JP2014518236A - 6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2h−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体 - Google Patents
6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2h−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014518236A JP2014518236A JP2014517676A JP2014517676A JP2014518236A JP 2014518236 A JP2014518236 A JP 2014518236A JP 2014517676 A JP2014517676 A JP 2014517676A JP 2014517676 A JP2014517676 A JP 2014517676A JP 2014518236 A JP2014518236 A JP 2014518236A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymorph
- theta
- yloxy
- piperidin
- isoquinolin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
Abstract
【化1】
Description
1)15.4〜15.8および
2)16.5〜16.8±0.2度2シータ
から選択される2つの範囲内で少なくとも特徴的な反射を示す6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の結晶性多形体に関する。
本発明の一実施態様は、6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩(I)の結晶性水和物である。本発明の別の実施態様は、水和物が約10.5〜12.5%の水(w/w)を含む化合物(I)の結晶性水和物である。本発明の別の実施態様は、水和物が分子6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩(I)当たり1.85〜2.2分子の水を含む水和物である。本発明の別の実施態様は、水和物が分子6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩(I)当たり2分子の水を含む水和物である。
7.7(強い)、15.2(強い)および16.8(中位)度2シータ±0.2度2シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質を有する。
7.7(強い)、15.2(強い)、16.8(中位)、18.4(中位)、20.4(中位)、22.4(強い)、25.0(強い)、26.6(強い)および30.3(中位)
で少なくとも特徴的な反射を有する性質を有する。
逆的であり、湿度が再び上昇すると、小さな試料では再水和が急速に進む。しかし、大きな試料では、過剰に乾燥した試料の再水和にかなり長くかかることがあり、再水和に数日必要となることがある。40℃ではほとんど同一の水収着および脱着等温線が観察される。
相対湿度で水分含量が平衡水分含量に偶然に一致したときにしか到達しない。さらに、分子運動性、溶解速度および別の固相に変態する傾向といったようなアモルファス物質の多くの鍵となる性質は、その水分含量によって変化する。したがって、吸湿性のアモルファス物質は、経口固体剤形にとって好ましくないものとみなされなければならない。予想外なことに、密接に関連した二水和物は、その良好な性質および安定性のため薬物製品製造用の固体として適している。
本発明の別の態様は、CuKα1放射線を用いる粉末X線回折図において
8.1(中位)、15.8(強い)および16.5(中位)度2シータ±0.2度2シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある化合物(I)の多形体2に関する。
8.1(中位)、15.8(強い)、16.5(中位)、22.2(中位)、25.0(中位)および26.6(中位)度2シータ±0.2度2シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある。
8.1(中位)、15.8(強い)、16.5(中位)、17.7(中位)、19.6(中位)、20.8(中位)、22.2(中位)、25.0(中位)、26.6(中位)および30.5(中位)度2シータ±0.2度2シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある。
れらの特定の性質により、最適化されたやり方で化合物(I)の二水和物を製造するための十分な多用途性が得られる。
1)15.4度2シータならびに以下から選択される範囲のそれぞれ範囲内
2)16.6〜16.8および
3)21.5〜21.7度2シータ±0.2度2シータ
で少なくとも特徴的な反射示すことによって特徴づけられる。
本発明の別の態様は、CuKα1放射線を用いる粉末X線回折図(XRPD)において
4.5(中位)、
15.4(強い)、
16.8(強い)、
21.7(中位)および
24.7(中位)度2シータ±0.2度2シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体1に関する。
4.5(中位)、15.4(強い)、16.8(強い)、21.7(中位)、22.8(強い)および24.7(中位)度2シータ±0.2度2シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある。
4.5(中位)、15.4(強い)、16.8(強い)、19.8(弱い)、21.7(中位)、22.5(強い)、22.8(強い)、24.7(中位)および27.3(中位)度2シータ±0.2度2シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある。
形体1は二水和物の製造、さらに多形体2の製造に用いてもよい。
本発明の別の態様は、CuKα1放射線を用いる粉末X線回折図において
4.5(中位)、
15.4(強い)、
16.7(強い)、
21.7(強い)および
25.5(中位)度2シータ±0.2度2シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体3に関する。
