CN117379535B - 肝细胞生长因子在制备变应性鼻炎的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了肝细胞生长因子在制备变应性鼻炎的药物中的应用，涉及生物技术领域。肝细胞生长因子能够缓解受试者的变应性鼻炎症状，减轻变应性鼻炎受试动物鼻粘膜炎症细胞浸润和杯状细胞增生，丰富了变应性鼻炎的治疗手段。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，尤其是涉及一种肝细胞生长因子在制备变应性鼻炎的药物中的应用。
背景技术
过敏性鼻炎（Allergic Rhinitis）是一种流行但未被充分认识的鼻粘膜炎症性疾病，其特征为瘙痒、打喷嚏、流涕和鼻充血。其由对室内和室外环境过敏原的早期和晚期超敏反应介导，与变应性哮喘相似。它经常被忽视，诊断不足，误诊以及不予重视，这不仅危害健康，而且还造成社会成本的增加。虽然过敏性鼻炎不是一种严重的疾病，但它具有显著的临床意义，因为它是许多并发症的基础，是哮喘控制不良的主要危险因素，并影响生活质量、工作或学习上的效率。自20世纪60年代以来，变应性鼻炎的全球患病率稳步上升。目前，变应性鼻炎在儿童中的患病率估计为5%-15%，成人为10%-40%。变应性鼻炎属于呼吸道变应性疾病，本质是Ｉ型***反应。但变应性鼻炎的发生和发展内在蕴含着复杂的病理机制，目前的研究进展，还未发现能够彻底治疗变应性鼻炎的相关药物或技术。
目前，药物治疗是变应性鼻炎的基础干预措施。一线药物方案包括鼻用糖皮质激素、鼻用或口服第二代组胺受体拮抗剂、口服白三烯受体拮抗剂等，均能不同程度的改善变应性鼻炎患者急性发作期临床症状。另外，免疫治疗也是变应性鼻炎的一线治疗方法，包括皮下免疫治疗和舌下免疫治疗，给予患者逐步增加剂量的过敏原提取物（治疗性疫苗），诱导机体免疫耐受，使一部分符合适应证的患者，再次接触相应过敏原时症状明显减轻，甚至不产生临床症状。然而，抗组胺药与镇静、精神运动迟缓和学习成绩下降有关。
目前的药物治疗方案虽然可以控制症状，但不能扭转变应性鼻炎患者鼻粘膜局部和（或）全身的免疫失衡状态，以至于变应性鼻炎症状常常反复发作迁延不愈，升高了继发或并发哮喘的潜在风险，大大降低了患者的生活质量和依从性，增加了患者和医疗***的负担。此外，指南指导的药物治疗对高达20%的变应性鼻炎患者无效。
免疫治疗虽然是针对IgE介导的Ⅰ型***反应性疾病的对因治疗，但因同样存在适用人群狭窄，治疗周期漫长和标准化程度低下等问题。具体来讲，这是由其特有的治疗机理决定的。目前免疫治疗仅适用于由屋尘螨、粉尘螨以及黄花蒿花粉过敏的患者，要求合并其他过敏原数量少（1~2种），最好是单一尘螨或蒿属花粉过敏的患者。免疫治疗一般分为剂量累加和剂量维持两个阶段，总疗程为3年，治疗周期相当漫长。此外，针对不同过敏原、不同厂商生产的过敏原疫苗的剂量及浓度单位尚未统一，其疗效和安全性均有差别，治疗方案也不尽相同。以上问题，大大限制了免疫治疗在日常治疗工作中的应用。因此，需要探索创新、有效、安全的治疗方法。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供肝细胞生长因子在制备用于治疗和/或缓解变应性鼻炎的药物中的应用，以改进变应性鼻炎的治疗手段。
为解决上述技术问题，本发明特采用如下技术方案：
本发明提供了一种肝细胞生长因子作为治疗剂在制备用于治疗和/或缓解变应性鼻炎的药物中的应用。
可选的实施方式中，所述药物包括肝细胞生长因子蛋白或含有编码肝细胞生长因子的多核苷酸。
可选的实施方式中，所述肝细胞生长因子为人源肝细胞生长因子。
可选的实施方式中，所述药物的剂型为注射剂或鼻用制剂。
可选的实施方式中，所述药物用于哺乳动物。
可选的实施方式中，所述药物还包括药学上可接受的辅料、载体、递送制剂和表达肝细胞生长因子的重组细胞中的至少一种。
可选的实施方式中，所述用于治疗和/或缓解变应性鼻炎包括降低鼻黏膜炎症细胞浸润。
可选的实施方式中，所述炎症细胞包括嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞中的至少一种。
可选的实施方式中，所述炎症细胞包括嗜酸性粒细胞和淋巴细胞。
可选的实施方式中，所述用于治疗和/或缓解变应性鼻炎包括减轻鼻黏膜杯状细胞增生。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明发现，肝细胞生长因子能够缓解受试者的变应性鼻炎症状，包括能够降低受试动物关于变应性鼻炎的动物行为学评分，减轻变应性鼻炎受试动物鼻粘膜炎症细胞浸润和杯状细胞增生。基于上述发现，本发明提供的肝细胞生长因子作为治疗剂在制备用于治疗和/或缓解变应性鼻炎的药物中的应用，丰富了变应性鼻炎的治疗手段。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1动物行为学评分实验中各实验组小鼠10分钟内小鼠挠鼻次数；
