BR112014031635B1 - Derivados de pró-fármaco de (e)-n-metil-n-( (3-metilbenzofuran-2-il) metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8- tetraidro- 1, 8- naftirindin-3-il) acrilamida - Google Patents

Abstract

derivados de pró-fármaco de (e) -n-metil-n- ((3- metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-3-il)acrilamida. a presente invenção, em parte, é dirigida a derivados de (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)- 3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida, que apresentam significativa solubilidade, estabilidade de estado sólido e perfis de biodisponibilidade. os ditos compostos foram encontrados como sendo efetivos inibidores do metabolismo ácido graxo bacteriano, através da efetiva inibição da adição de (fabl hi) e determinados compostos mostraram ser estáveis aos tratamentos de esterilização por radiação gama, desse modo, sendo bem adequados para a produção de uma formulação estéril, para uso no tratamento de doenças causadas por infecções bacterianas.

Description

Referência Cruzada e Pedidos de Patente Correlacionados

[001] O presente Pedido de Patente reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos, No. 61/661.559, depositado em 19 de Junho de 2012, aqui incorporado integralmente por essa referência.

Antecedentes da Invenção

[002] As infecções causadas por bactérias ou correlacionadas às mesmas representam a principal causa de doença humana em todo o mundo. Infelizmente, a frequência da resistência aos padrões antibacterianos tem se elevado dramaticamente na última década, especialmente, em relação ao Staphylococcus aureus. Assim, por exemplo, tal S. aureus resistente inclui o MRSA, resistente à meticilina, vancomicina, linezolida e diversas outras classes de antibióticos, ou a recentemente descoberta da resistência tipo metalo-beta-lactamase-1 (NDM-1), de Nova Deli, que mostrou produzir resistência bacteriana aos mais conhecidos agentes antibacterianos, incluindo, penicilinas, cefalosporinas, carbapenemos, quinolonas e fluoroquinolonas, macrolideos, etc. Consequentemente, existe uma urgente e não atendida necessidade médica para novos agentes que atuem contra os ataques bacterianos.

[003] Nos últimos anos, os inibidores de FabI, que representam um alvo bacteriano envolvido na síntese do ácido graxo bacteriano, foram desenvolvidos e muitos deles foram considerados promissores com relação a sua potência e tolerabilidade em humanos, incluindo-se um inibidor FabI bastante promissor, o composto de (E)-N-metil-N-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8- naftiridin-3-il)acrilamida. Esse composto, entretanto, tem sido considerado dificil ou impraticável de formular em aceitáveis formulações orais ou parenterais (por exemplo, intravenosa ou subcutânea), além de apresentar acentuada insolubilidade, fraca estabilidade de solução e biodisponibilidade oral. Muitos esforços, há mais de uma década ou mais, foram despendidos para se projetar e sintetizar um composto alternativo que retenha a significativa inibição de FabI após a administração, mas, que apresente aperfeiçoadas características físicas e químicas, que finalmente permitam a prática de formulações orais e parenterais. Até o presente, nenhum composto foi identificado como tendo uma adequada estabilidade no estado sólido em soluções aquosas, em conjunto com excelente biodisponibilidade oral, que é necessária para administração oral e/ou parenteral, e que seja capaz de ser formulado em um produto de fármaco oral e/ou intravenoso ou intramuscular, usando métodos práticos e comumente utilizados na fabricação de formulação estéril.

Resumo da Invenção

[004] A presente divulgação é dirigida para específicos pró-fármacos do composto ativo de (E)-N-metil-N-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8- naftiridin-3-il)acrilamida (composto (IV)), um potente inibidor do metabolismo de ácido graxo bacteriano (através da inibição de FabI). Os compostos de pró-fármaco divulgados podem ser administrados através da rota oral, intravenosa e/ou intramuscular, e uma vez administrados, são submetidos in vivo a uma biotransformação em um ou mais estágios para liberação do composto ativo. Os pró-fármacos divulgados são surpreendentemente estáveis no estado sólido, ao mesmo tempo em que também apresentam alta solubilidade aquosa e propriedades de biodisponibilidade. Assim, por exemplo, um ou mais dos compostos divulgados foram também considerados como surpreendentemente estáveis à esterilização por radiação gama, desse modo, bastante adequados para a produção de uma formulação estéril para uso no tratamento de doenças causadas por infecções bacterianas.

[005] Os compostos aqui providos são compostos representados pela fórmula:

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[006] Assim, por exemplo, a divulgação proporciona um composto representado pela fórmula:

o qual é surpreendentemente estável na forma cristalina e bastante solúvel em soluções aquosas à temperatura ambiente (por exemplo, temperatura de 25°C).

Breve Descrição das Figuras

[007] A figura 1 ilustra perfis de concentração versus tempo médio de plasma dos compostos divulgados, em um nivel de dosagem de 5 mg/kg em cães machos e ratazanas fêmeas.

[008] A figura 2 ilustra uma farmacocinética comparativa dos compostos divulgados em cães, após a administração através de infusão intravenosa.

[009] A figura 3 ilustra a correlação da exposição (AUC) com niveis de dosagem oral dos compostos divulgados em (A) cães, e (B) ratos.

[010] As figuras 4-7 ilustram espectros de XRPD de diversos compostos divulgados.

Descrição Detalhada da Invenção - Introdução

[011] A presente divulgação, de um modo geral, é dirigida para os compostos que são, parcialmente, por exemplo, solúveis e estáveis em água e/ou outros solventes, por exemplo, à temperatura ambiente, com um aceitável pH, tal como, um pH entre cerca de 4 e cerca de 8, por exemplo, um pH de cerca de 6 ou cerca de 7. - Definições

[012] Por conveniência, antes de iniciar a descrição da presente invenção, determinados termos empregados no relatório, exemplos e reivindicações anexas serão aqui explicados. Essas definições devem ser lidas tendo em vista o restante da divulgação e assim entendidas por um especialista versado na técnica. A menos que de outro modo indicado, todos os termos técnicos e científicos aqui usados apresentam o mesmo significado que os comumente entendidos por uma pessoa de conhecimento e habilidade comuns no segmento da técnica.

[013] Os artigos "um" e "uma" são aqui usados para referência a um ou mais de um (isto é, a pelo menos um) do objetivo gramatical do artigo. Assim, por exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.

[014] 0 termo "incluindo" é aqui usado com o significado de "incluir, mas sem que seja a isso limitado". "Incluindo" e "incluindo sem que seja a isso limitado" são usados intercambiavelmente.

[015] O termo "FabI" é reconhecido no segmento da técnica e se refere à enzima bacteriana acreditada de funcionar como uma proteína redutase, portadora de enoil-acila (ACP), na etapa final de quatro reações envolvidas em cada ciclo da biossintese de ácido graxo bacteriano. Essa enzima é acreditada de ser amplamente distribuída nas bactérias e plantas.

[016] O termo "inibidor de enzima" se refere a qualquer composto que impeça uma enzima de efetivamente desempenhar suas respectivas funções bioquímicas. Portanto, um "inibidor de FabI" é qualquer composto que inibe a FabI de desempenhar sua função bioquímica. A quantidade de inibição da enzima por qualquer composto irá variar e será aqui descrito mais adiante.

[017] 0 termo "agente antibiótico" ou "agente antibacteriano" deve significar qualquer fármaco que seja útil no tratamento, prevenção ou que, de outro modo, reduza a gravidade de qualquer distúrbio bacteriano, ou quaisquer complicações advindas do mesmo, incluindo quaisquer dos condicionamentos, doenças ou complicações que surgem de tais distúrbios e/ou que aqui serão descritos. Os agentes antibióticos incluem, por exemplo, cefalosporinas, quinolonas e fluoroquinolonas, penicilinas e inibidores de beta-lactamase, carbapenemos, monobactamas, macrolideos e lincosamidas, glicopeptideos, rifampina, oxazolidinonas, tetraciclinas, aminoglicosideos, estreptograminas, sulfonamidas, e similares. Outras categorias gerais de agentes antibióticos e antibacterianos que podem fazer parte de uma composição principal incluem aqueles agentes conhecidos dos especialistas versados na técnica como antibióticos e que se qualificam (com termos definidos se dispondo entre aspas): "artigos de fármaco", reconhecidos na Farmacopeia Oficial dos Estados Unidos ou Formulário Oficial Nacional (ou qualquer suplemento dos mesmos); "novo fármaco" e "novo fármaco animal", aprovados pela FDA dos Estados Unidos, como aqueles termos usados no Titulo 21 do Código de Leis dos Estados Unidos; quaisquer fármacos que necessitam de aprovação de uma entidade governamental, nos Estados Unidos ou no exterior ("fármaco aprovado"); qualquer fármaco que seja necessário de obter aprovação regulatória, de modo a atender ao parágrafo 21 U.S.C. §355(a) ("fármaco regulatório aprovado"); qualquer agente que é ou que foi submetido a uma aplicação de fármaco humano, de acordo com o parágrafo 21 U.S.C. §379(g) ("fármaco humano") . (Todas as referências ao Código estatutário para essa definição se referem ao dito Código, quando da data de depósito original do Pedido de Patente provisório, a partir do qual o presente Pedido de Patente reivindica prioridade). Outros agentes antibióticos e antibacterianos são aqui divulgados e são conhecidos dos especialistas versados na técnica. Em determinadas modalidades, o termo "agente antibiótico" não inclui nenhum agente inibidor de FabI, de modo que as combinações da presente invenção em algumas circunstâncias irão incluir um agente que seja inibidor de FabI e outro agente que não seja tal inibidor.

[018] O termo "doença", conforme aqui usado, se refere a qualquer doença causada ou correlacionada à infecção por um organismo.

[019] O termo "doença bacteriana", conforme aqui usado, se refere a qualquer doença causada ou correlacionada à infecção por bactéria.

[020] O termo "cis" é reconhecido no segmento da técnica e se refere à disposição de dois átomos ou grupos de átomos em torno de uma dupla ligação, de modo que os átomos ou grupos de átomos se encontram no mesmo lado da dupla ligação. As configurações "cis" são normalmente rotuladas de configurações (Z) .

[021] 0 termo "substancialmente o mesmo", quando usado para descrever padrões de difração de pó por raios X, significa incluir os padrões com picos que estão dentro de um desvio padrão de ±0,2 20.

[022] O termo "trans" é reconhecido no segmento da técnica e se refere à disposição de dois átomos ou grupos de átomos em torno de uma dupla ligação, de modo que os átomos ou grupos de átomos se encontram nos lados opostos da dupla ligação. As configurações "trans" são normalmente rotuladas de configurações (E).

[023] 0 termo "agente terapêutico" é reconhecido no segmento da técnica e se refere a qualquer porção quimica que é uma substância biológica, fisiológica ou farmacologicamente ativa, que atua localmente ou sistemicamente em um sujeito. Exemplos de agentes terapêuticos, também referidos como "fármacos", são descritos em referências de literatura bem conhecidas, tais como, The Merck Index, The Physicians Desk Reference, e The Pharmacological Basis of Therapeutics, e incluem, sem limitação, medicamentos; vitaminas; suplementos minerais; substâncias usadas para o tratamento, prevenção, diagnóstico, cura e alivio de uma enfermidade ou doença; substâncias que afetam a estrutura ou função do corpo; ou pró-fármacos, que se tornam biologicamente ativos ou mais ativos após terem sido colocados em um ambiente fisiológico. Agentes antibióticos e antibacterianos, e inibidores de FabI são exemplos de agentes terapêuticos.

[024] 0 termo "efeito terapêutico" é reconhecido no segmento da técnica e se refere a um efeito local ou sistêmico em animais, particularmente, em mamiferos, mais particularmente, em humanos, causados por uma substância farmacologicamente ativa. Assim, o termo significa qualquer substância idealizada para uso no diagnóstico, cura, alivio, tratamento ou prevenção de doença, ou na intensificação de um desejável desenvolvimento fisico ou mental e/ou de condicionamentos em um animal ou humano. A frase "quantidade terapeuticamente efetiva" significa aquela quantidade de uma determinada substância que produz algum desejado efeito local ou sistêmico, numa proporção razoável de beneficio/risco aplicável a qualquer tratamento. A quantidade terapeuticamente efetiva de tal substância irá variar, dependendo do sujeito e da condição da doença que está sendo tratada, do peso e da idade do sujeito, da gravidade da condição da doença, do modo de administração e outros fatores, que podem ser facilmente determinados por um especialista versado na técnica. Assim, por exemplo, determinadas composições da presente invenção podem ser administradas numa quantidade suficiente para produzir uma proporção razoável de beneficio/risco aplicável a um determinado tratamento.

[025] O termo "quirálico" é reconhecido no segmento da técnica e se refere às moléculas que apresentam a propriedade de não se sobrepor ao padrão de imagem refletida, enquanto o termo "aquirálico" se refere às moléculas que são sobrepostas no seu padrão de imagem refletida. Uma molécula pró-quirálica é uma molécula que tem o potencial de ser convertida a uma molécula quirálica em um processo especifico.

[026] Os compostos da presente divulgação podem conter um ou mais centros quirálicos e/ou duplas ligações e, portanto, existem como isômeros geométricos, enantiômeros ou diastereômeros. Os enantiômeros e diastereômeros podem ser designados pelos simbolos "( + )", "R" ou "S", dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono estereogênico, porém, um especialista versado na técnica irá reconhecer que uma estrutura poderá indicar, implicitamente, um ou mais centros quirálicos. As misturas de enantiômeros ou diastereômeros podem ser designadas por "(±)" na nomenclatura, mas, um especialista versado na técnica irá reconhecer que uma estrutura poderá, implicitamente, indicar um centro quirálico. Os isômeros geométricos, resultantes da disposição dos substituintes em torno de uma dupla ligação de carbono-carbono, ou da disposição de substituintes em torno de um anel cicloalquilico ou heterociclico, podem também existir nos compostos da presente invenção. O simbolo indica uma ligação que pode ser simples, dupla ou tripla, conforme aqui descrito. Os substituintes em torno de uma dupla ligação carbono-carbono são designados como sendo de configuração "Z" ou "E", onde os termos "Z" e "E" são usados de acordo com os padrões da IUPAC. A menos que de outro modo especificado, as estruturas que ilustram duplas ligações incluem ambos os isômeros "E" e "Z". Os substituintes em torno de uma dupla ligação carbono- carbono, alternativamente, podem ser referidos como "eis" ou "trans", onde "cis" representa os substituintes do mesmo lado da dupla ligação, e "trans" representa os substituintes nos lados opostos da dupla ligação. A disposição de substituintes em torno de um anel carbociclico pode também ser designada como "cis" ou "trans". 0 termo "cis" representa os substituintes do mesmo lado do plano do anel, e o termo "trans" representa os substituintes nos lados opostos do plano do anel. As misturas de compostos em que os substituintes são dispostos nos mesmos lados e nos lados opostos do plano do anel são designadas por "cis/trans" ou "Z/E."

[027] 0 termo "estereoisômeros" quando aqui usado consiste de todos os isômeros geométricos, enantiômeros ou diastereômeros. A presente invenção inclui diversos estereoisômeros desses compostos e misturas dos mesmos. Os isômeros de conformação e os rotâmeros dos compostos divulgados são também contemplados.

[028] Os enantiômeros e diastereômeros individuais dos compostos da presente invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou estereogênicos, ou através da preparação de misturas racêmicas seguido de métodos de resolução bem conhecidos para os especialistas versados na técnica. Esses métodos de resolução são exemplificados por: (1) fixação de uma mistura de enantiômeros a um agente quirálico auxiliar, separação da mistura resultante dos diastereômeros mediante recristalização ou cromatografia e liberação do produto oticamente puro do agente auxiliar; (2) formação de sal empregando um agente de resolução oticamente ativo; (3) separação direta da mistura de enantiômeros óticos nas colunas cromatográficas de liquido quirálico; ou (4) resolução cinética usando reagentes estéreo-seletivos quimicos ou enzimáticos. As misturas racêmicas podem também apresentar resolução dentro de seus componentes enantiômeros através de métodos bem conhecidos, tais como, cromatografia gasosa de fase quirálica ou cristalização do composto em um solvente quirálico. As sinteses estéreo- seletivas, que se constituem de uma reação quimica ou enzimática na qual um único reagente forma uma mistura desigual de estereoisômeros durante a criação de um novo estereocentro ou durante a transformação de um estereocentro já existente, são bem conhecidas no segmento da técnica. As sinteses estéreo-seletivas incluem as transformações enantio-seletivas e diastereo-seletivas. Por exemplo, consultar Carreira e Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.

