KR101278397B1 - 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물 및 이의 용도 - Google Patents

2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물 및 이의 용도 Download PDF

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리겔 파마슈티칼스, 인크.
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    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems

Abstract

본 발명은 생물학적으로 활성인 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물, 전구약물을 포함하는 제약 조성물, 전구약물의 합성에서의 중간체 및 전구약물의 합성 방법 및 다양한 분야에서의 전구약물의 사용 방법을 제공한다.
2,4-피리미딘디아민 화합물, 전구약물, 자가면역 질환, Fc 수용체 신호 도입 캐스케이드, Syk 키나제

Description

2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물 및 이의 용도 {PRODRUGS OF 2,4-PYRIMIDINEDIAMINE COMPOUNDS AND THEIR USES}
1. 관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 2005년 1월 19일 출원된 가출원 번호 제60/645,424호, 2005년 2월 18일 출원된 가출원 번호 제60/654,620호에 대한 우선권을 주장한다. 이들 두개의 가출원의 개시내용은 전체가 본원에 참고문헌으로 인용된다.
2. 기술분야
본 발명은 생물학적으로 활성인 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물, 전구약물을 포함하는 제약 조성물, 전구약물의 합성에서의 중간체 및 전구약물의 합성 방법 및 다양한 질환의 치료 또는 예방에서와 같이 다양한 부분에서의 전구약물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
3. 발명의 배경
IgE (FcεRI)에 대한 고친화성 수용체 및/또는 IgG (FcγRI)에 대한 고친화성 수용체와 같은 Fc 수용체들의 가교는 비만 세포, 호염기구 및 다른 면역 세포들 에 대한 신호전달 캐스케이드를 활성화시킴으로써 다수의 부작용에 대한 요인이 되는 화학 매개물질의 방출을 초래한다. 예를 들어, 이러한 가교에 의한 과립들의 저장 위치로부터의 탈과립에 의해서, 히스타민과 같은 Type I(즉시형) 아니필락시형 과민 반응의 사전 형성된 매개물질이 방출된다. 또한, 염증 반응에서 중요한 역할을 하는 류코트리엔, 프로스타글란딘 및 혈소판 활성화 인자(PAFs)를 포함하는 다른 매개물질들의 합성과 방출도 초래한다. Fc 수용체의 가교에 의해 합성되어 방출되는 또다른 매개물질에는 사이토카인과 산화 질소가 포함된다.
FcεRI 및/또는 FcγRI와 같은 Fc 수용체의 가교에 의해 활성화되는 신호전달 캐스케이드(들)은 세포성 단백질의 배열을 포함한다. 가장 중요한 세포 내 신호 증식자에는 티로신 키나제가 있다. 그리고 FcεRI 및/또는 FcγRI 수용체의 가교와 연관 있는 신호 도입 경로 뿐 아니라, 다른 신호 도입 캐스케이드 경로들에 관여하는 중요한 티로신 키나제는 Syk 키나제이다 (문헌 [Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362] 참조).
FcεRI와 FcγRI 수용체의 가교의 결과로 방출되는 매개물질들은 다수의 부작용의 발현에 대한 책임이 있거나 또는 중요한 역할을 한다. 최근, 다양한 종류의 2,4-피리미딘디아민 화합물이 FcεRI 및/또는 FcγRI 신호전달 캐스케이드를 억제하여 많은 치료 용도를 가짐을 발견하였다. 예를 들어, 2003년 1월 31일에 출원된 미국 출원 번호 제10/355,543호 (US 2004/0029902A1), 2003년 1월 31일에 출원된 국제 출원 번호 제PCT/US03/03022호 (WO 03/063794), 2003년 7월 29일에 출원된 미국 출원 번호 제10/631,029호 ( ), 국제 출원 번호 제PCT/US03/24087호 (WO 2004/014382), 2004년 7월 30일에 출원된 미국 출원 번호 제10/903,263호 (US 2005/0234049), 및 국제 출원 번호 제PCT/US2004/24716호 ( ) 참조. 이러한 많은 화합물은 양호한 생체이용률 성질을 나타내지만, 몇몇 경우에 있어서는, 특이적인 투여 경로를 통한 이들의 생체이용률이 최적이 되도록하기 위해서는 이들의 용해도 또는 다른 성질을 조정하는 것이 바람직할 수 있다.
4. 발명의 요약
본 발명은 많은 생물학적 활성 및 이에 따른 치료적 용도를 갖는 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물, 전구약물을 포함하는 조성물, 전구약물의 합성 방법 및 이에 유용한 중간체, 및 Fc 수용체 신호전달 캐스케이드의 활성화에 의해 적어도 일부 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 포함하는, 다양한 시험관내 및 생체내 맥락에서의 전구약물의 사용 방법을 제공한다.
전구약물은 일반적으로 사용 조건 하에 대사되어 또는 다르게 변형되어 활성 2,4-피리미딘디아민을 수득하게 되는, 1 이상의 1차 또는 2차 아민 기의 질소 원자가 프로그룹(progroup) Rp로 치환된 생물학적으로 활성인 2,4-피리미딘디아민 화합물을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 프로그룹 Rp는 인-함유 프로그룹이다. 몇몇 실시태양에서, 프로그룹은 사용 조건 하에서 대사되어 불안정한 α-히드록시메틸, α-아미노메틸 또는 α-티오메틸 중간체를 수득하는 기 또는 잔기를 포함하게 되는데, 이 때 이들은 생체내에서 추가적으로 대사되어 활성 2,4-피리미딘디아민 약물을 수득하게 된다. 몇몇 실시태양에서, 프로그룹은 α-히드록시알킬, α-아미노알 킬 또는 α-티오알킬 잔기, 예를 들어 α-히드록시메틸, α-아미노메틸, α-티오메틸 잔기를 포함하는데, 이는 사용 조건 하에서 대사되어 활성 2,4-피리미딘디아민 약물을 수득하게 된다. 예를 들어, 몇몇 실시태양에서 프로그룹 Rp는 화학식 -CRdRd-AR3인데, 여기서 각각의 Rd는, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 임의 치환된 (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 퍼플루오로알킬, 임의 치환된 (C7-C30) 아릴알킬 및 임의 치환된 6-30원 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 임의 치환기는, 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로알킬로부터 선택되고, 또는 다르게는 2개의 Rd는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬을 형성하고; A는 O, S 및 NR50으로부터 선택되고, 여기서 R50은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 시클로헤테로알킬로부터 선택되고, 또는 다르게는 R3 및 이들이 결합된 질소와 함께 결합하게 3 내지 7원 고리를 형성하고; R3은 생체내에서 대사되어 화학식 -CRdRd-AH의 기를 수득할 수 있는 기를 나타내고, 여기는 Rd 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
R3의 정체(identity)는 중요하지 않지만, 단, 이는 원하는 사용 조건 하에서, 예를 들어, 위의 산성 조건 하에서 및/또는 생체내에서 발견되는 효소에 의해 대사되어 화학식 -CRdRd-AH의 기를 수득할 수 있는데, 여기서 A 및 Rd는 상기 정의 된 바와 같다. 이에 따라, 당업자는 R3은 실질적으로 임의의 공지되거나 또는 후에 발견된 히드록실, 아민 또는 티올 보호기를 포함할 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 보호기의 비제한적 예는 예를 들어 개시내용이 본원에 참고문헌으로 인용되는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991] (특히 pages 10-142 (알콜), 277-308 (티올) 및 309-405 (아민))에서 발견될 수 있다.
특이적 실시태양에서, R3은 A와 함께 에테르, 티오에테르, 실릴 에테르, 실릴 티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 카르보네이트, 티오카르보네이트, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 또는 우레아 결합, -OCH2SO3R (여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 금속 염 (예를 들어, 나트륨, 리튬, 칼륨)임); -GCH2 +N(R51)3M- (여기서 G는 존재하지 않거나, -OPO3-, OSO3- 또는 -CO2-이고, R51은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로헤테로알킬 또는 시클로헤테로알킬알킬이고, M-는 반대이온, 보통 할라이드 이온 등 (아세테이트, 술페이트, 포스페이트, 등)임)을 포함한다. 특정 예시적 실시태양은 R3은 Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRf 및 -SiRfRfRf로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rf는, 서로 독립적으로, 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 헤테로알킬, 임의 치환된 저급 시클로알킬, 임의 치환된 저급 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 (C6-C10) 아릴, 임의 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 임의 치환된 (C7-C18) 아릴알킬 및 임의 치환된 6-18원 헤테로아릴알킬인 프로그룹 Rp를 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다. 특이적 실시태양에서, 각각의 Rf는 동일하다.
프로그룹(들) Rp의 정체는 특정 투여 모드에 대해 최적으로 하기 위한 기본적 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 수용해도 및 다른 성질에 적합하도도록 선택될 수 있다. 이는 또한 체내의 특정 기관 및/또는 조직, 예컨대, 소화관, 혈액 및/또는 혈청에서, 또는 간과 같은 특정 기관에 존재하는 효소를 통해 제거되도록 선택될 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 인-함유 프로그룹인 프로그룹 Rp는 효소 예컨대 에스테라제, 리파제 및/또는 포스파타제에 의해 시험관내에서 분해될 수 있는 포스페이트 잔기를 포함한다. 이러한 효소는 신체 곳곳에 분포하는데, 예를 들어, 또는 위 및 소화관, 혈액 및/또는 혈청, 및 실질적으로 모든 조직 및 기관에 존재한다. 이러한 포스페이트-함유 프로그룹 Rp는 일반적으로 기본적 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 수용해도를 증가시키는데, 이를 통해 포스페이트-함유 전구약물은 이러한 수용해도가 바람직한 경우의 투여 모드 예컨대, 경구, 협측, 정맥내, 근육내 및 눈 투여 모드에 이상적으로 적합하게 될 것이다.
몇몇 실시태양에서, 전구약물 중의 각각의 포스페이트-함유 프로그룹 Rp는 화학식 -(CRdRd)y-O-P(O)(OH)(OH) 또는 이들의 염인데, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같고 y는 1 내지 3 범위의 정수, 통상적으로 1 또는 2이다. 특이적 일 실시태양에서, 각각의 Rd는, 서로 독립적으로, 수소, 치환되거나 또는 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 치환되거나 또는 비치환된 메틸 및 치환되거나 또는 비치환된 벤질로부터 선택된다. 또다른 특이적 실시태양에서, 각각의 Rd는, 서로 독립적으로, 수소 및 비치환된 저급 알킬로부터 선택된다. 특정 예시적 포스페이트-함유 프로그룹 Rp는 -CH2-O-P(O)(OH)(OH) 및 -CH2CH2-O-P(O)(OH)(OH) 및/또는 상응하는 염을 포함한다.
예시적 포스페이트-함유 프로그룹 Rp 중의 y가 1일 경우, 포스페이트-함유 전구약물은 효소 예컨대 포스파타제, 리파제 및/또는 에스테라제에 의해 생체내에서 상응하는 히드록시메틸아민으로 전환되며, 그 후 포름알데히드를 제거시켜 생체내에서 추가적으로 대사되어 활성 2,4-피리미딘디아민 약물 화합물을 수득한다고 생각되지만, 이는 어떠한 작용 이론에 의해 구속되는 것은 아니다. 포스페이트 및 포름알데히드 대사성 부산물은 무해하다.
예시적 포스페이트-함유 전구약물 중의 y가 2일 경우, 전구약물은 에놀 포스페이트를 제거시켜 생체내에서 활성 2,4-피리미딘디아민 약물 화합물로 대사되고, 이는 아세트알데히드 및 포스페이트로 추가로 대사된다고 생각된다. 포스페이트 및 아세트알데히드 대사성 부산물은 무해하다.
당업자는 특정 유형의 전구체가 생체내에서 포스페이트 기로 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 전구체는 포스페이트 에스테르, 포스파이트 및 포스파이트 에스테르를 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다. 예를 들어, 포스파이트는 생체내에서 포스페이트로 산화될 수 있다. 포스페이트 에스테르는 생체내에서 포스페이트로 가수분해될 수 있다. 포스파이트 에스테르는 생체내에서 포스페이트 에스테르로 산화될 수 있으며, 그 후 생체내에서 포스페이트로 가수분해될 수 있다. 이러한 포스페이트 전구체 기가 생체내에서 포스페이트로 전환하는 능력으로 인해, 전구약물은 또한 이러한 포스페이트 전구체를 포함하는 프로그룹을 포함할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 포스페이트 전구체 기는 포스페이트 전구약물로 먼저 전환되지 않고 활성 2,4-피리미딘디아민 약물로 직접 대사될 수 있다. 다른 실시태양에서, 이러한 포스페이트 전구체를 포함하는 프로그룹을 포함하는 전구약물은 상응하는 포스페이트 전구약물로 우선 대사되고, 이어서 위에서 설명한 바와 같이 히드록시메틸아민을 통해 활성 2,4-피리미딘디아민 약물로 대사된다.
몇몇 실시태양에서, 이러한 포스페이트 전구체 기는 포스페이트 에스테르이다. 포스페이트 에스테르는 아시클릭 또는 시클릭일 수 있고, 포스페이트 트리에스테르 또는 포스페이트 디에스테르일 수 있다. 이러한 에스테르는 일반적으로 상응하는 포스페이트산 전구약물 및 상응하는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물에 비해 약한 수용성을 가지며, 이에 따라 흡입을 통한 투여를 비제한적으로 포함하는, 낮은 수용해도가 바람직한 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물의 전달 모 드에 통상적으로 적합하다. 전구약물의 용해도는 특히 포스페이트 에스테르 중 에스테르화 기의 수 및 정체(들)을 적절하게 선택함으로써 특이적 투여 모드에 적합화시킬 수 있다.
포스페이트 에스테르 기가 상응하는 포스페이트 기로 대사되는 메카니즘은 에스테르화 잔기를 적절하게 선택함으로써 제어될 수 있다. 예를 들어, 임의의 에스테르가 산 (또는 염기)에 불안정함이 잘 알려져 있는데, 이는 위 및 소화관에서의 산성 조건 하에서 상응하는 포스페이트를 발생시킨다. 소화관에서 포스페이트 에스테르 전구약물이 상응하는 포스페이트 전구약물로 대사되는 것이 바람직한 경우에 (예컨대, 여기서 전구약물은 경구로 투여됨), 산에 불안정한 포스페이트 에스테르 프로그룹이 선택될 수 있다. 포스페이트 에스테르의 다른 유형은 산 및 염기에 안정한데, 이들은 체내의 특정 조직 및 기관에서 발견되는 효소를 통해 상응하는 포스페이트로 전환된다 (예를 들어, 본원에 참고문헌으로 인용되는 문헌 [Erion et al, 2004, J. Am. Chem. Soc. 126:5154-5163]에 기술된 다양한 시클릭 포스페이트 에스테르 참조). 포스페이트 에스테르 전구약물이 체내의 원하는 표적 조직 또는 자리 내에서 상응하는 포스페이트 전구약물로 전환되는 것이 바람직한 경우에, 원하는 대사적 성질을 갖는 포스페이트 에스테르가 선택될 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 전구약물 중의 각각의 포스페이트 에스테르-함유 프로그룹 Rp는 화학식 -(CRdRd)y-O-P(O)(OH)(ORe) 또는 -(CRdRd)y-O-P(O)(ORe)(ORe)의 아시클릭 포스페이트 에스테르, 또는 이들의 염인데, 여기서 각각의 Re는, 서로 독립적으 로, 치환되거나 또는 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 4-저급알콕시페닐, 4-메톡시페닐), 치환되거나 또는 비치환된 (C7-C20) 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 1-페닐에탄-1-일, 2-페닐에탄-1-일), -(CRdRd)y0Rf, -(CRdRd)y-O-C(O)Rf, -(CRdRd)y-O-C(O)ORf, -(CRdRd)yS-C(O)Rf, -(CRdRd)y-S-C(O)ORf, -(CRdRd)y-NH-C(0)Rf, -(CRdRd)y-NH-C(O)0Rf 및 -Si(Rd)3으로부터 선택되고, 여기서 Rd, Rf 및 y는 상기 정의한 바와 같다. 특이적 실시태양에서, 각각의 Rd는 수소 및 비치환된 저급 알킬로부터 선택되고/되거나 각각의 Re는 비치환된 저급 알카닐 또는 벤질이다. 특정 예시적 포스페이트 에스테르 프로그룹은 -CH2-O-P(O)(OH)(ORe), -CH2CH2-O-P(O)(OH)(ORe), -CH2-O-P(O)(ORe)(ORe) 및 -CH2CH2-O-P(O)(ORe)(ORe)를 포함하지만 이로써 제한되지는 않으며, 여기서 Re는 저급 알카닐, i-프로필 및 i-부틸로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 각각의 포스페이트 에스테르-함유 프로그룹 Rp는 화학식
Figure 112007059553165-pct00001
의 시클릭 포스페이트 에스테르이고, 여기서 각각의 Rg는, 서로 독립적으로, 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고; 각각의 Rh는, 서로 독립적으로, 수소, 치환되거나 또는 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 저급 시클로 헤테로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 (C7-C20) 아릴알킬 및 치환되거나 또는 비치환된 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고; z는 0 내지 2 범위의 정수이고; Rd 및 y는 상기 정의된 바와 같다. 특이적 실시태양에서, 각각의 포스페이트 에스테르-함유 프로그룹 Rp는 화학식
Figure 112007059553165-pct00002
의 시클릭 포스페이트 에스테르이고, 여기서 Rd, Rh 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
이러한 시클릭 포스페이트 에스테르 프로그룹을 포함하는 시클릭 포스페이트 에스테르 전구약물이 생체내에서 활성 약물 화합물로 대사되는 메카니즘은 Rh 치환기의 정체에 일부 의존한다. 예를 들어, 각각의 Rh가, 서로 독립적으로, 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 시클릭 포스페이트 에스테르 프로그룹은 생체내에서 에스테라제에 의해 분해된다. 따라서, 몇몇 실시태양에서, 시클릭 포스페이트 에스테르 프로그룹은 이들이 에스테라제에 의해 생체내에서 분해가능하도록 선택된다. 이러한 시클릭 포스페이트 에스테르 프로그룹의 특이적 예는
Figure 112007059553165-pct00003
로부터 선택되는 프로그룹을 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다.
다르게는, Rh 치환기가 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴 기인 프로그룹을 갖는 시클릭 포스페이트 에스테르 전구약물은 통상적으로 에스테라제에 의해 분해되지 않으며, 대신 간에 존재하는 사이토크롬 P450 효소와 같은 효소에 의해 활성 전구약물로 대사된다. 예를 들어, 간에서 주로 발현되는 사이토크롬 P450 효소 (CYP)에 의한 촉매화에 의해 산화적 분해 반응을 거치는 시클릭 포스페이트 에스테르 뉴클레오티드 전구약물 계열은 문헌 [Erion et al, 2004, J. Am. Chem. Soc. 126:5154-5163]에 기술되어 있다. 몇몇 실시태양에서, 시클릭 포스페이트 에스테르 프로그룹은 이들이 간에서 발현되는 CYP 효소에 의해 분해될 수 있도록 선택된다. 이러한 시클릭 포스페이트 에스테르-함유 프로그룹 Rp의 특정 예시적 실시태양은 Rh가 페닐, 3-클로로페닐, 4-피리딜 및 4-메톡시페닐로부터 선택되 는 화학식
Figure 112007059553165-pct00004
을 갖는 프로그룹을 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다.
당업자가 인식하는 바와 같이, 포스파이트 및 포스파이트 에스테르는 생체내에서 산화되어 상응하는 포스페이트 및 포스페이트 에스테르 유사체를 수득할 수 있다. 이러한 반응은 생체내에서 예를 들어, 옥시다제 효소, 옥소리덕타제 효소 및 다른 산화적 효소에 의해 수행될 수 있다. 따라서, 인-함유 프로그룹 Rp는 또한 상기 기술한 임의의 포스페이트 및 포스페이트 에스테르 프로그룹의 포스파이트 및 포스파이트 에스테르 유사체를 포함할 수 있다. 몇몇 실시태양에서 인-함유 프로그룹 Rp는 화학식 -(CRdRd)y-O-P(OH)(OH), -(CRdRd)y-O-P(OH)(ORe) 및 -(CRdRd)y-O-P(ORe)(Re)의 기, 또는 이들의 염 (여기서 Rd, Re 및 y는 상기 정의된 바와 같음)을 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다. 특정 예시적 실시태양은 각각의 Rd는, 서로 독립적으로, 수소 및 비치환된 저급 알킬로부터 선택되고/되거나 각각의 Re는, 서로 독립적으로, 비치환된 저급 알카닐 및 벤질로부터 선택되는 기를 포함한다.
특정 예시적 아시클릭 포스파이트 및 포스파이트-에스테르 프로그룹은 -CH2-O-P(OH)(OH), -CH2CH2-O-P(OH)(OH), -CH2-O-P(OH)(ORe), 및 -CH2CH2-O-P(ORe)(ORe) (여기서 각각의 Re는 저급 알카닐, i-프로필 및 i-부틸로부터 선택됨)을 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다. 특정 예시적 시클릭 포스파이트 에스테르 전구약물은 상기 기술된 시클릭 포스페이트 에스테르 프로그룹의 포스파이트 유사체를 포함한다. 개념적으로, 이러한 포스파이트 및/또는 포스파이트 에스테르 프로그룹을 포함하는 전구약물 화합물은 상응하는 포스페이트의 전구약물 및 포스페이트 에스테르 전구약물로서 여겨질 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 임의의 포스페이트-함유 전구약물은 생체내에서 상응하는 히드록시메틸아민으로 대사된다고 생각된다. 이러한 히드록시메틸아민이 생체내에서 상응하는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로 대사된다고 하더라도, 이들은 pH 7에서는 안정하므로 히드록시알킬-함유 전구약물로 제조되어 투여될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 이러한 전구약물의 각각의 히드록시알킬-함유 프로그룹 Rp는 화학식 -CRdRd-OH인데, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같다. 특정 예시적 히드록시알킬-함유 프로그룹 Rp는 -CH2OH이다.
생물학적 활성 및 이에 의한 치료적 활성을 갖는 실질적으로 공지된 임의의 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물은 여기에 기술된 바와 같이, 이용가능한 1차 또는 2차 아민 부위가 1 이상의 프로그룹 Rp로 보호될 수 있다. 적합한 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물은, 개시내용이 본원에 참고문헌으로 인용되는 2003년 1월 31일에 출원된 미국 출원 번호 제10/355,543호 (US 2004/0029902A1), 2003년 1월 31일에 출원된 국제 출원 번호 제PCT/US03/03022호 (WO 03/063794), 2003년 7월 29일에 출원된 미국 출원 번호 제10/631,029호 ( ), 국제 출원 번호 제PCT/US03/24087호 (WO 2004/014382), 2004년 7월 30일에 출원된 미국 출원 번호 제10/903,263호 (US 2005/0234049), 및 국제 출원 번호 제PCT/US2004/24716호 ( )에 개시되어 있다. 이러한 2,4-피리미딘디아민 화합물에서, 프로그룹(들) Rp는 예를 들어 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N2 질소 원자, 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N4 질소 원자, 및/또는 2,4-피리미딘디아민 화합물 상의 치환기에 포함된 1차 또는 2차 질소 원자를 포함하는 임의의 이용가능한 1차 또는 2차 아민에 결합될 수 있다. 포스페이트-함유 프로그룹 Rp의 사용은 생리학적 조건 하에 불량한 수용해도 (예를 들어, 약 10 μg/ml 미만의 용해도)를 보이는 2,4-피리미딘디아민 화합물에 특히 유용하다. 포스페이트-함유 프로그룹은 기본적 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 용해도에 기여하여, 경구적으로 투여시의 이의 생체이용률을 증가시킨다고 생각되지만, 이는 어떠한 작용 이론에 의해 구속되는 것은 아니다. 포스페이트 프로그룹 Rp는 소화관에서 발견되는 포스파타제 효소에 의해 대사되어, 기본적 활성 약물의 섭취를 가능하게 하는 것으로 생각된다.
특히 생물학적으로 활성인 2,4-피리미딘디아민 화합물 (하기 화합물 1)의 수용해도 및 경구 생체이용률은, 화합물을 별표로 표시된 고리 질소 원자가 화학식 -CH2-O-P(O)(OH)2의 프로그룹 Rp를 포함하도록 제제화시(화합물 4)에 현저하게 증가 됨을 발견하였다.
Figure 112007059553165-pct00005
두드러지게도, 활성 약물 (화합물 1)의 수용해도는 생리학적 조건 하의 수성 완충액에서 약 1-2 μg/ml의 범위에 있는 반면, 상응하는 포스페이트 전구약물 (화합물 4)의 용해도는 동일한 조건 하에 5 mg/ml 초과, 또는 약 2000 배 초과이다. 이러한 증가된 수용해도는 장에서 보다 잘 용해되어 경구 투여를 촉진시킨다. 불량한 수용해도를 갖는 다른 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물도 포스페이트 전구약물로서 제제화시 수용해도 및 경구 생체이용률에 있어 유사한 증가를 나타낼 것으로 기대된다.