4.5(中位)、15.4(強い)、16.7(強い)、21.7(強い)、22.0(中位)、22.3(中位)および25.5(中位)度2シータ±0.2度2シータ
で特徴的な反射を有する性質がある。
この図は、前に記述した湿度制御XRPDと一致して、湿度を上げても相3がそのままであり、約80%の相対湿度より上で二水和物に変化することを示している(サイクル1、収着)。湿度を下げると、二水和物は、低い湿度(約10%より下のr.h.)で相2に(サイクル1、脱着)に逆に変換される。次いで相2は、湿度を上げると二水和物に変換され、そして湿度を下げると同じ等温線に沿って多形体2に逆に変換される(サイクル2、また図3参照)
相1および相4から二水和物へ、次いで相2に戻る変態についての対応するDVS図は、類似しているようである。
全な変換が起こる。変換の速度は、相対湿度と関連がある。水中に懸濁したときは、二水和物へ完全な変態がほとんど直ちに観察された(<10分)。
さらに、本発明は、CuKα1放射線を用いる粉末X線回折図において
15.4(中位)、
16.7(中位)、
21.5(強い)および
30.7(弱い)度2シータ±0.2度2シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体4に関する。
15.4(中位)、16.7(中位)、16.9(中位)、21.5(強い)、22.4(中位)および30.7(弱い)度2シータ±0.2度2シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある。
15.4(中位)、16.7(中位)、16.9(中位)、21.5(強い)、21.9(弱い)、22.4(中位)、23.2(弱い)、27.6(弱い)および30.7(弱い)度2シータ±0.2度2シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある。
さらに、本発明は、6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の1,4−ジオキサン溶媒和物、酢酸メチル溶媒和物、およびアセトニトリル溶媒和物に関する。本発明による1,4−ジオキサン溶媒和物は、CuKα1放射線を用いる粉末X線回折図において15.1(強い)および22.5(強い)度2シータ±0.2度2シータで特徴的な反射を示す。
折図において
6.8(中位)、11.3(中位)、15.3(強い)、20.9(中位)、23.9(強い)、24.0(中位)、27.4(中位)および27.7(強い)度2シータ±0.2度2シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある。
ば約0.1%から約10質量%までのパーセンテージ、そして単位用量当たり約0.2mgから約100mgまで、特に約1mgから約20mgまでの量で含む。記載されたすべての値は、分子量244.12を有する遊離塩基6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オンに基づいて計算されている。
て良好な効果を有する1つまたはそれ以上のさらなる薬理学的活性成分と組み合わせた、本発明による6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形性形態または多形性形態の混合物および水和物の医薬または薬剤としての使用に関する。このような薬剤の例は、以下のとおりである。
1.血中グルコースを低下させる薬剤、抗糖尿病剤、
2.糖尿病によって生じるかまたは糖尿病に関連する合併症の治療および/または予防するための活性成分、
3.脂質異常症を治療するための活性成分、
4.抗アテローム硬化性薬剤、
5.抗肥満剤、
6.抗炎症活性成分、
7.抗血栓活性成分、
8.高血圧を治療するための活性成分、
9.心不全を治療するための活性成分。
第58章に記載されたすべての脂質低下剤(lipid reducers)。
Names, US Pharmacopeia, Rockville 2006に開示されている。
症、肝不全、腎症(高血圧誘発性(hypertension-induced)、非高血圧誘発性(non-hypertension-induced)、および糖尿病性腎症を含む)、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、器官肥大(organ hypertrophy)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群、血栓性障害、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、たとえば神経因性疼痛;神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、***障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病および糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、骨粗鬆症のような骨障害、細菌による消化管の感染症、敗血症、がん発生および進行、たとえば、***、結腸、前立腺、卵巣、脳および肺のがんならびにそれらの転移の治療および/または予防に用いられる。
。さらなる態様において、本発明は、上記の6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体1、多形体2、多形体3、多形体4または水和物が得られる結晶化ステップを含む、6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩を精製する方法に関する。前記方法は、好ましくは多形体1、多形体2、多形体3、多形体4または二水和物の製造を含む。6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩を精製する方法の別の実施態様では、酢酸メチル溶媒和物、1,4ジオキサン溶媒和物またはそのアセトニトリル溶媒和物を製造し、用いてもよい。
(a)たとえば粗化合物(I)を、適した溶媒、たとえばアルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール;ケトン、たとえばアセトンもしくはメチルエチルケトン;エーテル、たとえばテトラヒドロフランもしくはジオキサン;または他の溶媒、たとえばアセトニトリルもしくは酢酸メチル中に溶解または懸濁することによって化合物(I)の溶液または懸濁液を準備し、ここで、化合物(I)の溶液は一般に透明な溶液であり、場合により濾過しておいてもよい、
