JP6193762B2 - 1−{(2S)−2−アミノ−4−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−5,8−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(6H)−イ - Google Patents
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Description
本発明は、化合物1の酒石酸塩の1.5水和物の結晶形に関する。その特性を分析した結果、結晶形Iは以下の特徴を示す。
(a)結晶形Iの水分含量は、3.0〜5.5%の範囲である。
(b)CuKα、40kV、30mÅで測定したXRDスペクトルの特性ピーク値(2θ)は、15、18、20、21及び23゜である。
(c)赤外線(IR)スペクトルは、約3591、3401、3128、1712、1655、1636、1229、1205、1129、及び1058cm−1に特性吸収を示す。
(d)示差走査熱量スペクトルは、約90〜130℃と130〜160℃の二つの広い温度範囲で吸熱ピークを示す。
(e)カール・フィッシャー法で測定した水分含量は約4.0%である。
(f)25℃から250℃まで温度を上昇させると、それぞれに70〜110℃の範囲で約4.0%、140〜170℃の範囲で約2.5%の重量減少を生じる(これは、図3のTGから得られた結果である。エネルギー変化は重量変化より若干遅れて生じるので、一般にDSCとTGの結果には差がある)。
(g)化合物1の酒石酸塩は、水、アセトニトリル/水、エタノール/水、エタノール/ヘキサンまたは酢酸エチル/ヘキサン溶媒から結晶化させることができ、好ましくは水から結晶化できる。
(h)結晶形Iは、結晶形IIまたはIIIを吸湿させて製造することができる。
(i)5〜95%RHの外部湿度の変化による重量変化はないか、またはあっても0.8%又はそれ以下であり、湿度変化によって結晶形は変化しない。
結晶形Iと異なる他の結晶形を調査するために、本発明者らは化合物1の酒石酸塩の0.5水和物(結晶形II)を製造した。0.5水和物は、1.5水和物(結晶形I)と比較して、同じ化合物の同じ酒石酸塩であり、類似の水和数を有してはいるが、以下のような不安定な貯蔵安定性を示す。
(a)結晶形IIの水分含量は、1.0〜2.5%の範囲である。
(b)CuKα、40kV、30mAで測定したXRDスペクトルの特性ピーク値(2θ)は、14、15、17、18、19、21及び23゜である。
(c)赤外線(IR)スペクトルは、約3455、2891、1721、1655、1571、1228、1209、1131、1086及び1059cm−1に特性吸収を示す。
(d)示差走査熱量スペクトルは、約80〜115℃、115〜135℃及び135〜173℃の三つの広い温度範囲で吸熱ピークを示し、約117℃で融点を示す。
(e)カール・フィッシャー法で測定した水分含量は約2.0%である。
(f)25℃から250℃まで温度を上昇させると、それぞれに70〜104℃の範囲で約1.3%、137〜168℃の範囲で約2.4%の重量減少を生じる。
(g)5〜95%RHの外部湿度変化にわたって4.0%又はそれ以上の重量変化が生じ、そして45%RHから急激に水分が吸収され、75%RHで重量が3.7%増加する。全体で4.0%又はそれ以上の水分を含むと、結晶形IIは結晶形Iに変換される。約60%RHから結晶形IIが結晶形Iに変換されることが示されている(図8及び9参照)。即ち、湿度変化に伴って結晶形が変化し、より安定した結晶形Iに達する。さらに、加速(40℃/75%RH)安定性試験では8週以内に結晶形Iに変換される。
結晶形Iと異なる他の結晶形を調査するために、本発明者らは化合物1の酒石酸塩の無水物(結晶形III)を製造した。無水物は1.5水和物(結晶形I)と比較して、以下のような不安定な貯蔵安定性を示す。
(a)結晶形IIIの水分含量は、0〜1.0%の範囲である。
(b)CuKα、40kV、30mÅで測定したXRDスペクトルの特性ピーク値(2θ)は、6、17、21、23、24、26及び30゜である。
(c)赤外線(IR)スペクトルは、約3470、3187、2940、1640、1570、1229、1206、1130及び1056cm−1に特性吸収を示す。
(d)示差走査熱量スペクトルは、約65〜100℃、100〜130℃、及び132〜170℃の三つの広い温度範囲で吸熱ピークを示し、約104℃で融点を示す。
(e)カール・フィッシャー法で測定した水分含量は約0.1%である。
(f)25℃から250℃まで温度を上昇させると、それぞれに62〜110℃の範囲で約0.6%、120〜173℃の範囲で約2.4%の重量減少を生じる。
(g)5〜95%RHの外部湿度変化にわたって3.5%又はそれ以上の重量変化が生じ、5%RHから急激に水分が吸収され、それによって約15%RHから結晶形IIIは結晶形Iに変換される(図13、14及び15参照)。即ち、湿度変化に伴って結晶形が変化して、より安定した結晶形Iに達する。
化合物1の酒石酸塩の1.5水和物(結晶形I)の製造
2.38(m,2H),2.59(m,2H),2.82−2.99(m,2H),3.11(bt,1H),
3.21(bt,1H),3.50−3.55(m,1H),3.72−3.91(m,5H),
3.98(t,J=5.2 Hz,1H),4.38(s,2H),4.97−5.00(m,2H).