[029] Os compostos aqui divulgados podem existir tanto na forma solvatada, como na forma não solvatada, com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, água, etanol e similares, sendo ainda idealizado que a invenção inclua ambas as formas solvatada e não solvatada. Os compostos aqui divulgados podem existir em uma única ou múltiplas formas cristalinas, ou como compostos polimorfos. Em uma modalidade, o composto é amorfo. Em outra modalidade, o composto é um único polimorfo. Em ainda outra modalidade, o composto é uma mistura de formas polimorfas. Em outra modalidade, o composto se apresenta numa forma cristalina.

[030] A invenção também inclui compostos isotopicamente rotulados, que são idênticos aos aqui divulgados, exceto em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, 2H, 3H, 13C, “C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 1 q q z- t , F, e Cl, respectivamente. Assim, por exemplo, um composto da invenção pode apresentar um ou mais átomos de H substituído por deutério.

[031] Determinados compostos isotopicamente rotulados (por exemplo, aqueles rotulados por 3H e 14C) são de utilidade na composição e/ou nos ensaios de distribuição do tecido do substrato. Os isótopos contendo tritio (isto é, 3H) e os isótopos de carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua fácil preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, como, por exemplo, o deutério (isto é, 2H) , pode produzir determinadas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica (por exemplo, aumento do tempo de meia vida in vivo ou exigências de dosagens reduzidas) e, consequentemente, podem ser preferidos em determinadas circunstâncias. Os compostos isotopicamente rotulados da invenção, geralmente, podem ser preparados pelos procedimentos seguintes, como, por exemplo, análogos aos divulgados nos exemplos aqui apresentados, mediante substituição de um reagente isotopicamente rotulado por um reagente não isotopicamente rotulado.

[032] 0 termo "ED50" é reconhecido no segmento da técnica. Em determinadas modalidades, ED50 significa a dose efetiva de um fármaco que produz 50% de sua máxima resposta ou efeito, ou alternativamente, a dose que produz uma predeterminada resposta em 50% de pessoas submetidas a testes ou preparações. O termo "LD50" é também reconhecido no segmento da técnica. Em determinadas modalidades, LD50 significa a dose de um fármaco que é letal em 50% de pessoas submetidas a testes. O termo "indice terapêutico" é um termo reconhecido no segmento da técnica que se refere ao indice terapêutico de um fármaco, definido como ED50/LD50.

[033] 0 termo "Ki" é reconhecido no segmento da técnica e se refere à constante de dissociação do complexo inibidor de enzima.

[034] O termo "antimicrobiano" é reconhecido no segmento da técnica e se refere à capacidade dos compostos aqui divulgados de prevenir, inibir ou destruir o crescimento de micróbios, tais como, bactérias, fungos, protozoários e virus.

[035] 0 termo "antimicrobiano" é reconhecido no segmento da técnica e se refere à capacidade dos compostos aqui divulgados de prevenir, inibir ou destruir o crescimento de micróbios de bactérias.

[036] 0 termo "micróbio" é reconhecido no segmento da técnica e se refere a um organismo microscópico. Em determinadas modalidades, o termo micróbio é aplicado para bactérias. Em outras modalidades, o termo se refere a formas patogênicas de um organismo microscópico.

[037] 0 termo "alquila" conforme aqui usado, se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada, tal como, um grupo de cadeia reta ou ramificada de 1-6, 1-4 ou 1-3 de átomos de carbono, aqui referidos como Ci-Cgalquila, Ci-C4alquila, e Ci-Csalquila, respectivamente. Exemplos de grupos alquila incluem, sem que seja a isso limitado, metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-l-propila, 2- metil-2-propila, 2-metil-l-butila, 3-metil-l-butila, 3- metil-2-butila, 2,2-dimetil-l-propila, 2-metil-l-pentila, 3-metil-l-pentila, 4-metil-l-pentila, 2-metil-2-pentila, 3- metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-l-butila, 3,3-dimetil-l-butila, 2-etil-l-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, etc.

[038] Além disso, o termo "alquila" (ou "alquila inferior") inclui as "alquilas substituídas", que se referem a porções alquila tendo substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura do hidrocarboneto. Esses substituintes podem incluir, por exemplo, um grupo hidroxila, carbonila (tal como, uma carboxila, uma alcoxicarbonila, uma formila ou uma acila), um grupo tiocarbonila (tal como, um tioéster, um tioacetato ou um tioformiato), um grupo alcoxila, fosforila, fosfonato, fosfinato, fosfato, amino, amido, amidina, imina, ciano, nitro, azido, sulfidrila, alquiltio, sulfato, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, sulfonila, heterociclila, aralquila ou uma porção aromática ou heteroaromática. Deve ser entendido pelos especialistas versados na técnica que as porções substituídas na cadeia de hidrocarboneto podem ser auto-substituidas, caso apropriado. Assim, por exemplo, os substituintes de um grupo alquila substituído podem incluir formas substituídas e não substituídas de amino, azido, imino, amido, fosforila, (incluindo fosfonato, fosfinato e fosfato), sulfonila (incluindo sulfato, sulfonamido, sulfamoila e sulfonato), e grupos silila, assim como, éteres, alquiltios, carbonilas (incluindo cetonas, aldeídos, carboxilatos e ésteres), nitrila e isonitrila, e similares.

[039] O termo "arila" é reconhecido no segmento da técnica e se refere a grupos aromáticos de um único anel, contendo 5, 6 e 7 membros, que podem incluir de zero a quatro heteroátomos, por exemplo, benzeno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e similares. Os grupos arila que apresentam heteroátomos na estrutura do anel podem também ser referidos como grupos "heteroarila" ou "heteroaromáticos". 0 anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições do anel pelos substituintes descritos acima, por exemplo, halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, fosfato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, cetona, aldeido, éster, heterociclila, porções aromáticas ou heteroaromáticas, -CF3, -CN, ou similares. 0 termo "arila" também inclui sistemas de anéis policiclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos, em que dois ou mais átomos de carbono são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos"), onde pelo menos um dos anéis é aromático e, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas.

[040] O termo "aralquila" ou "arilalquila" é reconhecido no segmento da técnica e se refere a um grupo alquila substituído por um grupo arila (por exemplo, um grupo aromático ou heteroaromático).

[041] 0 termo "carbociclo" é reconhecido no segmento da técnica e se refere a um anel aromático ou não aromático, no qual cada átomo do anel é carbono.

[042] 0 termo "cicloalquila" conforme aqui usado se refere a um grupo hidrocarboneto monocíclico saturado ou parcialmente insaturado, por exemplo, de 3-6, 4-6 carbonos, aqui referidos, por exemplo, como "Ca-gcicloalquila" or "C4- scicloalquila," e derivado de um cicloalcano. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem que seja a isso limitado, cicloexano, cicloexeno, ciclopentano, ciclobutano, ciclopropano ou ciclopenteno.

[043] Os termos "halo" ou "halogênio", conforme aqui usados, se referem a F, Cl, Br, ou I.

[044] 0 termo "heteroarila", conforme aqui usado, se refere a um sistema de anel monociclico aromático de 4 a 6 membros, contendo um ou mais heteroátomos, por exemplo, um a três heteroátomos, tais como, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Quando possivel, o dito anel heteroarila pode ser ligado ao radical adjacente através do carbono ou nitrogênio. Exemplos de anéis heteroarila incluem, sem que seja a isso limitado, furano, benzofurano, tiofeno, pirrol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina e pirimidina.

[045] Os termos "hidróxi" e "hidroxila", conforme aqui usado, se referem ao radical -OH.

[046] 0 termo "nitro" é reconhecido no segmento da técnica e se refere a -NO2; o termo "halogênio" é reconhecido no segmento da técnica e se refere a átomos de -F, -Cl, -Br ou -I; o termo "sulfidrila" é reconhecido no segmento da técnica e se refere a -SH; o termo "hidroxila" significa - OH; e o termo "sulfonila" é reconhecido no segmento da técnica e se refere a -S02~. "Halogeneto" designa o correspondente anion dos halogênios, e pseudo-halogeneto tem a definição estabelecida na página 560 da publicação "Advanced Inorganic Chemistry", de autoria de Cotton e Wilkinson, Interscience Publishers, 1966.

[047] A definição de cada expressão, por exemplo, alquila, m, n e similares, quando ocorre mais de uma vez em qualquer estrutura, é idealizada de ser independente de sua definição, em qualquer local da mesma estrutura.

[048] Os termos triflila, tosila, mesila e nonaflila são reconhecidos no segmento da técnica e se referem a grupos trifluorometanossulfonila, p-toluenossulfonila, metanossulfonila e nonafluorobutanossulfonila, respectivamente. Os termos triflato, tosilato, mesilato e nonaflato são reconhecidos no segmento da técnica e se referem a grupos funcionais de trifluorometanossulfonato, p-toluenossulfonato, metanossulfonato e nonafluorobutanossulfonato, e moléculas contendo os ditos grupos, respectivamente.

[049] As abreviações Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts e Ms representam metila, etila, fenila, trifluorometanossulfonila, nonafluorobutanossulfonila, p- toluenossulfonila e metanossulfonila, respectivamente. Uma lista mais completa das abreviações utilizadas pelos quimicos orgânicos de especialidade na técnica aparece na primeira página de cada volume do Journal of Organic Chemistry; essa lista é tipicamente apresentada em uma tabela intitulada Standard List of Abbreviations.

[050] Determinados compostos contidos nas composições aqui divulgadas podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas especificas. Além disso, os polímeros da presente invenção podem ser também oticamente ativos. A presente divulgação contempla todos esses compostos, incluindo os isômeros "cis" e "trans", enantiômeros (K) e (S), diastereômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, as misturas racêmicas dos mesmos, e outras misturas dos mesmos, desde que se enquadrem dentro do escopo da presente invenção. Adicionais átomos de carbono assimétricos podem estar presentes em um substituinte, tal como, um grupo alquila. Todos esses isômeros, assim como, as misturas dos mesmos, são idealizados de serem incluidos na presente invenção.

[051] Se, por exemplo, um especifico enantiômero de um composto aqui divulgado for desejado, o mesmo pode ser preparado por sintese assimétrica, ou por derivação com um auxiliar quirálico, onde a resultante mistura diastereomérica é separada e o grupo auxiliar é clivado, de modo a prover os enantiômeros desejados puros. Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico, tal como, um grupo amino, ou um grupo funcional acidico, tal como, um grupo carboxilico, são formados sais diastereoméricos com um apropriado ácido ou base oticamente ativo, seguido da etapa de resolução dos distereômeros formados, mediante cristalização fracionária ou meios cromatográficos bem conhecidos no segmento da técnica, com subsequente recuperação dos enantiômeros puros.

[052] O termo "pró-fármaco" se refere a um derivado de um composto ativo (fármaco) que se submete a uma transformação sob as condições de uso, por exemplo, dentro do corpo, de modo a liberar o fármaco ativo. Os pró-fármacos são frequentemente, mas não necessariamente, farmacologicamente inativos, até serem convertidos no fármaco ativo.

[053] Deverá ser entendido que "substituição" ou "substituído por" inclui a implicita provisão de que a dita substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não se submete espontaneamente à uma transformação, tal como, um rearranjo, ciclização, eliminação ou outro tipo de reação.

[054] O termo "substituído" é também contemplado para incluir todos os permissiveis substituintes de compostos orgânicos. Em um amplo aspecto, os permissiveis substituintes incluem substituintes aciclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbociclicos e heterociclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, aqueles descritos acima. Os substituintes permissiveis podem ser um ou mais e idênticos ou diferentes compostos orgânicos apropriados. Para fins da presente divulgação, os heteroátomos, como, por exemplo, nitrogênio, podem apresentar substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissiveis de compostos orgânicos aqui descritos, que satisfazem às valências dos heteroátomos. A presente divulgação não é idealizada de ser limitada de nenhum modo pelos substituintes permissiveis de compostos orgânicos.

[055] Para fins da presente divulgação, os elementos quimicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica de Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 61a. Edição, 1986-1987, na capa interna. Também, para fins da presente divulgação, o termo "hidrocarboneto" é contemplado para incluir todos os compostos permissiveis tendo pelo menos um hidrogênio e um átomo de carbono. Em um amplo aspecto, os hidrocarbonetos permissiveis incluem os compostos orgânicos aciclicos e ciclicos, ramificados e não ramificados, carbociclicos e heterociclicos, aromáticos e não aromáticos, que podem ser substituídos ou não substituídos.

[056] A definição de cada expressão, por exemplo, alquila inferior, m, n, p, e similares, quando ocorrem mais de uma vez em qualquer estrutura, é idealizada de ser independente de sua definição em qualquer local da mesma estrutura.

[057] 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" é reconhecido no segmento da técnica e se refere aos sais de adição de ácido inorgânicos e orgânicos, relativamente não tóxicos, ou aos sais de compostos de adição de base inorgânicos ou orgânicos, incluindo, por exemplo, aqueles contidos nas composições da presente invenção.

[058] 0 termo "tratamento" inclui qualquer efeito, por exemplo, diminuição, redução, modulação ou eliminação, que resulta na melhoria do condicionamento doentio, enfermidade, distúrbio e similares.

[059] 0 termo tratamento "profilático" ou "terapêutico" é reconhecido no segmento da técnica e se refere à administração ao hospedeiro de uma ou mais das composições para administração. 0 tratamento é administrado antes da manifestação clinica do condicionamento doentio indesejado (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro), nesse caso, o tratamento é profilático, isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento de um condicionamento doentio indesejado, enquanto que se o tratamento for administrado após a manifestação do condicionamento indesejado, o dito tratamento é terapêutico (isto é, é idealizado de diminuir, aliviar ou manter o condicionamento indesejado existente ou os efeitos colaterais do mesmo).

[060] Um "paciente", "sujeito" ou "hospedeiro" a ser tratado pelo método de administração pode significar qualquer animal humano ou não humano. Os animais não humanos incluem os animais de estimação (por exemplo, gatos, cães) e os animais criados para consumo (isto é, os animais que servem de alimentação), tais como, vacas, porcos, galinhas.

[061] O termo "mamifero" é conhecido no segmento da técnica e exemplos de mamiferos incluem a raça dos humanos, primatas, bovinos, suinos, caninos, felinos e roedores (por exemplo, camundongos e ratos).

[062] 0 termo "biodisponibilidade" é reconhecido no segmento da técnica e se refere a uma forma de divulgação de administração que permite à mesma ou a uma porção da quantidade administrada ser absorvida, incorporada ou, de outro modo, fisiologicamente disponível para um sujeito ou paciente, ao qual a mesma é administrada.

[063] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" é reconhecido no segmento da técnica e se refere a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como, um agente de carga líquido ou sólido, um diluente, um excipiente, um solvente ou material encapsulador, envolvido na condução ou transporte de qualquer composição ou componente dependente do mesmo, de um órgão ou porção de corpo para outro órgão ou porção de corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com a composição principal e seus componentes, e não ser prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como, dextrose, lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como, amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, tais como, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropil- metilcelulose (HPMC) e acetato de celulose; (4) pó de tragacanto; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como, manteiga de cacau e graxas de supositório; (9) óleos, tais como, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafroa, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como, propilenoglicol; (11) polióis, tais como, glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, tais como, oleato de etila, behenato de glicerila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tampões, tais como, hidróxido de magnésio e hidróxido de aluminio; (15) ácido alginico; (16) água isenta de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etilico; (20) soluções tampões de fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis e não tóxicas empregadas nas formulações farmacêuticas. Os excipientes divulgados podem servir a mais de uma função. Por exemplo, os agentes de carga ou aglutinantes podem também servir como agentes desintegrantes, agentes de fluidez, agentes antiaderentes, lubrificantes, adoçantes e similares.