상기 언급한 바와 같이, 포스페이트 에스테르 전구약물은 일반적으로 상응하는 포스페이트 전구약물보다 약한 수용성을 가지며, 이에 따라 낮은 수용해도를 원하는 적용방식, 예컨대 흡입을 통한 투여에 일반적으로 유용하다. 이는 포스파이트 에스테르 및 포스파이트 전구약물의 상대적인 수용해도에 있어서도 동일하게 적용된다.
몇몇 실시태양에서, 본원에 기술된 전구약물은 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N4 질소가, 비시클릭 고리의 질소 원자(들), 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N2 질소 및/또는 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N4 질소 중 1 이상이 여기에 기술된 바와 같은 1 이상의 프로그룹 RP를 포함하는 치환되거나 또는 비치환된 질소-함유 비시클릭 고리로 치환된 2,4-피리미딘디아민 화합물이다. 특정 예시적 실시태양에서, 전구약물은 화학식 (I)의 화합물이며, 이의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물을 포함한다.
Figure 112007059553165-pct00006
상기식에서,
Y는 CH2, NR24, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고;
Z1 및 Z2는 각각 서로 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고;
R2는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 시클로헤테로알킬, 아릴, 페닐, 또는 헤테로아릴 기이고;
R5는 전기음성적 기, 예를 들어, 할로, 플루오로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 또는 트리플루오로메틸 기이고;
R17은 수소, 할로겐, 플루오로, 저급 알킬 및 메틸로부터 선택되거나 또는 다르게는 R17은 R18과 함께 옥소 (=0) 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로시클을 형성할 수 있고;
R18은 수소, 할로겐, 플루오로, 저급 알킬 및 메틸로부터 선택되거나 또는 다르게는 R18은 R17과 함께 옥소 (=0) 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로시클을 형성할 수 있고;
R19는 수소, 저급 알킬, 및 메틸로부터 선택되거나 또는 다르게는 R19는 R20과 함께 옥소 (=0) 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로시클을 형성할 수 있고;
R20은 수소, 저급 알킬 및 메틸로부터 선택되거나 또는 다르게는 R20는 R19와 함께 옥소 (=0) 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로시클을 형성할 수 있고;
R21, R22 및 R23은 각각 서로 독립적으로, 수소 및 여기에 기술된 바와 같은 프로그룹 Rp로부터 선택되고;
R24는 수소, 저급 알킬 및 여기에 기술된 바와 같은 프로그룹 Rp로부터 선택되고,
단, R21, R22, R23 및 R24 중 1 이상은 반드시 프로그룹 Rp이어야만 한다.
몇몇 실시태양에서, 각각의 R21, R22 및 R23은 상기 예시된 특이적 프로그룹 중 하나이고, R24는 수소이다. 몇몇 실시태양에서 R21은 상기 예시된 특이적 프로그 룹 중 하나이고, R22, R23 및 R24는 각각 수소이다. 몇몇 실시태양에서, R21, R22 및 R23은 각각 상기 예시된 특이적 프로그룹 중 하나이고, R24는 저급 알킬이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 1 이상의 전구약물 및 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 담체, 부형제 또는 희석제의 정확한 성질은 조성물의 원하는 용도에 따를 것이며, 수의학적 용도에 적합하거나 또는 허용되는 범위에서부터 인간에의 사용에 적합하거나 허용되는 범위에 속할 수 있다. 조성물은 임의적으로 1 이상의 추가 화합물을 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 전구약물을 합성하는데 유용한 중간체를 제공한다. 포스페이트- 또는 포스파이트-함유 전구약물의 경우에, 중간체는 일반적으로 포스페이트- 및/또는 포스파이트-함유 프로그룹의 산소 원자가 특정 조건 하에 선택적으로 제거가능한 보호기로 차단된 전구약물을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 보호기는 온화한 산성 조건 하에서 선택적으로 제거가능하다. 몇몇 실시태양에서, 중간체는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로 대사될 수 있는 전구약물 그 자체인 포스페이트 또는 포스파이트 에스테르이다. 일 예시적 실시태양에서, 중간체는 각각의 Rp 프로그룹이, 서로 독립적으로, 화학식 -(CRdRd)y-O-P(O)(ORi)(ORi), -(CRdRd)y-O-P(O)(ORi)(OH), -(CRdRd)y-O-P(ORi)(ORi) 또는 -(CRdRd)y-O-P(ORi)(OH)이고, 여기서 각각의 Ri는, 서로 독립적으로, 저급 비치환된 알카닐, 치환되거나 또는 비치환된 페닐 및 치환되거나 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고, Rd 및 y는 상기 정의된 바와 같은 전구약물을 포함한다. 특이적 실시태양에서, 중간체는 각각의 Ri가, 서로 독립적으로, 저급 선형 알카닐, 저급 분지된 알카닐, i-프로필, t-부틸 및 저급 시클릭 알카닐로부터 선택되는 포스페이트 및/또는 포스파이트 에스테르를 포함한다.
몇몇 실시태양에서, 중간체는 1차 또는 2차 아민 기의 질소 원자가 화학식 -CRdRd-AH의 기 (여기서 Rd 및 A는 상기 정의된 바와 같음)로 치환된 활성 2,4-피리미딘디아민을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 중간체 및/또는 본원에 기술된 전구약물의 합성 방법을 제공한다. 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물과 포스페이트 에스테르 할라이드, 예를 들어, 화학식 X-(CRdRd)y-0-P(0)(0Rj)(0Rj) 또는 X-(CRdRd)y-O-P(O)(ORj)(OH)의 포스페이트 에스테르 할라이드 (여기서 각각의 Rj는, 서로 독립적으로, 선택적으로 제거가능한 보호기이고; X는 할라이드, 예를 들어, 클로라이드이고; 및 Rd 및 y는 상기 정의된 바와 같음)를 반응시켜 포스페이트-함유 전구약물을 합성할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 각각의 Rj는 Re는 상기 정의된 바와 같다. 선택적으로 제거가능한 보호기 Rj의 제거를 통해 포스페이트 전구약물을 수득한다. 몇몇 실시태 양에서 각각의 Rj는 동일하며 저급 선형 알킬, 저급 분지된 알킬 및 저급 시클로알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, 각각의 Rj는 이소프로필 또는 t-부틸이다. 중간체의 혼합물, 예를 들어, 2,4-피리미딘디아민 분자의 상이한 위치에 상이한 수의 프로그룹을 함유하는 중간체의 혼합물이 얻어지는 실시태양에서, 원하는 중간체는 표준 분리 및/또는 단리 기법 (예를 들어, 컬럼 크로마토그래피)을 사용하여 혼합물로부터 단리될 수 있다. 다르게는, 원하는 전구약물은 표준 분리 및/또는 단리 기법을 사용하여 여러가지 전구약물의 혼합물로부터 단리될 수 있다.
활성 2,4-피리미딘디아민과 포스페이트 에스테르 할라이드, 예를 들어 화학식 X-(CRdRd)y-O-P(O)(OH)(ORe) 또는 X-(CRdRd)y-O-P(O)(ORe)(ORe)의 포스페이트 에스테르 할라이드 (여기서 X, Rd, y 및 Re는 상기 정의된 바와 같음)과 반응하여 유사한 방식으로 아시클릭 포스페이트 에스테르 전구약물을 얻을 수 있다. 이러한 경우에, 에스테르화 기 Re의 제거는 필요하지 않다.
상응하는 포스파이트 에스테르 할라이드, 예를 들어 화학식 X-(CRdRd)y-O-P(ORj)(ORj), X-(CRdRd)y-O-P(ORe)(OH), X-(CRdRd)y-O-P(ORe)(ORe)의 포스파이트 에스테르 할라이드 (여기서 X, Rd, y, Re 및 Rj는 상기 정의된 바와 같음)로부터 유사한 방식으로 아시클릭 포스파이트 및 포스파이트 에스테르 전구약물을 제조할 수 있 다.
활성 2,4-피리미딘디아민 화합물과 상응하는 시클릭 포스페이트 에스테르 또는 포스파이트 에스테르 할라이드, 예를 들어, 화학식
Figure 112007059553165-pct00007
의 시클릭 포스페이트 에스테르 할라이드 또는 화학식
Figure 112007059553165-pct00008
의 시클릭 포스파이트 에스테르 할라이드 (여기서 X ,Rd, y, z, Rg 및 Rh는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시켜 시클릭 포스페이트 에스테르 및 포스파이트 에스테르 전구약물을 제조할 수 있다.
Rp가 -CRdRd-AR3인 실시태양은 상응하는 2,4-피리미딘디아민 약물로부터 통상적인 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, A는 O인 경우, 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물과 화학식 Rd-C(O)-Rd의 알데히드 또는 케톤 (여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같음)을 반응시켜 중간체를 합성하여, 상응하는 히드록시메틸아민 중간체 (여기서 Rp는 -CRdRd-OH임)를 수득할 수 있다. 이 때 표준 기법을 사용하여 히드록시메틸아민 중간체을 전구약물로 전환시킬 수 있다. Rp의 정의에 따르면, 히드록시메틸아민 중간체를 또한 본 발명의 전구약물이다. 예를 들어, 2차 아민을 함유하는 다른 약물 물질이 포름알데히드에 첨가되어 이들의 상응하는 단리가능한 히드록 시메틸아민 부가물을 얻는다 (문헌 [Bansal et al, J. Pharmaceutical Sci. 1981, 70: (8), 850-854]; [Bansal et al, J. Pharmaceutical Sci. 1981, 70: (8), 855-856]; [Khan et al, J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 1989, 7 (6), 685-691]). 다르게는, 히드록시알킬-함유 전구약물은 활성 2,4-피리미딘디아민과 2관능성 전자친화성 물질, 예컨대 화학식 X1-CRdRd-X2의 할라이드 (여기서 X1은 제1 할라이드를 나타내고, X2는 제2 할라이드를 나타내고, Rd는 상기 정의된 바와 같음)를 반응시키는 2 단계를 통해 제조될 수 있다. 특정 예시적 실시태양에서, 할라이드는 화학식 I-CRdRd-Cl이다. 그 후 미반응된 할라이드를 표준 기법을 사용하여 히드록실화시켜 히드록시알킬-함유 전구약물을 수득한다.
A가 O, S 또는 NR50인 전구약물은 상응하는 N-메틸 포스페이트 에스테르로부터 합성될 수 있다. 이러한 실시태양에 따르면, 포스페이트 에스테르 기를 화학식 R3-AH의 기(여기서 R3 및 A는 상기 정의된 바와 같음)로 대체하여, 하기 더욱 상세하게 설명하는 전구약물을 수득할 수 있다.
많은 본원에 기술된 전구약물, 특히 화학식 (I)에 따른 전구약물은 대사되어 면역 세포, 예컨대 비만 세포, 호염기구, 호중구 및/또는 호산구 세포의 탈과립화의 강력한 억제제인 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물을 수득하다. 여기에 기술된 다양한 방법을 사용하여 여기에 기술된 바와 같은 전구약물로 제제화될 수 있는 유사한 생물학적 활성을 나타내는 또다른 2,4-피리미딘디아민 화합물은 개시내용이 본원에 참고문헌으로 인용되는 2003년 1월 31일에 출원된 미국 출원 번호 제10/355,543호 (US 2004/0029902A1), 2003년 1월 31일에 출원된 국제 출원 번호 제PCT/US03/03022호 (WO 03/063794), 2003년 7월 29일에 출원된 미국 출원 번호 제10/631,029호 ( ), 국제 출원 번호 제PCT/US03/24087호 (WO 2004/014382), 2004년 7월 30일에 출원된 미국 출원 번호 제10/903,263호 (US 2005/0234049), 및 국제 출원 번호 제PCT/US2004/24716호 ( )에 기술되어 있다. 따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 이러한 세포의 탈과립의 조절, 특히 억제 방법을 제공한다. 그 방법은 일반적으로 세포의 탈과립 조절 또는 억제에 유효한 양의 본원에 기술된 적합한 전구약물, 또는 이의 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 및/또는 조성물과 탈과립 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 그 방법은 프로그룹(들)이 대사되어 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물을 수득하는 조건 하에 접촉되는 경우에는 시험관내에서 실행될 수 있으며, 세포성 탈과립에 의해 특징 지워지거나 초래되거나 또는 그와 연관 있는 질병의 치료 또는 예방을 위한 치료 접근 방법으로써 생체내에서 실행할 수 있다.
생화학적 자료에 의하면 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물은 적어도 부분적으로, IgE ("FcεRI") 및/또는 IgG ("FcγRI")에 대한 고친화성 수용체의 가교에 의해 개시되는 신호 도입 캐스케이드(들)을 차폐 또는 억제함으로써 자체의 탈과립 억제 효과를 적어도 부분적으로 인가되지만, 이는 어떠한 작용 이론에 의해 구속되는 것은 아니다 (예를 들어, 개시내용이 본원에 참고문헌으로 인용되는 2003년 7월 29일에 출원된 미국 출원 번호 제10/631,029호 ( ), 국제 출원 번호 제 PCT/US03/24087호 (WO 2004/014382), 2004년 7월 30일에 출원된 미국 출원 번호 제10/903,263호 (US 2005/0234049), 및 국제 출원 번호 제PCT/US2004/24716호 ( ) 참조). 실제로, 이러한 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물은 FcεRI-매개 및 FcγRI-매개 탈과립 모두에 대한 강력한 억제제이다. 결과적으로 본원에 기술된 전구약물은 대식세포, 비만 세포, 호염기구, 호중구 및/또는 호산구 세포를 비제한적으로 포함하는 FcεRI 및/또는 FcγRI 수용체를 발현하는 모든 세포 유형에 있어서 이러한 Fc 수용체 신호전달 캐스케이드를 억제하는데에 사용할 수 있다.
또한, 이러한 방법은 그러한 Fc 수용체 신호전달 캐스케이드(들)을 활성화 시키는 결과로 일어나는 하류 과정들에 대한 조절 특히 억제를 허용한다. 이러한 하류 과정에는 FcεRI-매개 및/또는 FcγRI-매개 탈과립, 사이토카인 생성 및/또는 류코트리엔, 프로스타글란딘과 같은 지질 매개물질의 생성 및/또는 방출이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 그 방법은 일반적으로 Fc 수용체 신호전달 캐스케이드 및/또는 그러한 신호전달 캐스케이드의 활성화에 의해 발현되는 하류 과정을 조절 또는 억제하는데 충분한 양을 가진, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민이나 전구약물 또는 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 및/또는 이것들에 의한 성분으로써, 상기 설명한 세포 유형과 같은 Fc 수용체를 발현하는 세포를 접촉하는 것이다. 그 방법은 탈과립 시 과립 특이적 화학 매개물질의 방출, 사이토카인의 방출 및/또는 합성 그리고/또는 류코트리엔과 프로스타글란딘과 같은 지질 매개물질의 방출 및/또는 합성에 의한 질병과 같은, Fc 수용체 신호전달 캐스케이드에 의해 특징 지워지거나, 그로 인해 유발되거나 또는 그와 연관 있는 질병들의 치료 또 는 예방을 위한 치료용 접근 방법으로서 시험관이나 생체내에서 실행할 수 있다.
또다른 측면에서는, 본 발명은 FcεRI 및/또는 FcγRI-신호전달 캐스케이드와 같은 Fc 수용체 신호전달 캐스케이드의 활성화에 의한 결과로써 화학 매개물질의 방출로 특징 지워지거나, 그로 인해 유발되거나 또는 그와 연관 있는 질병들의 치료 및/또는 예방의 방법을 제공한다. 그 방법은 수의학 맥락에서 동물이나 인체에서 실행할 수 있다. 그 방법은 일반적으로 본원에 기술된 전구약물 또는 이의 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 및/또는 조성물을 해당 질병의 치료 또는 예방에 유효한 양으로 동물 대상체 또는 인간에게 투여하는 것이다. 이미 설명한 바와 같이, 특정 면역 세포에서의 FCγRI 또는 FCγRI 수용체 신호전달 캐스케이드의 활성화는 다양한 질병에 대한 약리학적 매개물질인 다양한 화학 물질들의 방출 및/또는 합성을 유도한다. 이러한 모든 질병들은 본 발명의 방법에 의해서 치료 또는 예방이 가능하다.
예를 들어, 비만 세포와 호염기구 세포에 있어서, FcεRI 또는 FcγRI 신호전달 캐스케이드의 활성화는 탈과립 과정을 통하여 아토피 반응 및/또는 Type I 과민 반응의 사전 성형된 매개물질(예를 들어, 히스타민, 트립타제와 같은 프로테아제 등)의 즉각적인 (즉, 수용체 활성화 후 1-3분 이내) 방출을 유도한다. 이러한 아토피 반응이나 Type I 과민 반응에는 환경이나 다른 알레르겐(예를 들어, 꽃가루, 곤충 및/또는 동물의 독액, 식품, 약물, 염료 등)에 대한 아나필락시 반응, 건초열, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 아토피성 피부염, 습진, 두드러기, 점막 질환, 조직 질환 및 특정 위장 질환 등이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다.
사전형성된 매개물질의 탈과립을 통한 즉각적인 방출이 있게되면, 혈소판 활성화 인자(PAF), 프로스타글란딘, 류코트리엔(예를 들어, LTC4) 등과 같은 다른 다양한 화학 매개물질의 방출 및 합성 그리고 TNFα, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 등과 같은 사이토카인의 신생(de novo) 합성 및 방출이 그 뒤를 따르게 된다. 이 두 가지 과정의 첫 번째는 수용체 활성화 이후 약 3-30분 이내에 발생하며, 두 번째는 수용체 활성화 이후 약 30분 내지 7 시간 이내에 발생한다. 이러한 "후기"의 매개물질들은 위에 열거한 아토피 반응과 Type I 과민 반응의 만성 증상을 부분적으로 유발하는 것으로 사료되며, 또한 염증 및 염증성 질환(예를 들어, 골관절염, 염증성 장 질환, 자극성 대장 증후군, 경성 결장 등), 낮은 정도의 흉터(예를 들어, 공피증, 증가된 섬유증, 해족증, 수술후 흉터, 폐 섬유증, 맥관 경련, 편두통, 재칸류 상해, 후 심근경색) 및 건조(Sicca) 합병증 또는 증후군의 화학 매개물질이다. 이러한 질병들은 모두 본 발명의 방법에 따라 치료하거나 예방할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 치료하거나 예방 가능한 다른 질병에는 호염기구 세포 및/또는 비만 세포의 병리학과 연관 있는 질병들이 포함된다. 이러한 질병의 예로는 공피증과 같은 피부의 질환, 후심근 경색과 같은 심장 질환, 폐 근육의 변화나 재조직 또는 만성폐색성 폐 질환(COPD)과 같은 폐 질환, 염증성 대장 증후군(경성 결장), 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 면역 혈소판감소 자색반과 같은 내장의 질환이 포함되나, 이로써 제한되지는 않는다.
또는, 많은 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물은 티로신 키나제인 Syk 키나제 의 강력한 억제제이다. 이러한 2,4-피리미딘디아민 화합물의 예는 예를 들어 개시내용이 본원에 참고문헌으로 인용되는 2003년 1월 31일에 출원된 미국 출원 번호 제10/355,543호 (US 2004/0029902A1), 2003년 1월 31일에 출원된 국제 출원 번호 제PCT/US03/03022호 (WO 03/063794), 2003년 7월 29일에 출원된 미국 출원 번호 제10/631,029호 ( ), 국제 출원 번호 제PCT/US03/24087호 (WO 2004/014382), 2004년 7월 30일에 출원된 미국 출원 번호 제10/903,263호 (US 2005/0234049), 및 국제 출원 번호 제PCT/US2004/24716호 ( )에 개시되어 있다. 그러므로, 또다른 측면에서, 본 발명은 Syk 키나제 활성의 조절, 특히 억제하는 방법을 제공한다. 그 방법은 일반적으로 Syk 키나제 활성의 조절 또는 억제에 유효한 양의, 본 발명의 적합한 전구약물 또는 이의 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 및/또는 조성물로써 Syk 키나제 또는 Syk 키나제를 포함하는 세포와 접촉시키는 것이다. 일 실시태양에서, Syk 키나제는 단리되거나 또는 재조합된 Syk 키나제이다. 또다른 실시태양에서, Syk 키나제는 예를 들어, 비만 세포나 호염기구 등의 세포에 의해 발현되는 내인성 또는 재조합성 Syk 키나제이다. 그 방법은 프로그룹(들)이 대사되어 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물을 수득하는 조건 하에 접촉되는 경우에는 시험관내에서 실행될 수 있으며, Syk 키나제 활성에 의해 특징 지워지거나 초래되거나 또는 그와 연관 있는 질병의 치료 또는 예방을 위한 치료 접근 방법으로써 생체내에서 실행할 수 있다.
본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물은 FcεRI의 감마 사슬 호모다이머를 통하여 활성화가 이루어지는 Syk 키나제를 주로 억제함으로써, 세포 탈과립 및/또 는 그 밖의 화학 매개물질의 방출을 억제하는 것으로 생각되지만, 이는 어떠한 작용 이론에 의해 구속되는 것은 아니다. 이러한 감마 사슬 호모다이머는 FcγRI, FcγRIII, FcαRI를 포함하는 다른 Fc 수용체들과 공유된다. 이러한 모든 수용체의 경우, 세포내 신호 도입은 공통의 감마 사슬 호모다이머에 의해 매개된다. 이러한 수용체들의 결합과 응집은 Syk 키나제와 같은 티로신 키나제의 동원과 활성화를 초래한다. 이러한 통상적인 신호전달 활성화의 결과로써, 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로 대사되는 본 발명의 전구약물은 FcεRI, FcγRI, FcγRIII 및 FcαRI와 같은 그러한 감마 사슬 호모다이머를 가진 Fc 수용체들의 신호전달 캐스케이드 뿐 아니라 그러한 수용체를 통해 유발된 세포의 반응을 조절하거나 특히 억제하는데 사용할 수 있다.
Syk 키나제는 다른 신호전달 캐스케이드에서도 중대한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, Syk 키나제는 B-세포 수용체(BCR) 신호전달의 작동인자이며([Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154]) 또한 호중구에서 인테그린 베타(1), 베타(2) 및 베타(3) 신호전달의 필수 성분이다([Mocsai et al., 2002, Immune 16:547-558]). 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물은 Syk 키나제의 강력한 억제제이므로, 이것들은 Fc 수용체, BCR 및 인테그린 신호전달 캐스케이드 등 Syk가 역할을 수행하는 임의의 신호전달 캐스케이드는 물론 이러한 신호전달 캐스케이드를 통해 유발된 세포의 반응을 조절하거나 특히 억제하는데 사용할 수 있다. 이에 따라, 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로 대사되는 본원에 기술된 전구약물은 이러한 활성을 조절하는데 사용될 수 있다. 조절이나 억제되는 특정 세포의 반응 은, 당업계에서 잘 알려진 바와 같이 특정한 세포 유형과 수용체 신호전달 캐스케이드에 일부 의존하게 된다. 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로써 조절하거나 억제할 수 있는 세포 반응의 예로는 호흡성 방출, 세포성 부착, 세포성 탈과립, 세포 확산, 세포 이동, 식작용(예를 들어, 마크로파지), 칼슘 이온 유출(예를 들어, 비만 세포, 호염기구, 호중구, 호산구 및 B-세포), 혈소판 응집 및 세포 성숙(예를 들어, B 세포의 경우)을 포함한다.
그러므로, 또다른 측면에서는, 본 발명은 Syk가 역할을 수행하는 신호 도입 캐스케이드를 조절, 특히 억제하는 방법을 제공한다. 그 방법은 일반적으로 신호 도입 캐스케이드의 조절 또는 억제에 유효한 양의 본 발명의 전구약물 또는 이의 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 및/또는 조성물을, Syk-의존성 수용체 또는 Syk-의존성 수용체를 발현하는 세포와 접촉시키는 것이다. 이 방법은 또한 특정 Syk-의존성 신호 도입 캐스케이드의 활성에 의해 발현되는 하류 과정 또는 세포 반응을 조절, 특히 억제하는데 사용된다. 이 방법은 특정한 Syk가 역할을 수행하는 것으로 알려지지 않거나 추후 역할을 하는 것으로 밝혀지는 임의의 신호 도입 캐스케이드의 조절을 위해서도 실행할 수 있다. 그 방법은 프로그룹(들)이 대사되어 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물을 수득하는 조건 하에 접촉되는 경우에는 시험관내에서 실행될 수 있으며, Syk 키나제 활성에 의해 특징 지워지거나 초래되거나 또는 그와 연관 있는 질병의 치료 또는 예방을 위한 치료 접근 방법으로써 생체내에서 실행할 수 있다. 이러한 질병의 예로는 상기 설명한 것들이 포함되지만 그로써 제한되지는 않는다.