化合物1の酒石酸塩の1.5水和物(結晶形I)の水からの再結晶
実施例1で得られた化合物1の酒石酸塩50gを250〜500mLの水に加えた後、10NのNaOHで溶液をpH6〜7に調整しながら、水に溶解した。23.5mLの水に溶解した11.7gのL−酒石酸を加え、下記表1に示されるように温度、撹拌速度及び撹拌時間を変化させて結晶を得た。次いで、結晶をろ過、及び乾燥して、結晶形Iを得た。撹拌速度を50〜400rpm範囲で、温度を5〜32℃範囲内で変化させた。再結晶に用いた水の体積、撹拌速度、温度及び撹拌時間を下記表1に示す。
化合物1の酒石酸塩の1.5水和物(結晶形I)の混合溶媒からの再結晶
化合物1の酒石酸塩5gを、異なる比の水とアセトニトリルからなる混合溶媒25〜60mLに溶解した。温度を変化させ、撹拌有り又は無しで結晶を析出させて、ろ過及び乾燥して、化合物1の酒石酸塩を再結晶させた。再結晶に用いた条件を下記表2に示す。
粉末X線回折法
約20mgの試料を試料ホルダーに装填し、粉末X線回折装置に取り付けた後、3〜40゜/2θの範囲で回折パターンを得た。得られた回折パターンをそれぞれ図1、図5及び図10として本明細書に添付する。具体的な分析条件は下記の通りである。
ステップ当たりの時間:0.3s
ステップ幅:0.03°
スキャンモード:ステップ
電圧/電流:40kV/30mA
Cu−ターゲット(Ni−filter)
発散スリット:0.3
検出器:PSD:LynxEye
スッテプ当たりの時間:0.5s
ステップ幅:0.03°
スキャンモード:ステップ
電圧/電流:40kV/30mA
Cu−ターゲット(Ni−filter)
ソーススリット:1.0mm
検出スリット:0.15mm,1.0mm
赤外線分光法
DTGS検出器を備えたZASCO FT−IR 4200を用いて、本発明に係る各結晶形の赤外線スペクトルを得た。各スペクトルの分解能は4cm−1であり、スキャン数は16であった。本試験例では1〜2mgの試料をATR(Attenuated Total Reflectance)の付属品に載置し、装置を操作してスペクトルを得た。バックグラウンドデータはATRに何も物質を含まない装置を操作して得た。このようにして得られたスペクトルをそれぞれ図2、図6及び図11として本明細書に添付する。
示差走査熱量法(DSC)
示差走査熱量法(DSC)をMettler Toledo社のDSC821eを用いて行った。約2〜3mgの試料をアルミニウムパンに投入して、その重量を正確に記録した。パンを孔があけられた蓋でカバーした。パンを装置に取り付け、窒素ファジー下に、25から250℃まで10℃/分の速度で加熱した。インジウム金属を較正標準として用いた。このようにして得られたスペクトルをそれぞれ図3、図7及び図12として本明細書に添付する。
熱重量分析法(TG)
Mettler Toledo TGA850を用いて、熱重量分析法(TG)を行った。約4〜5mgのサンプルをアルミニウムパンに投入した。パンを装置に取り付け、次いで窒素ファジー下に25から250℃まで10℃/分の速度で加熱した。ニッケル及びアルミニウム(登録商標)を較正標準として用いた。得られたTG分析結果を、前記試験例3のDSC分析結果と共に、それぞれ図3、図7及び図12として本明細書に添付する。
動的水蒸気吸着/脱着分析法
VTI−SA Vapor Sorption Analyzer上で動的水蒸気吸着/脱着データを収集した。25℃に保持しながら、相対湿度(RH)5〜95%範囲内で5%RH間隔で水蒸気吸着と脱着を3回繰り返した。試料は分析前に乾燥しなかった。分析に用いる平衡標準は、2分以内の重量変化が0.01%未満である。
結晶形IIの吸湿中の粉末X線回折試験
結晶形II約50mgをガラス製のバイアルに入れ、相対湿度11%、32%、53%、64%、78%及び97%下に、それぞれ2日又はそれ以上の間置いて吸湿を誘発した後、前記試験例1で提示した条件に従って粉末X線回折試験に付して、吸湿時の結晶形変化を確認した(図9参照)。