[064] Os equivalentes contemplados das composições aqui descritas incluem as composições que de outro modo são correspondentes, e que apresentam as mesmas propriedades gerais dos mesmos, em que são feitas uma ou mais simples variações de substituintes ou componentes, que não afetam adversamente as características das composições de interesse. Em geral, os componentes das composições da divulgação podem ser preparados pelos métodos ilustrados no esquema geral de reação e procedimentos escritos, como os descritos adiante, ou através de modificações dos mesmos, utilizando materiais de partida e reagentes facilmente disponíveis e convencionais procedimentos de síntese. Nessas reações é também possível se fazer uso de alternativas que são por si só conhecidas, mas, não aqui mencionadas.

[065] Os compostos divulgados podem ser caracterizados por meio de difração de pó por raios X (XPRD) . Um espectro de XPRD pode ser obtido com um erro de medição, dependendo das condições de medição. Em particular, as intensidades em um espectro de XPRD podem flutuar, dependendo das condições de medição. Portanto, deve ser entendido que os compostos que proporcionam quaisquer espectros de XPRD substancialmente iguais ao do espectro divulgado se adéquam dentro do escopo da presente divulgação. Os especialistas versados na técnica podem facilmente julgar a substancial identidade dos espectros de XPRD.

[066] Geralmente, um erro de medição do ângulo de difração para uma difração de pó por raios X é de cerca de 5% ou menos, e esse grau do erro de medição deve ser levado em consideração com relação aos ângulos de difração. Assim, por exemplo, os ângulos de difração podem ser relatados com um erro de medição de ±1°, ±2°, ±3°, ou ±5° 20.

- Compostos

[067] A presente invenção divulga, por exemplo, os compostos representados pela fórmula (I):

em que Rj. e R2, cada qual independentemente, é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, um metal alcalino, NH4+, NH+-(R3)3, NH2+-(R3)2, e NH3+-(R3), OU RX e R2 considerados juntos constituem um metal alcalino terroso; e R3 é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo que consiste de Ci-galquil-, hidróxiCi-galquil-, arila (por exemplo, fenila) e arilCi-galquila.

[068] Em determinadas modalidades, Ri e R2 representam, individualmente, NH3+-(R3); ou Ri e R2 representam H; e um de Ri e R2 representa NH4+ ou NH3+-(R3). Assim, por exemplo, R3 pode ser -CH2CH2OH.

[069] Em determinadas modalidades, Ri e R2 representam um metal alcalino. Os metais alcalinos são encontrados no Grupo 1 da Tabela Periódica e apresentam somente um elétron na sua estrutura externa. Exemplos de metais alcalinos incluem litio, sódio e potássio. Em determinadas modalidades, por exemplo, o metal alcalino é sódio ou potássio.

[070] Em outras modalidades, R4 e R2 quando considerados juntos constituem um metal alcalino terroso. Os metais alcalinos terrosos são encontrados no Grupo 2 da Tabela Periódica e apresentam um número de oxidação +2. Exemplos de metais alcalinos terrosos incluem berilio, magnésio e cálcio. Em determinadas modalidades, por exemplo, o metal alcalino terroso é cálcio ou magnésio.

[071] Em algumas modalidades, Ri e R2 quando considerados juntos constituem um metal dos Grupos 8-12 da Tabela Periódica, apresentando um número de oxidação +2, tais como, ferro, niquel, cobre e zinco; ou +3, tal como, ferro. Em algumas modalidades, o metal é, por exemplo, ferro ou zinco.

[072] Em outra modalidade, Rx e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e uma porção de amónia, representada por NH3+-(R3). Em determinadas modalidades, um dentre Rx ou R2 representa H; se Rx for H, R2 será uma porção de amónia representada por N(R2)4+ (por exemplo, NH3+-(R3)), ou se R2 for H, Ri será uma porção de amónia representada por N(R3)4+ (por exemplo, NH3+-(R3)). Alternativamente, ambos Ri e R2 podem ser individualmente NH3+-(R3) . Em determinadas modalidades, a porção de amónia é selecionada do grupo que consiste de amónio, metilamônio, dimetilamônio, etilamônio, dietilamônio, etanolamônio, dietanolamônio, e trietanolamônio.

[073] Em algumas modalidades, é proporcionado um composto representado, por exemplo, pela fórmula:

ou seja, o sal de bis-etanolamônio de ((E)-6- [(N-metil-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)-2- oxo-3,4-diidro-l,8-naftiridin-1(2H)-il]metilfosfato; (composto 10).

[074] Em outras modalidades, é provido um composto representado pela fórmula:

ou seja, o sal dissódico de metilbenzofuran-2-il)met11)amino)-3-oxoprop-1-en-1-i1)-2- oxo-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)-il]metilfosfato; (composto 9); ou o composto de fórmula:

ou seja, o sal dipotássico de ((E)-6- [(N-metil-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)-2- oxo-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)-il]metilfosfato; (composto 11).

[075] Em ainda outra modalidade, um composto representativo é representado pela fórmula:

ou seja, o sal de bis-amônio de ((E)-6- [(N-metil- ( (3— metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)-2- oxo-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)-il]metilfosfato; (composto 14).

[076] Exemplos de compostos aqui proporcionados podem ser representados pelas fórmulas:

ou seja, o sal de monometanolamônio de ((E)-6- [(N-metil- ((3-metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)- 2-OXO-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)-il]metilfosfato;

ou seja, o sal de monoamônio de ((E)-6- [(N-metil-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)-2- oxo-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)-il]metilfosfato;

ou seja, o sal monossódico de ((E)-6- [(N-metil-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)-2- oxo-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)-il]metilfosfato; e

ou seja, o composto de ((E)-6- [(N-metil-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)-2- oxo-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)-il]metilfosfato; (composto V).

[077] Também aqui são contemplados os compostos representados pela fórmula:

onde Ri e R2 podem ser independentemente selecionados de H e -C (R10R10)-0-C (0)-Ru, em que Rio é independentemente selecionado de H e Ci-6alquila (por exemplo, metila) ; Ru é selecionado do grupo que consiste de Ci-galquila (por exemplo, metila) , Ca-gcicloalquila, fenila, -O-Ci-6alquila (por exemplo, -O-CH3 ou -O-C2H5) , -O-Cs-gcicloalquila, e -0- fenila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos.

[078] Também, são aqui providos os compostos representados pela fórmula:

em que R2Q é selecionado do grupo que consiste de Ci-galquila (opcionalmente, substituído por hidroxila, NR23NR24, (em que R23 e R24 são independentemente selecionados para cada ocorrência dentre H, -C (0)-Ci-6alquila, Ci-6alquila, ou quando considerados juntos formam um composto heterociclico) , hidroxila, -O-Ci-6alquila, ou C(O)-Ci- 6alquila), -CH2-CH (CO2R2I)-NHR22, -Ci-6alquil-C (0) 0-R2i, fenila e C3-6cicloalquila; em que R2I é independentemente selecionado de cada ocorrência de H e Ci-ealquila, e R22 é selecionado de H e -C (0)-Ci-6alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[079] Em outras modalidades, são aqui providos compostos representados pela fórmula:

em que R30 é selecionado do grupo que consiste de H, -O-Ci- 6alquila (por exemplo, -O-etila) e Ci-6alquila (por exemplo, t-butila), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[080] Também, são aqui providos os compostos representados pela fórmula:

em que R40 é selecionado de H e Ci-ealquila (por exemplo, metila), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[081] Em outras modalidades, são aqui providos os compostos representados pela fórmula:

em que R50 é um residuo de aminoácido. Assim, por exemplo, R50 pode ser selecionado do grupo que consiste de -CR5IR52- NR53R54, onde R51 e R52 são independentemente selecionados do grupo que consiste de Ci-4alquila, opcionalmente substituído por carbóxi ou amino (por exemplo, metila, isopropila, hidrogênio) , e R5s e R54 representam hidrogênio; ou R51 e R53 considerados juntos com os átomos aos quais estão fixados formam um anel de 5 membros (por exemplo, um resíduo de prolina) e R52 e R54 representam H. Em outra modalidade, R51 e R52 são independentemente selecionados do grupo que consiste de Ci-4alquila, opcionalmente substituído por carbóxi ou amino (por exemplo, metila, isopropila, hidrogênio), R53 é hidrogênio e R54 é -C (0)-CR55R56-NR57R58, onde R55 e R56 são independentemente selecionados do grupo que consiste de Ci-4alquila, opcionalmente substituído por carbóxi ou amino (por exemplo, metila, isopropila, hidrogênio) , e R57 e R5g representam hidrogênio; ou R55 e R57 quando considerados juntos com os átomos aos quais estão fixados formam um anel de 5 membros (por exemplo, um resíduo de prolina) e R56 e R58 representam H; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[082] Também são aqui providos os compostos representados pela fórmula:

em que R60 é NR6IR62Z onde R61 e R62 podem individual e independentemente serem selecionados do grupo que consiste de H, Ci-ealquila (opcionalmente, substituído por fenila), C3-6CÍcloalquila, e fenila, ou quando considerados juntos com o nitrogênio ao qual estão fixados formam um anel heterocíclico de 4-6 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[083] Em outra modalidade, são aqui proporcionados compostos representados pela fórmula:

em que R70 é -CR71R72-O-R73, onde R71 e R72 podem individual e independentemente serem selecionados do grupo que consiste de H e Ci-galquila (opcionalmente, substituído por halo) ; e R73 é selecionado do grupo que consiste de: 0 -C (0) - (CH2) t-X7; -P(0) (O-R7J2 e

Y7; onde t é 0, 1, 2, 3 ou 4; - X7 é selecionado do grupo que consiste de amino, opcionalmente substituído por um ou dois grupos Ci-galquila, heterociclila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci-galquila; e -O-PO3H2 ou éster alquilico do mesmo; - Y7 é selecionado do grupo que consiste de -CH2-O-PO3H ou éster alquilico do mesmo, e -OPO3H2 ou um éster alquilico do mesmo; e - R74, pode ser independentemente selecionado para cada ocorrência de H ou Ci-6alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[084] Em determinadas modalidades, por exemplo, os compostos aqui divulgados, uma vez administrados, apresentam aperfeiçoados perfis de biodisponibilidade, quando comparados ao composto de (E)-N-metil-N-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8- naftiridin-3-il)acrilamida (composto IV) ou sais do mesmo. Assim, por exemplo, os compostos aqui divulgados podem apresentar pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 7 vezes, pelo menos 8 vezes, pelo menos 9 vezes, pelo menos 10 vezes ou pelo menos 20 vezes maior biodisponibilidade, se comparado ao composto de (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran-2- il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3- il)acrilamida, ou sais do mesmo.

[085] Em determinadas modalidades, por exemplo, os compostos divulgados, uma vez administrados, apresentam aqui aperfeiçoados perfis de biodisponibilidade, quando comparados ao sal de ácido p-toluenossulfônico do composto de (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo- 5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida. Assim, por exemplo, os compostos aqui divulgados podem apresentar pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 7 vezes, pelo menos 8 vezes, pelo menos 9 vezes, pelo menos 10 vezes ou pelo menos 20 vezes maior biodisponibilidade (por exemplo, biodisponibilidade oral), se comparado ao sal do ácido p- toluenossulfônico do composto de (E)-N-metil-N-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8- naftiridin-3-il)acrilamida ou sais do mesmo.

[086] Em outro aspecto, são aqui divulgadas composições farmacêuticas compreendendo os compostos aqui mencionados e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[087] Em determinadas modalidades, a composição é formulada para ser administrada dentre as seguintes formas: administração intravenosa, administração injetável, administração tópica, administração sistêmica, administração por aerossol ao epitélio respiratório ou administração oral. Por exemplo, a invenção proporciona uma composição compreendendo um composto divulgado e um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, adequado para administração oral, administração intravenosa, administração subcutânea, administração intranasal ou uma composição adequada para inalação. - Métodos

[088] Em outro aspecto, são aqui apresentados métodos de tratamento de uma infecção bacteriana, compreendendo a administração a um paciente com tal necessidade, de uma composição farmacêutica compreendendo um composto divulgado.

[089] Em uma determinada modalidade, é aqui divulgado um método de tratamento de uma infecção bacteriana, compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma composição farmacêutica incluindo o dito composto divulgado, em que quando o composto é administrado ao dito paciente, proporciona um nivel médio de plasma de pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 7 vezes, pelo menos 8 vezes, pelo menos 9 vezes, pelo menos 10 vezes ou pelo menos 20 vezes superior àquele que foi obtido mediante administração da mesma quantidade do composto de (E)-N- metil-N-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8- tetraidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida ou sais do mesmo, em uma base molar, com cerca de 4 horas após a administração.

[090] Em outra modalidade, é aqui divulgado um método de tratamento de uma infecção bacteriana, compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui divulgado, em que quando o composto divulgado é administrado ao dito paciente, proporciona um nivel médio de plasma do composto de (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran- 2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3- il)acrilamida, de pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 7 vezes, pelo menos 8 vezes, pelo menos 9 vezes, pelo menos 10 vezes ou pelo menos 20 vezes superior àquele que foi obtido mediante administração da mesma quantidade, em uma base molar, de sal de ácido p-toluenossulfônico do composto de (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran-2~il)metil)-3-(7-oxo- 5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida, com cerca de 4 horas após a administração.

[091] Também, é aqui provido um método de tratamento de fibrose cistica em um paciente com tal necessidade, compreendendo a administração de um composto aqui divulgado. Assim, por exemplo, é aqui provido um método de tratamento de fibrose cistica em um paciente com tal necessidade, compreendendo a administração por inalação de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de uma composição que compreende um composto aqui divulgado. De modo alternativo, é aqui provido um método de tratamento de fibrose cistica em um paciente com tal necessidade, compreendendo a administração oral, retal ou parenteral de um composto aqui divulgado.

[092] Em determinadas modalidades, são aqui divulgados métodos de tratamento de uma infecção por S. aureus (por exemplo, uma infecção por S. aureus resistente à meticilina) em um paciente com tal necessidade, compreendendo a administração ao paciente de um composto aqui divulgado. Outros métodos contemplados incluem o tratamento de infecções causadas por H. influenza e/ou P. aeruginosa, em um paciente com tal necessidade (por exemplo, um paciente sofrendo de fibrose cistica), compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um composto aqui divulgado.

[093] Por exemplo, é aqui divulgado um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um paciente com tal necessidade, compreendendo a administração pela via enteral (por exemplo, oralmente) de uma composição compreendendo um composto aqui divulgado, por exemplo, o composto (10). Esses métodos podem compreender ainda a administração em uma forma de dosagem separada de um adicional agente antibacteriano ou antibiótico, conforme aqui divulgado. Também, é aqui divulgado um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um paciente com tal necessidade, compreendendo a administração parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea) de uma composição cmm um composto aqui divulgado, por exemplo, o composto (10) . Em algumas modalidades, são contemplados métodos de tratamento de uma infecção bacteriana através da administração sistêmica de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um composto aqui divulgado.

[094] Os termos "administração sistêmica", "administrado sistemicamente", "administração periférica" e "administrado perifericamente" são reconhecidos no segmento da técnica e se referem à administração de uma composição constituída de matéria terapêutica ou de outro material, diferente da administração direta dentro do sistema nervoso central, pelo que a administração entra no sistema do paciente e, desse modo, é submetida ao metabolismo e outros processos similares, por exemplo, administração subcutânea.

[095] Os termos "administração parenteral" e "administrado parenteralmente" são reconhecidos no segmento da técnica e se referem ao modos de administração, diferentes da administração enteral e tópica, normalmente através de injeção, e inclui, sem qualquer limitação, as formas de administração intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, trans-traqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnóide, intraespinal, e injeção e infusão intraesternal.

[096] A administração tópica é também contemplada, por exemplo, um método de tratamento de uma infecção bacteriana oftálmica, compreendendo aplicar topicamente uma quantidade efetiva de um composto aqui divulgado.

