KR102480897B1 - 디아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

디아민 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고수율, 고순도의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조방법은 유전 독성 물질 및 부반응물의 생성을 억제하여 효율적이고 안정적으로 고수율, 고순도의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물 제조하는데 유용하게 이용될 수 있다.

Description

디아민 유도체의 제조방법 {Method for the Preparation of Diamine Derivative}
본 발명은 디아민 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 별도의 장치 또는 대량 생산에 부적합한 공정을 이용하지 않고 경제적 및 안정적으로 디아민 유도체인 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 (에독사반) 또는 이의 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(Edoxaban Tosylate Monohydrate)은 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 1수화물로 하기 화학식 1-1의 구조를 갖는다.
[화학식 1-1]
Figure 112019092743403-pat00001
에독사반(Edoxaban)은 활성화 혈액 응고 제 X인자 (FXa)의 저해 작용을 나타내고, 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 약물이다.
에독사반(Edoxaban)은 Factor Xa(FXa)에 직접적이고 매우 선택적으로 가역적인 억제제이다. FXa는 트립신(trypsin) 유사 세린 단백질가수분해효소(serine protease)로 혈액 응고 기전에서 중요한 역할을 하며, 최종 공통적 응고 경로에 내인적 및 외인적 경로를 연결하는 중심에서 프로트롬빈 효소원(prothrombin zymogen)을 트롬빈(thrombin)으로 활성화시킨다. 이에 따라서 에독사반(Edoxaban)의 FXa의 억제는 혈액 응고 기전에서 트롬빈(thrombin) 생성을 감소시키고 응고 시간을 지연시켜 혈전형성을 감소시킨다.
“에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물”을 유효성분으로 하는 제품으로, 릭시아나®(한국다이이찌산쿄)가 국내에서 허가받아 시판되고 있다.
대한민국 특허등록공고 제10-0863113호에는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 특허의 실시예에는 메틸렌 클로라이드에 용해된 에독사반 유리염기와 에탄올에 용해된 p-톨루엔술폰산을 반응시켜 얻은 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 제조방법을 개시한다.
대한민국 특허등록공고 제10-1361441호에는 N-(5-클로로피리딘-2-일)-N'-[(1S, 2R, 4S)-4-(디메틸카르바모일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실]에탄디아미드 p-톨루엔술폰산을 60℃ 에서, 30% 함수 에탄올에 용해 후, p-톨루엔술폰산 1수화물의 30% 함수 에탄올용액을 첨가하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물이 수득되는 것이 개시되어 있다.
또한, 대한민국 특허등록공고 제10-1463653호에는 70% (v/v) 에탄올 수용액에서 에독사반 유리염기와 p-톨루엔술폰산 1수화물을 가온(70℃)하에서 용해 및 냉각한 후, p-톨루엔술폰산 1수화물을 추가 투입하여 얻은 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 제조방법이 개시되어 있다. 용매 중에서 가열 혼합시킬 때에는, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1수화물의 양이 에독사반 유리염기 1 몰에 대해서 1 몰 이상이면, 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 분해가 촉진된다고 보고되어 있다. 또한, 냉각하에서 고체화할 때, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1수화물이 에독사반 유리염기보다 과량이면, 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 용해도가 낮아진다고 한다. 상기 특허에서는 에독사반의 분해를 회피 및 수율을 증가시키기 위해 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1수화물을 분할 첨가하였다.
국제공개공보 제2018/083213에는 아세토니트릴과 물의 혼합용액에서 반응하여 얻은 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 제조방법이 개시되어 있다.
알코올 용매 존재 하에 술폰산염이 합성되는 과정에서 생성된 부산물인 알킬 에스테르는 유전 독성 물질로 알려져 있다. 이에 따라서 상기 특허국제공개공보 제2018/083213에서는 부산물이 생성되는 단점을 극복하기 위해 에탄올 대신에 아세토니트릴을 사용하였다.
메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산은 약제학적으로 허용가능한 산으로, 화학적 특성 또는 생체이용률 향상을 위한 약물의 최종 염 형태로 사용되고 있다. 또한, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산은 약물 합성의 정제, 촉매, 알킬화제로 제약 산업에서 사용되고 있는 일반적인 시약이다.
그러나 알코올 용매 존재 하에서 술폰산의 알킬 에스테르가 형성이 되며, 생성된 메실레이트, 베실레이트 또는 토실레이트 에스테르는 잠재적으로 유전 독성을 띄는 것으로 알려져 있다. 위 개시된 공정에서 알코올 용매를 사용한 술폰산 염의 형성은 부산물인 알킬 에스테르가 생성될 수 있다.
위 살핀 바와 같이 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 제조방법에 있어 고온 및 알코올에서 p-톨루엔술폰산에 의한 불순물이 생성될 수 있는 단점이 있어 종래방법은 효율적이지 않다고 판단되어 왔다.
따라서 위와 같은 이유로, 상업적으로 대량 생산에 적합한 고순도, 고수율의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 제조하는 방법이 요구되고 있다.
대한민국 특허등록공고 제10-0863113호 대한민국 특허등록공고 제10-1361441호 대한민국 특허등록공고 제10-1463653호 국제 공개공보 제2018/083213호
Scientia Pharmaceutica, 2011, 79, 865-876 Organic Process Research & Development, 2015, 19, 1465-1485 Analysis of Benzenesulfonic Acid and P-Toluenesufonic Acid Esters in Genotox Monitoring using UPLC/UV-MS, Peter Alden and Michael Jones, 720003412en
본 발명의 목적은 불순물의 발생이 최소화될 뿐만 아니라, 대량 생산에 적합하고, 효율적이며, 안정적으로 고수율, 고순도의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 신규한 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 III을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019092743403-pat00002
본 발명의 제조방법은
(S-1) 용매, 하기 화학식 2로 표시되는 에독사반 유리염기 및 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물을 포함하는 현탁액을 제조하는 단계; 및
(S-2) 상기 현탁액으로부터 고체를 수득하는 단계
를 포함한다.
