KR101463286B1 - 색소침착 조절 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물, 및 피부, 모발 및/또는 손발톱, 바람직하게는 멜라닌 세포 생성의 조절을 필요로 하는 피부, 모발 및/또는 손발톱의 병태, 질환 또는 병변의 치료, 관리 및/또는 세정을 위한 이의 용도에 관한 것이다:
일반식 I
Figure 112010002587580-pct00016

[상기 식 중,
X는 O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R은 하이드록시, 알콕시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 알킬설포닐 또는 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유할 수 있는, 2개 내지 23개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 지방족 기, 또는 환형 기이다].

Description

색소침착 조절 화합물{REGULATORY COMPOUNDS FOR PIGMENTATION}
본 발명은 6-치환 7-메톡시-2,2-디메틸크로만, 및 피부, 모발 및/또는 손발톱의 치료, 관리 및/또는 세정을 위한, 바람직하게는 피부 및 모발의 색소침착 정도를 감소시키기 위한 또는 손발톱 위의 반점(spot)을 치료하기 위한 또는 피부, 모발 및 손발톱의 광보호를 위한, 상기 화합물을 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물에 관한 것이다.
피부의 자연적인 색소침착을 개선하는 것은 아메리카, 아시아 또는 유럽의 많은 사람들이 여러 이유로 바라는 점이다. 피부의 자연색을 개선하려는 이유 중 몇 가지로는 미의 모델로서 더 환한 피부를 추구하는 것, 및 주근깨 또는 흑자와 같은 피부 위의 반점을 제거 또는 완화하려는 것을 들 수 있다.
외부 공격, UV 방사선에의 노출, 염증, 호르몬 장애, 임신(기미), 광노화 또는 노화로 인한 멜라닌 생성 메커니즘의 기능장애는 과색소침착을 유발하고, 갈색 반점, 특히 주근깨, 일광 흑자 또는 노인반 형태의 갈색 반점을 생성시킨다.
피부 및 모발 색상은 멜라닌세포가 갖는 일련의 세포 돌기로 인한 것이다. 멜라닌세포는 인종과 관계없이 매 10개의 기저 세포에 대해 대략 1개의 멜라닌세포의 비율로 표피 기저층의 세포에 수상돌기에 의해 둘러싸인 신경외배엽 유래의 세포이다. 멜라닌세포의 주작용은 세포 상호작용 및 호르몬 상호작용을 통해 멜라닌을 합성하는 것이다.
멜라닌은 피부, 모발, 눈 및 특정한 신경 세포에서 발견되는 어두운 색소이고, 자외선의 해로운 효과로부터 신체를 보호한다. 흑멜라닌(eumelanin) 및 혼합멜라닌(pheomelanin)의 2가지 유형의 멜라닌 색소가 있다. 흑멜라닌은 흑색의 색상을 갖는 반면, 혼합멜라닌은 적색 내지 황색의 더 밝은 색상을 갖는다. 피부색 및 모발색은 1종 또는 다른 유형의 색소의 비율에 의해 결정된다. 상기 색소는 멜라닌세포 세포질 내의 멜라노좀에 축적되고, 멜라노좀에 의해 상기 색소가 기저 세포 세포질 내에 도입되는 수상돌기로 운송된다. 따라서, 표피 기저층에서 균일한 멜라닌 분포가 일어나서, 피부가 균일하게 색소침착된다[Hearing V.J. (1999) "Biochemical control of melanogenesis and melanosomal organization" J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 4:24-28]. 동일한 방식으로, 모발 색상은 모발 가닥의 피질 내에 위치하는 멜라닌 양 및 특성에 의해 결정된다. 상기 멜라닌은 모근의 기저에 위치하는 멜라닌세포에 의해 생성되고, 유전적 요인, 호르몬적 요인, 영양적 요인 등에 의해 결정된다. 수해에 걸쳐, 모발 멜라닌 양은 멜라닌세포 활성의 감소로 인해 감소하여, 모발의 탈색(회색 모발)이 당연히 일어난다.
따라서, 인간의 피부 및 모발 색상은 상기 멜라노좀의 크기, 구성, 유형, 색상 및 분포와 직접 관련된다. 멜라노좀은 특히 멜라닌 및 멜라노단백질(효소 티로시나제와의 상호작용에 의한 생성물)에 의해 형성된다. 티로시나제는 멜라노좀 막에 위치하는 당단백질이고, 색소 형성의 제1 단계, 즉 L-도파를 생성하는 아미노산 티로신의 오르토하이드록시화(orthohydroxylation) 및 도파퀴논를 생성하는 상기 L-도파의 산화를 촉매한다[Hearing V.G. and Tsukamoto K. (1991) "Enzymatic control of pigmentaion in mammals" FASEB J. 5:2902-2909].
멜라노좀 내부에 시스테인 및/또는 설프하이드릴 기를 갖는 화합물의 수치에 따라, 도파퀴논은 흑멜라닌 세포 생성 또는 혼합멜라닌 세포 생성 과정에서 반응한다. 시스테인 수치가 낮은 경우, 도파퀴논은 자동산화 과정에 의해 흑멜라닌으로 전환된다. 시스테인 수치가 높은 경우, 도파퀴논은 시스테인과 조합되어 시스테이닐도파를 형성하고, 이 시스테이닐도파는 후속적으로 변경되어 혼합멜라닌을 생성한다.
피부의 멜라닌 색소침착은 (1) 자외선 노출 부족으로 유전적 프로그램에 따라 생성된 표피 멜라닌(본질적 피부 색상) 및 (2) UV 방사선에 피부가 직접 노출되어 유발된 즉각적이고 연기된 태닝(tanning) 반응(임시적 피부 색상)의 여러 원인 요소로 나눌 수 있다. 임시적 색상 변화는 일광, 호르몬과 태닝 역량 사이의 상호작용의 결과이고, 태닝 역량은 개인 각각의 유전적 구성에 의해 결정된다.
모든 인간은, 이의 피부 및 이의 모발 색상과 무관하게, 소정의 해부학적 부위에서 대략 동량의 표피 멜라닌세포를 갖는다. 인종적 색상 차이는 멜라노좀의 특성 차이에 의한 것이고, 멜라닌세포의 양에 의한 것이 아니다. 또한, 피부에서 멜라닌세포 분포가 균일하지 않으며, 비노출 부위에서보다 노출 부위에서의 멜라닌세포 수가 대략 2배로 존재한다는 것을 고려해야 한다.
명확한 피부 색상 변화는 개인의 일생 동안 내내 일어나고, 따라서 예를 들면 노인의 얼굴, 목, 목선 및 손의 피부에서 피부 반점이 나타나며, 이 피부 반점은 명확한 노화의 징후이다[Pierard G.E., Pierard-Franchimont C., Laso Dosal F., Ben Mosbah T., Arrese Estrada J., Rurangirwa A., Dowlati A. and Vardar M. (1991) "Pigmentary changes in skin senescence" J. Appl. Cosmetol. 9:57-63]. 이러한 나이에 따른 표피 멜라닌세포 수의 변화는 수명 10년마다 피부의 비노출 부위에서 10%까지의 양으로 감소하는 것으로 나타났다. 멜라닌세포 수의 감소는 멜라닌세포 집단에서 UV 방사선의 자극 효과로 인한 노출 부위에서의 감소보다 더 낮다. 또한, UV 방사선에의 지속적인 과노출은 광노화로 알려진 피부 노화를 가속시키고, 이 광노화는 UV 방사선에 과노출된 피부 부위에서의 반점 발생을 비롯하여 피부 노화의 징후의 훨씬 더 낮은 연령에서의 발생을 특징으로 한다[Stefanaki C., Stratigos A. and Katsambas A. (2005) "Topical rtinoids in the treatment of photoaging" J. Cosmet. Dermatol. 4:130-134].
개인의 피부에는 주변 피부보다 멜라닌세포의 멜라닌 밀도가 더 높은 부위가 존재하며, 그 결과 개인이 나머지 부위보다 이환 부위에서 더 어두운 색상을 갖는 경우가 흔히 발생한다. 상기 이환 부위는 과색소침착 부위로 알려져 있다. 과색소침착의 원인 중 일부 원인은 호르몬 변화, 기미, 흑자, 백피증, 애디슨병(Addison's disease), 방사선 작용 친화성 물질(광독소)로 인한 자외선에의 과민증, 또는 염증성 병변으로부터 발생한 과색소침착을 포함한다. 여드름, 습진, 흉터 또는 탈모와 관련된 반점은 상기 염증성 병변으로부터 발생한 과색소침착의 유형에 속하고, 상기 반점은 심지어 수해에 걸쳐 없어지지 않을 수 있다.
또한, 개인의 피부에는 주변 부위보다 멜라닌 밀도가 더 낮은 부위가 존재한다. 상기 유형의 과색소침착된 반점은 백반증으로 알려져 있다[Dooley T.P. (1994) "Recent advances in cutaneous melanoma oncogenesis research" Onco. Res. 6:1-9; Benmaman O. and Sanchez J.L. (1988) "Treatment and camouflaging of pigmentary disorders" Clin. Dermatol. 6:50-61; Schallreuter K.U. (1997) "Epidermal adrenergic signal transduction as part of the neuronal network in the human epidermis" J. Invest. Dermatol. 2:37-40]. 국소 도포에 의해 백반증의 이환 부위에서 색소침착을 복귀시키는 것이 바람직할 수 있지만, 이러한 접근법은 백반증을 겪고 있는 대부분의 피험자에서 극도로 어려운 것으로 나타났다. UVA선에 의한 광요법 또는 디하이드록시아세톤 로션에 의한 이환 부위의 화장품 메이크업의 사용에 대한 대안법[Benmaman O. and Sanchez J.L. (1988) "Treatment and camouflaging of pigmentary disorders." Clin. Dermatol. 6:50-61]은 비이환 주변 피부의 색소침착 정도를 감소시켜 이환 부위와 비이환 부위간의 명암을 감소시킨다.