(b)溶液または懸濁液を維持、加熱、冷却および/または濃縮し、および/または撹拌するなどかき混ぜながら、もしくはかき混ぜることなく、1つもしくはそれ以上のさらなる溶媒を加えて所望の明瞭な多形体もしくは溶媒和物の結晶を形成するか、または所望の明瞭な多形体もしくは溶媒和物を形成させ、そして
(c)明瞭な多形体または溶媒和物を単離することによって得ることができる。
6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩二水和物を製造する方法であって、
(a)溶液を得るのに適した温度で水を含有する適した溶媒中または水単独中に6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩を溶解するステップと、
(b)二水和物結晶を形成させるのに十分な溶媒を部分的に蒸発させることによってこの溶液を濃縮するか、またはこの溶液を冷却し、二水和物の結晶を形成させるのに十分な時間それを維持するステップと、
(c)二水和物を単離するステップと
を含む方法に関する。
(a)6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩二水和物を、約20から約40℃の温度で、かなり低い湿度、好ましくは相対湿度2%未満の窒素または空気のような気体に暴露するステップと、
(b)化合物(I)の多形体2を形成させるのに十分な時間、たとえば約1日から約50日間、たとえば約28日間、6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩二水和物をほぼ室温に維持するステップと、
(c)多形体2を単離するステップと
を含む方法に関する。
(a)6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩またはその二水和物を、メタノールおよびイソプロパノールの溶媒混合物中に、好ましくは約
2対1の比率で溶解して、好ましくは約55℃から約65℃の温度で加熱することによって溶液を得るステップと、
(b)多形体1結晶を形成させるのに十分な時間、たとえば約30分から約4時間、たとえば約0℃の温度に冷却するステップと、
(c)多形体1を単離するステップと
を含む方法に関する。
(a)6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩またはその二水和物をメタノールのような適した溶媒中に溶解して、たとえば、ほぼ室温で、または約55℃から約65℃の温度で溶液を得るステップと、
(b)多形体3結晶を形成させるのに十分な時間、たとえば約30分から約4時間、たとえば、約0℃の温度に冷却するステップと、
(c)多形体3を単離するステップと
を含むか、または
(a')ほぼ室温でメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノールおよびアセトンからなる群から選択される溶媒中に6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩二水和物を懸濁して懸濁液を得るステップと、
(b')多形体3結晶を形成させるのに十分な時間、たとえば約1日から約50日間、たとえば約35日間、約0℃から約45℃、好ましくは約15℃から約25℃の温度で、より好ましくは約20℃で、この懸濁液を維持するステップと、
(c')多形体3を単離するステップと
を含む方法に関する。
(a)ほぼ室温で2−ブタノール中に6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩二水和物を懸濁して懸濁液を得るステップと、
(b)多形体4結晶を形成させるのに十分な時間、たとえば約1日から約50日間、たとえば約35日間、約0℃から約45℃、好ましくは約15℃から約25℃の温度で、より好ましくは約20℃でこの懸濁液を維持するステップと、
(c)多形体4を単離するステップと
を含む方法に関する。
(a)ほぼ室温で酢酸メチル中に6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩二水和物を懸濁して懸濁液を得るステップと、
(b)酢酸メチル溶媒和物を形成するのに十分な時間、たとえば約1日から約50日間、たとえば約35日間、この懸濁液をほぼ室温に維持するステップと、
(c)酢酸メチル溶媒和物を単離するステップと
を含む方法に関する。
(a)ほぼ室温で1,4−ジオキサン中に6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩二水和物を懸濁して懸濁液を得るステップと、
(b)1,4−ジオキサン溶媒和物を形成させるのに十分な時間、たとえば約1日から約50日間、たとえば約28日間、懸濁液をほぼ室温に維持するステップと、
(c)1,4−ジオキサン溶媒和物の沈殿を単離するステップと
を含む方法に関する。
(a)ほぼ室温でアセトニトリル中に6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩二水和物を懸濁して懸濁液を得るステップと、
(b)アセトニトリル溶媒和物を形成させるのに十分な時間、たとえば約1日から約50日間、たとえば約35日間、この懸濁液をほぼ室温に維持するステップと、
(c)アセトニトリル溶媒和物の沈殿を単離するステップと
を含む方法に関する。
以下の実施例により、本発明の多形体および溶媒和物の形成を、例として説明する。多形体および溶媒和物を製造するための出発物質としての化合物(I)は、WO2007/012421に記載されたとおり得ることができる。二水和物を用いるまたは得る場合、これは明記されている。6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩は、「化合物(I)」として省略する。
a)粗6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸10gを、70Cで25mL水中に溶解した。溶液を55℃に冷却し、アセトン75mLを加えた。混合物を3時間のうちに室温に冷却させ、結晶化のため2日間放置した。6時間冷却(4℃)した後、濾過により生成物を単離し、アセトン/水(3:1)で洗浄し、そして真空で乾燥した。6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩二水和物7.9g(純度97,1%)を得た。水分含量(カールフィッシャー):10.52%