[화학식 2]
Figure 112019092743403-pat00003
본 발명의 방법에 따르면, 불순물의 발생을 최소화할 수 있고 특별한 장치와 공정 없이도 간단한 방법으로 고순도, 고수율로 품질이 향상된 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물을 제조할 수 있어 대량생산에 적합하며 안정하고 경제적이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 방법에 의해서 수득되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물일 수 있으며, 구체적으로는 하기 화학식 1-1로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물일 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure 112019092743403-pat00004
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 (S-1) 단계는 에독사반 유리염기, p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물을 용매에 첨가한 후, 교반하는 것일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 현탁액을 제조하는 단계는 0 내지 60℃ 에서 수행될 수 있으며, 구체적으로 1 내지 35℃ 에서 수행될 수 있다. 상기 온도에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물을 제조하면 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물에 의해 발생될 수 있는 유전 독성 물질인 알킬 에스테르의 생성을 억제할 수 있고 합성된 상기 화학식 1로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물이 안정적으로 유지될 수 있다. 따라서 상기 온도에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염이 합성되면 독성이 있는 불순물의 발생을 최소화할 수 있고 고순도, 고수율로 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물을 얻을 수 있으며, 온화한 분위기에서 반응이 진행되어 대량생산이 용이하며 경제적이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 에독사반 유리염기 및 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물이 반응하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물이 제조되며, 상기 현탁액은 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물을 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물은 상기 화학식 2로 표시되는 에독사반 유리염기 1 몰에 대해 0.5 몰 내지 1.5 몰 이하 용량으로 첨가될 수 있다. 구체적으로 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물은 상기 화학식 2로 표시되는 에독사반 유리염기 1 몰에 대해 0.95 내지 1.10 몰로 첨가될 수 있다. 상기 에독사반 유리염기와 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물을 상기 비율로 반응시키면 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물을 높은 순도 및 수율로 수득할 수 있으며, 부반응에 의한 불순물의 생성을 최소화할 수 있고 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물이 높은 안정성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 용매는 0 내지 60℃ 중 액체 상태로 존재할 수 있는 온도 범위가 존재할 수 있다. 예를 들면, 상기 용매는 그 종류에 따라 1 내지 30℃에서 액체 상태일 수 있으며, 또는 10 내지 40℃ 에서 액체 상태로 존재할 수도 있으며, 또는 0 내지 60℃ 전체에서 액체 상태로 존재할 수도 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 (S-1) 단계에서 상기 용매는 물, C1 내지 C5의 알코올, C4 내지 C8의 에테르, C3 내지 C10의 케톤, C3 내지 C9의 에스테르, C5 내지 C7의 알칸, C4 내지 C10의 시클로알칸, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 포름아마이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미아드, 디에틸아세트아마이드, C2 내지 C4의 술폭시드, 테트로하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 알코올, 에테르, 케톤, 에스테르, 알칸, 시클로알칸, 아미이드 또는 술폭시드는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 수소가 C1 내지 C5의 알킬에서 선택된 적어도 하나에 의해 치환된 것일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 (S-1) 단계에서 용매는 C1 내지 C5의 알코올, C3 내지 C10의 케톤, 아세토니트릴, 아세톤, 물, 알킬(C1-C7) 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, C4 내지 C8 에테르, 톨루엔, C5 내지 C8의 알칸 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 (S-1) 단계에서 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 프로판올, 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 페닐 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 디이소프로필케톤, 디프로필케톤, 디클로로메탄, 직쇄 또는 분지쇄의 헵탄, 직쇄 또는 분지쇄의 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디에틸아세트아마이드, 디메틸술폭시드, 디에틸술폭시드 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 현탁액 제조 시, 상기 용매와 에독사반 유리염기의 비율은 현탁액이 형성되는 범위에서 용매에 따라 적절하게 조정될 수 있다. 구체적으로 상기 현탁액 제조 시, 상기 용매는 에독사반 유리염기 1 g에 대하여 30 mL 이하, 20 mL 이하, 17 mL 이하, 15 mL 이하, 10 mL 이하, 7 mL 이하, 5 mL 이하, 3 mL 이하 또는 2 mL 이하의 범위로 첨가될 수 있으며, 용매의 종류에 따라 적절하게 조정될 수 있다. 예를 들면, 상기 용매가 디클로로메탄인 경우, 상기 디클로로메탄은 에독사반 유리염기 1 g에 대하여 10 mL 이하의 양으로 사용될 수 있으며, 상기 용매가 디메틸술폭시드인 경우, 상기 디메틸술폭시드는 에독사반 유리염기 1 g에 대하여 2 mL 이하의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 고체를 수득하는 단계는 현탁액을 여과하여 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 제조방법은 수득된 고체를 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 하기 화학식 1-1로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물일 수 있으며, 1수화물의 경우 2.19 내지 2.67 중량%의 수분을 포함할 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure 112019092743403-pat00005
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 고체는 결정형 I형(Form I)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물일 수 있다. 예를 들어, 상기 고체는 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X선 회절 패턴이 5.35±0.2, 8.01±0.2, 10.8±0.2, 13.5±0.2, 15.0±0.2, 16.9±0.2, 17.5±0.2, 20.5±0.2, 21.1±0.2, 22.7±0.2, 23.5±0.2, 25.9±0.2, 27.2±0.2, 27.6±0.2 및 30.0±0.2 (°)의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 고체가 결정형 I형(Form I)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물인 경우, 상기 현탁액을 제조하는 단계의 용매는 C1 내지 C5의 알코올, C3 내지 C10의 케톤, 아세토니트릴, 물, 프로필아세테이트, 페닐 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 포름아마이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미아드, 디에틸아세트아마이드, C2 내지 C4의 술폭시드, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 알코올, 케톤, 아마이드, 아세테이트 또는 술폭시드는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 수소가 C1 내지 C5의 알킬에서 선택된 적어도 하나에 의해 치환된 것일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 고체가 결정형 I형(Form I)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물인 경우, 상기 현탁액을 제조하는 단계의 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, 아세토니트릴, 아세톤, 물, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 디이소프로필케톤, 디프로필케톤, 프로필 아세테이트, 페닐 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아마이드, 디에틸아세트아마이드, 디메틸술폭시드, 디에틸술폭시드, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 고체가 결정형 I형(Form I)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물인 경우, 상기 용매는 C1 내지 C5의 알코올의 수용액 또는 아세토니트릴의 수용액일 수 있으며, 구체적으로는 에탄올 수용액, 메탄올 수용액, 프로판올 수용액, 이소프로필 알코올 수용액, 아세토니트릴 수용액일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 고체는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물일 수 있으며, 구체적으로 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 무정형 또는 저결정성의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물일 수 있다.
본 명세서에서 무정형이라 함은 규칙적인 3차원의 결정 구조를 갖지 않은 비정질 고체를 말한다. 화합물이 무정형인지 여부는, 예를 들어, 당해 화합물을 분말 X선 회절 패턴 분석하여 특정한 피크가 존재하지 않고 브로드한 분말 X선 회절의 프로파일(할로)이 생성되는 경우, 무정형이라고 할 수 있다. 또한 본 명세서에서 저결정성이란, 무정형만큼 브로드한 분말 X선 회절의 프로파일은 나타나지 않지만, 분말 X선 회절의 피크가 약하거나, 결정성이 낮은 준안정적 결정인 것을 의미한다.
본 명세서에서는 상기 무정형 또는 저결정성을 모두 포괄하여 무정형으로 지칭할 수도 있다.
예를 들어, 상기 고체는 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X선 회절 패턴이 할로 피크를 나타내거나 또는 회절 피크의 강도가 아주 약한 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 고체가 무정형 또는 저결정성의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물인 경우, 상기 현탁액을 제조하는 단계의 용매는 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 이소프로필 아세테이트 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 고체는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물일 수 있으며, 구체적으로 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 결정형 III형(Form III)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물일 수 있다. 예를 들어, 상기 고체는 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X선 회절 패턴이 6.6±0.2, 11.1±0.2, 12.9±0.2, 13.4±0.2, 14.1±0.2, 17.3±0.2, 18.0±0.2, 19.9±0.2, 21.1±0.2, 22.4±0.2, 24.1±0.2, 25.1±0.2 및 26.7±0.2 (°)의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 III형(Form III))일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 고체가 결정형 III형(Form III)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물인 경우, 상기 현탁액을 제조하는 단계의 용매는 디이소프로필에테르, 톨루엔, 직쇄 또는 분지쇄의 헵탄, 직쇄 또는 분지쇄의 헥산 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019092743403-pat00006
본 발명의 제조방법은
(S-1) 제1 용매, 하기 화학식 2로 표시되는 에독사반 유리염기 및 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물을 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
(S-2) 상기 용액에 제2 용매를 첨가하여 고체를 수득하는 단계
를 포함한다.
