KR101663326B1 - 천식, ｃｏｐｄ, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 암, ｂ형 간염, ｃ형 간염, ｈｉｖ, ｈｐｖ, 박테리아 감염 및 피부병의 치료를 위한 피리미딘 유도체 - Google Patents
천식, ｃｏｐｄ, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 암, ｂ형 간염, ｃ형 간염, ｈｉｖ, ｈｐｖ, 박테리아 감염 및 피부병의 치료를 위한 피리미딘 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 명세서에서 정의한 바와 같다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 명세서에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
면역계는 선천적인 및 후천적인 면역으로 이루어지며, 이들 둘은 미생물 감염으로부터 숙주를 보호하기 위해 협동적으로 작용한다. 선천적인 면역력이 면역 세포의 세포 표면 상에서 발현되는 Toll-유사 수용체 (TLR)를 통해 보존된 병원체-관련 분자 패턴을 인식할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이어서, 침입 병원체의 인식은 사이토킨 생성 (인터페론 알파 (IFNα) 포함) 및 식세포에 대한 공동-자극 분자의 상향조절, T 세포 기능 조절의 유도를 촉발시킨다. 따라서, 선천적인 면역력은 후천적인 면역력과 밀접한 관련이 있으며, 후천적인 반응의 진행 및 조절에 영향을 미칠 수 있다.
TLR은 NH2-말단 세포외 류신-풍부 반복 도메인 (LRR), 및 Toll/IL-1 수용체 (TIR) 상동성 도메인이라 불리는 보존된 영역을 함유하는 COOH-말단 세포내 테일을 특징으로 하는 제I형 막횡단 수용체의 부류이다. 상기 세포외 도메인은 수많은 LRR을 함유하며, 이는 리간드 결합과 관련있는 것으로 생각된다. 지금까지 인간 및 마우스에서 11종의 TLR이 기재되었다. 이들은 리간드 특이성, 발현 패턴, 및 유도할 수 있는 표적 유전자가 서로 상이하다.
TLR을 통해 작용하는 리간드 (또한 면역 반응 변경자 (IRMS)로도 알려져 있음), 예를 들면 미국 특허 제4689338호에 기재된 이미다조퀴놀린 유도체 (여기에는 생식기 혹의 치료를 위한 제품인 이미퀴모드(Imiquimod)가 포함됨), 및 WO 98/01448 및 WO 99/28321에 기재된 아데닌 유도체가 개발되었다.
본 특허 출원은 바이러스성 또는 알레르기성 질환 및 암의 치료에 유용한, TLR7을 통해 작용하는 면역-조절 특성을 가진 피리미딘 유도체 부류를 기재한다.
따라서, 본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬티오를 나타내고;
R2는 하기 화학식 Ia 또는 Ib를 나타내고,
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
R3은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R4는
(i) C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는
(ii) 하기 화학식 Ic의 기를 나타내고,
<화학식 Ic>
여기서, m은 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2이고, 각각의 R은 독립적으로 할로겐 원자 또는 히드록실, 메틸, 시아노, 트리플루오로메틸, S(O)h-메틸 또는 메톡시 기를 나타내고;
X1은 산소 또는 황 원자, 또는 NH 또는 CH2 기를 나타내고;
X2 및 X4는 각각 독립적으로 결합, 또는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
R5 및 R5a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R6은 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C3 알콕시, 메틸술포닐, 메틸티아졸릴 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타내거나, 또는 R6은 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
j는 1 또는 2이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록실, 메틸, 시아노, 할로메톡시 또는 메톡시 기를 나타내고;
Z1은 C2-C6 알킬렌 또는 C3-C8 시클로알킬렌 기를 나타내고;
X3은 NR12, >N-COR12, CONR12, NR12CO, SO2NR12, >N-SO2R12, NR12SO2, NR12CONR13 또는 NR13CONR12, S(O)p 또는 O를 나타내고;
p는 0, 1 또는 2를 나타내고;
Y1은 단일 결합 또는 C1-C6 알킬렌을 나타내고;
A는 모노시클릭 또는 바이시클릭 C6-C10 아릴, 또는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 C5-C12 헤테로아릴 기를 나타내고;
R8은 할로겐, 시아노, 히드록실, NR10R11 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 알킬술포닐 또는 C1-C3 알킬술피닐을 나타내고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, S(O)v 또는 NR36으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알킬 (이는 그 자체가 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환됨) 또는 디-C1-C6 알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
R12는 수소 원자, 하나 이상의 고리 기 O, S(O)t, N 또는 NR14를 포함하는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고, 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 NR15R16 및 R17로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R12는 포화 4원 내지 7원 질소-함유 고리를 형성하도록 C2-C6 알킬렌기 Z1 내의 탄소 원자에 연결될 수 있는 C1-C6 알킬렌이고;
R14, R22 및 R35는 각각 독립적으로 수소 원자, CO2R18, S(O)wR18, COR19, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, OR20 및 NR20R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자, 하나 이상의 고리 기 O, S(O)z 또는 NR22를 포함하는 3원 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고, 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 할로겐, 시아노, S(O)aR23, OR24, CO2R24, OC(O)R24, SO2NR24R25, CONR24R25, NR24R25, NR24SO2R26, NR24COR25, 또는 하나 이상의 고리 기 O, S(O)b 또는 NR25를 포함하는 3원 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리 질소 원자, 및 임의로 질소, 산소, 황 및 술포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, S(O)dR27, OR27, CO2R27, COR27, OC(O)R27, SO2NR27R28, CONR27R28, NR27R28, NR27SO2R29, NR27COR28, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 시클로알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로겐, 시아노, S(O)fR30, OR30, CO2R30, SO2NR30R31, CONR30R31 및 NR30R31로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R17은 할로겐, 시아노, C1-C3 할로알콕시, CO2R32, S(O)gR32, OR32, SO2NR32R34, CONR32R34, NR32SO2R33, NR32CO2R33, NR32COR34, 또는 고리 기 NR35를 포함하는 3원 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
a, b, d, f, g, h, t, v, w 및 z는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
R18, R26, R29 및 R33은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 기를 나타내고;
R13, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R27, R28, R30, R31, R32 및 R34는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기를 나타낸다.
본 명세서의 문맥상, 달리 언급하지 않는다면, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환기, 또는 치환기 중의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. C1-C8 알킬기/잔기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸이 있다. C2-C8 알케닐기/잔기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐 및 1,4-헥사디에닐이 있다. C2-C8 알키닐기/잔기의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 (프로파르길) 또는 2-부티닐이 있다.
유사하게, 알킬렌기/잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. C1-C6 알킬렌기/잔기의 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1-에틸에틸렌, 2-에틸에틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸프로필렌 및 1-, 2- 또는 3-에틸프로필렌이 있다. C3-C8 시클로알킬(렌) 기는 시클로프로필(렌), 시클로부틸(렌), 시클로펜틸(렌), 시클로헥실(렌), 시클로헵틸(렌) 또는 시클로옥틸(렌) 기이다. C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시 치환기/잔기는 1개 이상의 할로겐 원자, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 원자를 포함할 것이며, 그 예로는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 펜타플루오로에틸이 있다. C1-C6 히드록시알킬 치환기/잔기는 1개 이상의 히드록실기, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4개의 히드록실기를 가질 것이며, 그 예로는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 및 -CH(CH2OH)2가 있다. 불포화 (헤테로시클릭) 고리는 부분 또는 완전 불포화일 것이다. 디-C1-C6 알킬아미노기 중의 알킬기는 동일 또는 상이할 수 있다. R6이 NR10R11에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬기이고, 여기서 R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, S(O)v 또는 NR36으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 상기 고리가 탄소 원자이건 헤테로원자이건 임의의 적합한 고리 원자를 통해 상기 알킬 쇄에 부착될 수 있음을 잘 알 것이다. R12에서 정의된 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리, 및 R15, R16 및 R17에서 정의된 헤테로시클릭 고리에도 동일하게 적용된다.
아릴기/잔기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들면, 바이시클릭 또는 트리시클릭)일 수 있고, 이 중 2개 이상의 고리는 융합된다.
헤테로시클릭기는 포화, 부분 불포화 또는 불포화일 수 있으며, 3 내지 20개의 원자를 함유하고, 1개 이상, 적합하게는 1 내지 4개의 원자는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자인 고리이다. 고리는 모노시클릭, 융합된, 가교된, 또는 스피로 바이시클릭 헤테로시클릭 고리계(들)일 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 고리 중에 약 3 내지 12개의 고리 원자 (N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가짐), 적합하게는 3원 내지 7원의 원자를 함유한다. 바이시클릭 헤테로사이클은 고리 중에 7원 내지 17원의 원자, 적합하게는 7원 내지 12원의 원자를 함유한다. 바이시클릭 헤테로사이클은 약 7 내지 약 17개의 고리 원자, 적합하게는 7 내지 12개의 고리 원자를 함유한다. 바이시클릭 헤테로시클릭(들) 고리는 융합된, 스피로, 또는 가교된 고리계일 수 있다.
포화 또는 부분 포화인 헤테로시클릭기의 예로는 시클릭 에테르 (옥시란), 예컨대 에틸렌옥사이드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 치환된 시클릭 에테르가 있다. 질소 함유 헤테로사이클로는, 예를 들면 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로트리아진, 테트라히드로피라졸 등이 있다. 전형적인 황 함유 헤테로사이클로는 테트라히드로티오펜, 디히드로-1,3-디티올-2-일, 및 헥사히드로티에핀-4-일이 있다. 다른 헤테로사이클로는 디히드로-옥사티올-4-일, 테트라히드로-옥사졸릴, 테트라히드로-옥사디아졸릴, 테트라히드로디옥사졸릴, 테트라히드로-옥사티아졸릴, 헥사히드로트리아지닐, 테트라히드로-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리미디닐, 디옥솔리닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴, 및 옥타히드로벤조티아졸릴이 있다. 황 함유 헤테로사이클의 경우, SO 또는 SO2 기를 함유하는 산화된 황 헤테로사이클 또한 포함된다. 그 예로는 테트라히드로티오펜의 술폭사이드 및 술폰 형태가 있다. 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유한 헤테로시클릴기에 대한 적합한 값은, 예를 들면 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
실제로 방향족인 헤테로시클릭기은 "헤테로아릴" 기로 지칭된다. 이들 기는 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 이상의 (예를 들면, 1 내지 4개의) 헤테로원자가 도입된 방향족 모노-, 바이-, 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리이다. 용어 헤테로아릴에는 1가의 종 및 2가의 종 둘 다 포함된다. 헤테로아릴기의 예로는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라지닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐이 있다. "헤테로아릴"은 또한 하나 이상의 고리가 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리이고, 하나 이상의 다른 고리는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리인 고리계, 예를 들면 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-b]피라지닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐을 포괄한다.
의문점을 피하기 위해, 화학식 I에 있는 헤테로시클릭 고리의 정의는 불안정한 구조, 또는 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 포함하는 것으로 의도되지 않으며, 치환기는 존재하는 경우 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 이해해야 한다.
화학식 I에 있는 임의의 화학적 잔기 또는 기가 임의로 치환되는 것으로 기재된 경우, 상기 잔기 또는 기가 비치환되거나 또는 명시된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음을 잘 알 것이다. 치환기의 개수 및 특성은 입체적으로 바람직하지 않은 조합을 피하도록 선택될 것임을 잘 알 것이다.
<도면의 간단한 설명>
도 1a는 4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 모노사카린 염의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 1b는 도 1a의 X-선 회절 패턴에서 도시된 피크에 상응하는 2θ (2 쎄타) 값 및 d-간격을 열거한 표이다.
R1은 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥속시), 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬티오 (예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오 또는 n-헥실티오)를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬기, 특히 메틸기를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, R3은 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, R4는 C3-C8, 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, C1-C8, 바람직하게는 C4-C8 또는 C5-C7 알킬, C2-C8, 바람직하게는 C4-C7 알케닐 또는 C2-C8, 바람직하게는 C4-C7 알키닐 기를 나타내며, 이들 각각은 할로겐 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬티오 및 C3-C6, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬기, 특히 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C4-C7 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, R2는 화학식 Ia의 기를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, X1은 황 원자, 또는 특히 CH2를 나타낸다.
X2는 바람직하게는 결합 또는 산소 원자를 나타낸다.
일 실시양태에서, X2는 결합을 나타낸다.
R5는 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
R6은 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C3 알콕시, 메틸술포닐, 메틸티아졸릴 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환된 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 기를 나타내거나, 또는 R6은 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬, 특히 메틸에 의해 임의로 치환된 포화 헤테로시클릭 고리, 예를 들면 5원 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피페리딘을 나타낸다.
한 측면에서, R6은 할로겐 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 히드록실, C1-C3 알콕시 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환된 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 기를 나타낸다. 또다른 측면에서, R6은 C1-C6 알킬기, 특히 메틸기를 나타낸다. 여전히 또다른 측면에서, R6은 NR10R11에 의해 치환된 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 할로겐 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 원자, 또는 히드록실, 메틸, 시아노, 할로메톡시 또는 메톡시 기를 나타낸다. 한 측면에서, j는 1이고, R7은 수소, 히드록실, 불소 또는 메톡시를 나타낸다.
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 또는 C3-C6, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, S(O)v 또는 NR36으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 4원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (이는 그 자체가 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시, 예를 들면 메톡시 또는 에톡시에 의해 임의로 치환됨) 또는 디-C1-C6 알킬아미노 (예를 들면, 디메틸아미노)에 의해 임의로 치환된다.
한 측면에서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 또는 C3-C6, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, S(O)v 또는 NR36으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 4원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
또다른 측면에서, R10 및 R11은 각각 메틸기를 나타내거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, S(O)v 또는 NR36으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C2 알킬 (이는 그 자체가 메톡시에 의해 임의로 치환됨) 또는 디메틸아미노에 의해 임의로 치환된다.
추가의 측면에서, R10 및 R11은 각각 메틸기를 나타내거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 산소 또는 NR36으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
대안적인 실시양태에서, R2는 화학식 Ib의 기를 나타낸다.
Z1은 C2-C6, 바람직하게는 C2-C4 알킬렌 또는 C3-C8, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬렌 기를 나타낸다. 한 측면에서, Z1은 선형 C2-C6 알킬렌, 특히 선형 C3-C4 알킬렌 기를 나타낸다.
한 측면에서, X3은 NR12, >N-COR12, NR12CO 또는 >N-SO2R12를 나타낸다.
Y1은 단일 결합 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬렌기를 나타낸다. 한 측면에서, Y1은 C1-C6 알킬렌, 특히 메틸렌 기를 나타낸다.
X4는 바람직하게는 결합 또는 산소 원자를 나타낸다.
일 실시양태에서, X4는 결합을 나타낸다.
R5a는 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
A는 모노시클릭 또는 바이시클릭 C6-C10 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 C5-C12 헤테로아릴 기를 나타낸다. 한 측면에서, A는 페닐 고리를 나타낸다.
R8은 할로겐 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 히드록실, NR10R11 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환된 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 기를 나타낸다.
한 측면에서, R8은 C1-C6 알킬기, 특히 메틸기를 나타낸다.
n이 1 또는 2인 경우, 각각의 R9는 독립적으로 할로겐 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 히드록시, 티올, C1-C3 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸), C1-C3 히드록시알킬 (예를 들면, 히드록시메틸), C1-C3 할로알킬 (예를 들면, 트리플루오로메틸), C1-C3 알콕시 (예를 들면, 메톡시 또는 에톡시), C1-C3 할로알콕시 (예를 들면, 트리플루오로메톡시), C1-C3 알킬티오 (예를 들면, 메틸티오 또는 에틸티오), C1-C3 알킬술포닐 (예를 들면, 메틸술포닐) 또는 C1-C3 알킬술피닐 (예를 들면, 메틸술피닐)을 나타낸다.
한 측면에서, n은 0이다.
R12는 수소 원자, 하나 이상의 고리 기 O, S(O)t, N 또는 NR14 (예를 들면, 그로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 기)를 포함하는 3원 내지 8원, 특히 5원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 기 또는 C3-C6, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬기를 나타내고, 상기 알킬 및 시클로알킬 기는 NR15R16 및 R17로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의 치환기)에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R12는 포화 4원 내지 7원 질소-함유 고리를 형성하도록 C2-C6 알킬렌기 Z1 내의 탄소 원자에 연결될 수 있는 C1-C6 알킬렌이다.
본 발명의 일 실시양태에서, R12는 수소 원자, N 및 NR14로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 기를 포함하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 NR15R16 및 R17로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의 치환기)에 의해 임의로 치환된 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
추가의 실시양태에서, R12는 수소 원자, N 및 NR14로부터 독립적으로 선택된 2개의 고리 기를 포함하는 5원 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 NR15R16 및 R17에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, R14는 C1-C6 알킬기, 특히 메틸기를 나타낸다.
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자, 하나 이상의 고리 기 O, S(O)z 또는 NR22를 포함하는 3원 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 기 또는 C3-C6, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬기를 나타내고, 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 할로겐 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, S(O)aR23, OR24, CO2R24, OC(O)R24, SO2NR24R25, CONR24R25, NR24R25, NR24SO2R26, NR24COR25, 또는 하나 이상의 고리 기 O, S(O)b 또는 NR25를 포함하는 3원 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리 질소 원자, 및 임의로 질소, 산소, 황 및 술포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 추가의 고리 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, S(O)dR27, OR27, CO2R27, COR27, OC(O)R27, SO2NR27R28, CONR27R28, NR27R28, NR27SO2R29, NR27COR28, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬, C3-C8, 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환되고, 상기 시클로알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로겐, 시아노, S(O)fR30, OR30, CO2R30, SO2NR30R31, CONR30R31 및 NR30R31로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 실시양태에서, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐, 시아노, S(O)aR23, OR24, CO2R24, OC(O)R24, SO2NR24R25, CONR24R25, NR24R25, NR24SO2R26, NR24COR25, 또는 하나 이상의 고리 기 O, S(O)b 또는 NR25를 포함하는 3원 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환된 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R15 및 R16은 각각 독립적으로 OR24에 의해 임의로 치환된 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬기를 나타낸다.
대안적인 실시양태에서, R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리 질소 원자, 및 임의로 질소, 산소, 황 및 술포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의) 추가의 고리 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 8원, 특히 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, OR27, CO2R27, COR27, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환되고, 상기 알킬 및 아릴 기는 할로겐, 시아노, S(O)fR30, OR30, CO2R30, SO2NR30R31, CONR30R31 및 NR30R31로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)에 의해 임의로 치환된다.
추가의 실시양태에서, R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리 질소 원자 및 임의로 제2 고리 질소 또는 산소 원자를 포함하는 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 OR27, CO2R27, COR27, C1-C3 알킬 또는 페닐에 의해 임의로 치환되고, 상기 알킬 및 페닐 기는 S(O)fR30 또는 NR30R31에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 실시양태에서, R17은 CO2R32를 나타낸다.
R18, R26, R29 및 R33은 각각 독립적으로 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 기 또는 C3-C6, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬기를 나타낸다.
