristalina B e que compreende adicionalmente pelo menos uma outra forma de estado só- lido de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)- 2H-tetrazol-2-il)butanoico. Em um aspecto dessa modalidade, a outra forma de estado sólido é a forma cristalina HB. Em ainda outra modali- dade, a outra forma de estado sólido é uma forma amorfa de ácido (S)- 3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2- il)butanoico.

[0086] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a uma combinação farmacêutica que compreende a Forma cristalina HB e um ou mais agentes terapêuticos. Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a uma combinação farmacêutica que compreende a forma crista- lina HB em forma de fase substancialmente pura e um ou mais agentes terapêuticos. Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a uma combinação farmacêutica que compreende a Forma cristalina HB e que compreende adicionalmente pelo menos uma outra forma de estado só- lido de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)- 2H-tetrazol-2-il)butanoico. Em um aspecto dessa modalidade, a outra forma de estado sólido é a forma cristalina B. Em ainda outra modali- dade, a outra forma de estado sólido é uma forma amorfa de ácido (S)- 3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2- il)butanoico.

[0087] Em outra modalidade, a invenção fornece combinações far- macêuticas, como descrito acima, em que o agente terapêutico é sele- cionado independentemente do grupo que consiste em agentes imunossupressores ou imunomoduladores ou outros agentes anti-inflamatórios. Mais especificamente, o agente terapêutico é seleci- onado do grupo que consiste em um inibidor COX, um antagonista do Receptor de Cisteinil-Leucotrieno (incluindo Montelucaste, Pranlucaste, Zafirlucaste), um inibidor de leucotrieno C4 sintase (LTC4S), uma esta- tina, sulfassalazina, Mesalamina, um inibidor calcineurina, por exemplo, ciclosporina A ou FK 506; um inibidor de mTOR, por exemplo, rapami- cina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, biolimus-7 ou biolimus-9; uma as- comicina que tem propriedades imunossupressoras, por exemplo, ABT- 281, ASM981; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotre- xato; leflunomida; mizoribina; ácido ou sal micofenólico; micofenolato de mofetila; inibidor de IL-1beta.

[0088] Em uma modalidade, a invenção se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é tipicamente amenizado pela inibi- ção de LTA4H, em um indivíduo em necessidade do mesmo, sendo que o método compreende: administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma crista- lina de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)- 2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B, Forma HB ou uma combinação das mesmas), sozinha ou em combinação com um ou mais agentes tera- pêuticos.

[0089] Em outra modalidade, a invenção se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é tipicamente amenizado pela inibição de LTA4H, em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo de uma composição farma- cêutica como descrito acima, sozinha ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos.

[0090] Em outra modalidade, a invenção se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é tipicamente amenizado pela inibição de LTA4H, em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma combinação farmacêu- tica como descrito acima.

[0091] Em uma modalidade, a invenção se refere ao uso de uma forma cristalina de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2- il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B, Forma HB ou uma com- binação das mesmas), sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, para o tratamento de uma doença ou distúrbio que é tipicamente amenizado pela inibição de LTA4H.

[0092] Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a uma forma cristalina de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2- il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B, Forma HB ou uma com- binação das mesmas), para uso no tratamento de uma doença ou dis- túrbio que é tipicamente amenizado pela inibição de LTA4H.

[0093] Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a uma com- binação de uma forma cristalina de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro- 3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B, Forma HB ou uma combinação das mesmas) e um ou mais agentes terapêuti- cos para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é tipica- mente amenizado pela inibição de LTA4H.

[0094] Em uma modalidade, a invenção se refere a um método de tratamento, um uso, um composto para uso ou uma combinação para uso como descrito acima, em que a doença ou distúrbio que é tipica- mente amenizado pela inibição de LTA4H é selecionado dentre dis- túrbios inflamatórios e autoimunes e inflamação pulmonar e do trato respiratório.

Mais especificamente, a doença ou distúrbio que é tipi- camente amenizado pela inibição de LTA4H é selecionado dentre in- flamação aguda ou crônica, reações anafiláticas, reações alérgicas, dermatite atópica, psoríase, síndrome do desconforto respiratório agudo, lesão pulmonar mediada por complexos imunológicos e do- ença pulmonar obstrutiva crônica, doenças inflamatórias intestinais (incluindo colite ulcerativa, doença de Crohn e trauma pós-cirúrgico), úlceras gastrointestinais, dermatoses neutrofílicas (incluindo, porém, sem limitação, Pioderma gangrenoso, síndrome de Sweet, acne e ur- ticária neutrofílica), glomerulonefrite mediada pelo complexo imuno- lógico, doenças autoimunes (incluindo diabetes mellitus insulinode- pendente, esclerose múltipla, artrite reumatoide, osteoartrite e lúpus eritematoso sistêmico), vasculites (incluindo, porém, sem limitação, vasculite cutânea, doença de Behcets e púrpura de Henoch Schön- lein), distúrbios cardiovasculares (incluindo, porém, sem limitação, hi- pertensão, aterosclerose, aneurisma, isquemia crítica da perna, do- ença arterial oclusiva periférica, hipertensão da artéria pulmonar e síndrome de Reynaud), sepse, dor inflamatória e neuropática inclu- indo dor artrítica, doença periodontal incluindo gengivite, infecções de ouvido, enxaqueca, hiperplasia prostática benigna, síndrome de Sjo- gren-Larsson e cânceres (incluindo, porém, sem limitação, leucemias e linfomas, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pulmão, melanoma maligno, carcinoma renal, tumores de cabeça e pescoço e câncer colorretal). Em uma modalidade preferencial, a doença ou o distúrbio que é tipicamente amenizado pela inibição de LTA4H é se- lecionado dentre doenças inflamatórias do intestino (incluindo colite ulcerativa, doença de Crohn e trauma pós-cirúrgico) e dermatoses neutrofílicas (incluindo, porém, sem limitação, Pioderma gangrenoso, Síndrome de Sweet, acne e urticária neutrofílica).

[0095] Em uma modalidade, a invenção se refere ao método, o uso ou a combinação para uso de acordo com a modalidade acima, em que o agente terapêutico é administrado junto em uma única composição ou administrado separadamente em duas ou mais formas de composições diferentes.

[0096] Em uma modalidade, a invenção se refere ao método, ao uso ou à combinação para uso como descrito acima, em que o agente tera- pêutico é administrado simultaneamente com, antes de ou subsequen- temente a uma forma cristalina de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro- 3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico. Propriedades das Formas Cristalinas da Invenção

[0097] Observou-se que as formas cristalinas descritas no pre- sente documento têm propriedades vantajosas. Os critérios para se- leção são considerações toxicológicas, cristalinidade, ponto de fusão, higroscopicidade, estabilidade a granel, compatibilidade com excipi- entes, pH de solução aquosa, solubilidade em água e meios aquosos, morfologia, manipulação e comportamento polimórfico. A forma livre B e a forma de hidrato H B demonstraram comportamentos superiores, especialmente em relação ao sal de HCl que era previamente conhe- cido e descrito no documento WO2015/092740. Foi constatado que o sal de HCl é corrosivo, com forte corrosão para o cupom de aço nº

1.2767 e corrosão moderada para o cupom de aço nº 1.2803 e, por- tanto, mostrou-se inadequado para desenvolvimento adicional.