[화학식 2]
Figure 112019092743403-pat00007
본 발명의 방법에 따르면, 불순물의 발생을 최소화할 수 있고 특별한 장치와 공정 없이도 간단한 방법으로 고순도, 고수율로 품질이 향상된 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물을 제조할 수 있어 대량생산에 적합하며 안정하고 경제적이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 방법에 의해서 수득되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물일 수 있으며, 구체적으로는 하기 화학식 1-1로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물일 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure 112019092743403-pat00008
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 (S-1) 단계는 에독사반 유리염기, p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물을 용매에 첨가하여 혼합 후, 교반하는 것일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 (S-2) 단계에서 상기 제2 용매를 상기 용액에 첨가하는 단계는 제2 용매를 상기 용액에 천천히 적가하여 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 (S-2) 단계는 상기 제2 용매를 상기 용액에 첨가한 후 교반하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 상기 교반은 반응 스캐일에 따라 조절될 수 있지만 30분 내지 7시간, 구체적으로 1시간 내지 6시간, 보다 구체적으로는 1시간 30분 내지 5시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 용액을 제조하는 단계는 0 내지 60℃ 에서 수행될 수 있으며, 구체적으로 1 내지 35℃ 에서 수행될 수 있다. 상기 온도에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물을 제조하면 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물에 의해 발생될 수 있는 독성물질의 생성을 억제할 수 있고 합성된 상기 화학식 1로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물이 안정적으로 유지될 수 있다. 따라서, 상기 온도에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염이 합성되면 독성이 있는 불순물의 발생을 최소화할 수 있고 고순도, 고수율로 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물을 얻을 수 있으며, 온화한 분위기에서 반응이 진행되어 대량생산이 용이하며 경제적이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 용액에 제2 용매를 첨가하는 단계의 온도는 특별히 제한되지 않으며, 사용되는 용매의 종류 및 함량, 반응시간 등 따라 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 제1 용매와 제2 용매는 서로 상이한 용매일 수 있다. 구체적으로 상기 제1 용매는 에독사반 및/또는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물을 60℃ 이하에서 용해시키는 용매일 수 있으며, 제2 용매는 반용매로 기능하는 것으로 에독사반 및/또는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물에 대한 용해도가 낮은 용매로, 구체적으로는 60℃ 이하에서 에독사반 및/또는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물에 대한 용해도 낮은 용매일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물은 상기 화학식 2로 표시되는 에독사반 유리염기 1 몰에 대해 0.5 몰 이상 1.5 몰 이하의 용량으로 첨가될 수 있다. 구체적으로 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물은 상기 화학식 2로 표시되는 에독사반 유리염기 1 몰에 대해 0.95 내지 1.10 몰로 첨가될 수 있으며, 상기 에독사반 유리염기와 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물을 상기 비율로 반응시키면 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물을 높은 순도 및 수율로 수득할 수 있으며, 부반응에 의한 불순물의 생성을 최소화할 수 있고 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물이 높은 안정성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 제1 용매 및 제2 용매는 0 내지 60℃ 중 액체 상태로 존재할 수 있는 온도 범위가 존재할 수 있다. 예를 들면, 제1 용매 및/또는 제2 용매는 그 종류에 따라 1 내지 30℃ 에서 액체 상태일 수 있으며, 또는 10 내지 40℃ 에서 액체 상태로 존재할 수도 있으며, 또는 0 내지 60℃ 전체에서 액체 상태로 존재할 수도 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 제1 용매와 상기 제2 용매의 부피비는 제1 용매의 종류, 제2 용매의 종류, 첨가되는 에독사반 유리염기의 양에 따라 적절하게 조정될 수 있다. 구체적으로 상기 제1 용매와 상기 제2 용매의 부피비는 1: 3 내지 1: 20일 수 있으며, 구체적으로는 1: 3 내지 1: 15일 수 있으며, 보다 구체적으로는 1: 4 내지 1: 12일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 제1 용매는 디클로로메탄, 디메틸술폭시드 또는 이의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 용액의 형성에 있어서, 상기 제1 용매가 디클로로메탄인 경우, 상기 디클로로메탄은 에독사반 유리염기 1 g에 대하여 15 mL 이상의 양으로 사용될 수 있으며, 상기 제1 용매가 디메틸술폭시드인 경우, 상기 디메틸술폭시드는 에독사반 유리염기 1 g에 대하여 3 mL 이상의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 (S-1) 단계는 상기 용액에 C1 내지 C5의 알코올, C3 내지 C10의 케톤 및 물 중에서 선택된 적어도 하나의 추가 용매를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 추가 용매를 첨가하여도 용액 상태를 유지할 수 있으며, 상기 용액 상태가 유지될 수 있을 정도의 용매만이 더 첨가될 수 있다. 예를 들면, 상기 제1 용매과 상기 추가 용매의 부피비는 1: 0.5 내지 1: 1.5일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서 상기 추가 용매는 물, 에탄올, 아세톤, 메탄올, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 제2 용매는 물, C1 내지 C5의 알코올, C4 내지 C8의 에테르, C3 내지 C10의 케톤, C3 내지 C9의 에스테르, C5 내지 C7의 알칸, C4 내지 C10의 시클로알칸, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 포름아마이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미아드, 디에틸아세트아마이드, 테트로하이드로퓨란, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 알코올, 에테르, 케톤, 에스테르, 알칸, 시클로알칸 또는 아미이드는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 수소가 C1 내지 C5의 알킬에서 선택된 적어도 하나에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 제2 용매는 C1 내지 C5의 알코올, C3 내지 C10의 케톤, 아세토니트릴, 아세톤, 물, 알킬(C1-C7) 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 톨루엔, C5 내지 C7의 알칸 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 제2 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 페닐 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 디이소프로필케톤, 디프로필케톤, 직쇄 또는 분지쇄의 헵탄, 직쇄 또는 분지쇄의 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아마이드, 디에틸아세트아마이드, 디클로로메탄, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 구현예에 있어서, 상기 제2 용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 물, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 제2 용매는 물과 아세톤의 혼합물, 에탄올과 물의 혼합물, 또는 에탄올, 메탄올 및 물의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 고체는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물일 수 있으며, 구체적으로 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물일 수 있으며, 1수화물의 경우 2.19 내지 2.67 중량%의 수분을 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 고체는 결정형일 수 있고, 구체적으로 결정형 I형(Form I)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물일 수 있다.
예를 들어, 상기 고체는 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X선 회절 패턴이 5.35±0.2, 8.01±0.2, 10.8±0.2, 13.5±0.2, 15.0±0.2, 16.9±0.2, 17.5±0.2, 20.5±0.2, 21.1±0.2, 22.7±0.2, 23.5±0.2, 25.9±0.2, 27.2±0.2, 27.6±0.2 및 30.0±0.2 (°)의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019092743403-pat00009
본 발명의 제조방법은
(S-1) 제1 용매 및 하기 화학식 2로 표시되는 에독사반 유리염기를 포함하는 제1 용액을 제조하는 단계; 및
(S-2) 상기 제1 용액에, 제2 용매 및 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물을 포함하는 제2 용액을 첨가하여 고체를 수득하는 단계
를 포함한다.
[화학식 2]
Figure 112019092743403-pat00010
본 발명의 방법에 따르면, 불순물의 발생을 최소화할 수 있고 특별한 장치와 공정 없이도 간단한 방법으로 고순도, 고수율로 품질이 향상된 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물을 제조할 수 있어 대량생산에 적합하며 안정하고 경제적이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 방법에 의해서 수득되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물일 수 있으며, 구체적으로는 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure 112019092743403-pat00011
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 (S-1) 단계는 에독사반 유리염기를 제1 용매에 첨가한 후, 교반하는 것일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 (S-2) 단계에서 상기 제2 용액를 상기 제1 용액에 첨가하는 단계는 제2 용액을 상기 제1 용액에 천천히 적가하여 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 (S-2) 단계는 상기 제2 용액을 상기 제1 용액에 첨가한 후 교반하는 단계를 더 수행할 수 있으며, 상기 교반은 반응 스캐일에 따라 조절될 수 있지만 30분 내지 7시간, 구체적으로 1시간 내지 6시간, 보다 구체적으로는 1시간 30분 내지 5시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 제1 용액을 제조하는 단계 및 상기 제1용액에 제2 용액을 첨가하는 단계는 0 내지 60℃ 에서 수행될 수 있으며, 구체적으로 1 내지 35℃ 에서 수행될 수 있다. 상기 온도에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물을 제조하면 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물에 의해 발생될 수 있는 독성물질의 생성을 억제할 수 있고 합성된 상기 화학식 2로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물이 안정적으로 유지될 수 있다. 따라서, 상기 온도에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염이 합성되면 독성이 있는 불순물의 발생을 최소화할 수 있고 고순도, 고수율로 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물을 얻을 수 있으며, 온화한 분위기에서 반응이 진행되어 대량생산이 용이하며 경제적이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 제1 용매 및 제2 용매는 0 내지 60℃ 중 액체 상태로 존재할 수 있는 온도 범위가 존재할 수 있다. 예를 들면, 제1 용매 및/또는 제2 용매는 그 종류에 따라 1 내지 30℃ 에서 액체 상태일 수 있으며, 또는 10 내지 40℃ 에서 액체 상태로 존재할 수도 있으며, 또는 0 내지 60℃ 전체에서 액체 상태로 존재할 수도 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 제1 용매는 디클로로메탄일 수 있으며, 상기 제2 용매는 아세톤 또는 아세톤 수용액일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 디클로로메탄은 에독사반 유리염기 1 g에 대하여 15 mL 이상으로 사용될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물은 상기 화학식 2로 표시되는 에독사반 유리염기 1 몰에 대해 0.5 몰 이상 1.5 몰 이하로 첨가될 수 있다.