최근 연구는 콜라겐에 의한 혈소판의 활성화는 중심적인 역할을 하는 FcRγ 상의 면역수용체 티로신 키나제 잔기를 갖는 면역 수용체에 의해 사용되는 동일한 경로를 통해 매개되며 ([Watson & Gibbons, 1998, Immunol. Today 19:260-264]), 나아가 FcRγ는 아마도 콜라겐-유도 혈소판 활성화 및 백혈구 동원에 의한 마우스에서 풍선성형술에 의한 상처에 따르는 신생혈관내막증식의 발생시에 중심적인 역할을 함을 밝혔다 ([Konishi et al, 2002, Circulation 105:912-916]). 따라서, 본원에 기술된 전구약물은 또한 콜라겐-유도 혈소판 활성화를 억제하며 이러한 혈소판 활성화, 예를 들어 혈관 손상 후의 협착증 및 내막증식증과 연관이 있거나 또는 이에 의해 초래되는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
세포와 동물 데이터 또한 본 발명의 많은 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물을 자가면역 질환 및/또는 그 질환의 증상 치료 또는 예방에도 사용할 수 있음을 확인해준다 (예를 들어 개시내용이 본원에 참고문헌으로 인용되는 2003년 7월 29일에 출원된 미국 출원 번호 제10/631,029호 ( ), 국제 출원 번호 제PCT/US03/24087호 (WO 2004/014382), 2004년 7월 30일에 출원된 미국 출원 번호 제10/903,263호 (US 2005/0234049), 및 국제 출원 번호 제PCT/US2004/24716호 ( ) 참조). 결과적으로, 이러한 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물 또한 자가면역 질환 및/또는 증상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 그 방법은 일반적으로 자가면역 질환 및/또는 연관 증상의 치료 또는 예방에 유효한 양의, 본 발명의 전구약물 또는 이의 허용되는 염, N-산화물, 수화물, 용매화물 또는 조성물을 자가면역 질환을 앓거나 자가면역 질환이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여 하는 것을 포함한다. 전구약물로 치료 또는 예방할 수 있는 자가면역 질환은, 비아나필락시성 과민 반응(Type II, Type III 및/또는 Type IV 과민 반응)과 흔히 연관 있는 질환 및/또는 단구 세포에서 FcγR 신호전달 캐스케이드의 활성화에 의해 적어도 일부가 매개되는 질환을 포함한다. 이러한 자가면역 질환에는 단일 기관 또는 단일 세포 유형의 자가면역 장애로 흔히 지정되는 자가면역 질환과 전신성 자가면역 장애와 관련있는 것으로 흔히 지정되는 자가면역 질환이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 이러한 단일 기관이나 단일 세포 유형의 자가면역 장애로 흔히 지정되는 비제한적 예는 다음과 같다: 하시모도 갑상선염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성빈혈의 자가면역성 위축성위염, 자가면역성 뇌척수염, 자가면역성 고환염, 굿패스처병, 자가면역성 혈소판감소증, 교감성 안염, 중증근무력증, 그레이브스병, 일차 담즙성 간경변, 만성 공격적 간염, 궤양성 대장염 및 막성 신사구체병증. 전신성 자가면역성 장애와 관련있는 것으로 흔히 지정되는 비제한적 예는 다음과 같다: 전신성 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발성근염-피부근염, 전신성 경화증, 결절성 동맥주위염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창. β-세포 (체액성) 기재 또는 T-세포 기재일 수 있는 또다른 자가면역 질환은 자가면역 탈모증, Type I 또는 연소성 당뇨병, 및 갑상선염을 포함한다.
5. 도면의 간단한 설명
도 1은 예시적 인-함유 전구약물의 대사 경로를 나타내는 반응식을 제공한 다.
도 2는 예시적 시클릭 포스페이트 에스테르 전구약물의 대사 경로를 나타내는 반응식을 제공한다.
도 3은 예시적 시클릭 포스페이트 전구약물의 예시적 합성법을 나타낸다.
도 4 내지 11은 약물 화합물 1 및/또는 전구약물 화합물 4에 대한 다양한 약력학적 데이타를 나타내는 그래프를 제공한다.
6. 상세한 설명
6.1 정의
여기서 사용되는 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
"알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 하나의 탄소 원자에서 수소 원자 하나를 제거하여 얻어지며 서술된 숫자의 탄소 원자(즉, C1-C6은 하나에서 여섯까지의 탄소를 의미함)를 가진, 포화나 불포화 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 단일 원자가 탄화수소를 말한다. 전형적인 알킬기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 메틸; 에탄일, 에테닐, 에티닐 등의 에틸; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 시클로 프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일 , 프로프-2-인-1-일 등; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 시클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일 , 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일, 등의 부틸; 등등. 특정 수준의 포화를 의도하는 곳에서는, 다음과 같이 정의되는 "알카닐," "알케닐" 및/또는 "알키닐" 명명법이 사용된다. 본원에서 사용된 "저급 알킬"은 (C1-C8)알킬을 의미한다.
"알카닐"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 알칸의 하나의 탄소 분자에서 수소 원자 하나를 제거하여 얻어지는 포화 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 알킬을 말한다. 전형적인 알킬기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 메타닐; 에타닐; 프로판1-일, 프로판-2-일 (이소프로필), 시클로프로판-1-일, 등; 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 시클로부탄-1-일, 등의 부탄일; 등등. 본원에서 사용된 "저급 알카닐"은 (C1-C8)알카닐을 의미한다.
"알케닐"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 알켄의 하나의 탄소 원자에서 수소 원자 하나를 제거하여 얻어지며, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는, 불포화 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 알킬을 말한다. 이 기는 이중 결합(등)에 대해 시스 또는 트란스 형태일 수 있다. 전형적인 알케닐기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 에테닐; 프로프1-엔-1-일 , 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일 등의 프로테닐; 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일 등의 부테닐; 등등. 본원에서 사용된 "저급 알케닐"은 (C2-C8)알케닐을 의미한다.
"알키닐"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 알킨의 하나의 탄소 원자에서 수소 원자 하나를 제거하여 얻어지며, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 알킬을 말한다. 전형적인 알키닐기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 에티닐; 프로프-1-인-1-일 , 프로프-2-인-1-일 등의 프로피닐; 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등의 부티닐; 등등. 본원에서 사용된 "저급 알키닐"은 (C2-C8)알키닐을 의미한다.
"알킬디일"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 두 탄소 원자에서 산소 원자 하나씩을 제거하거나, 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 하나의 탄소 원자에서 두 개의 수소 원자를 제거하여 얻어지며, 서술된 숫자의 탄소 원자(즉, C1-C6은 1 내지 6개의 탄소 원자를 의미)를 갖는, 포화 또는 불포화, 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 2가 탄화수소기를 말한다. 두 개의 1가 라디칼 센터 또는 2가 라디칼 센터의 각 원자가는 같거나 다른 원자들과 결합을 형성할 수 있다. 전형적인 알킬디일기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다; 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 에텐-1,1-디일, 에텐-1,2-디일 등의 프로필디일; 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 프로판-1,3-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 시클로프로판-1,2-디일, 프로프-1-엔-1,1-디일, 프로프-1-엔-1,2-디일, 프로프-2-엔-1,2-디일, 프로프-1-엔-1,3-디일, 시클로프로프-1-엔-1,디일, 시클로프로프-2-엔-1,2-디일, 시클로프로프-2-엔-1,1-디일, 프로프-1-인-1,3디일 등의 부틸디일; 부탄-1,1-디일, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-2,2-디일, 2-메틸-프로판-1,1-디일, 2-메틸-프로판-1,2-디일, 시클로부탄-1,1-디일; 시클로부탄-1,2-디일, 시클로부탄-1,3-디일, 부트-1-엔-1,1-디일, 부트-1-엔-1,2-디일, 부트-1-엔-1,3-디일, 부트-1-엔-1,4-디일, 2-메틸-프로프-1-엔-1,1-디일, 2-메탄일이덴-프로판-1,1-디일, 부타-1,3-디엔-1,1-디일, 부타-1,3-디엔-1,2-디일, 부타-1,3-디엔-1,3-디일, 부타-1,3-디엔-1,4-디일, 시클로부트-1-엔-1,2-디일, 시클로부트-1-엔-1,3-디일, 시클로부트-2-엔-1,2-디일, 시클로부타-1,3-디엔-1,2-디일, 시클로부타-1,3-디엔-1,3-디일, 부트-1-인-1,3-디일, 부트-1-인-1,4-디일, 부타-1,3-디인-1,4-디일 등의 부틸디일; 등등. 특정 수준의 포화를 의도하는 곳에서는, 다음과 같이 정의되는 알카닐디일, 알케닐디일 및/또는 알키닐디일 명명법이 사용된다. 두 원자가가 동일한 탄소 원자에 있음을 구체적으로 의도하는 곳에서는, "알킬이덴" 명명법이 사용된다. 바람직일 실시태양의 알킬디일이기는 (C1-C6) 알킬디일이다. 라디칼 센터가 말단 탄소에 있는 포화 비고리 알카닐디일이기 또한 바람직하다. 예를 들어, 메탄디일(메타노); 에탄-1,2디일-(에타노); 프로판-1,3디일-(프로파노); 부탄-1,4디일-(부타노); 등등(알킬레노로도 불리며, 이하에서 정의됨).
"알킬레노"는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 곧은 사슬의 부모 알칼, 알켄 또는 알킨의 두 개의 말단 산소로부터 각각 산소 원자 하나씩을 제거하여 얻어지며, 두 개의 말단 1가 라디칼 센터를 갖는 곧은 사슬 포화 또는 불포화 알킬디일이기를 말한다. 만약 특정 알킬레노에서 이중 결합이나 삼중 결합이 있는 경우, 그 자리는 대괄호로 표시된다. 전형적인 알킬레노기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 에타노, 에테노, 에티노 등의 에틸레노; 프로파노, 프로프 [1]에노, 프로파[1,2]디에노, 프로프[1]이노 등의 프로필레노; 부타노, 부트[1]에노, 부트[2]에노, 부타[1,3]디에노, 부트[1]이노, 부트[2]이노, 부타[1,3]디이노 등의 부틸레노 ; 등등. 특정 수준의 포화를 의도하는 곳에서는, 알카노, 알케노 및/또는 알키노 명명법이 사용된다. 몇몇 실시태양에서의 알킬레노기는 (C1-C6) 또는 (C1-C3) 알킬레노이다. 특정 실시태양은 직쇄 포화 알카노기, 예를 들어, 메타노, 에타노, 프로파노, 부타노 등을 포함한다.
"헤테로알킬", "헤테로알칸일", "헤테로알켄일", "헤테로알킨일", "헤테로알킬디일" 및 "헤테로알킬레노"는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 1 이상의 탄소 원자들이 같거나 다른 헤테로원자 또는 헤테로원자기로서 각각 독립적으로 치환된, 알킬, 알칸일, 알켄일, 알킨일, 알킬디일 및 알킬레노기를 각각 말한다. 탄소 원자들을 치환할 수 있는 전형적인 헤테로원자 및 헤테로원자기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR'-, -S(O)2NR'-등과 이들의 조합이 포함되며, R'은 각각 수소이거나 (C1-C8) 알킬이다.
"시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 각각 고리형 "알킬"과 "헤테로알킬" 기를 말한다. 헤테로알킬기에서는 헤테로원자가 나머지 분자에 부착된 위치를 차지할 수 있다. 전형적인 시클로알킬기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다; 시클로프로필; 시클로부타닐, 시클로부테닐 등의 시클로부틸; 시클로펜타닐, 시클로펜테닐 등의 시클로펜틸; 시클로헥사닐, 시클로헥세닐 등의 시클로헥실; 등등. 전형적인 헤테로시클로알킬기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 테트라하이드로푸라닐(예를 들어, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일 등), 피페리디닐(예를 들어, 피데리딘-1-일, 피데리딘-2-일 등), 모포리닐(예를 들어, 모폴린-3-일, 모폴린-4-일 등), 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일 등) 등등.
"아시클릭 헤테로원자 브리지"는 주쇄 원자들이 전적으로 헤테로원자 및/또는 헤테로원자기인 2가 브리지를 말한다. 전형적인 아시클릭 헤테로원자 브리지에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR'-, -S(O)2NR'-등과 이들의 조합이 포함되며, 각 R'은 각각 수소이거나 (C1-C8) 알킬이다.
"모 방향족 고리계"란 공액 전자계를 가진 불포화 고리 또는 여러 고리 고리계를 말한다. "모 방향족 고리계"의 정의에 구체적으로 포함되는 것으로는 1 이상의 고리가 방향족이거나 1 이상의 고리가 포화 또는 불포화인 접합 고리계가 있으며, 그 예로는 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌, 테트라하이드로 나프탈렌 등이 있다. 전형적인 모 방향족 고리계에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란센, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, 인다센, S-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페닐렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란센, 루비센, 테트라하이드로나프탈렌, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등.
"아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 방향족 고리계의 하나의 탄소 원자에서 수소 원자 하나를 제거하여 얻어지며, 서술된 숫자의 탄소 원자들(즉, C6-C15은 6개 내지 15개의 탄소 원자를 의미)을 가진 1가 방향족 탄화수소기를 말한다. 전형적인 아릴기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란센, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, 인다센, S-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페닐렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란센, 루비센, 테트라하이드로나프탈렌, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등이며 이들의 다양한 하이드로 이성질체들로부터 유도된 기들. 바람직일 실시태양에서의 아릴기는 (C5-C15) 아릴이며 (C5-C10)가 더욱 통상적이다. 구체적 예시 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"아릴아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 1 이상의 동일하거나 동일하지 않은 모 방향족 고리계들이 단일 결합에 의해 직접 합쳐지며, 그러한 직접 고리 접합의 숫자가 관여된 모 방향족 고리계의 숫자보다 하나가 적은, 고리계의 하나의 탄소 원자에서 수소 원자 하나를 제거하여 유도되는 1가 탄화수소기를 말한다. 전형적인 아릴아릴기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 바이페닐, 트리페닐, 페닐아프틸, 바이나프틸, 바이페닐-나프틸 등. 아릴아릴기의 탄소 원자가 명시된 경우, 그 숫자는 각 모 방향족 고리를 구성하는 탄소 원자들을 말한다. 예를 들어, (C6-C15) 아릴아릴은 각 방향족 고리계가 5개에서 15개의 탄소들 즉, 바이페닐, 트리페닐, 바이나프틸, 페닐나프틸 등으로 구성된 아릴아릴기이다. 바람직하게는, 아릴아릴기의 각 모 방향족 고리계는 독립적으로 (C6-C15) 방향족이며, 더 바람직하게는 (C6-C10) 방향족이다. 구체적 예시 아릴아릴은 모 방향족 고리계 모두가 동일한 것들, 예를 들어, 바이페닐, 트리페닐, 바이나프틸, 트리나프틸 등을 포함한다.
"비아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 단일 결합에 의해 직접 합쳐지는 두 개의 동일한 모 방향족 계를 가지는 아릴아릴기를 말한다. 전형적인 비아릴기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 비페닐, 비나프틸, 비안트라실 등. 몇몇 실시태양에서, 방향족 고리계는, (C6-C15) 방향족 고리이며, 더욱 통상적으로는 (C6-C10) 방향족 고리이다. 특정 예시적 비아릴기는 비페닐이다.
"아릴알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 탄소 원자, 전형적으로 말단이나 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들의 하나가 아릴기로 치환된 아시클릭 알킬기를 말한다. 전형적인 아릴알킬기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등. 특정한 알킬 부분들을 의도하는 경우, 아릴알칸일, 아릴알켄일 및/또는 아릴아키닐 명명법이 사용된다. 바람직일 실시태양에서는 아릴알킬기는 (C7-C21) 아릴알킬이며, 예를 들어, 아릴알킬기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 부분은 (C1-C6)이며 아릴 부분은 (C6-C15)이다. 특별한 바람직일 실시태양에서의 아릴알킬기는 (C7-C13)이며, 예를 들어, 아릴알킬기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 부분은 (C1-C3)이며, 아릴 부분은 (C6-C10)이다.
"모 헤테로원자 고리계"는 1 이상의 탄소 원자들이 각각 독립적으로 동일하거나 다른 헤테로원자 또는 헤테로원자기로 치환되는 모 방향족 고리계이다. 탄소 원자를 치환하는 전형적인 헤테로원자나 헤테로원자기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: N, NH, P, O, S, S(O), S(O)2, Si, 등. "모 헤테로원자 고리계"의 정의에 구체적으로 포함되는 것에는 1 이상의 고리가 방향족이며 또한 1 이상의 고리가 포화 또는 불포화인 접합 고리계가 있으며, 그 예로는 벤조디옥산, 벤조퓨란, 크로만, 코로멘, 인돌, 인돌린, 크산텐 등이 있다. "모 헤테로원자 고리계"의 정의에 포함되는 또다른 것에는, 예를 들어 벤조피론과 1-메틸-1,2,3,4-테트라졸과 같은 통상적인 치환기를 포함하는 고리들이 있다. "모 헤테로원자 고리계"의 정의에서 명시적으로 제외되는 것에는 고리 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고리 폴리칼킬렌 글리콜에 접합된 벤젠 고리들이 있다. 전형적인 모 헤테로원자 고리계에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 아크리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조디옥산, 벤조디옥솔, 벤조퓨란, 벤조피론, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 벤즈옥사신, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사졸린, 카바롤, -카볼린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 퓨란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조퓨란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피나졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피졸, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등.
"헤테로아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 헤테로원자 고리계의 하나의 원자로부터 수소 하나를 제거하여 유도되며, 서술된 숫자의 고리 원자들(예, 5-14원은 5 내지 14개의 고리 원자들을 의미함)을 가진 1가 이종 방향족 기를 말한다. 전형적인 헤테로아릴기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 아크리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조디옥산, 벤조디옥솔, 벤조퓨란, 벤조피론, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 벤즈옥사신, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사졸린, 카바롤, -카볼린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 퓨란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조퓨란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피나졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피졸, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등 그리고 이들의 다양한 하이드로 이성질체로부터 유도된 기들. 바람직일 실시태양에서의 헤테로아릴기는 5-14원 헤테로아릴이며, 5-10원 헤테로아릴이 특히 바람직하다.
"헤테로아릴 - 헤테로아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 1 이상의 동일하거나 동일하지 않은 모 헤테로원자 방향족 고리계들이 단일 결합에 의해 직접 합쳐지며, 그러한 직접 고리 접합의 숫자가 관여된 모 헤테로원자 방향족 고리계의 숫자보다 하나가 적은, 고리계의 하나의 탄소 원자에서 수소 원자 하나를 제거하여 유도되는 1가 헤테로원자 방향족기를 말한다. 전형적인 헤테로아릴-헤테로아릴기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 비피리딜, 트리피리딜, 피리딜퓨리닐, 비퓨리닐 등. 원자의 숫자가 명시된 경우, 그 숫자는 각 모 헤테로원자 방향족 고리를 구성하는 원자들의 숫자를 말한다. 예를 들어, 5-15원 헤테로아릴-헤테로아릴은 모 헤테로원자 방향족 고리계가 각각 5개에서 15개의 원자들로 구성된 헤테로아릴-헤테로아릴기, 즉, 비피리딜, 트리피리딜 등이다. 몇몇 실시태양에서, 아릴아릴기의 각 모 헤테로원자 방향족 고리계는 독립적으로 5-15원 헤테로원자 방향족이며, 더욱 통상적으로 5-10원 헤테로원자 방향족이다. 모 헤테로원자 방향족 고리계들 모두가 동일한 헤테로아릴-헤테로아릴기들도 바람직하다.
"비헤테로아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 단일 결합에 의해 직접 합쳐지는 두 개의 동일한 모 헤테로원자 방향족 고리계를 가지는 헤테로아릴-헤테로아릴기를 말한다. 전형적인 비아릴기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 비피리딜, 비퓨리닐, 비퀴놀리닐 등. 바람직하게는, 헤테로원자 방향족 고리계는 5-15원 헤테로원자 방향족 고리이며, 더 바람직하게는 5-10원 헤테로원자 방향족 고리이다.
"헤테로알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 탄소 원자, 전형적으로 말단이나 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들의 하나가 헤테로아릴로 치환된 아시클릭 알킬기를 말한다. 특정한 알킬 부분들을 의도하는 경우, 헤테로 아릴알칸일, 헤테로아릴알켄일 및/또는 헤테로아릴알킨일 명명법이 사용된다. 바람직일 실시태양에서는 헤테로아릴알킬기는 6-21원 헤테로아릴알킬이며, 예를 들어, 헤테로아릴알킬기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 부분은 (C1-C6) 알킬이며 헤테로 아릴 부분은 5-15원 헤테로아릴이다. 몇몇 특이적 예시적 실시태양에서의 헤테로아릴알킬기는 6-13원 헤테로아릴알킬이며, 예를 들어, 알킨일, 알켄일 또는 알킨일 부분은 (C1-C3) 알킬이며, 헤테로아릴 부분은 5-10원 헤테로아릴이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 서술되어 있지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다.
"할로알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 1 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬기를 말한다. 그러므로, "할로알킬"이란 용어는 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬에서 과할로알킬까지를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, (C1-C2) 할로알킬"이란 표현에는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등이 포함된다.
상기 정의된 기들에는 그 밖에도 널리 인식되는 치환기들을 만들기 위해 당업계에서 흔히 사용되는 접두사 및/또는 접미사가 포함될 수 있다. 그 예로서, "알킬옥시" 또는 "알콕시"는 화학식 -OR"의 기를 말하며, "알킬아민"은 화학식 -NHR"의 기를 말하고, "디알킬아민"은 화학식 -NR"R"의 기를 말하는데, 각 R"은 독립적으로 알킬이다. 다른 예로서, "할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 화학식 -OR"'의 기를 말하는데, 여기서 R"'은 할로알킬이다.
특정 기 또는 라디칼을 개질시키는데 사용되는 "치환"은 특정 기 또는 라디칼의 1 이상의 수소 원자를 각각 서로 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 치환기(들)로 대체하는 것을 의미한다. 특정 기 또는 라디칼 중의 포화 탄소 원자 상의 수소의 치환에 유용한 치환기는 -R60, 할로, -O-M+, =O, -OR70, -SR70, -S-M+, =S, -NR80R80, -NR70, =N-OR70, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN- -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)O-M+, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)NR80R80을 포함하지만 이로써 제한되지는 않는데, 여기서 R60은 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 각각의 R70은 독립적으로 수소 또는 R60이고; 각각의 R80은 독립적으로 R70이거나 또는 다르게는, 2개의 R8O은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 동일하거나 또는 상이한 추가 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하고, 각각의 M+는 양전하, 예를 들어 K+, Na+, +N(R60)4, 및 Li+로부터 독립적으로 선택되는 양전하를 갖는 반대 이온이거나, 또는 2개의 M+는 결합하여 2가 반대이온, 예를 들어, Ca2 +, Mg2 +, 및 Ba2 +로부터 선택되는 2가 반대이온을 형성한다. 특이적 예로써, -NR80R80은 -NH2, -NH-알킬, N-피롤리디닐 및 N-모르폴리닐을 포함한다.
유사하게, 특정 기 또는 라디칼 중의 불포화 탄소 원자 상의 수소의 치환에 유용한 치환기는 -R60, 할로, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)O-M+, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)NR80R80를 포함하지만 이로써 제한되지는 않으며, 여기서 R60, R70, R80 및 M+는 상기 정의된 바와 같다.
헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬 기의 질소 원자 상의 수소의 치환에 유용한 Rp 이외의 치환기는 -R60, -0-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)NR80R80을 포함하지만 이로써 제한되지는 않으며, 여기서 R60, R70, R80 및 M+는 상기 정의된 바와 같다.
"치환"되는 것으로서 구체화된 다른 기 또는 원자를 치환하는데 유용한 상기 열거된 것들 중의 치환기는 당업자에게 명백할 것이다.
"보호기"란 어떤 분자에서 반응성이 있는 작용기에 부착될 때, 작용기의 반응성을 가리거나, 감소시키거나 또는 방해하는 그룹의 분자들을 말한다. 일반적으로 보호기는 합성 과정에서 바람직하게는 선택적으로 제거할 수 있다. 보호기의 예는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Group in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY alc Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 포밀, 아세틸, 트리플로오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐("CBZ"), 삼차-부톡시카르보닐("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 ("TES"), 트리틸 및 치환 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시 옥시카르보닐("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐("NVOC") 등. 대표적인 히드록실 보호기에는 히드록실이기가 아실화 또는 알킬화된 것으로 벤질 및 트리틸에테르는 물론 알킬에테르, 테트라하이드로퓨란 에테르, 트리알킬실릴 에테르(예를 들어, TMS, TIPPS 기) 및 알릴 에테르가 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다.
"Fc 수용체"는 면역글로불린의 Fc 부분(특정한 일정 부위를 포함)에 결합하는 세포 표면 분자들로 이루어진 계통의 구성원을 말한다. 각 Fc 수용체는 특정한 유형의 면역글로불린에 결합한다. 예를 들어, Fcα 수용체("FcαR")는 IgA와, FcεR은 IgE와, 그리고 FcγR은 IgG와 각각 결합한다.