R13, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R27, R28, R30, R31, R32 및 R34는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 기 또는 C3-C6, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬기를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서,
R1은 메틸을 나타내고;
R2는 하기 화학식 Ia 또는 Ib를 나타내고,
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
R3은 수소 원자를 나타내고;
R4는 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C4-C7 알킬기를 나타내고;
X1은 CH2를 나타내고;
X2는 결합 또는 산소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 NR10R11에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타내고;
j는 1이고;
R7은 수소 또는 할로겐 (특히 불소) 원자, 또는 메톡시기를 나타내고;
Z1은 C3-C4 알킬렌을 나타내고;
X3은 NR12, >N-COR12, NR12CO 또는 >N-SO2R12를 나타내고;
Y1은 메틸렌을 나타내고;
X4는 결합 또는 산소 원자를 나타내고;
R5a는 수소 원자를 나타내고;
A는 모노시클릭 또는 바이시클릭 C6-C10 아릴 (특히 페닐) 기를 나타내고;
R8은 메틸을 나타내고;
n은 0이고;
R10 및 R11은 각각 메틸기를 나타내거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 산소 또는 NR36으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R12는 수소 원자, N 및 NR14로부터 독립적으로 선택된 2개의 고리 기를 포함하는 5원 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 NR15R16 또는 R17에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R14는 메틸을 나타내고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 OR24에 의해 임의로 치환된 C1-C2 알킬기를 나타내거나, 또는
R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리 질소 원자 및 임의로 제2 고리 질소 또는 산소 원자를 포함하는 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 OR27, CO2R27, COR27, C1-C3 알킬 또는 페닐에 의해 임의로 치환되고, 상기 알킬 및 페닐 기는 S(O)fR30 또는 NR30R31에 의해 임의로 치환되고;
f는 2이고;
R17은 CO2R32를 나타내고;
R24, R27, R30, R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
R1은 메틸을 나타내고;
R2는 하기 화학식 Ia 또는 Ib를 나타내고,
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
R3은 수소 원자를 나타내고;
R4는 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C4-C7 알킬기를 나타내고;
X1은 황 원자 또는 CH2를 나타내고;
X2는 결합 또는 산소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 히드록실, 메틸술포닐, 메틸티아졸릴 또는 NR10R11에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타내거나, 또는 R6은 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 5원 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
j는 1이고;
R7은 수소 또는 할로겐 (특히 불소) 원자, 또는 히드록실 또는 메톡시 기를 나타내고;
Z1은 C3 알킬렌을 나타내고;
X3은 NR12, >N-COR12, NR12CO 또는 >N-SO2R12를 나타내고;
Y1은 메틸렌을 나타내고;
X4는 결합 또는 산소 원자를 나타내고;
R5a는 수소 원자를 나타내고;
A는 모노시클릭 또는 바이시클릭 C6-C10 아릴 (특히 페닐) 기를 나타내고;
R8은 메틸을 나타내고;
n은 0이고;
R10 및 R11은 각각 메틸기를 나타내거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, S(O)v 또는 NR36으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알킬 (이는 그 자체가 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환됨) 또는 디-C1-C6 알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
v는 2이고;
R12는 수소 원자, N 및 NR14로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 기를 포함하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 NR15R16 또는 R17에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R14는 메틸을 나타내고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 OR24에 의해 임의로 치환된 C1-C2 알킬기를 나타내거나, 또는
R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리 질소 원자 및 임의로 제2 고리 질소 또는 산소 원자를 포함하는 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 OR27, CO2R27, COR27, C1-C3 알킬 또는 페닐에 의해 임의로 치환되고, 상기 알킬 및 페닐 기는 S(O)fR30 또는 NR30R31에 의해 임의로 치환되고;
f는 2이고;
R17은 CO2R32 또는 S(O)gR32를 나타내고;
g는 0이고;
R24, R27, R30, R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 예는 다음과 같다:
메틸 2-(3-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 1-(2-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)(3-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복실레이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((2-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 4-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)(3-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)-4-옥소부타노에이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-4-(디메틸아미노)부탄아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)메틸술폰아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-3-(디메틸아미노)프로판아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((4-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)부틸아미노)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((3-(2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-(2-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-(2-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)메틸)페녹시)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(3-(4-(메틸술포닐)페닐)피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-모르폴리노아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(4-페닐피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
2-모르폴리노에틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
2-(디메틸아미노)에틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
3-(디메틸아미노)프로필 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-히드록시페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(3-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-플루오로페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(메틸티오)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(2-히드록시부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트,
3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
3-모르폴리노프로필 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
1-메틸피페리딘-4-일 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)부틸(4-{[2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일]메틸}페닐)아세테이트,
4-모르폴리노부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
피페리딘-4-일메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트,
(S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트,
(S)-4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트,
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(3-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(2-히드록시부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트,
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
(S)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트,
2-히드록시에틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
4-히드록시부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
3-(메틸술포닐)프로필 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
3-히드록시프로필 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-(2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일티오)페닐)아세테이트,
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-(2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일티오)페닐)아세테이트,
4-(디메틸아미노)부틸 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-히드록시페닐)아세테이트,
(S)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트,
4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
상기 열거된 각각의 화합물이 본 발명의 특별하고 독립적인 측면을 나타냄을 주목해야 한다.
본 발명은 또한
(a) R2가 화학식 Ia의 기를 나타내는 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나
<화학식 II>
(식 중, j, X1, X2, R1, R3, R4, R5 및 R7은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
<화학식 III>
R6-OH
(식 중, R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같음); 또는
(b) R2가 화학식 Ib의 기를 나타내는 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나
<화학식 IV>
(식 중, n, A, X3, X4, Y1, Z1, R1, R3, R4, R5a 및 R9는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
<화학식 V>
R8-OH
(식 중, R8은 화학식 I에서 정의한 바와 같음); 또는
(c) R2가 화학식 Ib의 기를 나타내고, 여기서 X3이 NH를 나타내고, Y1이 C1-C6 알킬렌을 나타내는 경우, 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키고
<화학식 VI>
(식 중, R1, R3, R4 및 Z1은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
<화학식 VII>
(식 중, Y2는 -(C1-C5 알킬)j-CHO를 나타내고, j는 0 또는 1이고, A, n, X4, R5a, R8 및 R9는 화학식 I에서 정의한 바와 같음);
임의로, (a), (b) 또는 (c) 이후에
ㆍ 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환,
ㆍ 임의의 보호기의 제거,
ㆍ 제약상 허용되는 염의 형성
중 하나 이상의 절차를 수행하는 것을 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
공정 (a)는 산성 조건 하에서, 예를 들면 용매로서 염산 또는 황산 및 화학식 III의 적절한 알코올의 존재하에 수행할 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 유기 용매, 예컨대 N-메틸피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 중에서, 보통 적합한 염기 (예를 들면, 트리에틸아민, 후니그(Hunig) 염기)의 존재하에, 예를 들면 0 내지 50℃ 범위의 온도에서, 화학식 II의 산을 커플링제, 예컨대 PyBop (벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)로 활성화시킴으로써 수행할 수 있다.
공정 (b)는 공정 (a)와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
공정 (c)는 편리하게는 적합한 환원제 (예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재하에, 유기 용매, 예컨대 1-메틸-2-피롤리디논, 1,2-디클로로에탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 예를 들면 0 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 대안적으로, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 임의로 산, 예컨대 아세트산의 존재하에, 예를 들면 실온 내지 150℃ 범위의 온도에서, 화학식 VI 및 VII의 화합물을 교반함으로써 이민 중간체를 미리 형성할 수 있다. 이어서, 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨을 첨가하여, R2가 화학식 Ib의 기의 나타내는 경우의 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 상기 공정 (c)를 이용하여 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIIa의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 VIIa>
상기 식에서, 치환기들은 화학식 VII에서 정의된 의미를 갖는다.
대안적으로, 화학식 IV의 화합물은 당업계에 공지된 기술에 따라 상응하는 화학식 I의 화합물을 탈알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
X1이 CH2를 나타내고, X2가 결합을 나타내고, R5가 수소 원자를 나타내는 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 여기서 j, R1, R3, R4 및 R7은 화학식 II에서 정의한 바와 같고, Et는 에틸기를 나타내고, LG는 이탈기를 나타내고, R40은 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
<반응식 1>
화학식 C의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 예를 들면 0℃ 내지 실온 (20℃)의 온도에서, 화학식 B의 화합물을 염기, 예컨대 수소화나트륨과 반응시킨 후, 화학식 A의 화합물을 첨가함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 반응물을 바람직하게는 예를 들면 50℃ 내지 100℃의 온도에서, 임의로 첨가제, 예컨대 요오드화칼륨의 존재하에 가열한다.
화학식 D의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서, 화학식 C의 화합물을 구아니딘 또는 구아니딘 카르보네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 E의 화합물은 예를 들면 50℃ 내지 110℃의 온도에서 화학식 D의 화합물을 옥시염화인과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 F의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 부탄올 또는 1,2-디옥산 중에서 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서, 화학식 E의 화합물을 과량의 화학식 R3R4NH의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 반응을 극초단파하에 예를 들면 50℃ 내지 200℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 G의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 예를 들면 0℃ 내지 60℃의 온도에서, 화학식 F의 화합물을 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 H의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 예를 들면 0℃ 내지 50℃의 온도에서, 화학식 G의 화합물을 염소화제, 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 J의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 디메틸술폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드 (또는 두 용매의 혼합물) 중에서 예를 들면 실온 내지 50℃의 온도에서, 화학식 H의 화합물을 시아나이드 염, 예컨대 시안화칼륨과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 및 물 중에서 예를 들면 50℃ 내지 100℃의 온도에서, 화학식 J의 화합물을 알칼리 염기, 예컨대 수산화칼륨과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
대안적으로, 반응식 1에서 단계의 순서를 변화시킬 수 있으며, 예를 들면 화학식 E의 화합물을 단계 (v) 내지 (vi)에 가한 다음, 단계 (iv)에서와 같이 아민 R3R4NH로 교체할 수 있다.
반응식 1에서, 화학식 A의 화합물은 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, LG는 이탈기를 나타내고, R40은 C1-C6 알킬기를 나타내고, j는 1이고, R7은 보호기 P1에 의해 보호된 히드록실인, 하기 화학식 Av로 지정된 화학식 A의 화합물은 하기 경로에 의해 제조할 수 있다.
<화학식 Av>
화학식 Aii의 화합물은 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 예를 들면 실온 내지 100℃의 온도에서, 화학식 Ai의 화합물을 화학식 P1LG의 알킬화제 (식 중, LG는 이탈기이고, P1은 적합한 히드록실-보호기, 예컨대 메틸 또는 벤질을 나타냄)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 Aiii의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 예를 들면 -60℃ 내지 실온의 온도에서, 화학식 Aii의 화합물을 환원제, 예를 들면 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 Aiv의 화합물은 알코올 R40OH의 존재하에 화학식 Aiii의 화합물을 카르보닐화시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 카르보닐화기에서 일산화탄소 압력 (1-5 bar)하에 팔라듐 촉매, 예컨대 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]Pd (II) 디클로로메탄 부가물을 이용하여 30℃ 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 Av의 화합물 (식 중, LG는 클로라이드 이탈기임)은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 예를 들면 0℃ 내지 50℃의 온도에서, 화학식 Aiv의 화합물을 염소화제, 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 F의 화합물은 또한 하기 화학식 VIII의 화합물을 과량의 화학식 R3R4NH의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 VIII>
상기 식에서, j, R1, R3, R4, R7 및 R40은 상기 정의한 바와 같고, R41은 C1-C6 알킬, 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬기에 의해 치환된 페닐 고리로 정의된다.
반응은 적합한 용매, 예컨대 부탄올 또는 1,2-디옥산 중에서 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다. 대안적으로, 반응은 극초단파하에 예를 들면 50℃ 내지 200℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 화학식 D의 화합물을 화학식 IX의 화합물 41RSO2Cl과반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 후니그 염기의 존재하에 예를 들면 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 J의 화합물은 또한 하기 화학식 VIIIa의 화합물을 화학식 R3R4NH의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 VIIIa의 화합물은 상기한 반응식 및 반응 조건을 이용하여 하기 화학식 VIIIb의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<화학식 VIIIa>
<화학식 VIIIb>
상기 식에서, 치환기들은 상기 정의한 의미를 갖는다.
화학식 VIIIb의 화합물은 반응식 1의 단계 (i) 및 (ii)에 따르되 화학식 A의 화합물 하기 화학식 VIIIc의 화합물로 교체하고, 이후 히드록실-보호기 P를 제거함으로써 제조할 수 있다.
<화학식 VIIIc>
상기 식에서, LG는 이탈기를 나타내고, P는 히드록실-보호기를 나타내고, j 및 R7은 화학식 VIIIb에서 정의된 바와 같다.
화학식 C의 화합물은 또한 하기 화학식 X의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 수소 분위기 (1-20 bar)하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 예를 들면 20℃ 내지 100℃의 온도에서 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 이용하여 수행할 수 있다.
<화학식 X>
상기 식에서, j, R1, R7 및 R40은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 X의 화합물은 화학식 B의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 아세트산 및 피페리딘의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다.
<화학식 XI>
상기 식에서, j, R7 및 R40은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 J의 화합물은 또한 하기 반응식 1a에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
<반응식 1a>
화학식 c의 화합물은 화학식 b의 화합물과 화학식 a의 화합물 (식 중, Hal은 브롬 또는 요오드이고, j, R1 및 R7은 반응식 1에서 정의한 바와 같음) 사이의 헤크 (Heck) 반응에 의해 제조할 수 있다. 반응은 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd-118, 염기, 예컨대 탄산수소나트륨 또는 디시클로헥실메틸아민, 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드를 이용하여 수행할 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디메틸아세트아미드 중에서 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서 수행한다.
화학식 d의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서, 화학식 c의 화합물을 구아니딘 또는 구아니딘 카르보네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 e의 화합물 (식 중, LG는 이탈기, 예컨대 할로겐, 또는 알킬술포닐 또는 벤질술포닐 기임)은 예를 들면 50℃ 내지 110℃의 온도에서 화학식 d의 화합물울 옥시염화인과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 e의 화합물은 화학식 d의 화합물을 예를 들면 알킬술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 편리하게는 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 후니그 염기의 존재하에 예를 들면 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다.
화학식 J의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 부탄올 또는 1,4-디옥산 중에서 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 e의 화합물을 과량의 화학식 R3R4NH의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 반응은 극초단파하에 예를 들면 50℃ 내지 200℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 a의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, Hal이 요오드이고, j가 1이고, R7이 보호기 P1 (예를 들면, 메틸, 에틸 또는 벤질)에 의해 보호된 히드록실인, 하기 화학식 av로 지정된 화학식 a의 화합물은 하기 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
<화학식 av>
화학식 aii의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 예를 들면 실온 내지 80℃의 온도에서 화학식 ai의 화합물을 환원제, 예를 들면 보란-테트라히드로푸란 복합체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 aiii의 화합물은 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 예를 들면 실온 내지 100℃의 온도에서 화학식 aii의 화합물을 화학식 P1LG의 알킬화제 (식 중, LG는 이탈기이고, P1은 히드록실-보호기임)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 aiv의 화합물 (식 중, LG는 클로라이드 이탈기임)은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 예를 들면 0℃ 내지 50℃의 온도에서 화학식 aiii의 화합물을 염소화제, 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 av의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 디메틸술폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드 (또는 두 용매의 혼합물) 중에서 예를 들면 실온 내지 50℃의 온도에서 화학식 aiv의 화합물을 시아나이드 염, 예컨대 시안화칼륨과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R2가 화학식 Ia의 기를 나타내고, 여기서 X1이 CH2를 나타내고, X2가 결합을 나타내고, R5가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서, 하기 화학식 f의 화합물을 화학식 R3R4NH의 아민 (식 중, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 반응은 극초단파하에 예를 들면 50℃ 내지 200℃의 온도에서 수행할 수 있다.
<화학식 f>
상기 식에서, LG는 이탈기를 나타내고, j, R1, R6 및 R7은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
화학식 f의 화합물은 하기 화학식 c1의 화합물에서 출발하여 상기 반응식 1a에 따라 제조할 수 있다.
<화학식 c1>
화학식 c1의 화합물은 적절한 방향족 브롬화물 또는 요오드화물 (g)을 이용하여 반응식 1a 단계 (i)에 따라, 또는 상기 기재된 방법을 이용하여 화합물 (h) 또는 (j)로부터 제조할 수 있다.
<화학식 g>
<화학식 h>
<화학식 j>
반응식 1에서 화학식 C의 화합물은 또한 상기 헤크 화학을 이용하여 하기 화학식 k의 화합물로 제조할 수 있다.
<화학식 k>
반응식 1a에서 화학식 J의 화합물은 또한 화학식 e의 화합물 (식 중, LG는 클로로임)을 하기 화학식 Pa의 보호된 아미노-알코올과의 팔라듐 촉매된 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다.
<화학식 Pa>
반응은 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 팔라듐 아세테이트 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐으로부터 형성된 팔라듐 촉매, 및 염기, 예컨대 탄산칼륨을 이용하여 수행할 수 있다. 반응은 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다.
X1이 황 원자를 나타내는 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIII 또는 XIIIa의 화합물과 반응시킨 다음, 화학식 D로부터 반응식 1의 단계에 따라 제조할 수 있거나, 또는 상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XIIIb의 화합물로부터 반응식 1의 단계 (vi)-(vii), (iii)-(iv)에 이어 (viii)에 따라 제조할 수 있다.
<화학식 XII>
<화학식 XIII>
<화학식 XIIIa>
상기 식에서, j, R1, R7 및 R40은 상기 정의한 바와 같다.
<화학식 XIIIb>
상기 식에서, j, R1 및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
반응은 적합한 용매, 예컨대 에틸렌 글리콜 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 예를 들면 80℃ 내지 200℃의 온도에서 수행할 수 있다.
X1이 산소 원자를 나타내는 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시킨 다음, 화학식 C로부터 반응식 1의 단계에 따라 제조할 수 있다.
<화학식 XIV>
<화학식 XV>
상기 식에서, R42는 적합한 이탈기를 나타내고, j, R1, R7 및 R40은 상기 정의한 바와 같다.
반응은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 예를 들면 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
X1이 NH 기를 나타내는 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XVI의 화합물을 하기 화학식 XVII의 화합물과 반응시킨 다음, 화학식 C로부터 반응식 1의 단계에 따라 제조할 수 있다. 벤질 보호기는 상기 경로의 편리한 단계에서 수소화에 의해 제거할 수 있다.
<화학식 XVI>
<화학식 XVII>
상기 식에서, j, R1, R7 및 R40은 상기 정의한 바와 같다.
반응은 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 촉매, 예컨대 로듐 아세테이트의 존재하에 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다.
Z1이 선형 C3-C6 알킬렌기를 나타내는 화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 PG는 질소-보호기를 나타내고, R1, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
<반응식 2>
화학식 L의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 부탄올 또는 1,2-디옥산 중에서 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 K의 화합물을 과량의 화학식 R3R4NH의 아민 (식 중, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 반응은 극초단파하에 예를 들면 50℃ 내지 200℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 M의 화합물은 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재하에 적합한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 물 중에서 화학식 L의 화합물을 요오드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 바람직하게는 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서 수행한다.