본 말명의 구현예에 있어서, 상기 제1 용매와 상기 제2 용매의 부피비는 1: 0.7 내지 1: 5일 수 있으며, 구체적으로는 1: 0.9 내지 1: 2.5일 수 있으며, 보다 구체적으로는 1: 1 내지 1: 2일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 고체는 결정형 I형(Form I)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물일 수 있다. 예를 들어, 상기 고체는 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X선 회절 패턴이 5.35±0.2, 8.01±0.2, 10.8±0.2, 13.5±0.2, 15.0±0.2, 16.9±0.2, 17.5±0.2, 20.5±0.2, 21.1±0.2, 22.7±0.2, 23.5±0.2, 25.9±0.2, 27.2±0.2, 27.6±0.2 및 30.0±0.2 (°)의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1-1로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 III형(Form III)을 제공한다.
[화학식 1-1]
Figure 112019092743403-pat00012
본 발명의 상기 결정형 III형은 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어지는 분말 X선 회절 패턴이 6.6±0.2, 11.1±0.2, 12.9±0.2, 13.4±0.2, 14.1±0.2, 17.3±0.2, 18.0±0.2, 19.9±0.2, 21.1±0.2, 22.4±0.2, 24.1±0.2, 25.1±0.2, 26.7±0.2 (°)의 회절각 (2θ)에서 피크를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 결정형 III형은 순도가 높고, 안전하며, 열, 습도에 대한 안정성이 우수하여 장기적으로 함량의 변화 없이 안정적으로 유지될 수 있다. 따라서, 본 발명의 결정형 III형의 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 1수화물은 제제를 제조하거나, 이를 포함하는 제제 제조 후에도 동일한 상태를 유지하여 제제의 함량 균일성이 장기간 동안 안정적으로 유지될 수 있고 유연물질 발생이 현저히 낮아 우수한 안정성을 장기간 동안 유지할 수 있다. 또한, 상기 결정형 III형은 대량생산에 용이하게 적용될 수 있으며, 비흡습성을 나타내므로, 의약품의 가공 및 보관에 있어 매우 유리하여 제제화가 용이하다.
본 발명의 상기 결정형 III형의 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 1수화물은 수분 함량이 2.19 내지 2.67 중량%일 수 있다.
본 발명에 따르면, 공정 중에 높은 온도의 열이 가해지는 과정이 없이 목적 화합물을 수득할 수 있으므로, 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물을 고순도 및 고수율로 얻을 수 있다.
본 발명에서는 실온의 온화한 과정에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물을 합성하여 유전 독성 물질의 생성 가능성을 차단하여 부산물의 생성을 최소화할 수 있고, 고체와 여액을 단리하는 과정 중에 추가적인 정제 효과를 기대할 수 있기 때문에, 의약품 원료로 사용되기 위한 고품질의 화합물을 얻을 수 있다.
도 1은 비교예 1 내지 4에 따른 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 반응 시간에 따른 순도 변화량을 나타낸 데이터이다.
도 2는 비교예 2 및 4에 따른 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 반응 시간에 따른 순도 변화량을 나타낸 데이터이다.
도 3은 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 결정형 I형(Form I)의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum) 데이터이다.
도 4는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 결정형 III형(Form III)의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum) 데이터이다.
도 5는 무정형 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum) 데이터이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 중국의 원료제조원, Sigma-Aldrich Korea 및 TCI 사로부터 구입한 것이며, HPLC는 Agilent Technoliges 사의 1200 Series 및 Waters 사의 Waters 2695를 사용하여 측정하였으며, 1H NMR은 Bruker(브루커) 사의 400 UltraShield NMR Spectrometer를 사용하여 측정하였으며, XRD 측정은 Bruker X-ray Diffractometer(XRD) D8 ADVANCE를 사용하였고, 수분 측정은 Karl-Fisher 측정기를 이용하여 측정하였다.
본 발명에서 사용된 HPLC 조건은 다음과 같다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 290 nm)
칼럼: Waters Xbridge C18 (4.6 mm X 250 mm, 5 μm)
이동상 A: pH 3.0 Buffer
이동상 B: 아세토니트릴과 pH 3.0 Buffer의 혼합액(80:20)
유량: 1.5 mL/min
온도: 35℃
주입량: 5.0 ㎕
본 발명에서 사용된 분말 XRD 측정 조건은 다음과 같다.
- 제조사: Bruker(Germany)
- 모델명: D8 ADVANCE
1. 사용기기: X-ray Diffractometer(Bruker D8 ADVANCE)
2. 기기사양:
1) Source: Cu Kα, λ= 1.5406 A
2) Generator setting: 40 kV/40mA
3) Divergence slit: 0.6 mm(=0.3°)
4) Axial Soller slits Primary/Secondary = 2.5°/2.5°
5) Anti-scatter slit: 0.6 mm(=0.3°)
6) Secondary monochromator anti-scatter slit: 1 mm
7) Detector: PSD: LynxEye
8) Detector slit: 0.1 mm
3. 분석조건:
1) Scan type: Locked Coupled
2) Scan mode: Continuous Scan
3) Scan axis: 2Theta / Theta
4) Scan range: 3 ~ 40°
5) Step size: 0.0196°
6) Time / Step: 0.3 (s)
실시예
실시예 1. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형의 합성
디메틸술폭시드 30.0 mL에 에독사반 유리염기 10.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 3.64 g을 가하여 20℃ 에서 교반 후, 아세톤 30.0 mL을 천천히 투입하면서 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합물을 정밀여과하여 부유물을 제거하였다. 수득한 용액에 아세톤 400.0 mL을 서서히 적가하여 약 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 아세톤으로 세척하고 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (12.72 g, 수율 94.4%, 순도 99.57%, 수분함량: 2.46 중량%).
분말 XRD 측정 결과 도 3의 분말 XRD 패턴이 얻어져 결정형 I형(Form I)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물이 수득되었음을 알 수 있었다.
XRD 피크(2θ): 5.35±0.2, 8.01±0.2, 10.8±0.2, 13.5±0.2, 15.0±0.2, 16.9±0.2, 17.5±0.2, 20.5±0.2, 21.1±0.2, 22.7±0.2, 23.5±0.2, 25.9±0.2, 27.2±0.2, 27.6±0.2 및 30.0±0.2 (°)
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): 10.29 (s, 1H); 10.15 (s, 1H); 9.16 (d, 1H); 8.74 (d, 1H); 8.46 (t, 1H); 8.01 (d, 2H); 7.47-7.45 (m, 2H); 7.10 (d, 2H); 4.85-4.38 (m, 3H); 4.04-3.97 (m, 1H); 3.78-3.54 (m, 2H); 3.24-3.09 (m, 2H); 2.98-2.93 (m, 7H); 2.79 (m, 3H); 2.28(s, 3H); 2.21-2.02 (m, 2H); 1.18-1.65 (m, 3H); 1.54-1.45 (m, 1H) ppm.
실시예 2. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형의 합성
디메틸술폭시드 30.0 mL에 에독사반 유리염기 10.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 3.64 g을 가하여 20℃ 에서 교반 후, 아세톤 30.0 mL을 천천히 투입하면서 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합액을 정밀여과하여 부유물을 제거하였다. 수득한 용액에 메틸에틸케톤 300.0 mL을 서서히 적가하여 약 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 메틸에틸케톤으로 세척하고 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (12.96 g, 수율 96.2%, 순도 99.64%, 수분함량 2.42 중량%).
분말 XRD 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): 10.29 (s, 1H); 10.16 (s, 1H); 9.17 (d, 1H); 8.74 (d, 1H); 8.45 (t, 1H); 8.01 (d, 2H); 7.47-7.45 (m, 2H); 7.11 (d, 2H); 4.73-4.43 (m, 3H); 4.04-3.97 (m, 1H); 3.72-3.54 (m, 2H); 3.24-3.09 (m, 2H); 2.98-2.93 (m, 7H); 2.79 (m, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.12-2.02 (m, 2H); 1.18-1.65 (m, 3H); 1.54-1.45 (m, 1H) ppm.
실시예 3. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형의 합성
디메틸술폭시드 30.0 mL에 에독사반 유리염기 10.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 3.64 g을 가하여 20℃ 에서 교반 후, 아세톤 30.0 mL을 천천히 투입하면서 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합액을 정밀여과하여 부유물을 제거하였다. 수득한 용액에 정제수 350.0 mL을 서서히 적가하여 약 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 정제수로 세척하고 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형)을 얻었다 (11.75 g, 수율 87.2%, 순도 99.35%, 수분함량 2.48 중량%).