[0098] A forma cristalina B é uma forma anidra de ácido (S)-3-

amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)bu- tanoico que é altamente cristalina exibindo hábito colunar. A mesma é ligeiramente higroscópica, com uma absorção máxima de água de me- nos de 0,7% a 25 °C a 90% de UR pelo DVS.

[0099] A forma cristalina HB é uma forma hidratada de ácido (S)-3- amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)bu- tanoico. Os dados de TGA e DVS indicam que a mesma é um mono- hidrato. A forma cristalina HB não é higroscópica entre 10 a 90% de UR, mas perde água abaixo de 10% de UR. A reidratação gradual para H B ocorre a 10% de UR e acima de 60% de UR. Estabilidade no solvente:

[0100] Equilíbrios com solvente foram realizados para investigar a estabilidade relativa da forma HB no solvente. 50 mg da Forma H B são equilibrados com 1 mL de solvente por 24 h (ou 7 dias, ou 28 dias) em banho-maria a 25°C ou por 7 dias a 50°C. As soluções são filtradas e secas durante 10 minutos ao ar. O sólido resultante é analisado por XRPD.

[0101] Vários solventes foram investigados: acetona, acetonitrila, diclorometano, dioxano, etanol, heptano, metanol, THF, misturas de acetona/água de 10/90 a 90/10, misturas de acetonitrila/água de 10/90 a 90/10, misturas de dioxano/água 10/90 a 90/10 e misturas de eta- nol/água de 10/90 a 90/10, tetra-hidrofurano/água (50/50) e 1-propa- nol/água (70/30).

[0102] A 25 °C por 7 dias ou 28 dias, o Polimorfo HB não apresentou alteração em uma variedade de solvente, mas se converte em material amorfo ou material semelhante a gel em acetona, dioxano, etanol, me- tanol e THF. No entanto, a 50°C por 7 dias, a Forma HB se tornou amorfa em muitos solventes. Em metanol, a Forma HB se transformou na Forma B. A transformação da Forma HB na Forma B em geral ocorre com baixo teor de água. (Tabela 3)

Tabela 3: Estabilidade da Forma HB em vários solventes a 50°C Solvente Razão Resíduo em estado sólido

1,4-Dioxano - Amorfo

1-Butanol - Amorfo

Acetonitrila - Amorfo

Acetona - Amorfo

Anisol - Amorfo

Diclorometano - Amorfo

DMSO - Amorfo

Etanol - Amorfo

Acetato de etila - Amorfo

Acetato de isopropila - Amorfo

Isopropanol - Amorfo

MEK - Amorfo

Metanol - Forma B

MIBK - Amorfo

MTBE - Amorfo n-Heptano - mistura HB + B

NMP - Amorfo

THF - Amorfo

Tolueno - Amorfo

Água - Forma HB

DMSO/água 90/10 Amorfo

DMSO/água 50/50 Forma HB

Acetona/água 90/10 Forma HB

Acetona/água 50/50 Forma HB

THF/água 50/50 Forma HB

THF/metanol 50/50 Amorfo

THF/acetona 50/50 Amorfo

DMSO/metanol 50/50 Amorfo

[0103] Foram realizados experimentos de pasta fluida competitivos em diferentes atividades de água a 25°C e a 50°C. Também foram rea- lizadas pastas fluidas competitivas de uma mistura física (1:1) das Mo- dificações HB e B em diferentes atividades de água. Tabela 4: Experimentos de pasta fluida competitivos em diferentes atividades de água a 25 Graus Celsius Solventes Atividade de água Mistura física de HB e B (1:1) aw 2 dias 5 dias Acetonitrila 0,00 Forma B Forma B Acetonitrila/água 0,44 Forma B Forma B (98:2) Acetonitrila/água 0,50 Formas HB + B Forma B (97:3) Acetonitrila/água 0,82 Formas HB +B Formas HB +B (92:8) Acetonitrila/água 0,90 Formas HB +B Formas HB +B (88:12) Acetonitrila/água 0,93 Formas HB +B Formas HB +B (83:17) Água 1,00 Formas HB +B Formas HB +B Metanol 0,00 Forma B Forma B Metanol /água 0,11 Forma B Forma B (97:3) Metanol /água 0,30 Forma B Forma B (89:11) Metanol /água 0,50 Forma B Forma B (77:23) Metanol /água 0,70 Forma HB+B Forma HB+B (57:43) Metanol /água 0,90 Forma HB+B Forma HB+B (22:78)

[0104] A 25°C, a mistura foi convertida na Forma B pura em ativida- des de água de aw ≤ 0,5. Nas atividades aquáticas acima, a mistura permaneceu inalterada. A 50°C, uma tendência semelhante poderia ser observada, no entanto, a atividade máxima de água para a transforma- ção na Forma B aumentou para aw≤ 0,7. Tabela 4B Experimentos de pasta fluida competitivos em diferentes atividades de água a 50 graus Solventes Atividade de água Mistura física de HB e B (1:1) aw 2 dias 5 dias Acetonitrila 0,00 Forma B Forma B

Solventes Atividade de água Mistura física de HB e B (1:1) aw 2 dias 5 dias Acetonitrila/água 0,34 Forma B Forma B (98:2) Acetonitrila/água 0,46 Forma B Forma B (97:3) Acetonitrila/água 0,077 Forma B Forma B (92:8) Acetonitrila/água 0,86 Forma B Forma B (88:12) Acetonitrila/água 0,90 Formas HB +B Forma B (83:17) Água 1,00 Formas HB +B Formas HB +B Metanol 0,00 Forma B Forma B Metanol /água 0,21 Forma B Forma B (97:3) Metanol /água 0,31 Forma B Forma B (89:11) Metanol /água 0,51 Forma B Forma B (77:23) Metanol /água 0,71 Forma B Forma B (57:43) Metanol /água 0,90 Forma HB+B Forma HB+B (22:78)

[0105] Constatou-se que a Modificação HB se transforma em Modi- ficação B anidra por meio de pasta fluida em metanol quente ou fervente (ou seja, uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 65°C). A Modi- ficação B pode ser obtida adicionalmente por meio de pasta de alta tem- peratura a 80°C em misturas de solventes aquosas, também da modifi- cação HB. A modificação B não se transforma em outra forma e, por- tanto, exibe melhor estabilidade. Estabilidade de estado sólido a granel e com misturas de excipientes

[0106] A estabilidade química e física da forma B e da forma HB foi investigada, expondo as formas individuais à alta umidade em tempera- turas variando de 25 a 80°C. Ambas as formas foram submetidas a vá- rias condições de teste, como descrito abaixo:

[0107] Condição de teste 1: 1 semana em um recipiente hermético a 80°C, 50°C, 80°C/75% de umidade relativa (UR) ou 50°C/75% de UR.