[097] Deverá ser observado que em determinadas modalidades, os métodos contemplados podem incluir a administração mediante inalação ou instilação intratraqueal de uma composição (por exemplo, uma composição de aerossol de pH tamponado) compreendendo um composto aqui divulgado. 0 termo "administração inalada" inclui a administração de uma distribuição substancialmente uniforme de partículas apropriadamente dimensionadas para o epitélio respiratório do nariz, para as vias aéreas centrais, para o aspecto periférico do pulmão e/ou a região alveolar do pulmão. Essas partículas podem ser introduzidas no paciente e/ou produzidas usando um apropriado dispositivo.

[098] Os métodos aqui divulgados podem também incluir a administração de um ou mais agentes adicionais, por exemplo, compreendendo ainda a administração de um ou mais adicionais agentes antibióticos. Assim, por exemplo, é aqui divulgado um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um paciente com tal necessidade, compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de um composto aqui divulgado, e posterior administração (simultaneamente ou sequencialmente) de um ou mais agentes antibióticos ou agentes antibacterianos, selecionados do grupo que consiste de: vancomicina, clindamicina, macrolídeos, linezolida, sulfametoxazol (e/ou outros agentes de sulfa), cefalosporinas, carbapenemos, tetraciclinas, glicilciclinas, tobramicina, arbecacina, gentamicina, quinolonas (por exemplo, fluoroquinolonas, tais como, ciprofloxina, levofloxina) ou pleuromutilinas e combinações dos mesmos. Assim, por exemplo, é aqui provido um método de tratamento de uma infecção bacteriana oftálmica, compreendendo a administração tópica de uma quantidade efetiva de um composto aqui divulgado e, opcionalmente, a posterior administração de um composto de fluoroquinolona e/ou um composto de aminoglicosideo. Em outras modalidades é aqui divulgado um método de tratamento ou de melhoria de fibrose cistica em um paciente com tal necessidade, compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de um composto aqui divulgado, e posterior administração (simultaneamente ou sequencialmente) de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do grupo que consiste de: aztreonam, levofloxina, vancomicina, linezolida, sulfametoxazol (e/ou outros agentes de sulfa), tobramicina, gentamicina, quinolona (por exemplo, fluoroquinolona) e combinações dos mesmos.

[099] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um kit, o qual compreende a composição farmacêutica que consiste dos compostos aqui divulgados, e de instruções para uso dos mesmos.

[100] 0 Esquema 1 ilustra um exemplo de rota sintética e um mecanismo proposto para o processamento in vivo dos compostos aqui divulgados, para a forma biologicamente ativa, ou seja, o composto (IV). Os compostos divulgados podem ser administrados em uma forma quimica solubilizada em água. Uma vez administrado, o composto solubilizado em água é metabolizado in vivo na circulação sistêmica e em outros compartimentos de fluidos extracelulares, para a forma antibacteriana ativa do composto (IV), por exemplo, conforme ilustrado no Esquema 1. Esquema 1

[101] Em determinadas modalidades, o composto apresentado abaixo é contemplado. Esse composto, sem que seja limitado por qualquer teoria, pode ser também um metabolite após a administração em determinados tipos de pacientes, como, por exemplo, um cão.

[102] Ainda outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de preparação dos compostos aqui divulgados. Em determinada modalidade, a divulgação se refere a um método de preparação de um composto de fórmula (II), compreendendo contatar o composto de fosfato de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV), em que: - a fórmula (II) é representada por:

- a fórmula (III) é representada por:

onde: - X representa um grupo de saida e Pg representa um grupo de proteção; - a fórmula (IV) é representada por:

[103] Em determinadas modalidades, X é um halogênio, O

onde R4 é alquila, arila, aralquila, ou haloalquila. Em outras modalidades, X é halogênio. Em ainda outras modalidades, X é cloreto.

[104] Em determinadas modalidades, Pg é Ci-βalquil-Si (R5) 3, onde R5 é Ci-6alquila. Em outras modalidades, Pg é-(CH2)2~ Si(CH3)3. Em ainda outras modalidades, Pg é Ci-galquila, por exemplo, t-butila.

[105] O grupo de proteção (Pg) pode ser arilCi-βalquila, por exemplo, benzila. Em outra modalidade, Pg é Ci- 6alquiloxicarbonila, por exemplo, Pg pode ser t- butiloxicarbonila.

[106] Em outras modalidades, Pg é arilCi- 6alquiloxicarbonila. Em outras modalidades, Pg é benziloxicarbonila.

[107] Deverá ser observado que o contato do composto de fosfato de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) pode ser realizado na presença de um solvente, por exemplo, dimetilformamida (DMF) e/ou tetraidrofurano (THE). O contato do composto de fosfato de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV pode compreender ainda a adição de uma base, tal como, t-butóxido de potássio (KOtBu) e/ou NaH.

[108] Em determinadas modalidades, o método compreende ainda o contato de um ácido de Bronsted (por exemplo, ácido trifluoroacético) com um composto de fórmula (II), de modo a proporcionar um composto de fórmula:

onde Ri e R2 são conforme descrito acima. De uma maneira similar e em algumas modalidades, por exemplo, os compostos de fórmulas BB-DD, podem ser preparados usando um reagente, tal como (no lugar, por exemplo, da fórmula (III)) o composto de:

em que: - X representa um grupo de saida (um halogênio, como, por exemplo, Cl) ; Pg representa um grupo de proteção (tal como, t-butila ou -O-etila).

- Toxicologia dos Compostos

[109] A toxicidade aguda pode ser determinada usando aumento de dosagem em camundongos e roedores. A toxicidade aguda exploratória em camundongos e/ou ratos após uma única dose pode ser administrada para iniciar uma estimativa do espaço terapêutico dos inibidores e para identificar o potencial organismo alvo de toxicidade. Como uma aproximação de candidato de seleção, esses estudos podem proporcionar orientação para a seleção de adequadas doses em estudos de doses múltiplas, assim como, estabelecerem quaisquer diferenças especificas de tipos de toxicidades. Esses estudos podem ser combinados com medições farmacocinéticas (PK) de rotina, para garantir que dosagens adequadas foram obtidas. Geralmente, 3-4 doses serão escolhidas, que são estimadas de abranger uma faixa que não apresenta nenhum efeito com relação às doses mais altas, que provocam maiores efeitos tóxicos, porém, não letais. Animais serão observados com relação aos efeitos relativos ao peso do corpo, comportamento e consumo de alimentos e, após eutanásia, serão realizados exames de hematologia, quimica do sangue, análise de urina, peso do órgão, patologia principal e histopatologia. - Ensaios de Citotoxicidade

[110] A citotoxicidade dos novos compostos pode ser avaliada pelo ensaio de Alamar Blue, a ser executado de acordo com as instruções do fabricante. A cultura de linhas celulares humanas (por exemplo, Jurkatj em placas de 96 poços pode ser exposta a diluições seriais dos compostos testados. Após adicionar o reagente de Alamar Blue, a viabilidade da célula pode ser determinada através da medição da absorbância de formas reduzidas e oxidadas do ensaio de Alamar Blue, em 570 nm e 600 nm. A citotoxicidade pode ser relatada como LD50, ou seja, a concentração que causa uma redução de 50% na viabilidade da célula. - Dosagens

[111] A dosagem de quaisquer composições divulgadas irá variar, dependendo dos sintomas, da idade e peso do corpo do paciente, da natureza e gravidade do distúrbio a ser tratado ou prevenido, da rota de administração e da forma da composição divulgada. Quaisquer das formulações divulgadas podem ser administradas em uma dose única ou em doses divididas. As dosagens para as composições podem ser facilmente determinadas por meio de técnicas conhecidas para os especialistas versados na técnica ou conforme aqui ensinado.

[112] Em determinadas modalidades, a dosagem dos compostos aqui divulgados, geralmente, será na faixa de cerca de 0,01 ng a cerca de 10 g por kg de peso do corpo, especificamente, na faixa de cerca de 1 ng a cerca de 0,1 g por kg, e mais especificamente, na faixa de cerca de 100 ng a cerca de 10 mg por kg de peso do corpo.

[113] Uma dose ou quantidade efetiva e quaisquer possiveis efeitos com relação aos intervalos de administração da formulação, podem precisar ser identificados para qualquer composição especifica da presente divulgação. Isso pode ser obtido através de experimento de rotina, conforme aqui descrito, usando um ou mais grupos de animais (preferivelmente, pelo menos 5 animais por grupo), ou em experimentos humanos, se apropriado. A eficácia de qualquer composição divulgada e do método de tratamento ou prevenção pode ser determinada mediante administração da composição e determinação do efeito da administração, através da medição de um ou mais indices aplicáveis, com a comparação dos valores de pós-tratamento desses indices, com os valores dos mesmos índices antes do tratamento.

[114] 0 tempo de administração preciso e a quantidade de qualquer composição especifica divulgada, que irá proporcionar o tratamento mais efetivo em um determinado paciente irão depender da atividade, da farmacocinética e da biodisponibilidade da composição divulgada, da condição fisiológica do paciente (incluindo idade, sexo, tipo e estágio da doença, condição fisica geral, resposta a uma determinada dosagem e tipo de medicação), da rota de administração e outros fatores. As diretrizes aqui apresentadas podem ser usadas para otimizar o tratamento, por exemplo, determinando o tempo ótimo e/ou a quantidade da administração, o que irá exigir não mais que a experimentação de rotina, que consiste do monitoramento do paciente e ajuste da dosagem e/ou da regulação da mesma.

[115] Enquanto o sujeito está sendo tratado, a saúde do mesmo pode ser monitorada através da medição de um ou mais dos relevantes indices, em predeterminados instantes de tempo durante o periodo de tratamento. 0 tratamento, incluindo a composição, quantidade da dosagem, tempos de administração e formulação, pode ser otimizado de acordo com os resultados do monitoramento. 0 paciente pode ser periodicamente reavaliado para determinar o grau de melhoria, através da medição dos mesmos parâmetros. Ajustes da(s) quantidade(s) da composição divulgada administrada e, possivelmente, do tempo de administração, poderão ser feitos com base nessas reavaliações.

[116] 0 tratamento pode ser iniciado com dosagens menores, que são inferiores à dosagem ótima do composto. Após isso, a dosagem pode ser aumentada de pequenos incrementos, até ser obtido o efeito terapêutico ótimo.

[117] 0 uso das composições divulgadas pode reduzir a dosagem exigida para qualquer agente individual contido nas composições, pelo fato de que o inicio e duração do efeito de diferentes agentes pode ser complementar.

[118] A toxicidade e a eficácia terapêutica das composições divulgadas podem ser determinadas mediante procedimentos farmacêuticos padrões nas culturas de células de animais experimentais, por exemplo, para determinação da dose de LD5o e da dose de ED50.

[119] Os dados obtidos dos ensaios de cultura celular e de pesquisas de animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para uso em humanos. A dosagem de qualquer composição divulgada se dispõe, preferivelmente, dentro de uma faixa de concentrações circulantes, que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro dessa faixa, dependendo da forma de dosagem empregada e da rota de administração utilizada. Para as composições da presente divulgação, a dose terapeuticamente efetiva pode ser estimada, inicialmente, a partir dos ensaios de cultura celular.

[120] As composições que são aqui contempladas também incluem um ou mais dos compostos divulgados com um segundo componente. Os segundos componentes nessas composições da presente divulgação são, normalmente, um agente antibiótico, diferente de um composto aqui divulgado. Componentes adicionais podem também estar presentes, incluindo inibidores de FabI ou agentes antibióticos. Os métodos de tratamento contemplados e aqui divulgados, em algumas modalidades, podem compreender ainda a administração de outro agente, tal como, descrito adiante. Assim, por exemplo, é proporcionado um método de tratamento de uma infecção bacteriana, que compreende a administração de um composto aqui divulgado, compreendendo ainda a administração de um agente antibiótico ou agente antibacteriano, conforme descrito adiante.

[121] Exemplos não limitativos de agentes antibióticos que podem ser usados nas composições antibacterianas da presente divulgação incluem: cefalosporinas, quinolonas e fluoroquinolonas, penicilinas, penicilinas e inibidores de beta-lactamase, carbepenemos, monobactamas, macrolideos e lincosaminas, glicopeptideos, rifampina, oxazolidononas, tetraciclinas, aminoglicosideos, estreptograminas, sulfonamidas, e outros. Cada familia compreende diversos membros.

[122] As cefalosporinas podem ser ainda classificadas pela geração. Exemplos não limitativos de cefalosporinas classificadas pela geração incluem os seguintes. Os compostos de cefalosporinas de primeira geração incluem Cefadroxil, Cefazolina, Cefalexina, Cefalotina, Cefapirina, e Cefradine. Os compostos de segunda geração incluem Cefaclor, Cefamandol, Cefonicida, Cefotetan, Cefoxitina, Cefprozil, Ceftmetazol, Cefuroxima, Axetil Cefuroxima, e Loracarbef. A terceira geração inclui Cefdinir, Ceftibuteno, Cefditoreno, Cefetamet, Cefpodoxima, Cefprozil, Axetil Cefuroxima, Cefuroxima (sódio), Cefoperazona, Cefixima, Cefotaxima, Proxetil Cefpodoxima, Ceftazidima, Ceftizoxima, e Ceftriaxona. Os compostos da quarta geração incluem Cefepima.

[123] Exemplos não limitativos de quinolonas e fluoroquinolonas incluem Cinoxacina, Ciprofloxacina, Enoxacina, Gatifloxacina, Grepafloxacina, Levofloxacina, Lomefloxacina, Moxifloxacina, ácido Nalidixico, Norfloxacina, Ofloxacina, Sparfloxacina, Trovafloxacina, ácido Oxolinico, Gemifloxacina, e Perfloxacina.

[124] Exemplos não limitativos de penicilinas incluem Amoxicilina, Ampicilina, Bacampicilina, Carbenicilina Indanil, Mezlocilina, Piperacilina, e Ticarcilina.

[125] Exemplos não limitativos de penicilinas e inibidores de beta-lactamase incluem Ácido Clavulânico-Amoxicilina, Ampicilina-Sulbactam, Benzilpenicilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Meiticilina, Oxacilina, Penicilina G (Benzatina, Potássio, Procaina), Penicilina V, Piperacilina+Tazobactam, Ticarcilina+Ácido Clavulânico, e Nafcilina. Exemplos não limitativos de carbepenemos incluem Imipenem-Cilastatina e Meropenem.

[126] Um exemplo não limitativo de monobactama inclui Aztreonam. Exemplos não limitativos de macrolideos e lincosaminas incluem Azitromicina, Claritromicina, Clindamicina, Diritromicina, Eritromicina, Lincomicina, e Troleandomicina. Exemplos não limitativos de glicopeptideos incluem Teicoplanina e Vancomicina. Exemplos não limitativos de rifampinas incluem Rifabutina, Rifampina, e Rifapentina. Um exemplo não limitativo de oxazolidononas inclui Linezolida. Exemplos não limitativos de tetraciclinas incluem Demeclociclina, Doxiciclina, Metaciclina, Minociclina, Oxitetraciclina, Tetraciclina, e Clortetraciclina.

[127] Exemplos não limitativos de aminoglicosideos incluem Amicacina, Arbacacina, Gentamicina, Canamicina, Sisomicina, Arbecacina, Neomicina, Netilmicina, Estreptomicina, Tobramicina, e Paromomicina. Um exemplo não limitativo de estreptograminas inclui Quinopristina+Dalfopristina.

[128] Exemplos não limitativos de sulfonamidas incluem Mafenide, Sulfadiazina de prata (Silvadene), Sulfacetamida, Sulfadiazina, Sulfametoxazol, Sulfasalazina, Sulfisoxazol, Trimetoprim-Sulfametoxazol, e Sulfametizol.