피부 색소침착 불규칙 부위는 또한 환경적 요인에의 노출에 의해 야기될 수 있다. 피부, 특히 코카서스인 피부가 자외선, 특히 UVB에 노출되면 내인성 티로시나제의 합성이 촉진되어, 멜라닌 세포 생성이 증가되며 따라서 피부 태닝이 증가된다. 그러나, UVB 방사선에 지속적으로 노출되면 암성의 과색소침착된 병변 또는 흑색종을 형성시킬 뿐만 아니라[Dooley T.P. (1994) "Recent advances in cutaneous melanoma oncogenesis research" Onco. Res. 6:1-9], 광노화로 인한 비악성의 과색소침착된 반점을 형성시킨다.
또한, 더 환한 피부 색상이 더 호감이 가는 것으로 인식된다는 사실로 인해 사회학적 또는 심리학적 이유로 여러 국가 및 인종에서 약간 피부가 검은 사람들이 천연 피부 색상을 라이트닝(lightening)하는 탈색제가 시장에서 요구된다[Dooley T.P. (1997) "Is there room for a moderate level of regularity oversight?" in "Drug Discovery Approaches for Developing Cosmeceuticals: Advanced Skin Care and Cosmetic Products", Ed. Hori W, Chapter 1.4, International Business Communications, Southborough, Mass, USA; Dooley T.P. (1997) "Topical skin depigmentation agents: Current products and discovery of novel inhibitors of melanogenesis" J. Dermatol. Treat. 8:275-279].
동일한 방식으로, 대부분의 국가 및 인종에서 인정되는 미의 표준 내에서, 여성에서의 얼굴 모발(다모증으로 알려짐), 특히 어두운 얼굴 모발은 선호되지 않으며, 신체 모발도 역시 선호되지 않는다. 탈모 또는 레이저 치료와 같은 여러 기술이 얼굴 모발 또는 신체 모발을 비교적 효과적인 방식으로 제거할 수 있다는 사실에도 불구하고, 상기 치료는 보통 고통스럽거나 고가여서, 간단하고 효과적으로 얼굴 모발 및 신체 모발의 색상을 라이트닝하는 탈색제가 요구된다.
색소침착 정도를 변경시키기 위해, 심지어 표피 세포층에서의 멜라닌 분포를 억제하거나, 효소 티로시나제 또는 멜라닌 세포 생성에 관여하는 임의의 다른 효소와 상호작용하는 멜라닌 세포 생성 억제제에 의해 멜라닌을 분해할 수 있다.
반점 또는 주근깨를 정상 피부 색상으로 복귀시켜 노화 및 광노화의 징후를 감소시키는 탈색제가 강력히 요구되고 있다. 수해에 걸쳐, 피부 탈색 또는 라이트닝은 매우 강력한 제품, 예컨대 하이드로퀴논 또는 이의 유도체, 특히 이의 에테르, 예컨대 모노메틸 에테르 및 모노에틸 에테르를 사용하여 수행되어 왔다. 상기 화합물이 일정한 효능을 나타내더라도, 상기 화합물은 이의 독성으로 인한 부작용을 갖고, 심지어는 이 독성은 상기 화합물을 위험하게 만든다. 따라서, 하이드로퀴논은 예를 들면 자극적이고 멜라닌세포에 세포독성이여서 비가역적인 저색소침착을 야기하고, 후속적으로 UV 방사선에 노출된 피부 부위에서 광감작을 증가시키며, 돌연변이원성의 징후를 나타내고[Glatt H., Padykula R., Berchtold G.A., Ludewig G., Platt K.L., Klein J. and Oesch F. (1989) "Multiple activation pathways of benzene leading to products with varying genotoxic characteristics" Environ Health Perspect 82:81-89; Glatt H.R. (1990) "Endogenous mutagens derived from amino acids." Mutat. Res. 238:235-243], 따라서 몇몇 국가에서는 이의 사용이 금지되며, 다른 국가에서는 이의 사용이 법적으로 2% 미만의 농도로 제한된다. 다른 보급된 탈색제는 코지산 및 이의 유도체 부류이다. 그러나, 상기 화합물이 문제가 없는 것은 아닌데, 왜냐하면 지속적인 사용 이후에 알러지 반응이 입증되었으며[Nakagawa M., Kawai K. and Kawai K. (1995) "Contact allergy to kojic acid in skin care products" Contact Dermatitis 42:9-13], 또한 상기 화합물이 용액 중에 불안정하여, 상기 화합물을 함유하는 조성물을 제조하는 것이 어렵기 때문이다.
탈색제로서 시험된 공격적인 화학 화합물 이외에, 과산화물, 산, 수은염, 포름알데하이드 또는 티올화 화합물이 있다. 상기 화합물의 대부분은 다소 자극적인 및/또는 불쾌한 냄새를 가져, 상기 화합물을 화장품용 또는 약학 조성물로 시판하기 위해 사용할 수 없게 한다.
국소 레티노이드 및 코르티코스테로이드가 또한 미백제로서 제안된 바 있지만, 이들은 긍정적인 반응을 제공하지 못했다. 알부틴 및 이의 유도체가 또한 사용되고 있지만, 이들도 겨우 최소한의 티로시나제 억제제이고, 생체이용율(bioavailability)을 거의 갖지 않는다. 다른 널리 사용되는 탈색제로는 비타민 C 및 이의 유도체, 예컨대 아스코르빌-2-포스페이트 마그네슘염(MAP) 또는 아스코르빌-2-포스페이트 나트륨염(NAP) 등이 있지만, 이들도 기본적으로 코지산에서 기재된 바와 같이 제제에서 동일한 불안정성 단점을 갖는다.
다른 최근에 제안된 조성물은 천연 제품 추출물을 사용하고, 이 추출물 중 일부, 예컨대 레몬, 오렌지, 은행나무, 오이, 제라늄, 월귤나무, 캐럽 콩, 계피, 마조람, 로즈메리, 정향나무, 블랙베리 또는 감초 추출물은 아시아에서 또는 유럽에서 수백년 동안 미백제로서 사용되어 왔다. 상기 천연 제품의 추출물 내의 다양한 활성 성분 및 천연 제품의 가능한 알러지 반응은 종종 상기 천연 제품의 사용을 제한한다.
천연 피부 색상을 라이트닝하려는 미용적 이유의 경우에, (과색소침착 부위 또는 저색소침착 부위 옆의 부위를 치료하든지 간에) 대부분의 미백 또는 탈색 화합물의 사용은 UV 방사선으로 인한 손상의 위험을 증가시키는 부차적인 효과를 갖는데, 왜냐하면 상기 화합물이 멜라닌세포에 의해 생성되는 멜라닌 양을 감소시키기 때문이다. 멜라닌은 흡수된 UV 방사선의 99.9% 이상을 열 형태로 방산하므로 피부의 천연 광보호제이다[Meredith P. and Riesz J. (2004) "Radiative Relaxation Quantum Yields for Synthetic Eumelanin" Photochem. Photobiol, 79:211-216]. 이는 흡수된 방사선의 0.1% 미만만이 DNA에 직접 및 간접 손상을 야기하여 광노화를 야기하는 물질인 자유 라디칼을 생성할 수 있다는 것을 의미한다. 화장품 및 약학 분야는 광반응성 물질 또는 태양 필터를 상기 제제에 첨가함으로써 미백제 또는 탈색제의 사용에 고유한 이러한 탈보호를 보충한다. 태양 필터는 화상을 야기하는 UVB 방사선으로부터, 그리고 피부에 장기간 손상을 야기하여 노화 또는 광노화를 가속시키는 UVA 방사선으로부터 피부를 보호한다. 태양 필터는 (1) UV 방사선을 흡수하고 피부에 해롭지 않은 저에너지 방사선 형태로 이 UV 방사선을 방출하는 화학 화합물을 함유하는 화학 필터, (2) UV 방사선을 반사하는 불투명 물질을 함유하는 물리적 필터 또는 (3) 자유 라디칼의 형성을 방지하여 피부 면역계를 향상시키는 생물학적 필터로 분류된다. 그러나, 상기 물질의 대부분은 잠재적으로 자극성, 감작성 또는 독성이고, 이의 사용은 여러 국가에서 규제되고, 심지어는 제한되거나 금지된다. 따라서, 추가의 광보호제의 사용을 감소시키는 고유한 광보호 효능을 갖는 미백 또는 탈색 화합물을 개발할 필요가 있다.
따라서, 멜라닌세포에 의해 생성된 멜라닌 양의 조절 또는 감소가 요구되는 피부, 모발 및/또는 손발톱의 병태, 질환 및/또는 병변을 치료하기 위해, 신규하고, 더 안전하며, 더 화학적으로 안정한 분자 및/또는 선행 기술에서 공지된 물질보다 더 우수한 효능을 갖는 분자를 개발하는 것이 필요하다.
본 발명의 출원인은 6-치환 7-메톡시-2,2-디메틸크로만이 효소 티로시나제의 억제에 의해 멜라닌세포에 의해 생성된 멜라닌 양을 감소시키고, 결국 UV 방사선에 의해 야기된 손상에 대해 보호할 수 있다는 것을 발견하였다.