b)粗6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸8.5gを、65℃で水21.5mL中に溶解した。温度を1時間で50℃に下げ、アセトン32.3mLを30分で加えた。温度を40℃に下げ、混合物を3時間撹拌した。反応混合物を周囲温度にさました。結晶性物質を集め、水/アセトン(1/3)で洗浄し、乾燥して6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩二水和物
4.54g(純度>99.9%)を得た。
水分含量(カールフィッシャー)10.6%
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.85-1.95 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 3.04-3.14 (m,
2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 4.79-4.86 (m, 1H), 6.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 6.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.97-9.13 (bs, 2H) 11.09 (bd, J = 5 Hz, 1H).
c)化合物(I)(二水和物)0.205gを、約65℃でエタノール20mLおよび水3mL中に溶解した。同じ温度で一夜、撹拌溶液から溶媒を蒸発するにまかせた。
d)化合物(I)(二水和物)0.200gを、65℃で20mLエタノールおよび4mL水中に溶解した。溶液を0℃に急速に冷却した。45分後、吸引濾過によって生成物を単離し、乾燥した。同じ方法で、エタノールを、実施例c)およびd)においてテトラヒドロフランまたはメチルエチルケトンによって交換した場合、二水和物を得た。
e)化合物(I)(二水和物)0.204gを65℃で水3mL中に溶解した。
溶液を0℃に急速に冷却した。30分後、吸引濾過によって生成物を単離し、乾燥した。
6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩1.2gをイソプロパノール中に懸濁し、6時間撹拌した。濾過によって固形物質(1.14g)を単離した。その固形物質60.7mgを、イソプロパノール0.352mLおよびメタノール0.647mLの混合物中に懸濁した。透明な溶液が得られるまで、混合物を加熱した。冷却すると、結晶性生成物が得られ、これを濾過によって単離した。
化合物(I)(二水和物)約3mgを、25℃で少なくとも6時間、乾燥窒素雰囲気(窒素流)に暴露させた。この処置の後、試料のX線回折パターンは、相2に一致する。
a)化合物(I)(二水和物)0.201gを65℃でアセトニトリルおよび水3mL中に溶解した。同じ温度で一夜かけて撹拌溶液から溶媒を蒸発するにまかせた。多形体3および極微量の二水和物が得られた。
b)化合物(I)(二水和物)0.208gを65℃でメタノール10mL中に溶解した。撹拌溶液を0℃に急速に冷却した。30分後、吸引濾過によって生成物を単離し、乾燥した。
c)化合物(I)(二水和物)0.203gを20℃でメタノール1.2mL中に懸濁し、35日間撹拌した。吸引濾過によって生成物を単離し、乾燥した。化合物(I)の二水和物をエタノール、1−プロパノールまたは2−プロパノール中に懸濁した場合、同じ生成物(多形体3)が得られた。
a)化合物(I)(二水和物)0.202gを、20℃で2−ブタノール2.0mL中に懸濁し、35日間撹拌した。吸引濾過によって生成物を単離し、乾燥した。
a)化合物(I)(二水和物)0.208gを酢酸メチル2,5mL中に懸濁した。溶液を密閉容器中、室温で35日間撹拌した。懸濁液中に存在する固形物は、懸濁液中のXRPDによって確定したとおり酢酸メチル溶媒和物であった。吸引濾過および乾燥後、形態1および3を含む二水和物が得られた。
a)化合物(I)(二水和物)0.204gを、20℃で1,4−ジオキサン2.5mL
中に連続的に撹拌しながら35日間溶解した。懸濁液中に存在する固形物は、懸濁液中のXRPDによって確定したとおり酢酸メチル溶媒和物であった。吸引濾過および乾燥後、二水和物を含む溶媒和物が得られた。
a)化合物(I)(二水和物)0.206gをアセトニトリル2.5mL中に懸濁した。懸濁液を20℃で35日間撹拌した。懸濁液中に存在する固形物は、懸濁液中のXRPDによって確定したとおりアセトニトリル溶媒和物であった。懸濁液中に存在する固形物を吸引濾過により単離し、室温、減圧で一夜乾燥した。吸引濾過および乾燥後、形態1および3を含む二水和物が得られた。
所定の温度での熟成実験(スラリー変換)によって、化合物(I)の多形体および水和物の相対安定性を調べた。以下の熟成実験は、二水和物から出発して明記された条件下で懸濁液を撹拌することによって実施した。吸引濾過後だけでなく真空(<50mbar)中、40℃で一夜乾燥した後に、懸濁液中のXRPDによって試料を調べた。また、単離した物質を、DSCおよびTGAによって調べた。
a)20℃で35日間水0.4mL中の化合物(I)の二水和物0.210gの熟成。同様に、水/メタノール(vol/vol 1:1)中および水/エタノール(vol/vol 1:1)中で二水和物の熟成を行った。すべての熟成実験において、固形物は二水和物として残った。以下の熟成実験は、化合物(I)の二水和物から出発して、明記された条件下で懸濁液を撹拌し、吸引濾過によって固形物を単離することによって実施した。吸引濾過後だけでなく乾燥後に、懸濁液中のXRPDによって試料を調べた。また、単離した物質をDSCおよびTGAによっても調べた。
b)20℃で35日間、メタノール1.2mL中の化合物(I)の二水和物0.203gの熟成。
c)また、エタノール、1−プロパノールまたは2−プロパノールを用いて(b)中のとおり熟成を行った。すべての実験(b)および(c)において、多形体3が得られた。