[129] Exemplos não limitativos de outros agentes antibióticos incluem Bacitracina, Cloranfenicol, Colistimetato, Fosfomicina, Isoniazida, Metenamina, Metronidazol, Mupirocina, Nitrofurantoina, Nitrofurazona, Novobiocina, Polimixina B, Espectinomicina, Tobramicina, Tigeciclina, Trimetoprima, Colistina, Cicloserina, Capreomicina, Pirazinamida, Ácido para-Aminosalicilico, e Etilsuccinato de Eritromicina + sulfisoxazol. - Formulações

[130] As composições farmacêuticas da presente divulgação podem ser administradas de diversas maneiras, dependendo do uso idealizado, conforme é bem conhecido no segmento da técnica. Assim, por exemplo, as composições da presente divulgação devem ser administradas oralmente, podendo ser formuladas na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou xaropes. Alternativamente, as formulações aqui divulgadas podem ser administradas pela rota parenteral na forma de injeções (intravenosa, intramuscular ou subcutânea) , na forma de preparações por infusão de gotas ou na forma de supositórios. Para aplicação pela rota da membrana mucosa oftálmica, as composições aqui divulgadas podem ser formuladas na forma de colírios ou pomadas oftálmicas. Essas formulações podem ser preparadas por meios convencionais e, se desejado, as composições podem ser misturadas com qualquer aditivo convencional, tal como, um excipiente, um aglutinante, um agente de desintegração, um lubrificante, um agente de correção, um agente solubilizante, um auxiliar de suspensão, um agente emulsificante, ou um agente de revestimento. Os excipientes aqui divulgados podem servir a mais de uma função. Assim, por exemplo, os agentes de carga ou aglutinantes podem ser também agentes de desintegração, agentes de fluidez, agentes antiaderentes, lubrificantes, adoçantes e similares.

[131] Nas formulações da divulgação, os agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como, lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como, agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, agentes aromatizantes e de perfume, conservantes e antioxidantes, podem estar presentes nos agentes formulados.

[132] As composições aqui divulgadas podem ser adequadas para administração oral, nasal (por exemplo, por inalação, usando uma formulação de pó seco ou uma formulação nebulizada), tópica (incluindo administração pela boca e sublingual) , pulmonar (incluindo administração por aerossol), retal, vaginal, por meio de aerossol e/ou parenteral (por exemplo, através de injeção intravenosa ou subcutânea). As formulações podem ser convenientemente apresentadas numa forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por meio de quaisquer métodos bem conhecidos no segmento da técnica farmacêutica. A quantidade de composição que pode ser combinada com um material veiculo para produzir uma dose única é variável, dependendo do paciente que está sendo tratado e do modo especifico de administração da composição.

[133] Os métodos de preparação dessas formulações incluem a etapa de colocar em associação as composições da presente divulgação com o veiculo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas através de colocar em contato uniforme e intenso agentes de associação com veiculos liquidos ou com veiculos sólidos finamente divididos, ou com ambos, e depois, se necessário, modelar o produto.

[134] As formulações adequadas para administração oral podem se apresentar na forma de cápsulas, saquinhos, pilulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base aromatizada, normalmente, sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou na forma de uma solução ou suspensão em um liquido aquoso ou não aquoso, ou na forma de uma emulsão de óleo em água ou água em óleo, ou na forma de um elixir ou xarope, ou na forma de pastilhas (usando uma base inerte, tal como, gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia), cada forma de apresentação contendo uma predeterminada quantidade de uma composição divulgada como ingrediente ativo. As composições da presente divulgação podem também ser administradas na forma de bolus, eletuário ou pasta.

[135] Nas formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pilulas, drágeas, pós, grânulos e similares), a composição divulgada é misturada com um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis, tais como, citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou com quaisquer dos seguintes: (1) agentes de carga ou agentes de extensão, tais como, amidos, dextrose, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silicico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, celuloses (por exemplo, celulose microcristalina, metilcelulose, hidroxipropimetilcelulose (HPMC) e carboximetilcelulose), alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, como, por exemplo, glicerol; (4) agentes de desintegração, tais como, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido alginico, determinados tipos de silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes de solução de retardamento, como, por exemplo, parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como, compostos de amónio quaternário; (7) agentes de umedecimento, tais como, por exemplo, álcool cetilico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como, caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tais como, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos; e (10) agentes de coloração. No caso de cápsulas, comprimidos e pilulas, as composições podem também compreender agentes de tamponamento. As composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como agentes de carga em cápsulas cheias de gelatina dura, usando esses excipientes como lactose ou açúcares de leite, assim como, em polietilenoglicóis de alto peso molecular, e similares. Os excipientes divulgados podem servir a mais de uma função. Assim, por exemplo, os agentes de carga ou aglutinantes podem também servir como agentes de desintegração, agentes de fluidez, agentes antiaderentes, lubrificantes, adoçantes e similares.

[136] As formulações e composições podem incluir cristais micronizados dos compostos aqui divulgados. A micronização pode ser realizada nos cristais dos compostos tomados individualmente, ou numa mistura de cristais com uma parte ou com o total dos excipientes ou veiculos farmacêuticos. O tamanho médio de partículas dos cristais micronizados de um composto aqui divulgado pode ser, por exemplo, de cerca de 5 a cerca de 200 micra, ou cerca de 10 a cerca de 110 micra.

[137] Um comprimido pode ser feito mediante compressão ou moldagem opcionalmente, com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos feitos mediante compressão podem ser preparados usando aglutinantes (por exemplo, gelatina, celulose microcristalina ou hidroxipropilmetilcelulose), lubrificantes, diluentes inertes, conservantes, agentes de desintegração (por exemplo, sódio glicolato de amido ou carboximetilcelulose sódica reticulada), agentes de superficie ativa ou de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser feitos através de moldagem em uma adequada, mediante mistura da composição divulgada umedecida com um diluente liquido inerte. Os comprimidos e outras formas de dosagem sólidas, tais como, drágeas, cápsulas, pilulas e grânulos, podem, opcionalmente, ser marcados ou preparados com revestimentos e envoltórios, tais como, os revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos no segmento da técnica de formulação farmacêutica. Os excipientes aqui divulgados podem servir a mais de uma função. Assim, por exemplo, os agentes de carga ou aglutinantes podem também servir como agentes de desintegração, agentes de fluidez, agentes antiaderentes, lubrificantes, adoçantes e similares.

[138] Deverá ser observado que uma composição conforme aqui divulgada pode incluir compostos liofilizados ou secos por congelamento. Assim, por exemplo, são aqui divulgadas composições contendo compostos na forma de pó cristalino e/ou de pó amorfo. Essas formas podem ser reconstituídas para uso, por exemplo, como uma composição aquosa.

[139] As formas de dosagem liquidas para administração oral incluem as emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além da composição divulgada, as formas de dosagem liguidas podem incluir diluentes inertes comumente usados no segmento da técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como, álcool etilico, álcool isopropilico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzilico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (especificamente, caroço de algodão, amendoim, milho, germe de óleo de trigo, oliva, mamona e sésamo), glicerol, álcool tetraidrofurilico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, ciclodextrinas e misturas dos mesmos.

[140] As suspensões, além da composição aqui divulgada, podem conter agentes de suspensão, tais como, por exemplo, alcoóis isoestearilicos etoxilados, polioxietilenossorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta- hidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.

[141] As formulações para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas na forma de supositório, que pode ser preparado através da mistura de uma composição aqui divulgada, com um ou mais adequados excipientes ou veiculos não irritantes, compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que seja sólido à temperatura ambiente, mas, liquido à temperatura do corpo e, portanto, irá se fundir na cavidade do corpo e liberar o agente ativo. As formulações que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de spray contendo esses veículos, os quais são conhecidos no segmento da técnica como sendo apropriados.

[142] As formas de dosagem para administração transdérmica de uma composição aqui divulgada incluem pós, pulverizações, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções e emplastros. 0 componente ativo pode ser misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, agentes de tamponamento, ou propelentes que possam ser exigidos.

[143] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além da composição aqui divulgada, excipientes, tais como, gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, e misturas dos mesmos.

[144] Os pós e pulverizações podem conter, além da composição aqui divulgada, excipientes, tais como, lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. As pulverizações podem conter ainda propelentes comuns, tais como, clorofluoroidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, tais como, butano e propano.

[145] As composições e compostos da presente divulgação podem, alternativamente, ser administrados por meio de aerossol. Isso é realizado mediante preparação de um uma preparação lipossomal ou partículas sólidas contendo o composto. Uma suspensão não aquosa (por exemplo, propelente de fluorocarbono) pode ser usada. Nebulizadores sônicos podem ser usados, pelo fato de minimizarem a exposição do agente ao cisalhamento, o que poderia resultar na decomposição dos compostos contidos nas composições aqui divulgadas.

[146] Comumente, um aerossol aquoso é feito mediante formulação de uma solução aquosa ou suspensão, a partir de uma composição aqui divulgada, juntamente com convencionais veiculos e estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis. Os veiculos e estabilizantes podem variar, dependendo das exigências da especifica composição divulgada, mas, tipicamente, incluem tensoativos não iônicos (Tweens®, Pluronic®, ou polietilenoglicol), proteinas inócuas, como, albumina do soro, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos, como, por exemplo, glicina, tampões, sais, açúcares ou alcoóis de açúcar. Os aerossóis, geralmente, são preparados a partir de soluções isotônicas.

[147] Deve ser ainda observado que os excipientes apresentados como exemplos podem ter mais de uma função. Assim, por exemplo, os agentes de carga ou aglutinantes podem também servir como agentes de desintegração, agentes de fluidez, agentes antiaderentes, lubrificantes, adoçantes e similares.

[148] As composições farmacêuticas da presente divulgação adequadas para administração parenteral compreendem uma composição conforme aqui divulgada, em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões farmaceuticamente aceitáveis, que são estéreis, isotônicas e aquosas ou não aquosas, ou pós estéreis que podem ser reconstituidos para a forma de soluções ou dispersões injetáveis estéreis um pouco antes do uso, podendo conter antioxidantes, tampões, agentes bacteriostáticos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido, ou agentes de suspensão ou espessamento. Assim, por exemplo, uma composição aquosa é aqui provida, incluindo um composto aqui divulgado e podendo incluir ainda, por exemplo, dextrose (por exemplo, cerca de 1 a cerca de 10% em peso de dextrose, ou cerca de 5% em peso de dextrose em água (D5W)).

[149] Exemplos de adequados veiculos aquosos e não aquosos que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da presente divulgação incluem água, etanol, polióis (tais como, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol, e similares), e adequadas misturas dos mesmos, óleos vegetais, tais como, óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como, oleato de etila e ciclodextrinas. Uma adequada fluidez pode ser mantida, por exemplo, mediante uso de materiais de revestimento, tais como, lecitina, pela manutenção do exigido tamanho de partícula no caso das dispersões e pelo uso de tensoativos.

[150] Deverá ser observado que as formulações contempladas, tais como, as formulações orais (por exemplo, pilula ou comprimido) , podem ser preparadas na forma de formulação de liberação controlada, por exemplo, uma formulação de liberação imediata, uma formulação de liberação retardada, ou uma combinação das mesmas.

[151] Em determinadas modalidades, os compostos aqui divulgados podem ser formulados na forma de um comprimido, pilula, cápsula ou outra apropriada formulação de ingestão (coletivamente, daqui em diante, chamada de "comprimido"). Em determinadas modalidades, pode ser provida uma dose terapêutica de 10 comprimidos ou menos. Em outro exemplo, uma dose terapêutico é provida em 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5 ou 3 comprimidos.

[152] Em uma determinada modalidade, um composto divulgado é formulado para administração oral na forma de um comprimido, cápsula, ou uma solução ou suspensão aquosa. Em outra modalidade de uma forma de comprimido, os comprimidos são formulados de modo a que a resultante quantidade de agente antibacteriano (ou agentes antibacterianos) provida em 20 comprimidos, se tomada no conjunto (por exemplo, no decorrer do tempo), uma vez administrada, poderia proporcionar uma dose de pelo menos a dose média efetiva (ED5O) , por exemplo, a dose na qual pelo menos 50% dos indivíduos exibiram o efeito quantitativo de inibição do crescimento de célula bacteriana ou de proteção (por exemplo, uma redução estatisticamente significativa da infecção). Numa adicional modalidade, os comprimidos podem ser formulados de modo a que a quantidade total do agente antibacteriano (ou de agentes antibacterianos) promova após a administração em 10, 5, 2 ou 1 comprimido, a provisão de pelo menos uma dose de ED50 a um paciente (mamifero humano ou não humano). Em outras modalidades, a quantidade de agente antibacteriano (ou de agentes antibacterianos) provida após a administração em 20, 10, 5 ou 2 comprimidos, tomada em um periodo de tempo de 24 horas, poderá proporcionar um regime de dosagem que provê, em média, um nivel médio de plasma do(s) agente(s) antibacteriano(s) de pelo menos a concentração de ED5Q (a concentração para um efeito máximo de 50%, por exemplo, de inibição do crescimento celular bacteriano). Em outras modalidades, em menos de 100 vezes, 10 vezes ou 5 vezes, a dose de ED50 é provida. Em outras modalidades, uma única dose de comprimidos (1-20 comprimidos) proporciona cerca de 0,25 mg a 1250 mg do(s) composto(s).

[153] Do mesmo modo, os compostos aqui divulgados podem ser formulados para administração parenteral, como, por exemplo, para injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa, ou seja, o agente antibacteriano pode ser provido numa solução ou suspensão estéril (coletivamente daqui em diante chamada de "solução injetável"). A solução injetável, em algumas modalidades, pode ser formulada de modo a que a quantidade de agente antibacteriano (ou de agentes antibacterianos) provida em, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 200 cm3 de injeção de bolus, ou uma dose administrada pela via intravenosa, possa proporcionar uma dose de pelo menos uma dose média efetiva, ou menos de 10 vezes da ED50, ou ainda menos de 10 ou 5 vezes da dose de ED50. A solução injetável pode ser formulada de modo a que a quantidade total de agente antibacteriano (ou de agentes antibacterianos) provida (após a administração) em injeções de 100, 50, 25, 10, 5, 2.5, ou 1 cm3, possa proporcionar uma dose de ED5Q a um paciente, ou menos que 100 vezes da ED5O, ou ainda, menos de 10 ou 5 vezes com relação à dose de ED50 • Em outras modalidades, a quantidade de agente antibacteriano (ou de agentes antibacterianos) provida, após a administração, em um volume total de 100cm3, 50, 25, 5 ou 2cm3, a ser injetada pelo menos duas vezes em um periodo de tempo de 24 horas, poderá proporcionar um regime de dosagem que provê, em média, um nivel médio de plasma do(s) agente(s) antibacteriano(s) de pelo menos a concentração de ED50 ou menos de 100 vezes da ED50, ou ainda menos de 10 vezes ou 5 vezes da ED50. Em outras modalidades, uma única dose de injeção proporciona cerca de 0,25 mg a 1250 mg, ou cerca de 0,25 mg a cerca de 2500 mg do agente antibacteriano.

- Kits

[154] A presente divulgação também proporciona kits, para de um modo conveniente e efetivo implementar os métodos aqui divulgados. Esses kits compreendem qualquer composição aqui divulgada, e um dispositivo para facilitar o atendimento aos métodos aqui divulgados. Esses kits proporcionam um dispositivo conveniente e efetivo para garantir que o paciente a ser tratado receba o apropriado agente ativo na dosagem correta e da maneira correta. Os meios para implementação desses kits inclui quaisquer meios que facilitem a administração dos ingredientes ativos, de acordo com um método conforme aqui divulgado. Esses meios de implementação incluem instruções, embalagens e meios de dispensa, e combinações dos mesmos. Os componentes de kit podem ser dispostos para uma prática manual, parcial ou totalmente automatizada dos métodos acima mencionados. Em outras modalidades que envolvem os referidos kits, a divulgação contempla um kit incluindo as composições aqui divulgadas e, opcionalmente, as instruções para seu uso.

[155] Os exemplos que se seguem não são idealizados de nenhum modo para limitar o escopo da presente divulgação, sendo providos apenas para ilustrar como preparar e usar os compostos aqui divulgados. Diversas outras modalidades da presente divulgação se tornarão evidentes para um especialista versado na técnica.

Exemplos Exemplo 1: Sintese de diversas formas de sal do composto de (E)-(6- [N-(metil-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3- oxoprop-l-en-l-il)-2-oxo-3,4-diidro-l, 8-naftiridin-l(2H)- il]metil fosfato - Composto (V).