FcαR 계통에는 IgA/IgM의 상피성 고반에 관여하는 중합 Ig 수용체, 척수성 수용체 RcαRI(CD89으로도 불림), Fcα/μR 그리고 적어도 두 개의 대체 IgA 수용체들이 포함된다(이에 관한 최근의 리뷰 논문은 다음을 참조: Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol, advanced e-publication). FCαRI는 호염기구, 호산구, 단구/대식세포, 수지상 세포 및 쿠퍼 세포 상에서 발현된다. FCαRI에는 하나의 알파 사슬 그리고 세포질 도메인에서 활성화 모티프(ITAM)를 소유하고 Syk 키나제를 인산화하는 FcR 감마 호모다이머가 포함된다.
FcεR 계통에는 지정 FcεRI 및 FcεRII(CD23으로도 불린다)의 두 가지 유형이 포함된다. FcεRI는 비만 세포, 호염기구 및 호산구 세포에서 발견되며 단량체 IgE를 세포 표면에 고정시키는 고친화성 수용체(약 1010M-1의 친화성으로 IgE를 결합)이다. FcεRI는 하나의 알파 사슬과 하나의 베타 사슬 및 상기 설명한 감마 사슬 호모다이머를 가진다. FcεRII는 단핵 식세포, B 림프구, 호산구 및 혈소판에 발현되는 저친화성 수용체이다. FcεRII는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함하며 감마 사슬 호모다이머가 포함되지 않는다.
FcγR 계통에는 지정 FcγRI(CD64으로도 불림), FcγRII(CD32으로도 불림) 및 FcγRIII(CD16으로도 불림)의 세 가지 유형이 포함된다. FcγRI는 비만 세포, 호염기구, 단핵세포, 호중구, 호산구, 수지상 세포 및 식세포에서 발견되며 단량체 IgG를 세포 표면에 고정시키는 고친화성 수용체(108M-1의 친화성으로 IgG1을 결합)이다. FcγRI에는 하나의 알파 사슬과 FcαRI 및 FcεRI와 공유하는 감마 사슬 이량체가 포함된다.
FcγRII는 호중구, 단구, 호산구, 혈소판 및 B 림프구 상에서 발현되는 저친화성 수용체이다. FcγRII에는 하나의 알파 사슬이 포함되며 상기 설명한 감마 사슬 호모다이머는 포함되지 않는다.
FcγRIII은 NK, 호산구, 대식세포, 호중구 및 비만 세포 상에서 발현되는 저친화성 수용체(5x105M-1의 친화성으로 IgG1를 결합)이다. 이것은 하나의 알파 사슬과 FcαRI, FcεRI 및 FcγRI와 공유하는 감마 호모다이머로 구성된다.
당업자는 이러한 다양한 Fc 수용체들과 이들을 발현하는 세포 유형들의 하부 단위와 결합 성질에 대한 특성화가 완전히 이루어지지 않았음을 인식할 것이다. 이상의 설명은 다만 이러한 수용체들에 관해 현재 알려진 내용을 반영하는 것으로써(예를 들어, 문헌 [Immunobiology: The Immune System in Health & Disease, 5th Edition, Janeway et al, Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, Figure 9.30 at pp. 371] 참조), 여기에서 설명한 화합물로 조절할 수 있는 수많은 수용체 신호전달 캐스케이드에 대해 이를 제한하려는 의도는 아니다.
"Fc 수용체 매개 탈과립" 또는 "Fc 수용체 유도 탈과립"은 Fc 수용체의 가교에 의해 개시되는 Fc 수용체 신호 도입 캐스케이드를 통해 진행되는 탈과립을 말한다.
"IgE -유도 탈과립" 또는 "FC ε RI -매개 탈과립"은 FcεR1에 결합된 IgE의 가교에 의해 개시되는 IgE 수용체 신호 도입 캐스케이드를 통해 진행되는 탈과립을 말한다. 이 가교는 IgE에 대한 알레르겐이나 그 밖의 항 IgE 항체와 같은 다가 결합제에 의해 유도될 수 있다. 비만 세포 및/또는 호염기구에서는 탈과립을 초래하는 FcεRI 신호전달 캐스케이드는 상류 및 하류의 두 단계로써 분리될 수 있다. 상류 단계에는 칼슘 이온 기동 이전에 발생하는 모든 과정들이 포함된다. 하류 단계에는 칼슘 이온 기동과 그로부터 하류의 모든 과정들이 포함된다. FcεRI 매개 탈과립을 억제하는 화합물은 FcεRI 매개 신호 도입 캐스케이드를 따라 어떠한 위치에서든지 작용할 수 있다. FcεRI 매개 탈과립의 상류를 선택적으로 억제하는 화합물은 칼슘 이온 기동이 유도되는 지점의 상류에서 FcεRI 신호전달 캐스케이드의 그 부분을 억제하기 위해 작용한다. 세포 기재의 검정에서, 상류 FcεRI 매개 탈과립을 선택적으로 억제하는 화합물은 IgE-특이적 알레르겐이나 결합제(항-IgE 항체 등)에 의해 활성화되거나 자극되는 비만 세포나 호염기구와 같은 세포들을 억제하지만, 예를 들어 칼슘 이오노포어 아이오노마이신 및 A23187과 같은, FcεRI 신호전달 경로를 우회하는 탈과립제로써 활성화되거나 자극되는 세포들의 탈과립을 상당히 억제하지는 않는다.
"IgG -유도 탈과립" 또는 "Fc γ RI 매개 탈과립"이란 FcγRI 결합 IgG의 가교에 의해 개시되는 FcγRI 신호 도입 캐스케이드를 통해 진행되는 탈과립을 말한다. 이 가교는 IgG-특이적 알레르겐이나 항-IgG 항체, 단편 항체와 같은 또다른 다가 결합제에 의해 유도될 수 있다. FcεRI 신호전달 캐스케이드와 마찬가지로, FcγRI 신호전달 캐스케이드는 비만 세포와 호염기구에서 동일한 두 단계인 상류 및 하류로 분리될 수 있는 탈과립을 초래한다. FcεRI 매개 탈과립과 유사하게, 상류 FcγRI 매개 탈과립을 선택적으로 억제하는 화합물은 칼슘 이온 기동이 유도되는 지점의 상류에서 작용한다. 세포 기재의 검정에서, 상류 FcγRI 매개 탈과립을 선택적으로 억제하는 화합물은 IgG-특이적 알레르겐이나 결합 인자(항-IgG 항체 단편 등)에 의해 활성화되거나 자극되는 비만 세포나 호염기구와 같은 세포들을 억제하지만, 예를 들어 칼슘 이오노포아 아이오노마이신 및 A23187과 같은, FCγRI 신호전달 경로를 우회하는 탈과립 인자로써 활성화되거나 자극되는 세포들의 탈과립을 상당히 억제하지는 않는다.
"이오노포아 -유도 탈과립" 또는 "이오노포아 -매개 탈과립"이란 예를 들어 아이오노마이신이나 A23187과 같은 칼슘 이오노포아에 대한 노출 시 발생하는, 비만 세포나 호염기구 등의 세포의 탈과립을 말한다.
"Syk 키나제"란 B-세포와 다른 조혈 세포에서 발현되는, 잘 알려진 72kDa 비수용체(세포질의) 비장 단백질 티로신 키나제를 말한다. Syk 키나제에는 인산화된 면역수용체 티로신 기재의 활성화 모티프("ITAMs"), "링커" 도메인 및 촉매 도메인에 결합하는 종열에 의한 두 개의 공통 Src-호몰로지 2(SH2) 도메인들이 포함된다(Syk 키나제의 구조와 기능에 대한 리뷰 논문은 문헌 [Sada et al, 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177-186); 및 [Turner et al, 2000, Immunology Today 21:148-154] 참조). Syk 키나제는 B-세포 수용체(BCR) 신호전달의 작용인자로서 상당히 연구되고 있다(Turner et al., 2000, 상기문헌). 또한, Syk 키나제는 Ca2 + 기동이나 마이토젠 활성 단백질 키나제(MAPK) 캐스케이드 및 탈과립과 같은, 면역수용체로부터 유도되는 중요한 경로들을 조절하는 복수의 단백질에 대한 티로신 인산화에 매우 중요하다. 또한, Syk 키나제는 호중구에서 인테그린 신호전달에 대해 중대한 역할도 수행한다(예를 들어, 문헌 [Mocsai et al. 2002, Immunity 16:547-558] 참조).
여기서 사용된 바와 같이, Syk 키나제에는 Syk 계통에 속하는 것으로 인식되는 모든 종의 동물들 즉, 인간, 원숭이, 소, 돼지, 설치류 등의 키나제가 포함된다. 구체적으로, 자연 발생하거나 인위적인 이소형, 스플라이스 변이, 대립형질 변이, 돌연변이가 포함된다. 이러한 Syk 키나제의 아미노산 배열은 잘 알려져 있으며 GENBANK를 통해 얻을 수 있다. 인간 Syk 키나제의 여러 이소형을 코드화하는 mRNA의 구체적인 예들은 GENBANK 수납 번호 gi|21361552|ref|NM__003177.2|, gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899] 및 gi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[15030258]에서 찾을 수 있으며, 이들은 본원 참고로써 인용되어 있다.
당업자는 다른 계통에 속하는 티로신 키나제가 3차원 구조에 있어서 Syk의 활성 자리나 결합 포켓과 유사한 그것들을 가질 수 있다는 점을 인식할 것이다. 이러한 구조적 유사성의 결과로써, 여기서 "Syk 모방체"라고 부르는 이러한 키나제들은 Syk에 의해 인산화되는 기질의 인산화를 촉매할 것으로 기대한다. 그러므로 이러한 Syk에 모방체, 이러한 Syk 모방체가 역할을 수행하는 신호 도입 캐스케이드와 이러한 Syk 모방체에 의해 영향을 받은 생물적 반응 그리고 Syk 모방체-의존성 신호전달 캐스케이드는, 여기서 설명하는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로써 조절할 수 있으며 특히 억제할 수 있다.
"Syk -의존성 신호전달 캐스케이드"는 Syk 키나제가 역할을 수행하는 신호 도입 캐스케이드를 말한다. 이러한 Syk 의존성 신호전달 캐스케이드의 예로는 FcαRI, FcεRI, FcγRI, FcγRIII, BCR, 인테그랄 신호전달 캐스케이드가 있지만 이로써 제한되지는 않는다.
"자가면역 질환"이란 그 출처가 내인성 및/또는 외인성 기원에 대한 1 이상의 면역원성 물질에 대한 대상체 자신의 체액 및/또는 세포 매개 면역 반응 결과로써 일반적으로 발생하는 비아나필락시성 과민 반응(Type II, Type III 및/또는 Type IV 과민 반응들)과 흔히 연관이 있는 질환을 말한다. 이러한 자가면역 질환은 아나필락시성(Type I 또는 IgE 매개성) 과민 반응들과 연관 있는 질환과는 구별된다.
6.2 전구약물 화합물
요약 부분에서 기술한 바와 같이, 본 발명은 생물학적으로 활성인 2,4-피리미딘디아민 화합물, 예컨대 개시내용이 본원에 참고문헌으로 인용되는 2003년 1월 31일에 출원된 미국 출원 번호 제10/355,543호 (US 2004/0029902A1), 2003년 1월 31일에 출원된 국제 출원 번호 제PCT/US03/03022호 (WO 03/063794), 2003년 7월 29일에 출원된 미국 출원 번호 제10/631,029호 ( ), 국제 출원 번호 제PCT/US03/24087호 (WO 2004/014382), 2004년 7월 30일에 출원된 미국 출원 번호 제10/903,263호 (US 2005/0234049), 및 국제 출원 번호 제PCT/US2004/24716호 ( )에 기술된 다양한 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물을 제공한다. 이러한 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물은 특히 상기 화합물이 상류 Fc 수용체 신호전달 캐스케이드 뿐 아니라 Syk 키나제 및 Syk 키나제-의존성 신호전달 캐스케이드를 억제한다는 점에서 특히 흥미롭다. 전구약물은 일반적으로 1 이상의 이용가능한 1차 또는 2차 아민 기가 프로그룹 Rp로 차단된 상기 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물을 포함하는데, 이들은 생체내에서 대사되어 활성 2,4-피리미딘디아민 약물을 수득한다. 요약 부분에서 역시 설명하였으며, 하기에서 더욱 상세하게 설명되는 바와 같이, 프로그룹의 성질은 다양할 수 있으며 여러 인자 중에서 전구약물의 원하는 수용해도, 이의 의도된 투여 모드 및/또는 이의 의도된 메카니즘 또는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로의 대사 부위에 의존할 것이다.
예를 들어, 특이적 활성 2,4-피리미딘디아민 약물 (하기 화합물 1)이 포스페이트 전구약물 (하기 화합물 4)로 제제화시에 매우 우수한 수용해도를 보임을 발견하였다.
Figure 112007059553165-pct00009
이러한 전구약물 화합물 4는 또한 시험 동물에 경구적으로 투여시에 상응하는 활성 약물 화합물 1과 비교하여 우수한 생체이용률을 보인다. 실제로, 약물 화합물 1과는 달리, 전구약물 화합물 4의 흡수는 제형에 의존하지 않는다. 래트에서 수행되는 약력학적 연구에서, 전구약물 화합물 4는 용액 (예를 들어, PEG-400 용액 및 카르복시메틸셀룰로스 용액) 및 분말 (경질 겔라틴 캡슐에 패킹되어 있음)로부터 마찬가지로 잘 흡수되었다. 전구약물 화합물 4의 경구 생체이용률 뿐 아니라 이의 제형-독립적 흡수 또한 개선되는데, 이는 적어도 부분적으로는 이의 증가된 수용해도에 기인한 것으로 생각되지만, 이는 어떠한 작용 이론에 의해 구속되는 것은 아니다. 유사한 낮은 수용해도, 및 이에 따른 낮은 경구 생체이용률을 갖는 다른 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물은 포스페이트 전구약물로 제제화시에 유사한 수용해도 및 경구 생체이용률 증가를 나타낼 것으로 예상된다.
반대로, 활성 약물 화합물 1의 상응하는 포스페이트 에스테르 전구약물은 활성 화합물 1 화합물보다 낮은 수용해도를 가질 것으로 예상된다. 이에 따라, 상응하는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물보다 낮은 수용해도를 갖는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 포스페이트 에스테르 전구약물은 특히 낮은 수용해도가 바람직한 분야 및 제형, 예컨대 흡입을 통해 전달되는 제형에 특히 유용할 것이다.
전구약물로서, 특히 포스페이트 전구약물로서의 제형이 유리할 것으로 기대되는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 한 계열은 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N4-치환기가 화학식
Figure 112007059553165-pct00010
(여기서 Z1 및 Z2는 각각 서로 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고, Y는 CH2, NH, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택됨)의 치환되거나 또는 비치환된 질소-함유 헤테로아릴 고리인 2,4-피리미딘디아민을 포함한다. 이러한 전구약물은 헤테로아릴 고리의 비방향족 고리 질소, 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N2-질소, 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N4-질소 원자 및/또는 2,4-피리미딘디아민 잔기의 N2 질소 원자에 결합된 치환기 중 임의의 이용가능한 질소 원자 모두 또는 이들 중 하나에서 프로그룹 Rp를 포함할 수 있다.
일 예시적 실시태양에서, 전구약물은 화학식 (I)의 화합물이며, 이의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112007059553165-pct00011
Y는 CH2, NR24, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고;
Z1 및 Z2는 각각 서로 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고;
R2는 1 이상의 동일하거나 또는 상이한 R8 기로 임의 치환된 저급 알킬, 1 이상의 동일하거나 또는 상이한 R8 기로 임의 치환된 저급 시클로알킬, 1 이상의 동일하거나 또는 상이한 R8 기로 임의 치환된 시클로헥실, 1 이상의 동일하거나 또는 상이한 R8 기로 임의 치환된 3-8원 시클로헤테로알킬, 1 이상의 동일하거나 또는 상이한 R8 기로 임의 치환된 (C6-C14) 아릴, 1 이상의 동일하거나 또는 상이한 R8 기로 임의 치환된 페닐 및 1 이상의 동일하거나 또는 상이한 R8 기로 임의 치환된 5-15원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 할로, 플루오로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R8은 Ra, Rb, 1 내지 4개의 동일하거나 또는 상이한 Ra 또는 Rb 중 1개 이상으로 치환된 Ra, 1개 이상의 동일하거나 또는 상이한 Ra 또는 Rb로 치환된 -ORa; -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -0-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(0)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb 및 -NH-(CH2)m-C(0)-NH-(CH2)m-Rb로부터 선택되고;
R17은 수소, 할로겐, 플루오로, 저급 알킬 및 메틸로부터 선택되거나 또는 다르게는 R17은 R18과 함께 옥소 (=0) 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로시클을 형성할 수 있고;
R18은 수소, 할로겐, 플루오로, 저급 알킬 및 메틸로부터 선택되거나 또는 다르게는 R18은 R17과 함께 옥소 (=0) 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로시클을 형성할 수 있고;
R19는 수소, 저급 알킬, 및 메틸로부터 선택되거나 또는 다르게는 R19는 R20과 함께 옥소 (=0) 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로시클을 형성할 수 있고;
R20은 수소, 저급 알킬 및 메틸로부터 선택되거나 또는 다르게는 R20는 R19와 함께 옥소 (=0) 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 스피로시클을 형성할 수 있고;
각각의 Ra는, 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 시클로헥실, (C4-C11) 시클로알킬알킬, (C6-C10) 아릴, 페닐, (C7-C16) 아릴알킬, 벤질, 2-6원 헤테로알킬, 3-8원 시클로헤테로알킬, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐, 4-11원 시클로헤테로알킬알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 6-16원 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 Rb는 =0, -0Ra, (C1-C3) 할로알킬옥시, =S, -SRa, =NRa, =N0Ra, -NRcRc, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -0C(0)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -0C(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]nRa, -[NRaC(0)]nRa, -[NHC(O)]nORa, -[NRaC(0)]n0Ra, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(0)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc 및 -[NRaC(NRa)]nNRcRc로부터 독립적으로 선택되는 적합한 기이고;
각각의 Rc는, 서로 독립적으로, 보호기 및 Ra로부터 선택되거나, 또는 다르게는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 Rc는 질소 원자와 함께 1 이상의 동일하거나 또는 상이한 추가 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있으며, 예를 들어 1 내지 4개의 동일하거나 또는 상이한 Ra 기 중 1개 이상으로 임의로 치환될 수 있는 5 내지 8-원 시클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R21, R22 및 R23은 각각 서로 독립적으로, 수소 및 프로그룹 Rp로부터 선택되고;
R24는 수소, 저급 알킬 및 프로그룹 Rp로부터 선택되고;
각각의 m은, 서로 독립적으로, 1 내지 3의 정수이고;
각각의 n은, 서로 독립적으로, 0 내지 3의 정수이고;
단, R21, R22, R23 및 R24 중 1 이상은 프로그룹이다.
본원에 기술된 전구약물, 특히, 화학식 (I)의 전구약물 중에서, R21, R22 및 R23 각각은 수소 또는 프로그룹 Rp를 나타낸다. 또한, R24는 수소, 저급 알킬 또는 프로그룹 Rp를 나타낸다. 따라서, 전구약물은 단일 Rp 프로그룹, 2개의 Rp 프로그룹, 3개의 Rp 프로그룹, 또는 그 이상의 Rp 프로그룹을 포함할 수 있는데, 이는 R2 치환기가 임의의 Rp 프로그룹을 포함하는지 여부 및 Y의 정체에 부분적으로 의존한다. 몇몇 실시태양에서, 본원에 기술된 전구약물, 특히 화학식 (I)의 전구약물은 단 하나의 Rp 기를 포함하는 것이 바람직하다. 1개 이상의 Rp 프로그룹을 포함하는 전구약물 중의 상이한 Rp 기는 상이한 속도로 대사될 수 있지만, 이는 어떠한 작용 이론에 의해 구속되는 것은 아니다. 단일 Rp 프로그룹을 포함하는 전구약물은 이러한 상이한 대사 속도를 피할 수 있다. 단일 프로그룹 Rp를 포함하는 화학식 (I)의 전구약물의 특이적 실시태양은 화학식 (Ia)의 화합물이다.
Figure 112007059553165-pct00012
상기식에서,
Y1은 CH2, NR24, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고; Z2, R2, R5, R17, R18, R19, R20, R24 및 Rp는 상기 정의된 바와 같고, 단 R2는 Rp 기를 포함하지 않는다.
본원에 기술된 전구약물에 존재하는 임의의 Rp 프로그룹의 정체는 본 발명에 중요한 것은 아니지만, 단, 이는 사용 조건 하에서 가수분해되어 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물을 수득한다. 최근에는, 하기와 같이 나타나는 화학식의 포스페이트-함유 전구약물이
Figure 112007059553165-pct00013
생체내에서 하기와 같이 나타나는 상응하는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물 (화합물 1)로 대사됨이 밝혀졌다.
Figure 112007059553165-pct00014
이러한 전구약물은 하기와 같이 나타나는 상응하는 히드록시메틸아민 중간체를 통해 활성 화합물 1로 대사된다고 생각되지만, 이는 어떠한 작용 이론에 의해 구속되는 것은 아니다.
Figure 112007059553165-pct00015
이러한 히드록시메틸아민 화합물은 이들이 생체내에서 가수분해 되어 포름알데히드 및 활성 약물 물질을 수득하는 생리학적 조건 및 다양한 pH 범위 하에서 불안정하다는 것은 알려져 있다. 이러한 관찰에 기초할 때, 생체내에서, 예를 들어 위의 산성 조건 및/또는 소화관 또는 다른 기관 및/또는 조직 또는 체액에 존재하는 효소에 의해 대사되어 상기 나타낸 히드록시메틸아민 중간체를 수득할 수 있는 히드록실 "보호" 기를 포함하는 전구약물 또한 마찬가지로 활성 2,4-피리미딘디아민 약물로 대사될 것이라고 생각된다.
나아가, 이러한 히드록시메틸아민 중간체의 아미노 및 티오 유사체는 유사하게 생리학적 조건에서 불안정하며 또한 생체내에서 활성 2,4-피리미딘디아민 약물로 가수분해될 것이라고 예상된다. 따라서, 상응하는 아미노 및 티오 화합물 뿐 아니라, 생리학적 사용 조건 하에 제거되어 α-아미노 및 α-티오 기를 수득하는 "보호" 기로 차단된 α-아미노 및 α-티오 기를 갖는 화합물 또한 마찬가지로 적합한 전구약물일 것으로 예상된다.
이에 따라, 몇몇 실시태양에서, 화학식 (I) 및 (Ia)의 전구약물의 프로그룹(들) Rp는 화학식 -CRdRd-A-R3인데, 여기서 각각의 Rd는, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -C(ORe)(ORe), 임의 치환된 (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 퍼플루오로알킬, 임의 치환된 (C7-C30) 아릴알킬 및 임의 치환된 6-30원 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 Re는, 서로 독립적으로, 수소, 알킬 (예를 들어 저급 알킬), 아릴 (예를 들어 페닐 또는 나프틸, 아릴알킬 (예를 들어 벤질), 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; A는 O, S 및 NR50로부터 선택되고, 여기서 R50은 Rd 및 시클로알킬로부터 선택되고, 또는 다르게는 R3과 함께 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 형성하고; R3은 A와 함께 사용 조건 하에서 대사되어 화학식 -CRdRdAH의 중간체 기를 수득하는 기이고, 여기서 Rd 및 A는 상기 정의된 바와 같다. 상기 언급한 바와 같이, Rp 기가 화학식 -CRdRd-AH인 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 생체내에서 자발적으로 가수분해되어 활성 2,4-피리미딘디아민 약물을 수득한다.
R3 기가 대사되어 중간체 기 -CRdRd-A-H를 수득하는 메카니즘은 중요하지 않으며, 예를 들어, 위의 산성 조건 하, 및/또는 체내의 소화관 및/또는 조직 또는 기관에 존재하는 효소에 의해 가수분해될 수 있다. 실제, R3 기(들)은 체내의 특정 자리에서 대사되는 것으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 많은 에스테르는 위의 산성 조건 하에서 분해된다. 위에서 활성 2,4-피리미딘디아민으로 화학적으로 분해되도록 설계된 전구약물은 이러한 에스테르를 포함하는 프로그룹을 사용할 수 있다. 다르게는, 프로그룹은 효소 예컨대 에스테라제, 아미다제, 리폴라제, ATPases 를 포함하는 포스파타제 및 키나제 등의 존재하에 대사되어 화학식 -CRdRd-A-H의 중간체 기를 수득하도록 설계될 수 있다. 생체내에서 대사되어 이러한 중간체 기를 수득할 수 있는 결합을 포함하는 프로그룹은 잘 알려져있으며, 에테르, 티오에테르, 실릴에테르, 실릴티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 카르복사미드, 등을 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다. 몇몇 경우에, 산화적 효소 예컨대, 간의 사이토크롬 P450에 의해 대사가능한 기로 산화되는 "전구체" 기가 선택될 수 있다.