분말 XRD 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): 10.30 (s, 1H); 10.17 (s, 1H); 9.17 (d, 1H); 8.75 (d, 1H); 8.46 (t, 1H); 8.02 (d, 2H); 7.48-7.46 (m, 2H); 7.11 (d, 2H); 4.71-4.43 (m, 3H); 4.05-3.98 (m, 1H); 3.64-3.60 (m, 2H); 3.25-3.12 (m, 2H); 2.99-2.94 (m, 7H); 2.79 (m, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.12-2.03 (m, 2H); 1.18-1.66 (m, 3H); 1.55-1.46 (m, 1H) ppm.
실시예 4. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형의 합성
디메틸술폭시드 300.0 mL에 에독사반 유리염기 100.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 36.44 g을 가하여 20℃ 에서 교반 후, 아세톤 300.0 mL을 천천히 투입하면서 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합액을 정밀여과하여 부유물을 제거하였다. 수득한 용액에 95% (v/v) 아세톤 수용액 3000.0 mL 을 서서히 적가하여 약 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 95% (v/v) 아세톤 수용액으로 세척하고 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (128.7 g, 수율 95.5%, 순도 99.69%, 수분함량: 2.50 중량%).
분말 XRD 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): 10.29 (s, 1H); 10.15 (s, 1H); 9.16 (d, 1H); 8.74 (d, 1H); 8.46 (t, 1H); 8.01 (d, 2H); 7.47-7.45 (m, 2H); 7.10 (d, 2H); 4.85-4.38 (m, 3H); 4.04-3.97 (m, 1H); 3.78-3.54 (m, 2H); 3.24-3.09 (m, 2H); 2.98-2.93 (m, 7H); 2.79 (m, 3H); 2.28(s, 3H); 2.21-2.02 (m, 2H); 1.18-1.65 (m, 3H); 1.54-1.45 (m, 1H) ppm.
실시예 5. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형의 합성
디메틸술폭시드 300.0 mL에 에독사반 유리염기 100.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 36.44 g을 가하여 20℃ 에서 교반 후, 에탄올 300.0 mL을 천천히 투입하면서 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합액을 정밀여과하여 부유물을 제거하였다. 수득한 용액에 메탄올 300.0 mL을 투입한 후, 90% (v/v) 에탄올 수용액 3000.0 mL을 서서히 적가하여 약 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 90% (v/v) 에탄올 수용액으로 세척하고 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (129.6 g, 수율 96.2%, 순도 99.62%, 수분함량 2.49 중량%).
분말 XRD 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): 10.29 (s, 1H); 10.15 (s, 1H); 9.16 (d, 1H); 8.74 (d, 1H); 8.46 (t, 1H); 8.01 (d, 2H); 7.47-7.45 (m, 2H); 7.10 (d, 2H); 4.85-4.38 (m, 3H); 4.04-3.97 (m, 1H); 3.78-3.54 (m, 2H); 3.24-3.09 (m, 2H); 2.98-2.93 (m, 7H); 2.79 (m, 3H); 2.28(s, 3H); 2.21-2.02 (m, 2H); 1.18-1.65 (m, 3H); 1.54-1.45 (m, 1H) ppm.
실시예 6. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형의 합성
디클로로메탄 45.0 mL에 에독사반 유리염기 3.0 g을 가하여 20℃ 에서 교반 후, 정밀여과하여 부유물을 제거하였다. 95% (v/v) 아세톤 수용액 90.0 mL에 p-톨루엔술폰산 1수화물 1.09 g을 용해시켜 용액을 제조하고 상기 용액을 정밀여과 한 후, 상기 에독사반 유리염기가 용해된 용액에 서서히 적가하여 약 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 95% (v/v) 아세톤 수용액으로 세척하고 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (3.87 g, 수율 95.9%, 순도 99.70%, 수분함량 2.47 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6): 10.29 (s, 1H); 10.16 (s, 1H); 9.17 (d, 1H); 8.74 (d, 1H); 8.45 (t, 1H); 8.01 (d, 2H); 7.47-7.45 (m, 2H); 7.11 (d, 2H); 4.73-4.43 (m, 3H); 4.04-3.97 (m, 1H); 3.72-3.54 (m, 2H); 3.24-3.09 (m, 2H); 2.98-2.93 (m, 7H); 2.79 (m, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.12-2.02 (m, 2H); 1.18-1.65 (m, 3H); 1.54-1.45 (m, 1H) ppm.
실시예 7. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형의 합성
디메틸술폭시드 3.0 mL에 에독사반 유리염기 1.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 0.364 g을 가하여 20℃ 에서 교반 후, 아세톤 3.0 mL을 천천히 투입하면서 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합액을 정밀여과하여 부유물을 제거하였다. 수득한 용액에 에틸아세테이트 20.0 mL을 서서히 적가하여 약 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.29 g, 수율 95.4%, 순도 99.78%, 수분함량 2.50 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 8. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형의 합성
디메틸술폭시드 3.0 mL에 에독사반 유리염기 1.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 0.364 g을 가하여 20℃ 에서 교반 후, 아세톤 3.0 mL을 천천히 투입하면서 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합액을 정밀여과하여 부유물을 제거하였다. 수득한 용액에 이소프로필아세테이트 20.0 mL을 서서히 적가하여 약 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.31 g, 수율 97.1%, 순도 99.73%, 수분함량: 2.54 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 9. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형의 합성
디메틸술폭시드 3.0 mL에 에독사반 유리염기 1.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 0.364 g을 가하여 20℃ 에서 교반 후, 아세톤 3.0 mL을 천천히 투입하면서 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합액을 정밀여과하여 부유물을 제거하였다. 수득한 용액에 톨루엔 20.0 mL을 서서히 적가하여 약 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.28 g, 수율 95.1%, 순도 99.82%, 수분함량 2.49 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 10. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형의 합성
디메틸술폭시드 3.0 mL에 에독사반 유리염기 1.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 0.364 g을 가하여 20℃ 에서 교반 후, 아세톤 3.0 mL을 천천히 투입하면서 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합액을 정밀여과하여 부유물을 제거하였다. 수득한 용액에 테트라하이드로퓨란 20.0 mL을 서서히 적가하여 약 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.27 g, 수율 94.1%, 순도 99.76%, 수분함량 2.53 중량%).
분말 XRD 및 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 11. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Fomr I)의 합성
70% (v/v) 에탄올 수용액 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.17 g, 수율 86.6%, 순도 99.42%, 수분함량 2.38 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 12. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Fomr I)의 합성
50% (v/v) 아세토니트릴 수용액 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.23 g, 수율 91.4%, 순도 99.34%, 수분함량 2.30 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 13. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Fomr I)의 합성
아세톤 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.34 g, 수율 99.3%, 순도 99.60%, 수분함량 2.42 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 14. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Fomr I)의 합성
정제수 10.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.31 g, 수율 96.8%, 순도 99.43%, 수분함량 2.36 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 15. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Fomr I)의 합성
아세토니트릴 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.30 g, 수율 96.1%, 순도 99.39%, 수분함량 2.50 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 16. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Fomr I)의 합성
메틸에틸케톤 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.35 g, 수율 99.7%, 순도 99.33%, 수분함량 2.27 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 17. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Fomr I)의 합성
메탄올 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (0.47 g, 수율 35.1%, 순도 98.94%, 수분함량 2.44 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 18. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Fomr I)의 합성
에탄올 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.32 g, 수율 97.5%, 순도 99.45%, 수분함량 2.49 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 19. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Fomr I)의 합성
이소프로필알콜 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.34 g, 수율 99.6%, 순도 99.37%, 수분함량 2.52 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 20. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Fomr I)의 합성
부틸 아세테이트 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.34 g, 수율 99.5%, 순도 99.50%, 수분함량 2.40 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 21. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Fomr I)의 합성
메틸 아세테이트 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.34 g, 수율 99.3%, 순도 99.29%, 수분함량 2.37 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 22. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Fomr I)의 합성
디클로로메탄 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.34 g, 수율 99.1%, 순도 99.17%, 수분함량 2.44 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 23. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Form I) 합성
디클로로메탄 15.0 mL에 에독사반 유리염기 1.0 g을 가하여 20℃ 에서 교반 후, 정밀여과하여 부유물을 제거하였다. 아세톤 15.0 mL에 p-톨루엔술폰산 1수화물 0.364 g을 용해시켜 용액을 제조하고 상기 용액을 정밀여과한 후, 상기 에독사반 유리염기를 포함하는 용액에 서서히 적가하여 약 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 아세톤 수용액으로 세척하고 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.31 g, 수율 97.1%, 순도 99.65%, 수분함량 2.48 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 24. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Form I) 합성
디메틸술폭시드 3.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 용해한 후, 아세톤 40.0 mL 적가하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.08 g, 수율 80.2%, 순도 99.32%, 수분함량 2.49 중량%).