[0108] Condição de teste 2: 1 semana em recipiente aberto a 80°C.

[0109] Condição de teste 3: 1 semana em um recipiente hermético a 50°C.

[0110] Condição de teste 4: 1 semana em um recipiente aberto a 50°C/75% de UR.

[0111] Condição de teste 5: 1 semana em um recipiente aberto à temperatura ambiente/92% de UR.

[0112] Os produtos de degradação foram analisados por HPLC e a amostra foi analisada por XPRD para detectar quaisquer mudanças no estado sólido. Método de HPLC: Instrumento: Water Acquity UPLC Coluna: Water Acquity UPLC BEH shield RP18 Tamanho de partícula (uM): 1,7 Dimensões (mm): 2,1 x 100 Temperatura (°C); 30 Vazão (mL/Min): 0,5 Volume de injeção (ul): 1 Solvente: Acetonitrila/água (50:50) Concentração (ug/mL): 500 Comprimento de onda de detecção (nm): 248 Fase móvel A: 0,1% de TFA em acetonitrila/água (5:95) Fase Móvel B: 0,1% de TFA em acetonitrila/água (95:5) Tempo de execução (min) 4 (22) Gradiente %B Min 0 Inicial 45 15 100 19 100 20

[0113] Nas condições de teste descritas acima, a forma B exibiu boa estabilidade e não se converteu em nada. A modificação HB foi estável em todas as condições, exceto a 80°C sem umidade.

[0114] Além disso, a Forma B foi considerada estável após 1 se- mana a 40°C/90% de UR e nenhuma formação de hidrato foi detectada. Portanto, a forma B foi identificada como a forma preferencial, uma vez que não hidrata após a exposição à umidade relativa (UR) alta. Estabilidade física

[0115] Comportamento sob compressão: A estabilidade física da Forma cristalina HB também foi avaliada. 300 mf da forma cristalina HB fo- ram comprimidos durante 5 minutos a 10 toneladas com uma prensa hi- dráulica (diâmetro dos comprimidos 13 mm). A amostra foi então caracte- rizada por XRPD para detectar qualquer alteração no estado sólido.

[0116] Nenhuma mudança da forma cristalina foi observada por XRPD para a Forma cristalina HB. Portanto, a Forma Cristalina HB mos- trou ter boas propriedades de estabilidade física.

[0117] Comportamento sob moagem: A estabilidade física da Forma cristalina HB também foi avaliada. 50 mg da forma cristalina B ou HB foram moídos manualmente em um almofariz por 3 minutos. A moa- gem da forma cristalina HB não resultou em nenhuma alteração por XRPD.

[0118] Comportamento sob o experimento de simulação de granu- lação: A estabilidade física das formas cristalinas HB também foi avali- ada em experimentos de simulação de granulação. Nesses experimen- tos, o solvente de granulação foi adicionado gota a gota à forma crista- lina HB até o sólido estar suficientemente humedecido. A mistura foi en- tão turbilhonada entre cada adição a 25°C. A mistura foi então seca sob vácuo. A cristalinidade do material (pós-trituração) foi reavaliada por XRPD e/ou DSC. O solvente de granulação foi água ou etanol. Após a granulação com o uso de etanol ou água como solvente de granulação, XRPD para o polimorfo HB não indicou nenhuma alteração de forma. Solubilidade

[0119] A Forma B tem uma solubilidade de 0,05 mg/mL em valores de pH de 4 a 7.

[0120] A Forma B mostra uma solubilidade em tampões aquosos em meio biorrelevante de 0,07 mg/mL em FaSSIF-V2 (pH = 6,6) e de 0,18 mg/mL em FeSSIF-V2 (pH = 5,9).

[0121] A Forma HB tem uma solubilidade em tampões aquosos em meio biorrelevante de 0,75 mg/mL em fluido gástrico simulado (SGF de pH=2); de 0,09 mg/mL em FaSSIF (pH=6,5) e de 0,009 mg/mL em FeS- SIF (pH=5,8).

[0122] Em conclusão, a forma cristalina B mostrou estabilidade quí- mica e física em estado tanto de solução quanto sólido. A forma crista- lina HB é estável em uma ampla faixa de umidade e é altamente crista- lina, mas se converte na forma B em metanol ou em solvente aquoso em altas temperaturas. Composição farmacêutica, combinação, dosagem e administração

[0123] Em algumas modalidades, as formas cristalinas de ácido (S)- 3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2- il)butanoico descrito no presente documento podem ser usadas sozi- nhas ou podem ser formuladas em uma composição farmacêutica que também contém pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitá- vel, e muitas vezes contém pelo menos dois ou mais excipientes farma- ceuticamente aceitáveis. Alguns excipientes adequados são descritos no presente documento. Outros excipientes podem ser usados que são conhecidos na técnica sem se afastar da intenção e escopo do presente pedido.

[0124] Em algumas modalidades, a presente invenção utiliza uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente in- venção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0125] Como usado no presente documento, o termo “excipientes farmaceuticamente aceitáveis” inclui qualquer e todos os solventes, car- readores, diluentes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, antioxidantes), agentes isotônicos, agentes de re- tardamento da absorção, sais, estabilizadores de fármaco, aglutinantes, aditivos, agentes de volume, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes e similares e suas combinações, como seria conhecido pelos especialistas na técnica (ver, por exemplo, “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 18ª Ed. Mack Printing Company, 1990, páginas 1.289 a 1.329). Deve ser enten- dido que a não ser que um excipiente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, o uso de qualquer excipiente convencional em quaisquer composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado pelo presente pedido.

[0126] A composição farmacêutica pode ser formulada para vias de administração particulares, tais como administração oral, administração parenteral e administração retal, etc. Além disso, as composições far- macêuticas da presente invenção podem ser constituídas em uma forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, grânu- los, pós ou supositórios), ou em uma forma líquida (incluindo, sem limi- tação, soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêu- ticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, tais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencio- nais, agentes lubrificantes, carreadores ou agentes tamponantes, assim como adjuvantes, tais como solventes, conservantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes e agentes de volume, etc.

[0127] Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimi- dos ou cápsulas compreendendo o ingrediente ativo em conjunto com pelo menos um excipiente, tal como:

a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, ma- nitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio e magné- sio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilce- lulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) carreadores, tais como um veículo aquoso contendo ma- terial de cossolvatação, tal como captisol, PEG, glicerina, ciclodextrina ou similares; e) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou f) absorventes, corantes, aromas e edulcorantes.

[0128] Os comprimidos podem ser revestidos com película ou re- vestidos entericamente, de acordo com métodos conhecidos na técnica.