R3 기의 정체는 또한 전구약물에 바람직한 특성을 부여하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 친지성 기는 수용해도를 감소시키기 위해 사용될 수 있고 친수성 기는 수용해도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 방식으로, 선택된 투여 모드에 특히 적합한 전구약물을 얻을 수 있다. R3 기는 또한 전구약물에 다른 성질, 예를 들어, 장에서의 수동적 흡수의 개선, 전달체 매개 장 흡수의 계선, 빠른 대사로부터의 보호 (서방성 전구약물), 조직 선택적 전달, 표적 조직에서의 수동적 강화(passive enrichment), 표적화-특이적 전달체 등을 부여하도록 설계될 수 있다. 전구약물에 이러한 특성을 부여할 수 있는 기는 잘 알려져 있는데, 예를 들어 개시내용이 참고문헌으로 인용되는 문헌 [Ettmayer et al., 2004, J. Med. Chem. 47(10:2393-2404)]에 기술되어 있다. 이러한 참고문헌에 기술된 모든 다양한 기는 본원에 기술된 전구약물에 이용될 수 있다.
몇몇 실시태양에서, R3은 -Rf, -C(O)Rf, -C(O)NRfRf 및 -SiRfRfRf로부터 선택되고, 여기서 Rf 기는 전구약물에 원하는 생체이용률, 분해 및/또는 표적화 성질을 부여하도록 선택된다. 특이적 실시태양에서, Rf 기는 전구약물이 기본적 활성 2,4-피리미딘디아민 약물보다 높은 수용해도를 갖도록 선택된다. 이에 따라, 몇몇 실시태양에서, Rf 기는 이들이 결합된 헤테로원자 또는 기와 함께 이들이 친수성 특성을 갖도록 선택된다. 이러한 친수성 기는 당업계에 주지된 바와 같이 전하를 띄거나 또는 띄지 않을 수 있다. 특정 예로서, Rf 기는 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 헤테로알킬, 임의 치환된 저급 시클로알킬, 임의 치환된 저급 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 (C6-C10) 아릴, 임의 치환된 5-10원 헤테로아릴, 임의 치환된 (C7-C18) 아릴알킬 및 임의 치환된 6-18원 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 존재하는 임의 치환기의 성질은 당업계에 알려진 바와 같이, 매우 다양할 수 있다. 몇몇 실시태양에서 존재하는 임의 치환기는 서로 독립적으로, 상기 정의된 Rb로부터 선택된다.
특이적 실시태양에서, 화학식 (I) 및/또는 (Ia)의 전구약물 상의 프로그룹은 화학식 -CRdRd-A-R3인데, 여기서 R3은 -(CH2)i-Rb, -C(O)Ra, -C(O)-(CH2)i-Rb, -C(O)O-Ra 및 -C(O)O-(CH2)i-Rb로부터 선택되고, 여기서 X, Ra, Rb 및 Rd는 상기 정의된 바와 같고, i는 0 내지 6 범위의 정수이다. 수용해도를 증가시키는 프로그룹의 특이적 비제한적 예는 아민, 알콜, 카르복실산, 인산, 술폭시드, 당, 아미노산, 티올, 폴리올, 에테르, 티오에테르 및 4급 아민 염 중 1 이상으로 치환된 친수성 기 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 시클로헤테로알킬 기를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
하나의 중요한 계열의 프로그룹은 포스페이트 기를 함유하는 프로그룹, 예를 들어, 화학식 -(RdRd)y-O-P(O)(OH)2의 포스페이트-함유 프로그룹을 포함하는데, 여기서 Rd는 상기 정의한 바와 같고, y는 1 내지 3 범위의 정수, 통상적으로 1 또는 2이다. 특이적 실시태양에서, 각각의 Rd는, 서로 독립적으로, 수소, 치환되거나 또는 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴 및 치환되거나 또는 비치환된 (C7-C20) 아릴알킬로부터 선택된다.
이러한 포스페이트-함유 프로그룹 Rp가 알칼리성 및 산 포스파타제 효소에 대한 기질로 작용하여, 생리학적 사용 조건 하에 전구약물로부터 이들을 제거시킨다고 생각되지만, 이는 어떠한 작용 이론에 의해 구속되는 것은 아니다. 알칼리성 포스파타제는 인간의 소화관에서 풍부하기 때문에, 알칼리성 포스파타제의 존재하에 분해될 수 있는 포스페이트-함유 프로그룹 Rp는 경구 투여를 위한 포스페이트-함유 전구약물을 제제화하는데 특히 적합하다. 경구 투여를 위한 전구약물에의 사용 에 적합한 포스페이트-함유 프로그룹 Rp의 특이적 예는 화학식 -(RdRd)y,-O-P (O)(OH)2의 기 (여기서 각각의 Rd는 서로 독립적으로, 수소 및 비치환된 저급 알카닐로부터 선택됨)를 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다. 이러한 포스페이트-함유 프로그룹의 예시적 실시태양은 -CH2-O-P(O)(OH)2 및 -CH2CH2-O-P(O)(OH)2를 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다.
경구 투여에 적합한 포스페이트-함유 전구약물에 관심이 있더라도, 포스파타제는 몸 전체에 분포되어 있기 때문에, 당업자는 포스페이트-함유 프로그룹 Rp를 포함하는 전구약물이 다른 투여 경로를 통해 투여될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 래트 간 및 장의 마이크로좀 제제 뿐 아니라 래트 혈장 제제로 시험관내 실험을 수행시, 예시적 전구약물 화합물 4는 활성 약물 화합물 1로 대사됨을 발견하였는데, 이는 포스파타제가 혈장에도 또한 존재함을 나타낸다. 이에 따라, 선택되는 특정 포스페이트-함유 프로그룹 Rp가 의도하는 사용 조건 하에 제거되어야만 한다는 것이 유일한 조건이다.
y가 1인 경우, 포스페이트-함유 전구약물, 예컨대 화학식 (Ia)의 것들이 상응하는 히드록시메틸아민을 통해 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로 대사되어진다고 생각되지만, 이는 어떠한 작용 이론에 의해 구속되는 것은 아니다. 이러한 대사는 도 1A에 도시되어 있다. 도 1A를 참고하면, 효소적 가수분해를 통해 포스페 이트 전구약물 16으로부터 인산을 제거하여 상응하는 히드록시메틸아민 18을 수득하게 되는데, 이는 생체내 가수분해를 거쳐 포름알데히드 및 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물 10을 수득하게 된다.
도 1B를 참조시, y가 2인 경우, 포스페이트 전구약물 26을 생체내 가수분해시키면, 활성 2,4-피리미딘디아민 10 및 에놀 포스페이트를 수득하게 되고, 그 후 이는 아세트알데히드 및 인산으로 생체내 가수분해된다고 생각된다.
다시 도 1A를 참고하면, 히드록시메틸아민 18은 생리학적 조건 하에 대사되어 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물 10을 수득하게 되지만, 이는 pH 7에서 안정하여 활성 화합물 10의 히드록시알킬-함유 전구약물로서 제조되고 투여될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 이에 따라, 화학식 (I)의 전구약물의 몇몇 실시태양에서, Rp는 화학식 -CRdRd-OH의 히드록시알킬-함유 프로그룹이고, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같다. 특정 예시적 실시태양에서, Rp는 -CH2OH이다.
도 1A를 다시 참고하면, 포스페이트 에스테르 전구약물, 예컨대 포스페이트 에스테르 전구약물 20을 생체내 가수분해하고/하거나, 포스파이트 전구약물, 예컨대 포스파이트 전구약물 24를 생체내 산화시켜 포스페이트 전구약물을 생성할 수 있음을 당업자는 또한 이해할 것이다. 그 후 포스파이트 에스테르 전구약물 예컨대 포스파이트 에스테르 전구약물 22를 생체내 산화 또는 가수분해시켜 이러한 포스페이트 에스테르 및 포스파이트 전구약물을 생생할 수 있다. 포스페이트 전구약물 26의 상응하는 포스페이트 에스테르, 포스파이트 및 포스파이트 에스테르 전구 약물은 도 1B에서 각각 화합물 30, 34 및 32로 나타나있다. 이에 따라, 당업자는 생체내에서 포스페이트 기로 대사될 수 있는 포스페이트의 전구체를 포함하는 전구약물 또한 본 발명에 포함됨을 인식할 것이다.
이러한 전구약물의 몇몇 실시태양에서, 인-함유 프로그룹 Rp는 포스파이트 기를 포함한다. 이러한 포스파이트-함유 전구약물의 특정 예시적 실시태양은 프로그룹 Rp가 화학식 -(CRdRd)y-O-P(OH)(OH)인 전구약물 화합물을 포함하는데, 여기서 Rd 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
이러한 전구약물의 다른 실시태양에서, 인-함유 프로그룹 Rp는 아시클릭 포스페이트 에스테르 또는 포스파이트 에스테르 기를 포함한다. 이러한 아시클릭 포스페이트 에스테르 및 포스파이트 에스테르 전구약물의 특정 예시적 실시태양은 화학식 -(CRdRd)y0-P(0)(0H)(0Re), -(CRdRd)y-O-P(O)(ORe)2, -(CRdRd)y-O-P(OH)(ORe) 및 -(CRdRd)y-O-P(ORe)2의 프로그룹 Rp를 포함하는데, 여기서 Re는 치환되거나 또는 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 4-저급 알콕시페닐, 4-메톡시페닐), 치환되거나 또는 비치환된 (C7-C20) 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 1-페닐에탄-1-일, 2-페닐에탄-1-일), -(CRdRd)y-ORf, -(CRdRd)y-O-C(O)Rf, -(CRdRd)y-O-C(O)ORf, -(CRdRd)yS-C(O)Rf, -(CRdRd)yS-C(O)ORf, -(CRdRd)y-NH-C(0)Rf, -(CRdRd)y-NH-C(O)ORf 및 -Si(Rd)3으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rf는, 서로 독립적으로, 수소, 비치환되거나 또는 치환된 저급 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴, 및 치환되거나 또는 비치환된 (C7-C20) 아릴알킬로부터 선택되고, Rd 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 포스페이트 전구체를 포함하는 인-함유 전구약물은 인-함유 프로그룹 Rp가 화학식
Figure 112007059553165-pct00016
의 시클릭 포스페이트 에스테르를 포함하는 전구약물인데, 여기서 각각의 Rg는, 서로 독립적으로, 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고; 각각의 Rh는, 서로 독립적으로, 수소, 치환되거나 또는 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 저급 시클로헤테로알킬, 치환되거나 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 (C7-C20) 아릴알킬 및 치환되거나 또는 비치환된 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고; z는 0 내지 2 범위의 정수이고; Rd 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 포스페이트 전구체를 포함하는 인-함유 전구약물은 인- 함유 프로그룹 Rp가 화학식
Figure 112007059553165-pct00017
의 시클릭 포스파이트 에스테르를 포함하는 전구약물인데, 여기서 Rg, Rh, Rd, y 및 z는 상기 정의된 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, 이러한 시클릭 포스페이트 에스테르 및 포스파이트 에스테르 전구약물 상의 치환기 Rh는 프로그룹이 시험관내에서 에스테라제 효소에 의해 대사되도록 선택된다. 이러한 포스페이트 에스테르 및 포스파이트 에스테르 프로그룹의 특이적 예는 각각의 Rh가 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 것들을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 이러한 프로그룹은 하기 화학식으로부터 선택된다.
Figure 112007059553165-pct00018
많은 이러한 포스페이트 에스테르 및 포스파이트 에스테르는 산에 불안정하며, 경구 투여시, 위 및/또는 장의 산성 조건 하에서 상응하는 포스페이트 및 포스파이트로 대사된다.
따라서, 본원에 기술된 인-함유 전구약물에서, 사용되는 특정 인-함유 프로그룹 Rp의 정체는 전구약물이 특정 전달 모드, 등에 알맞도록 선택될 수 있다.
임의의 특정 프로그룹 Rp의 원하는 투여 모드에 대한 적합성은 생화학적 검정을 통해 확인될 수 있다. 예를 들어, 전구약물이 특정 조직 또는 기관으로 주입되어 투여되고, 조직 또는 기관에서 발현되는 다양한 포스파타제의 정체가 공지되어 있는 경우에, 단리된 포스파타제(들)를 사용하여 생화학적 검정을 통해 특정 전 구약물의 대사를 시험할 수 있다. 다르게는, 조직 및/또는 기관 추출물을 사용하여 특정 전구약물의 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로의 대사를 시험할 수 있다. 조직 및/또는 기관 추출물을 사용하는 것은 표적 조직 또는 기관에 발현된 포스파타제의 정체(들)이 공지된 경우이거나, 또는 단리된 포스파타제를 손쉽게 이용할 수 없는 경우라면 편리하다. 당업자는 이러한 시험관내 시험을 사용하는 특정 적용에 적합한 대사성 성질 (예컨대 속도)을 갖는 프로그룹 Rp를 쉽게 선택할 수 있을 것이다. 물론, 또한 시험관내 동물 모델에서 특이적 전구약물의 적합한 대사를 시험할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 전구약물은 하기로부터 선택되는 1 이상의 특징을 갖는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 전구약물이다.
(i) R5는 플루오로이다;
(ii) R2는 1 이상의 동일하거나 또는 상이한 R8 기로 임의 치환된 페닐이다;
(iii) R2는 3,4,5-트리(저급알콕시)페닐이다;
(iv) R2는 3,4,5-트리메톡시페닐이다;
(v) Y 또는 Y1은 O이고; Z1은 CH이고, Z2는 N이고; R17 및 R18은 각각 메틸이고; R19 및 R20은 함께 옥소 기를 형성한다;
(vi) Rp는 화학식 -CH2OH의 히드록시알킬-함유 프로그룹, 또는 화학식 -(CRdRd)y-O-P(O)(OH)2의 포스페이트-함유 프로그룹, 또는 이들의 포스페이트 에스테르, 포스파이트 또는 포스파이트 에스테르 유사체이고, 여기서 y는 1 또는 2이고, 각각의 Rd는, 서로 독립적으로, 수소 및 비치환된 저급 알킬로부터 선택된다;
(vii) Rp는 -CH2OH, CH2-SH, -CH2-NH2, -CH2-NHR50, -CH2-N(R50)2, -CH2-A-Rf, -CH2-A-C(0)Rf, -CH2-A-C(O)ORf 및 -CH2-A-C(0)NRfRf로부터 선택되고, 여기서 A, R50 및 Rf는 상기 정의된 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, 화학식 (I) 및 (Ia)의 전구약물은 2개의 또는 3개의 상기 열거한 특징을 갖는다. 특이적 일 실시태양에서, 전구약물은 특징 (i), (iii) 및 (v)를 갖는다. 또다른 특이적 실시태양에서, 전구약물은 특징 (i), (iv) 및 (v)를 갖는다. 또다른 특이적 실시태양에서, 전구약물은 특징 (i), (iii), (v) 및 (vi) 또는 (vii)을 갖는다. 또다른 특이적 실시태양에서, 전구약물은 특징 (i), (iv), (v) 및 (vi) 또는 (vii)을 갖는다. 또다른 특이적 실시태양에서, Rp는 화학식 -(CRdRd)y-O-P(O)(OH)2의 포스페이트-함유 프로그룹이다.
치환될 수 있는 치환기 대체형, 예를 들어, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj에 대해 열거된 치환기 대체형 중 몇몇을 포함하는 본원에 기술된 모든 화합물에서, 치환기는 통상적으로 서로 독립적으로 화학식 (I)과 관련해서 기술된 Rb 기 중에서 선택된다. 특이적 실시태양에서, 존재하는 임의 치환기는 서로 독립적으로 히드록실, 저급 알콕시, (C6-C14) 아릴옥시, 저급 알콕시알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸 및 할로겐으로부터 선택된다.
당업자라면 본 발명의 많은 화합물과 전구약물들은 물론 여기서 구체적으로 설명한/하거나 도시된 다양한 화합물 종들이, 토토머화와 형태 이성질, 기하 이성질 및 광학 이성질의 현상을 발현할 수 있음을 인정할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 전구약물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있으며, 결과적으로 이중 결합 이성질체(예를 들어, 기하 이성질체), 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 그리고 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물 등과 같은 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 또다른 예로서, 본 발명의 화합물과 전구약물은 엔올형, 케토형 또는 이들의 혼합물을 포함하는 몇 가지의 토토머 형태로도 존재할 수 있다. 본 명세서와 특허 청구의 범위에 나와 있는 다양한 화합물 명칭, 화학식 및 화합물 도면들은 가능한 토토머, 형태 이성질체, 광학 이성질체 또는 기하 이성질체들의 한 가지만을 나타낼 수 있으므로, 본 발명은 여기서 설명하는 하나 이상의 기능을 가진 화합물이나 전구약물들에 대한 모든 토토머, 형태 이성질체, 광학 이성질체 및/또는 기하 이성질체들은 물론 이러한 다양하고 서로 다른 이성질체들의 혼합물까지도 포함하는 것을 숙지해야 한다. 2,4-피리미딘디아민 핵심 구조의 주위에 대한 제한된 회전의 경우, 회전장애 이성질체도 가능하며 따라서 본 발명의 화합물에 구체적으로 포함된다.
더욱이, 당업자라면 대체 치환기들의 목록에 원자가 요구조건이나 다른 이유로 인하여 특정한 기를 치환하는데 사용할 수 있는 구성원이 포함되는 경우, 그러한 목록의 의도가 특정한 기의 치환에 적합한 목록의 구성원들을 포함시킨다는 것에 있음을 인정할 것이다. 예를 들어, 당업자라면 Rb에 대해 나열된 모든 대체안들이 알킬기의 치환에 사용될 수 있는 반면, =O와 같은 일부의 대체안들은 페닐기의 치환에 사용할 수 없음을 인정할 것이다. 가능한 치환기-기의 쌍만을 의도한다는 것을 이해해야 한다.
본원에 기술된 전구약물은 이들의 화학적 구조나 화학명으로 그 정체를 파악할 수 있다. 화학적 구조와 화학명이 상충하는 경우에는, 그 화학적 구조가 특정 화합물의 정체를 결정한다.
다양한 치환기들의 성격에 따라, 본원에 기술된 전구약물 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 염에는 제약 용도에 적합한 염("제약상 허용되는 염"), 수의학 용도에 적합한 염 등이 포함된다. 이러한 염은 당업계에서 잘 알려진 바와 같이 산이나 염기로부터 유도될 수 있다.
한 실시태양에서는 이 염은 제약상 허용되는 염이다. 일반적으로 제약상 허용되는 염이란 모 화합물의 바람직한 제약상 활성을 하나 이상 상당히 유지하며 인체 투여에 적합한 염을 말한다. 제약상 허용되는 염에는 무기산이나 유기산으로써 형성되는 산 부가 염이 포함된다. 제약상 허용되는 산 부가 염의 형성에 적합한 무기 산에는 할로겐화수소산(예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등), 황산, 질산, 인산 등이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 산 부가 염의 형성에 적합한 유기산에는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 팔미트산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 알킬술폰산(예를 들어, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산), 아릴술폰산(예를 들어, 벤젠술폰산, 4클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산 등), 시클로알킬술폰산(예를 들어, 캄포술폰산 등), 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글로쿠헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 실리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다.
또한, 제약상 허용되는 염에는, 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온(예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온)에 의해 치환되거나, 또는 유기 염기(예를 들어, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민, 디에틸아민 등)와 배위를 이루어서 형성되는 염들도 포함된다.
본원에 기술된 전구약물 뿐 아니라 이의 염은 또한 당업계에 주지된 바와 같은 수화물, 용매화물 및 N-산화물의 형태일 수 있다. 달리 특별히 나타내지 않는 다면, 표현 "전구약물"은 이러한 염, 수화물, 용매화물 및/또는 N-산화물을 포함하는 것으로 의도된다. 특정 예시적 염은 모노- 및 디-나트륨 염, 모노- 및 디-칼륨 염, 모노- 및 디-리튬 염, 모노- 및 디-알킬아미노 염, 모노-마그네슘 염, 모노-칼슘 염 및 암모늄 염을 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다.
6.3 합성 방법
본원에 기술된 전구약물 뿐 아니라, 이들의 중간체는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 및/또는 전통적인 합성 방법에 의해 만들어진 출발 물질을 사용하여 다양한 합성 경로를 통하여 합성될 수 있다. 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물의 합성을 위해 전형적으로 사용되고/되거나 적응시킬 수 있는 적합한 방법의 예들은, 개시내용이 본원에 참고문헌으로 인용되는 2003년 1월 31일에 출원된 미국 출원 번호 제10/355,543호 (US 2004/0029902A1), 2003년 1월 31일에 출원된 국제 출원 번호 제PCT/US03/03022호 (WO 03/063794), 2003년 7월 29일에 출원된 미국 출원 번호 제10/631,029호 ( ), 국제 출원 번호 제PCT/US03/24087호 (WO 2004/014382), 2004년 7월 30일에 출원된 미국 출원 번호 제10/903,263호 (US 2005/0234049), 및 국제 출원 번호 제PCT/US2004/24716호 ( )에 나타나 있다. 이러한 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물을 출발 물질로 사용하여 전구약물을 합성할 수 있다. 포스페이트 전구약물 화합물 4 뿐 아니라 이의 합성 중간체의 합성을 기술하는 특이적 예들은 실시예 부분에서 제공한다. 본원에 기술된 모든 전구약물은 이러한 방법의 전형적 적응를 통해 합성될 수 있다.
예를 들어, 화학식 (I) 및/또는 (Ia)의 전구약물의 몇몇 실시태양은 상응하 는 활성 2,4-피리미딘디아민 (즉, 각각의 Rp가 수소인 화학식 (I) 및/또는 (Ia)의 화합물)과 알데히드 또는 케톤과의 반응을 통해 α-히드록시메틸 아민을 얻고, 그 후 이를 전자친화성 물질과 반응시켜 전구약물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 이러한 유형의 예시적 합성은 하기 반응식 (I)에 나타나있다.
Figure 112007059553165-pct00019
반응식 (I)에서, Y1, Z1, Z2, R2, R5, R17, R18, R19 및 R20은 화학식 (I) 또는 (Ia)에서 정의한 바와 같다. R3 및 Rd는 상기에서 정의한 바와 같다. 반응식 (I)에 따르면, 활성 2,4-피리미딘디아민 10을 케톤 12와 반응시켜 4개의 생성물인 미반응된 출발 물질 10 (도시되어 있지 않음) 및 화합물 14a, 14b 및 14c의 혼합물을 수득한다. 이 단계에서, 표준 크로마토그래피 기법을 사용하여 생성물을 서로 단리시킬 수 있다. 전자친화성 R3과의 반응을 통해 전구약물 15a, 15b 및 15c를 수득한다.
상기 나타낸 바와 같이, α-히드록시메틸아민 14a, 14b 및 14c를 다양한 여러 유형의 전구약물 15a, 15b 및 15c로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, α-히드록시메틸아민을 강산 촉매, 또는 탄소-보유 할라이드 (예를 들어, CH3Br)의 존재하에 알콜과 반응시켜 상응하는 에테르 유도체 (예를 들어, R3이 상기 정의된 바와 같은 Rf인 화합물)을 수득할 수 있다.
강산 촉매 또는 카르복실산 무수물 또는 카르복실산 할라이드의 존재하에 (예를 들어 적절한 산 스캐빈저를 사용하여) α-히드록시메틸아민 14a, 14b 및 14c와 카르복실산을 반응시켜 상응하는 에스테르 유도체 (예를 들어, R3은 Rf가 상기 정의한 바와 같은 -C(O)Rf인 화합물)를 수득한다.
α-히드록시메틸아민 14a, 14b 및 14c와 할로포르메이트 에스테르 (예를 들 어, C1-C(O)OCH3)를 반응시켜 상응하는 카르보네이트 유도체 (예를 들어, R3은 Rf가 상기 정의된 바와 같은 -C(O)ORf인 화합물)을 수득한다.
α-히드록시메틸아민 14a, 14b 및 14c와 할로포름아미드 (예를 들어, C1-C(O)N(CH3)2)를 반응시켜 상응하는 카르바메이트 또는 우레탄 유도체 (예를 들어, R3은 Rf가 상기 정의된 바와 같은 -C(O)NRfRf인 화합물)을 수득한다.
당업자가 인정하는 바와 같이, 다른 히드록실 보호기 또한 사용될 수 있는데, 이는, 예를 들어, 개시내용이 본원에 참고문헌으로 인용되는 문헌 [Green & Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry," 2d Edition, John Wiley & Sons, New York, pp. 10-142]에 기술된 다양한 상이한 히드록실 보호기를 포함한다.