d)20℃で35日間、2−ブタノール2.0mL中の化合物(I)の二水和物0.202の熟成。乾燥後、多形体4が得られた。化合物(I)の二水和物ならびに多形体1、3および4からなる相の相混合物の懸濁液の以下の熟成実験を0、20および40℃で実施した。吸引濾過によって生成物を単離し、乾燥後に分析した。
e)0℃で2週間、2−プロパノール0.7mL中の相1 0.3mg、相3 23.9mg、相4 29.9mgおよび二水和物27.9mgの混合物の熟成。
f)0℃で2週間、2−ブタノール2.0mL中の相1 0.3mg、相3 27.2mg、相418.1mgおよび二水和物29.6mg混合物の熟成。
g)それぞれ20℃および40℃で2−プロパノールおよび2−ブタノール中の相1、相3、相4および二水和物の対応する混合物を用いてe)およびf)と同様の実験を行った。すべての実験e)、f)およびg)では、濾過および乾燥後に多形体3が得られた。実施した熟成実験により、調べた温度範囲において、見いだされた多形体の中では、相3が熱力学的に最も安定な無水形態であることが立証された。
6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩80mgを水40mL中に溶解し、溶液を凍結乾燥にかけた。溶液を液体窒素中で凍結し、高真空に約16時間暴露した。得られた凍結乾燥物を、次いで粉末X線回折にかけ、これにより、得られた試料が、X線によって確定されたとおりアモルファスであることが立証された(図12)。
粉末X線回折(XRPD)
すべての粉末X線回折は、CuKα1放射線(ラムダは1.54060オングストロームである)を用いてStoe Stadi-P透過回折計で実施した。室温粉末回折では、線形位置敏感検出器(linear position sensitive detectors)を用いたのに対して温度分割XRPDでは、イメージプレート位置敏感検出器(image plate position sensitive detectors)(IPPSD)を用いた。特に明記しない限り、粉末X線回折は、室温で実施した。乾燥試料は平らなプレパラートで調べたのに対して、懸濁液は石英ガラスキャピラリーで調べた。測定データは、ソフトウェアWinXPOW V2.12を用いて評価およびプロットした。
20%未満では、強度が「弱い」と表す。
熱重量分析は、METTLER TGA851e(モジュールTGA/SDTA851e/SF1100/042)を用いて実施した。蓋で密閉した100μlのAlるつぼを用いた。測定の開始直前に、試料交換器により蓋にピンホールをパンチする。オーブンセルを約50mL/分の窒素ガス流でパージする。測定は、通常、25℃で約25分の保持時間をかけてから開始し、続いて10°/分の速度で試料を加熱する。温度および重量減少は、シュウ酸カルシウム水和物参照試料によって確認した。
すべてのDSC測定は、Mettler DSC822e(モジュールDSC822e/700/109/414935/0025)を用いて実施した。特に明記しない限り、密閉された蓋および孔を備えた40μlのAlるつぼを用いた。すべての測定は、50mL/分の窒素ガス流中で実施した。特に明記しない限り、加熱速度は10℃/分であった。温度および熱流量は、インジウム参照の融解ピークにより較正した。測定データは、ソフトウェアSTARe V6.1で評価した。
水分収着/脱着等温線は、Surface Measurement SystemsからのDVS−1において記録した。2サイクルを25℃で実施し、その際、試料を最初に乾燥窒素ガスで処理し、次いで相対湿度を0から95%まで徐々に高め、続いて逆に0%まで再び下げ、そして試料の重量を測定した。両サイクルの典型的な全測定時間は、約20〜30時間である。データは、ソフトウェアDVSWin V2.15で評価した。
化合物(I)の二水和物の結晶構造はX線単結晶構造解析によって決定した。
単結晶のX線回折データは、SMART APEX面積検出器、およびモリブデンKfα回転陽極発
生器を備えたBruker/AXS三軸回折計(three circle diffractometer)において50kV/120mAで作動させ、0.5×5mm2の高精度焦点に調整して室温で集めた。
Claims (23)
- 多形体2であり、かつCuKα1放射線を用いる粉末X線回折図において
8.1、15.8および16.5度(2シータ)±0.2度(2シータ)
で少なくとも反射を有する、請求項1に記載の6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体。 - 多形体2であり、かつCuKα1放射線を用いる粉末X線回折図において
8.1、15.8、16.5、22.2、25.0および26.6度(2シータ)±0.2度(2シータ)
で少なくとも反射を有する、請求項2に記載の6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体。 - 多形体1であり、かつCuKα1放射線を用いる粉末X線回折図において
4.5、15.4、16.8、21.7および24.7度(2シータ)±0.2度(2シータ)
で少なくとも反射を有する、請求項1に記載の6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体。 - 多形体1であり、かつCuKα1放射線を用いる粉末X線回折図において
4.5、15.4、16.8、21.7、22.8および24.7度(2シータ)±0.2度(2シータ)で少なくとも反射を有する、請求項4に記載の6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体。 - 多形体3であり、かつCuKα1放射線を用いる粉末X線回折図において
4.5、15.4、16.7、21.7および25.5度(2シータ)±0.2度(2シータ)で少なくとも反射を有する、請求項1に記載の6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体。 - 多形体3であり、かつCuKα1放射線を用いる粉末X線回折図において
4.5、15.4、16.7、21.7、22.3および25.5度(2シータ)±0.2度(2シータ)で少なくとも反射を有する、請求項6に記載の6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体。 - 多形体4であり、かつCuKα1放射線を用いる粉末X線回折図において
15.4、16.7、21.5および30.7度(2シータ)±0.2度(2シータ)