[0129] De preferência, o composto ou composição é preparado para administração oral, tal como um comprimido ou cápsula, por exemplo, e opcionalmente embalado em um formato de múltiplas doses adequado para armazenamento e/ou distribuição de doses unitárias de um produto farmacêutico. Exemplos de embalagem adequada incluem, porém, sem limitação, folhas metálicas hermeticamente vedadas, recipientes para dose unitária (por exemplo, frascos), embalagens blister e embalagens de tiras.

[0130] Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mis- tura por adição com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxi- cos que são adequados para a fabricação de comprimidos.

[0131] Esses excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exem- plo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exem- plo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, es- tearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos não são revestidos ou são revestidos por técnicas conhecidas para atrasar a de- sintegração e absorção no trato gastrointestinal e, desse modo, forne- cem uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exem- plo, um material de atraso temporal, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregue. As formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exem- plo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

[0132] A presente invenção proporciona, adicionalmente, composi- ções farmacêuticas anidras e formas de dosagem compreendendo os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, visto que a água pode facilitar a degradação de determinados compostos.

[0133] Composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas com o uso de ingredientes anidros ou que contêm baixa umidificação e condições de baixa umidificação ou baixa umidade. Uma composição farmacêutica anidra pode ser prepa- rada e armazenada de modo que sua natureza anidra seja mantida. As- sim, composições anidras são preferencialmente embaladas usando materiais conhecidos por evitar exposição à água, de modo que possam ser incluídas em kits de fórmula adequados. Exemplos de embalagem adequada incluem, mas sem limitação, folhas metálicas hermetica- mente seladas, plásticos, recipientes para dose unitária (por exemplo, frascos), embalagens blister e embalagens de tiras.

[0134] A invenção proporciona, adicionalmente, composições far- macêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agen- tes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo vai se decompor. Tais agentes, que são cha- mados no presente documento de “estabilizadores” incluem, mas sem limitação, antioxidantes, tais como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sais, etc.

[0135] A composição ou combinação farmacêutica da presente in- venção pode estar em dosagem unitária de cerca de 1 a 1.000 mg de ingrediente ativo (ou ingredientes ativos) para um sujeito de cerca de 50 a 70 kg, ou cerca de 1 a 500 mg ou cerca de 1 a 250 mg, ou cerca de 1 a 150 mg ou cerca de 0,5 a 100 mg ou cerca de 10 a 50 mg de ingredi- entes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, da composição farmacêutica ou das combinações dos mesmos depende da espécie do sujeito, do peso corporal, da idade e condição individual, do distúrbio ou doença ou da gravidade da mesma sendo tratada. Um mé- dico, clínico ou veterinário de habilidade comum pode prontamente de- terminar a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos neces- sária para prevenir, tratar ou inibir a progressão do distúrbio ou doença.

[0136] As propriedades de dosagem citadas acima são demonstrá- veis em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cães, macacos, ou órgãos, tecidos e pre- parações isolados dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, prefe- rencialmente soluções aquosas, e in vivo por via enteral, parenteral, vantajosamente intravenosa, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10-3 molar e 10-9 molar. Uma quantidade terapeuticamente efi- caz in vivo pode variar dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1 a 500 mg/kg ou entre cerca de 1 a 100 mg/kg.

[0137] Em outras modalidades, uma composição farmacêutica é proporcionada que compreende pelo menos um composto de acordo com as modalidades acima e pelo menos um carreador.

[0138] As formas cristalinas de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro- 3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico como descrito neste documento também são úteis como ingredientes farmacêuticos ativos (APIs), bem como materiais para preparar formulações que incor- poram um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e são ade- quadas para administração a indivíduos humanos.

[0139] Por conseguinte, em uma modalidade da descrição, uma forma cristalina de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2- il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B ou Forma HB) é forne- cida em uma forma de fase substancialmente pura. Essa forma cristalina de um ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)- 2H-tetrazol-2-il)butanoico (Forma B ou Forma H B) em forma de fase substancialmente pura pode ser usada para preparar composições far- macêuticas que podem compreender adicionalmente um ou mais exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a forma cristalina de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2- il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico pode não reter sua cristalinidade na composição farmacêutica. Por exemplo, em algumas modalidades, a Forma B ou HB cristalina pode ser usada em um processo para pre- parar uma composição farmacêutica que, por exemplo, envolve seca- gem por pulverização ou granulação úmida; assim, pode ser que pouca ou nenhuma Forma cristalina B ou H B seja detectada na composição farmacêutica resultante. Kits terapêuticos

[0140] Em uma modalidade, a invenção fornece um kit que compre- ende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém uma forma cristalina do composto de fórmula (I)

(Forma B ou Forma HB). Em uma modalidade, o kit compreende meios para reter separadamente as ditas composições, tal como um recipi- ente, garrafa dividida ou embalagem de papel alumínio. Um exemplo de tal kit é uma embalagem blister, conforme tipicamente usado para a em- balagem de tabletes, cápsulas e similares.

[0141] O kit da invenção pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar a conformidade, o kit da invenção compreende tipicamente instruções para administração.

[0142] Nas terapias de combinação da invenção, uma forma crista- lina de um composto de Fórmula (I) (isto é, Forma B ou Forma H B) e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados pelos mesmos fabricantes ou por fabricantes diferentes. Além disso, uma forma cristalina do composto da Fórmula (I) e o outro agente terapêutico podem ser combinados em uma terapia de combinação: (i) antes da li- beração do produto de combinação aos médicos (por exemplo, no caso de um kit compreendendo uma forma cristalina do composto da Fórmula (I) e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do médico) pouco tempo antes da administração; (iii) nos próprios pacientes, por exemplo, durante administração sequencial de uma forma cristalina do composto da Fórmula (I) e o outro agente tera- pêutico.

[0143] Por conseguinte, a invenção fornece o uso de uma forma cristalina como descrito no presente documento (ou seja, Forma B ou Forma HB), para o tratamento de uma doença que é amenizada pela inibição de LTA4H (por exemplo, doenças inflamatórias, autoimunes e respiratórias), em que o medicamento é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de um agente terapêutico para o tratamento de uma doença que é amenizada pela inibição de LTA4H (por exemplo, doenças inflamatórias, autoimu- nes e respiratórias), em que o medicamento é administrado com uma forma cristalina do composto de Fórmula (I).