화학식 N의 화합물은 화학식 M의 화합물을 화학식 XVIII의 화합물 HC≡C(CH2)1-4N-PG (식 중, PG는 질소-보호기임)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 요오드화구리(I), 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 수행할 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 P의 화합물은 화학식 N의 화합물을 수소화 조건 하에서 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 수소 분위기 (1-20 bar)하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 예를 들면 20℃ 내지 100℃의 온도에서 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 이용하여 수행할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 당업계에 공지된 기술에 따라 화학식 P의 화합물로부터 질소-보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
대안적으로, 반응식 2에서 단계의 순서는 다음과 같이 변화시킬 수 있다:
<반응식 3>
화학식 P의 화합물은 또한 하기 반응식 4에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 LG1은 이탈기이고, R1 및 PG는 상기 정의한 바와 같다.
<반응식 4>
화학식 Q 및 R의 화합물은 상기 도시된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 S의 화합물은 화학식 R의 화합물로부터 히드록실기의 활성화에 의해 제조할 수 있다. LG1이 염소를 나타내는 경우, 반응은 예를 들면 50℃ 내지 110℃의 온도에서 화학식 R의 화합물을 옥시염화인과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 대안적으로, LG1이 화학식 VIII에서 정의된 바와 같이 OSO2R41을 나타내는 경우, 화학식 R의 화합물을 화학식 41RSO2Cl의 화합물과 반응시킬 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 후니그 염기의 존재하에 예를 들면 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 P의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 부탄올 또는 1,2-디옥산 중에서 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 S의 화합물을 과량의 화학식 R3R4NH의 아민 (식 중, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 반응은 극초단파하에 예를 들면 50℃ 내지 200℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 III, V, VI, VII, VIIa, VIII, VIIIa, VIIIb, VIIIc, IX, X, XI, XII, XIII, XIIIa, XIIIb, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII의 화합물, 및 추가의 화학식 II의 화합물은 시판되는 것이거나, 문헌에서 널리 공지된 것이거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상의 방법을 이용하여 다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, R2가 화학식 Ib의 기를 나타내고, X3이 NH인 화학식 I의 화합물은 화학식 R12SO2Cl의 화합물과의 반응에 의해 X3이 >NSO2R12인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응은 적합하게는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서, 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존해하에 수행한다. 0℃ 내지 80℃ 범위의 온도가 적합하게 이용된다.
추가로, R2가 화학식 Ib의 기를 나타내고, X3이 NH인 화학식 I의 화합물은 화학식 R12COCl의 화합물과의 반응에 의해 X3이 >NCOR12인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응은 적합하게는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서, 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존해하에 수행한다. 0℃ 내지 80℃ 범위의 온도가 적합하게 이용된다. 대안적으로, 반응은 유기 용매, 예컨대 N-메틸피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 중에서, 보통 적합한 염기 (예를 들면, 트리에틸아민, 후니그 염기)의 존재하에 예를 들면 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 커플링제, 예컨대 HATU 또는 PyBOP로 화학식 R12CO2H의 산을 활성화시킴으로써 수행할 수 있다.
또한 추가로, R2가 화학식 Ib의 기를 나타내고, X3이 NH인 화학식 I의 화합물은 클로로아세틸 클로라이드와의 반응에 이어 화학식 R15R16NH의 아민과의 반응에 의해 X3이 >NCOCH2NR15R16인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 첫번째 단계는 적합하게는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 1 당량의 클로로아세틸 클로라이드를 이용하여 수행한다. 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도가 적합하게 이용된다. 두번째 단계에서, 반응은 적합하게는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 과량의 아민 R15R16NH를 이용하여 수행한다. 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도가 적합하게 이용된다.
R2가 화학식 Ib의 기를 나타내고, X3이 NR12CO 또는 NR12SO2인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XIX의 화합물을 화학식 XX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XIX>
<화학식 XX>
상기 식에서, R50은 SO2-LG2 또는 CO-LG2를 나타내고, LG2는 적합한 이탈기, 예컨대 염소이고, 나머지 치환기들은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
반응은 적합하게는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서, 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존해하에 수행한다. 0℃ 내지 80℃ 범위의 온도가 적합하게 이용된다. 대안적으로, R50 = CO2H의 경우, 반응은 유기 용매, 예컨대 N-메틸피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 중에서, 보통 적합한 염기 (예를 들면, 트리에틸아민, 후니그 염기)의 존재하에 예를 들면 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 커플링제, 예컨대 HATU, T3P (1-프로판포스폰산 시클릭 무수물) 또는 PyBOP로 활성화시킴으로써 수행할 수 있다.
R2가 화학식 Ib의 기를 나타내고, X3이 NR12CO 또는 NR12SO2인 화학식 IV의 화합물은 상기한 것과 유사한 조건을 이용하여 화학식 XIX의 화합물과 하기 화학식 XXI의 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있다.
<화학식 XXI>
화학식 XIX의 화합물은 표준 환원성 아민화 조건 하에서 화학식 VI의 화합물을 알데히드 또는 케톤과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R2가 하기 화학식 XXII의 기를 나타내는 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XXIII의 화합물을 하기 화학식 XXIV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 산 조건 하에서, 예를 들면 수성 염산 중에서, 승온에서 수행할 수 있다.
<화학식 XXII>
<화학식 XXIII>
<화학식 XXIV>
상기 식에서, R43은 H 또는 메틸이고, R1, R3, R4는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XXIII의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 5>
화학식 A2의 화합물은 화학식 A1의 화합물을 화학식 R3R4NH의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 유기 용매, 예컨대 메탄올 중에서 수행할 수 있다. 50℃ 내지 100℃ 범위의 온도가 바람직하다.
R1이 메틸인 화학식 A3의 화합물은 화학식 A2의 화합물을 테트라메틸스탄난과 반응시킴으로서 제조할 수 있다. 반응은 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4의 존재하에 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 수행할 수 있다. 50℃ 내지 120℃ 범위의 온도가 바람직하다. R1이 알콕시 또는 알킬티올인 화학식 A3의 화합물은 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 화학식 A2의 화합물을 적절한 알코올 또는 알킬티올과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 A4의 화합물은 화학식 A3의 화합물을 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예컨대 메탄올 중에서 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
R2가 화학식 Ia의 기를 나타내고, 여기서 X1은 CH2이고, X2는 O인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXV의 화합물을 하기 화학식 XXVI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XXV>
<화학식 XXVI>
상기 식에서, LG3은 이탈기, 예컨대 염소, 브롬 또는 메실레이트이고, j, R1, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에서 정의한 바와 같다. 반응은 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 XXV의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 6>
상기 식에서, j, R1, R3, R4 및 R7은 상기 정의한 바와 같고, P'는 수소 또는 보호기이다.
화학식 B2의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 예를 들면 50℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 화학식 B1의 화합물을 구아니딘 또는 구아니딘 카르보네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 B3의 화합물은 화학식 B2의 화합물을 화학식 41RSO2Cl의 화합물과 반응시킨 후, 화학식 R3R4NH의 아민과 반응시킴으로써 두 단계로 제조할 수 있다. 첫번째 단계는 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 후니그 염기의 존재하에 예를 들면 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다. 두번째 단계는 적합한 용매, 예컨대 부탄올 또는 1,2-디옥산 중에서 예를 들면 50℃ 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다. 대안적으로, 반응은 극초단파하에 예를 들면 50℃ 내지 200℃의 온도에서 수행할 수 있다.
R2가 화학식 Ib의 기를 나타내고, 여기서 X3이 NR12CONR13 또는 NR13CONR12인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXVII의 화합물을 하기 화학식 XXVIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 후니그 염기의 존재하에 예를 들면 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.
<화학식 XXVII>
<화학식 XXVIII>
상기 식에서, R51은 Cl-C(O)NR12/R13-으로 정의되고, n, R1, R3, R4, R12, R13, Z1, Y1, A, X4, R9, R5a 및 R8은 상기 정의한 바와 같다.
R2가 화학식 Ib의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 반응식 1과 동일한 방법 및 상기한 가능한 화학을 이용하여 하기 화학식 XXIX 또는 XXX의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이 경로는 예를 들면 화학식 XXIX 및 XXX에서 X3이 S(O)p 또는 O인 경우에 적합하다.
<화학식 XXIX>
<화학식 XXX>
화학식 XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX 및 XXX의 화합물은 시판되는 것이거나, 문헌에서 널리 공지된 것이거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.
당업자는 본 발명의 방법에서 시약에 있는 특정한 관능기, 예컨대 페놀, 히드록실 또는 아미노 기가 보호기로 보호될 필요가 있을 수 있음을 잘 알 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 하나 이상의 보호기를 제거하는 것을 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 사카린 (예를 들면, 모노사카린), 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 1-히드록시-2-나프토에이트 (크시나포에이트), 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 염으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 (회전장애이성질체 포함), 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물의 사용을 포괄한다는 것을 이해할 것이다. 호변이성질체 및 이들의 혼합물의 사용 또한 본 발명의 한 측면을 이룬다. 거울상이성질체적으로 순수한 형태가 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약으로서, 특히 toll-유사 수용체 (특히 TLR7) 활성의 조절제로서의 활성을 가지며, 따라서 하기 질환의 치료에 사용될 수 있다:
1. 호흡관: 기도의 폐쇄성 질환, 예컨대 천식, 예컨대 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유도된, 약물-유도된 (예컨대, 아스피린 및 NSAID-유도된) 및 먼지-유도된 천식, 간헐성 및 지속성 둘 다, 및 모든 중증도, 및 다른 원인의 기도 과민반응; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부의 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 원인불명의 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항신생물 요법의 섬유증 합병증, 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관의 혈관염 및 혈전 장애, 및 폐 고혈압증; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증 및 분비 상태와 관련된 만성 기침, 및 의원성 기침의 치료; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물중독성 비염, 및 혈관운동성 비염; 다년성 및 계절성 알레르기성 비염, 예컨대 신경성 비염 (고초열); 비강 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (예컨대 SARS) 및 아데노바이러스로 인한 감염;
2. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성 피부병, 및 지연형 과민성 반응; 식물- 및 광 피부염; 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평태선, 경화 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관, 독성 홍반, 피부 호산구증다증, 원형 탈모증, 남성형 탈모, 스위트(Sweet) 증후군, 웨버-크리스챤(Weber-Christian) 증후군, 다형 홍반; 봉와직염, 감염성 및 비-감염성 둘 다; 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 이형성 병변; 약물-유도된 장애, 예컨대 고정 약진;
3. 눈: 안건염; 결막염, 예컨대 다년성 및 봄철 알레르기성 결막염; 홍채염; 전방 및 후방 포도막염; 맥락막염; 망막에 발병하는 자가면역성, 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예컨대 교감신경 안염; 사르코이드증; 감염, 예컨대 바이러스성, 진균성, 및 박테리아성;
4. 비뇨생식기: 신장염, 예컨대 간질성 및 사구체신염; 신증후군; 방광염, 예컨대 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 후너(Hunner) 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음부질염; 페로니(Peyronie) 질환; 발기부전 (남성 및 여성 둘 다);
5. 동종이식 거부반응: 예를 들면 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식후 또는 수혈후 급성 및 만성; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
6. 다른 자가면역성 및 알레르기성 장애, 예컨대 류마티스성 관절염, 과민성 장 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 그레이브즈(Graves) 질환, 애디슨(Addison) 질환, 진성 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산구성 근막염, 과-IgE 증후군, 항인지질 증후군 및 사자리(Sazary) 증후군;
7. 종양학: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양을 비롯한 일반적인 암, 및 골수에 발병하는 악성 종양 (예컨대, 백혈병) 및 림프증식계에 발병하는 악성 종양, 예컨대 호지킨(Hodgkin) 및 비-호지킨 림프종의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발, 및 부신생물성 증후군의 예방 및 치료; 및
8. 감염성 질환: 바이러스 질환, 예컨대 생식기 혹, 보통 사마귀, 족저 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 포진 바이러스, 전염성 연속종, 천연두, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 시토메갈로바이러스 (CMV), 대상 포진 바이러스 (VZV), 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자, 파라-인플루엔자; 박테리아 질환, 예컨대 결핵 및 마이코박테리움 아비움, 나병; 다른 감염성 질환, 예컨대 진균성 질환, 클라미디아, 칸디다, 아스퍼길루스, 크립토코커스 수막염, 뉴모시스티스 카르니이(pneumocystis carnii), 크립토스포리디아증, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 트리파노솜 감염 및 레슈마니아증.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥상, 용어 "요법"은 또한 달리 특정하게 언급되지 않는다면 "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료학적으로"는 그에 따라 파악되어야 한다.
예방은 해당 질환 또는 상태의 우발에 의해 이전에 고통받은 적이 있거나 또는 달리 그의 위험이 증가된 것으로 고려되는 사람을 치료하는 것과 특히 관련이 있는 것으로 예상된다. 특정한 질환 또는 상태의 발병 위험이 있는 사람에는 일반적으로 상기 질환 또는 상태의 가족력이 있는 사람, 또는 상기 질환 또는 상태가 발병하기 특히 쉬운 것으로 유전자 시험 또는 스크리닝에 의해 확인된 사람이 포함된다.
특히, 본 발명의 화합물 (제약상 허용되는 염 포함)은 천식, COPD, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 암, B형 간염, C형 간염, HIV, HPV, 박테리아 감염 및 피부병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 추가로 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 세포 성장을 포함하거나 그로부터 발생한 질환 또는 상태 (예를 들면, 암)를 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 (예를 들면, 천식 또는 COPD)를 치료하거나 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 언급한 치료학적 용도와 관련하여, 투여되는 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방법, 목적하는 치료, 및 발병한 장애에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 흡입하는 경우 0.05 마이크로그램/킬로그램 체중 (㎍/kg) 내지 100 마이크로그램/킬로그램 체중 (㎍/kg)의 범위일 수 있다. 대안적으로, 화합물을 경구로 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 0.01 마이크로그램/킬로그램 체중 (㎍/kg) 내지 100 밀리그램/킬로그램 체중 (mg/kg)의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 있는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들면 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 ％w (중량 백분율), 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 ％w, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70 ％w, 훨씬 더 바람직하게는 0.10 내지 50 ％w의 활성 성분 (모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 함)을 포함할 것이다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은 국소적으로 (예를 들면, 피부로, 또는 폐 및/또는 기도로), 예를 들면 크림, 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸 및 건조 분말 제형의 형태로, 예를 들면 터부헤일러(Turbuhaler®)로 공지된 흡입 기구의 제형으로; 또는 전신으로, 예를 들면 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해; 또는 주사를 위한 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 비경구 투여에 의해 (예컨대, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입); 또는 좌제의 형태로 직장 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 (제약상 허용되는 염 포함)의 건조 분말 제형 및 가압식 HFA 에어로졸은 경구 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입의 경우, 화합물은 바람직하게는 미분된다. 미분된 화합물은 바람직하게는 10 마이크로미터 (㎛) 미만의 질량 평균 직경을 가지며, 분산제, 예컨대 C8-C20 지방산 또는 그의 염 (예를 들면, 올레산), 담즙염, 인지질, 알킬 사카라이드, 과불소화 또는 폴리에톡실화 계면활성제, 또는 다른 제약상 허용되는 분산제의 도움에 의해 추진제 혼합물에 현탁될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기를 이용하여 투여될 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 투여 흡입기일 수 있으며, 호흡 작동식 건조 분말 흡입기일 수 있다.
미분된 본 발명의 화합물을 담체 물질, 예를 들면 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알코올, 또는 또다른 폴리올과 혼합하는 것이 가능하다. 적합한 담체는 당, 예를 들면 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨, 및 전분이다. 대안적으로, 미분된 화합물을 또다른 물질로 코팅할 수 있다. 분말 혼합물은 또한 목적하는 투여량의 활성 화합물을 각각 함유하는 경질 젤라틴 캡슐에 분산될 수 있다.
미분된 분말을 흡입하는 동안 파괴되는 구로 가공하는 것 또한 가능하다. 이 구형 분말은 예를 들면 투여 단위에 의해 목적하는 투여량이 계측된 다음, 환자에 의해 흡입되는, 터부헤일러®로 공지된 다중 투여 흡입기의 약물 저장소에 충전될 수 있다. 이 시스템을 이용하여 활성 성분을 담체 물질과 함께 또는 담체 물질 없이 환자에게 전달한다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들면 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들면 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들면 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합된 후, 정제로 압축될 수 있다. 코팅된 정제가 필요한 경우, 상기 기재된 바와 같이 제조된 코어는 예를 들면 아라비아 검, 젤라틴, 활석 및 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축 당 용액으로 코팅될 수 있다. 대안적으로, 정제는 쉽게 휘발되는 유기 용매에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물을 예를 들면 식물성유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제에 대해 상기 언급된 부형제를 이용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제형을 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
경구 적용을 위한 액체 제형은 시럽 또는 현탁액, 예를 들면 본 발명의 화합물과 그 외에 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있다. 임의로 이러한 액체 제형은 착색제, 향미제, 사카린 및/또는 증점제로서 카르복시메틸셀룰로스, 또는 당업자에게 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염)은 또한 상기 상태의 치료를 위해 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제형이 상기 열거된 하나 이상의 상태의 치료를 위한 또다른 치료제 또는 작용제와 동시에 또는 순차적으로 또는 조합 제형으로 투여되는 조합 요법에 관한 것이다.
상기 정의된 항암 치료는 단일 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에도 통상의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학요법은 하기 부류의 항종양제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학적 종양학에서 사용되는 다른 항증식성/항신생물성 약물 및 그의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸라미드 및 니트로소우레아); 항대사산물 (예를 들면, 겜시타빈 및 안티폴레이트, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 및 히드록시우레아); 항종양 항생제 (예를 들면, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들면, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테레 및 폴로키나제 억제제); 및 토포아이소머라제 억제제 (예를 들면, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들면, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐 (예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들면, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 항-침윤제 (예를 들면, c-Src 키나제 부류의 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드 (다사티닙, BMS-354825; 문헌 [J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661]), 및 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들면 이러한 억제제로는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 (예를 들면, 항-erbB2 항체 트라스투주맙 [헤르텝틴(Herceptin™)], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙 [에르비툭스(Erbitux), C225] 및 문헌 [Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29]에 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체)가 있으며, 이러한 억제제로는 또한 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 표피성 성장 인자 부류의 억제제 (예를 들면, EGFR 부류의 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙, 간세포 성장 인자 부류의 억제제, 혈소판-유래된 성장 인자 부류의 억제제, 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들면, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스페라제 억제제, 예를 들면 소라페닙 (BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제, 간세포 성장 인자 부류의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체 (인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제 (예를 들면, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 시클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제가 있음;
(v) 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것 [예를 들면, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 (아바스틴(Avastin™)) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (ZD6474; WO 01/32651의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212의 실시예 240), 바탈라닙 (PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248 (수니티닙; WO 01/60814), 국제 특허 출원 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물, 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들면, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기 열거된 표적을 지정한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어 비정상 유전자, 예컨대 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT를 대체하는 접근법 (유전자-지정된 효소 전구약물 요법), 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 이용하는 것과 같은 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내인성을 증가시키는 요법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법; 및
(ix) 면역요법 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 사이토카인, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자로의 트랜스펙션, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 트랜스펙션된 면역 세포, 예컨대 사이토카인-트랜스펙션된 수지상 세포를 이용하는 접근법, 사이토카인-트랜스펙션된 종양 세포주를 이용하는 접근법, 및 항-유전자형 항체를 이용하는 접근법.