선행 기술로서, 문헌 EP 제0655239 A1호는 자유 라디칼 제거제로서 6,7-이치환된 2,2-디알킬크로만 또는 6,7-이치환된 2,2-디알킬크로멘을 함유하는 항발암 약물을 개시하고 있다.
특허 문헌 JP 제2001-002558호는 하이드록시, 메톡시 또는 2-트리플루오로에톡시 기를 갖는 6,7-이치환된 2,2-디알킬크로만 또는 6,7-이치환된 2,2-디알킬크로멘의 화장품용 조성물로서, 상기 화합물이 멜라닌 세포 생성 및 피부에서의 피지 분비를 억제한다는 사실로 인해 미백 효과 및 표피 장벽의 투과성을 증가시키는 효과를 갖는 조성물을 기재하고 있다.
특허 문헌 EP 제1430879 A2호, EP 제1430933 A2호 및 EP 제1336403 A1호는, 각각 화장품 방취제 또는 지한제 조성물에서, 탈모 치료용 조성물에서 및 소염 활성을 갖는 조성물에서, 하이드록시, 메톡시 또는 2-트리플루오로에톡시 기를 갖는 6,7-이치환된 2,2-디알킬크로만 또는 6,7-이치환된 2,2-디알킬크로멘의 용도를 기재하고 있다.
특허 출원 EP 제1002533 A1호 및 EP 제1430882 A2호는, 각각 단독의 또는 다른 항산화제와 조합된, 하이드록시, 메톡시 또는 2-트리플루오로에톡시 기를 갖는 6,7-이치환된 2,2-디메틸크로만의 화장품용 또는 피부과용 조성물을 기재하고 있다. 특허 문헌 EP 제1634576 A1호 및 EP 제1343465 A2호는 특히 화장품용 조성물, 6-하이드록시-7-메톡시-2,2-디메틸크로만 조성물(Lipotec S.A.에 의해 시판되는 리포크로만-6) 또는 DNA-복구 효소와 조합된 6-하이드록시-7-메톡시-2,2-디메틸크로멘 조성물을 기재하고 있다.
화장품용 또는 피부과용 조성물에서 지질 과산화의 억제제인 항산화제로서의 리포크로만-6의 용도가 또한 공지되어 있다[Puig A. (2002) "Synthetic actives for cosmetic applications" Speciality Chemicals Magazine 2002, 22(10):16-17]. 리포크로만-6은 또한 산소-반응성 라디칼 종 소거제로서 작용하고[Sanvicens N., Gomez-Vicente V., Masip I., Messeguer A. and Cotter T.G. (2004) "Oxidative stress-induced apoptosis in retinal photoreceptor cells is mediated by calpains and caspases and blocked by the oxygen radical scavenger CR-6" J. Biol. Chem. 279(38):39268-39278], 퍼옥시니트라이트에 의한 티로신 질화(이는 피부 노화와 관련된 과정임)의 억제제로서 작용한다[Cebrian J., Messeguer A., Facino R.M. and Garcia Anton J.M. (2005) "New anti-RNS and -RCS products for cosmetic treatment" Int. J. Cosm. Science 27(5):271-278].
마찬가지로, 특허 문헌 EP 제1267813 A2호는 MMP-1 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제로서의 리포크로만-6 화장품용 조성물을 기재하고 있다. 특허 문헌 WO 제01/82888 A1호, WO 제02/05778 A1호 및 WO 제02/47655 A1호는 단독의 또는 다른 화합물과 조합된 리포크로만-6 조성물로서, 리포크로만-6이 NO-신타아제 억제제인 조성물을 기재하고 있다. 특히 특허 문헌 WO 제01/82888호는 또한 자외선에 의해 유도된 멜라닌 세포 생성을 억제하는 상기 조성물의 용도 및/또는 과색소침착증 유형의 질환의 치료를 기재하고 있다.
이전에 기재된 문헌 중 어떠한 문헌도 6-하이드록시-7-메톡시-2,2-디메틸크로만의 화학 변형 유도체인, 3개 내지 24개의 탄소 원자(C3-C24)를 갖고 에스테르 또는 티오에스테르 기를 갖는 6-치환 7-메톡시-2,2-디메틸크로만을 기재하고 있지 않다.
6-하이드록시-7-메톡시-2,2-디메틸크로멘으로부터 얻은 오직 6-헵틸옥시-7-메톡시-2,2-디메틸크로멘 및 6-라우로일-7-메톡시-2,2-디메틸크로멘 화합물만이 선행 기술에서 공지되어 있다. 그러나, 6-헵틸옥시-7-메톡시-2,2-디메틸크로만 또는 6-라우로일-7-메톡시-2,2-디메틸크로만 유사체는 공지되어 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 3개 내지 24개의 탄소 원자(C3-C24)를 갖고 에스테르 또는 티오에스테르 기를 갖는 6-치환 7-메톡시-2,2-디메틸크로만을 합성하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 출원인은, 상기 화합물이 또한 고유한 광보호 효능을 갖는 동시에 선행 기술에서 공지된 화합물보다 더 우수한 탈색 활성, 특히 하이드록시, 메톡시 또는 2-트리플루오로에톡시 기를 갖는 6-치환 7-메톡시-2,2-디메틸크로만 화합물보다 더 우수한 탈색 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
선행 기술에서 에스테르화 또는 티오에스테르화가 탈색 효능을 증가시켜야 한다는 설명은 없으므로, 당해 분야의 숙련된 당업자는 미백능을 증대시키기 위해 크로만에서 요구되는 변경의 특성을 추정할 수 없다.
따라서, 본 발명은 기존의 요구에 새로운 해결책을 제시하고, 선행 기술에 이미 공지된 미백 화합물보다 더 안전하고 더 효과적인 방식으로 색소침착 정도의 조절을 필요로 하는 피부, 모발 및/또는 손발톱의 병태, 질환 및/또는 병변을 치료할 수 있는 3개 내지 24개의 탄소 원자(C3-C24)를 갖고 에스테르 또는 티오에스테르 기를 갖는 6-치환 7-메톡시-2,2-디메틸크로만의 발견을 포함한다.
본 발명은 포유동물의 피부, 모발 및/또는 손발톱 위에 6-치환 7-메톡시-2,2-디메틸크로만을 도포하는 단계를 포함하는, 피부, 모발 및/또는 손발톱의 치료, 관리 및/또는 세정을 위한 간단하고 효과적이며 위험이 없는 해결책을 제공한다. 본 발명의 목적은 또한 1종 이상의 일반식 I의 6-치환 7-메톡시-2,2-디메틸크로만 및 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 매질을 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물이다.
본 발명의 설명에서, 용어 "미백" 및 "탈색"은 본 원에 걸쳐 구별됨이 없이 사용된다.
따라서, 본 발명의 제1 양태는 하기 일반식 I에 따른 6-치환 7-메톡시-2,2-디메틸크로만 화합물에 관한 것이다:
일반식 I
Figure 112010002587580-pct00001
[상기 식 중,
X는 O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R은 2개 내지 23개의 탄소 원자(C2 내지 C23)를 갖는 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 지방족 기, 또는 환형 기이다].
일반식 I에 도시된 화합물의 바람직한 구조는 R이 2개 내지 23개의 탄소 원자(C2 내지 C23)를 갖는 선형, 포화 또는 불포화 지방족 기이거나, 또는 R이 지환족 환형 기, 방향족 환형 기 또는 복소환식 환형 기인 구조이다.
일반식 I에 도시된 화합물의 바람직한 구조는 X가 O인 구조이다.
특히 바람직한 구조는
Figure 112010002587580-pct00002
가 tert-부타노일, 2-메틸헥사노일, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 또는 리놀레오일로 이루어진 군으로부터 선택된 지방족 기인 구조이다.
추가로, 바람직한 구조는
Figure 112010002587580-pct00003
가 -CO-(CH2)0-6-페닐, -CO-(CH2)0-6-(1-나프틸), -CO-(CH2)0-6-(2-나프틸), -CO-(CH2)0-6-CH(페닐)2, -CO-(2-플루오로페닐), -CO-사이클로헥실, α-리포일, L-프롤릴, D-프롤릴, 바이오티닐, -CO-(4-이미다졸릴), -CO-(2-피리딜), -CO-(2-티에닐), -CO-(2-푸릴) 또는 -CO-(3-푸릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 지환족, 방향족 또는 복소환식 환형 기인 구조이다.
본 발명과의 관계에서, 용어 "지방족 기"는 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화수소 기를 의미한다.
용어 "탄화수소 기"는 본 발명에서 예를 들면 비한정적인 의미로 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함하는 것으로 사용된다.
용어 "알킬 기"는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 의미하고, 예를 들면 비한정적인 의미로 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 헵틸, 도데실, 헥사데실, 옥타데실, 아밀, 2-에틸헥실, 2-메틸헥실, 2-메틸부틸, 5-메틸헥실 등을 포함한다.
용어 "알케닐 기"는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 불포화 탄화수소 기, 예를 들면 비한정적인 의미로 비닐, 올레일, 리놀레일 기 등을 의미한다.
용어 "알키닐 기"는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 불포화 탄화수소 기를 의미한다.
용어 "환형 기"는 탄화수소 폐환을 의미하고, 지환족, 방향족 또는 복소환식 기로서 분류될 수 있다.
용어 "지환족 기"는 지방족 기와 유사한 특성을 갖는 환식 탄화수소 기를 의미하고, 예를 들면 비한정적인 의미로 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다.
용어 "방향족 기" 또는 용어 "아릴 기"는 단환식 또는 다환식 방향족 탄화수소 기 또는 아르알킬 기를 의미한다.