で少なくとも反射を有する、請求項1に記載の6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体。 - 多形体4であり、かつCuKα1放射線を用いる粉末X線回折図において
15.4、16.7、16.9、21.5、22.4、および30.7度(2シータ)±
0.2度(2シータ)
で少なくとも反射を有する、請求項8に記載の6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体。 - 薬剤として使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体。
- 高血圧症、肺高血圧症、高眼圧症、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、終末器官損傷、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、器官肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群、血栓性障害、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、***障害、内分泌機能障害、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病および糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、骨障害、細菌による消化管の感染症、敗血症またはがん発生および進行を治療および/または予防する薬剤として使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体および1つまたはそれ以上の薬学的許容しうる賦形剤を含む固形医薬組成物。
- 高血圧症、肺高血圧症、高眼圧症、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、終末器官損傷、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、器官肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群、血栓性障害、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、***障害、内分泌機能障害、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病および糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、骨障害、細菌による消化管の感染症、敗血症またはがん発生および進行を治療および/または予防するための請求項12に記載の組成物。
- 腎症を治療および/または予防する薬剤として使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体。
- 腎症が糖尿病腎症である、請求項14に記載の使用。
- 請求項1〜9の1つまたはそれ以上に記載された1つまたはそれ以上の化合物および少なくとも1つのさらなる活性成分を含む医薬。
- さらなる活性成分として1つまたはそれ以上の抗糖尿病剤、活性血糖降下成分または抗高血圧薬剤を含む、請求項16に記載の医薬。
- さらなる活性成分として、1つまたはそれ以上のベータ受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤またはレニン(rennin)−アンギオテンシンの阻害剤を含む、請求項16に記載の医薬。
- さらなる活性成分としてベラパミル、ガロパミル、フェンジリン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニフェジピン、レルカニジピン、ニモジピン
、ニカルジピン、ラシジピン、イスラジピン、ニソルジピン、ニルバジピンまたはマニジピンを含む、請求項18に記載の医薬。 - さらなる活性成分としてアムロジピンを含む、請求項19に記載の医薬。
- さらなる活性成分として1つまたはそれ以上のACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤を含む、請求項16に記載の医薬。
- さらなる活性成分としてベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリルまたはゾフェノプリルを含む、請求項21に記載の医薬。
- 6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オンの二水和物を製造するための、多形体1、多形体2、多形体3または多形体4である請求項1に記載の6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11305891.1 | 2011-07-08 | ||
EP11305891 | 2011-07-08 | ||
EP11306034 | 2011-12-29 | ||
EP11306034.7 | 2011-12-29 | ||
PCT/EP2012/062444 WO2013007519A1 (en) | 2011-07-08 | 2012-06-27 | Polymorphs of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014518236A true JP2014518236A (ja) | 2014-07-28 |
Family
ID=46397259
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014517676A Pending JP2014518236A (ja) | 2011-07-08 | 2012-06-27 | 6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2h−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8598201B2 (ja) |
EP (1) | EP2729461B1 (ja) |
JP (1) | JP2014518236A (ja) |
KR (1) | KR102013567B1 (ja) |
CN (1) | CN103781777A (ja) |
AU (1) | AU2012283277B2 (ja) |