图2为实施例1动物行为学评分实验中各实验组小鼠10分钟内小鼠喷嚏次数；
图3为实施例1动物行为学评分实验中各实验组小鼠10分钟内小鼠挠鼻和喷嚏次数；
图4为实施例1动物行为学评分实验中各实验组小鼠最后一次症状评分；
图5为实施例1动物行为学评分实验中各实验组小鼠的症状评分随时间的变化曲线；
图6为实施例1鼻黏膜病理染色实验中各实验组小鼠鼻粘膜HE和PAS染色结果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor，HGF）是一种多功能的细胞因子，最初被发现时被称为组织纤维蛋白溶酶原（HGF/SF）。它由肝细胞和其他细胞类型产生，除了对肝脏的再生、修复和功能调节起着关键作用，还能通过其c-MET受体激活信号通路来调节多种生物学过程。比如，肝细胞生长因子可以通过下调内皮细胞表面的黏附分子（如ICAM-1/E-选择素）来抑制中性粒细胞的渗透，在各种组织中抑制与缺血相关的损伤。HGF直接抑制嗜酸性粒细胞活化，并通过下调炎症介质在过敏性炎症中的迁移来阻止嗜酸性粒细胞的迁移，从而发挥抗炎作用。HGF还能通过抑制嗜酸性粒细胞和淋巴细胞在呼吸道中的聚集来减轻哮喘小鼠模型中变应原诱导的气道高反应（AHR）。HGF也可降低哮喘小鼠局部IL-5和IL-13水平。HGF在介导抗纤维化的过程中可以抑制MCP-1介导的炎症反应。此外，HGF在体外和体内均可以提高IL-4、IL-10水平，降低干扰素-α水平，从而恢复了心肌炎大鼠的心功能。除了淋巴细胞，HGF对树突状细胞也有抑制作用，利用类风湿性疾病的小鼠模型，Okunishi等人发现HGF抑制免疫活性细胞因子的产生，如IL-17、IL-23和干扰素-1，导致类风湿性关节炎的减弱。发明人通过实验证实，应用肝细胞生长因子可以有效改善变应性鼻炎，降低其症状学评分、炎症水平及血清IgE水平。
第一方面，提供了肝细胞生长因子作为治疗剂在制备用于治疗和/或缓解变应性鼻炎的药物中的应用。
本发明中的“肝细胞生长因子”包括肝细胞生长因子蛋白或能够在受试者体内产生肝细胞生长因子的前体物质，示例性的前体物质包括含有编码肝细胞生长因子的多核苷酸。
本发明中的“肝细胞生长因子”包括由细胞天然表达或经肝细胞生长因子基因转染的细胞表达的肝细胞生长因子、亚型及物种同源物。所述术语还包括经人工改造的肝细胞生长因子，所述人工改造包括但不限于突变、截短或者与其他结构域融合后的多肽或多核苷酸。
本发明中的“多核苷酸”指的是任何长度的核苷酸的聚合物形式，多核苷酸包括核糖核苷酸和/或脱氧核糖核苷酸。多核苷酸的实例包括但不限于单链、双链或多链DNA或RNA、基因组DNA、cDNA、DNA-RNA杂合体或者包含嘌呤和嘧啶碱基或其他天然、化学或生化修饰、非天然或衍生的核苷酸碱基的聚合物。当多核苷酸编码蛋白或多肽，编码可选地为编码正义链或反义链。多核苷酸可以是天然存在的、合成的、重组的或它们的任意组合。
可选的实施方式中，所述药物中含有肝细胞生长因子蛋白。
可选的实施方式中，所述药物中含有编码肝细胞生长因子的多核苷酸。
可选的实施方式中，所述药物为核酸药物，其中含有能够表达有效量的编码肝细胞生长因子的DNA或mRNA。
可选的实施方式中，所述核酸药物中还含有用于递送多核苷酸的递送制剂，示例性的递送制剂包括但不限于脂质体或脂质纳米颗粒。
可选的实施方式中，所述核酸药物中还含有用于递送多核苷酸的载体，所述载体是指可将遗传元件操作性地***其中并使该遗传元件获得表达的一种运载工具，例如产生由该遗传元件编码的蛋白质、RNA或DNA，或者复制所述遗传元件。示例性的载体包括但不限于质粒、微环DNA、噬菌粒、柯斯质粒或人工染色体。
可选的实施方式中，所述药物中含有能够表达肝细胞生长因子的重组细胞。
可选的实施方式中，所述肝细胞生长因子为人源肝细胞生长因子。人源肝细胞生长因子的示例性氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。人源肝细胞生长因子的示例性核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示。
可选的实施方式中，所述药物还包括药学上可接受的辅料，包括但不限于溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、填充剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、抑菌剂、助悬剂、芳香剂、抗氧剂、螯合剂、pH调节剂、吸附剂、表面活性剂、保护剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、释放调节剂、硬化剂、空心胶囊和基质材料中的一种或多种。