용어 "아르알킬 기"는 1개 이상의 방향족 기로 치환된 알킬 기를 의미하고, 예를 들면 비한정적인 의미로 -(CH2)1-6-페닐, -(CH2)1-6-(1-나프틸), -(CH2)1-6-(2-나프틸), -(CH2)1-6-CH(페닐)2 등을 포함한다.
용어 "복소환식 기"는 환 원자 중 1개 이상의 원자가 예컨대 질소, 산소 또는 황과 같은 탄소가 아닌 원소인 탄화수소 폐환, 또는 헤테로알킬 기를 의미한다.
용어 "헤테로알킬 기"는 복소환식 기로 치환된 알킬 기를 의미하고, 예를 들면 비한정적인 의미로 -(CH2)1-6-이미다졸릴, -(CH2)1-6-티에닐, -(CH2)1-6-푸릴, -(CH2)1-6-피롤리디닐 등을 포함한다.
당해 기술 분야에서는 높은 치환도가 허용될 뿐만 아니라, 권장되는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물 중에 치환이 존재할 수 있다. 본 발명을 간단히 설명할 목적으로, 용어 "기" 및 "블록"은 치환을 허용하거나 치환될 수 있는 화학 종("기")과 치환을 허용하지 않거나 치환될 수 없는 화학 종("블록")을 구별하기 위해 사용된다. 예를 들면, 표현 "지방족 기"는 지방족 치환기뿐만 아니라, 선행 기술에서 공지된 다른 치환기, 예컨대 하이드록시, 알콕시, 아미노, 카르복실, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 알킬설포닐 등을 함유하는 지방족 치환기도 포함한다. 따라서, "지방족 기"는 에테르, 할로알킬, 알콜, 티올, 카르복실, 아민, 하이드록시알킬, 설포알킬 및 구아니딘 기 등을 포함한다. 반대로, 표현 "지방족 블록"은 지방족 치환기, 예컨대 프로필, 이소부틸, 옥틸, 데실, 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 올레일, 리놀레일 등만을 포함하는 것으로 제한된다.
본 발명에 의해 제공된 화합물의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 용어 "화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염"은 염기 부가염(이것이 금속염, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 또는 알루미늄염, 또는 유기 염, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 아르기닌, 리신, 히스티딘 또는 피페라진이든지 간에), 또는 산 부가염(이것이 유기 염, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 아세트산염, 시트르산염, 올레산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염 또는 글루콘산염, 또는 무기 염, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 염산염, 황산염, 붕산염 또는 탄산염이든지 간에)을 형성하는 데 보통 사용되는 염을 포함한다. 염의 성질은 이 염이 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 한 중요하지 않다. 본 발명의 화합물의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염은 선행 기술에서 널리 공지된 종래의 방법에 의해 얻을 수 있다[Berge S.M., Bighley L.D. and Monkhouse D.C. (1977) "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 66:1-19].
본 발명의 화합물 대상은 예를 들면 6-하이드록시-7-메톡시-2,2-디메틸크로만 및 하기 일반식 II의 화합물(이는 상응하는 지방족 또는 환형 기 또는 이의 반응성 유도체의 산 또는 티오산임)을 출발 물질로 하여 에스테르화 또는 티오에스테르화 반응에 의해 선행 기술에서 공지된 종래의 방법에 따라 합성될 수 있다:
일반식 II
Figure 112010002587580-pct00004
[상기 식 중,
X는 O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R은 2개 내지 23개의 탄소 원자(C2 내지 C23)를 갖는 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 지방족 기, 또는 환형 기이며,
Z는 유리 OH 기, 이의 반응성 유도체 또는 할로겐이다].
예를 들면, 일반식 I의 화합물을 얻는 하나의 방법 중에서, 유리 하이드실 기 또는 이의 반응성 유도체를 갖는 일반식 I의 화합물의 분획은 카르복실 또는 티오카르복실 기 또는 이의 반응성 유도체를 갖는 일반식 II의 화합물의 상보적 분획과 반응하여 에스테르 또는 티오에스테르 결합이 후속적으로 형성되며, 상기 분획은 에스테르 또는 티오에스테르 결합의 형성에 참여하지 않는 작용기를 가져, 보호되는 경우, 일시적 또는 영구적 보호기로 적절히 보호된다. 보호기의 예, 이의 삽입 및 이의 제거는 문헌[Greene T.W. and Wuts P.G.M. (1981) in "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, New York, USA; Atherton E. and Sheppard R.C. (1984) in "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach", IRL Press Oxford University, UK]에 기재되어 있다. 용어 "보호기"는 또한 고상 합성에 사용되는 중합체 지지체를 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염은 피부, 모발 및/또는 손발톱의 치료, 관리 및/또는 세정을 위해 상기 화합물을 함유하는 조성물 형태로 상기 화합물을 포유동물의 신체, 바람직하게는 인간에서의 이의 작용 부위와 접촉시키는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 이러한 의미에서, 본 발명은 1종 이상의 일반식 I의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염을 1종 이상의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 보조제와 함께 포함하는 화장품용 또는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 당해 분야의 숙련된 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다[Wilkinson J.B. and Moore R.J. (1982) in "Harry's Cosmetiology", Longman Scientific & Technical, London, UK; Fauli i Trillo C. (1993) "Tratado de Farmacia Galenica" Luzan 5, S.A. Eds, Madrid].
본 발명의 화합물은 또한 고체 유기 중합체 또는 고체 광물 지지체, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 활석, 벤토나이트, 실리카, 전분 및/또는 말토덱스트린 상에 흡착될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물은 잔류 제형(leave on formulation) 및 세정 제거 제형(rinse-off formulation)을 비롯하여 국소 또는 경피 도포를 위한 여러 유형의 제형으로, 예를 들면 비한정적인 의미로 크림, 수중 유 및/또는 실리콘 에멀션, 유 및/또는 실리콘 중 수 에멀션, 수/유 또는 실리콘/수형 에멀션, 유 또는 실리콘/수/유 또는 실리콘형 에멀션, 오일, 밀크(milk), 발삼(balsam), 폼(foam), 로션, 하이드로알콜 용액, 겔, 도찰제, 세럼, 비누, 연고, 무스, 고약, 분말, 바(bar), 펜슬(pencil) 또는 스프레이 또는 에어로졸로 사용될 수 있고, 또한 당해 분야의 숙련된 당업자에게 공지된 기술에 의해 여러 유형의 고형 보조품(solid accessory), 예를 들면 비한정적인 의미로 타월렛(towelette), 하이드로겔, 접착식(또는 비접착식) 패치 또는 페이스 마스크 내에 혼입될 수 있거나, 또는 여러 메이크업 제품, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 메이크업 베이스, 메이크업 제거 로션, 메이크업 제거 밀크 또는 눈 밑 컨실러(under eye concealer) 내에 혼입될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물은 또한 손발톱의 치료, 관리 및/또는 세정용 제품, 예를 들면 비한정적인 의미로 광택제, 매니큐어액 제거 로션 또는 큐티클 제거 로션 내에 혼입될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물은 국소 또는 경피 이외에, 임의의 다른 유형의 적합한 투여 방법, 예를 들면 경구, 비강, 비경구 또는 직장 투여로 투여될 수 있고, 이를 위해 상기 약학 조성물은 원하는 제형의 제제화에 필요한 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본 발명과의 관계에서, 용어 "비경구"는 피하, 피내, 혈관내 주사, 예를 들면 비한정적인 의미로 정맥내, 근육내, 척수, 두개내, 관절내, 척수강내 및 복강내 주사뿐만 아니라, 임의의 다른 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 상기 약학 조성물을 얻기 위해 필요한 여러 약학 제형 및 부형제에 대한 개관은 예를 들면 문헌["Tratado de Farmacia Galenica", C. Fauli i Trillo, 1993, Luzan 5, S.A. Ediciones, Madrid]에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 화장품용 조성물은 이의 경구 투여를 위한 여러 유형의 제형으로, 특히 경구 화장품 형태로, 예를 들면 비한정적인 의미로 젤라틴 캡슐을 비롯한 캡슐, 당의정을 비롯한 정제, 산제, 과립제, 츄잉 검, 용액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 젤리 또는 젤라틴으로, 또한 당해 분야의 숙련된 당업자에게 공지된 임의의 다른 유형(presentation)으로 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 임의의 기능성 식품 또는 강화 식품 형태 내에, 예를 들면 비한정적인 의미로 다이어트 바(dietary bar) 내에 또는 압축 또는 비압축 분말 내에 혼입될 수 있다. 상기 분말은 물, 소다, 유제품, 대두 유도체 중에 가용성일 수 있거나, 다이어트 바 내에 혼입될 수 있다. 본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염은 경구 조성물 또는 식품 보조제에 일반적인 부형제 및 보조제, 예를 들면 비한정적인 의미로 식품 분야에서 일반적인 지방 성분, 수성 성분, 습윤제, 보존제, 조직화제(texturizing agent), 향미제, 방향제(aroma), 항산화제 및/또는 착색제와 함께 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염은 또한 활성 성분의 더 우수한 침투를 얻기 위한 목적으로 및/또는 이의 약동학적 및 약력학적 특성을 개선하기 위한 목적으로 화장품용 또는 약학 서방형 시스템 및/또는 담체, 예컨대 리포솜, 밀리입자, 마이크로입자 및 나노입자 내에 뿐만 아니라, 스펀지, 소포체, 미셀, 밀리구체(millisphere), 마이크로구체(microsphere) 및 나노구체(nanosphere), 지질구체(liposphere), 밀리캡슐, 마이크로캡슐 및 나노캡슐 내에 뿐만 아니라, 마이크로에멀션 및 나노에멀션 내에 미리 혼입될 수 있다. 제어 방출 제형은 선행 기술에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 예를 들면 접착식 패치를 비롯한 국소 투여에 의해, 또는 경구, 비경구, 직장 투여 또는 피하 이식에 의해 또는 신체 특정 부위 내의 직접 이식에 의해 투여될 수 있고, 상기 제어 방출 제형은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 비교적 일정한 양으로 방출해야 한다. 상기 제어 방출 제형 중에 함유된 화합물의 양은 예를 들면 본 발명의 화합물의 투여 부위, 동역학 및 방출 기간에 의해 결정된다.