[156] Os compostos foram preparados de acordo com os procedimentos descritos abaixo e conforme mostrado no Esquema 2. Esquema 2

Síntese do Composto 2

[157] Tricloreto de fósforo (49,2 mL, 564 mmol) foi adicionado na forma de gotas à temperatura de 0°C, a uma solução de trimetilsililetanol (composto 1) mol, 3 eq.) e trietilamina (160 mL, 1,15 mol, 2 eq.) em 3,5 L de diclorometano. Um exoterma foi observado, de modo que a adição teve de ser suficientemente lenta para manter a temperatura abaixo de 10 °C. Após completar a adição, cloridrato de trietilamina foi precipitado e a suspensão espessa foi agitada por 30 minutos à temperatura de 0°C, depois, por 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado água (IL) para clarificar a solução e a solução limpa de duas fases foi agitada por uma hora à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo, à temperatura de 2550°C, para remover os voláteis residuais. A reação produziu 150 g (99%) do composto 2. O ensaio de XH NMR do material indicou uma pureza >95%.

[158] Composto 2: NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7,68 e 5,95 (2s, 1H), 4,19 (m, 4H), 1,10 (m, 4H), 0,05 (s, 18H). Sintese do Composto 5

[159] Ácido fosfinico, composto 2 (110 g em 2,5 L de água, 390 mmol) foi adicionado a 2,5 L de água e bicarbonato de potássio (22 g, 220 mmol, 0,56 eq. ) . A solução foi colocada em um banho de água à temperatura de 25°C e foi adicionado permanganate de potássio (80 g, 506 mmol, 1,3 eq. ) em quatro porções de 20 g a cada 20 minutos, de modo a não permitir a temperatura da solução exceder a 40°C. A suspensão foi depois aquecida à temperatura de 50°C por 30 minutos e depois filtrada a quente, usando um funil de Buchner e papel de filtro. Á solução aquosa filtrada clara foi adicionado bicarbonato de sódio (115 g, 1365 mmol, 3,5 eq. ) , seguido de sulfato hidrogenado de tetrabutilamônio (13,3 g, 39 mmol, 0,1 eq. ) . Em seguida, foi adicionado diclorometano (1,5 L) e a solução foi resfriada para 0°C, e a esta solução, 47 mL (468 mmol, 1,2 eq. ) de clorosulfato de clorometila (4) foram lentamente adicionados. A suspensão foi agitada por 12 horas, quando foi aquecida para a temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida uma vez mais com diclorometano (0,5 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo, produzindo o produto bruto que foi purificado por cromatografía flash (25% EtOAc/hexanis com 3% NEt3) , para proporcionar 75 g (55% de rendimento) do composto 5, na forma de um óleo incolor, com uma pureza >95%, conforme indicado por 1H NMR.

[160] Composto 5: NMR (400 MHz, CDC13) : δ 5,68 (d, 2H) , 4,20 (m, 4H), 1,13 (m, 4H) , 0,05 (s, 18H) . Sintese do Composto IV isento de base.

[161] 0 composto IV, na forma de sal de tosilato monoidratado (100 g, 183 mmol) foi colocado em metanol (3L) e acetato de etila (500 mL) e aquecido à temperatura de 65°C durante um periodo de 2 horas. Á suspensão quente foi adicionado hidróxido de sódio (150 mL de uma solução 2N, 300 mmol) e a suspensão resultante foi agitada por 30 minutos. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e a matéria sólida foi filtrada. Os sólidos foram lavados com água (2 X 500 mL) , seguido de éter (500 mL) . A torta branca foi seca a vácuo durante a noite para produzir 61,7g (90% de rendimento) do composto puro IV, isento de base, na forma de um material sólido esbranquiçado.

[162] Composto IV (isento de base) : 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) : δ 10,65 (s, 1H) , 8,36 (m, 1H) , 8,08 (m, 1H) , 7,58-7,18 (m, 6H) , 5,00, 4,80 (2s, 2H) , 3,18 (s, 2H) , 2,92 (m, 3H) , 2,50 (m, 2H), 2,25 (s, 3H). Sintese do Composto 7

[163] O composto IV isento de base (37,5 g, 100 mmol) foi colocado em DMF (1000 mL) , resfriado para a temperatura de -40°C e foi adicionado KOtBu (12,3 g, 110 mmol, 1,1 eq.) em porções. A solução foi agitada por 90 minutos, após o que o composto 5 (64 g, 184 mmol, 1,84 eq., dissolvido em 50 mL de DMF) foi adicionado durante 15 minutos. A solução amrelo-alaranjada foi agitada por mais 2 horas, durante aquecimento para a temperatura de -28°C. A solução laranja escuro foi agitada por 1,5 horas, durante aquecimento para a temperatura de -10°C e depois por mais 1,5 horas para aquecimento para a temperatura de -5°C. A reação foi rapidamente resfriada com cloreto de amónio aquoso diluido (1 L) , seguido de água (2 L) , e a camada orgânica foi extraida duas vezes com acetato de etila (EtOAc, 2 L) . As fases orgânicas foram novamente extraídas com água (1 L), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo, para produzir o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia flash (1 kg de silica gel, usando 50-100% de EtOAc/hexanos) , proporcionando 41 g (60% de rendimento) do composto 7 puro, na forma de um óleo amarelo brilhante viscoso.

[164] Composto 7: ∑H NMR (400 MHz , DMSO d6) : δ 8,52 (d, 1H) , 8,20(d, 1H) , 7,55-7,21 (m, 6H) , 5,93(s, 2H) , 5,00-4,80 (2s de rotâmeros, 2H) , 4,00 (m, 4H) , 3,18-2,92 (2s de rotâmeros, 3H) , 2,92 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 0,97 (t, 4H) , 0,00 (s, 18H).

[165] Compostos análogos ao composto 7 (representados pela fórmula II, acima) podem ser preparados usando diferentes análogos do composto 5 (representados pela fórmula III, acima), juntamente com um solvente e uma base, conforme descrito acima. A tabela abaixo indica a significância do composto 5. Diferentes Pg's (grupos de proteção) usados no composto III para produzir o composto II são mostrados abaixo.

Síntese do Composto 8

[166] 0 composto 7 (96 g, 140 mmol) foi dissolvido em diclorometano (560 mL) , resfriado à temperatura de -25°C e foi adicionado ácido trifluoroacético (187 mL, 2520 mmol, 18 eq.), de forma lenta, em 85 mL de diclorometano, durante 15 minutos, mantendo-se a temperatura abaixo de -15°C. A solução foi agitada por 45 minutos, com aquecimento para a temperatura de -5°C, depois, novamente resfriada para -35°C e 300 mL de NH4OH 10M em 350 mL de água foram lentamente adicionados durante 20 minutos, mantendo-se a temperatura abaixo de 0°C. Em seguida, a solução foi aquecida para a temperatura ambiente, o solvente de diclorometano volátil foi removido a vácuo e a solução aquosa leitosa resultante foi filtrada para remoção dos subprodutos insolúveis da reação. O filtrado foi concentrado a vácuo usando tolueno adicionado (2 X IL) para remover a água residual, produzindo um material sólido pegajoso de cor amarelo pálido. Esse material sólido foi colocado em suspensão em etanol a 95% (3,5 L) e agitado por 3 horas à temperatura de 60°C, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. O material sólido foi depois filtrado, seco ao ar, colocado em suspensão em etanol a 95% (3,5 L) e isolado através de filtração, para produzir um pó sólido quebradiço de cor amarelo pálido. O material sólido foi moído numa tigela com pilão para um tamanho de pó fino, esbranquiçado, proporcionando 43 g (88,6 mmol, 63% de rendimento) do composto 8, (sal de amónio de ((E)-6- [(N-metil-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)-2- oxo-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)-il]metilfosfato), com uma pureza >98%, por meio de HPLC. Obs: o número de cátions de amónio no composto 8 não foi conhecido.

[167] Composto 8: NMR (400 MHz, DMSO d6) : δ 8,49 (d, 1H) , 8,10(d, 1H), 7,55-7,10 (m, 6H) , 5,70(s, 2H) , 4, 98-4,77 (2s de rotâmeros, 2H) , 3,18-2,90 (2s de rotâmeros, 3H) , 2,88 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,25 (s, 3H). Sintese do Composto 9

[168] 0 composto 8 (23,7 g, 45,6 mmol) foi colocado em água (300 mL) e hidróxido de sódio (880 mL de uma solução 0,lN, 88 mmol, 96% teórica para cada unidade de ácido) foi lentamente adicionado durante 5 minutos. A solução resultante foi filtrada para remover o material em partículas. A solução aquosa foi depois seca por congelamento a vácuo, durante 3 dias, para produzir o composto 9 (23,6 g, 99%), na forma de um pó felpudo esbranquiçado, com uma pureza aferida por HPLC e 1H NMR >98%. 0 composto 9 é um sal dissódico de ((E)-6- [(N-metil- ((3-metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)- 2-OXO-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)-il]metilfosfato).

[169] Composto 9: ÃH NMR (400 MHz, D2O) : δ 8,03 (s, 1H) , 7,50-6, 60(m, 7H) , 5,32 (m, 2H), 4,48-4,42(2s de rotâmeros, 2H) , 2,88-2, 80 (2s de rotâmeros, 3H) , 2,70-2,21 (m, 4H) , 1,85 (2s de rotâmeros, 3H). Recristalização do Composto 9

[170] 0 composto 9 (l,2g, 2,27 mmol) foi adicionado em água (16 mL) e introduzido em um banho de óleo à temperatura de 70°C. 0 composto se dissolveu em menos de 2 minutos. Em seguida, foi adicionado álcool isopropilico (40 mL), o aquecimento e a agitação foram interrompidos e a mistura foi deixada em repouso durante a noite para induzir a precipitação. No dia seguinte uma suspensão branca foi obtida. A suspensão foi agitada por 15 minutos, filtrada e a matéria sólida foi lavada com álcool isopropilico, seca ao ar, depois, bombeada sob alto vácuo, proporcionando 0,790 g do composto 9, na forma de um composto sólido cristalino, com uma pureza aferida por HPLC e 1H NMR >98%. Rota Sintética Alternativa para o Composto 9

[171] 0 composto 8 (2g, 3,85 mmol) foi colocado em um frasco de base redonda e foi adicionado NaOH 0,5N (14,6mL, 7,3mmol). A mistura foi aquecida à temperatura 75°C em um banho de óleo durante aproximadamente 2 minutos. A solução resultante foi filtrada em um filtro de Buchner. 0 filtro foi lavado com água e álcool isopropilico. O filtrado e as lavagens foram agitados à temperatura ambiente e alguns cristais foram adicionados à solução. 0 composto 9 bruto foi oleado na superfície do frasco de base redonda. Após agitação, o óleo se solidificou na forma de um sólido branco. Essa suspensão branca foi agitada por 2 horas e depois filtrada. O material sólido isolado foi lavado com álcool isopropilico (2x), seco ao ar e, depois, bombeado sob alto vácuo durante a noite, proporcionando 1,76 g (3,33 mmol) do compost 9 na forma de um pó branco, com uma pureza aferida por HPLC e NMR >98%. Síntese do Composto 10

[172] 0 composto 7 (38,4 g, 55,9 mmol) foi dissolvido em diclorometano (223 mL) e resfriado para a temperatura de -20°C (tt do banho). A seguir, ácido trifluoroacético (74,7 mL, 18 eq., 1 mol) em diclorometano (50 mL) foi lentamente adicionado à mistura. A mistura foi agitada na faixa de temperatura de -2 a 0°C por 15 minutos, depois, resfriada para < -30°C (temperatura do banho), e etanolamina (70,9 mL, 1,17 mol) em diclorometano (150 mL) foi lentamente adicionada. 0 banho frio foi depois removido e a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura se solidificou na forma de uma massa cristalina e foi diluída com diclorometano (500 mL) e filtrada. O material sólido isolado foi lavado com diclorometano (200 mL) e seco ao ar. O material sólido foi agitado durante a noite em álcool isopropílico (700 mL) , filtrado, lavado novamente com álcool isopropílico e seco ao ar. O material sólido resultante foi novamente agitado durante a noite em álcool isopropílico (700 mL), filtrado, lavado novamente com álcool isopropílico e seco ao ar. Separadamente, a sequencia acima foi executada novamente com um lote separado do composto 7 (38,4 g, 55,9 mmol) e a matéria sólida combinada foi depois agitada durante a noite em álcool isopropílico (700 mL) , filtrada, lavada com álcool isopropílico e seca ao ar. O material sólido combinado dos dois lotes foi depois colocado em um banho de água à temperatura de 65°C, agitado em etanol a 95% (1 L) durante a noite, quando é resfriado para a temperatura ambiente, para efetivar a cristalização. 0 material sólido foi isolado por filtração, lavado com álcool isopropilico e seco ao ar. 0 material sólido foi depois novamente colocado em um banho de água a 65°C, agitado em etanol a 95% (1 L) durante a noite, quando é resfriado para a temperatura ambiente, para efetivar a cristalização. 0 material sólido foi isolado por filtração, lavado com álcool isopropilico e seco ao ar. 0 material sólido foi colocado em suspensão em água (200 mL) e aquecido à temperatura de 50°C, até que toda a matéria sólida seja dissolvida. A solução foi depois filtrada para remover todas as impurezas sólidas insolúveis. O filtrado resultante foi diluido com álcool isopropilico (2,4 L) até o material sólido começar a precipitar, e a suspensão foi agitada durante a noite para efetivar a cristalização. Finalmente, a suspensão foi filtrada e a matéria sólida lavada com álcool isopropilico (200 mL) , seca, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido branco. A pureza do composto aferida por HPLC e 1H NMR foi >98%. O ensaio de 19F NMR contra um padrão interno (CF3CH2OH) indicou <500 ppm de sais residuais de trifluoroacetato. 0 material sólido foi depois moido para a forma de um pó fino e colocado sob vácuo durante a noite, para proporcionar 46,1 g (68% de rendimento) do composto 10, na forma de um sólido cristalino branco, (sal de bis- etanolamônio de ((E)-6- [(N-metil-((3-metilbenzofuran-2- il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il) -2-oxo-3,4-diidro-l,8- naftiridin-1(2H)-il]metilfosfato). A pureza do composto aferida por HPLC e XH NMR foi >98%. O ensaio de 19F NMR contra um padrão interno (CF3CH2OH) indicou <1000ppm de sais residuais de trifluoroacetato.

[173] Composto 10: XH NMR (400 MHz, DMSO d6 à 80 °C): δ 8,42 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,45 (bs, 2H) , 3,60-3,40(m, 8H), 3,10 (bs, 2H) , 2,90 (t, 2H) , 2,60 (t, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H).

[174] Composto 10: 13C NMR (500 MHz, D2O) : δ, quando um desvio quimico tem o sinal "(d)", isso indica a presença de rotâmeros, provocando a duplicidade dos sinais de carbono: 173(d), 166(d), 153, 151, 148, 146(d), 139, 134(d), 129(d), 126, 124(d), 122(d), 121(d), 119(d), 117(d), 113(d), 110(d), 65, 57, 43(d), 41, 35(d), 30, 22, 7.0. Ponto de fusão: 183°C, se decompondo à 220°C. Sintese do Composto 9, a partir do Composto 10

[175] O composto 10 (490 mg, 0,81 mmol) foi colocado em um frasco de base redonda, ao qual foi adicionado hidróxido de sódio 0,5N (3,05 mL, 1,53 mmol) e o frasco foi introduzido em um banho à temperatura de 75°C. Em seguida, foi adicionado água (2,53 mL) à solução, seguido de álcool isopropilico (25,2 mL) . A mistura homogênea foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e alguns cristais foram adicionados. Depois de repouso durante a noite, o coposto foi oleado na superfície do frasco de base redonda, Mais cristais foram adicionados ao frasco e o dito frasco foi resfriado em gelo seco. Após começar a se formar um sólido branco, a mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. O material sólido foi filtrado, lavado com álcool isopropílico (2 x 20mL) , seco ao ar, e depois bombeado sob vácuo, para produzir 329 mg do composto 9, na forma de um pó branco, o qual foi purificado por meio de XH NMR. Síntese do Composto 11

[176] 0 composto 8 (1,11 g, 2,29 mmol) foi colocado em água (100 mL) e hidróxido de sódio (43,5 mL de uma solução O,1N, 4,35 mmol) foi lentamente adicionado durante 5 minutos. Todos os sólidos estavam presentes na solução, e esta solução foi limpa mediante filtração através de papel de filtro para remoção do material particulado. A solução aquosa foi depois seca por congelamento a vácuo, durante 2 dias, para produzir o composto 11, ou seja, um sal dipotássico de ( (E)-6- [(N-metil-((3-metilbenzofuran-2- il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)-2-oxo-3,4-diidro-l,8- naftiridin-1(2H)-il]metilfosfato) (1,11 gramas), na forma de um pó felpudo branco, o qual foi purificado (>98%) por meio de HPLC e NMR.