다르게는, 상응하는 포스페이트 에스테르의 친핵성 치환반응을 통해 화학식 (I) 및 (Ia)의 전구약물을 합성할 수 있다. 이러한 합성 경로의 예는 하기 반응식 (II)에 나타나있다.
Figure 112007059553165-pct00020
반응식 (II)에 따르면, 세슘 카르보네이트의 존재하에 활성 2,4-피리미딘디아민 10은 디-tert-부틸 클로로메틸포스페이트 13과 반응하여 4개의 생성물인 미반 응된 출발 물질 10 (도시되어 있지 않음) 및 포스페이트 에스테르 17a, 17b 및 17c의 혼합물을 수득하는데, 이는 이자체가 여기에 기술된 바와 같은 전구약물이다. R2가 3,4,5-트리메톡시페닐인 경우에는, 포스페이트 에스테르 17a가 다량 생성물이 된다. 이러한 포스페이트 에스테르 17a와 R3-AH (여기서 A는 O, S, 또는 NR50임)를 반응시켜 전구약물 19를 수득한다. 미량의 포스페이트 에스테르 17b 및 17c를 유사하게 반응시켜 상응하는 전구약물을 수득할 수 있다.
하기 반응식 (III)에 나타난 바와 같이, 디-tert-부틸 포스페이트로부터 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 13을 제조할 수 있다.
Figure 112007059553165-pct00021
반응식 (III)에 따르면, 문헌 [Krise et al, 1990, J. Med. Chem. 42:3793-3794]에 기술된 바와 같이 상응하는 디-tert-부틸 포스파이트 7로부터 디-tert-부틸 포스페이트 9를 얻을 수 있다. 문헌 [Mantyla et al, 2002, Tet. Lett. 43:3793-3794]에 기술된 바와 같이 포스페이트 9와 클로로메틸 클로로술페이트 11 (미국 08081 뉴저지주 시클레르빌레에 위치한 Synergetica, Inc.로부터 입수가능함)을 반응시켜, 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 13을 수득하는데, 이는 정제 없이 조 생성물로 반응식 (II)에 사용될 수 있다.
상기 나타낸 반응식은 단일 프로그룹을 포함하는 전구약물의 합성을 도시하함에도 불구하고, 사용되는 시약 12 또는 13의 등가물의 수를 조절하여 다수의 프로그룹을 갖는 전구약물을 얻을 수 있다.
반응식 (I)에 대한 또다른 별법으로서, 우선, 활성 2,4-피리미딘디아민 10을 2-관능성 전자친화성 물질, 예를 들어, 클로로-요오도메탄 (1-CH2Cl)과 반응시켜 클로로-메틸 중간체를 수득하고, 그 후 이를 염기성 수산화물과의 반응을 통해 히드록실화시키거나, 또는 다양한 친핵성 시약 예컨대 알콕사이드, 아민 또는 술파이드와 반응시켜 Rp를 생성하는 2-단계 과정을 통해 히드록시메틸아민 14a를 제조할 수 있다. 본원에 기술된 전구약물을 합성하는데 사용될 수 있는 이러한 유형의 반응을 수행하는데 특이적 조건은 예를 들어, 개시내용이 본원에 참고문헌으로 인용되는, 문헌 [Bansal et al, 1981, J. Pharm. Sci. 70(8):850-854] 및 문헌 [Bansal et al, 1981, J. Pharm. Sci. 70(8):855-857]에 개시되어 있다.
화학식 (Ia)의 예시적 포스페이트 전구약물 16을 합성하는데 사용될 수 있는 예시적 합성 경로를 하기 반응식 (IV)에 나타내었다. 본원에 기술된 모든 범위의 포스페이트 전구약물의 합성에 이 방법을 전형적으로 적응시킬 수 있다.
Figure 112007059553165-pct00022
반응식 (IV)에서, Y1, Z1, Z2, R2, R5, R17, R18, R19 및 R20은 화학식 (I) 또는 (Ia)에서 정의한 바와 같다. 반응식 (IV)에서, 세슘 카르보네이트의 존재하에 활 성 2,4-피리미딘디아민 10을 디-tert-부틸 클로로메틸포스페이트 13과 반응시켜 4개의 생성물인 미반응된 출발 물질 10 (도시되어 있지 않음) 및 화합물 17a, 17b 및 17c의 혼합물을 수득한다. R2가 3,4,5-트리메틸옥시페닐인 경우에는, 화합물 17a이 다량 생성물이 된다. 이 단계에서, 표준 크로마토그래피 기법을 사용하여 다량 생성물을 미량 생성부로부터 단리할 수 있다. tert-부틸 기를 제거하여 원하는 생성물 16 및 불순물 18 및 10의 혼합물을 수득한다. 표준 기법을 사용하여 원하는 생성물 16을 단리할 수 있다.
포스페이트 전구약물 16을 얻는 별법을 하기 반응식 (V)에 나타내었다.
Figure 112007059553165-pct00023
반응식 (V)에 따르면, 활성 2,4-피리미딘디아민 10을 다시 반응시켜 4개의 생성물인 미반응된 피리미딘디아민 10 (도시되어 있지 않음) 다량 생성물 17a 및 미량 생성물 17b 및 17c의 혼합물을 수득한다. 결정화를 통해 다량 생성물 17a를 단리시키고 (적합한 조건에 대해서는 실시예 부분 참조), 아세트산 및 물 (4:1 AcOH:H2O)의 혼합물에 용해시키고, 약 3 hr 동안 65℃로 가열시켜 다량 생성물로서 포스페이트 전구약물 16을 수득한다.
반응식 (IV) 및 (V)가 포스페이트 프로그룹이 -CH2-O-P(O)(OH)2인 포스페이트 전구약물의 합성을 나타냄에도 불구하고, 당업자는 다른 포스페이트 프로그룹을 포함하는 포스페이트 전구약물이 적절한 시약 13을 사용하여 동일한 방법에 따라 쉽게 얻어질 수 있음을 인식할 것이다. 포스페이트 에스테르 전구약물, 포스파이트 전구약물 및 포스파이트 에스테르 전구약물은 또한 적절한 포스페이트 에스테르, 포스파이트 및 포스파이트 에스테르 할라이드 13을 사용하여 전형적인 방법을 통해 합성될 수 있다. 본원에 기술된 다양한 방법에서 전구약물로서 사용될 수 있거나 또는 포스페이트 전구약물로 전환될 수 있는 시클릭 포스페이트 에스테르 전구약물을 합성하는 예시적 방법을 도 3에 나타내었다. 나아가, 반응식 (I) 및 (III)이 원하는 생성물로서 화합물 16을 도시하였지만, 예를 들어, 미량 생성물 17a 또는 17b를 단리하고/하거나 사용되는 시약 13의 등가물의 수를 조절함으로써 전구약물 분자 내의 다른 위치에서 프로그룹을 갖는 전구약물을 쉽게 얻을 수 있다.
도 3을 참조하면, 도시된 바와 같은 과정을 사용시, 디올 21은 상응하는 시클릭 포스페이트 23으로 전환된다. 도시된 임의의 3개의 방식에서, 시클릭 포스페 이트 23은 상응하는 클로로메틸 포스페이트 에스테르 25로 전환된다. 화합물 17a-c의 합성에 대해 상기 기술한 바와 같은 조건 하에 25를 첨가시, 화합물 1은 시클릭 포스페이트 에스테르 유도체 27, 29, 및 31로 전환된다. 화합물 16의 합성에 대해 기술한 바와 같은 산성 조건 하에서의 처리를 통해, 또는 예를 들어, 팔라듐 촉매를 사용하는 수소화를 통해 시클릭 포스페이트 에스테르 유도체 27, 29, 및 31은 상응하는 포스페이트 유도체로 전환된다.
몇몇 경우에, 출발 물질로 사용되는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물이 합성 동안 보호를 요구하는 관능기를 포함함을 당업자는 인식할 것이다. 사용되는 임의의 보호기(들)의 정확한 정체는 보호되는 관능기의 정체에 따를 것이며 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 보호기의 선택 방법, 뿐 아니라, 이러한 결합 및 제거에 있어서의 합성 전략은 예를 들어, 문헌 [Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3d Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999)] 및 이에 인용된 참고 문헌 (이하, "Greene & Wuts")에서 발견할 수 있다.
6.4 Fc 수용체 신호 캐스케이드의 억제
본원에 기술된 많은 전구약물, 특히 화학식 (I) 및 (Ia)의 전구약물은 세포의 탈과립 등을 유도하는 Fc 수용체 신호전달 캐스케이드를 억제하는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로 대사된다. 한 구체적인 예로서, 이 화합물은 호중구, 호산구, 비만 세포 및/또는 호염기구와 같은 면역 세포들의 탈과립을 유도하는 FcεRI 및/또는 FcγRI 신호 캐스케이드를 억제한다. 비만 세포와 호염기구 세포는 예를 들어 알레르기성 비염과 천식 등을 포함하는 알레르겐 유도 질병의 중심적인 역할 을 수행한다. 꽃가루나 기생충과 같은 알레르겐에 노출될 때, IL-4 (또는 IL-13) 및 기타 메신저에 의해 활성화되는 B-세포에 의해서 알레르겐에 상응하는 IgE 항체가 합성되어 IgE 등급에 해당되는 항체 합성으로 변경된다. 이러한 알레르겐에 상응하는 고친화성 FcεRI와 결합한다. 일단 항원과 결합하면 FcεRI와 결합된 IgE는 가교가 이루어지고 IgE 수용체 신호 도입 경로가 활성화되며, 이는 세포의 탈과립과 그에 따른 각종 화학 매개물질들 즉, 히스타민, 프로테아제(예를 들어, 트립타아제, 키나제), 류코트리엔(예를 들어, LTC4), 혈소판 응집 인자(PAF), 프로스타글란딘(예를 들어, PGD2)와 같은 지질 매개물질들, TNF-α, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF, TGF-β 등의 사이토카인들의 방출 및/또는 합성을 유도한다. 비만 세포 및/또는 호염기구 세포로부터의 이러한 전달물질의 방출 및/또는 합성은, 알레르겐에 의해 유도되는 초기 및 후기 단계의 반응을 설명하며 또한 지속되는 염증 상태를 유도하는 하류 이벤트와 직접 연계된다.
탈과립을 거치는 사전 형성된 전달 물질의 방출 및/또는 다른 화학 매개 물질들의 합성을 유도하는, FcεRI 신호 도입 경로에서의 분자적 이벤트는 잘 알려져 있다. FcεRI는 IgE와 결합하는 하나의 알파 서브유닛, 하나의 베타 서브유닛 및 두 개의 감마 서브유닛(감마 호모다이머)로 구성되는 헤테로원자의 수용체이다. 다가 결합제(예를 들어, IgE 상응 알레르겐 또는 항-IgE 항체 또는 단편을 포함)에 의한 FcεRI-결합 IgE의 가교는 Src-관련 키나제 Lyn의 급속한 회합과 활성화를 유도한다. Lyn은 면역수용체인 티로신 기재의 활성화 모티프(ITAMS)를 세포내 베타 및 감마 서브유닛 상에서 인산화하며, 이는 추가의 Lyn을 베타 서브유닛에 그리고 Syk 키나제를 감마 호모다이머에 보충시키는 것을 초래한다. 이러한 수용체와 연관된 키나제는 세포내 및 세포간 인산화에 의해 활성화가 이루어지며, Btk 키나제, LAT 및 포스포리파아제 C-감마 PLC-감마와 같은 그 경로의 다른 구성요소들을 인산화시킨다. 활성 PLC-감마는 단백질 키나제 C 활성화 및 Ca2 + 동원을 유도하는 경로들을 개시하며, 이 둘은 모두 탈과립에 요구된다. 또한, FcεR1 가교는 마이토젠 활성 단백질(MAP) 키나제의 삼대 등급 즉, ERK1/2, JNK1/2 및 p38도 활성화시킨다. 이러한 경로들의 활성화는 TNF-및 IL-6와 같은 염증성 매개물질의 전구체는 물론 지질 매개물질인 류코트리엔 CA (LTC4)의 전사 조절에 있어서 중요하다.
도시되어 있지는 않지만, FcγRI 신호전달 캐스케이드는 FcεRI 신호전달 캐스케이드와 일부의 공통 요소들을 공유하는 것으로 생각된다. 중요한 것은 FcεRI와 마찬가지로, FcγRI가 인산화되는 감마 호모다이머를 포함하며 Syk를 보충한다는 점이며, 또한 FcεRI와 마찬가지로 FcγRI의 신호전달 캐스케이드의 활성화는 탈과립 등을 유도한다. 감마 호모다이머를 공유하며, 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물에 의해 조절될 수 있는 다른 Fc 수용체로는 FcαRI와 FcγRIII가 있지만 이로써 제한되지는 않는다.
특정 2,4-피리미딘디아민 화합물의 활성을 확인하는데 적합한 시험관내 및 세포 검정은 2003년 1월 31일에 출원된 미국 출원 번호 제10/355,543호 (US 2004/0029902A1), 2003년 1월 31일에 출원된 국제 출원 번호 제PCT/US03/03022호 (WO 03/063794), 2003년 7월 29일에 출원된 미국 출원 번호 제10/631,029호 ( ), 국제 출원 번호 제PCT/US03/24087호 (WO 2004/014382), 2004년 7월 30일에 출원된 미국 출원 번호 제10/903,263호 (US 2005/0234049), 및 국제 출원 번호 제PCT/US2004/24716호 ( )에 상세하게 기술되어 있다.
바람직한 사용 조건 하에서 특정 전구약물이 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물로 대사되는 능력은 이미 설명한 바와 같은 시험관내 및/또는 생체내 검정에서 확인될 수 있다.
6.5 용도 및 조성물
이미 설명한 바와 같이, 본원에 기술된 전구약물, 예컨대 화학식 (I) 및 (Ia)의 전구약물은 동물 및 인간에게 투여시 Fc 수용체 신호전달 캐스케이드, 특히 탈과립이나 다른 프로세스를 통하여 세포로부터 화학 전달물질의 방출 및/또는 합성 등을 유도하는 FcεRI 및/또는 FcγRI 신호전달 캐스케이드와 같은 감마 호모다이머를 포함하는 Fc 수용체를 억제하는 활성 화합물로 대사된다. 역시 이미 설명한 바와 같이, 이 활성 화합물은 Syk 키나제의 강력한 억제제이기도 하다. 이러한 활동의 결과로써, 본 발명의 활성 화합물은 시험관내, 생체내 및 시험관의 다양한 환경에서 Syk 키나제, Syk 키나제가 역할을 하는 신호전달 캐스케이드, Fc 수용체 신호전달 캐스케이드 및 이러한 신호전달 캐스케이드의 영향을 받는 생물적 반응을 조절하거나 억제하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 일 실시태양에서는, 이 화합물을 시험관 또는 생체내에서 Syk 키나제를 발현하는 거의 모든 세포 유형에 있어서 Syk 키나제의 억제에 사용할 수 있다. 이들은 Syk 키나제가 역할을 하는 신호 도입 캐스케이드의 조절에도 사용될 수 있다. 이러한 Syk-의존성 신호 도입 캐스 케이드에는 FcεRI, FcγRI, FcγRIII, BCR 및 인테그린 신호 도입 캐스케이드가 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 이 화합물은 그러한 Syk-의존성 신호 도입 캐스케이드에 의해 영향을 받는 세포나 생물적 반응을 시험관 또는 생체내에서 조절 특히 억제하는데에도 사용할 수 있다. 이러한 세포나 생물적 반응에는 호흡성 방출, 세포 유착, 세포 탈과립, 세포 확산, 세포 이동, 세포 응집, 세포 식작용, 사이토카민 합성과 방출, 세포 성숙 및 Ca2 + 유출이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 중요한 것은 전체적으로 또는 부분적으로 Syk 키나제 활동에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 치료의 접근 방법으로써, 이러한 화합물을 생체 내에서 Syk 키나제의 억제에 사용할 수 있다는 것이다. 이러한 화합물로 치료 또는 예방할 수 있는 Syk 키나제가 매개하는 질병의 비제한적 예를 다음에서 보다 상세하게 설명한다.
또다른 실시태양에서는, 그러한 Fc 수용체 신호전달 캐스케이드의 화학 전달물질의 방출이나 합성 또는 탈과립에 의해 특징 지워지거나, 초래하거나 또는 연관이 있는 질병들의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 치료 접근 방법으로서, Fc 수용체 신호전달 캐스케이드 및/또는 FcεRI-및/또는 FcγRI-매개 탈과립을 조절하거나 억제하는데 이 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 투여 치료는 수의과적 의미에서 동물 또는 인간에 대해 시행할 수 있다. 이러한 매개물질의 방출, 합성 또는 탈과립에 의해 특징 지워지거나 기인하거나 또는 연관이 있고 그러므로 이러한 활성 화합물로써 치료하거나 예방이 가능한 질병에는 아토피성 또는 아니필락시성 과민 반 응이나 알레르기 반응, 알레르기(예를 들어, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 아토피성 천식, 아토피성 피부염, 음식물 알레르기), 낮은 정도의 흉터(예를 들어, 공피증, 증가된 섬유증, 해족증, 수술후 흉터, 폐 섬유증, 맥관 경련, 편두통, 재관류 상해, 후 심근경색), 조직 파괴와 연관이 있는 질병(예를 들어, COPD, 심장기관지염, 후심근경색), 조직 염증과 연관이 있는 질병(예를 들어, 자극성 장 증후군, 경성 결장, 염증성 장 질환), 염증 및 상흔이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다.
최근 연구를 통해, 콜라겐에 의한 혈소판의 활성화는 중심적인 역할을 하는 FcRγ 상의 면역수용체 티로신 키나제 잔기를 갖는 면역수용체에 의해 사용되는 것과 동일한 경로를 통해 매개되며 (Watson & Gibbons, 1998, Immunol. Today 19:260-264), 나아가 FcRγ는 마우스에서 풍선성형술에 의한 상처에 따르는 신생혈관내막증식의 발생시에 중심적인 역할을 하는데, 이는 아마도 콜라겐-유도 혈소판 활성화 및 백혈구 동원에 의한 것임을 밝혀졌다 (Konishi et al, 2002, Circulation 105:912-916). 따라서, 본원에 기술된 전구약물은 또한 콜라겐-유도 혈소판 활성화를 억제하며 이러한 혈소판 활성화, 예를 들어 혈관 손상 후의 협착증 및 내막증식증과 연관이 있거나 또는 이에 의해 초래되는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
상기 설명한 수많은 질환 뿐만 아니라, 세포 및 동물의 실험 데이터는 2003년 7월 29일에 출원된 미국 출원 번호 제10/631,029호 ( ), 국제 출원 번호 제PCT/US03/24087호 (WO 2004/014382), 2004년 7월 30일에 출원된 미국 출원 번 호 제10/903,263호 (US 2005/0234049), 및 국제 출원 번호 제PCT/US2004/24716호 ( )에서 기술하는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물이 자가면역 질환, 뿐 아니라 이러한 질환과 연관있는 각종 증상의 치료 또는 예방에 유용하다. 이에 따라, 이러한 활성 화합물의 전구약물은 질환 및/또는 증상의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 전구약물로 치료 또는 예방될 수 있는 자가면역 질환의 유형에는 일반적으로, 내인성 및/또는 외인성 기원의 면역항원 또는 항원에 대한 체액성 및/또는 세포성 매개의 반응의 결과로서 발생하는 조직 상처와 관련된 장애들이 포함된다. 이러한 질병들을 흔히 비아나필락시성(즉, Type II, Type III 및/또는Type IV) 과민 반응 관련 질병이라 부른다.
상기 고찰된 바와 같이, Type I 과민 반응은 일반적으로 특정 외인성 항원과의 접촉 후 비만 및/또는 호염구 세포에서 나오는 히스타민과 같은 약학적 활성 물질의 방출에 기인한다. 상기 언급한 바와 같이, 이러한 Type I 반응은 알러지성 천식, 알러지성 비염 등 다수의 질병에 관여한다.
Type II 과민 반응(세포 독성, 세포융해의 모체에 의존하는 또는 세포 자극성 과민 반응으로도 불림)은 면역글로불린이 세포나 조직의 항원 구성요소 또는 세포나 조직과 긴밀히 결합된 항원이나 합텐과 반응할 때 초래된다. Type II 과민 반응과 흔히 연관 있는 질병에는 자가면역 용혈성 빈혈, 태아 적아구증, 굿패스처병이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다.
Type III 과민 반응(독성 콤플렉스, 용해성 콤플렉스 또는 면역 콤플렉스 과민 반응으로도 불림)은 순환하는 용해성 항원-면역글로불린 콤플렉스가 혈관이나 조직에 침칙함으로써 면역 콤플렉스 침착 위치에서 동반되는 급성 염증성 반응에 의해 초래된다. Type III 반응 질병의 비제한적 예에는 아르더스 반응, 류마티스성 관절염, 혈청병, 전신성 홍반성 낭창, 일부 사구체신염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창 등이 포함된다.
Type IV 과민 반응(흔히 세포성, 세포 매개성, 지연성 또는 투베르클린형 과민 반응으로 불림)은 특정 항원과의 접촉에 따른 감작 T-림프구에 의해 기인한다. Type IV 반응과 관련있는 질병의 비제한적 예로는 접촉 피부염과 동종이식 거부반응이 있다.
상기한 비아나필락시성 과민 반응과 연관있는 자가면역 질환은 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물로써 치료하거나 예방할 수 있다. 특히, 그 방법은 흔히 단일 기관이나 단일 세포유형 자가면역 장애로서 규정되는 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있으며, 그 예는 다음과 같지만 이로써 제한되지는 않는다: 하시모토 갑상선염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성빈혈의 자가면역성 위축성위염, 자가면역성 뇌척수염, 자가면역성 고환염, 굿패스처병, 자가면역성 혈소판감소증, 교감성 안염, 중증근무력증, 그레이브스병, 일차 담즙성 간경변, 만성 공격적 간염, 궤양성 대장염 및 막성 신사구체병증. 또한 흔히 전신성 자가면역 장애로서 규정되는 다음과 같은 자가면역 질환도 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 전신성 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발성근염-피부근염, 전신성 경화증, 결절성 동맥주위염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창.
당업자들은 위에 열거한 자가면역 질환은 중증의 증상과 연관이 있으며, 이에 대한 개선이 자가면역 질환 자체를 개선할 수 없더라도 상당한 치료적 이익을 제공함을 인정할 것이다. 이러한 증상과 그 기반이 되는 질환의 다수가 단구 세포의 FcγR 신호전달 캐스케이드 활성화에 따른 결과로서 초래된다. 전구약물은 단구 및 다른 세포의 그러한 FcγR 신호전달에 대한 효능있는 억제제인 2,4-피리디민디아민 화합물로 대사되므로, 그 방법은 위에 열거한 자가면역 질환과 연관있는 수많은 증상의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
구체적인 예로서, 류미티스성 관절염(RA)은 일반적으로 신체 전체의 대상 관절에 대한 부기, 통증, 운동의 상실 및 압통을 초래한다. RA의 특징은 림프구가 밀집되어 있는 활막의 만성 염증이다. 보통 세포 한 층 두께의 활막은 강한 세포성을 띄게 되며, 수지상 세포, T-, B-및 NK 세포, 마크로파지, 혈장 세포의 집괴 등 림프계 조직과 유사한 형태가 된다. 이러한 과정 그리고 항원-면역글로불린 콤플렉스의 형성을 포함하는 면역병리학적 기전의 다혈증은 결국 완전한 관절의 파괴를 가져오며 또한 기형, 기능의 영구적 상실 및/또는 관절이나 그 부위의 뼈 미란을 초래한다. 본 발명의 방법은 RA의 모든 증상의 하나, 몇 가지 또는 전체를 치료하거나 개선하는데 사용할 수 있다. 그러므로 RA의 관점에서, 이 방법은 그 치료가 RA의 기본적 치료 및/또는 순환하는 류마토이드인자("RF")의 양 감소 여부와 관계없이, RA와 흔히 연관되는 증상의 감소나 개선이 이루어질 때 치료적 이익(아래에서 보다 일반적으로 고찰)을 제공하는 것으로 간주된다.
미국 류마티즘 학회 (American College of Rheumatology (ACR))는 RA의 개선 및 임상적 완화를 정의하는 기준을 정하였다. 이러한 파라미터에서, ACR20 (20% 임상적 개선을 위한 ACR 기준)은 압통성 관절 및 부종성 관절의 수를 20% 개선시키는 것 뿐 아니라 다음의 5개의 파라미터 중 3개를 20% 개선시킬 것을 요구한다: 환자의 전체적 평가, 의사의 전체적 평가, 환자의 통증 평가, 장애도 및 급성기 작용물질의 농도. 이러한 기준은 ACR50 및 ACR70에서의 각각 50% 및 70% 개선에도 적용되었다. 다른 기준은 폴루의 기준 (Paulu's criteria) 및 방사선 진행도 (예를 들어, 샤프 스코어(Sharp Score))를 포함한다.