게다가, 염증성 질환 COPD, 천식 및 알레르기성 비염의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 종양 괴사 인자 알파 (TNF-알파) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들면, 레미카데, CDP-870 및 아달리무맙) 및 TNF 수용체 이뮤노글로불린 분자 (예컨대, 엔브렐); 비-선택적인 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소 투여 또는 전신 투여이건 간에) (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린), COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내, 또는 관절내 경로로 투여되건 간에); 메토트렉세이트, 레푸노미드; 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 오라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금 제형과 같은 작용제와 조합할 수 있다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 페노티아진-3-1s, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤즈옥살라민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미드아미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피르루카스트, 아블루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A), 및 BAY x 7195와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LTB4, LTC4, LTD4, 및 LTE4)을 위한 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물과, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 메틸크산타닌, 예컨대 테오필린 및 아미노필린; 선택적인 PDE 동종효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제, 이소형 PDE4D 억제제, 또는 PDE5 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴의, 경구로, 국소적으로 또는 비경구로 적용되는 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물과 위보호 히스타민 제2형 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 히스타민 제4형 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물과, 알파-1/알파-2 아드레날린성 수용체 효능제 혈관수축성 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 수도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 항콜린작용제, 예컨대 무스카린성 수용체 (M1, M2, 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오스신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합과, 베타-아드레날린성 수용체 효능제 (베타 수용체 아형 1-4 포함), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 및 피르부테롤의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물과 인슐린-유사 성장 인자 제I형 (IGF-1) 모방체의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물과, 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물과, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제, 및 젤라티나제 뿐만 아니라, 아그레카나제, 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10), 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물과, 케모카인 수용체 기능의 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11의 길항제 (C-C 부류의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5의 길항제 (C-X-C 부류의 경우) 및 CX3CR1의 길항제 (C-X3-C 부류의 경우)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물과, 사이토킨, 또는 사이토킨 기능의 조절제, 예컨대 알파-, 베타-, 및 감마-인터페론; 인터류킨 (IL), 예컨대 IL1 내지 15, 및 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 사이토킨 신호전달 경로에 대해 작용하는 작용제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물과, 이뮤노글로불린 (Ig) 또는 Ig 제조물, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (오말리주맙)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 또다른 전신 또는 국소-적용 항염증제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 항박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라시클린, 마크로리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입식 아미노글리코시드; 항바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈의 조합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
ㆍ 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제;
ㆍ 선택적인 β2 아드레날린성 수용체 효능제 (예컨대, 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤);
ㆍ 포스포디에스테라제 억제제 (예컨대, PDE4 억제제);
ㆍ 프로테아제 억제제 (예컨대, 호중구 엘라스타제 또는 매트릭스 메탈로프로테아제 MMP-12 억제제);
ㆍ 글루코코르티코이드;
ㆍ 항콜린작용제;
ㆍ 케모카인 수용체 기능의 조절제 (예컨대, CCR1 수용체 길항제); 및
ㆍ 키나제 기능의 억제제 (예컨대, 키나제 p38 또는 IKK)
로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용제
의 (예를 들면, COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료를 위한) 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 활성 성분의 제형, 및
ㆍ 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제;
ㆍ 선택적인 β2 아드레날린성 수용체 효능제;
ㆍ 포스포디에스테라제 억제제;
ㆍ 프로테아제 억제제;
ㆍ 글루코코르티코이드;
ㆍ 항콜린작용제;
ㆍ 케모카인 수용체 기능의 조절제; 또는
ㆍ 키나제 기능의 억제제
인 제2 활성 성분의 제형
을 함께 포함하는, 요법에서 동시, 순차 또는 별도 사용을 위한 제약 생성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 활성 성분의 제형, 및
ㆍ 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제;
ㆍ 선택적인 β2 아드레날린성 수용체 효능제;
ㆍ 포스포디에스테라제 억제제;
ㆍ 프로테아제 억제제;
ㆍ 글루코코르티코이드;
ㆍ 항콜린작용제;
ㆍ 케모카인 수용체 기능의 조절제; 또는
ㆍ 키나제 기능의 억제제
인 제2 활성 성분의 제형, 및
그를 필요로 하는 환자에게 상기 제형을 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것에 대한 지침서
를 포함하는, 키트를 제공한다.
본 발명은 하기 예시적인 실시예를 참고하여 추가로 설명될 것이다.
<실시예>
달리 언급하지 않는 한, 질소하에 반응을 수행하고, 유기 용액은 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. RPHPLC는 완충액으로서 아세토니트릴, 및 적절한 경우 수성 아세트산암모늄, 암모니아, 포름산 또는 트리플루오로아세트산 중 하나를 사용하고 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C8, 엑스테라(Xterra), 엑스브릿지(XBridge) 또는 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) 컬럼을 이용하는 역상 정제용 HPLC를 의미한다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 상에서 수행하였다. SCX로의 처리는, 혼합물을 SCX 상에 흡수시켜, 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 아세토니트릴로 용리시킨 다음, 유리 염기 생성물을 수성 암모니아/메탄올로 용리시키는 것을 의미한다.
실시예에서 하기 약어를 사용하였다:
EtOAc: 에틸 아세테이트
DCM: 디클로로메탄
NMP: N-메틸피롤리디논
NBS: N-브로모숙신이미드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭사이드
THF: 테트라히드로푸란
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
TFA: 트리플루오로아세트산
HCl: 염화수소
K2CO3: 탄산칼륨
NaHCO3: 탄산수소나트륨
TEA: 트리에틸아민
MeCN: 아세토니트릴
Pd/C: 탄소상 팔라듐
T3P: 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
PS-TBD: 폴리스티렌 결합된 1,5,7-트리아자바이시클로[4.4.0]데스-5-엔
MTBE: tert-부틸 메틸 에테르
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 히드라이드
Pd-118: 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드
KOH: 수산화칼륨
sat.: 포화
aq.: 수성
Et2O: 디에틸에테르
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
TMS-Cl: 트리메틸실릴클로라이드
conc.: 진한
rt: 실온
h: 시간
min: 분
M: 몰
MS: 질량 분석법
PyBop: 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
APCI: 대기압 화학적 이온화 방법
ESI: 전기 분무 이온화 방법
NMR: 핵 자기 공명
장비 설명:
ο XRPD - 패널리티컬 큐빅스 프로(PANalytical CubiX PRO) 기계, 2° 내지 40°2Ø의 스캔 범위에 걸쳐 0.02° 증분 당 100 초 노출을 이용하는 Ø - Ø 형태. X-선을 45 kV 및 40 mA에서 작동하는 구리 미세 장초점 시험관에 의해 생성하였다. 구리 X-선의 파장은 1.5418Å이었다. 데이타를 대략 2 mg의 화합물이 놓인 제로 백그라운드 홀더에서 수집하였다. 상기 홀더는 비회절면을 따라 절단한 다음, 광학 정단면 상에서 연마시킨 규소의 단결정으로부터 제조하였다. 이 표면 상에 입사된 X-선은 브래그(Bragg) 소광에 의해 무효화시켰다.
실시예 1
메틸 2-(3-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트
(i) 6-메틸-N4-펜틸피리미딘-2,4-디아민
2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘 (10 g) 및 펜틸아민 (20 ml)을 디옥산 (100 mL)과 합하고, 42 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 DCM에 녹이고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜, 부제 화합물 8.3 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 195 ESI
(ii) 5-요오도-6-메틸-N4-펜틸피리미딘-2,4-디아민
DCM (300 mL) 중 요오드 (11.92 g)의 용액을 물 (200 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (8.3 g) 및 수산화나트륨 (3.42 g)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고, 나트륨 메타바이술페이트 용액에 이어 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물을 DCM:MeOH; 95:5로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 11 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 321 ESI
(iii) tert-부틸 3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-이닐카르바메이트
tert-부틸 프로프-2-이닐카르바메이트 (7.27 g)를 THF (50 mL)에 용해시키고, 질소로 간단히 퍼징한 다음, 요오드화구리(I) (0.298 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 단계 (ii)로부터의 생성물 (5 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.903 g) 및 TEA (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 20 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, SCX 수지를 통해 정제하였다. 생성물을 DCM:MeOH 95:5로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 부제 화합물 3.7 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 348 ESI
(iv) tert-부틸 3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필카르바메이트
단계 (iii)으로부터의 생성물 (3.7 g)을 EtOH (100 mL)에 용해시킨 다음, 5％ Pd/C (300 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 bar에서 16 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켜, 부제 화합물 3.8 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 352 ESI
(v) 5-(3-아미노프로필)-6-메틸-N4-펜틸피리미딘-2,4-디아민
단계 (iv)로부터의 생성물 (3.8 g)을 DCM (100 mL) 및 TFA (35 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 녹였다. 생성물을 SCX 수지를 통해 정제하여, 부제 화합물 2.3 g을 수득하였다.
(vi) 메틸 2-(3-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트
단계 (v)로부터의 생성물 (1 g)을 THF (30 mL)에 녹인 다음, 아세트산 (0.239 g, 0.23 ml) 및 메틸 2-(3-포르밀페닐)아세테이트 (0.709 g)에 이어 MeOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한 다음, 수소화붕소나트륨 (0.1506 g)을 첨가하였다. 2 시간 후, 추가 분량의 수소화붕소나트륨 (0.0452 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 수소화붕소나트륨 (0.1506 g)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 DCM:MeOH 97:3 -> 80:20으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.5 g을 수득하였다.
실시예 2
메틸 2-(4-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트
실시예 1의 단계 (v)로부터의 생성물 (0.3 g) 및 메틸 2-(4-포르밀페닐)아세테이트 (0.213 g)를 THF (20 mL)와 합하고, 아세트산 (0.072 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (0.0677 g) 및 MeOH (3 액적)를 첨가하고, 반응 혼합물을 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 MeOH에 용해시키고, RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.3 g을 수득하였다.
실시예 3
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
(i) 메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-클로로아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
실시예 1로부터의 생성물 (0.1 g)을 MeCN (10 mL)에 용해시키고, 클로로아세틸 클로라이드 (0.027 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜, 부제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
LC-MS m/z 490 ESI
(ii) 메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
단계 (i)로부터의 생성물 (0.1 g)을 MeOH에 용해시키고, 디메틸아민 (MeOH 중 2M, 0.61 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 24 mg을 수득하였다.
실시예 4
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 3의 방법에 의해 실시예 2로부터의 생성물 및 적절한 아민을 이용하여 제조하였다.
실시예 5 내지 10은 실시예 3의 방법 및 적절한 아민을 이용하여 제조하였다.
실시예 5
(S)-메틸 1-(2-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)(3-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복실레이트
실시예 6
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
실시예 7
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
실시예 8
메틸 2-(3-((2-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
실시예 9
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
실시예 10
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
실시예 11
메틸 4-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)(3-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)-4-옥소부타노에이트
실시예 1로부터의 생성물 (61 mg), 모노-메틸 숙시네이트 (23.4 mg) 및 TEA (0.062 ml)를 DCM (15 ml)에 용해시킨 다음, HATU (61.7 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 녹이고, 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 32 mg을 무색 검으로서 수득하였다.
실시예 12
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-4-(디메틸아미노)부탄아미도)메틸)페닐)아세테이트
실시예 1로부터의 생성물 (58 mg), 4-(디메틸아미노)부티르산 히드로클로라이드 (28.2 mg) 및 TEA (0.059 mL)의 교반 DCM (15 mL) 용액에 질소하에 HATU (58.7 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 녹이고, 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 5 mg을 수득하였다.
실시예 13
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)메틸술폰아미도)메틸)페닐)아세테이트
DCM에 용해된 실시예 1로부터의 생성물 (70 mg)의 교반 용액에 질소하에 메탄술포닐 클로라이드 (16 ㎕) 및 TEA (28.3 ㎕)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 재용해시키고, 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 32 mg을 수득하였다.
실시예 14
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미도)메틸)페닐)아세테이트
DCM (5 mL)에 용해된 실시예 1로부터의 생성물 (80 mg)의 교반 용액에 질소하에 1-메틸이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (38.4 mg) 및 TEA (0.032 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 재용해시키고, 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 69 mg을 수득하였다.
실시예 15
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 3의 방법에 의해 실시예 2로부터의 생성물 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 이용하여 제조하였다.
실시예 16
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-3-(디메틸아미노)프로판아미도)메틸)페닐)아세테이트
실시예 1로부터의 생성물 (80 mg) 및 3-(디메틸아미노)프로판산 히드로클로라이드 (45 mg)를 DCM (5 mL)과 합한 다음, TEA (73 mg) 및 HATU (101 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 32 mg을 수득하였다.
실시예 17
메틸 2-(3-((4-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)부틸아미노)메틸)페닐)아세테이트
(i) 벤질 4-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)부트-3-이닐카르바메이트
벤질 부트-3-이닐카르바메이트 (0.666 g)를 THF (20 mL)에 용해시키고, 질소로 간단히 퍼징하고, 요오드화구리(I) (0.042 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 실시예 1의 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.7 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.126 g) 및 TEA (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 감압하에 증발시키고, MeOH를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 SCX 수지를 통해 정제한 다음, DCM:MeOH (95:5)로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 부제 화합물 0.4 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 396 ESI
(ii) 5-(4-아미노부틸)-6-메틸-N4-펜틸피리미딘-2,4-디아민
단계 (i)로부터의 생성물 (0.2 g)을 EtOH (20 mL)에 첨가한 다음, EtOH (5 mL) 중 5％ Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 bar에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과한 다음, EtOH (5 ml) 중 20％ Pd(OH)2/C (100 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 bar에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켜, 부제 화합물 0.06 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 266 ESI
(iii) 메틸 2-(3-((4-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)부틸아미노)메틸)페닐)아세테이트
THF (10 mL) 중 단계 (ii)의 생성물 (0.06 g), 메틸 2-(3-포르밀페닐)아세테이트 (0.0403 g) 및 아세트산 (0.0136 g)에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.1102 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 72 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 산성화시키고, SCX 수지를 통해 정제한 다음, RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 6 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z 428 ESI
실시예 18
(S)-메틸 2-(4-((3-(2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트
(i) (E)-tert-부틸 헵트-2-에노에이트
THF (100 mL) 중 발레르알데히드 (5.81 g)의 용액에 tert-부톡시카르보닐메틸렌트리페닐포스포란 (25.4 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 슬러리화하고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 이소헥산 중 3％ EtOAc로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 8.5 g을 수득하였다.
(ii) (S)-tert-부틸 3-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)헵타노에이트
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 27.66 ml)을 -78℃에서 THF (150 mL) 중 (S)-N-벤질-1-페닐에탄아민 (15.59 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, THF (50 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (8.5 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 생성물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시키고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 5％ EtOAc로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 12.7 g을 수득하였다.
(iii) (S)-3-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)헵탄산
단계 (ii)로부터의 생성물 (12 g)을 DCM (40 mL) 및 TFA (2 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 부제 화합물 17 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 340 ESI
(iv) (S)-3-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)헵탄-1-올
단계 (iii)으로부터의 생성물 (12 g)을 THF (120 mL)에 용해시키고, 보란-테트라히드로푸란 복합체 (THF 중 1M, 132.3 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, MeOH에 이어 2M HCl (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 녹이고, SCX 수지를 통해 정제하고, 잔류물을 이소헥산 중 10-20％ EtOAc로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여, 부제 화합물 6 g을 수득하였다.
(v) (S)-3-아미노헵탄-1-올
EtOH (25 mL) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (5 g) 및 5％ Pd/C (0.5 g)의 용액을 5 bar하에 실온에서 5 일 동안 수소화시켰다. 추가 분량의 5％ Pd/C (1.5 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5 bar하에 실온에서 1 일 더 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜, 부제 화합물 1.8 g을 수득하였다.
(vi) tert-부틸 3-(2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)프로프-2-이닐카르바메이트
tert-부틸 프로프-2-이닐카르바메이트 (3.11 g), 4-클로로-5-요오도-6-메틸피리미딘-2-아민 (1.8 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.469 g)를 TEA (100 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 3 분 동안 퍼징한 다음, 요오드화구리(I) (0.254 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 아세트산 (1 mL)으로 산성화시키고, SCX에 의해 정제하고, DCM 중 10％ MeOH 및 0.25％ 암모니아 (7N)로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 부제 화합물 0.93 g을 수득하였다.
(vii) (S)-tert-부틸 3-(2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)프로프-2-이닐카르바메이트
단계 (vi)으로부터의 생성물 (200 mg) 및 단계 (v)로부터의 생성물 (177 mg)을 부탄-1-올 (5 mL) 중에서 합하고, CEM 극초단파하에 120℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 EtOAc 중 5％ MeOH로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 170 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z 392 ESI
(viii) (S)-tert-부틸 3-(2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)프로필카르바메이트
EtOH (5 mL) 중 단계 (vii)으로부터의 생성물 (100 mg) 및 Pd/C (30 mg)를 3 bar하에 실온에서 16 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켜, 부제 화합물 76 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z 396 ESI
(ix) (S)-3-(2-아미노-5-(3-아미노프로필)-6-메틸피리미딘-4-일아미노)헵탄-1-올
단계 (viii)으로부터의 생성물 (76 mg)을 DCM (5 mL) 및 TFA (5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질 MeOH (5 mL)에 용해시키고, SCX에 의해 정제하였다. 생성물을 THF (10 mL)에 용해시킨 다음, 물 (5 mL) 중 수산화리튬 (12.2 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열하고, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 부제 생성물 40 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z 297 ESI
(x) (S)-메틸 2-(4-((3-(2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트
THF (5 mL) 중 단계 (ix)로부터의 생성물 (57 mg)의 용액에 (4-포르밀페닐)아세트산 메틸 에스테르 (51 mg) 및 아세트산 (0.011 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (90 mg)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. TEA (0.013 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 재용해시키고, RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 2.7 mg을 수득하였다.
실시예 19
(S)-메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
실시예 18로부터의 생성물 (5.7 mg)을 아세토니트릴 (2 mL)에 용해시키고, 클로로아세틸 클로라이드 (0.991 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, MeOH (1 mL) 중 디메틸아민 (MeOH 중 2M, 0.016 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반한 다음, 추가의 디메틸아민 (MeOH 중 2M, 0.016 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 더 교반하였다. 추가 분취량의 디메틸아민 (0.039 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.5 mg을 수득하였다.