[177] Composto 11: XH NMR (400 MHz, D20) : δ 8,00 (s, 1H) , 7,47-6,58 (m, 7H), 5,50 (m, 2H) , 4,47-4,42(2s de rotâmeros, 2H) , 2,85-2,78 (2s de rotâmeros, 3H) , 2,68-2,40 (m, 4H) , 1,92-1,90 (2s de rotâmeros, 3H). Síntese do Composto 12

[178] O composto 9 (200 mg, 0,38 mmol) foi colocado em água (12 mL) e cloreto de magnésio hexaidratado ( (85 mg, 0,42 mmol em 4 mL de água) foi lentamente adicionado. Um material sólido branco começou a aparecer quase que imediatamente, a mistura foi agitada durante a noite, o material sólido filtrado, lavado com água, seco ao ar e depois bombeado sob alto vácuo para produzir o composto 12 (120 mg) na forma de um pó branco, o qual não pôde ser totalmente analisado por HPLC ou por NMR devido à insolubilidade. O composto 12 é um sal de magnésio de ((E)- 6- [(N-metil-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3- oxoprop-l-en-l-il)-2-oxo-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)- il]metilfosfato). Síntese do Composto 13

[179] O composto 9 (200 mg, 0,38 mmol) foi colocado em água (12 mL) e cloreto de cálcio diidratado (61 mg, 0,41 mmol em 4 mL de água) foi lentamente adicionado. Um material sólido branco foi formado e a mistura foi agitada durante a noite. O material sólido resultante foi filtrado, lavado com água, seco ao ar e depois bombeado sob alto vácuo, para produzir o composto 13, que é um sal de cálcio de ( (E)-6- [ (N-metil- ((3-metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)- 2-oxo-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)-il]metilfosfato), apresentado na forma de um pó branco (lOOmg), o qual não pôde ser totalmente analisado por HPLC ou por NMR devido à insolubilidade. Preparação do Composto 14

[180] 0 composto 8 (1,11 g, 2,29 mmol) foi colocado em água (100 mL) e hidróxido de amónio O,1M (23 mL, 2,3 mmol) foi lentamente adicionado. Todos os sólidos estavam presentes na solução, e esta solução foi limpa mediante filtração através de papel de filtro para remoção do material particulado. A solução aquosa foi depois seca por congelamento a vácuo, durante 2 dias, para produzir o composto 14 (1,1 grama), na forma de um pó felpudo amorfo, que foi analiticamente purificado (>98%) por HPLC e 1H NMR. 0 composto 14 é um sal de diamônio de ((E)-6- [(N-metil-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)-2- oxo-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)-il]metilfosfato), que é uma forma amorfa mais solúvel em água, comparada ao composto 8 menos solúvel em água.

[181] Composto 14: NMR (400 MHz, D2O) : δ 8,10 (d, 1H) , 7,63-6,75(m, 7H) , 5,62 (m, 2H) , 4,52(s, 2H) , 2,95-2,87 (2s de rotâmeros, 3H), 2,77-2,50 (m, 4H), 2,05-2,03 (2s de rotâmeros, 3H) . Síntese do Composto 15

[182] O composto 7 (1 g, 1,46 mmol) foi dissolvido em diclorometano (6 mL) , em seguida, resfriado para a temperatura de -10°C (temperatura do banho), para isso, ácido trifluoroacético (1,95 mL, 26,2 mmol) foi lentamente adicionado em diclorometano (0,9 mL). A mistura foi agitada à temperatura de -10°C por 15 minutos, depois resfriada para uma temperatura < -30°C (temperatura do banho) e metilamina (40% em água/3,88 mL) foi lentamente adicionada. O banho frio foi então removido e a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, colocada em suspensão em tolueno, e novamente concentrada (repetido 4 vezes), para remover a água, o resíduo sendo então bombeado sob alto vácuo para se obter a secura. O resíduo foi agitado durante a noite em isopropanol/éter dietílico a 5%, o material sólido material sólido filtrado. 0 material sólido obtido foi depois colocado em suspensão e agitado em 30 mL de álcool isopropílico (60°C, 1 hora, depois, 3 dias à temperatura ambiente), filtrado, e o material sólido novamente agitado em 30 mL de álcool isopropílico (60°C, 4 horas, depois, à temperatura ambiente durante a noite) e filtrado. Esse material sólido foi depois lavado com isopropanol, seco ao ar e seco a vácuo, produzindo 330 mg do composto 15, na forma de um pó branco, o qual foi analiticamente purificado (>97%) por meio de HPLC e 1H NMR. O composto obtido é um sal monobásico de metilamônio de ((E)-6- [(N-metil-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)-2- oxo-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)-il]metilfosfato).

[183] Composto 15: XH NMR (400 MHz, D20) : δ 7,87 (d, 1H) , 7,22-6, 35(m, 7H), 5,45 (br s, 2H), 4,30-4,22 (2s de rotâmeros, 2H), 2,64-2,62 (2s de rotâmeros, 3H), 2,50-2,27 (m, 7H), 1,75-1,70 (2s de rotâmeros, 3H). Síntese do Composto 16

[184] O composto 7 (2,1 g, 3,06 mmol) foi dissolvido em diclorometano (12 mL) , em seguida, resfriado para a temperatura de -10°C (temperatura do banho), para isso, ácido trifluoroacético (4,09 mL, 55 mmol) foi lentamente adicionado em diclorometano (2 mL) . A mistura foi agitada à temperatura de -10°C por 15 minutos, depois resfriada para uma temperatura < -30°C (temperatura do banho), e dimetilamina (40% em água, 1,9 mL) foi lentamente adicionada. O banho frio foi então removido e a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, diluida em tolueno, e novamente concentrada (repetido por 4 vezes), para remover a água, o residue sendo então bombeado sob alto vácuo para se obter a secura. O residue foi agitado durante a noite em 5 mL de isopropanol/50 mL de éter dietilico e o material sólido filtrado. 0 material sólido obtido foi depois colocado em suspensão em 60 mL de álcool isopropilico (60°C, por 2 horas, depois, à temperatura ambiente durante a noite), filtrado, lavado com álcool isopropilico, seco ao ar, e esse processo de purificação foi repetido uma segunda vez. 0 material sólido foi bombeado sob alto vácuo durante a noite, proporcionando 732 mg do composto 16, na forma de um pó branco. 0 composto obtido é um sal monobásico de dimetilamônio de ((E)-6- [(N-metil-((3-metilbenzofuran-2- il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)-2-oxo-3,4-diidro-l,8- naftiridin-1(2H)-il]metilfosfato).

[185] Composto 16: XH NMR (400 MHz, D2O) : δ 7,92 (s, 1H) , 7,33-6, 43(m, 7H), 5,50 (s, 2H) , 4,35-4,30 (2s de rotâmeros, 2H), 2,75-2,73 (2s de rotâmeros, 3H) , 2,58-2,27 (m, 10H) , 1,82 (s, 3H). Síntese do Composto 17

[186] 0 composto 7 (1,95 g, 2,84 mmol) foi dissolvido em diclorometano (12 mL) , em seguida, resfriado para a temperatura de -10°C (temperatura do banho). A seguir, ácido trifluoroacético (3,8 mL, 51 mmol), em diclorometano (3 mL), foi lentamente adicionado à solução resfriada. A mistura foi agitada à temperatura de -10°C por 15 minutos, depois resfriada para uma temperatura < -30°C (temperatura do banho), e trimetilamina (7,9 mL, 60 mmol), em diclorometano (3 mL), foi lentamente adicionada. O banho frio foi então removido e a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi colocada em suspensão 20 mL de álcool isopropílico/éter dietílico a 10%, agitada durante a noite e filtrada, para produzir um material sólido que consistiu de um produto e sais indesejados. Os filtrados foram evaporados à secura e o resíduo foi triturado com álcool isopropílico/éter dietílico a 10%. Após duas lavagens com álcool isopropílico/éter dietílico a 10%, o composto desejado cristalizado foi lavado com álcool isopropilico (2x 20 mL) , purificado por ensaio de ∑H NMR. 0 composto obtido é um sal monobásico de trietanolamônio de ((E)-6- [(N-metil-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)-2- oxo-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)-il]metilfosfato).

[187] Composto 17: NMR (400 MHz D20) : δ 8,05 (m, 1H) , 7,58-6, 70 (m, 7H), 5,60 (br s, 2H) , 4,58-4,54 (2s de rotâmeros, 2H) , 3,78 (br s, 6H) , 3,30 (br s, 6H) , 3,08, 1,97 (m, 10H). Sintese do Composto 18

[188] 0 composto 7 (2,2 g, 3,2 mmol) foi dissolvido em diclorometano (13 mL) , em seguida, resfriado para a temperatura de -10°C (temperatura do banho), para isso, ácido trifluoroacético (4,3 mL, 58 mmol) foi lentamente adicionado em diclorometano (3 mL). A mistura foi agitada à temperatura de -10°C por 15 minutos, depois resfriada para uma temperatura < -30°C (temperatura do banho), e dietilamina (6,95 mL) , em diclorometano (3 mL) , foi lentamente adicionada. 0 banho frio foi então removido e a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em um evaporador. 0 residue foi cristalizado com agitação em acetato de etila. 0 material sólido foi filtrado, depois, lavado 3 vezes com álcool isopropílico (iPrOH), novamente filtrado, e seco ao ar, para produzir 1,1 g do desejado composto 18, um sal monobásico de dietilamônio de ((E)-6- [(N-metil-( (3- metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-l-en-l-il)-2- oxo-3,4-diidro-l,8-naftiridin-l(2H)-il]metilfosfato).

[189] Composto 18: NMR (400 MHz, DMSO d6) : δ 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,55-7,12(m, 6H) , 6,70 (s, 2H) , 4,97, 4,77 (2s, 2H), 3,85 (q, 4H) , 3,18-2,25 (m, 10H) , 1,15 (t, 6H) .

[190] Uma rota sintética alternativa para o composto básico intermediário 7 é descrita abaixo no Esquema 3. 0 composto intermediário básico 7 é depois convertido no composto alvo 10, conforme descrito no Esquema 2.

Síntese do Composto 20

[191] Cloreto de oxalila (193 μL, 2,21 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado na forma de gotas, à temperatura ambiente, a uma solução do composto comercialmente disponível 19 (300 mg, l.,7 mmol) e DMF (uma gota) em diclorometano (17 mL) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Água (30 mL) foi adicionada à reação e as duas fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo, para produzir 300 mg (90% de rendimento) do desejado composto de cloreto de ácido 20. Esse material foi usado sem nenhuma purificação. Síntese do Composto 21

[192] Metilamina (40% em água, 189 μL, 5,39 mmol, 3,5 eq.) foi adicionada na forma de gotas à temperatura de 0°C, a uma solução do composto 20 (300 mg, 1,54 mmol) em diclorometano (15 mL) . A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Água (50 mL) foi adicionada à reação e as duas fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo, para produzir 291 mg (100% de rendimento) do desejado composto de amida 21. Esse material foi usado sem nenhuma purificação. Síntese do Composto 22

[193] A uma solução agitada do composto 21 (286 mg, 1,51 mmol) em THE (12 mL) foi adicionado em porções LiAlH4 (75 mg, 1,96 mmol, 1,3 eq.), à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada e aquecida ao refluxo por 5 horas e depois resfriada para a temperatura de 0°C. Água foi adicionada (68 μL) e a mistura foi agitada por 10 minutos. Uma solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio (75 μL) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 15 minutos. Finalmente, foi adicionado água (227 μL) e a solução foi filtrada através de um meio de filtração Celite®, depois, lavada com EtOAc. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com um a solução saturada de salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo, para produzir 235 mg (89% de rendimento) do desejado produto de amina 22. Esse material foi usado sem nenhuma purificação. Síntese do Composto 23

[194] A uma solução agitada do composto 22 (117 mg, 0,671 mmol) em diclorometano (6,7 mL) , à temperatura ambiente, foi adicionado trietilamina na forma de gotas (140 μL, 1,00 mmol, 1,49 eq. ) , seguido de cloreto de acriloíla (109 μL, 1,34 mmol, 2,0 eq.). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e o solvente e reagentes foram removidos a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (gradiente, 0% a 40% de EtOAc em hexanos) , para produzir 77 mg (50% de rendimento) do desejado composto de acrilamida 23.

[195] Composto 23: NMR (200 MHz, CDC13) : δ 7,50 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H), 6,80-6,60 (m, 1H) , 6,35-6, 40 (m, 1H) , 5,75 (t, 1H), 4,80-4,50 (2s de rotâmeros, 2H), 3,20-3,00 (2s de rotâmeros, 3H), 2,30 (s, 3H). Síntese do Composto 25

[196] O composto comercialmente disponível 24 (300 mg, 1,32 mmol) foi colocado em DMF (13 mL) , resfriado para a temperatura de -40°C e KOtBu (162 mg, 1,45 mmol, 1,1 eq.) foi adicionado em porções. A solução foi agitada por 90 minutos, após o que, o composto 5 (1150 mg, 3,33 mmol dissolvido em 3 mL de DMF, 2,3 eq.), foi adicionado durante 15 minutos. A solução amarelo-alaranjada foi agitada por mais duas horas, quando foi aquecida para a temperatura de -28°C. A solução laranja escuro foi agitada por 1,5 horas, quando foi aquecida para a temperatura de -10°C e, depois, por mais 1,5 horas, quando foi aquecida para -5°C. A reação foi rapidamente resfriada com cloreto de amónio diluido (60 mL) , seguido de água (20 mL) . As camadas orgânicas e aquosas foram separadas. A camada aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila (80 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram novamente extraidas com água (100 mL) para remoção da DMF e foram secas em sulfato de sódio anidro. As camadas orgânicas secas foram filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar um residuo sólido. O residue sólido bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (24 g de silica gel usando 50-100% EtOAc/hexano) para produzir 150 mg (rendimento de 22%) do composto puro 25, na forma de um óleo amarelo brilhante viscoso.