일반식 I의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염은 원하는 효과를 얻기 위해 화장품용으로 또는 약학적으로 효과적인 농도로, 바람직하게는 0.00000001 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.00001 중량% 내지 10 중량%, 더 바람직하게는 0.0001 중량% 내지 5 중량%로 본 발명의 화장품용 또는 약학 조성물 중에 사용된다.
멜라닌 양을 조절하기 위해 투여되어야 하는 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염의 화장품용 또는 약학적 유효량뿐만 아니라, 이의 투여량은 나이, 색소침착 정도, 투여 방법 및 빈도를 비롯한 여러 인자, 특히 사용되는 화합물의 성질에 의해 결정된다.
본 발명에 기재된 화장품용 또는 약학 조성물 중에 함유된 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 보조제는 피부, 모발 및/또는 손발톱의 치료, 관리 및/또는 세정용 조성물에 통상적으로 사용되는 추가의 성분, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 멜라닌 합성을 억제하는 다른 제제, 다른 탈색제 또는 미백제, 노화방지제, NO-신타아제 억제제, 산화방지제, 대기 오염 방지제 및/또는 자유 라디칼 포획제, 당화방지제(anti-glycation agent), 유화제, 연화제, 유기 용제, 액체 추진제, 피부 컨디셔너(conditioner), 예를 들면 습윤제, 보습 물질, 알파 하이드록시산, 보습제, 비타민, 안료 또는 착색제, 염료, 겔화 중합체, 증점제, 계면활성제, 소프트너(softener), 주름방지제, 눈 밑 지방을 감소 또는 제거할 수 있는 제제, 각질제거제, 항균제, 항진균제, 살균제, 진피 또는 표피 거대분자 합성 자극제 및/또는 진피 또는 표피 거대분자 분해 방지제 또는 억제제, 예를 들면 콜라겐 합성 자극제, 엘라스틴 합성 자극제, 데코린 합성 자극제, 라미닌 합성 자극제, 콜라겐 분해 억제제, 엘라스틴 분해 억제제, 섬유아세포 증식 자극제, 각질 형성 세포(keratinocyte) 증식 자극제, 각질 형성 세포 분화 자극제, 지질 합성 자극제 및 각질층(stratum corneum) 성분(세라마이드, 지방산 등)의 합성 자극제, 피부완화제(dermorelaxing agent), 글리코스아미노글리칸 합성 자극제, DNA 복구제, DNA 보호제, 디펜신 합성 자극제, 샤페론 합성 자극제, 소양증 완화제, 민감성 피부 치료제, 리어펌제(reaffirming agent), 튼살방지제, 수렴제, 피지 생성 조절제, 지방분해 자극제, 셀룰라이트 제거제, 진정제, 소염제, 모세혈관 순환 및/또는 미세순환에 작용하는 제제, 세포 대사에 작용하는 제제, 진피-표피 연접부 개선용 제제, 보존제, 착향제, 킬레이트제, 식물 추출물, 정유, 해초 추출물, 생물발효 공정으로 유도되는 제제, 미네랄 염, 세포 추출물 및/또는 태양 필터(자외선 A 및 자외선 B에 대한 유기 또는 무기 광보호제)를 포함하고, 단 이들은 물리적으로 및 화학적으로 상기 조성물의 나머지 성분, 특히 본 발명의 조성물 중에 함유된 일반식 I의 화합물과 상용성이다. 마찬가지로, 상기 추가의 성분의 성질은 본 발명의 화합물의 이익을 허용되지 않을 정도로 변경하지 않아야 한다. 상기 추가의 성분은 합성 또는 천연 유래의 성분, 예를 들면 식물 추출물일 수 있거나, 또는 생물발효 공정으로 유도될 수 있다. 추가의 예는 문헌[CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Eleventh Edition (2006)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 재색소침착을 방지하기 위해, 태양에의 노출로부터 또는 태양에의 노출에 의해 유발된 태닝으로부터 피부를 보호하기 위해, 또는 피부에서 멜라닌 양을 감소시키는 이의 능력 및 이의 탈색 작용을 증가시키기 위해 태양 필터(UVA 또는 UVB 방사선 차단제)와 조합되어 사용될 수 있다. 태양 필터의 예로는, 예를 들면 비한정적인 의미로 p-아미노벤조산 유도체, 벤질리덴 캄포르 유도체, 신남산 유도체, 벤조티아졸 유도체, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조페논 유도체, 트리아진 유도체, 살리실산 유도체, 디벤조일메탄 유도체, β,β-디페닐아크릴레이트 유도체뿐만 아니라, 나노색소, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 산화티탄 나노색소, 산화철 나노색소, 산화아연 나노색소, 산화지르코늄 나노색소 또는 산화세륨 나노색소를 포함한다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은 또한 탈색 치료에서 더 우수한 효능을 얻을 목적으로 피부의 박리를 증진시킬 수 있는 박리제(desquamating agent)와 조합하여 사용될 수 있다. 박리제의 예로는 하이드록시산, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 글리콜산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말산 및/또는 만델산, 베타 하이드록시산, 예를 들면 비한정적인 의미로 살리실산 및 이의 유도체의 사용뿐만 아니라, 무엇보다도 우레아 및 이의 유도체, 레스베라트롤, N-아세틸글루코사민, 자스몬산 및 이의 유도체, 신남산, 겐티스산, 올리고푸코스(oligofucose), 사포라 야포니카(Saphora japonica) 추출물, 세정제 및/또는 효소, 예를 들면 비한정적인 의미로 수틸라인(sutilain), 파파야 추출물, 브로멜라인, 파인애플 추출물, 호박 추출물 및/또는 고구마 추출물의 사용을 포함한다.
본 발명의 화합물 대상은, 일반식 I의 화합물 내의 R 및 X 기의 성질에 따라, 수용해도가 가변적이다. 수 중에 가용성이 아닌 본 발명의 화합물은 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 종래의 용매, 예를 들면 비한정적인 의미로 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올, 프로필렌글리콜, 글리신, 부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 중에, 또는 이들의 임의의 조합물 중에 또는 이것과 물의 조합물 중에 가용성이 될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물은 경구로 또는 국소로 또는 경피로 투여될 수 있고, 임의의 제형, 예를 들면, 고체, 액체 또는 반고체로 존재할 수 있으며, 이를 위해 상기 화장품용 또는 약학 조성물은 원하는 제형의 제제화에 필요한 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다[Fauli i Trillo C. (1993) in "Tratado de Farmacia Galenica", Luzan 5, S.A. Ediciones, Madrid]. 본 발명의 화장품용 또는 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 경피 흡수를 증가시키는 제제, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 계면활성제, 아존, 알콜, 아세톤, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 화장품용 또는 약학 조성물 목적은 활성 성분의 더 우수한 침투를 얻을 목적으로 이온영동법(iontophoresis), 초음파영동법(sonophoresis), 전기영동법(electroporation), 스팀 랩(steam wrap), 미량주사(microinjection)에 의해 또는 압력에 의한 무바늘 주입법에 의해, 예를 들면 비한정적인 의미로 산소압 주사에 의해 치료하고자 하는 국소 부위에 도포될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염은 또한 신체의 피부와 직접 접촉하는 의류를 제조하기 위한 직물 내에 혼입되어, 이 의류는 체내 수분, 피부의 pH 또는 체내 온도 때문에 이 의류를 직물에 부착하기 위한 시스템의 생체분해에 의해 또는 신체에 대한 의류의 마찰에 의해 본 발명의 화합물을 방출할 수 있다. 의류, 직물, 및 마이크로캡슐화를 비롯한 직물 내 상기 화합물의 고정 수단의 예는 문헌에 기재되어 있고 선행 기술에서 공지되어 있다[Schaab C.K. (1986) "Impregnating Fabrics With Microcapsules" HAPPI May 1986; Nelson G. (2002) "Application of microencapsulation in textiles" Int. J. Pharm. 242:55-62]. 본 발명의 바람직한 의류는 붕대, 거즈, 팬티스타킹, 양말, 팔용 및 팔뚝용 슬리브(sleeve) 또는 장갑이다.