CA (1) | CA2843777C (ja) |
CY (1) | CY1117545T1 (ja) |
DK (1) | DK2729461T3 (ja) |
ES (1) | ES2567317T3 (ja) |
HK (1) | HK1192234A1 (ja) |
HR (1) | HRP20160358T1 (ja) |
HU (1) | HUE028550T2 (ja) |
IN (1) | IN2014CN00834A (ja) |
PL (1) | PL2729461T3 (ja) |
RU (1) | RU2014104357A (ja) |
SI (1) | SI2729461T1 (ja) |
WO (1) | WO2013007519A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109810173B (zh) * | 2017-11-21 | 2020-11-27 | 首都医科大学 | 二氢异喹啉-3-甲酰-TARGD(aa)aa,其制备,抗静脉血栓活性和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003519698A (ja) * | 2000-01-07 | 2003-06-24 | トランスフォーム ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析 |
WO2007012421A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Sanofi-Aventis | Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors |
WO2008077550A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Sanofi-Aventis | Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase |
WO2009080335A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Sanofi-Aventis | Process for the preparation of 6-substituted-1-(2h)-isoquinolinones |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200738682A (en) | 2005-12-08 | 2007-10-16 | Organon Nv | Isoquinoline derivatives |
-
2012
- 2012-06-27 JP JP2014517676A patent/JP2014518236A/ja active Pending
- 2012-06-27 WO PCT/EP2012/062444 patent/WO2013007519A1/en active Application Filing
- 2012-06-27 US US13/534,910 patent/US8598201B2/en active Active
- 2012-06-27 AU AU2012283277A patent/AU2012283277B2/en active Active
- 2012-06-27 CA CA2843777A patent/CA2843777C/en active Active
- 2012-06-27 RU RU2014104357/04A patent/RU2014104357A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-06-27 PL PL12730525T patent/PL2729461T3/pl unknown
- 2012-06-27 DK DK12730525.8T patent/DK2729461T3/en active
- 2012-06-27 KR KR1020147003355A patent/KR102013567B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-27 CN CN201280043622.1A patent/CN103781777A/zh active Pending
- 2012-06-27 SI SI201230513A patent/SI2729461T1/sl unknown
- 2012-06-27 IN IN834CHN2014 patent/IN2014CN00834A/en unknown
- 2012-06-27 HU HUE12730525A patent/HUE028550T2/en unknown
- 2012-06-27 ES ES12730525.8T patent/ES2567317T3/es active Active
- 2012-06-27 EP EP12730525.8A patent/EP2729461B1/en active Active
-
2014
- 2014-06-12 HK HK14105558.7A patent/HK1192234A1/zh unknown
-
2016
- 2016-04-07 HR HRP20160358TT patent/HRP20160358T1/hr unknown
- 2016-04-19 CY CY20161100324T patent/CY1117545T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003519698A (ja) * | 2000-01-07 | 2003-06-24 | トランスフォーム ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析 |
WO2007012421A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Sanofi-Aventis | Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors |
WO2008077550A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Sanofi-Aventis | Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase |
WO2009080335A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Sanofi-Aventis | Process for the preparation of 6-substituted-1-(2h)-isoquinolinones |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
"新医薬品の規格及び試験方法の設定について", 医薬審発第568号, JPN6010021254, 2001, ISSN: 0003265265 * |
BYRN S: "PHARMACEUTICAL SOLIDS: A STRATEGIC APPROACH TO REGULATORY CONSIDERATIONS", PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. V12 N7, JPN5013009960, 1 July 1995 (1995-07-01), US, pages 945 - 954, XP055307460, ISSN: 0003265268, DOI: 10.1023/A:1016241927429 * |
大島寛: "結晶多形・擬多形の析出挙動と制御", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6011001457, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 48 - 53, ISSN: 0003265266 * |
山野光久: "医薬品のプロセス研究における結晶多形現象への取り組み", 有機合成化学協会誌, vol. 65, no. 9, JPN6010003277, 1 September 2007 (2007-09-01), pages 907 - 69, ISSN: 0003265267 * |
川口洋子ら: "医薬品と結晶多形", 生活工学研究, vol. 4, no. 2, JPN6014015069, 2002, pages 310 - 317, ISSN: 0003265264 * |
高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0003265269 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2012283277A1 (en) | 2014-02-27 |
CA2843777A1 (en) | 2013-01-17 |
EP2729461A1 (en) | 2014-05-14 |
DK2729461T3 (en) | 2016-04-11 |
WO2013007519A1 (en) | 2013-01-17 |
US20130012479A1 (en) | 2013-01-10 |
IN2014CN00834A (ja) | 2015-04-03 |
CY1117545T1 (el) | 2017-04-26 |
CN103781777A (zh) | 2014-05-07 |
PL2729461T3 (pl) | 2016-06-30 |
CA2843777C (en) | 2018-11-06 |
HUE028550T2 (en) | 2016-12-28 |
SI2729461T1 (sl) | 2016-06-30 |
US8598201B2 (en) | 2013-12-03 |
HK1192234A1 (zh) | 2014-08-15 |
EP2729461B1 (en) | 2016-01-20 |
KR20140046460A (ko) | 2014-04-18 |
AU2012283277B2 (en) | 2016-07-21 |
KR102013567B1 (ko) | 2019-08-23 |
RU2014104357A (ru) | 2015-08-20 |
HRP20160358T1 (hr) | 2016-05-06 |
ES2567317T3 (es) | 2016-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20160083118A (ko) | {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도 | |
JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
KR20170057441A (ko) | Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
JP2008174551A (ja) | ラベプラゾールナトリウムの結晶形態 | |
JP6357100B2 (ja) | 6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2h−イソキノリン−1−オン塩酸塩の結晶性溶媒和物 | |
KR102013567B1 (ko) | 6-(피페리딘-4-일옥시)-2h-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 다형체 | |
JP2014509622A (ja) | オタミキサバンの安息香酸塩 | |
JP5698226B2 (ja) | 2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドの結晶相 | |
NZ620864B2 (en) | Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
US20140329864A1 (en) | Crystalline salts of R)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1H-imidazol-4-yl)-propionic acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150615 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160530 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20161011 |