분말 XRD 및 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 25. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 III형(Form III) 합성
이소프로필에테르 10.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 III형(Form III))을 얻었다 (1.34 g, 수율 99.4%, 순도 98.95%, 수분함량 2.44 중량%).
분말 XRD 측정 결과 도 4의 분말 XRD 패턴이 얻어져 결정형 III 형(Form III)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물이 수득되었음을 알 수 있었다.
XRD 피크(2θ): 6.6±0.2, 11.1±0.2, 12.9±0.2, 13.4±0.2, 14.1±0.2, 17.3±0.2, 18.0±0.2, 19.9±0.2, 21.1±0.2, 22.4±0.2, 24.1±0.2, 25.1±0.2, 26.7±0.2 (°)
1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 26. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 III형(Form III) 합성
톨루엔 15.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 III형(Form III))을 얻었다 (1.35 g, 수율 99.7%, 순도 99.50%, 수분함량 2.38 중량%).
분말 XRD 측정 결과, 상기 실시예 25와 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 27. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 III형(Form III) 합성
헵탄 15.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 III형(Form III))을 얻었다 (1.35 g, 수율 99.7%, 순도 99.27%, 수분함량 2.23 중량%).
분말 XRD 측정 결과, 상기 실시예 25와 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 28. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 III형(Fomr III)의 합성
헥산 15.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 III형(Form III))을 얻었다 (1.34 g, 수율 99.5%, 순도 98.80%, 수분함량 2.31 중량%).
분말 XRD 측정 결과, 상기 실시예 25와 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 29. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 무정형 합성
에틸아세테이트 10.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 수득된 고체를 여과하고 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(무정형 또는 저결정형)을 얻었다 (1.34 g, 수율 99.2%, 순도 99.42%, 수분함량 2.37 중량%).
분말 XRD 측정 결과 도 5의 분말 XRD 패턴이 얻어져 무정형 또는 저결정성의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물이 수득되었음을 알 수 있었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 30. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 무정형 합성
테트라하이드로퓨란 15.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(무정형 또는 저결정형)을 얻었다 (1.35 g, 수율 99.8%, 순도 99.77%, 수분함량 2.60 중량%).
분말 XRD 측정 결과, 상기 실시예 29와 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
실시예 31. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 무정형 합성
이소프로필아세테이트 15.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 20℃ 에서 현탁 교반하였다. 현탁액을 여과하고 수득된 고체를 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(무정형 또는 저결정형)을 얻었다 (1.35 g, 수율 99.7%, 순도 99.53%, 수분함량 2.54 중량%).
분말 XRD 측정 결과, 상기 실시예 29와 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6) 측정 결과, 상기 실시예 1과 실질적으로 동일한 결과를 수득하였다.
비교예
비교예 1. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Form I)의 합성
70% (v/v) 에탄올 수용액 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.347 g, 1.8 mmol)을 가하여 70℃ 에서 용해하였다. 반응액을 상온으로 냉각을 한 후, 70% (v/v) 에탄올 수용액 15.0 mL를 서서히 적가하여 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 정제수로 세척하고 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.29 g, 수율 95.3%, 순도 99.30%, 수분함량 2.44 중량%)
비교예 2. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Form I)의 합성
70% (v/v) 에탄올 수용액 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.364 g, 1.9 mmol)을 가하여 70℃ 에서 용해하였다. 반응액을 상온으로 냉각을 한 후, 70% (v/v) 에탄올 수용액 15.0 mL를 서서히 적가하여 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 정제수로 세척하고 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.29 g, 수율 95.9%, 순도 99.21%, 수분함량 2.46 중량%)
비교예 3. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Form I)의 합성
70% (v/v) 에탄올 수용액 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.382 g, 2.0 mmol)을 가하여 70℃ 에서 용해하였다. 반응액을 상온으로 냉각을 한 후, 70% (v/v) 에탄올 수용액 15.0 mL를 서서히 적가하여 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 정제수로 세척하고 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.29 g, 수율 95.7%, 순도 98.50%, 수분함량 2.49 중량%)
비교예 4. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Form I)의 합성
50% (v/v) 아세토니트릴 수용액 8.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.382 g, 2.0 mmol)을 가하여 70℃ 에서 용해하였다. 반응액을 상온으로 냉각을 한 후, 정제수 12.0 mL를 서서히 적가하여 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 정제수로 세척하고 건조하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물(결정형 I형(Form I))을 얻었다 (1.24 g, 수율 91.3%, 순도 99.33%, 수분함량 2.41 중량%)
이하, 본 발명을 실험예에 의하여 보다 상세하게 설명한다. 이들 실험예는 본 발명의 실시에 대한 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실험예에 한정되는 것을 의미하는 것은 아니다.
본 발명에서 상온은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미이며, 특별한 언급이 없는 한 20℃내지는 30℃ 범위의 일반적인 실험실 온도를 뜻한다.
실험예
실험예 1. 유전 독성 물질의 생성 확인
p-톨루엔술폰산 1수화물 20.0 g을 아래 표와 같이 알코올 및 함수알코올 10.0 mL에 투입하여 70℃ 에서 용해한 후, 반응 용액을 HPLC로 분석하였다. 유전 독성 물질의 분석은 참고문헌(비특허문헌 1)을 참고하여 설정하였고, 설정한 분석방법에 대한 타당성을 확인하고자, 에독사반과 유전 독성 물질의 Peak가 분리되는지 여부를 확인하여 특이성을 평가하였으며, 유전 독성 물질의 5 ppm, 10 ppm, 25 ppm, 50 ppm, 80 ppm 농도에서의 직선성 및 정량한계 시험을 통하여 분석법을 검증하였고, 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1을 참조하면, 70℃ 의 알코올 및 함수 알코올(70% (v/v)) 조건 하에서 p-톨루엔술폰산 1수화물을 용해한 결과, 유전 독성 물질로 확인되는 알킬 에스테르가 생성되어, 70℃ 온도에서 알코올 및 함수 알코올(70% (v/v))을 사용한 제조방법은 적용이 어려운 것으로 확인하였다.
특히, 선행특허(대한민국 특허등록공고 제10-1463653호)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물 제조 조건(70% (v/v) 에탄올 수용액, 70℃)에서 유전 독성 물질인 알킬 에스테르가 생성될 수 있음을 확인하였다.
용매조건 온도 조건 생성된 알킬 에스테르 RT
100% MeOH 70℃ Methyl p-toluenesulfonate 5.11 min
100% EtOH 70℃ Ethyl p-toluenesulfonate 6.70 min
100% IPA 70℃ Isopropyl p-toluenesulfonate 8.64 min
70% (v/v) MeOH 수용액 70℃ Methyl p-toluenesulfonate 5.11 min
70% (v/v) EtOH 수용액 70℃ Ethyl p-toluenesulfonate 6.70 min
70% (v/v) IPA 수용액 70℃ Isopropyl p-toluenesulfonate 8.64 min
실험예 2. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 안정성 (EtOH, 70℃)
70% (v/v) 에탄올 수용액 7.0 mL에 에독사반 유리염기(1.0 g, 1.8 mmol)와 아래 표와 같이 다양한 당량의 p-톨루엔술폰산 1수화물을 투입하여 70℃ 에서 용해한 후, 일정 시간마다 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 순도를 HPLC로 분석하였고, 그 결과를 도 1 및 표 2에 나타내었다.
24시간 경과 후, 20℃ 로 냉각을 한 후, 용매를 추가 투입하여 형성된 고체를 여과하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 얻었고 분말 XRD로 결정형 I형 (Form I)을 확인하였으며, 순도 변화량을 도 1 및 표 2에 나타내었다.
도 1은 비교예 1 내지 3에 따른 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 반응 시간에 따른 순도 변화량을 나타낸 데이터이다.