몇몇 실시태양에서, RA를 앓는 환자에서의 치료적 이익은 환자가 ARC20을 보였을 때 달성된다. 특이적 실시태양에서, ARC50 또는 심지어는 ARC70의 ARC가 달성될 수 있다.
또다른 구체적 예로서, 전신성 홍반성 낭창("SLE")은 일반적으로 발열, 관절 통증(관절통), 관절염 및 장막염(흉막염 또는 심막염)과 같은 증상과 연관이 있다. SLE의 관점에서, 이 방법은 그 치료가 SLE의 기본적 치료를 초래하는 것과 관계없이, SLE와 흔히 연관되는 증상의 감소나 개선이 이루어질 때 치료적 이익을 제공하는 것으로 간주된다.
또다른 구체적 예로서, 다발성 경화증("MS")은 시각적 명료도의 혼란; 복시의 촉진; 걷기와 손의 사용에 영향을 끼치는 운동 기능의 혼란; 배변 및 배뇨의 실금; 경련성 및 감각 결핍(촉각, 통증 및 온도 민감성)에 의해 지체부자유를 초래한다. MS의 관점에서, 이 방법은 MS의 기본적 치료를 초래하는 것과 관계없이, MS와 흔히 연관되는 지체부자유 효과의 진행 개선이나 감소가 이루어질 때 치료적 이익 을 제공하는 것으로 간주된다.
본 전구약물을 이러한 질병의 치료 또는 예방에 사용할 때, 단독으로, 1 이상의 전구약물의 혼합물을, 또는 이러한 질병 및/또는 이러한 질병과 연관 있는 증상의 치료에 유용한 다른 제제와의 혼합물로서 또는 병용하여 투여할 수 있다. 또한, 전구약물은, 스테로이드, 막 안정제, 5LO 억제제, 류코트리엔 합성 및 수용체 억제제, IgE 동위체 스위칭이나 IgE 합성, IgG 동위체 스위칭 또는 IgG 합성의 억제제, -작동물질, 트립타제 억제제, 아스피린, COX 억제제, 메토트렉세이트, 항-TNF 약물, 레툭신, PD4 억제제, p38 억제제, PDE4 억제제, 항히스타민 등과 같은 다른 질병이나 질환의 치료에 유용한 작동물질과의 혼합물로써 또는 병용하여 투여할 수도 있다. 이 전구약물은 화합물의 형태 그대로 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물로서 투여할 수 있다.
본 발명의 전구약물을 포함하는 제약 조성물은, 기존의 혼합, 용해, 과립화, 현택 분리, 유화, 캡슐화, 포획화 또는 동결 건조 공정의 수단에 의해 생산할 수 있다. 이러한 조성물은 전구약물을 약학적으로 사용 가능한 제제로 가공하는 것을 돕는, 1 이상의 생리적으로 수용되는 운반체나 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용한 기존의 방식으로 배합할 수 있다.
전구약물은 제약 조성물 그 자체로써 또는 이미 설명한 바와 같이 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 약학적으로 수용되는 염으로써 배합할 수 있다. 통상적으로 이러한 염은 상응하는 유리 산과 염기 보다는 수용액에서 더 잘 용해되지만, 상응하는 유리 산과 염기 보다 용해도가 낮은 염도 형성될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 거의 모든 형태의 투여에 적합한 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어 국소, 눈, 구강, 볼, 전신, 코, 주입, 경피, 항문 질 등이 포함되며, 또한 흡입이나 취입에 의한 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다.
국소 투여에서는 전구약물(들)은 당업계에 잘 알려진 용역, 젤, 연고, 크림, 현탁액 등으로 배합할 수 있다.
전신 투여 배합에는 피하, 정맥, 근육 매, 초내, 복강내 등의 주사에 의한 투여를 위한 것과 경피, 점막, 구강 또는 폐 투여를 위한 것이 포함된다.
유용한 주사용 제제에는 수성이나 오일성 부형제에 포함된 활성 화합물(들)의 멸균 현탁액, 용액, 또는 유화액이 포함된다. 이러한 조성물에는 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 배합 제제도 포함될 수 있다. 주사를 위한 제제는 단위 투여량 형태 즉, 앰플이나 다수 투여 용기로서 제공될 수 있으며, 첨가된 보존제를 포함할 수 있다.
다르게는, 주사용 제제는 분말 형태로서 제공될 수 있으며, 사용하기 전에 적절한 부형제 즉, 멸균된 발열물질이 없는 물, 완충액, 포도당 용액 등에 용해한다. 이 목적을 위해, 활성 화합물(들)은 동결건조와 같은 업계에 알려진 기법으로 건조시킬 수 있으며, 사용 전에 용해시킨다.
점막 투여에서는 침투 대상의 장벽에 적합한 침투제를 배합에 사용한다. 이러한 침투제는 당업계에 알려져 있다.
경구 투여에서는 제약 조성물이 예를 들어 함당정제, 정제, 캡슐제 등의 형태를 취할 수 있으며, 이는 결합제(예를 들어, 사전젤라틴화 된 녹말, 폴리비닐피 롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들어, 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 활석, 실리카); 붕괴제(예를 들어, 감자 녹말, 녹말 글로콜산 나트륨); 적심제(예를 들어, 황산 라우릴 나트륨)과 같은 제약적으로 수용되는 부형제로써 기존의 수단들에 의해 제조된다. 정제는 예를 들어, 당, 필름, 장용 제피와 같은 업계에 잘 알려진 방법으로 코팅될 수 있다. 프로그룹(들)이 화학식 -(CRdRd)y-O-P(O)(OH)2(각각의 Rd는 서로 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고, y는 1 또는 2임)이고 생리학적 pH에서 약 0.1 내지 1000 mg/ml 범위의 수용해도를 보이는 포스페이트 전구약물이 정제 및 캡슐제를 통한 경구 투여에 특히 적합하다. 스프라퀴-도울레이 (Sprague-Dawley) 래트에 캡슐제를 경구 투여시, 전구약물 화합물 4는 약 30%인 약물 화합물 1의 생체이용률을 보이며 (도 5 참조), 이의 흡수율은 활성 약물 화합물 1과 거의 동일하다 (도 6 참조). 전구약물 화합물 4와 유사한 수용해도를 갖는 다른 포스페이트 전구약물은 유사한 약력학적 성질을 나타낼 것으로 예상된다.
전구약물 화합물 4 (뿐 아니라 다른 포스페이트-함유 전구약물)에 대한 특정 예시적 정제 제형은 약 50-400 mg 전구약물 화합물 (또는 이들의 염), 약 0.05 내지 0.5 wt% 콜로이드성 이산화규소, 약 0.5 내지 5.0 wt% 크로스카르멜로스 나트륨, 약 0.25 내지 5.0 wt% 마그네슘 스테아레이트 및 약 20 내지 80 wt% 미세결정질 셀룰로스를 함유한다. 바람직하게는, 정제는 히프로멜로스 필름 카르복시메틸 셀룰로스 또는 프룩토스와 같은 막으로 코팅될 수 있으며, 이들은 예를 들어, FD&C 청색 #1, PD&C 녹색 #3, FD&C 황색 #6 및 이산화티타늄과 같은 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
구강 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 엘릭시르제, 용액, 시럽, 현탁액 등의 형태를 취할 수 있거나, 또는 건조 제품으로 제조하여 사용 전에 물이나 다른 적절한 부형제에 용해할 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제(예를 들어, 소비톨 시럽, 셀룰로스 유도체, 수소화된 식이 섬유); 유화제(예를 들어, 레시친, 아카시아): 비수용성 부형제(예를 들어, 아몬드유, 오일성 에스테르, 에탄올, 크레모포아TM 또는 분획된 야채유); 보존제(예를 들어, p-히드록시 벤조산 메틸이나 프로필, 소르브산)과 같은 제약적으로 수용되는 첨가제를 사용하여 기존 수단에 의해 제조할 수 있다. 이러한 제제는 필요에 따라 완충염, 보존제, 향미, 색소 및 감미료로 포함할 수 있다.
구강 투여를 위한 제제는 잘 알려진 바와 같이, 전구약물의 조절 방출이 되도록 적절히 배합할 수 있다.
협측 투여에서는 그 성분이 기존의 방식으로 배합한 정제나 로젠지제의 형태를 취할 수 있다.
항문과 질을 통한 투여에서는 전구약물(들)을 코코아버터나 다른 글리세리드와 같은 기존의 좌약을 함유하는 연고, 용액(정체 관장용), 또는 좌약으로 배합할 수 있다.
코를 통한 투여나 흡입 또는 취입의 투여에서는, 적절한 추진제 즉, 디클로 로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메칸, 디클로로테트라플루오로에탄, 플루오로카본, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 압축된 팩이나 분무기로부터 나오는 에어로솔 분무의 형태로서, 전구약물(들)이 편리하게 전달될 수 있다. 압축 에어로솔의 경우, 투여량 단위는 측정된 양을 배달하는 밸브를 사용함으로써 결정할 수 있다. 흡입기나 취입기에서 사용하는 캡슐과 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 구성된 캡슐이나 카트리지)는, 화합물과 락토스나 녹말 등의 적절한 분말 기부로 이루어진 분말 믹스를 포함시켜 배합할 수 있다.
눈의 투여에서는 전구약물(들)을 눈에 투여하는데 적합한 용액, 유화액, 현탁액 등으로 배합할 수 있다. 눈에 화합물을 투여하는데 적합한 다양한 부형제는 당업계에 알려져 있다. 특이적 비제한적 예는 다음에 설명되어 있다: 미국특허번호 6,261,547; 미국특허번호 6,197,934; 미국특허번호 6,056,950; 미국특허번호 5,800,807; 미국특허번호 5,776,445; 미국특허번호 5,698,219; 미국특허번호 5,521,222; 미국특허번호 5,403,841; 미국특허번호 5,077,033; 미국특허번호 4,882,150; 및 미국특허번호 4,738,851.
지속적 전달을 위하여, 전구약물(들)는 이식이나 근육내 주사에 의한 투여용 저장부 제제로서 제제화될 수 있다. 전구약물(들)은 적절한 고분자나 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제제화되거나 또는 잘 용해되지 않는 염과 같이 잘 용해되지 않는 유도체로서 제제화될 수 있다. 다르게는, 경피 흡수를 위해 전구약물(들)을 서서히 방출하는 접착 디스크나 패치로써 제조되는 경피 전달 체계를 사용할 수 있다. 이를 위하여 침투 강 화제를 사용함으로써 활성 화합물(들)의 경피 침투를 원활하게 할 수 있다. 적절한 경피 패치는 다음 특허의 실시예에서 설명되어 있다: 미국특허번호5,407,713.; 미국특허번호 5,352,456; 미국특허번호 5,332,213; 미국특허번호 5,336,168; 미국특허번호 5,290,561; 미국특허번호 5,254,346; 미국특허번호 5,164,189; 미국특허번호 5,163,899; 미국특허번호 5,088,977; 미국특허번호 5,087,240; 미국특허번호 5,008,110; 및 미국특허번호 4,921,475.
별법으로, 다른 제약 전달 체계를 사용할 수 있다. 리포솜과 에멀젼은 전구약물(들)의 전달을 위해 사용할 수 있는 잘 알려진 전달 기구의 예이다. 디메틸술록사이드(DMSO)와 같은 특정 유기 용매들도 사용할 수 있지만, 대개는 그에 따른 독성이 따른다.
바람직하게는, 제약 조성물은 전구약물(들)을 함유하는 단위 투여량 형태를 하나 이상 포함하는 팩이나 분배 장치를 통해 제공할 수 있다. 예를 들어, 팩은 블리스터 포장과 같이 금속이나 플라스틱 포일로써 구성할 수 있다. 팩이나 분배 장치에서는 투여에 대한 지시서를 함께 제공할 수 있다.
6.6 유효 투여량
본원에 기술된 전구약물(들)이나 이의 조성물은 일반적으로 의도하는 결과의 달성에 효과적인 양으로써 사용되는데, 예를 들어 치료 중인 질병의 치료 또는 예방에 효과적인 양이 사용된다. 그러한 전구약물(들)은 치료를 위해 투여함으로써 치료적 이익을 달성하거나 또는 예방을 위해 투여하여 예방적 이익을 달성할 수 있다. 치료적 이익이란 치료 대상의 근원적인 질병의 퇴치나 개선 및/또는 존재하는 질병과 연관있는 1 이상의 증상의 퇴치나 개선에 의해, 그 환자가 여전히 근원적인 질병에 걸려 있더라도 환자가 기분이나 상태의 호전을 보고하는 것을 의미한다. 예를 들어, 알레르기를 앓고 있는 어떤 환자에 대한 화합물의 투여는, 존재하는 알레르기성 반응이 퇴치되거나 개선되는 경우는 물론 그 환자가 알레르겐 노출 이후 알레르기와 연관있는 증상의 정도나 기간의 감소를 보고할 경우에도 치료적 이익을 제공하는 것이다. 또다른 예로서, 천식에서의 치료적 이익에는 천식 발작의 시작 후 호흡의 개선 또는 천식 에피소드의 빈도나 정도의 감소가 포함된다. RA 관점에서의 치료적 이익은 또한 상기 기술한 바와 같은 ACR20, 또는 ACR50 또는 ACR70을 포함한다. 또한, 치료적 이익에는 호전이 실현되는 것과는 관계없이 질병의 진행의 정지나 완화도 포함된다.
예방적 투여에서는 상기 설명한 질병들의 하나가 발병되는 위험을 감수하고 전구약물(들)을 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 어떤 환자가 특정 약물에 대한 알레르기가 있는지 모르는 경우, 그 약물에 대한 알레르기성 반응을 피하거나 개선할 목적으로 약물을 투여하기 전에 전구약물(들)을 투여할 수 있다. 또는, 근원적인 질병이 있는 것으로 진단된 환자에 있어서 그 증상의 개시를 피하기 위해 예방적 투여를 적용할 수 있다. 예를 들어, 알레르기를 앓고 있는 환자가 알레르겐에 노출되기 전에 전구약물(들)을 투여할 수 있다. 또한, 상기 설명한 질환의 하나에 대한 작용인자로 알려진 것에 반복적으로 노출된 건강한 자에게 전구약물(들)을 예방적으로 투여함으로써 그 질병의 개시를 예방할 수도 있다. 예들 들어, 어떤 개인이 라텍스와 같은 알레르기를 유발하는 것으로 알려진 알레르겐에 반복적 으로 노출된 경우, 그 개인이 알레르기를 발병하지 않도록 하기 위해 전구약물(들)을 투여할 수 있다. 다르게는, 천식을 앓고 있는 환자가 천식 발작을 유발하는 활동을 하기 전에, 천식 에피소드의 정도를 경감시키거나 또는 완전히 피할 목적으로 전구약물(들)을 그 환자에게 투여할 수 있다.
투여하는 전구약물(들)의 양은 다양한 요인에 의해 달라지며, 그러한 요인의 예로는 치료 대상의 특정 적응증, 투여 모드, 원하는 이익이 예방인지 치료인지의 여부, 치료 대상의 적응증의 정도와 환자의 연령과 체중, 특정 전구약물(들)의 생체이용률, 선택된 투여 경로 하에 활성 약물 화합물로의 전환 속도 및 효율 등이다. 특정 용도 및 투여 모드에 대한 전구약물(들)의 유효 투여량의 결정은 당업자가 용이하게 할 수 있다.
유효 투여량은 초기에는 시험관 검정 및 대사 검정으로부터 추정할 수 있다. 예를 들어, 동물에서 사용하는 초기 투여량이, 활성 화합물의 순환 혈액이나 혈청 농도가 시험관내 검정, 예컨대 시험관내 CHMC 또는 BMMC 및 2003년 1월 31일에 출원된 미국 출원 번호 제10/355,543호 (US 2004/0029902A1), 2003년 1월 31일에 출원된 국제 출원 번호 제PCT/US03/03022호 (WO 03/063794), 2003년 7월 29일에 출원된 미국 출원 번호 제10/631,029호 ( ), 국제 출원 번호 제PCT/US03/24087호 (WO 2004/014382), 2004년 7월 30일에 출원된 미국 출원 번호 제10/903,263호 (US 2005/0234049), 및 국제 출원 번호 제PCT/US2004/24716호 ( )에 기술된 다른 시험관 내 검정에서 측정된 특정 화합물의 IC50 이상으로 달성될 수 있도록 제제화될 수 있다. 특정 전구약물의 생체이용률을 고려하여 그러한 순환 혈액이나 혈청 농도를 달성하는데 필요한 투여량을 계산하는 것은, 당업자가 용이하게 할 수 있다. 참고로 문헌 [Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pagamonon Press], 및 이에 인용된 참조 문헌들을 독자에게 권한다.
초기 투여량은 동물 모델과 같은 생체내 데이터로부터 추정할 수도 있다. 상기 설명한 다양한 질병들을 치료 또는 예방하는 활성 대사물질의 효능을 시험하는데 유용한 동물 모델은 당업계에 잘 알려져 있다. 과민성 반응이나 알레르기성 반응의 특정한 동물 모델은 문헌 [Foster, 1995, Allergy 50(21Suppl):6-9, discussion 34-38 and Tumas et al, 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033]에 설명되어 있다. 알레르기성 비염에 대한 적절한 동물 모델은 문헌 [Szelenyi et al, 2000, Arzneimittelforschung 50(11):1037-42]; [Kawaguchi et al, 1994, Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244] 및 [Sugimoto et al, 2000, Immunopharmacology 48(l):1-7.]에 설명되어 있다. 알레르기성 결막염에 대한 적절한 동물 모델은 문헌 [Carreras et al, 1993, Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga et al, 1992, Ophthalmic Res. 24(l):45-50]; 및 [Kunert et al, 2001, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(l l):2483-2489]에 설명되어 있다. 전신 비반세포증에 대한 적절한 동물 모델은 문헌 [O'Keefe et al, 1987, J. Vet. Intern. Med. l(2):75-80 and Bean- Knudsen et al, 1989, Vet. Pathol. 26(l):90-92]에 설 명되어 있다. 과잉 IgE 증후군에 대한 적절한 동물 모델은 문헌 [Claman et al, 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. 56(l):46-53]에 설명되어 있다. B-세포 림프 종양에 대한 적절한 동물 모델은 문헌 [Hough et al, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858] 및 [Hakim et al, 1996, J. Immunol. 157(12):5503-5511]에 설명되어 있다. 아토피성 피부염, 아토피성 습진 및 아토피성 천식과 같은 아토피성 질병에 대한 적절한 동물 모델은 문헌 [Chan et al, 2001, J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983] 및 [Suto et al, 1999, Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Suppl l):70-75]에 설명되어 있다. 당업자라면 이러한 정보를 일상적으로 적응시켜 인체 투여에 적합한 투여량을 결정할 수 있다. 추가의 적절한 동물 모델은 실시예 부분에 설명되어 있다.
투여량은 통상적으로 약 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/day 내지 약 100 mg/kg/day의 범위에 있지만, 여러요소 중에서 활성 대사 화합물의 활동도, 전구약물의 생체이용률, 이의 대사 속도록 및 다른 약력학적 성질, 투여 모드 및 상기 설명한 다양한 요인들에 따라 더 높을 수도, 또는 낮을 수도 있다. 치료 또는 예방 효과의 유지에 충분한 전구약물(들) 및/또는 활성 대사 화합물(들)의 혈장 농도를 제공하기 위해, 투여량과 기간을 개별적으로 조정할 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 1주일에 한 번, 1주일에 여러 번(예를 들어, 하루 건너), 하루에 한 번 또는 하루에 여러 번 투여할 수 있으며, 이는 투여 모드, 치료 중인 특정 적응증, 처방의의 판단 등 다양한 요인에 의존한다. 국부 국소적 투여와 같이 국부 투여나 선택적 섭취의 경우에는, 전구약물(들) 및/또는 활성 대하 화합물(들)의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다. 당업자라면 많이 시험하지 않더라도 유효 국소 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.
아마도, 전구약물은 상당한 독성의 초래 없이 치료적 또는 예방적 이익을 제공하는 활성 화합물(들)로 대사될 것이다. 대사되지 않은 전구약물 뿐 아니라 활성 및 다른 대사물질의 독성은 일반 약학 절차를 사용하여 결정할 수 있다. 독성과 치료(또는 예방) 효과 사이의 투여량 비율이 치료 지수이다. 높은 치료 지수를 나타내는 전구약물(들)이 바람직하다.
이제 본 발명에 대한 설명을 마쳤으므로, 다음 실시예들을 제한의 목적이 아니라 예시로서 제공한다.
7. 실시예
7.1 전구약물 화합물 4의 합성
7.1.1 N4 -(2,2-디메틸-4-[(디- tert -부틸 포스포녹시 ) 메틸 ]-3-옥소-5- 피리도[1,4]옥사진 -6-일)-5- 플루오로 - N2 -(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-2,4- 피리미딘디아민 (화합물 3)
Figure 112007059553165-pct00024
아세톤 (20 mL) 중 N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 (1, 1.0 g, 2.12 mmol), Cs2CO3 (1.0 g, 3.07 mmol) 및 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (2, 0.67 g, 2.59 mmol)를 질소하에 실온에서 교반시켰다. 반응 과정을 LC/MS로 모니터링하였다. 조 반응 혼합물은 출발 물질 (화합물 1) 외에 M++H 693 (미량생성물-1), 693 (다량생성물-3) 및 477 (미량생성물-2)의 가까운 체류 시간을 갖는 3개의 생성물 피크를 나타내었다. 내용물을 4 일 동안 교반시키고 (70% 소비), 반응 혼합물을 농축시키고 물로 희석시켰다. 생성된 생성된 옅은 황색 침전물을 여과를 통해 모으고 건조시켰다. 70% EtOAc/헥산-100% EtOAc를 사용하는 기울기 용출을 통해 실리카 겔 (10%NEt3/CH2Cl2로 전처리 후 헥산으로 용출함) 컬럼 크로마토그래피로 조 고체를 정제하였다. 화합물 1 및 M++H 693을 함유하는 분획물을 모으고 및 농축시켰다. 생성된 조 백색 고체를 상기 기술한 것과 유사한 방식을 사용하되, 다만 30%-50%-75%-100% EtOAc/헥산로 용출시킴으로써 다시 정제하였다. M++H 693을 갖는 다량 생성물 피크를 백색 고체 (270 mg, 18%)로서 모았는데, 이는 N4-(2,2-디메틸-4-[(디-tert-부틸 포스포녹시)메틸]-3-옥소-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 (화합물 3)이였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.02 (s, 2H), 5.78 (d, 1H, J3PH = 6.1 Hz), 3.64 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.33 (s, 9H). LCMS: 체류 시간: 14.70 min.; 순도: 95%; MS (m/e): 693 (MH+). 31P NMR (DMSO-d6): -11.36.
7.1.2 N4 -(2,2-디메틸-4-[( 디히드로겐 포스포녹시 ) 메틸 ]-3-옥소-5- 피리도[1,4]옥사진 -6-일)-5- 플루오로 - N2 -(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-2,4- 피리미딘디아민 (화합물 4)
트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 순물질로서 5 분 동안 N4-(2,2-디메틸-4-[(디-tert-부틸 포스포녹시)메틸]-3-옥소-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 (화합물 3, 120 mg, 0.173 mmol )에 적가하고 CH2Cl2 (10 mL) 중에서 0℃ 질소하에 용해시켰다. 내용물을 1.5 h 동안 교반시켰다. 반응 과정 혼합물을 LC/MS를 통해 모니터링하였다. 출발 물질이 완전히 소비된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 건조시키고 에테르로 처리하였다. 에테르 층을 경사분리하여 건조시켜 조 고체를 얻었다. 조의 LC/MS 분석은 M++H 581, 471 및 501의 3개의 피크를 나타냈다. M++H 581에 상응하는 피크의 물질을 모아서 분취용 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 분획물을 동결건조를 통해 건소키겨 백색 보풀이 있는 고체 53 mg (52%)을 얻었는데, 이는 N4-(2,2-디메틸-4-[(디히드로겐 포스포녹시)메틸]-3-옥소-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 (화합물 4)였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.21 (br s, 2H), 8.16 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.05 (s, 2H), 5.79 (d, 1H, J3PH = 6.6 Hz), 3.67 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 1.44 (s, 6H). LCMS: 체류 시간: 8.52 min.; 순도: 95%; MS (m/e): 581 (MH+). 31P NMR (DMSO-d6): -2.17.
7.2 전구약물 화합물 4의 또다른 합성법
컬럼 크로마토그래피 및 HPLC 정제의 요구를 완화시키는 전구약물 화합물 4의 또다른 합성법을 하기에서 제공한다.