[0144] A invenção também fornece uma forma cristalina do com- posto de Fórmula (I) (ou seja, Forma B ou Forma H B), para uso em um método para tratar uma doença que é amenizada pela inibição de LTA4H (por exemplo, doenças inflamatórias, autoimunes e respirató- rias), em que a forma cristalina do composto de Fórmula (I) é preparada para administração com outro agente terapêutico. A invenção também fornece outro agente imunoterapêutico para uso em um método para tratar uma doença que é amenizada pela inibição de LTA4H (por exem- plo, doenças inflamatórias, autoimunes e respiratórias), em que o outro agente terapêutico é preparado para administração com uma forma cris- talina do composto de Fórmula (I). A invenção também fornece a forma cristalina do composto de Fórmula (I), para uso em um método para tratar uma doença que é amenizada pela inibição de LTA4H (por exem- plo, doenças inflamatórias, autoimunes e respiratórias), em que a forma cristalina do composto de Fórmula (I) é administrado com outro agente terapêutico. A invenção também fornece outro agente terapêutico para uso em um método para tratar uma doença que é amenizada pela inibi- ção de LTA4H (por exemplo, doenças inflamatórias, autoimunes e res- piratórias), em que o outro agente terapêutico é administrado com uma forma cristalina do composto de Fórmula (I).

[0145] A invenção também fornece o uso de uma forma cristalina do composto de Fórmula (I), para o tratamento de uma doença que é amenizada pela inibição de LTA4H (por exemplo, doenças inflamató- rias, autoimunes e respiratórias), em que o paciente foi tratado previa- mente (por exemplo, dentro de 24 horas) com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para o tratamento de uma doença que é amenizada pela inibição de LTA4H (por exemplo, doenças inflamatórias, autoimunes e respiratórias), em que o paciente foi tratado previamente (por exemplo, dentro de 24 ho- ras) com uma forma cristalina de composto de Fórmula (I). Combinação:

[0146] Os agentes terapêuticos adicionais usados em combinação com uma forma cristalina da invenção incluem, porém, sem limitação, agentes anti-inflamatórios, agentes imunomoduladores, agentes imu- nossupressores ou um agente quimioterápico.

[0147] Por exemplo, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um inibidor COX, um antagonista do Receptor de Cisteinil-Leucotrieno (incluindo Montelucaste, Pranlucaste, Zafirlu- caste), um inibidor de leucotrieno C4 sintase (LTC4S), uma estatina, sulfassalazina, Mesalamina, um inibidor calcineurina, por exemplo, ci- closporina A ou FK 506; um inibidor de mTOR, por exemplo, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, biolimus-7 ou biolimus-9; uma ascomi- cina que tem propriedades imunossupressoras, por exemplo, ABT-281, ASM981; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; le- flunomida; mizoribina; ácido ou sal micofenólico; micofenolato de mofe- tila; inibidor de IL-1beta. Preparação da forma cristalina de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5- cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico:

[0148] As formas cristalinas podem ser preparadas por uma varie- dade de métodos, incluindo, por exemplo, cristalização ou recristaliza- ção a partir de um solvente adequado, sublimação, crescimento a partir de um fundido, transformação em estado sólido a partir de outra fase, cristalização a partir de um fluido supercrítico e pulverização por jatos. Técnicas para cristalização ou recristalização de formas cristalinas a partir de uma mistura solvente incluem, por exemplo, evaporação do solvente, diminuição da temperatura da mistura de solventes, inocula- ção de cristais de uma mistura supersaturada de solventes da molécula e/ou sal, liofilização da mistura de solventes e adição de antissolventes (contrassolventes) à mistura de solventes. Métodos exemplificativos de preparação das formas cristalinas descritas no presente documento são descritos em detalhe abaixo.

[0149] Cristais de fármacos, incluindo polimorfos, métodos de pre- paração e a caracterização de cristais de fármacos são discutidos em Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Sto- well, 2a Edição, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999).

[0150] Para técnicas de cristalização que empregam solventes, a escolha de solvente ou solventes depende tipicamente de um ou mais fatores, tais como solubilidade do composto, técnica de cristalização e pressão de vapor do solvente. Combinações de solventes podem ser empregues, por exemplo, o composto pode ser solubilizado em um pri- meiro solvente para originar uma solução, seguido pela adição de um antissolvente para diminuir a solubilidade do composto na solução e para originar a formação de cristais. Um antissolvente é um solvente no qual o composto tem baixa solubilidade.

[0151] Em um método para preparar cristais, um composto é sus- penso e/ou agitado em um solvente adequado para originar uma pasta semifluida, que pode ser aquecida para promover a dissolução. O termo “pasta semifluida”, como usado no presente documento, significa uma solução saturada do composto, que pode também conter uma quanti- dade adicional do composto para originar uma mistura heterogênea do composto e um solvente a uma dada temperatura. Pode-se também chamar isso de uma suspensão.

[0152] Gérmens de cristalização podem ser adicionados a qualquer mistura de cristalização para promover a cristalização. A adição de gér- mens pode ser empregue para controlar o crescimento de um polimorfo particular ou para controlar a distribuição dos tamanhos das partículas do produto cristalino. Assim, o cálculo da quantidade de gérmens ne- cessária depende do tamanho do gérmen disponível e tamanho dese- jado de uma partícula de produto média como descrito, por exemplo, em Programmed Cooling of Batch Crystallizers, J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369 a 377. Em geral, gérmens de tamanho pequeno são necessários para controlar de forma eficaz o crescimento de cristais na batelada. Um gérmen de tamanho pequeno pode ser gerado por crivagem, moagem ou micronização de cristais grandes ou por microcristalização de soluções. Deve-se tomar cuidado para que a moagem ou micronização de cristais não resulte em qualquer mudança na cristalinidade em relação à forma cristalina desejada (ou seja, mudança para amorfo ou outro polimorfo).

[0153] Uma mistura de cristalização resfriada pode ser filtrada sob vácuo, e os sólidos isolados podem ser lavados com um solvente ade- quado, tal como solvente de recristalização frio, e secos sob uma purga de nitrogênio para originar a forma cristalina desejada. Os sólidos isola- dos podem ser analisados por uma técnica espectroscópica ou analítica adequada, tal como ressonância magnética nuclear em estado sólido, calorimetria diferencial de varredura, difração de raios X ou similares, para assegurar formação da forma cristalina preferencial do produto. A forma cristalina resultante é tipicamente produzida em uma quantidade superior a cerca de 70% em peso de rendimento isolado, preferencial- mente superior a 90% em peso de rendimento isolado, com base no peso do composto originalmente empregue no procedimento de crista- lização. O produto pode ser comoído ou passado através de um crivo de malha para desagregar o produto, se necessário.

[0154] Alternativamente, as formas cristalinas podem ser prepara- das diretamente a partir do meio de reação do processo final para pre- parar ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-

2H-tetrazol-2-il)butanoico. Isso pode ser alcançado, por exemplo, em- pregando-se na etapa final do processo um solvente ou uma mistura de solventes a partir dos quais ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoro- piridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico pode ser cristalizado. Além disso, as formas cristalinas podem ser obtidas por destilação ou técnicas de adição de solvente.

[0155] Além dos métodos discutidos resumidamente abaixo, deve ser entendido que vários métodos analíticos podem ser usados para a caracterização de quaisquer dos materiais descritos no presente docu- mento.

[0156] Os exemplos não limitantes a seguir são ilustrativos da di- vulgação.