실시예 20
메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트
(i) [3-(2-아미노-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일메틸)]-벤조산 에틸 에스테르
구아니딘 카르보네이트 (2.71 g)를 EtOH (40 mL) 중 3-(2-에톡시카르보닐-3-옥소-부틸)-벤조산 메틸 에스테르 (2.12 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 (30 mL)에 현탁시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 EtOAc (30 mL)에 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 부제 화합물 2.12 g을 무색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
(ii) [3-(2-아미노-4-클로로-6-메틸-피리미딘-5-일메틸)]-벤조산 에틸 에스테르
단계 (i)로부터의 생성물 (1.9 g)을 옥시염화인 (30 mL)에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 옥시염화인을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 혼합물의 pH를 중탄산나트륨을 이용하여 대략 pH 7로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 1.65 g을 담황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
(iii) [3-(2-아미노-4-메틸-6-펜틸아미노-피리미딘-5-일메틸)]-벤조산 에틸 에스테르
펜틸아민 (2.5 mL)을 NMP (3 mL) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (1.65 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 15 시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)를 첨가하였다. 수성상을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 2％ -> 5％ MeOH로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 0.7 g을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
(iv) [3-(2-아미노-4-메틸-6-펜틸아미노-피리미딘-5-일메틸)-페닐]-메탄올
THF (10 mL) 중 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.7 g)의 용액을 0℃에서 THF (10 mL) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (THF 중 1M, 4.1 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 황산나트륨 10수화물 (10 g)을 첨가하고, 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 포화 수성 염화암모늄 (20 mL)으로 희석하였다. 수성상을 분리하고, 유기상을 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 0.60 g을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
(v) 5-(3-클로로메틸-벤질)-6-메틸-N4-펜틸-피리미딘-2,4-디아민
티오닐 클로라이드 (0.17 mL)를 실온에서 DCM (10 mL) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.60 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 0.62 g을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
(vi) [3-(2-아미노-4-메틸-6-펜틸아미노-피리미딘-5-일메틸)-페닐]-아세토니트릴
시안화칼륨 (0.61 g)을 DMSO (5 mL) 및 DMF (5 mL) 중 단계 (v)로부터의 생성물 (0.62 g)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 희석하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 0.59 g을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
(vii) 메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트
수산화칼륨의 5M 수용액 (5 mL)을 MeOH (10 mL) 중 단계 (vi)으로부터의 생성물 (0.59 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 15 시간 동안 교반하고, 냉각시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성상을 진한 HCl에 의해 pH 7로 산성화시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (10 mL)에 용해시키고, 진한 황산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)에 붓고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 5％ MeOH로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.24 g을 수득하였다.
실시예 21
메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
(i) 메틸 4-(2-(에톡시카르보닐)-3-옥소부틸)-3-메톡시벤조에이트
수소화나트륨 (광유 중 60％; 1.45 g)을 0℃에서 THF (60 mL) 중 에틸 아세토아세테이트 (4.4 mL)의 용액에 10 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, THF (40 mL) 중 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (7.5 g)의 용액을 10 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가온시키고, 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 얼음/물 (300 mL)에 조심해서 붓고, 30 분 동안 교반하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 조 생성물을 수득하였다. 반응을 동일한 규모로 반복하고, 조 생성물의 두 배치를 합하고, 이소헥산 중 20-30％ EtOAc로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 14.70 g을 무색 오일로서 수득하였다.
(ii) 메틸 4-((2-아미노-4-히드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트
구아니딘 카르보네이트 (8.73 g)를 MeOH (200 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (14.7 g)의 용액에 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 16 시간 동안 교반하고, 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (50 mL)에 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 세척하여, 부제 화합물 8.60 g을 무색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
(iii) 메틸 4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트
단계 (ii)로부터의 생성물 (8.6 g)을 옥시염화인 (50 ml)에 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 옥시염화인을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 현탁액을 NaHCO3에 의해 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 부제 화합물 9.05 g을 수득하였다.
(iv) 메틸 4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트
펜틸아민 (7.2 mL)을 NMP (80 mL) 중 단계 (iii)으로부터의 생성물 (5 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 150℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (20 mL)에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 부제 화합물 1.2 g을 무색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
(v) (4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)메탄올
THF (50 mL) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (2.4 g)의 용액을 0℃에서 질소하에 THF (50 mL) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (THF 중 1M; 12.89 mL)의 교반 용액에 10 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc (20 mL)를 10 분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 분 더 교반하였다. 혼합물을 2M NaOH (300 mL)에 조금씩 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 생성된 2상 여과물을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (200 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 DCM 중 5 -> 10％ MeOH로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 0.94 g을 무색 검으로서 수득하였다.
(vi) 5-(4-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸-N4-펜틸피리미딘-2,4-디아민
티오닐 클로라이드 (0.239 mL)를 질소하에 DCM (20 mL) 중 단계 (v)로부터의 생성물 (0.94 g)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 0.99 g을 무색 검으로서 수득하였고, 이를 정제없이 사용하였다.
(vii) 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세토니트릴
시안화칼륨 (0.53 g)을 질소하에 DMSO (10 mL) 및 DMF (10 mL) 중 단계 (vi)으로부터의 생성물 (0.99 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 DCM 중 5％ MeOH로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 0.6 g을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
(viii) 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산
수산화칼륨의 5M 수용액 (5 mL)을 MeOH (10 mL) 중 단계 (vii)으로부터의 생성물 (0.60 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 수성 혼합물을 2M HCl에 의해 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 부제 화합물 0.329 g을 무색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
(ix) 메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
단계 (vii)으로부터의 생성물 (0.329 g)을 황산 (2 mL) 및 MeOH (4 mL)의 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 무색 검을 수득하였고, 이를 헥산 (5 mL)으로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 0.089 g을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 22
메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트
(i) 메틸 4-(2-(에톡시카르보닐)-3-옥소부틸)-3-플루오로벤조에이트
수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액; 2.45 g)을 0℃에서 질소하에 THF (60 mL) 중 에틸 아세토아세테이트 (7.5 mL)의 용액에 10 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, THF (40 mL) 중 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트 (12.1 g)의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 65℃로 가열하고, 냉각시켰다. 혼합물을 얼음/물 (300 mL)에 조심해서 붓고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 중 10 -> 20％ EtOAc로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 11.10 g을 무색 오일로서 수득하였다.
(ii) 메틸 4-((2-아미노-4-히드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트
구아니딘 카르보네이트 (6.86 g)를 MeOH (200 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (11.1 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 (50 mL)에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하여, 부제 화합물 6.60 g을 무색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
(iii) 메틸 4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트
단계 (ii)로부터의 생성물 (6.6 g)을 질소하에 옥시염화인 (40 ml)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 옥시염화인을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 조심해서 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성상을 NaHCO3에 의해 중화시키고, 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 MeCN (40 mL)에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하여, 부제 화합물 3.70 g을 크림색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
(iv) 메틸 4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트
펜틸아민 (5.82 mL)을 디옥산 (50 mL) 중 단계 (iii)으로부터의 생성물 (3.1 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 50 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 DCM 중 2 -> 5％ MeOH로 용리시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 1.52 g을 황색 고체로서 수득하였다.
(v) (4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)메탄올
THF (30 mL) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (1.52 g)의 용액을 0℃에서 질소하에 THF (30 mL) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (THF 중 1M; 8.43 mL)의 교반 용액에조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 mL)를 반응 혼합물에 조심해서 첨가하고, 혼합물을 2M NaOH (100 mL)에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 중 2 -> 5％ MeOH로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 0.85 g을 황색 오일로서 수득하였다.
(vi) 5-(4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)-6-메틸-N4-펜틸피리미딘-2,4-디아민
티오닐 클로라이드 (0.224 mL)를 질소하에 DCM (15 mL) 중 단계 (v)로부터의 생성물 (0.85 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발에 의해 건조시켜, 부제 화합물 0.85 g을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 정제없이 사용하였다.
(vii) 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세토니트릴
시안화칼륨 (0.473 g)을 DMSO (10 mL) 및 DMF (10 mL) 중 단계 (vi)으로부터의 생성물 (0.85 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 DCM 중 0 -> 5％ MeOH로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 0.530 g을 황색 고체로서 수득하였다.
(viii) 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세트산
수산화칼륨의 5M 수용액 (3.10 mL)을 MeOH (6 mL) 중 단계 (vii)의 생성물 (0.53 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 15 시간 동안 교반하고, 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 수용액을 진한 HCl에 의해 대략 pH 7로 조정하였다. 수성상을 DCM 및 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 0.547 g을 무색 고체로서 수득하였다.
(ix) 메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트
황산 (3 ml)을 MeOH (6 mL) 중 단계 (viii)으로부터의 생성물 (0.54 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 70℃로 가열하고, 냉각시켰다. 혼합물을 냉수 (10 mL)로 희석하고, NaHCO3를 이용하여 pH를 대략 7로 조정하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.08 g을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 23
메틸 2-(4-(2-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세테이트
(i) {4-[2-({3-[2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일]프로필}아미노)-2-옥소에틸]페닐}아세트산
T3P (1.591 ml, THF 중 1.57M)의 용액을 THF (15 mL) 중 실시예 1의 단계 (v)로부터의 생성물 (0.2 g), TEA (0.333 ml) 및 2,2'-(1,4-페닐렌)디아세트산 (0.463 g)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
LC-MS m/z 428 APCI+
(ii) 메틸 2-(4-(2-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세테이트
단계 (i)로부터의 생성물을 MeOH (20 mL)에 녹인 다음, 디옥산 중 HCl의 용액 (4M, 0.3 ml)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.032 g을 수득하였다.
실시예 24
메틸 2-(3-(2-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 23의 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 25
메틸 2-(3-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)메틸)페녹시)아세테이트
실시예 1의 단계 (v)로부터의 생성물 (0.2 g)을 THF (10 mL)에 용해시킨 다음, 메틸 2-(3-포르밀페녹시)아세테이트 (0.154 g)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (0.0301 mg)을 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.038 g을 수득하였다.
실시예 26
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(3-(4-(메틸술포닐)페닐)피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 2로부터의 생성물 및 적절한 아민을 이용하여 실시예 3의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 27
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-모르폴리노아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 2로부터의 생성물 및 적절한 아민을 이용하여 실시예 3의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 28
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(4-페닐피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 2로부터의 생성물 및 적절한 아민을 이용하여 실시예 3의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 29
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 2로부터의 생성물 및 적절한 아민을 이용하여 실시예 3의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 30
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
(i) (4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)메탄올
디이소부틸알루미늄 히드라이드의 용액 (헥산 중 1M, 5.44 mL)을 0℃에서 THF (10 mL) 중 실시예 21의 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.5 g)의 현탁액에 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 mL)를 조심해서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 얼음/물 (100 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 부제 화합물 0.39 g을 수득하였다.
(ii) 4-클로로-5-(4-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2-아민
티오닐 클로라이드 (0.12 mL)를 0℃에서 DCM (10 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (0.39 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 (0.40 g)을 수득하였고, 이를 정제없이 사용하였다.
(iii) 2-(4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐) 아세토니트릴
시안화칼륨 (0.17 g)을 DMSO (5 mL) 및 DMF (5 mL) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.40 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 부제 화합물 0.20 g을 수득하였다.
(iv) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세토니트릴
(S)-2-아미노펜탄-1-올 (0.136 g)을 NMP (2 mL) 중 단계 (iii)으로부터의 생성물의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 50 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 DCM 중 5 -> 10％ MeOH의 구배로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 0.095 g을 수득하였다.
(v) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산
수산화칼륨의 5M 수용액 (0.5 mL)을 MeOH (1 mL) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.095 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 15 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 수용액을 진한 HCl을 이용하여 대략 pH 7로 조정하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 부제 화합물 0.09 g을 수득하였다.
(vi) (S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
진한 황산 (0.3 mL)을 MeOH (1 mL) 중 단계 (v)로부터의 생성물 (0.09 g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 70℃에서 3 시간 동안 가열한 다음, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.007 g을 수득하였다.
실시예 31
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
(i) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산
(S)-3-아미노헵탄-1-올 (108 mg)을 부탄-1-올 (2 mL) 중 실시예 30의 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.1 g)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 180℃에서 3 시간 동안 CEM 극초단파하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 5M 수성 수산화칼륨 (0.5 mL)으로 희석하고, 150℃에서 3 시간 동안 CEM 극초단파하에 가열하였다. 혼합물을 진한 HCl에 의해 대략 pH 7로 조정하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 부탄-1-올로 추출하고, 합한 유기상을 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 0.124 g을 수득하였다.
(ii) (S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
진한 HCl (1 mL)을 MeOH (2 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (0.1 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)에 붓고, 수성상을 NaHCO3의 첨가에 의해 대략 pH 7로 조정하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.018 g을 수득하였다.
실시예 32
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
(i) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산
(S)-2-아미노헥산-1-올 (0.077 g)을 부탄-1-올 (2 mL) 중 실시예 30의 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.1 g)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 180℃에서 2 시간 동안 CEM 극초단파하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 5M 수성 수산화칼륨 (0.5 mL)으로 희석하고, 100℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진한 HCl에 의해 대략 pH 7로 조정하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 부탄-1-올로 추출하고, 합한 유기상을 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 0.1 g을 수득하였다.
(ii) (S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
진한 염산 (1 mL)을 MeOH (2 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (0.1 g)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)에 부었다. 혼합물을 NaHCO3의 첨가에 의해 대략 pH 7로 조정하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.014 g을 수득하였다.
실시예 33
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트
(i) (4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)메탄올
디이소부틸알루미늄 히드라이드의 용액 (헥산 중 1M, 8.8 mL)을 0℃에서 THF (10 mL) 중 실시예 22의 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.78 g)의 현탁액에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 얼음/물 (100 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 부제 화합물 0.3 g을 수득하였다.
(ii) 4-클로로-5-(4-(클로로메틸)-2-플루오로벤질)-6-메틸피리미딘-2-아민
티오닐 클로라이드 (0.078 mL)를 DCM (5 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (0.30 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 0.13 g을 수득하였다.
(iii) 2-(4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세토니트릴
시안화칼륨 (0.056 g)을 DMSO (1 mL) 및 DMF (1 mL) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.13 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 다음, EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 유기상을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 부제 화합물 0.12 g을 수득하였다.
(iv) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세토니트릴
(S)-3-아미노헵탄-1-올 (0.135 g)을 NMP (2 mL) 중 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.12 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 48 시간 동안 가열한 다음, 170℃에서 8 시간 더 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 0.11 g을 수득하였다.
(v) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세트산
수산화칼륨의 5M 수용액 (0.58 mL)을 MeOH (1.5 mL) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.11 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수성 잔류물을 진한 HCl에 의해 대략 pH 7로 조정하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 부제 화합물 0.102 g을 수득하였다.
(vi) (S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트
진한 황산 (0.3 mL)을 MeOH (1 mL) 중 단계 (v)로부터의 생성물 (0.08 g)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (2 mL)로 희석하고, NaHCO3로 중화시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.005 g을 수득하였다.
실시예 34
메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
(i) 에틸 3-옥소-2-(4-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)벤질)부타노에이트
에틸 아세토아세테이트 (11.7 ml)를 0℃에서 질소하에 THF (200 ml) 중 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 3.8 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 1 시간 후, THF (50 ml) 중 2-(4-(클로로메틸)벤질옥시)테트라히드로-2H-피란 (22.2 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 요오드화칼륨 (16 g)을 첨가하고, 환류하에 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 에테르 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 20％ EtOAc로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 15.66 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 333 APCI-
(ii) 2-아미노-6-메틸-5-(4-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)벤질)피리미딘-4-올
EtOH (150 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (15.66 g) 및 구아니딘 카르보네이트 (8.7 g)의 혼합물을 환류하에 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 물에 이어 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜, 부제 화합물 11.58 g을 수득하였다.
(iii) 2-아미노-6-메틸-5-(4-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)벤질)피리미딘-4-일 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트
2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (3.65 g)를 실온에서 질소하에 DCM (100 ml) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (5 g), TEA (4.2 mL) 및 DMAP (0.2 g)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, NaHCO3 수용액과 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 6.49 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 512 APCI+
(iv) 6-메틸-N4-펜틸-5-(4-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)벤질)피리미딘-2,4-디아민
1-부탄올 중 단계 (iii)으로부터의 생성물 (6.49 g) 및 n-펜틸아민 (7.34 ml)의 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 8％ MeOH/DCM으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 3.4 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 399 APCI+
(v) (4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)메탄올
2M HCl (10 ml)을 MeOH (30 ml) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (3.4 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/NaHCO3 수용액 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 2.38 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 315 APCI+
(vi) 5-(4-(클로로메틸)벤질)-6-메틸-N4-펜틸피리미딘-2,4-디아민
티오닐 클로라이드 (1 ml)를 DCM (20 ml)의 단계 (v)로부터의 생성물 (1.2 g)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조 잔류물을 다음 단계에서 사용하였다.
(vii) 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세토니트릴
시안화칼륨 (0.75 g)을 DMSO (10 ml) 및 DMF (10 ml) 중 단계 (vi)으로부터의 조 생성물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, EtOAc/물 사이에서 분배하였다. 유기물을 분리하고, NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 1.2 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 324 APCI+
(viii) 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세트산
MeOH (15 ml) 중 단계 (vii)으로부터의 생성물 (1.2 g) 및 KOH (물 중 5M, 5 ml)의 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 (15 ml)에 용해시켰다. 용액을 2M HCl에 의해 pH 7로 조정한 다음, 고체를 여과하고, 물에 이어 에테르로 세척하여, 부제 화합물 1.13 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 343 다중 방식+
(ix) 메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
에테르 중 2M HCl (2 mL)를 MeOH (5 ml) 중 단계 (viii)으로부터의 생성물 (0.1 g)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하였다. 검 (0.06 g)을 MeCN (2 mL)에 용해시킨 다음, 벤젠술폰산 (0.027 g)을 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 여과하여, 표제 화합물 0.069 g을 수득하였다.
실시예 35
2-모르폴리노에틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
T3P의 용액 (THF 중 1.57M, 0.28 ml)을 DMF (5 ml) 중 실시예 34의 단계 (viii)로부터의 생성물 (0.1 g), 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 (0.06 g), TEA (0.14 ml) 및 DMAP (0.01 g)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM/물 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 검 0.06 g을 수득하였다. 상기 검을 MeCN (4 ml)에 용해시키고, 벤젠 술폰산 (0.021 g)을 첨가하고, 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에테르/EtOAc로 연화처리하고, 고체를 여과하고 건조시켜, 표제 화합물 0.042 g을 수득하였다.
실시예 36
2-(디메틸아미노)에틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트
T3P의 용액 (THF 중 1.57M, 0.42 mL)을 DMF (5 ml) 중 실시예 34의 단계 (viii)로부터의 생성물 (0.15 g), N,N-디메틸에탄올아민 (0.08 ml), TEA (0.3 ml) 및 DMAP (0.02 g)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM/물 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제한 다음, 생성물을 MeCN (10 ml)에 용해시키고, PS-TBD (0.1 g)를 첨가하고, 2 시간 동안 두었다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 이소헥산으로 연화처리하고, 여과하여, 표제 화합물 0.034 g을 수득하였다.
실시예 37
3-(디메틸아미노)프로필 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 36과 동일한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 38
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 디벤젠 술폰산
표제 화합물을 실시예 36과 동일한 방법을 이용하여 제조하였다.
생성물 (0.098 g)을 MeCN (4 ml)에 용해시킨 다음, 벤젠 술폰산 (0.066 g)을 첨가함으로써 상기 디벤젠 술폰산 염을 제조하였고, 용액을 감압하에 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 39
메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-히드록시페닐)아세테이트
(i) 2-아미노-4-클로로-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-카르브알데히드
MeOH (600 ml) 중 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르브알데히드 (30 g), 펜틸아민 (18.5 ml) 및 TEA (22 mL)의 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열한 다음, EtOAc/물 사이에서 분배하였다. 유기물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르/이소-헥산으로 연화처리하여, 부제 화합물 20 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 243/5 APCI+
(ii) 2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-카르브알데히드
DMF (200 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (20 g), 테트라메틸주석 (20 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (2 g)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열한 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/염수 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 50-60％ EtOAc/이소헥산으로 용리시키는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 14.4 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 223 APCI+
(iii) (2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메탄올
수소화붕소나트륨 (0.6 g)을 0 내지 5℃에서 MeOH (30 ml) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (2 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 염수 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 1.78 g을 수득하였다.