7.2.1 N4 -(2,2-디메틸-4-[(디- tert -부틸 포스포녹시 ) 메틸 ]-3-옥소-5- 피리도[1,4]옥사진 -6-일)-5- 플루오로 - N2 -(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-2,4- 피리미딘디아민 (화합물 3)의 합성
Figure 112007059553165-pct00025
DMF (100 mL) 중 N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 (화합물 1, 19.73 g, 41.97 mmol), Cs2CO3 (15.04 g, 46.16 mmol) 및 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (13.0 g, 50.38 mmol)를 질소하 실온에서 교반시켰다. 반응 과정을 LC/MS 공정을 통해 모니터링하였다. 조 반응 혼합물은 출발 물질 (화합물 1) 외에 M++H 693 (미량생성물) 및 693 (다량생성물)을 나타내는 가까운 체류 시간을 갖는 2개의 생성물 피크 (1:6.5 비율)을 나타내었다. 초기 황색 반응 혼합물은 반응이 진행됨에 따라 녹색 올리브로 바뀌었다. 다음과 같이 후처리하였다.
1). 내용물을 30 h 동안 교반시키면서 (92% 소비), 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 (400 mL) 염수 용액 (200 mL)을 첨가함으로써 내용물을 교반시켰다. 형성된 미세한 황색 황갈색 고체를 여과시키고 물로 세척하고 밤새 건조시켰다.
2). 고체 (35 g)를 MTBE (500 mL) 중에 용해시키고 물로 세척하였다 (40O mL). TLC 상에 UV가 나타나지 않을 때까지 수층을 MTBE로 추출하였다 (2 X 350 mL). 유층을 합하여 무수 Na2SO4에서 건조시키고 경사분리시켰다.
주의: 단계 2는 직접 행해지지만, 용액으로의 DMF 역추출은 결정화 단계에서 어려움을 유발한다.
3). 진한 적색 투명 용액을 10 g의 활성화된 차콜로 처리하고 가열시켜 끓이고 여과시켰다.
4). 진한 적색 투명 용액을 정상 가열을 통해 이의 부피가 400 mL가 될 때까지 농축시키고 결정화를 위해 두었다. 과립으로 결정화된 고체를 여과시키고 과립을 분말로 파쇄시키고 MTBE로 세척하고 (400 mL) 고진공하에 건조시켰다. 모액의 후처리에 대해서는 단계 7 참조. 고체의 중량: 17 g; 순도: 90% (화합물 3), 6.26% (화합물 1), 1.8% (미량의 M+ 693).
5). 이 단계에서, 고체를 500 ml의 에틸에테르에 녹이고 가열시켜 끓였다. 냉각시키고 여과시키켜 용해되지 않은 물질을 제거하였다. 여과물을 농축시켰다.
6). 상기 농축물을 MTBE (300 mL) 중에서 결정화시켰다. 형성된 백색 고체를 여과시키고 MTBE로 세척하고 (100 mL) 고진공하에 건조시켜 원하는 N4-(2,2-디메틸-4-[(디-tert-부틸 포스포녹시)메틸]-3-옥소-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 (화합물 3)을 97% 순도로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.02 (s, 2H), 5.78 (d, 1H, J3PH = 6.1 Hz), 3.64 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.33 (s, 9H). LCMS: 체류 시간: 14.70 min.; 순도: 95%; MS (m/e): 693 (MH+). 31P NMR (DMSO-d6): -11.36. 고체의 중량: 15.64 g (수득율: 55%); 순도: 97% (R935787), 3% (화합물 1).
7). 모액을 농축시키고 및 단계 5 및 6을 반복하여 화합물 3을 얻었다.
7.2.2 N4 -(2,2-디메틸-4-[( 디히드로겐 포스포녹시 ) 메틸 ]-3-옥소-5- 피리 도[ 1,4]옥사진 -6-일)-5- 플루오로 - N2 -(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-2,4- 피리미딘디아민 (화합물 4)의 합성
AcOH:H20 (225 mL, 4:1)에 용해된 N4-(2,2-디메틸-4-[(디-tert-부틸 포스포녹시)메틸]-3-옥소-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 (화합물 3); (15.0 g, 21.67 mmol)을 65 ℃에서 가열시켰다 (오일 조 농축물). 반응 과정을 LC/MS 공정으로 모니터링하였다. 1 h 가열 후, 반응 혼합물은 옅은 황갈색 백색 고체로 변화하였다. 이 지점에서, 대부분의 화합물 3은 모노 des t-부틸 생성물로 전환하였다. 3 h 가열 후, SM의 소비 및 중간체 (모노 des t-부틸화)의 생성물로의 완전한 전환이 관찰되었다.
반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음물에 붓고 (200 mL), 20 min 동안 교반시키고 여과시켰다. 투명 백색 필터 케이크를 물 (600 ml) 및 아세톤 (200 mL)으로 연속적으로 세척하고, 2 h 동안 건조시킨 후, 데시케이터 중 P2O5 상의 고진공하에서 건조시켰다. 고체의 중량: 12.70 g; 순도: 97% (화합물 3) 및 3% (화합물 1) 1H NMR은 아세트산 존재 (1:1) 하에 나타내었다.
아세트산을 제거하기 위해여, 고체를 아세토니트릴 (300 mL)에 녹이고 로타뱁(rotovap) 진공으로 농축시켰다. 이 과정을 아세토니트릴 및 톨루엔 (3 X 300 mL)을 사용하여 2번 반복하였다. 얻어진 고체를 고진공하 50 ℃에서 건조시켰다.
마지막으로, 고체를 아세톤 (400 mL)에 녹이고 여과시키고 건조시켜 N4-(2,2-디메틸-4-[(디히드로겐 포스포녹시)메틸]-3-옥소-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 (화합물 4)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.21 (br s, 2H), 8.16 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.05 (s, 2H), 5.79 (d, 1H, J3PH = 6.6 Hz), 3.67 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 1.44 (s, 6H). LCMS: 체류 시간: 8.52 min.; 순도: 95%; MS (m/e): 581 (MH+). 31P NMR (DMSO-d6): -2.17.
7.3 N4 -(2,2-디메틸-4-[( 디히드로겐 포스포녹시 ) 메틸 ]-3-옥소-5- 피리도[1,4]옥사진 -6-일)-5- 플루오로 - N2 -(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-2,4- 피리미딘디아민 모노 칼슘 염 (화합물 6)의 합성
Figure 112007059553165-pct00026
NaHCO3 (0.17 g, 2.02 mmol) 수용액 (10 mL)을 실온에서 내용물을 교반시키면서 물 (5 mL) 중 N4-(2,2-디메틸-4-[(디히드로겐 포스포녹시)메틸]-3-옥소-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 (0.5 g, 0.86 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 형성된 투명 용액을 적가 방식으로 실온에서 CaCl2 (10 mL 물 중 0.11 g, 0.99 mmol) 수용액 (10 mL)으로 처리하였다. 이러한 첨가를 통해 반응 혼합물로부터 백색 고체의 침전물이 생성되었다. 첨가가 완료된 후, 내용물을 30 min 동안 교반시키고 여과시키고, 물로 세척하고 (40 mL) 건조시켰다. 투명 백색 고체를 물 (30 mL)에 녹이고 교반 플레이트 상에서 끓을때까지 가열시켰다. 용액을 냉각시키고, 여과시키고 건조시켰다. 백색 고체 모으고 고진공하 80 ℃에서 32 h 동안 추가로 건조시켜 0.41 g (83%)의 N4-(2,2-디메틸-4-[(디히드로겐 포스포녹시)메틸]-3-옥소-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 모노 칼슘 염 (화합물 6)을 얻었다.
7.4 전구약물 화합물 8의 합성
Figure 112007059553165-pct00027
N4-(2,2-디메틸-4-[(디-tert-부틸 포스포녹시)메틸]-3-옥소-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 (상기 기술된 바와 같이 제조됨) (0.2 g, 0.29 mmol)을 MeOH(5 mL) 및 Et2O (5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 내용물을 교반시키면서 2N aq. NaOH (0.023 g, 0.58 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 과정을 LC/MS로 모니터링하였다. 교반 8 h 후에, 침전된 고체를 여과시키고 건조시켜 백색 고체로서 N4-(2,2-디메틸-4-메톡시메틸-3-옥소-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 (화합물 8)을 얻었다 (0.11 g, 74%). 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J -8.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.03 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.44 (s, 6H). LCMS: 체류 시간: 12.88 min.; 순도: 92%; MS (m/e): 515 (MH+).
7.5 활성 2,4- 피리미딘디아민 화합물은 동물에서 허용되었다
동물에서 독성을 나타내는 양 미만의 용량에서 활성을 나타내는 생물학적으로 활성인 많은 2,4-피리미딘디아민 화합물의 능력은 이미 이전에 증명되어 있다 (예를 들어, 2003년 1월 31일에 출원된 미국 출원 번호 제10/355,543호 (US 2004/0029902A1), 2003년 1월 31일에 출원된 국제 출원 번호 제PCT/US03/03022호 (WO 03/063794), 2003년 7월 29일에 출원된 미국 출원 번호 제10/631,029호 ( ), 국제 출원 번호 제PCT/US03/24087호 (WO 2004/014382), 2004년 7월 30일에 출원된 미국 출원 번호 제10/903,263호 (US 2005/0234049), 및 국제 출원 번호 제PCT/US2004/24716호 ( ) 참조).
활성 화합물 1의 안정성 약리를 본 연구의 핵심 부분으로 연구하였다 (호흡기, CNS, 심혈관계, 및 HERG). 심혈관계 연구 중 심장 박동수의 약한 감소 및 RR 간격의 증가는 50 mg/kg에서 나타냈고, 50 mg/kg에서의 몇몇 거동 파라미터에의 약한 작용 또한 CNS (Irwin) 연구에서 나타났다. 그렇지 않은 경우에는, 화합물 1이 잘 허용되는 것으로 안정성 약리 연구를 결정하였다. GLP 독성 연구는 음성 돌연변이유발성 및 염색체손상 연구 (에임스 테스트, 염색체 이상, 및 마우스 소핵)를 포함하였다. 래트 및 원숭이에서의 28-일 독성 연구에서, 보다 고용량은 혈액학, 간 아미노전이효소 (단지 래트에서만 경미한 작용), 비장 및 가슴샘 크기 (래트만) 및 골수 세포충실성 (래트 및 원숭이)에 가역 작용을 나타내었다. 래트 연구에서의 면역표현형을 통해, 고용량 래트에서 CD3+ 세포 백분율의 상당한 감소를 밝혔으며, CD45RA+ 세포에서의 상당한 증가는 그후의 회복을 나타내었다. 조직병리학은 고용량에서의 골수 세포충실성에서의 경미한 감소에 대해서만 주목할만 하였다. 항-KLH 항체 평가에서 체액성 면역에 대한 부적당한 작용의 어떠한 증거도 없었다. 최대무작용량 (NOAEL)은 래트에 대해서는 10-30 mg/kg/day, 원숭이에 대해서는 100 mg/kg/day였다.
7.6 약물 화합물 1은 시험관내 검정에서 생물학적으로 활성이었다.
화합물 1은 탈과립시 방출된 트립타제 활성을 측정함으로써 평가된 바와 같이, 약 43 nM의 EC50을 사용하는 용량-의존성 방식에서 제대혈 유도된 원발성 인간 비만 세포 (CHMC)의 FcεRI-의존성 활성화를 차단하였다. 화합물 1은 CHMC의 아이오노마이신-유도 탈과립을 억제하지 않았다. 아이오노마이신은 초기 FcR 신호전달을 회피하는 CHMC 탈과립을 유도하는 칼슘 이오노포어이므로, 이를 통해 화합물 1이 탈과립 그 자체가 아닌 FcR 신호전달에 특이적임이 나타났다. 화합물 1은 또한 LTC4 (EC50= 39nM) 및 시험된 모든 사이토킨 (158nM-462nM 범위의 EC50)의 FcεRI-의존성 생성 및 방출을 억제하였다.
7.7 약물 화합물 1은 류마티스성 관절염의 동물 모델에 효과적이었다.
IC-매개 혈관 부종 (래트에서의 아르투스 반응), 마우스에서의 콜라겐 항체-유도 관절염, 및 콜라겐-유도 관절염의 래트 모델에서 화합물 1의 생물학적 활성을 측정하였다.
7.7.1 아르투스 반응
IC-매개 급성 염증 조직 상처는 혈관염, 혈청병, 전신성 홍반성 낭창, RA, 및 사구체신염을 포함하는 다양한 인간 자가면역 질환과 연관되어 있다. IC-매개 조직 상처에 대한 고전적인 실험 모델은 역 수동 아르투스 (RPA) 반응이다. OVA에 특이적인 항체(토끼 항-OVA IgG)의 피내 주입 후 항원 (난 알부민, OVA)을 정맥내 주입시, 주입 자리에서 부종, 호중구 침윤, 및 출혈을 특징으로 하는 빠른 염증 반응 및 IC의 혈관주위 침착이 나타났다 ([Szalai, et al, 2000, J. Immunol. 164(l):463-468]).
항원/항체 투여 1 시간 전에 래트를 단일한 화합물 1로 경구 치료하는 것은 용량-의존성 방식에 있어 피부 RPA 반응 및 염증 부종을 감소시켰다. 10 mg/kg 화합물 1의 경구 투여는 비히클 대조군과 비교시 80%의 조직 생검으로부터 에반스 블루 염색(Evans blue dye) (OD610)의 혈관외 유출을 억제하였다.
7.7.2 콜라겐 항체-유도 관절염
관절염을 유도하기 위해 항-type II 콜라겐 항체 칵테일이 적용된 마우스 콜라겐 항체-유도 관절염 (CAIA) 모델에서 화합물 1의 항-염증 활성을 평가하였다 이러한 간접 모델은 질환 증상이 빠르게 나타나는 (항체의 IV-주입 후 24-48 hr 내에 발현됨) 전통적인 설치류 콜라겐-유도 관절염 (CIA)과는 상이하며, 관절염은 CIA-감수성 및 CIA-내성 마우스 종 모두에서 유도될 수 있으며, 이는 항체 생성과 독립적으로 염증을 평가할 수 있게 한다.
아르트로겐(Arthrogen)-CIA® 모노클로날 항체 블랜드 (캘리포니아주 테메큘라에 위치한 케미콘 인터네셔널 사(Chemicon International, Inc.)의 제품)를 꼬리 정맥을 통해 정맥내 주입하고 2 일 뒤 복강내 주입하여 Balb/c 마우스에서 CAIA를 유도하였다. 화합물 1의 경구 치료를 항체 투여 후 4 시간 내에 시작하였다 (Day 0). 뒷발에서의 관절염의 중증도를 매일 기록하였다 (발 마다 0 내지 4 스케일, 양쪽 뒷발에서의 스코어의 합). 5 일째, 염수 및 비히클의 두개의 대조군은 질환 발생률 100%를 갖는 피크 임상 스코어에 도달하였다.
화합물 1로 처리한 동물에서는 염증 및 부기의 감소가 나타났고 관절염이 보다 서서히 진행되었다. 화합물 1로의 처리 (b.i.d.)는 단지 비히클로만 처리된 동물과 비교하여 임상적 관절염이 상당히 감소되었는데 (p<0.05), 저용량 레벨의 화합물 1은 관절염 중증도, 질환 발생률, 및 발현 시간이 감소되는 경향을 보였으나, 그 차이는 상당하지 않았다 (p>0.05).
7.7.3 콜라겐-유도 관절염
IC-매개 조직 상처에 대한 실험 모델 중 하나는 설치류에서의 CIA였다 ([Kleinau et al., 2000, J. Exp. Med. 191:1611-1616]). type II 콜라겐 (CII)을 설치류에 주입시, 조직 주위에 부기가 나타남과 동시에 원위관정의 뼈 및 연골의 염증 파괴를 특징적으로 수반하는 면역 반응이 나타났다. 류마티스성 관절염 및 다른 만성 염증 상태의 치료용 약물로서 잠재적으로 사용될 수 있는 화합물을 평가하기 위해 래트의 CIA를 통상적으로 사용하며, 불완전 프로인트(Freund) 아쥬반트 (IFA) 중의 CII를 마우스나 또는 래트의 감수성 종에 주입하여 유도시킨다. 이러한 에멀젼의 투여는 윤활적 과다증식, 단핵 세포의 침윤, 판누스 형성, 및 연골 및 뼈의 파괴를 특징으로 하는 다발관절염을 일으킨다. B-세포 결핍 마우스에서는 관절염이 발현되지 않는 것처럼, CII에 대한 항체가 마우스의 CIA에 대해서 필요조건임은 이전에 잘 보고되어 있었다 ([Svensson et al, 1998, Clin. Exp. Immunol. 111 :521-526]).
선천적 LOU 래트를 0 일에 선척 닭 CII/IFA로 면역화시켰다. 관절염 증상의 발현시 경구 치료를 시작하였다 (10 일). 총 59 마리의 래트를 4개의 용량 레벨 (1, 3, 10, 및 30 mg/kg, q.d. p.o. 섭식) 중 하나의 화합물 1 또는 비히클 대조군으로 처리하였다. 관절 염증도에 기초하는 표준 방법을 사용하여 뒷다리에서의 임상적 관절염 중증도를 매일 기록하였다. 뒷다리의 고분할 디지탈 방사선촬영술을 통해 연구의 결론을 얻었다 (28 일). 이러한 사지에서의 조직병리학적 변화 또한 분석하였다. 고유 CII에 대한 IgG 항체를 ELISA를 통해 4배수로 측정하였다. 고용량 (30 mg/kg) 군으로의 치료 개시 후 7 일 내에 관절염 중증도의 상당한 감소 (p<0.05)가 나타났는데, 이는 연구가 행해지는 동안 계속해서 개선되었다. 28 일 째, 화합물 1의 30 mg/kg 군에서의 2.54 ± 0.98와 비교하여, 비히클로만 처리된 동물에서의 임상적 스코어는 6.08 ± 0.67이었다 (p<0.001). 연구 종결시의 (28일) 맹검(Blinded) 방사선촬영술은 관절 손상: 3.66 ± 0.71 (비히클) vs. 1.63 ± 0.67 (화합물 1) (p< 0.02)에서와 같이 상당한 감소를 나타냈다 (E. Brahn. 2004). 맹검 복합 조직병리학적 연구를 통해 판누스 및 미란(erosion)의 퇴행이 확인되었다: 평균 변형된 맨킨(Mankin) 스코어는 11.8 ± 0.9 (비히클) vs. 3.7 ± 0.9 (30 mg/kg 화합물 1) (p< 0.001)이었다. 고유 CII에 대한 항체는 화합물 1로 처리된 래트에서 감소되지 않았다.
7.8 전구약물 화합물은 경구를 통해 생물학적으로 이용가능하였다.
전구약물 화합물 4의 경구 생체이용률에 대해서 시험하였다. 연구에 있어, 전구약물을 래트의 정맥내 및 경구 투여를 위해 다양한 비히클 (예를 들어 PEG 400 용액 및 CMC 현탁액)에 용해시켰다. 이와 같이, 활성 대사물 화합물 1 화합물 (약물)을 동일한 비히클에서 제제화하고 투여하였다. 전구약물 및/또는 약물의 투여 후, 혈장 시료를 얻어서 추출하였다. 전구약물 및/또는 약물의 혈장 농도를 고성능 액체 크로마토그래피/탠뎀 질량 분석 (LC/MS/MS) 방법을 통해 결정하였다. 혈장 농도 데이타에 기초하여 약력학 분석을 행하였다. 관심있는 약력학 파라미터는 클리어런스 (CL), 항정-상태에서의 분포 부피 (Vss), 반감기 (t1/2), 및 경구 생체이용률 (%F)을 포함한다.
이러한 다양한 약력학 실험의 결과를 도 4 내지 12에 나타내었다.
도 4는, 스프라퀴-도울레이 래트에의 IV 및 PO 투여에 대한 PK 프로파일을 나타낸다. IV 투여를 위해, 화합물 4를 PEG-400에 용해시키고 1 mg/kg의 용량으로 투여하였다. 전구약물 화합물 4의 빠른 소실이 관찰되었고 약물 화합물 1은 목정맥으로부터 얻어진 혈장 시료에서 발견되었다. 동일한 비히클에서 경구적으로 주어졌을 때, 전구약물 화합물 4은 전신에서 존재하지 않은 반면, 고농도의 약물 대사물 화합물 1은 관찰되었다.
도 5는 도 4에 기술된 연구에 있어서의 PK 파라미터를 요약한다. 전구약물 화합물 4는 빠르게 소실되어, 부분적으로 약물 화합물 1로 전환된다. 4 mg/kg의 용량으로 경구적으로 주어졌을 때, 생체이용률은 29.9%로 결정되었다. 이러한 생체이용률 값은 약물 화합물 1이 1 mg/kg의 IV 볼루스 용량으로서 투여된 이전 연구로부터 얻어진 데이타 (이 데이타는 나타내지 않음)에 기초한 것이다.
도 6은 약물 화합물 1 (PEG-400 중 2.5 mg/kg) 또는 전구약물 화합물 4 (PEG-400 중 4 mg/kg)의 경구 투여 후의 스프라퀴-도울레이 래트에서의 약물 화합물 1 노출을 비교한 것이다. AUC/용량에 대한 값은 동일한데, 이는 전구약물 화합물 4는 약물 화합물 1과 동일하게 흡수함을 나타낸다.
도 7은 화합물 1 및 화합물 4 모두에서의 계내 예측값을 사용하여 계산된 cLogD vs pH의 플롯을 보여준다. 화합물 1은 매우 친지성이며 단지 약하게 이온화가능하다 (측정된 용해도는 pH = 7.5에서의 포스페이트 완충액 중에서 1 mcg/ml 미만이였음, 이 데이타는 나타내지 않음). 대조적으로, 화합물 4는 중성 pH에서 매우 극성이였다. 측정된 용해도 값은 pH = 7.5에서 예측된 cLogD 값과 일치하였다.
도 8은 전구약물 화합물 4는 37 ℃의 산성 및 중성 조건 하에 안정함을 증명한다.
도 9는 마이크로좀 제제 중 전구약물 화합물 4의 약물 화합물 1로의 전환을 나타낸다. 제노테크 (Xenotech)로부터 입수한 마이크로좀 제제 중에서는 전구약물 화합물 4가 약물 화합물 1로 전환되지 않았다. 다른 공급원으로부터 입수한 장 및 간 마이크로좀을 사용한 추적 연구에서는, 화합물 4의 화합물 1로의 전환이 관찰되었다 (이 데이타는 나타내지 않음).
도 10은 래트 혈장에서 불안정한 전구약물 화합물 4가 약물 화합물 1로 가수분해됨이 관찰되었으며 화합물 1로의 전환은 포스파타제 효소에 의한 촉매화에 의한 것으로 생각됨을 나타낸다. 래트 혈장 중의 포스파타제 활성의 존재는 포스파타제에 대한 공지된 기질인 p-니트로페닐 포스페이트를 사용하여 확인하였다.
도 11은 상이한 비히클로부터의 전구약물 화합물 4의 흡수를 나타낸다. 약 물 화합물 1과는 달리, 전구약물 화합물 4의 흡수는 제형에 의존하지 않는다. 전구약물 화합물 4는 용액 제형 (PEG-400 및 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)) 및 경질 겔라틴 캡슐에서의 분말에서 동일하게 흡수하였다.
약력학 데이타를 기초로, 시험된 모든 3개의 비히클(PEG-400 용액; CMC 용액; 및 캡슐 중 분말)로부터 전구약물 화합물 4의 경구 생체이용률 (%F)을 약 30%로 결정하였다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식의 N4-(2,2-디메틸-4-[(디히드로겐 포스포녹시)메틸]-3-옥소-5-피리도[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민 또는 그의 염 또는 용매화물인 화합물.
    Figure 112012088173903-pct00050
  2. 제1항의 화합물의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, 알칼리 금속 염인 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 모노- 또는 디-나트륨 염인 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 디나트륨 염인 화합물.
    Figure 112012088173903-pct00051
  6. 제2항에 있어서, 모노- 또는 디-칼륨 염인 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, 디칼륨 염인 제약상 허용되는 염.
  8. 제2항에 있어서, 알칼리 토금속 염인 제약상 허용되는 염.
  9. 제2항에 있어서, 모노칼슘 염인 제약상 허용되는 염.
  10. 제2항에 있어서, 모노- 또는 디-C1-C8알킬아미노 염 또는 암모늄 염인 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염, 및 허용되는 담체, 부형제 및 희석제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는, 대상체에서 하시모토 갑상선염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성 빈혈의 자가면역성 위축성 위염, 자가면역성 뇌척수염, 자가면역성 고환염, 굿패스처병, 자가면역성 혈소판감소증, 교감성 안염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 원발성 담즙성 간경변, 만성 공격적 간염, 궤양성 대장염, 막성 신사구체병증, 전신성 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발성근염-피부근염, 전신성 경화증, 결절성 다발동맥염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창으로부터 선택되는 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 경구 투여용으로 제제화된 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 질환이 류마티스성 관절염인 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 시험관내 검정으로 측정시, 상응하는 약물의 혈청 농도를 이 약물의 비장 단백질 티로신 키나제 (Syk) 억제에 대한 IC50 이상이 되도록 하기에 유효한 화합물의 양을 포함하는 조성물.
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