EXEMPLOS Abreviação: IT: temperatura interna Tj: temperatura do revestimento do reator Tr: temperatura de reação THF: tetra-hidrofurano Rpm: Rotações por minuto Exemplo 1: Preparação da forma cristalina H B

[0157] Ao reator revestido com vidro de 2.500 L foi adicionado Int- 1 (55 kg) e tolueno (810 kg), e a mistura foi agitada (55 rpm, âncora). Foi adicionado HCl a 31% (232 kg). A pressão de liberação do reator foi definida em 2.000 mbar. A temperatura interna foi ajustada para 65°C e agitada (60 rpm) à temperatura interna (IT) entre 65 e 66°C por 11 h 29 min. Em seguida, a temperatura interna foi ajustada para 35°C. Em se- guida, 82 kg de solução aquosa foram separados sob pressão reduzida por um equipamento tipo armadilha Dean-Stark (ITmax=44°C) e a tem- peratura interna foi ajustada para ~20. O sistema foi agitado a 19~24°C por 80 min. O sólido foi coletado por centrifugação. O bolo húmido foi lavado com tolueno (50 kg com 20 mL de antiestático adicionado) e di- clorometano (50 kg). O sólido foi seco sob 195 mbar com solução de bissulfito de Sódio JT Baker ajustada a 60°C por 8 h 26 min em um secador de bandeja de titânio.

[0158] Foi obtido o sal cloridrato (Int-2).

[0159] A um reator revestido de vidro de 50 l foram adicionados 5 kg de Int-2, e ao reator também foram adicionados 59 kg de mistura de sol- vente de THF/água (p/p=7,2/64). A mistura foi agitada a 32~34°C por 2 h (com algumas partículas insolúveis observadas). A solução foi filtrada por filtro de mangas e filtro de partículas de 0,2 μm consecutivamente.

[0160] O filtrado foi transferido para um recipiente separado por meio de outro filtro de partículas de 0,2 μm. Ao recipiente separado foi adicionada uma solução de NaHCO3 (0,989 kg) em água (15 kg). O só- lido branco precipitou durante a adição. Após a conclusão da adição, o sólido suspendeu no líquido de forma estável e não assentou de forma perceptível quando a agitação parou. Depois de ser agitado a 300 rpm por 67 min, o sistema foi amostrado e testado por papel de pH, e o re- sultado foi 4. Depois de ser agitado a 300 rpm durante 20 horas, o sis- tema foi filtrado. O sólido no filtro foi lavado com 50 kg de água purificada produzir a Forma HB.

[0161] Alternativamente, o Exemplo 29 como descrito no docu- mento WO2015/092740 (28 g, 35 mmol) e uma mistura de solventes contendo 360 g de água e 40 g de THF foi misturada e agitada durante

20 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi ajustado para pH=5 com NaHCO3 aquoso. A agitação continuou durante 18 h antes de a mistura ser filtrada para produzir 25,6 g do Polimorfo HB em bolo úmido, que foram usados para a preparação da Forma de polimorfo B (consultar exemplo 2) sem purificação adicional.

[0162] Alternativamente, o Exemplo 29 como descrito no docu- mento WO2015/092740 (15,0 g, 65 mmol, sal de HCl) foi adicionado a 450 mL de água e agitado durante 1 hora. A solução foi ajustada para pH~4 com NaHCO3 aquoso. A mistura foi agitada à temperatura ambi- ente durante 17 h antes de ser filtrada. O bolo de filtração foi lavado com água e seco em vácuo para fornecer 14,7 g da Forma HB que foi carac- terizada por XRPD, DSC e TGA (Figuras 4 a 6, respectivamente). Exemplo 2: Preparação do hidrato da forma cristalina B

[0163] Primeiro método: 505 mg da Forma H B são pesados em um frasco de vidro de 20 mL e 6 mL de metanol são adicionados. A pasta fluida é aquecida a 50°C e agitada durante 4 dias com o uso de um agitador magnético. A suspensão é resfriada para temperatura ambi- ente e filtrada. O sólido recuperado é seco a 40°C durante 2,5 h sob vácuo. O sólido branco foi analisado por XRPD, DSC e TGA (Figuras 1 a 3, respectivamente).

[0164] Segundo método: Agitar a Forma HB em água/MeOH (2:8, 1:9, 1:2 em v/v) a uma temperatura superior a 60 °C também levaria à Forma B. Por exemplo, 20,7 g de Forma HB (peso seco) foram adicio- nados a uma mistura de solvente pré-misturada contendo 810 mL de MeOH e 90 mL de H2O. A mistura resultante foi aquecida a 68°C durante 36 h antes de arrefecer até 25°C. A mistura foi agitada por mais 2 h e filtrada. O bolo de filtração foi seco em vácuo para proporcionar a Forma B (15,8 g, rendimento de 76%) como um pó branco.

[0165] M/z = 393,1 [M+H]+, Rt = 2,47 min (Condições UPLC-MS), Rt = 14,85 min (Condições HPLC), 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8,24 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 5,17 (d, 2H), 4,25-4,34 19 (m, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H) ppm, F RMN (376 MHz, MeOD- d4) δ = –135,7 (d, 1F) ppm

[0166] Para a caracterização da Forma B foram usadas as seguin- tes condições de UPLC-MS e HPLC: Condições UPLC-MS: Máquina: Waters Acquity UPLC; Coluna: Waters Aquity BEH C18 (50 mm, diâme- tro interno 2,1 mm, tamanho de partícula: 1,7 µm); Temperatura da co- luna: 30°C, Fase móvel (gradiente): 0,1% de ácido fórmico em água e 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (V/V=90/10 a 15/85). Vazão 0,5 mL/min. Detecção de comprimento de onda: 210 nm; Condições HPLC: Máquina: HPLC Agilent 1200 Coluna: Waters Xbridge C18 (150 mm, diâmetro interno 3,0 mm, tamanho de partícula 3,5 µm), Temperatura da coluna 30 °C; fase móvel (gradiente): 0,1% de ácido fosfórico em água e acetonitrila (V/V=90/10 a 15/85). Vazão 0,7 mL/min. Detecção de comprimento de onda: 210 nm.