(iv) 메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-히드록시페닐)아세테이트
물 (35 ml) 및 2M HCl (5 ml) 중 단계 (iii)으로부터의 생성물 (1.5 g) 및 4-히드록시페닐아세트산 (1.02 g)의 혼합물을 100℃에서 48 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하고, 잔류물을 MeOH (20 ml)에 용해시켰다. 진한 HCl (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/NaHCO3 수용액 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 8％ MeOH/DCM으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체를 수득하였고, 이어서 이를 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.23 g을 수득하였다.
실시예 40
메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)아세테이트
(i) 에틸 2-(4-(벤질옥시)-2-메톡시벤질리덴)-3-옥소부타노에이트
톨루엔 (400 ml) 중 4-(벤질옥시)-2-메톡시벤즈알데히드 (28.3 g), 에틸 아세토아세테이트 (18 ml), 아세트산 (1.74 ml) 및 피페리딘 (0.56 ml)의 용액을 환류하에 48 시간 동안 가열하였다. 톨루엔 (10 ml) 중 아세트산 (1.74 ml) 및 피페리딘 (0.56 ml)의 용액을 첨가하고, 상기 용액을 환류하에 48 시간 더 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 염수 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, NaHCO3 수용액, 1M HCl, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 40 g을 수득하였다 (이를 다음 단계에서 그대로 사용함).
(ii) 에틸 2-(4-히드록시-2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트
EtOAc 중 단계 (i)로부터의 생성물 (40 g) 및 5％ Pd-C (3 g)의 혼합물을 3 bar에서 48 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 30％ EtOAc/이소-헥산으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 23.35 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 265 APCI-
(iii) 2-아미노-5-(4-히드록시-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-올
EtOH (300 ml) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (23.35 g) 및 구아니딘 카르보네이트 (15.9 g)의 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하고, EtOH, 물, EtOH에 이어, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 부제 화합물 11.36 g을 수득하였다.
(iv) 4-((2-아미노-4-(메시틸술포닐옥시)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트
2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (5.25 g)를 DCM (100 ml) 중 단계 (iii)으로부터의 생성물 (5 g), TEA (7 ml) 및 DMAP (120 mg)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. DMF (10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 12 시간 동안 가열하였다. 또다른 분량의 2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (2 g)를 첨가하고, 환류하에 24 시간 더 가열하였다. 혼합물을 DCM/물 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르/이소헥산으로 연화처리하고, 여과하여, 부제 화합물 9.515 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 626 APCI+
(v) 4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페놀
디옥산 (100 ml) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (9.51 g) 및 펜틸아민 (12 mL)의 혼합물을 환류하에 48 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/물 사이에서 분배하였다. 유기물을 분리하고, NaHCO3 수용액과 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (200 ml)에 용해시킨 다음, 수성 NaOH (2M, 40 ml)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 수성 2M HCl에 의해 pH 7로 산성화시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 DCM/물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 여과하여, 부제 화합물 2.43 g을 수득하였다.
(vi) 메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)아세테이트
메틸 브로모아세테이트 (57 ㎕)를 DMF (10 ml) 중 단계 (v)로부터의 생성물 (0.2 g) 및 K2CO3 (0.251 g)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/물 사이에서 분배하고, 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.057 g을 수득하였다.
실시예 41
메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산
(i) 2-아미노-5-(4-(히드록시메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-4-올
진한 HCl (4 ml)을 실온에서 MeOH (100 ml) 중 실시예 34의 단계 (ii)로부터의 생성물 (5.2 g)의 혼합물에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 (150 ml)에 용해시켰다. 염기성이 될 때까지 포화 NaHCO3 수용액을 첨가한 다음, 고체를 여과하고, 물, 에테르로 세척하고, 건조시켜, 부제 화합물 3.48 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 246 APCI+
(ii) 2-아미노-5-(4-(클로로메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-4-올, 히드로클로라이드
티오닐 클로라이드 (6 ml)를 DCM (80 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (2.38 g)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜, 부제 화합물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
LC-MS m/z 264/266 APCI+
(iii) 2-(4-((2-아미노-4-히드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세토니트릴
시안화칼륨 (2 g)을 DMF (20 ml) 및 DMSO (10 ml) 중 단계 (ii)로부터의 생성물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 분 동안 질소로 플러싱한 다음, 염수 (80 ml)로 희석하고, 10 분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 물에 이어 에테르로 세척하고, 건조시켜, 부제 화합물 2.46 g을 수득하였다.
(iv) 2-아미노-5-(4-(시아노메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-4-일 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트
단계 (iii)으로부터의 생성물 (3.4 g), 2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (3.51 g), TEA (5.59 ml) 및 DMAP (82 mg)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM/물 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, NaHCO3 수용액, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르/에틸아세테이트로 연화처리하고, 여과하여, 부제 화합물 5.08 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 437 APCI+
(v) 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐) 아세토니트릴
1,4-디옥산 (6 ml) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.3 g) 및 부틸아민 (1 ml)의 혼합물을 극초단파 시험관에 밀봉하고, CEM 극초단파하에 160℃ 및 100W에서 1 시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(vi) 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세트산
MeOH 중 단계 (v)로부터의 생성물 (10 ml) 및 물 중 5M KOH (3 ml)를 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 아세트산으로 중화시킨 다음, RPHPLC에 의해 정제하여, 부제 화합물 0.168 g을 수득하였다.
(vii) 메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산
MeOH (7 ml) 중 단계 (vi)으로부터의 생성물 (0.146 g) 및 디옥산 중 4M HCl (3 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 에스테르 0.098 g을 수득하였다. 에스테르를 MeCN (4 ml)에 용해시킨 다음, 벤젠 술폰산 (0.045 g)을 첨가하였다. 용매를 증발시켜, 고체를 수득하였고, 이를 에테르로 연화처리하고, 여과하여, 표제 화합물 0.111 g을 수득하였다.
실시예 42
(S)-메틸 2-(3-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-플루오로페닐)아세테이트
(i) 메틸 4-플루오로-3-메틸벤조에이트
티오닐 클로라이드 (5.68 ml)를 질소하에 0℃에서 MeOH (150 mL) 중 4-플루오로-3-메틸벤조산 (10 g)의 용액에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 부제 화합물 9.85 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 169 ESI
(ii) 메틸 3-(브로모메틸)-4-플루오로벤조에이트
NBS (14.60 g) 및 AIBN (2.89 g)을 EtOAc (200 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (9.85 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 나트륨 티오술페이트, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 5.30 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 248 ESI
(iii) 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-플루오로벤조에이트
부제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 및 실시예 22의 단계 (i) 내지 (iii)의 방법을 이용하여 제조하였다.
(iv) 2-(3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-플루오로페닐)아세토니트릴
부제 화합물을 단계 (iii)의 생성물 및 실시예 30의 단계 (i) 내지 (iii)의 방법을 이용하여 제조하였다.
(v) (S)-2-(3-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-플루오로페닐)아세토니트릴
(S)-3-아미노헥산-1-올 (101 mg)을 부탄-1-올 (2 mL) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (100 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 극초단파하에 180℃에서 2 시간 동안 반응을 수행하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 70 mg을 수득하였다.
(vi) (S)-메틸 2-(3-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-플루오로페닐)아세테이트
수성 5M KOH (0.5 mL)를 부탄-1-올 (1 mL) 중 단계 (v)로부터의 생성물 (70 mg)의 교반 용액에 첨가하고, 15 시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (2 mL)로 희석한 다음, 진한 HCl에 의해 대략 pH 7로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 수성상 (5 mL)을 부탄-1-올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 진한 HCl (0.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 70℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (10 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 22 mg을 무색 검으로서 수득하였다.
실시예 43
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠술폰산 염
(i) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세토니트릴
부탄올 (2 mL) 중 실시예 41의 단계 (iv)로부터의 생성물 (300 mg)에 (S)-(+)-2-아미노-1-펜탄올 (213 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 극초단파하에 180℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 150 mg을 수득하였다.
(ii) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세트산
수성 5M KOH (1 ml)를 부탄-1-올 (2 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (0.15 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 진한 HCl을 이용하여 pH를 대략 7로 조정하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 부탄올 (5 mL)로 추출한 다음, 합한 유기물을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 부제 화합물 0.041 g을 무색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 359 다중 방식+
(iii) (S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠술폰산 염
진한 HCl (0.5 mL)을 MeOH (1 mL) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (40 mg)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)에 부은 다음, 고체 중탄산나트륨에 의해 대략 pH 7로 조정하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 검을 수득하였다. 실시예 41의 단계 (vii)에서와 같이 하여 상기 염을 형성하여, 백색 고체 12 mg을 수득하였다.
실시예 44
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 43의 방법에 의해 (S)-2-아미노-1-헥산올을 사용하여 제조하였다. 실시예 41의 단계 (vii)에서와 같이 하여 상기 염을 형성하여, 백색 고체 15 mg을 수득하였다.
실시예 45
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 33의 방법에 의해 (S)-3-아미노헥산-1-올을 사용하여 제조하여, 백색 고체 102 mg을 수득하였다.
실시예 46
메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염.
표제 화합물을 실시예 30의 방법에 의해 부틸아민을 사용하여 제조하였다. 실시예 41의 단계 (vii)에서와 같이 하여 상기 염을 형성하여, 백색 고체 140 mg을 수득하였다.
실시예 47
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 33의 방법 및 (S)-2-아미노펜탄-1-올에 의해 제조하였다. 실시예 41의 단계 (vii)에서와 같이 하여 상기 염을 형성하여, 백색 고체 34 mg을 수득하였다.
실시예 48
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 30의 방법에 의해 (S)-3-아미노헥산-1-올을 사용하여 제조하였다. 실시예 41의 단계 (vii)에서와 같이 하여 상기 염을 형성하여, 백색 고체 76 mg을 수득하였다.
실시예 49
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 43의 방법에 의해 (S)-3-아미노헥산-1-올을 사용하여 제조하였다. 실시예 41의 단계 (vii)에서와 같이 하여 상기 염을 형성하여, 백색 고체 56 mg을 수득하였다.
실시예 50
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 43의 방법에 의해 (S)-3-아미노헵탄-1-올을 사용하여 제조하였다. 실시예 41의 단계 (vii)에서와 같이 하여 상기 염을 형성하여, 백색 고체 51 mg을 수득하였다.
실시예 51
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
DMF (4 ml) 및 TEA (0.118 ml) 중 실시예 2의 생성물 (50 mg)에 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드 (23.89 mg)를 첨가한 후, T3P (THF 중 1.57M, 0.092 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하였다. 생성된 검을 MeCN에 용해시키고, 벤젠술폰산을 첨가하고, 용매를 제거하여, 표제 화합물 15 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 52
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(메틸티오)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 51의 방법 및 2-(메틸티오)아세트산에 의해 제조하여, 검 27 mg을 수득하였다.
실시예 53
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(2-히드록시부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
(i) (S)-2-(2-히드록시부틸)이소인돌린-1,3-디온
DMF (10 ml) 중 1,2-벤젠디카르복스이미드 (4.29 g)에 (S)-(-)-1,2-에폭시부탄 (2.1 g)을 첨가한 후, K2CO3 (4.03 g)를 첨가하고, 60℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 용매를 제거하여, 부제 화합물 1.8 g을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 220 ESI
(ii) (S)-1-아미노부탄-2-올
MeOH (30 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (0.8 g)에 히드라진 수화물 (물 중 60％, 0.6 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산으로 산성화시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 생성물을 SCX 수지 상에서 정제하여, 부제 화합물 0.31 g을 검으로서 수득하였다.
(iii) (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄-1-아민
DMF (10 mL) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (310 mg)에 tert-부틸클로로디메틸실란 (734 mg)을 첨가한 후, 이미다졸 (474 mg)을 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 용매를 제거하여, 부제 화합물 610 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 204 ESI
(iv) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(2-히드록시부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세토니트릴, 히드로클로라이드
단계 (iii)의 생성물 (605 mg)을 부탄-1-올 (3 mL) 중 실시예 30의 단계 (iii)의 생성물 (300 mg)에 첨가하고, 180℃에서 6 시간 동안 극초단파하에 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거하였다. 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 보호된 화합물 (105 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. (LC-MS m/z 470 ESI). 이를 MeOH (5 mL)에 용해시키고, 2M HCl (1 ml)을 첨가하고, 밤새 교반하고, 용매를 제거하여, 부제 화합물 80 mg을 황색 검으로서 수득하였다.
LC-MS m/z 356 ESI
(v) (S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(2-히드록시부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 단계 (iv)의 생성물 (80 mg) 및 실시예 42의 단계 (vi)의 방법을 이용하여 제조하였다. 상기 벤젠 술폰산 염 15 mg을 백색 고체로서 제조하였다.
실시예 54
메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트
(i) 2-아미노-4-클로로-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-카르브알데히드
MeOH (600 ml) 및 TEA (22 mL) 중 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르브알데히드 (30 g)에 펜틸아민 (18.5 ml)을 첨가하고, 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시키고, 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르/이소헥산으로 연화처리하여, 부제 화합물 20.2 g을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 243 APCI+
(ii) 2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-카르브알데히드
DMF (200 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (20 g)에 Pd(PPh3)4 (2 g)를 첨가한 후, SnMe4 (20 ml)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 염수 사이에서 분배시키고, 유기물을 건조시키고, 용매를 제거하였다. 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 14.4 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 233 APCI+
(iii) (2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메탄올
MeOH (50 ml) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (4 g)에 수소화붕소나트륨 (0.7 g)을 5 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 3.89 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 225 APCI+
(iv) 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세트산
1M 수성 HCl (20 ml) 중 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.8 g)에 4-메톡시페닐아세트산 (1.8 g)을 첨가하고, 환류하에 48 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 SCX에 이어 RPHPLC에 의해 정제하여, 부제 화합물 164 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z 373 APCI+
(v) 메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트
MeOH (5 ml) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (135 mg)의 용액 및 디옥산 중 4M HCl (0.5 ml)을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 31 mg을 고체로서 수득하였다.
실시예 55
3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 35의 방법 및 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올을 이용하여 제조하여, 백색 고체 65 mg을 수득하였다.
실시예 56
3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 35의 방법 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-올을 이용하여 제조하여, 백색 고체 63 mg을 수득하였다.
실시예 57
4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 비스 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 35의 방법 및 4-디메틸아미노-1-부탄올을 이용하여 제조하여, 발포체 131 mg을 수득하였다.
4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 모노사카린 염
DMF (30 mL) 중 4-(디메틸아미노)부탄-1-올 (1.54 g), 실시예 34의 단계 (viii)로부터의 생성물 (1.5 g) 및 후니그 염기 (2.295 mL)의 교반 현탁액에 HATU (1.666 g)를 첨가하였다. 4 시간 후, 추가 분량의 HATU (250 mg)를 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 갈색 오일 2 g을 수득하였다. 조 생성물을 DCM:MeCN:Et3N (90:10:10 -> 70:20:20)으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 이어 RPHPLC에 의해 정제하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 투명한 오일 0.45 g을 수득하였다. 상기 오일을 MeCN에 용해시키고, 사카린 (0.18 g)을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 발포체를 수득하였고, 이를 에테르하에 60 시간 동안 연화처리하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜, 0.5 g을 수득하였다.
실시예 58
3-모르폴리노프로필 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 35의 방법 및 3-모르폴리노프로판-1-올을 이용하여 제조하여, 백색 고체 115 mg을 수득하였다.
실시예 59
1-메틸피페리딘-4-일 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 35의 방법 및 1-메틸피페리딘-4-올을 이용하여 제조하여, 백색 고체 25 mg을 수득하였다.
실시예 60
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
T3P의 용액 (THF 중 1.57M, 0.56 ml)을 DMF (5 ml) 중 실시예 34의 단계 (viii)로부터의 생성물 (0.15 g), (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (114 mg) 및 TEA (0.3 ml)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM/물 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 검 100 mg을 수득하였다. 상기 검을 MeCN (5 ml)에 용해시킨 다음, 벤젠술폰산 (35 mg)을 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 여과하여, 103 mg을 수득하였다.
실시예 61
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 35의 방법 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-올을 이용하여 제조하여, 백색 고체 26 mg을 수득하였다.
실시예 62
(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 비스 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 35의 방법 및 (1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메탄올을 이용하여 제조하여, 발포체 168 mg을 수득하였다.
실시예 63
4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 35의 방법 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-1-올을 이용하여 제조하여, 백색 고체 151 mg을 수득하였다.
실시예 64
4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)부틸(4-{[2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일]메틸}페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 35의 방법 및 4-(4-히드록시부틸)티오모르폴린 1,1-디옥사이드를 이용하여 제조하여, 백색 고체 98 mg을 수득하였다.
실시예 65
4-모르폴리노부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 35의 방법 및 4-모르폴리노부탄-1-올을 이용하여 제조하여, 백색 고체 30 mg을 수득하였다.
실시예 66
2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 실시예 35의 방법 및 2-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄올을 이용하여 제조하여, 검 90 mg을 수득하였다.
실시예 67
피페리딘-4-일메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트
(i) tert-부틸 4-((2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
부제 화합물을 실시예 60의 방법 및 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 제조하여, 조 고체 237 mg을 수득하였다.
LCMS m/z 540 APCI+ve
(ii) 피페리딘-4-일메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트
DCM (7 ml) 중 단계 (i)의 생성물 (237 mg)에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 DCM/NaHCO3 (수성) 사이에서 분배시키고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 백색 고체 54 mg을 수득하였다.
실시예 68
4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 사카린 염
DMF (7 ml) 중 실시예 34의 단계 (viii)로부터의 생성물 (250 mg)에 4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)부탄-1-올 (292 mg)을 첨가한 후, 후니그 염기 및 HATU (278 mg)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 검 (193 mg)을 수득하였고, 이를 MeCN (6 ml)에 용해시킨 다음, 사카린 (67 mg)을 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 고진공하에 건조시켜, 표제 화합물 156 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 69
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 사카린 염
DMF (5 ml) 중 실시예 41의 단계 (vi)로부터의 생성물 (140 mg)에 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (0.11 g), DMAP (5 mg) 및 TEA (0.2 mL)를 첨가한 후, HATU (195 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반한 다음, RPHPLC에 의해 정제하여, 검 (75 mg)을 수득하였다. 상기 검을 MeCN (5 ml)에 용해시키고, 사카린 (31 mg)을 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과하고 건조시켜, 표제 화합물 80 mg을 수득하였다.
실시예 70
(S)-4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 사카린 염
(i) 2-(4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세토니트릴
실시예 41의 단계 (iii)으로부터의 생성물 (3.7 g) 및 POCl3 (30 ml)를 100℃에서 18 시간 동안 가열한 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 냉수로 희석하고, 5M NaOH 수용액으로 중화시키고, 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 부제 화합물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 45℃에서 건조시켜, 1.81 g을 수득하였다.
(ii) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세트산
부탄-1-올 (3 ml) 중 단계 (i)의 생성물 (0.4 g)에 (S)-(+)-2-아미노-1-펜탄올 (0.5 g)을 첨가하고, 반응물을 극초단파하에 160℃에서 100W에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 수성 5M KOH (1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, TFA 염을 수득하였고, 이를 MeCN에 이어 10％ 수성 NH3/MeCN으로 용리시키는 SCX에 의해 정제하여, 부제 화합물 174 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z APCI+372
(iii) (S)-4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 1.75 사카린 염
표제 화합물을 실시예 68의 방법 및 단계 (ii)의 생성물과 4-(디메틸아미노)부탄-1-올을 이용하여 제조하여, 145 mg을 수득하였다.