표 2와 도 1의 결과로부터, 비교예 1 내지 3에 따라 70℃ 의 고온에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 결정형 I형(Form I)을 제조하는 경우, p-톨루엔술폰산 1수화물의 양이 에독사반 유리염기 1 몰에 대해서 1 몰 이상이면, 반응시간의 경과에 따라 에독사반 p-톨루엔술폰산염이 분해되어 순도가 감소되고, 최종화합물인 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 I형(Form I)의 품질이 저하되는 것을 확인하였다.
비교예 TsOH·H 2 O 당량수 초기 2시간 4시간 6시간 8시간 24시간 결정형
비교예 1 1.00 당량 0.00 -0.14 -0.37 -0.71 -0.95 -3.26 결정형 I형
비교예 2 1.05 당량 0.00 -1.25 -2.08 -2.73 -3.36 -6.94 결정형 I형
비교예 3 1.10 당량 0.00 -2.62 -4.18 -5.23 -5.34 -12.24 결정형 I형
실험예 3. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물의 안정성 (EtOH, ACN, 70℃)
에독사반 유리염기 1.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 0.364 g을 비교예 2 및 4에 사용한 다양한 함수 용매에 투입하여 70℃ 에서 용해한 후, 일정 시간마다 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 순도를 HPLC로 분석하였다 (비교예 2 및 4).
24시간 경과 후, 상온으로 냉각을 한 후, 용매를 추가 투입하여 형성된 고체를 여과하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 얻었고 XRD로 결정형을 확인하였으며, 그 결과를 도 2 및 표 3에 나타내었다.
도 2는 비교예 2 및 4에 따른 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 반응 시간에 따른 순도 변화량을 나타낸 데이터이다.
표 3과 도 2의 결과로 보아, 비교예 2 및 4에 따른 방법으로 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 결정형 I형(Form I)을 제조하는 경우, 70℃ 가온 조건에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 분해가 촉진되어 안정성이 크게 감소하는 것을 확인하였다.
비교예 반응조건 초기 2시간 4시간 6시간 8시간 24시간 결정형
비교예 2 70% (v/v) EtOH 수용액, 70℃ 0.00 -1.25 -2.08 -2.73 -3.36 -6.94 결정형 I형
비교예 4 50% (v/v) ACN 수용액, 70℃ 0.00 -2.10 -2.12 -1.62 -3.40 -4.45 결정형 I형
상기 실험예 1 내지 3을 통해 에독사반 p-톨루엔술폰산염 제조방법에 있어서, 70℃ 가온은 유전 독성 물질을 생성하고 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 안정성을 저하시키는 문제점이 있음을 확인하였다.
실험예 4. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물의 안정성 (실온, 용해, 결정형 I형)
실시예 1 내지 3에 따라, 에독사반 유리염기 10.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 3.64 g을 아래 표와 같이 디메틸술폭시드 용매에 투입하여 20℃ 에서 용해한 후, 일정 시간마다 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 순도를 HPLC로 분석하였다.
24시간 경과 후, 용매를 추가 투입하여 형성된 고체를 여과하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 얻었고 분말 XRD를 통해 결정형 I형(Form I)을 확인하였으며 (도 3 참조), 순도 변화를 표 4에 나타내었다.
실시예 용매조건 초기 2시간 4시간 6시간 8시간 24시간 결정형
실시예 1 DMSO 0.00 0.03 0.03 0.01 0.04 0.03 결정형 I형
실시예 2 DMSO 0.00 -0.03 -0.2 0.00 -0.02 -0.02 결정형 I형
실시예 3 DMSO 0.00 -0.06 -0.03 -0.03 -0.04 -0.04 결정형 I형
실시예 1 내지 3에 따라 실온에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 제조하는 경우, 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 안정성이 유지되면서 결정형 I형(Form I)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물이 수득될 수 있음을 확인하였다.
실험예 5. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물의 안정성 (실온, 용해, 결정형 I형)
사용된 각 물질의 함량 및 부피를 1/10으로 한 것을 제외하고 실시예 4 및 5와 동일한 조건에서 실험을 수행하였다.
에독사반 유리염기 10.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 3.64 g 아래 표와 같이 디메틸술폭시드 용매 30 mL에 투입하여 20℃ 에서 용해한 후, 일정 시간마다 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 순도를 HPLC로 분석하였다.
24시간 경과 후, 실시예 4 및 5와 같이 용매를 추가 투입(첨가되는 용매의 종류 및 첨가순서는 실시예 4 및 5와 동일하고 부피만 1/10으로 함)하고 형성된 고체를 여과하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 얻었고 분말 XRD를 통해 결정형 I형(Form I)을 확인하였으며 (도 3 참조), 순도 변화를 표 5에 나타내었다.
실시예 용매조건 초기 2시간 4시간 6시간 8시간 24시간 결정형
실시예 4 DMSO/Acetone 0.00 0.01 0.02 0.01 0.05 0.08 결정형 I형
실시예 5 DMSO/EtOH 0.00 0.00 0.02 -0.01 -0.01 0.00 결정형 I형
표 5로부터 실시예 4 및 5의 제조방법으로 실온에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 제조하는 경우, 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 안정성이 유지되면서 결정형 I형(Form I)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물이 수득될 수 있음을 확인하였다.
실험예 6. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물의 안정성 (실온, 현탁, 결정형 I형)
실시예 11 내지 실시예 22와 같이 에독사반 유리염기 1.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 0.364 g을 아래 표와 같이 다양한 용매에 투입하여 20℃ 에서 현탁 교반한 후, 현탁액에서 일정 시간마다 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 순도를 HPLC로 분석하였다.
24시간 경과 후 형성된 고체를 여과하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 얻었고 분말 XRD를 통해 결정형 I형(Form I)을 확인하였으며 (도 8 참조), 그 결과를 표 6에 나타내었다.
실시예 용매조건 초기 2시간 4시간 6시간 8시간 24시간 결정형
실시예 11 70% (v/v) EtOH 수용액 0.00 -0.04 0.00 -0.11 0.00 -0.07 결정형 I형
실시예 12 50% (v/v) ACN 수용액 0.00 0.00 -0.15 -0.16 -0.25 -0.25 결정형 I형
실시예 13 Acetone 0.00 -0.03 0.02 -0.01 0.02 -0.19 결정형 I형
실시예 14 H 2 O 0.00 -0.08 0.00 -0.06 -0.16 -0.12 결정형 I형
실시예 15 ACN 0.00 -0.08 -0.17 -0.07 -0.46 -0.09 결정형 I형
실시예 16 MEK 0.00 -0.01 -0.08 -0.03 0.06 0.01 결정형 I형
실시예 17 MeOH 0.00 -0.29 -0.64 -0.97 -1.14 -2.11 결정형 I형
실시예 18 EtOH 0.00 0.08 0.23 -0.25 -0.05 0.24 결정형 I형
실시예 19 IPA 0.00 0.57 -0.04 0.47 0.47 0.19 결정형 I형
실시예 20 Buthyl acetate 0.00 -0.01 -0.06 -0.06 -0.10 -0.03 결정형 I형
실시예 21 Methyl acetae 0.00 -0.06 -0.05 -0.05 -0.06 -0.04 결정형 I형
실시예 22 DCM 0.00 0.00 -0.04 -0.12 -0.15 -0.14 결정형 I형
표 6으로부터, 실시예 11 내지 22의 제조방법으로 실온에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 제조하는 경우, 다양한 용매에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 안정성이 유지되면서 결정형 I형(Form I)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물이 수득될 수 있음을 확인하였다.
특히, 상기 표 3과 도 2의 70% (v/v) 에탄올 수용액, 50% (v/v) 아세토니트릴 수용액 용매 조건을 비교해볼 때, 가온 상태에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 안정성이 크게 감소되었고, 실온에서는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 안정성이 유지되는 것을 알 수 있다.
실험예 7. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물의 안정성 (실온, 용해, 결정형 I형)
실시예 23과 같이 에독사반 유리염기 1.0 g을 디클로로메탄 (15 mL)에 20℃ 에서 용해시키고 p-톨루엔술폰산 1수화물 0.364 g을 20℃ 에서 아세톤 15 mL에 용해시킨 용액을 첨가하여 20℃ 에서 현탁액을 제조한 후, 상기 현탁액으로부터 일정 시간마다 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 순도를 HPLC로 분석하였다.
24시간 경과 후 형성된 고체를 여과하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 얻었고 분말 XRD를 통해 결정형 I형(Form I형)을 확인하였으며 (도 3 참조), 순도 변화를 표 7에 나타내었다.