[0167] No terceiro método, o material de partida Forma HB (1 em peso) é carregado em um reator 1 como uma suspensão em 1-propa- nol/água 70/30% em peso (41,3 em peso) à temperatura ambiente. A suspensão é aquecida até a Temperatura do revestimento (Tj)=90 °C (temperatura da reação (Tr)> 80°C) para obter a solubilização completa. A solução é filtrada através de equipamento de filtração pré-aquecido (revestimento do filtro a 85 a 90°C) a 500 mbar de pressão e transferida para o Reator 2. A filtração clara é realizada com o uso de um filtro Mil- lipore hidrofílico de 0,45 um e celulose Seitz K250P. Ambos os filtros são pré-umedecidos com a mistura 1-propanol/água 70/30. As linhas de transferência e os filtros são lavados com 1-propanol/água 70/30% em peso (4,5 em peso) e recombinados com a suspensão/solução do ma- terial de partida no Reator 2 (formação espontânea de sólidos pode ser observada no reator de coleta devido à queda de temperatura). Destilação

[0168] A suspensão (no Reator 2) é aquecida novamente até cerca de Tj=85°C (Tr> 80°C) para obter a solubilização completa. Uma vez que a solubilização completa é alcançada, a temperatura do reator é controlada a 70 a 75°C e a semente é adicionada (Forma B) semente de tamanho reduzido (0,01 em peso) suspensa em 1-propanol (0,1 em peso). A temperatura do revestimento é aquecida para iniciar a destila- ção (a cerca de 80 a 85°C) e o vácuo é ajustado para 500 mbar. O pro- cesso de destilação começa: a temperatura interna do reator é contro- lada entre 70 a 75°C e o vácuo é definido em 450 a 500 mbar. Durante o processo de destilação, um novo solvente de 1-propanol (70 em peso) é adicionado para substituir o que foi destilado (destilação em volume constante).

[0169] No final do processo de destilação, o vácuo é liberado e o conteúdo do reator é resfriado até 20°C. A suspensão é amostrada para controle de IPC (quantidade residual de água abaixo de 2% em peso). Filtração e lavagem

[0170] O sólido é filtrado e lavado com 1-propanol (2x10 em peso). O sólido é caracterizado por partículas longas em formato de agulha.

[0171] O sólido é seco a 45 a 50°C sob vácuo (pressão residual de 10 a 20 mbar) sob agitação durante 24 horas. Difração de Raios X de Pó

[0172] Os padrões de difração de raios X de pó (XRPD) foram obti- dos com o uso de um Bruker Discovery D8 em geometria de reflexão. Os pós foram analisados com o uso de um suporte de amostra de pas- tilha de Si de base zero. A radiação era Cu Kα (λ=1,5418 Å). Os padrões foram medidos entre 2teta de 2 ° e 40 °.

Tabela 1: Dados de difração de pó de raios X para hidrato de forma cristalina B Ângulo (°2teta) Intensidade (valor d Angstrom) Intensidade rel. (%) 10,9 2863 23 11,3 5874 47 12,8 5903 48 15,2 3080 25 17,1 1900 15 19,7 6203 50 20,0 2950 24 20,3 4949 40 20,5 2602 21 21,0 2526 20 22,6 9030 73 24,1 12400 100 24,4 3104 25 25,1 7318 59 26,3 8074 65 28,5 5291 43 29,3 1891 15 30,0 2649 21 36,4 2085 17 39,1 1308 11 Tabela 2: Dados de difração de pó de raios X para a forma cristalina

HB Ângulo (°2teta) Intensidade (valor d Angstrom) Intensidade rel. (%) 9,5 1562 5 13,4 4496 15 15,6 1945 6 17,4 1843 6 20,8 7369 24 22,1 11139 36 23,5 4051 13 23,8 12057 39 24,7 30575 100 26,1 8449 28 26,9 3884 13 28,7 8930 29 30,4 3621 12 31,2 3250 11 33,8 4785 16 35,7 2315 8 37,2 2091 7 38,7 2926 10 DSC:

[0173] A calorimetria de varredura diferencial foi conduzida para cada forma cristalina com o uso de um TA Instruments, (DSC 2500). Para cada análise, 2 a 4 mg de amostra foram colocados em um cadinho de alumínio T-zero fechado com uma tampa de furo de agulha. A taxa de aquecimento foi de 10°C por minuto na faixa de temperatura entre 30 e 300°C. As temperaturas são apresentadas em graus Celsius (°C) e as entalpias em Joules por grama (J/g). Os gráficos estão mostrando picos endotérmicos baixos. O pico de fusão endotérmica (ponto de fu- são) foi avaliado para temperatura de início extrapolada. A precisão da temperatura de amostra medida com esse método está dentro de cerca de ±1°C, e o calor de fusão pode ser medido dentro de um erro relativo de cerca de ±5%.

[0174] Vestígios de DSC ilustrativos gerados com o uso das Formas cristalinas B e HB são mostrados nas Figuras 2 e 4, respectivamente.

[0175] Forma B: Endotermia de fusão: Tinício = 197,4°C (fusão sob decomposição)

[0176] Forma HB: Endotermia de fusão: Tinício = 95°C (desidratação) e Tinício = 198,5°C (fusão sob decomposição) Análise termogravimétrica (TGA):

[0177] As curvas TGA foram obtidas com o uso de um instrumento TA Q5000. 5 a 15 mg de amostra foram colocados em um cadinho de alumínio e vedados hermeticamente. O cadinho vedado foi perfurado pelo amostrador automático robótico imediatamente antes da análise. A curva TGA foi medida a 10°C/min entre 30 e 300°C. A LoD (perda de secagem) foi calculada entre 40°C e 150°C. A perda de peso é plotada contra a temperatura da amostra medida. As temperaturas são apresen- tadas em graus Celsius (°C) e a perda de peso em %.

[0178] Vestígios de TGA ilustrativos gerados com o uso das Formas cristalinas B e HB são mostrados nas Figuras 3 e 6, respectivamente.

Claims (24)

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina, caracterizada pelo fato de que é do com- posto ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)- 2H-tetrazol-2-il)butanoico em sua forma livre.

2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que compreende a Forma B.

3. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que apresenta uma das seguintes caracterís- ticas: (i) um padrão de difração de pó de raios X que compreende picos representativos em termos de 2θ a 22,6 ± 0,2 °2θ, 24,1 ± 0,2 °2θ e 26,3 ± 0,2 °2θ, medido a uma temperatura de cerca de 25°C e um comprimento de onda de raios X, λ, de 1,5418 Å; (ii) um padrão de difração de pó de raios X que compreende quatro ou mais valores 2θ selecionados do grupo que consiste em 11,3 ± 0,2 °2θ, 12,8 ± 0,2 °2θ, 15,2 ± 0,2 °2θ, 19,7 ± 0,2 °2θ, 20,0 ± 0,2 °2θ, 20,3 ± 0,2 °2θ, 21,0 ± 0,2 °2θ, 22,6 ± 0,2 °2θ, 24,1 ± 0,2 °2θ, 24,4 ± 0,2 °2θ, 25,1 ± 0,2 °2θ, 26,3 ± 0,2 °2θ, 28,5 ± 0,2 °2θ, e 30,0 ± 0,2 °2θ, medidos a uma temperatura de cerca de 25°C e um comprimento de onda de raios X, λ, de 1,5418 Å; e (iii) um padrão de difração de pó de raios X que compreende cinco ou mais valores 2θ selecionados do grupo que consiste em 11,3 ± 0,2 °2θ, 12,8 ± 0,2 °2θ, 15,2 ± 0,2 °2θ, 19,7 ± 0,2 °2θ, 20,0 ± 0,2 °2θ, 20,3 ± 0,2 °2θ, 21,0 ± 0,2 °2θ, 22,6 ± 0,2 °2θ, 24,1 ± 0,2 °2θ, 24,4 ± 0,2 °2θ, 25,1 ± 0,2 °2θ, 26,3 ± 0,2 °2θ, 28,5 ± 0,2 °2θ, e 30,0 ± 0,2 °2θ, medidos a uma temperatura de cerca de 25°C e um comprimento de onda de raios X, λ, de 1,5418 Å.

4. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que apresenta um espectro de difração de pó de raios X substancialmente igual àquele do espectro de difração de raios X de pó mostrado na Figura 1.

5. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que apresenta um termo- grama de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente igual àquele mostrado na Figura 2.

6. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que apresenta um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente igual àquele mos- trado na Figura 3.

7. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que consiste essencialmente na Forma B.

8. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a dita Forma é a Forma B em uma forma de fase substancialmente pura.

9. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que o composto é um hidrato.

10. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 9, carac- terizada por compreender a Forma H B.

11. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que apresenta uma das seguintes caracterís- ticas: (i) um padrão de difração de pó de raios X que compreende picos representativos em termos de 2θ em 22,1 ± 0,2 °2θ, 23,8 ± 0,2 °2θ, 24,7 ± 0,2 °2θ e 28,7 ± 0,2 °2θ, medidos a uma temperatura de cerca de 25 °C e um comprimento de onda de raios X, λ, de 1,5418 Å; (ii) um padrão de difração de pó de raios X que compreende quatro ou mais valores 2θ selecionados do grupo que consiste em 13,4±0,2˚, 20,8±0,2˚, 22,1±0,2˚, 23,5±0,2˚, 23,5±0,2˚, 23,8±0,2, 24,7± 0,2 °2θ, 26,1± 0,2 °2θ, 26,9± 0,2 °2θ, 28,7± 0,2 °2θ, 30,4± 0,2 °2θ, 31,2±

0,2 °2θ, 33,8± 0,2 °2θ e 38,7± 0,2 °2θ, medidos a uma temperatura de cerca de 25 °C e um comprimento de onda de raios X, λ, de 1,5418 Å; e (iii) um padrão de difração de pó de raios X que compreende cinco ou mais valores 2θ selecionados do grupo que consiste em 13,4±0,2˚, 20,8±0,2˚, 22,1±0,2˚, 23,5±0,2˚, 23,5±0,2˚, 23,8±0,2, 24,7± 0,2 °2θ, 26,1± 0,2 °2θ, 26,9± 0,2 °2θ, 28,7± 0,2 °2θ, 30,4± 0,2 °2θ, 31,2± 0,2 °2θ, 33,8± 0,2 °2θ e 38,7± 0,2 °2θ, medidos a uma temperatura de cerca de 25°C e um comprimento de onda de raios X, λ, de 1,5418 Å.

12. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que apresenta um espec- tro de difração de pó de raios X substancialmente igual àquele do es- pectro de difração de raios X de pó mostrado na Figura 4.

13. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 9 a 12, caracterizada pelo fato de que um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente igual àquele mostrado na Figura 5.

14. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 9 a 13, caracterizada pelo fato de que apresenta um dia- grama de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente igual àquele mostrado na Figura 6.

15. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 e 9 a 14, caracterizada pelo fato de que o dito hidrato é um mono-hidrato.

16. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 9 a 15, caracterizada pelo fato de que consiste essencial- mente na Forma HB.

17. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 9 a 15, caracterizada pelo fato de que a dita Forma é a Forma HB em uma forma de fase substancialmente pura.

18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma forma cristalina selecionada dentre o grupo que consiste nas Formas B, como definidas em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 8, HB, como definidas em qualquer uma das reivindicações 9 a 17; e combinações das formas B e H B; e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma forma cristalina selecionada dentre o grupo que consiste nas Formas B, como definidas em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 8, HB, como definidas em qualquer uma das reivindicações 9 a 17; e combinações das formas B e H B; em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, em que o agente terapêutico é selecionado independentemente dentre o grupo que consiste em um inibidor de COX, um antagonista do Receptor de Cisteinil-Leucotrieno, um inibidor de leucotrieno C4 sintase (LTC4S), uma estatina, sulfassalazina, Mesa- lamina, um inibidor de calcineurina; um inibidor de mTOR; uma ascomi- cina que apresenta propriedades imunossupressoras; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido ou sal micofenólico; micofenolato de mofetila; inibidor de IL-1beta.

20. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina selecionada do grupo que consiste nas Formas B, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, HB, como definidas em qualquer uma das reivindicações 9 a 17; e combinações das formas B e HB, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medica- mento para tratar uma doença ou distúrbio que é tipicamente amenizado pela inibição de LTA4H, em um indivíduo em necessidade do mesmo.

21. Processo para produzir a Forma cristalina B do composto ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-te- trazol-2-il)butanoico, caracterizado pelo fato de que compreende as eta- pas de:

(a) Suspender a forma HB de ácido (S)-3-amino-4-(5-(4- ((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico em me- tanol ou em uma mistura de água/álcool para formar uma mistura de suspensão; (b) Aquecer e agitar a mistura em suspensão a uma tem- peratura superior a 50°C; (c) Resfriar a solução para temperatura ambiente para formar uma mistura em suspensão; (d) Coletar a Forma cristalina B da suspensão.

22. Processo para produzir a Forma cristalina HB do com- posto ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)- 2H-tetrazol-2-il)butanoico, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) Dissolver o sal cloridrato do ácido (S)-3-amino-4-(5- (4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico em água ou em uma mistura de solvente THF/água para formar uma solu- ção, (b) Ajustar o pH da solução com uma solução aquosa de NaHCO3 ou uma solução aquosa de NaOH para um número de pH entre 3,3 e 7,5 enquanto se agita, resultando em uma suspensão; (c) Coletar a Forma cristalina HB da suspensão.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda as etapas (d) a (i) para produzir sal cloridrato do ácido (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2- il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoico; em que (d) Adicionar tolueno ao ácido (S)-3-((terc-butoxicarbo- nil)amino)-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2- il)butanoico; (e) Adicionar uma solução aquosa de HCl para formar uma mistura de reação;

(f) Aquecer e agitar a mistura de reação a uma temperatura entre cerca de 50°C a cerca de 65°C; (g) Resfriar a mistura de reação a cerca de 35°C, (h) Separar a camada aquosa e resfriar a camada orgâ- nica resultante para uma temperatura entre 18°C e 25°C, resultando em uma suspensão, (i) Coletar o cloridrato de sal do ácido (S)-3- amino-4-(5-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)bu- tanoico da suspensão.

24. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) um composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 17, ou (b) uma composição farmacêutica, como definida na reivin- dicação 18 ou 19; e (c) instruções para administração.