실시예 71
(S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트, 벤젠술폰산 염
DMF (3 ml) 중 실시예 30의 단계 (v)로부터의 생성물 (100 mg)에 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (90 mg), TEA (0.17 ml) 및 DMAP (6.3 mg)를 첨가한 후, T3P (THF 중 1.57M, 0.24 ml)를 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 생성물을 검으로서 수득하였고, 이를 MeCN (0.5 mL)에 용해시키고, 벤젠술폰산 (6.33 mg)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여, 표제 화합물 25 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 72
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트, 비스 벤젠술폰산 염
(i) 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산
부탄-1-올 (3 ml) 중 실시예 30의 단계 (iii)의 생성물 (400 mg)에 부틸아민 (0.39 mL)을 첨가하고, 반응물을 극초단파하에 180℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응을 동일한 규모로 반복하고, 두 배치를 합하였다. 수성 5M KOH (1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, 진한 HCl에 의해 pH를 대략 7로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 10 분 동안 MeCN (10 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고, 수집한 고체를 진공하에 건조시켜, 부제 화합물 560 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
(ii) (1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트, 비스 벤젠술폰산 염
표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 및 실시예 71의 방법을 이용하여 제조하여, 백색 고체 35 mg을 수득하였다.
실시예 73
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트, 벤젠술폰산 염
표제 화합물을 실시예 72의 방법 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-올을 이용하여 제조하여, 검 64 mg을 수득하였다.
실시예 74
(S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트, 사카린 염
(i) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세토니트릴
(S)-3-아미노헥산-1-올 (0.966 g)을 부탄-1-올 (9 mL) 중 실시예 33의 단계 (iii)의 생성물 (1.2 g)의 현탁액에 첨가하였다. CEM 극초단파하에 180℃에서 2 시간 동안 반응을 수행하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 0.98 g을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
(ii) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세트산
5M KOH (3 ml)를 부탄-1-올 (3 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (0.98 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 15 시간 동안 100℃로 가열한 다음, 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하였다. 진한 HCl에 의해 pH를 대략 7로 조정하고, 수성상을 DCM/MeOH (9:1)로 추출하였다. 합한 유기물을 증발에 의해 건조시켰다. 수성상을 또한 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 MeOH (10 mL)에 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 유기 추출물로부터의 잔류물과 합하고, 증발에 의해 건조시켜, 부제 화합물 0.830 g을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
(iii) (S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트, 사카린 염.
DCM (1.5 ml)/DMF (1.5 ml) 중 단계 (ii)의 생성물 (157 mg)에 TEA (0.067 ml), DMAP (4.9 mg) 및 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (156 mg)을 첨가한 후, HATU (183 mg)를 첨가한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL) 및 DCM (5 mL)으로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하고, 생성된 잔류물을 메탄올 (0.5 mL)로 희석하고, 사카린 (12.82 mg)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (0.5 mL)로 연화처리하여, 표제 화합물 45 mg을 무색 발포체로서 수득하였다.
실시예 75
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트
(i) 메틸 2-(벤질옥시)-4-요오도벤조에이트
DMF (200 ml) 중 메틸 2-히드록시-4-요오도벤조에이트 (22.8 g), 벤질 브로마이드 (10.3 ml) 및 K2CO3 (22.67 g)의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 백색 고체 29.5 g을 수득하였다.
(ii) (2-(벤질옥시)-4-요오도페닐)메탄올
DIBAL-H의 용액 (179 mL, 1M)을 실온에서 THF (400 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (26.4 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 추가 10 mL의 DIBAL-H를 첨가하고, 1 시간 더 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 이어 2M 수성 HCl로 조심해서 켄칭시켰다. 혼합물을 에테르/2M HCl 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산으로 연화처리하고, 여과하여, 부제 화합물 21 g을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 341 APCI+
(iii) 메틸 3-(벤질옥시)-4-(히드록시메틸)벤조에이트
MeOH (150 mL) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (21 g)의 용액에 후니그 염기 (53.9 ml)를 첨가하고, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (2.54 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 일산화탄소 (4 bar)하에 카르보닐화기에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과 디스크를 통해 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 10 g을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 273 APCI+
(iv) 메틸 3-(벤질옥시)-4-(클로로메틸)벤조에이트
단계 (iii)의 생성물 (9.5 g)을 DCM (200 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드 (3.57 ml)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 부제 화합물 9.60 g을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 291 APCI+
(v) 메틸 3-(벤질옥시)-4-(2-(에톡시카르보닐)-3-옥소부틸)벤조에이트
부제 화합물을 단계 (iv)로부터의 생성물 (9.6 g) 및 실시예 34의 단계 (i)의 방법을 이용하여 제조하여, 오일 8.6 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 385 APCI+
(vi) 메틸 4-((2-아미노-4-히드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-(벤질옥시)벤조에이트
부제 화합물을 단계 (v)로부터의 생성물 (8.6 g) 및 실시예 34의 단계 (ii)의 방법을 이용하여 제조하여, 고체 5.87 g을 수득하였다.
(vii) 메틸 4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-(벤질옥시)벤조에이트
POCl3 (25 ml)를 단계 (vi)으로부터의 생성물 (4.8 g)에 첨가하고, 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 고체 NaHCO3로 중화시켰다. 혼합물을 50℃에서 30 분 동안 가열하고, 냉각되게 하였다. 부제 화합물 3.78 g을 여과에 의해 고체로서 수집하였다.
(viii) (4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-(벤질옥시)페닐)메탄올
DIBAL-H의 용액 (28.5 ml, THF 중 1M)을 -20℃에서 THF (40 mL) 중 단계 (vii)으로부터의 생성물 (3.78 g)의 교반 용액에 30 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐 0℃로 가온시킨 다음, EtOAc (30 mL) 및 이소프로판올 (10 mL)을 첨가하였다. 반응물을 황산나트륨의 포화 용액에 붓고, 1 시간 동안 교반하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 2.60 g을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 370 APCI+
(ix) 5-(2-(벤질옥시)-4-(클로로메틸)벤질)-4-클로로-6-메틸피리미딘-2-아민
티오닐 클로라이드 (0.513 ml)를 0℃에서 DCM (120 mL) 중 단계 (viii)으로부터의 생성물 (2.6 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 2.78 g을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 389 APCI+
(x) 2-(4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-(벤질옥시)페닐)아세토니트릴
부제 화합물을 단계 (ix)로부터의 생성물 (2.78 g) 및 실시예 20의 단계 (vi)의 방법을 이용하여 제조하여, 고체 2.1 g을 수득하였다.
(xi) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-(벤질옥시)페닐)아세트산
부제 화합물을 단계 (x)의 생성물 (250 mg) 및 실시예 72의 단계 (i)의 방법과 (S)-3-아미노헥산-1-올을 이용하여 제조하여, 고체 250 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z 479 APCI+
(xii) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세트산
단계 (xi)로부터의 생성물 (250 mg)을 EtOH (25 mL)에 용해시키고, EtOH (5 mL) 중 Pd/C (200 mg)를 첨가한 다음, 혼합물을 수소 (4 bar)하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 부제 화합물 70 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 460 APCI+
(xiii) (S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트
단계 (xii)로부터의 생성물 (70 mg)을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, TMSCl (2 mL)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 RPHPLC 상에서 정제하여, 표제 화합물 50 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 76
(S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트
(i) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-(벤질옥시)페닐)아세트산
부제 화합물을 실시예 72의 단계 (i)의 방법을 통해 실시예 75의 단계 (x)의 생성물 (200 mg) 및 (S)-(+)-2-아미노-1-펜탄올 (188 mg)을 사용하여 제조하여, 황색 고체 100 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z 479 APCI+
(ii) (S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-(벤질옥시)페닐)아세테이트
부제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (260 mg) 및 실시예 71의 방법을 이용하여 제조하여, 백색 고체 100 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z 576 APCI+
(iii) (S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트
단계 (ii)로부터의 생성물 (100 mg)을 EtOAc (10 mL)에 용해시키고, EtOAc (1 mL) 중 Pd/C (73.9 mg)를 첨가하고, 반응물을 수소 (4 bar)하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 22 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 77
메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트
DCM (20 mL) 중 실시예 72의 단계 (i)로부터의 생성물 (550 mg)에 BBr3 (0.29 ml)를 적가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. MeOH (4 mL)에 이어 디옥산 (0.5 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 16 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 8 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 78
(S)-4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트
(i) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-(벤질옥시)페닐)아세트산
부제 화합물을 실시예 72의 단계 (i)의 방법을 통해 실시예 75의 단계 (x)의 생성물 및 (S)-3-아미노헥산-1-올을 사용하여 제조하여, 백색 고체 300 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z 479 APCI+
(ii) (S)-4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-(벤질옥시)페닐)아세테이트, 비스 트리플루오로아세테이트 염
부제 화합물을 실시예 74의 단계 (iii)의 방법을 통해 단계 (i)의 생성물 (154 mg) 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-올 (18 mg)을 사용하여 제조하였다. 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 생성물 170 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
LC-MS m/z 603 APCI+
(iii) (S)-4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트
표제 화합물을 단계 (ii)로부터의 생성물 (170 mg) 및 실시예 76의 단계 (iii)의 방법을 이용하여 제조하여, 백색 고체 50 mg을 수득하였다.
실시예 79
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트
(i) 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세트산
THF (5 mL) 중 실시예 77의 생성물 (100 mg)에 물 (5 mL) 중 LiOH (35.1 mg)를 첨가하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, AcOH를 첨가하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 부제 화합물 50 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 345 APCI+
(ii) 4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트
표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (50 mg), 4-(피롤리딘-1-일) 부탄-1-올 (64.2 mg) 및 실시예 74의 단계 (iii)의 방법을 이용하여 제조하여, 황갈색 고체 9 mg을 수득하였다.
실시예 80
(S)-메틸 2-(3-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
(i) 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐)아세트산
NBS (2.72 g) 및 AIBN (0.136 g)을 EtOAc (50 ml) 중 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)아세트산 (2.99 g)의 용액에 한 번에 첨가하고, 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 또다른 분량의 AIBN (0.136 g)을 첨가하고, 현탁액을 2 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 나트륨 티오술페이트 용액, 2M HCl, 물, 및 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 부제 화합물 4.10 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 260 APCI+
(ii) 메틸 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트
티오닐 클로라이드 (1.359 ml)를 MeOH (50 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (4.02 g)의 용액에 적가하고, 생성된 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 18 시간 동안 가온시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 1.47 g을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 274 APCI+
(iii) 에틸 2-(2-메톡시-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)-3-옥소부타노에이트
표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (1.2 g) 및 실시예 34의 단계 (i)의 방법을 이용하여 제조하여, 고체 0.52 g을 수득하였다.
(iv) 메틸 2-(3-((2-아미노-4-히드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트
구아니딘 카르보네이트 (0.443 g)를 MeOH (10 ml) 중 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.52 g)의 용액에 첨가하고, 50℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL) 중에서 교반하고, 생성된 고체를 여과하였다. 추가의 생성물을 여과물의 증발에 의해 수집하고, 고체를 합하여, 부제 화합물 0.607 g을 황색 고체로서 수득하였다.
(v) 메틸 2-(3-((2-아미노-4-(메시틸술포닐옥시)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트
부제 화합물을 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.55 g) 및 실시예 34의 단계 (iii)의 방법을 이용하여 제조하여, 고체 0.6 g을 수득하였다.
(vi) (S)-2-(3-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세트산
(S)-(+)-2-아미노-1-펜탄올 (100 mg)을 부탄-1-올 (2 mL) 중 단계 (v)로부터의 생성물 (243 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 극초단파하에 160℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 5M KOH (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 극초단파하에 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 부제 화합물 60 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 389 APCI+
(vii) (S)-메틸 2-(3-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트, 벤젠 술폰산 염
표제 화합물을 단계 (vi)으로부터의 생성물 (50 mg) 및 실시예 34의 단계 (ix)의 방법을 이용하여 제조하여, 백색 고체 36 mg을 수득하였다.
실시예 81
(S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(2-히드록시부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 사카린 염
(i) 메틸 2-(4-(시아노메틸)벤질)-3-옥소부타노에이트
THF (300 ml) 중 메틸 3-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (19.5 g), 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴 (40 g), PdOAc2 (2 g), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (40 g) 및 NaHCO3 (31.5 g)의 교반 혼합물을 N2 분위기하에 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에테르 (500 ml)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 오일을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
LC-MS m/z 244 APCI-
(ii) 2-(4-((2-아미노-4-히드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세토니트릴
EtOH (350 ml) 중 단계 (i)로부터의 조 생성물 및 구아니딘 (16 g)의 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 아세트산으로 중화시키고, 고체를 여과하고 건조시켜, 22.1 g을 수득하였다.
(iii) 2-(4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세토니트릴
부제 화합물을 단계 (ii)로부터의 생성물 (4 g) 및 실시예 75의 단계 (vii)의 방법을 이용하여 제조하여, 고체 3.2 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 274 APCI+
(iv) (E)-N'-(4-클로로-5-(4-(시아노메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸포름아미드
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.147 ml)을 톨루엔 (3 mL) 중 단계 (iii)으로부터의 생성물 (200 mg)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 가열한 다음, 용매를 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 240 mg을 갈색 오일로서 수득하였다.
(v) (S)-5-에틸옥사졸리딘-2-온
4-니트로벤조산 (0.348 g)을 MTBE (10 mL) 중 (R,R)-(-)-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노코발트(II) (0.628 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 우레탄 (3.09 g) 및 2-에틸옥시란 (6.02 mL)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 THF (50 mL) 중 수소화나트륨 (2.77 g)의 현탁액에 적가하고, 3 시간 동안 교반한 다음, 포화 NH3Cl을 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 1 g을 백색 고체로서 수득하였다.
(vi) (S,E)-N'-(5-(4-(시아노메틸)벤질)-4-(5-에틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6-메틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드
팔라듐(II) 아세테이트 (8.22 mg) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (42.4 mg)을 디옥산 (3 mL)에 첨가하고, 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 단계 (iv)로부터의 생성물 (240 mg), (S)-5-에틸옥사졸리딘-2-온 (169 mg) 및 K2CO3 (202 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 136 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
(vii) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(2-히드록시부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세트산
수성 5M KOH (1 ml)를 부탄-1-올 (2 mL) 중 단계 (vi)으로부터의 생성물 (136 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 100℃에서 15 시간 동안 가열하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL)로 희석하고, 아세트산을 이용하여 pH를 대략 7로 조정하였다. 용액을 RPHPLC에 의해 정제하여, 부제 화합물 55 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
(viii) (S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(2-히드록시부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 사카린 염
표제 화합물을 단계 (vii)으로부터의 생성물 및 실시예 74의 단계 (iii)의 방법을 이용하여 제조하여, 백색 고체 20 mg을 수득하였다.
실시예 82
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 사카린 염
DMF (10 ml) 중 실시예 41의 단계 (vi)의 생성물 (240 mg)의 혼합물에 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-올 (209 mg) 및 후니그 염기 (0.4 ml)를 첨가한 후, HATU (278 mg)를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반한 다음, RPHPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 MeCN (5 ml)에 용해시키고, 사카린 (80 mg)을 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 여과하여, 표제 화합물 195 mg을 고체로서 수득하였다.
실시예 83
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트
(i) 메틸 2-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트
N,N-디메틸아세트아미드 (200 mL)를 Pd-118 (1.009 g) 및 테트라부틸염화암모늄 수화물 (0.916 g)에 첨가한 후, 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (7 g)을 첨가하였다. 메틸 3-히드록시-2-메틸렌부티레이트 (5.64 mL) 및 디시클로헥실아민 (9.25 mL)을 첨가하고, 용액을 80℃에서 3 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 5.01 g을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 276 APCI+
(ii) 2-(3-((2-아미노-4-히드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴
구아니딘 카르보네이트 (5 g)를 MeOH (80 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (5.01 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 15 시간 동안 가열한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 진공하에 건조시켜, 부제 화합물 2.8 g을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
(iii) 2-(3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴
단계 (ii)로부터의 생성물 (2.8 g)을 POCl3 (25 ml)에 첨가하고, 90℃에서 15 시간 동안 가열한 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 얼음/물 (20 mL)로 희석하고, 혼합물을 중탄산나트륨에 의해 대략 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공하에 건조시켜, 부제 화합물 2.88 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 303 APCI+
(iv) 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세트산
부틸아민 (0.393 mL)을 부탄-1-올 (3 mL) 중 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.4 g)의 교반 현탁액에 첨가하고, 극초단파하에 150℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응을 동일한 규모로 반복하고, 두 배치를 합하였다. 5M KOH (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하였다. 진한 HCl에 의해 pH를 대략 7로 조정하고, 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 진공하에 건조시켜, 부제 화합물 0.7 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 359 APCI+
(v) 메틸 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트
디옥산 중 4M HCl (1 mL)을 MeOH (2 mL) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (650 mg)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 630 mg을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 373 APCI+
(vi) (1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트
디옥산 중 4M HCl (1.5 mL)을 단계 (v)로부터의 생성물 (300 mg) 및 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (520 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 24 시간 동안 가열하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 10 mg을 검으로서 수득하였다.
실시예 84
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 사카린 염
(i) 메틸 2-(3-(시아노메틸)벤질)-3-옥소부타노에이트
THF (40 ml) 중 메틸 3-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (11.37 ml), 2-(3-브로모페닐)아세토니트릴 (22 g), PdOAc2 (3.15 g), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (30.1 g) 및 NaHCO3 (19.64 g)의 교반 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에테르와 물 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 22 g을 수득하였다.
LC-MS m/z 244 APCI-
(ii) 2-(3-((2-아미노-4-히드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세토니트릴
표제 화합물을 실시예 83의 단계 (ii)의 방법 및 단계 (i)의 생성물 (22 g)을 이용하여 제조하여, 표제 화합물 16.2 g을 검으로서 수득하였다.
LC-MS m/z 255 APCI+
(iii) 2-(3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세토니트릴
표제 화합물을 실시예 83의 단계 (iii)의 방법 및 및 단계 (ii)의 생성물 (3 g)을 이용하여 제조하여, 표제 화합물 1.76 g을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 273 APCI+
(iv) 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세토니트릴
단계 (iii)으로부터의 생성물 (1 g)을 부탄-1-올 (25 mL)과 합하고, 펜탄-1-아민 (4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 110℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부제 화합물 600 mg을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 324 APCI+
(v) 2-(3-((2-히드록시-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세트산
단계 (iv)로부터의 생성물 (600 mg)을 부탄-1-올 (50 mL)에 녹이고, 수성 5M KOH (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 극초단파하에 8 시간 동안 160℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 부제 화합물 252 mg을 고체로서 수득하였다.
(vi) 4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 사카린 염
표제 화합물을 실시예 82의 방법 및 단계 (v)로부터의 생성물 (115 mg) 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-올 (96 mg)을 이용하여 제조하여, 백색 고체 29 mg을 수득하였다.
실시예 85
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 82의 방법을 이용하고 실시예 84의 단계 (v)의 생성물 (115 mg) 및 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (87 mg)을 사용하여 제조하여, 고체 19 mg을 수득하였다.