본 발명의 추가의 양태는 화장품용 또는 약학적 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 또한 화장품용 또는 약학적 유효량의 1종 이상의 탈색 활성을 갖는 추출물, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 아킬레아 밀레폴리움(Achillea millefolium), 알로에 베라(Aloe vera), 아자디라치타 인디카(Azadirachta indica), 오스문다 야포니카(Osmunda Japonica), 아르토카르푸스 인시수스(Artocarpus incisus), 비덴스 필로사(Bidens pylosa), 브로우소네티아 파피리페라(Broussonetia papyrifera), 클로렐라 불가리스(Chlorella vulgaris), 시미시푸가 라세모사(Cimicifuga racemosa), 엠블리카 오피시날리스(Emblica officinalis), 글리시리히자 글라브라(Glycyrrhiza glabra), 글리시리히자 우랄렌시스(Glycyrrhiza uralensis), 일렉스 푸르푸레아(Ilex purpurea), 리구스티쿰 루시둠(Ligusticum lucidum), 리구스티쿰 왈리치(Ligusticum wallichii), 미트라카르푸스 스카베르(Mitracarpus scaber), 모린다 시트리폴리아(Morinda citrifolia), 모루스 알바(Morus alba), 모루스 붐비시스(Morus bombycis), 나린기 크레눌라타(Naringi crenulata), 프루누스 도메스티쿠스(Prunus domesticus), 슈도스텔라리아 라딕스(Pseudostellariae radix), 루멕스 크리스푸스(Rumex crispus), 루멕스 오시덴탈리스(Rumex occidentalis), 사핀두스 무쿠로시(Sapindu mukurossi), 삭시프라가 사르멘토사(Saxifraga sarmentosa), 스쿠텔라리아 갈레리쿨라타(Scutellaria galericulata), 세둠 사르멘토숨 번지(Sedum sarmentosum Bunge), 스텔라리아 메디카(Stellaria medica), 트리티쿰 불가레(Triticum Vulgare), 우바 우르시(Uva ursi) 또는 비타니아 솜니페라(Withania somnifera) 추출물 및/또는 또한 화장품용 또는 약학적 유효량의 1종 이상의 탈색 활성을 갖는 합성 화합물, 추출물 또는 생물발효 과정으로 유도된 생성물, 예를 들면 비한정적인 의미로 리포크로만-6[INCI: 디메틸메톡시 크로만올](6-하이드록시-7-메톡시-2,2-디메틸크로만)(Lipotec에 의해 시판됨), ActiwhiteTM LS9808[INCI: 아쿠아, 글리신, 수크로스 디라우레이트, 폴리소르베이트 20, 피숨 사티붐 (완두) 추출물] 또는 Dermawhite® NF LS9410[INCI: 만니톨, 아르기닌 HCl, 페닐알라닌, EDTA 이나트륨, 시트르산나트륨, 코지산, 시트르산, 효모 추출물](Laboratoires Serobiologiques에 의해 시판됨), LumiskinTM[INCI: 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 디아세틸-볼딘], MelaclearTM[INCI: 글리신, 아쿠아, 디티아옥탄디올, 글루콘산, 수틸라인, 베타-카로텐] 또는 EtiolineTM[INCI: 글리신, 부틸렌 글리콜, 아르크토스타필로스 우바 우르시 잎 추출물, 미트라카르푸스 스카베르 추출물](Sederma에 의해 시판됨), SepiwhiteTM MSH[INCI: 운데실레노일 페닐알라닌](Seppic에 의해 시판됨), Achromaxyl[INCI: 아쿠아, 브라시카 나프스 추출물](Vincience에 의해 시판됨), GigawhiteTM[INCI: 아쿠아, 글리신, 말바 실베스트리스 (당아욱) 추출물, 멘타 피페리타 잎 추출물, 프리물라 베리스 추출물, 알케밀라 불가리스 추출물, 베로니카 오피시날리스 추출물, 멜리사 오피시날리스 잎 추출물, 아킬레아 밀레폴리움 추출물], Melawhite®[INCI: 백혈구 추출물, AHA](백혈구 추출물, 알파 하이드록시산) 또는 Melfade®-J[INCI: 아쿠아, 아르크토스타필로스 우바 우르시 잎 추출물, 글리신, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트](Pentapharm에 의해 시판됨), Albatin®[INCI: 아미노 에틸 인산, 부틸렌 글리콜, Aqua](Exsymol에 의해 시판됨), TyrostatTM-11[INCI: 아쿠아, 글리신, 루멕스 오시덴탈리스 추출물] 또는 Melanostatine®-5[INCI: 덱스트란, 노나펩타이드-1](Atrium에 의해 시판됨), 알부틴 및 이의 이성체, 코지산 및 이의 유도체, 비타민 C 및 이의 유도체, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 6-O-팔미토일아스코르브산, 디팔미토일아스코르브산, 아스코르브산-2-포스페이트의 마그네슘염(MAP), 아스코르브산-2-포스페이트의 나트륨염(NAP), 아스코르빌 글루코사이드 또는 아스코르빌 테트라이소팔미테이트(VCIP), 레티놀 및 트레티노인 및 이소트레티노인을 비롯한 이의 유도체, 이데베논, 하이드록시벤조산 및 이의 유도체, 플라보노이드, 대두 추출물, 레몬 추출물, 오렌지 추출물, 은행나무 추출물, 오이 추출물, 제라늄 추출물, 월귤나무 추출물, 캐럽 콩 추출물, 계피 추출물, 마조람 추출물, 로즈메리 추출물, 정향 추출물, 가용성 감초 추출물, 블랙베리 잎 추출물, 니아신아미드, 리퀴리틴, 레소르시놀 및 이들의 유도체, 하이드로퀴논, α-토코페롤, γ-토코페롤, 아젤라산, 레스베라트롤, 수은염, 리놀레산, α-리포산, 디하이드로리포산, 알파 하이드록시산, 베타 하이드록시산, 엘라그산, 페룰산, 신남산, 올레아놀산, 알로에신 및 이들의 유도체 및/또는 세린 프로테아제 억제제, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 트립타제, 트립신 또는 PAR-2 억제제를 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 1종 이상의 일반식 I의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 바람직하게는 이를 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물 형태로 투여하는 단계를 포함하는 색소침착 조절을 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간의 병태를 치료하는 미용 또는 의료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 피부, 바람직하게는 얼굴 및/또는 손의 피부를 화이트닝(whitening) 또는 라이트닝하는 미용 또는 의료 방법을 더 제공한다. 마찬가지로, 본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물을 피부에 도포하는 단계를 포함하는 색소침착의 조절과 관련되는 피부의 병태, 질환 및/또는 병변, 바람직하게는 주근깨, 흑자, 기미, 백피증, 애디슨병, 백반증, UV 방사선에의 노출로 인한 반점, 노화 또는 광노화로 인한 반점, 염증에 기인한 반점, 특히 레이저 치료후 또는 미용 수술후 염증에 기인한 반점, 여드름, 습진, 흑변증, 흉터로 인한 반점 및/또는 호르몬 장애로 인한 반점(예를 들면, 갈색반)을 치료하는 미용 또는 의료 방법을 제공한다. 본 발명은 두피 또는 모발이 있는 인간 신체의 부위에 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물을 도포하는 단계를 포함하는 얼굴 모발 및/또는 신체 모발을 탈색하는 미용 또는 의료 방법뿐만 아니라, 모발의 색상을 라이트닝하는 미용 또는 의료 방법을 더 제공한다. 마찬가지로, 본 발명은 피부에 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물을 도포하는 단계를 포함하는 피부 색소침착 불규칙 부위, 바람직하게는 백반증의 이환 부위에 인접한 피부 부위를 개선하여 이환 부위와 인접한 피부 부위간의 명암을 감소시키는 미용 또는 의료 방법을 제공한다. 본 발명은 피부, 모발 및/또는 손발톱에 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물을 도포하는 단계를 포함하는 피부, 모발 및 손발톱을 광보호하는 미용 또는 의료 방법을 더 제공한다. 본 발명은 손발톱에 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물을 도포하는 단계를 포함하는 손발톱 위의 반점을 치료하는 미용 또는 의료 방법을 더 제공한다.
1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물의 도포 빈도는 각각의 피험자의 필요에 따라 상당히 변할 수 있고, 도포 빈도는 매달 내지 1일 10회, 바람직하게는 매주 내지 1일 4회, 더 바람직하게는 1주당 3회 내지 1일 3회, 훨씬 더 바람직하게는 1일 1회 또는 2회가 제안된다.
본 발명의 추가의 양태는 피부, 모발 및/또는 손발톱, 바람직하게는 얼굴, 목, 목선, 손, 겨드랑이, 사타구니, 팔꿈치 및/또는 무릎의 피부, 더 바람직하게는 얼굴, 목 및/또는 손의 국소 부위의 치료, 관리 및/또는 세정을 위한 화장품용 또는 약학 조성물의 제조에서 1종 이상의 일반식 I의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
중요한 양태에 따르면, 본 발명은 피부의 색소침착을 라이트닝 또는 균일하게 하는 화장품용 또는 약학 조성물의 제조에서 1종 이상의 일반식 I의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 중요한 양태에 따르면, 본 발명은 피부 위의 반점을 치료하기 위한 화장품용 또는 약학 조성물의 제조에서 1종 이상의 일반식 I의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 중요한 양태에 따르면, 본 발명은 피부의 노화 또는 광노화를 치료 또는 예방하기 위한 화장품용 또는 약학 조성물의 제조에서 1종 이상의 일반식 I의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 추가의 양태는 피부, 모발 및/또는 손발톱의 광보호를 위한 화장품용 또는 약학 조성물의 제조에서 1종 이상의 일반식 I의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 추가의 양태는 얼굴 모발 및/또는 신체 모발의 라이트닝 또는 탈색을 위한 화장품용 또는 약학 조성물의 제조에서 1종 이상의 일반식 I의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 추가의 양태는 손발톱 위의 반점을 치료하기 위한 화장품용 또는 약학 조성물의 제조에서 1종 이상의 일반식 I의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 1종 이상의 일반식 I의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 바람직하게는 이를 함유하는 화장품용 또는 약학 조성물로 투여하는 단계를 포함하는 탈색 또는 미백의 미용 또는 의료 방법을 제공한다.