可选的实施方式中，所述药物的剂型可选自本领域任选的可接受的剂型，包括但不限于注射剂、鼻用制剂、吸入制剂、喷雾剂或口服制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，本领域技术人员可以按照本领域熟知的常识进行制造，以及选择合适的辅料。
可选的实施方式中，所述药物的剂型选自注射剂和鼻用制剂。示例性的鼻用制剂是滴鼻剂。
可选的实施方式中，所述药物还包括溶剂和缓冲组分。
可选的实施方式中，所述药物的受试者包括哺乳动物，所述哺乳动物包括但不限于人、猪、牛、马、猴、大鼠、小鼠、豚鼠、羊、绵羊或山羊。所述受试者可以为变应性鼻炎患者，也可以为经人工造模得到的变应性鼻炎动物模型。可选的实施方式中，所述受试者包括卵清蛋白致敏的BALB/c小鼠变应性鼻炎模型。
可选的实施方式中，当所述受试者为卵清蛋白致敏的BALB/c小鼠变应性鼻炎模型时，所述药物为静脉注射剂，所述药物中HGF的含量为1~5μg/ml，优选为2μg/ml。
可选的实施方式中，当所述受试者为卵清蛋白致敏的BALB/c小鼠变应性鼻炎模型时，所述药物为滴鼻剂，所述药物中HGF的含量为1~5μg/ml，优选为1μg/ml。
可选的实施方式中，所述用于治疗和/或缓解变应性鼻炎包括降低鼻黏膜炎症细胞浸润。
可选的实施方式中，所述炎症细胞包括嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞中的至少一种。
可选的实施方式中，所述用于治疗和/或缓解变应性鼻炎包括降低受试者鼻黏膜中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的浸润。
可选的实施方式中，所述用于治疗和/或缓解变应性鼻炎包括减轻鼻黏膜杯状细胞增生。
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
实施例1
疗效试验：
（1）实验目的：构建变应性鼻炎模型，验证HGF作用于变应性鼻炎小鼠的效果。
（2）实验分组：第1组WT-PBS组，第2组AR-PBS组，第3组尾静脉注射HGF组，第4组滴鼻HGF组。
（3）实验材料：OVA（卵清蛋白）（变应原）、Al(OH)3混悬液（佐剂）。
造模方法：第0、7、14天，1组腹腔注射200μl PBS，2、3、4组腹腔注射200μl（25μgOVA、2mgAL(OH)3）致敏。第18、19、20天，1组、2组尾静脉注射PBS 50μl，4组鼻腔滴注HGF溶液20μl（浓度1μg/ml）；第19天3组尾静脉注射HGF溶液50μl（浓度2μg/ml）。第21-27天，1组鼻腔滴注PBS 20μl，2、3、4组鼻腔滴注20μl 100μg OVA激发。
（4）实验内容：动物行为学评分和鼻黏膜病理染色。
（4.1）动物行为学评分：
评分目的：确定造模是否成功，明确症状严重程度随时间变化情况。
评分节点：滴鼻激发的第1、4、7天。
评分项目：挠鼻、喷嚏、流涕。
症状定义：挠鼻/鼻部摩擦：当老鼠用两只前爪抓挠鼻子时，可以记录为简短而有效的鼻部摩擦。喷嚏：当小鼠发出“吱吱”叫声或喷嚏声并摇头时，可以记录为一次有效的喷嚏。
流涕/分泌物：观察鼻腔分泌物分布，如实记录。
评分标准如下表所示：
表1
造模成功标准：在最后一次滴鼻激发后10分钟内观察记录，总分≥5分即为造模成功。
评分结果：第24天AR-PBS组平均评分已突破5分，第27天升高至5.7分，提示造模成功。应用尾静脉注射HGF和滴鼻HGF提前干预变应性鼻炎小鼠，均可以延缓症状评分升高速度。应用尾静脉注射HGF和滴鼻HGF，可以显著降低变应性鼻炎小鼠症状评分。（图1~图5）
（4.2）鼻黏膜病理染色
目的：明确鼻黏膜炎症浸润情况。
方法：第28天杀鼠后，取各组小鼠鼻粘膜行HE和PAS染色。
结果：如图6所示，AR-PBS组鼻黏膜HE染色可见嗜酸粒细胞、淋巴细胞浸润明显增加，PAS染色可见杯状细胞增生显著。应用尾静脉注射HGF和滴鼻HGF均能显著减轻变应性鼻炎小鼠炎症细胞浸润，减轻杯状细胞增生。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (4)
1.治疗剂在制备用于治疗和/或缓解变应性鼻炎的药物中的应用；所述药物为鼻用制剂，所述治疗剂为肝细胞生长因子蛋白；所述肝细胞生长因子为人源肝细胞生长因子；
所述用于治疗和/或缓解变应性鼻炎包括降低鼻黏膜炎症细胞浸润和减轻鼻黏膜杯状细胞增生。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物用于哺乳动物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料、载体和递送制剂中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述炎症细胞包括嗜酸性粒细胞和淋巴细胞。
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