실시예 86
(S)-4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트, 사카린 염
표제 화합물을 실시예 74의 방법 및 4-(디메틸아미노)부탄-1-올을 이용하여 제조하여, 백색 고체 9 mg을 수득하였다.
실시예 87
(S)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트, 사카린 염
표제 화합물을 실시예 74의 방법 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-1-올을 이용하여 제조하여, 발포체 63 mg을 수득하였다.
실시예 88
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트
(i) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세트산
DMF (20 ml) 중 실시예 30의 단계 (v)로부터의 생성물 (250 mg)에 나트륨 티오메톡시드 (180 mg)를 첨가하고, 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 부제 화합물 120 mg을 무색 검으로서 수득하였다.
LC/MS m/z 375 APCI+
(ii) (S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트
단계 (i)로부터의 생성물 (120 mg)을 MeOH (10 mL)에 용해시키고, TMS-Cl (0.205 ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 35 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 89
2-히드록시에틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
(i) 메틸 4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트
실시예 21의 단계 (ii)로부터의 생성물 (7 g)을 5 분에 걸쳐 POCl5 (32 mL)에 조금씩 첨가하고, 100℃에서 20 시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 조심해서 얼음 물 (100 mL)로 희석하고, NaHCO3를 이용하여 대략 pH 7로 조정한 다음, 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜, 부제 화합물 3 g을 크림색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 322 APCI+
(ii) 메틸 4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트
디옥산 (100 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (8 g) 및 부틸아민 (7.40 ml)교반 혼합물을 90℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 추가의 부틸아민 (7.40 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70 시간 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 크로마토그래피 (5％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 부제 화합물 4.5 g을 황갈색 고체로서 수득하였다.
(iii) (4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)메탄올
DIBAL-H (80 ml, 헥산 중 1M)의 용액을 0℃에서 20 분에 걸쳐 THF (25 mL) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (3.8 g)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이소프로판올 (2 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 다음, 황산나트륨의 포화 용액 (50 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석한 다음, 1 시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (10％ MeOH/DCM)를 통해 정제하여, 부제 화합물 2.2 g을 크림색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 331 APCI+
(iv) N4-부틸-5-(4-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
DCM (100 mL) 중 단계 (iii)으로부터의 생성물 (2.2 g)을 0℃로 냉각시키고, SOCl2 (0.486 ml)를 적가하였다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 조심해서 포화 NaHCO3에 붓고, 수성상을 분리하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 2.260 g을 황색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 349 APCI+
(v) 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세토니트릴
KCN (0.844 g)을 DMF (10 mL) 및 DMSO (10 mL) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (2.78 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 포화 NaHCO3 (100 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 제거하여, 부제 화합물 2.2 g을 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 340 APCI+
(vi) 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세트산
단계 (v)로부터의 생성물 (2.1 g)을 부탄-1-올 (20 mL)에 용해시키고, 수성 5M KOH (3.71 ml)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, 진한 HCl을 이용하여 pH를 대략 7로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 고체를 MeCN (10 mL)에 10분 동안 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 진공하에 밤새 건조시켜, 부제 화합물 2.60 g을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 359 APCI+
(vii) 2-히드록시에틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
단계 (vi)으로부터의 생성물 (100 mg), 에탄-1,2-디올 (0.031 ml) 및 후니그 염기 (0.146 ml)를 DMF (5 mL) 중에서 합하고, HATU (106 mg)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 6 mg을 고체로서 수득하였다.
실시예 90
4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트, 사카린 염
표제 화합물을 실시예 89의 단계 (vii)의 방법을 이용하고 실시예 89의 단계 (vi)의 생성물 (150 mg) 및 4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)부탄-1-올 (168 mg)을 사용하여 제조하였다. 사카린 염을 제조하여, 표제 화합물 43 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 91
4-히드록시부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트, 사카린 염
표제 화합물을 실시예 89의 단계 (vii)의 방법 및 실시예 89의 단계 (vi)의 생성물 (150 mg) 및 부탄-1,4-디올 (75 mg)을 이용하여 제조하였다. MeCN 중 1 당량의 사카린으로 사카린 염을 형성하여, 표제 화합물 30 mg을 수득하였다.
실시예 92
3-(메틸술포닐)프로필 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 89의 단계 (vii)의 방법을 이용하고 실시예 89의 단계 (vi)의 생성물 (150 mg) 및 3-(메틸술포닐)프로판-1-올 (116 mg)을 사용하여 제조하여, 표제 화합물 6.3 mg을 검으로서 수득하였다.
실시예 93
3-히드록시프로필 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트, 사카린 염
표제 화합물을 실시예 89의 단계 (vii)의 방법 및 실시예 89의 단계 (vi)의 생성물 (150 mg) 및 프로판-1,3-디올 (63 mg)을 이용하여 제조하였다. MeCN 중 1 당량의 사카린으로 사카린 염을 형성하여, 표제 화합물 30.6 mg을 수득하였다.
실시예 94
(S)-4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 비스 사카린 염
(i) (S)-2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세트산
부탄-1-올 (3 mL) 중 실시예 81의 단계 (iii)의 생성물 (0.4 g) 및 (S)-3-아미노헥산-1-올 (0.5 g)의 혼합물을 극초단파 시험관에 밀봉하였다. CEM 극초단파하에 160℃ 및 100W에서 1.5 시간 동안 반응을 수행하였다. 수성 5M KOH (1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 부제 화합물 174 mg을 수득하였다.
LC/MS m/z 373 APCI+
(ii) (S)-4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 비스 사카린 염
HATU (0.193 g)를 실온에서 DMF (6 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (0.172 g), 4-(디메틸아미노)부탄-1-올 (0.216 g) 및 후니그 염기 (0.25 ml)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, RPHPLC에 의해 정제하여, 검 130 mg을 수득하였다. 상기 검을 MeCN (4 ml)에 용해시키고, 사카린 (100 mg)을 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켜, 표제 화합물 230 mg을 고체로서 수득하였다.
실시예 95
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-(2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일티오)페닐)아세테이트, 사카린 염
(i) 2-아미노-5-(4-(히드록시메틸)페닐티오)-6-메틸피리미딘-4-올
에틸렌 글리콜 (120 ml) 중 (4-머캅토페닐)메탄올 (6.72 g), 2-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-4-올 (10.76 g) 및 K2CO3 (7.29 g)의 교반 혼합물을 155℃에서 9 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (500 ml)에 붓고, 진한 HCl로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 물에 이어 50％ EtOH/에테르로 세척하고, 건조시켜, 부제 화합물 6.7 g을 고체로서 수득하였다.
(ii) 2-아미노-5-(4-(클로로메틸)페닐티오)-6-메틸피리미딘-4-올
SOCl2 (20 ml)를 DCM (50 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (6.7 g)의 교반 혼합물에 천천히 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜, 표제 화합물 8.7 g을 수득하였다.
LC/MS m/z 282 APCI+
(iii) 2-(4-(2-아미노-4-히드록시-6-메틸피리미딘-5-일티오)페닐)아세토니트릴
DMF (20 ml) 및 DMSO (20 ml) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (8.7 g) 및 KCN (8.28 g)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (150 ml)을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고, MeOH (150 ml)에 첨가하고, 환류하에 5 분 동안 가열한 다음, 고온 여과하고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 고진공하에 45℃에서 건조시켜, 부제 화합물 2.3 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 273 APCI+
(iv) 2-(4-(2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일티오)페닐)아세토니트릴
단계 (iii)으로부터의 생성물 (2.3 g) 및 POCl3 (25 ml)의 혼합물을 환류하에 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 얼음/물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 2M NaOH 수용액으로 중화시키고, 40℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (2％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 부제 화합물 530 mg을 고체로서 수득하였다.
(v) 2-(4-(2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일티오)페닐)아세토니트릴
BuOH (14 ml) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (525 mg) 및 부틸아민 (3 ml)의 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/물 사이에서 분배하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 부제 화합물 610 mg을 검으로서 수득하였다.
LC/MS m/z 328 APCI+
(vi) 2-(4-(2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일티오)페닐)아세트산
EtOH (8 ml) 중 단계 (v)로부터의 생성물 (610 mg) 및 수성 5M KOH (2 mL)의 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 부제 화합물 392 mg을 고체로서 수득하였다.
(vii) (1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-(2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일티오)페닐)아세테이트, 사카린 염
HATU (0.209 g)를 실온에서 DMF (6 ml) 중 단계 (vi)으로부터의 생성물 (0.19 g), (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (0.142 g), 및 후니그 염기 (0.3 ml)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반한 다음, RPHPLC에 의해 정제하여, 검 (130 mg)을 수득하였다. 상기 검을 MeCN (5 ml)에 용해시키고, 사카린 (52 mg)을 첨가하고, 용액을 감압하에 증발시키고, 에테르로 연화처리하고, 여과하여, 표제 화합물 173 mg을 고체로서 수득하였다.
실시예 96
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-(2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일티오)페닐)아세테이트, 사카린 염
표제 화합물을 실시예 95의 방법을 통해 단계 (vi)의 생성물 (180 mg) 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-올 (149 mg)을 사용하여 제조하여, 고체 189 mg을 수득하였다.
실시예 97
4-(디메틸아미노)부틸 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트, 사카린 염
HATU (382 mg)를 DMF (3 mL) 중 실시예 83의 단계 (iv)로부터의 생성물 (300 mg), 4-(디메틸아미노)-1-부탄올 (196 mg) 및 트리에틸아민 (0.233 ml)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, MeCN (2 mL)로 희석하고, RPHPLC를 통해 정제하였다. 정제된 생성물을 MeCN (1 mL)에 용해시키고, 사카린 (14.84 mg)을 첨가하고, 용액을 10 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여, 표제 화합물 31 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 98
메틸 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트
삼브롬화붕소의 용액 (13.95 ml, DCM 중 1M)을 0℃에서 30 분에 걸쳐 DCM (15 mL) 중 실시예 83의 단계 (iv)로부터의 생성물 (1 g)의 교반 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음, MeOH (10 mL) 및 디옥산 중 4M HCl (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (5％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 표제 화합물 51 mg을 백색 고체로서 수득하였다 (부 생성물).
실시예 99
메틸 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-히드록시페닐)아세테이트
삼브롬화붕소의 용액 (2.51 ml, DCM 중 1M)을 0℃에서 30 분에 걸쳐 DCM (5 mL) 중 실시예 83의 단계 (iv)로부터의 생성물 (300 mg)의 교반 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 삼브롬화붕소 (1.674 ml, DCM 중 1M)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 더 교반하였다. MeOH (2 mL) 및 디옥산 중 4M HCl (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 27 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 100
(S)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트, 사카린 염
HATU (175 mg)를 DMF (2 ml) 중 실시예 74의 단계 (ii)로부터의 생성물 (150 mg), 2-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄올 (110 mg) 및 트리에틸아민 (0.107 ml)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, MeCN (3 ml)으로 희석하였다. 용액을 RPHPLC에 의해 정제하고, 생성된 검을 MeCN (0.5 mL)에 용해시키고, 사카린 (11.72 mg)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여, 표제 화합물 22 mg을 고체로서 수득하였다.
실시예 101
2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 89의 단계 (vii)의 방법을 이용하고 실시예 89의 단계 (vi)의 생성물 (150 mg) 및 2-(4-메틸티아졸-5-일)에탄올 (60 mg)을 사용하여 제조하여, 표제 화합물 10 mg을 검으로서 수득하였다.
실시예 102
4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 79의 단계 (i)의 생성물 (80 mg) 및 4-(디메틸아미노)부탄-1-올을 사용하여 실시예 74의 단계 (iii)의 일반적인 커플링 방법을 이용하여 제조하였다. 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 생성물 25 mg을 수득하였다.
실시예 103
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트, 디-트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 실시예 79의 단계 (i)의 생성물 (90 mg) 및 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올을 사용하여 실시예 74의 단계 (iii)의 일반적인 커플링 방법을 이용하여 제조하였다. 생성물을 RPHPLC에 의해 정제하여, 생성물 15.4 mg을 수득하였다.
생물학적 검정
인간 TLR7 검정
pNiFty2-SEAP 리포터 플라스미드를 이미 안정하게 발현하는 HEK293 세포주에서 재조합 인간 TLR7을 안정하게 발현시키고, 항생제 제오신을 이용한 선별에 의해 상기 리포터 유전자의 통합을 유지하였다. 인간 TLR7의 가장 흔한 변이체 서열 (EMBL 서열 AF240467로 표현됨)을 포유동물의 세포 발현 벡터 pUNO에 클로닝시키고, 이 리포터 세포주에 트랜스펙션시켰다. 안정한 발현에 의한 트랜스펙션은 항생제 블라스티시딘을 이용하여 선별하였다. 이 리포터 세포주에서, 분비된 알칼리 포스파타제 (SEAP)의 발현은 근접 ELAM-1 프로모터와 조합된, 5개의 NFkB 부위를 포함하는 NFkB/ELAM-1 복합 프로모터에 의해 조절되었다. TLR 신호전달은 NFkB의 전위를 유도하였고, 프로모터의 활성화는 SEAP 유전자를 발현시켰다. TLR7-특이적 활성화는 0.1％ (v/v) 디메틸술폭사이드 (DMSO)의 존재하에 세포를 표준 화합물과 함께 37℃에서 밤새 인큐베이션한 후 제조된 SEAP의 수준을 측정함으로써 평가하였다. 화합물에 의한 농도 의존적인 SEAP 생성의 유도는, 그 화합물에 대해 SEAP 유도의 최대 수준의 절반을 제공하는 화합물의 농도 (pEC50)로서 평가하였다. 수득한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
<표 1>
Claims (25)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 메틸을 나타내고;
R2는 하기 화학식 Ia 또는 Ib를 나타내고,
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
R3은 수소 원자를 나타내고;
R4는 비치환되거나 또는 히드록실 기에 의해 치환된 C4-C7 알킬 기를 나타내고;
X1은 황 원자 또는 CH2를 나타내고;
X2는 결합 또는 산소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 비치환되거나 또는 히드록실, 메틸술포닐, 메틸티아졸릴 또는 NR10R11에 의해 치환된 C1-C6 알킬기를 나타내거나, 또는 R6은 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬에 의해 치환된 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
j는 1이고;
R7은 수소 또는 불소 원자, 또는 히드록실 또는 메톡시 기를 나타내고;
Z1은 선형 C3-C4 알킬렌을 나타내고;
X3은 NR12, >N-COR12, NR12CO 또는 >N-SO2R12를 나타내고;
Y1은 메틸렌을 나타내고;
X4는 결합 또는 산소 원자를 나타내고;
R5a는 수소 원자를 나타내고;
A는 페닐 기를 나타내고;
R8은 메틸을 나타내고;
n은 0이고;
R10 및 R11은 각각 메틸 기를 나타내거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 추가의 고리 헤테로원자를 함유하지 않거나 또는 산소, S(O)v 또는 NR36으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬 (이는 그 자체가 비치환되거나 또는 C1-C6 알콕시에 의해 치환됨) 또는 디-C1-C6 알킬아미노에 의해 치환되고;
v는 2이고;
R12는 수소 원자, N 및 NR14로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 기를 포함하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 비치환되거나 또는 NR15R16 또는 R17에 의해 치환된 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R14는 메틸을 나타내고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 OR24에 의해 치환된 C1-C2 알킬 기를 나타내거나, 또는
R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리 질소 원자를 포함하는 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 제2 고리 질소 또는 산소 원자를 포함하거나 또는 포함하지 않고, 상기 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나 또는 OR27, CO2R27, COR27, C1-C3 알킬 또는 페닐에 의해 치환되고, 상기 알킬 및 페닐 기는 비치환되거나 또는 S(O)fR30 또는 NR30R31에 의해 치환되고;
f는 2이고;
R17은 CO2R32 또는 S(O)gR32이고;
g는 0이고;
R24, R27, R30, R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고; 및
R36은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기를 나타낸다. - 제1항에 있어서, R2가 화학식 Ia의 기를 나타내는 것인 화합물.
- 제2항에 있어서, X1이 CH2를 나타내고, X2가 결합을 나타내는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 화학식 Ib의 기를 나타내는 것인 화합물.
- 제4항에 있어서, Z1이 프로필렌을 나타내는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서,
메틸 2-(3-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 1-(2-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)(3-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복실레이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((2-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 4-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)(3-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)-4-옥소부타노에이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-4-(디메틸아미노)부탄아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)메틸술폰아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-3-(디메틸아미노)프로판아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((4-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)부틸아미노)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((3-(2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-(2-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-(2-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필아미노)메틸)페녹시)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(3-(4-(메틸술포닐)페닐)피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-모르폴리노아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(4-페닐피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
2-모르폴리노에틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
2-(디메틸아미노)에틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
3-(디메틸아미노)프로필 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-히드록시페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페녹시)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(3-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-플루오로페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헵탄-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로필)-2-(메틸티오)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(2-히드록시부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트,
3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
3-모르폴리노프로필 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
1-메틸피페리딘-4-일 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)부틸(4-{[2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일]메틸}페닐)아세테이트,
4-모르폴리노부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
피페리딘-4-일메틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트,
(S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트,
(S)-4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트,
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(3-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-((2-아미노-4-(2-히드록시부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트,
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
(S)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시펜탄-2-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-히드록시페닐)아세테이트,
2-히드록시에틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
4-히드록시부틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
3-(메틸술포닐)프로필 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
3-히드록시프로필 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트,
(S)-4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트,
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-(4-(2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일티오)페닐)아세테이트,
4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-(4-(2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일티오)페닐)아세테이트,
4-(디메틸아미노)부틸 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-히드록시페닐)아세테이트,
(S)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-(1-히드록시헥산-3-일아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트,
2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세테이트
인 화합물, 또는 그의 어느 하나의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트인 화합물.
- 제1항에 있어서, 4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트의 제약상 허용되는 염인 화합물.
- 제1항에 있어서, 4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 비스 벤젠 술폰산 염인 화합물.
- 제1항에 있어서, 4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트, 모노사카린 염인 화합물.
- (a) R2가 화학식 Ia의 기를 나타내는 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나
<화학식 II>
(식 중, X1, X2, R1, R3, R4, R5, R7 및 j는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
<화학식 III>
R6-OH
(식 중, R6은 화학식 I에서 정의한 바와 같음); 또는
(b) R2가 화학식 Ib의 기를 나타내는 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나
<화학식 IV>
(식 중, n, A, X3, X4, Y1, Z1, R1, R3, R4, R5a 및 R9는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
<화학식 V>
R8-OH
(식 중, R8은 화학식 I에서 정의한 바와 같음); 또는
(c) R2가 화학식 Ib의 기를 나타내고, 여기서 X3이 NH를 나타내고, Y1이 메틸렌을 나타내는 경우, 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
<화학식 VI>
(식 중, R1, R3, R4 및 Z1은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
<화학식 VII>
(식 중, Y2는 -(C1-C5 알킬)j-CHO를 나타내고, j는 0 또는 1이고, A, n, X4, R5a, R8 및 R9는 화학식 I에서 정의한 바와 같음) - 삭제
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 천식, COPD, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 암, B형 간염, C형 간염, HIV, HPV, 박테리아 감염 또는 피부병의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환으로 고통받고 있거나 그의 위험이 있는 환자에서 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 천식의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
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