실시예
본원에 제공된 하기의 구체적인 실시예는 본 발명의 특성을 예시하도록 제공된다. 하기의 실시예는 예시 목적으로만 포함되며 본원에 청구된 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
일반적인 방법론
모든 시약 및 용매는 합성 품질의 시약 및 용매이며, 추가 처리하지 않고 사용된다.
약어:
DNA, 디옥시리보핵산; QSF, (…)에 대해 충분한 분량; DCC, N,N-디사이클로헥실카르보디이미드; DMAP, 디메틸아미노피리딘; DMSO, 디메틸설폭사이드; DMEM, 둘베코 변형 이글 배지; DPPC, 디팔미토일포스파티딜콜린; equiv., 당량; ESI-MS, 전자분무 이온화 질량 분광법; FBS, 우 태아 혈청; HEPES, N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; MAP, 아스코르빌-2-포스페이트 마그네슘 염; MLV, 다중막 소포체; MW, 분자량; PMA, 1-메톡시-2-프로필 아세테이트; ULV, 단일막 소포체; UV 자외선; UVA, A형 자외선; UVB, B형 자외선.
실시예 1
6-치환 7-메톡시-2,2-디메틸크로만의 제법.
6-하이드록시-7-메톡시-2,2-디메틸크로만(5.0 g; 24.0 mmol, 1 equiv.)을 박층 크로마토그래피에 의해 제어를 수행하면서 실온에서 디클로로메탄 중의 DMAP(2.0 mmol, 0.083 equiv.) 및 DCC(24.0 mmol, 1 equiv.)의 존재하에 상응하는 카르복실산 또는 티오카르복실산 1 당량과 반응시켰다. 반응의 진행이 중지되었음이 관찰되었을 때, 형성된 디사이클로헥실우레아를 여과하고 증발 건조시켰다. 이 수득된 화합물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트에 의해 용리시키면서 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 ESI-MS로 특징을 기술하였다.
Figure 112010002587580-pct00005
Figure 112010002587580-pct00006
Figure 112010002587580-pct00007
실시예 2
7- 메톡시 -6- 팔미토일 -2,2- 디메틸크로만을 함유하는 화장품용 조성물의 제법.
하기의 제제를 본 발명에 기재된 바대로 제조하였다:
A 상의 성분들을 대형의 충분한 반응기로 계량 첨가하고 이 혼합물을 70℃로 가열하여 왁스를 용융시켰다. B 상의 성분들을 전체 함량에 적합한 용기로 계량 첨가하였다. C 상의 성분들을 B 상에 첨가하고 강하게 교반하면서 70℃로 가열하였다. 이어서, A 상을 교반하면서 상기 혼합물에 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 교반하면서 70℃에서 30 분 동안 유지시켰다. 상기 혼합물을 약하게 교반하면서 냉각시키고, 상기 혼합물이 실온에 도달했을 때, 잔탄 검 및 향료를 첨가하고, 상기 혼합물을 균질화시키고, 필요하다면 트리에탄올아민으로 pH를 보정하였다.
수득된 크림은 pH가 5.5 내지 6이었다.
성분( INCI 명명법) 중량%
A 상
광유 3.00
7- 메톡시 -6- 팔미토일 -2,2- 디메틸크로만 0.10
폴리아크릴아미드, C13-14 이소파라핀, 라우레쓰-7 2.00
에틸헥실 살리실레이트 1.00
부틸 메톡시디벤조일메탄 1.00
에틸헥실 메톡시신나메이트 7.50
디메티콘 1.00
스테아릴 알콜 2.00
나트륨 스테아로일 락틸레이트 1.50
폴리글리세릴-3 스테아레이트 1.50
메틸렌 비스-벤조트리아졸릴 테트라메틸부틸페놀 3.00
아쿠아(물), 데실 글루코사이드, 프로필렌 글리콜, 3.00
잔탄 검 스쿠알렌
글리세릴 스테아레이트 2.00
B 상
EDTA 이나트륨 0.30
아쿠아(물) 55.82
페녹시에탄올, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 0.47
부틸파라벤, 프로필파라벤, 이소부틸파라벤
이미다졸리디닐 우레아 0.10
C 상
이산화티탄 2.00
글리세린 4.00
상 D
잔탄 검 0.35
상 E
파퓸(향료) 0.20
상 F
트리에탄올아민 QSF
실시예 3
7- 메톡시 -6- 팔미토일 -2,2- 디메틸크로만을 함유하는 리포솜의 제법.
디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 콜레스테롤 및 7-메톡시-6-팔미토일-2,2-디메틸크로만을 계량 첨가하고 클로로포름 중에 용해시켰다. 얇은 인지질 층을 얻을 때까지 용매를 진공하에 증발시키고, 상기 인지질 층을 55℃에서 Phenonip®를 함유하는 수성 용액으로 처리하여 수화시켜 MLV 리포솜을 얻었다. MLV 리포솜을 초음파 욕에 55℃에서 8회 2 분 사이클 동안 5 분 간격으로 침윤시켜 ULV 리포솜을 얻었다. 상기 ULV 리포솜을 크기를 훨씬 더 감소시키기 위해 고압하에 압출 시스템을 통해 통과시킬 수 있다.
성분( INCI 명명법) 중량%
디팔미토일포스파티딜콜린 8.0
7- 메톡시 -6- 팔미토일 -2,2- 디메틸크로만 1.0
콜레스테롤 3.0
페녹시에탄올, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 0.5
부틸파라벤, 프로필파라벤, 이소부틸파라벤
아쿠아(물) 87.5
실시예 4
7- 메톡시 -6- 팔미토일 -2,2- 디메틸크로만을 함유하는 리포솜 겔 형태의 조성물의 제법.
실시예 3의 리포솜을 약하게 교반하면서 보존제(EDTA, 이미다졸리디닐 우레아 및 Phenonip®)와 함께 수 중에 분산시켰다. Hispagel® 200[INCI 아쿠아, 글리신 및 글리세릴 폴리아크릴레이트]을 첨가하고 균질한 혼합물을 얻을 때까지 이를 약하게 교반하였다.
성분( INCI 명명법) 중량%
하기의 성분을 함유하는 리포솜
7-메톡시-6-팔미토일-2,2-디메틸크로만(1%) 10.00
EDTA 이나트륨 0.15
이미다졸리디닐 우레아 0.10
아쿠아(물), 글리신, 글리세릴 폴리아크릴레이트 60.00
아쿠아(물) 29.25
페녹시에탄올, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 0.50
부틸파라벤, 프로필파라벤, 이소부틸파라벤
실시예 5
7- 메톡시 -6- 팔미토일 -2,2- 디메틸크로만을 함유하는 매니큐어액 조성물의 제법.
7-메톡시-6-팔미토일-2,2-디메틸크로만을 아크릴레이트 공중합체와 함께 계량 첨가하고 이를 격렬히 교반하면서 에탄올 중에 용해시켰다. 아세톤을 첨가하고 이를 뚜껑이 있는 용기에 보관하여 증발을 최소화하였다.
성분(INCI 명명법) 중량%
아크릴레이트 공중합체 22.0
에틸 알콜 65.4
아세톤 12.5
7- 메톡시 -6- 팔미토일 -2,2- 디메틸크로만 0.1
실시예 6
7- 메톡시 -6- 팔미토일 -2,2- 디메틸크로만을 함유하는 신체 모발을 탈색하는 조성물의 제법.
A 상 및 B 상을 별도로 70~75℃에서 가열하였다. 강하게 교반하면서 A 상을 B 상에 첨가하였다. 이를 냉각시키고 실온에서 계속 교반하고, C 상을 첨가하고 pH 6.5를 얻을 때까지 트리에탄올아민으로 중화하였다.
성분(INCI 명명법) 중량%
A 상
광유 10.00
바셀린 1.00
밀랍(CERA ALBA) 2.00
7-메톡시-6-팔미토일-2,2-디메틸크로만 0.50
세테아레쓰-25 2.00
디메티콘 0.20
C24-28 알킬 메티콘 0.10
스테아릴 알콜 2.00
B 상
EDTA 이나트륨 0.15
아쿠아(물) QSF 100
페녹시에탄올, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 0.50
부틸파라벤, 프로필파라벤, 이소부틸파라벤
이미다졸리디닐 우레아 0.10
카르보머 0.35
글리세린 3.00
C 상
파퓸(향료) 0.10
상 F
트리에탄올아민 QSF
실시예 7
시험관내 버섯 티로시나제의 작용에 대한 7- 메톡시 -6- 팔미토일 -2,2- 디메틸크로만의 비교 활성 검정.
이 검정은 96 웰 플레이트에서 수행하고 샘플을 3중으로 사용하였다. 대조군 샘플은 완충제(150 mM HEPES) 80 ㎕, 10 ㎍/㎕의 버섯 티로시나제 10 ㎕ 및 10 mM L-도파 기질 10 ㎕를 함유하였다. 양성 대조군은 코지산을 0.1 mM 농도로 더 함유하였다. 7-메톡시-6-팔미토일-2,2-디메틸크로만 및 6-하이드록시-7-메톡시-2,2-디메틸크로만(리포크로만-6)의 샘플은 코지산 대신에 상기 화합물을 1 mM 농도로 함유하였다. 이렇게 제조된 샘플을 37℃에서 10 분 동안 항온처리하였다. 이어서, 샘플을 함유하는 플레이트를 얼음에서 5 분 동안 냉각시켜 효소 반응을 중지시켰다. 생성된 멜라닌을 정량하기 위해, 상기 샘플을 파장 492 ㎚의 플레이트 판독기에서 측정하였다.