실시예 용매조건 초기 2시간 4시간 6시간 8시간 24시간 결정형
실시예 23 DCM/Acetone 0.00 -0.10 -0.22 -0.35 -0.43 -1.38 결정형 I형
상기 표 7로부터 실시예 23에 따른 방법으로 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 제조하는 경우, 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 안정성이 유지되면서 결정형 I형(Form I)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물이 수득될 수 있음을 확인하였다.
실험예 8. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물의 안정성 (실온, 용해, 결정형 I형)
실시예 24와 같이 에독사반 유리염기 1.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 0.364 g을 디메틸술폭시드에 용해하여 20℃ 에서 교반한 후, 일정 시간마다 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 순도를 HPLC로 분석하였다.
24시간 경과 후 반응 용기에 아세톤을 주입하여 형성된 고체를 여과하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 얻었고 분말 XRD를 통해 결정형 I형(Form I형)을 확인하였으며 (도 9 참조), 순도변화를 도 6 및 표 8에 나타내었다.
실시예 용매조건 초기 2시간 4시간 6시간 8시간 24시간 결정형
실시예 24 DMSO/Acetone 0.00 -0.06 -0.18 -0.33 -0.51 -1.60 결정형 I형
상기 표 8 로부터, 실시예 24에 따른 방법으로 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 제조하는 경우, 상기 용해되는 조건에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 안정성이 유지되면서 결정형 I형(Form I)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물이 수득될 수 있음을 확인하였다.
실험예 9. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물의 안정성 (실온, 현탁, 결정형 III형)
실시예 25 내지 28과 같이 에독사반 유리염기 1.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 0.364 g을 아래 표와 같이 다양한 용매에 투입하여 20℃ 에서 현탁 교반한 후, 현탁액에서 일정 시간마다 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 순도를 HPLC로 분석하였다.
24시간 경과 후 형성된 고체를 여과하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물을 얻었고 분말 XRD로 결정형 III형(Form III형)을 확인하였으며 (도 4 참조), 순도 변화를 표 9에 나타내었다.
실시예 용매조건 초기 2시간 4시간 6시간 8시간 24시간 결정형
실시예 25 IPE 0.00 -0.04 -0.11 -0.07 -0.15 -0.09 결정형 III형
실시예 26 Toluene 0.00 0.16 0.17 -0.31 -0.21 -0.16 결정형 III형
실시예 27 Heptane 0.00 0.06 0.01 -0.23 0.02 0.04 결정형 III형
실시예 28 Hexane 0.00 0.00 -0.08 -0.06 -0.02 -0.07 결정형 III형
상기 표 9 로부터 실시예 25 내지 28에 따른 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 제조하는 경우, 상기 용매에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 안정성이 유지되면서 신규한 결정형 III형(Form III)으로 얻을 수 있음을 확인하였다.
실험예 10. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물의 안정성 (실온, 현탁, 무정형)
실시예 29 내지 31에서와 같이 에독사반 유리염기 1.0 g과 p-톨루엔술폰산 1수화물 0.364 g을 아래 표와 같이 다양한 용매에 투입하여 20℃ 에서 현탁 교반한 후, 현탁액으로부터 일정 시간마다 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 순도를 HPLC로 분석하였다.
24시간 경과 후 형성된 고체를 여과하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물을 얻었고 분말 XRD로 무정형을 확인하였으며 (도 5 참조), 순도 변화를 표 10에 나타내었다.
실시예 용매조건 초기 2시간 4시간 6시간 8시간 24시간 결정형
실시예 29 EA 0.00 -0.14 -0.19 -0.10 -0.19 -0.20 무정형
실시예 30 THF 0.00 0.31 0.53 0.29 0.24 0.13 무정형
실시예 31 IPAcetate 0.00 -0.31 -0.42 -0.42 -0.69 -0.36 무정형
상기 표 10으로부터, 실시예 29 내지 31에 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 제조하는 경우, 상기 용매에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 안정성이 유지되면서 무정형인 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물이 수득될 수 있음을 확인하였다.

Claims (26)

  1. (S-1) 용매, 하기 화학식 2로 표시되는 에독사반 유리염기 및 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물을 포함하는 현탁액을 제조하는 단계; 및
    (S-2) 상기 현탁액으로부터 고체를 수득하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물의 제조방법으로서,
    상기 용매는 물, C1 내지 C5의 알코올, C4 내지 C8의 에테르, C3 내지 C10의 케톤, C3 내지 C9의 에스테르, C5 내지 C7의 알칸, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물이고,
    상기 현탁액을 제조하는 단계는 1 내지 35℃에서 수행되는 것인, 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112022114281612-pat00013

    [화학식 2]
    Figure 112022114281612-pat00014
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 페닐 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 디이소프로필케톤, 디프로필케톤, 직쇄 또는 분지쇄의 헵탄, 직쇄 또는 분지쇄의 헥산, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물인 것인, 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 고체는 결정형 I형(Form I)의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물인 것인, 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 용매는 C1 내지 C5의 알코올, 아세토니트릴, 물, C3 내지 C10의 케톤, 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물인, 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세토니트릴, 아세톤, 물, 메틸에틸케톤, 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물인 것인, 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 용매는 C1 내지 C5의 알코올의 수용액 또는 아세토니트릴의 수용액인 것인, 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 고체는 무정형의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물인 것인, 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 용매는 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 이소프로필 아세테이트 또는 이들의 혼합물인 것인, 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 고체는 결정형 III형(Form III)인 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물인 것인, 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 용매는 디이소프로필에테르, 톨루엔, 직쇄 또는 분지쇄의 헵탄, 직쇄 또는 분지쇄의 헥산 또는 이들의 혼합물인 것인, 제조방법.
  13. (S-1) 제1 용매, 하기 화학식 2로 표시되는 에독사반 유리염기 및 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물을 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
    (S-2) 상기 용액에 제2 용매를 첨가하여 고체를 수득하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물의 제조방법으로서,
    상기 제1 용매는 디메틸술폭시드이고,
    상기 제2 용매는 물, C1 내지 C5의 알코올, C3 내지 C10의 케톤, C3 내지 C9의 에스테르, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물이며,
    상기 용액을 제조하는 단계는 1 내지 35℃에서 수행되는 것인, 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112022114281612-pat00015

    [화학식 2]
    Figure 112022114281612-pat00016
  14. 삭제
  15. 제13항에 있어서, 상기 제1 용매와 상기 제2 용매의 부피는 1: 3 내지 1: 20인 것인, 제조방법.
  16. 삭제
  17. 제13항에 있어서, 상기 (S-1) 단계는 상기 용액에 C1 내지 C5의 알코올 및 C3 내지 C10의 케톤 중에서 선택된 적어도 하나의 추가 용매를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것인, 제조방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 추가 용매는 에탄올, 아세톤, 메탄올, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤 또는 이들의 혼합물인 것인, 제조방법.
  19. 삭제
  20. 제13항에 있어서, 상기 제2 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 페닐 아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 디이소프로필케톤, 디프로필케톤, 톨루엔 또는 이들의 혼합물인 것인, 제조방법.
  21. 제13항에 있어서, 상기 제2 용매는 물과 아세톤의 혼합물, 에탄올과 물의 혼합물, 에탄올 또는 메탄올 및 물의 혼합물인 것인, 제조방법.
  22. (S-1) 제1 용매 및 하기 화학식 2로 표시되는 에독사반 유리염기를 포함하는 제1 용액을 제조하는 단계; 및
    (S-2) 상기 제1 용액에, 제2 용매 및 p-톨루엔술폰산 또는 이의 수화물을 포함하는 제2 용액을 첨가하여 고체를 수득하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 수화물의 제조방법으로서,
    상기 제1 용매는 디클로로메탄이고, 상기 제2 용매는 아세톤 또는 아세톤 수용액이며,
    상기 제1 용액을 제조하는 단계 및 상기 제1 용액에 제2 용액을 첨가하는 단계는 1 내지 35℃에서 수행되는 것인, 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112022114281612-pat00017

    [화학식 2]
    Figure 112022114281612-pat00018
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제22항에 있어서, 상기 제1 용매와 상기 제2 용매의 부피비는 1: 0.7 내지 1: 5인 것인, 제조방법.
  26. 삭제
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