結晶形IIIの吸湿中の粉末X線試験
結晶形IIIをXRDホルダーに置いて、室温大気下で吸湿させながら、時間経過によって(30分、1時間、及び5時間後)、XRD試験を行った(図15参照)。また、室温大気下で時間ごとに重量の変化を記録して、グラフを得た(図14参照)。結晶形IIIは急速に水分を吸収して、約1時間以内に結晶形Iに変換されることが分かる。
結晶形Iと結晶形IIの熱安定性
結晶形Iと結晶形IIのそれぞれ約50mgをDumaボトルに入れ、40±2℃、75±5%RHまたは60±2℃、5±5%RHに保持した。2週、4週及び8週間後、各試料をDumaボトルから取り出し、結晶形変化を確認するためにXRDを測定し、安定性を確認するためにHPLCで分析した。HPLC分析に関して、試料をアセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=30/70/0.1(v/v/v)混合液に溶かして、分析した。HPLC分析条件は以下の通りである。
カラム:Atlantis dC18
(4.6mmI.D×250mmL、粒径5μM、Waters)
カラム温度:10℃
移動相:
移動相A:MeCN/TFA=100/0.1(v/v)
移動相B:H2O/TFA=100/0.1(v/v)
勾配条件:
時間(分) A(%) B(%)
初期 38 62
25 38 62
35 80 20
40 38 62
55 38 62
流速:0.7mL/分
検出:256nm、UV
注入量:10μL
全体分析時間:55分
結晶形Iと結晶形IIの密度測定
結晶形Iと結晶形IIのそれぞれ約20〜30mLを50mLメスシリンダーに注入した。ここで、試料が互いに密着しないようにゆっくり注入した。メスシリンダーの目盛りを読んだ後、その重量を測定してかさ密度を計算した。かさ密度を測定した後、試料が入っているメスシリンダーをERWEKA密度測定器に載置し、次いで250回衝撃を与えてタップ密度を測定した(表5)。測定の結果は、結晶形Iのかさ密度とタップ密度が結晶形IIのそれらよりも高かった。かさ密度とタップ密度からCarr指数を計算した。その結果は、結晶形Iが結晶形IIより低い値を示した。一般にCarr指数値が低いほど流動性が良いと理解されているので、Carr指数を比較することにより、結晶形Iが結晶形IIに比べて打錠などの処理過程において、取扱が容易であることが確認できる。
Claims (5)
- 水分含量が3.0〜5.5重量%の範囲である1−{(2S)−2−アミノ−4−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−5,8−ジヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7(6H)−イル]−4−オキソブチル}−5,5−ジフルオロピペリジン−2−オン酒石酸塩の1.5水和物であって、XRDディフラクトグラムの特性ピーク値(2θ)が、14.7766、15.4912、17.835、20.036、21.322及び22.694゜である水和物。
- 1−{(2S)−2−アミノ−4−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)−5,8−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(6H)−イル]−4−オキソブチル}−5,5−ジフルオロピペリジン−2−オン酒石酸塩を、水、アセトニトリル/水またはエタノール/水溶媒から再結晶することを特徴とする、請求項1に記載の1.5水和物を製造する方法。
- 再結晶溶媒が水である請求項2に記載の方法。
- 薬学的に許容される担体と共に、請求項1に記載の1.5水和物を有効成分として含有するDPP−IV阻害用の医薬組成物。
- 糖尿病または肥満の治療または予防のために使用される請求項4に記載の組成物。
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