표 1은 코지산을 함유하는 비교용 샘플 및 7-메톡시-6-팔미토일-2,2-디메틸크로만을 함유하는 샘플 및 리포크로만-6 샘플에 대한, 대조군 샘플과 관련하여 정규화된, 멜라닌 생성률(%)의 측정치를 나타낸 것이다.
Figure 112010002587580-pct00008
실시예 8
인간 멜라닌세포로부터 추출된 내인성 티로시나제에 대한 7- 메톡시 -6- 팔미토일 -2,2-디 메틸크로 만의 비교 활성 검정.
인간 멜라닌세포를 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 100 nM PMA가 보충된 DMEM 배지 중에 배양하였다. 화합물 7-메톡시-6-팔미토일-2,2-디메틸크로만을 1:1 DMSO:무균수 중에 용해시켜 10 mM의 최종 농도를 만들었다.
95%의 포화로 시딩된 인간 멜라닌세포의 내인성 티로신을 추출하였다. 이 검정은 추출 및 효소 함량을 정량 후에 수행하였다. 이러한 검정은 티로시나제 효소를 리포크로만-6(1 mM), 7-메톡시-6-팔미토일-2,2-디메틸크로만(1 mM)과 또는 비교용 제제로서의 코지산(0.1 mM)과 함께 30 분 동안 항온처리하는 것으로 구성된다. 처리 후에 효소 활성을 확인하기 위해, 합성 L-도파(10 mM) 기질을 첨가하여, L-도파 첨가 1 시간 후에 475 ㎚의 파장에서 흡광도를 측정하였다. 이러한 측정으로 생성된 멜라닌 함량을 평가할 수 있다.
표 2는, L-도파 첨가 1 시간 후, 코지산을 함유하는 비교용 샘플 및 7-메톡시-6-팔미토일-2,2-디메틸크로만을 함유하는 샘플 및 리포크로만-6을 함유하는 샘플에 대한, 대조군 샘플과 관련하여 멜라닌 세포 생성률(%)의 측정치를 나타낸 것이다.
Figure 112010002587580-pct00009
실시예 9
인간 멜라닌세포 배양에서 7- 메톡시 -6- 팔미토일 -2,2- 디메틸크로만의 탈색 효능의 비교 검정.
포화 상태로 시딩된 인간 멜라닌세포를 매일 코지산 또는 7-메톡시-6-팔미토일-2,2-디메틸크로만 0.1 mM을 함유하는 신선한 배지를 첨가하여 5 일 동안 배양하였다. 멜라닌 함량을 40배 확대 렌즈를 사용하여 현미경검사에 의해 직접 관찰하였다. 탈색 효능은 멜라닌을 함유하는 세포수 및 총 세포수를 계수하여 측정하였고, 얻어진 결과를 대조군 샘플의 미백 효능과 관련하여 정규화하였다.
Figure 112010002587580-pct00010
실시예 10
인간 각질 형성 세포 배양에서 7- 메톡시 -6- 팔미토일 -2,2- 디메틸크로만의 광보호 효능의 검정.
인간 각질 형성 세포를 96 웰 플레이트에서 24 시간 동안 배양액 중에 유지시켜 단층을 형성하고, 상기 세포를 37℃의 5% CO2 함유 습윤 공기 중에서 150 ㎍/mL의 7-메톡시-6-팔미토일-2,2-디메틸크로만 또는 인산염 완충 식염수(대조군)로 암소에서 1 시간 동안 예비 배양하였다. 이어서, 상기 세포에 태양 모의 램프로 37J/cm2의 에너지로 실온에서 150 분 동안 방사선을 조사하였다. 대조군 플레이트를 암소에서 실온에서 동일 시간 동안 유지시켰다. 세포 배지를 조사 기간 후에 신선한 배지로 교체하고, 상기 세포를 추가로 24 시간 동안 배양하였다. 세포 생존능력은 뉴트럴 레드(Neutral Red) 염료를 사용하여, 분광광도계로 540 ㎚에서의 흡광도를 측정함으로써 확인하였다.
광보호 효능은 7-메톡시-6-팔미토일-2,2-디메틸크로만으로 처리된 세포에서 얻어진 생존능력을 방사선 조사 세포 및 방사선 비조사 대조군 세포의 반응과 관련하여 비교함으로써 측정하였다.
Figure 112010002587580-pct00011

Claims (50)

  1. 하기 일반식 I의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염:
    일반식 I
    Figure 112014049388629-pct00017

    [상기 식 중,
    R은 하이드록시, 알콕시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 알킬설포닐 또는 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유할 수 있는, 2개 내지 23개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 지방족 기, 또는 환형 기이고,
    X는 O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  2. 제1항에 있어서, R은 2개 내지 23개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방족 기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R은 지환족 환형 기, 방향족 환형 기 또는 복소환식 환형 기인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 일반식 I의 화합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서, 6-하이드록시-7-메톡시-2,2-디메틸크로만을 하기 일반식 II의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    일반식 II
    Figure 112014049388629-pct00018

    [상기 식 중,
    X는 O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R은 환형 기, 또는 하이드록시, 알콕시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 알킬설포닐 또는 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 함유할 수 있는, 2개 내지 23개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 지방족 기, 또는 환형 기이며,
    Z는 유리 OH 기 또는 할로겐이다].
  5. 화장품용 유효량의 제1항에 따른 1종 이상의 일반식 I의 화합물 또는 이의 화장품용으로 허용되는 염, 및 1종 이상의 화장품용으로 허용되는 부형제 또는 보조제를 포함하는 화장품용 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 화장품용으로 허용되는 염은 리포솜, 밀리캡슐, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 스펀지, 소포체, 미셀, 밀리구체(millisphere), 마이크로구체(microsphere), 나노구체(nanosphere), 지질구체(liposphere), 마이크로에멀션, 나노에멀션, 밀리입자, 마이크로입자 및 나노입자로 이루어진 군으로부터 선택된 화장품용으로 허용되는 서방형 시스템 또는 담체 내에 혼입되는 것을 특징으로 하는 화장품용 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 탈색제 또는 미백제, 튼살방지제, 주름방지제, 산화방지제, 당화방지제(anti-glycation agent), NO-신타아제 억제제, 노화방지제, 눈 밑 지방을 감소 또는 제거할 수 있는 제제, 각질제거제, 유화제, 연화제, 유기 용제, 액체 추진제, 피부 컨디셔너(conditioner), 습윤제, 보습 물질, 알파 하이드록시산, 보습제, 비타민, 안료 또는 착색제, 염료, 겔화 중합체, 증점제, 계면활성제, 소프트너(softener), 진피 또는 표피 분자 합성 자극제 또는 진피 또는 표피 분자 분해 방지제 또는 억제제, 콜라겐 합성 자극제, 데코린 합성 자극제, 엘라스틴 합성 자극제, 라미닌 합성 자극제, 콜라겐 분해 억제제, 엘라스틴 분해 억제제, 섬유아세포 또는 각질 형성 세포(keratinocyte) 증식 자극제 또는 각질 형성 세포 분화 자극제, 지질 합성 및 각질층(stratum corneum) 성분의 합성 자극제, 글리코스아미노글리칸 합성 자극제, DNA 복구제, DNA 보호제, 디펜신 합성 자극제, 샤페론 합성 자극제, 소양증 완화제, 민감성 피부 치료제, 수렴제, 피지 생성 조절제, 셀룰라이트 제거제, 지방분해 자극제, 진피-표피 연접부 개선용 제제, 피부완화제(dermorelaxing agent), 리어펌제(reaffirming agent), 대기 오염 방지제 또는 자유 라디칼 포획제, 모세혈관 순환 또는 미세순환에 작용하는 제제, 진정제, 소염제, 항균제, 항진균제, 살균제, 세포 대사에 작용하는 제제, 킬레이트제 또는 자외선 A 또는 자외선 B에 대한 유기 또는 무기 광보호제, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 1종 이상의 활성제를 화장품용 유효량으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화장품용 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 피부, 모발 또는 손발톱의 관리 또는 세정을 위한 것인, 화장품용 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 관리 또는 세정은 피부의 색소침착을 라이트닝 또는 균일하게 하는 것인, 화장품용 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 주근깨, UV 방사선에의 노출로 인한 반점, 노화 또는 광노화로 인한 반점, 염증에 기인한 반점, 여드름, 습진, 흑변증, 흉터 또는 호르몬 장애로 인한 반점으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부의 색소침착 질환을 치료하기 위한 것인, 화장품용 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 피부의 노화 또는 광노화를 치료 또는 예방하기 위한 것인, 화장품용 조성물.
  12. 제5항에 있어서, 피부, 모발 또는 손발톱을 광보호하기 위한 것인, 화장품용 조성물.
  13. 제5항에 있어서, 얼굴 또는 신체 모발을 라이트닝 또는 탈색하기 위한 것인, 화장품용 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 손발톱 또는 피부 위의 반점을 치료하기 위한 것인, 화장품용 조성물.
  15. 약학적 유효량의 제1항에 따른 1종 이상의 일반식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제를 포함하는, 피부 또는 손발톱의 피부 색소침착 질환 또는 병변을 치료하기 위한 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 피부 색소침착 질환 또는 병변은 흑자, 기미, 백피증, 애디슨병, 백반증, 갈색반으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
  17. 약학적 유효량의 제1항에 따른 1종 이상의 일반식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제를 포함하는, 피부 또는 손발톱을 광보호하기 위한 것인, 약학 조성물.
  18. 약학적 유효량의 제1항에 따른 1종 이상의 일반식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제를 포함하는, 손발톱 또는 피부 위의 반점을 치료하기 위한 것인, 약학 조성물.
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