[197] Composto 25: NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,25 (s, 1H) , 7,60(s, 1H), 6,00 (d, 2H), 4,10 (m, 4H), 2,92 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,05 (m, 4H), 0,00 (s, 18H). Sintese do Composto 7

[198] 0 composto 23 (77 mg, 0,336 mmol) e o composto 25 (150 mg, 0,279 mmol) foram dissolvidos em DMF anidra (2,8 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A essa solução foi adicionado nessa ordem: acetato de paládio (II) (1,56 mg, 0,007 mmol), tri(o-tolil)fosfina (4,24 mg, 0,014 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (74 μL, 0,418 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada à temperatura de 80°C por 4 horas, depois, resfriada para a temperatura ambiente. Acetato de etila (20 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 mL) foram adicionadas, e as duas fases foram separadas. A camada aquosa foi extraida mais duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução saturada de salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e o material sólido concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (gradiente, 50% a 100% de EtOAc em hexanos) , para produzir 26,5 mg (rendimento de 14%) do desejado composto 7, que é idêntico ao composto intermediário básico 7, quando determinado pelos ensaios de 1H-NMR, MS e HPLC. Exemplo 2: Teste de Solubilidade

[199] Os compostos aqui divulgados foram testados quanto à solubilidade aquosa, à temperatura de 25°C. Os resultados são resumidos abaixo na Tabela A. Os compostos de bis-sódio e bis-amônio formaram géis não controlados durante os experimentos de solubilidade. Assim, essas solubilidades não foram aferidas. Também, é observado que o sal de bis- sódio, originalmente amorfo, se cristalizou dentro de 7 dias em um tampão aquoso, resultando em uma solubilidade de <5 mg/mL (pH 6,6-7,1). Tabela A - Solubilidade de Determinados Sais em Água, à

Exemplo 3: Teste de Estabilidade no Estado Sólido

[200] Diversos compostos aqui divulgados foram colocados em um protocolo de estabilidade de estado sólido de longo prazo. Os compostos foram armazenados em frascos de vidro fechados com tampas forradas de PTFE, à temperatura de 30°C/umidade relativa de 65%, 40°C/umidade relativa de 75%, 50°C e 60°C (umidade ambiente). Os resultados do estudo após 4 semanas são mostrados na Tabela Bl, e após 3 meses, na Tabela B2. As análises de aparência e pureza foram conduzidas usando HPLC e XPRD. As análises de HPLC foram conduzidas usando equipamento padrão, tal como, um HPLC Agilent HP1100 (Estação ID: LZPES HPLC 04), com YMC-Pack ODS-AQ sub 3 μm, 150 x 4,6 mm.

[201] O composto de bis-etanolamônio (compostos A, 10) apresentaram uma estabilidade de estado sólido acentuadamente melhorada, em relação aos compostos de bis- sódio e bis-potássio (ver a Tabela Bl), Tabela BI - Estabilidade de Estado Sólido de Sais (após 4 Semanas)

*Amostra de controle armazenada em condições de laboratório ambiente, protegida da luz; * % Área = Relativo à Área % do Composto IV (base conjugada) para a área total de pico do ensaio, por análise de HPLC; + AMB = umidade ambiente; RH = Umidade Relativa. Tabela B2 - Estabilidade de Estado Sólido de Sais (após 3 Meses)

*Amostra de controle armazenada em condições de laboratório ambiente, protegida da luz; # % Área = Relativo à Área % do Composto IV (base conjugada) para a área total de pico do ensaio, por análise de HPLC; + AMB = umidade ambiente; RH = Umidade Relativa.

[202] 0 composto de bis-etanolamônio, Composto A (10), também mostrou uma fotoestabilidade acentuadamente melhorada, quando comparada ao composto de bis-sódio 9, conforme mostrado na Tabela C. Tabela C

+ Exposto a 60% de ICH mínimo. Amostra de controle armazenada em condições de laboratório ambiente, protegida da luz; * % Área = Relativo à Área % do Composto IV (base conjugada) para a área total de pico do ensaio, por análise de HPLC;

[203] Além disso, o composto cristalino de bis-etanolamônio (composto 10) (composto A), foi comprovado de ser estável à irradiação gama, numa faixa de 25 a 31 kGy.

[204] As amostras foram preparadas para análise por XRPD, através de borrifamento de cerca de 20 mg sobre uma placa de fundo de Si de ondulação zero, com posterior pressionamento do material plano, para garantir que a superfície seja lisa e nivelada. As amostras foram analisadas de acordo com os parâmetros de equipamento apresentados abaixo.

[205] Os resultados da análise de XRPD são mostrados nas figuras 3, 4, 5 e 6. Não ocorreram mudanças na forma cristalina do composto 10, após 3 meses, em todas as condições. O composto 9 é amorfo e não exibe nenhuma mudança após 4 semanas em todas as condições de armazenamento. A análise de XPRD para o composto 11 mostra algumas mudanças em 4 semanas, particularmente, para a condição de 40°C/70% de RH, onde os picos mais pontudos aparecem especificamente acima de 20°2θ, e foram submetidos a uma significativa decomposição em 4 semanas na condição de 40/75 (teor de cerca de 65%), com diversos picos presentes no cromatograma correlacionado ao dito composto.

[206] Essas pesquisas confirmam que: o composto 10 é um sal cristalino, fisica e quimicamente estável após 3 meses nas condições de 30°C/65% de RH, e 50°C, quando armazenado em frascos fechados e protegidos da luz. Não ocorreram mudanças na aparência e o cristal se forma depois de 3 meses em todas as condições de armazenamento, sendo também estáveis à exposição de irradiação gama de 28,6-30,9 kGy; o composto 9 é um sal amorfo, que é quimicamente estável após 1 mês, nas condições de 30°C/65% de RH, quando armazenado em frascos fechados e protegidos da luz, sem nenhuma mudança na aparência, tendo permanecido amorfo após 1 mês, em todas as condições de armazenamento;o composto 11 é um sal parcialmente cristalino que não é quimicamente estável após 1 mês nas condições de 30°C/65% de RH, de 40°C/75% de RH e de 50 °C, quando armazenado em frascos fechados e protegidos da luz. Não ocorreu nenhuma mudança da aparência e o composto permaneceu parcialmente cristalino após 1 mês, em todas as condições de armazenamento. Exemplo 4 - Teste de Estabilidade da Solução

[207] 0 composto de bis-etanolamônio 10 foi solubilizado em concentrações de 25 e 1 mg/mL, em água para injeção (WFI) , e 5% de dextrose em água (DW5), tendo sido testado quanto à solubilidade em solução em diversas temperaturas. Os dados de estabilidade de solução em WFI são mostrados na Tabela D. Os dados de estabilidade de solução em DW5 são mostrados na Tabela E. Tabela D - Estabilidade de Solução do Composto A (10) em

# % Área = Relativo ao % de área do Composto IV (base conjugada), para a área total de pico de ensaio por análise de HPLC; RT = Temperatura ambiente. Tabela E - Estabilidade de Solução do Composto A (10) em 5% de Dextrose em Água (D5W), à Temperatura de 25°C.

# % Área = Relativo ao % de área do Composto IV (base conjugada), para a área total de pico de ensaio por análise de HPLC; RT = Temperatura ambiente.

Exemplo 5: Farmacocinética Comparativa

[208] Os compostos foram testados em ratos e cães com relação aos parâmetros farmacocinéticos e biodisponibilidade oral, contra a base livre (composto IV), sal de anidrato de tosilato (composto Y) e sal monoidratado de tosilato (composto Z) do composto de (E)-N-metil-N-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5, 6, 7,8-tetraidro-l, 8- naftiridin-3-il)acrilamida, designados como compostos IV, Y, e Z, respectivamente, usando as condições descritas abaixo. As estruturas dos compostos são mostradas na Tabela F, abaixo. Tabela F

[209] Os compostos IV, Y e Z foram administrados oralmente na forma de uma suspensão, usando PEG400 a 80%, carboximetilcelulose a 0,5% ou OraPlus® como veiculos. Quando os compostos IV, Y e Z foram administrados pela rota intravenosa, foi usada uma solução de 2-HP-β-cyclodextrina a 40% em PBS como veiculo, a fim de se obter uma composição para administração intravenosa. Entretanto, para uso humano, foi observado que essa formulação de ciclodextrina poderia ser tóxica e inaceitável para o tratamento.

[210] Os compostos de bis-amônio, bis-sódio e bis- etanolamônio (Compostos 14, 9 e 10) foram administrados pelas vias oral e intravenosa, como uma solução em 5% de dextrose em água, uma solução salina normal ou uma solução de fosfato tamponada. Para todos os compostos testados, a administração oral foi feita forçada (também chamada de gavagem) e a administração intravenosa mediante injeção ou infusão de bolus.

[211] Todos os niveis de dosagem e concentrações de plasma são calculados como equivalentes do Composto IV. Não existe nenhum efeito de gênero em cães na farmacocinética (PK) desses compostos. Entretanto, os ratos machos não se constituiram em um modelo satisfatório para esse estudo, devido às altas taxas de depuração e baixas exposições, quando comparado com as ratazanas fêmeas. Portanto, os ratos machos, tipicamente, não foram testados nesses modelos de PK ou foram excluidos das análises. A figura 1 mostra plotagens de concentração média no tempo para o composto IV após a administração dos compostos de bis- amônio, bis-sódio e bis-etanolamônio (Compostos 14, 9 e 10), em um nivel de dosagem de 5 mg/kg (composto IV, niveis equivalentes) em cães machos e ratazanas fêmeas. O rápido surgimento do composto IV (base livre) indica uma eficiente conversão dos Compostos 14, 9 e 10 no Composto IV, no plasma. Isso foi confirmado pela análise simultânea do composto IV e composto 10 no plasma de cães após a dosagem intravenosa com o composto 10, conforme mostrado na figura 2. Resultados similares foram obtidos após a dosagem intravenosa do composto 10 em ratos.

[212] A Tabela G, abaixo, resume os parâmetros farmacocinéticos médios do composto IV, após a administração dos compostos de bis-amônio (composto amorfo 14), bis-sódio (composto 9) e bis-etanolamônio (composto 10) em ratazanas fêmeas (5mg/kg, Composto IV, niveis equivalentes). Os dados indicam que todos os compostos são rapidamente convertidos no Composto IV, e mostram comparável farmacocinética e biodisponibilidade oral dentro das taxas de variação biológicas e experimentais. Tabela G - Parâmetros Farmacocinéticos do Composto IV após Administração Oral e Intravenosa dos Compostos 9, 10 e 14 em Ratazanas Fêmeas

[213] A Tabela H, abaixo, resume os parâmetros farmacocinéticos médios do composto IV, após a administração dos compostos de bis-amônio (composto amorfo 14) , bis-sódio (composto 9) e bis-etanolamônio (composto 10) em cães machos (5mg/kg, Composto IV, niveis equivalentes). Os dados indicam que todos os compostos são rapidamente convertidos no Composto IV, e mostram comparável farmacocinética e biodisponibilidade oral dentro das taxas de variação biológicas e experimentais. Tabela H - Parâmetros Farmacocinéticos do Composto IV após Administração Oral e Intravenosa dos Compostos 9, 10 e 14 em Cães Machos

[214] A Tabela I, abaixo, resume os parâmetros farmacocinéticos médios do composto IV, em cães e ratos, após a administração intravenosa do composto amorfo 14, composto 9 e composto 10, com dados comparativos para o Composto Z, com um nivel de dosagem de 5mg/kg (Composto IV (base livre) equivalentes). Os dados indicam que os compostos 14, 9 e 10 apresentaram um maior tempo de meia vida do que o Composto Z. Notadamente, os compostos 9 e 10 apresentaram os maiores tempos de meia vida, aproximadamente, 60% e 25% maiores que o Composto Z, nos ratos e cães, respectivamente. Além disso, o composto 10 mostrou as maiores taxas de exposição (aproximadamente, 16% e 11% maiores nos ratos e cães, respectivamente, do que no Composto Z). Tabela I - Parâmetros Farmacocinéticos do Composto IV após Administração Intravenosa dos Compostos 9, 10 e 14 em Cães e Ratos

* (Compound IV, molar equivalente, mg/kg)

[215] A Tabela J mostra uma comparação da farmacocinética do Composto IV, após a administração intravenosa do Composto Z e Composto 10 em cães. 0 composto 10 mostrou tempos de meia vida significativamente maiores do que o composto Z, em doses de 5 e 25 mg/kg. Tabela J - Parâmetros Farmacocinéticos do Composto IV após Administração Intravenosa dos Compostos 10 e Z

[216] As figuras 3A e 3B mostram os resultados de uma comparação da biodisponibilidade oral do composto ativo IV em cães e ratos, após a administração do Composto 10 de bis-etanolamônio, Composto IV e Composto Z. Conforme indicado nas figuras, o composto de bis-etanolamônio mostrou uma biodisponibilidade oral significativamente maior que a dos Compostos IV e Z.

[217] As Tabelas K e L mostram dados comparativos de biodisponibilidade oral do Composto IV após a administração do composto 10 ou Composto Z. Notadamente, o composto 10 apresentou uma aperfeiçoada biodisponibilidade (do composto IV) em ambos os modelos de cão e rato, quando comparado ao Composto Z. Especificamente, o composto 10 de bis- etanolamônio proporcionou uma biodisponibilidade de 3 a 7 vezes maior que a do Composto IV em cães, e de 7 a 9 vezes maior que biodisponibilidade do Composto IV em ratos, quando comparado ao Composto Z. De forma acentuada, conforme mostrado nas Tabelas M e N, a biodisponibilidade do Composto IV após a administração do composto 10 foi de até 38 vezes maior que após a administração do Composto IV em cães, e de até 144 vezes maior em ratos. De modo mais significativo, a biodisponibilidade do Composto IV após a administração do Composto 10 foi muito menos dependente da dosagem do que após a administração do composto IV e Z, conforme indicado pelo aumento relativo das biodisponibilidades com o aumento das doses. Tabela K - Biodisponibilidade Oral de Cães: Exposições do Composto IV após a Administração do Composto 10 e do Composto Z

Tabela L - Biodisponibilidade Oral de Ratos: Exposições do Composto IV após a Administração do Composto 10 e do Composto Z

Tabela M - Biodisponibilidade Oral de Cães: Exposições do Composto IV após a Administração do Composto 10 e do Composto IV

Tabela N - Biodisponibilidade Oral de Ratos: Exposições do Composto IV após a Administração do Composto 10 e do Composto IV

Exemplo 6 - Atividade Comparativa in vitro

[218] A atividade agente antibacteriana in vitro do composto pró-fármaco 10, o sal de bis-etanolamina (pró- fármaco do composto Z/composto IV), do próprio composto Z e de outros agentes de comparação foi avaliada em um ensaio de microdiluição contra as bactérias de Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes e Escherichia coli, resistentes à meticilina e sensiveis à meticilina.

Isolados Bacterianos

[219] Os organismos testados no presente estudo são relacionados na Tabela P. Os isolados clinicos consistiram de 5 bactérias de Staphylococcus aureus (MSSA), 3 de Staphylococcus aureus (HA-MRSA), 2 de Staphylococcus aureus (CA-MRSA), 2 de Enterococcus faecalis (VSE), 2 de Streptococcus pyogenes, e 2 de Escherichia coli (suscetíveis à maioria dos agente antibióticos). As bactérias de S. aureus ATCC 29213, E. faecalis ATCC 29212, S. pneumoniae ATCC 49619, e E. coli ATCC 25922 foram testadas para fins de controle de qualidade. Metodologia de Concentrações Inibidoras Mínimas (MIC)

[220] Valores de concentrações inibidoras mínimas (MIC) contra as bactérias isoladas selecionadas foram determinados usando a referência do método de microdiluição de caldo, de acordo com as diretrizes do Clinicai Laboratory Standards Institute (CLSI).

[221] As concentrações inibidoras mínimas foram lidas e registradas na forma de concentração mais baixa de pró- fármaco, que conseguiu inibir o crescimento visível do organismo. Tabela P - Atividade Antibacteriana in vitro do Composto 10, Composto Z e Antibióticos Comparativos

[222] Conforme mostrado na Tabela P, o composto 10, um pró- fármaco do composto Z, mostrou de 500 a 4000 vezes menos atividade que o composto Z, contra um painel de 11 cepas de S. aureus. (Essa atividade irrelevante, provavelmente, é devida a traços do Composto IV (~0, 1%) no composto 10 de API). Em parte, em virtude da natureza do pró-fármaco, o composto 10 não mostra inibição de S. aureus FabI e nenhuma inibição de espécies não-estafilocócicas, como ocorre com o composto Z. Os agentes antibióticos de controle mostram a atividade esperada contra todas as espécies bacterianas testadas. Exemplo 7 - Preparação de ésteres de clorometila de N-Boc aminoácidos (26), correspondentes pró-fármacos de ésteres de N-Boc aminoácidos (27) e os correspondentes pró-fármacos de ésteres de aminoácidos (28) .

[223] Os ésteres podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 3.

[224] Às soluções individuais de duas fases (50 mL de água e 50 mL de diclorometano) de bicarbonato de sódio (52 mmol, 4 equivalentes), e sulfato hidrogenado de tetrabutilamônio (1,3 mmol, 0,1 equivalente e dos BOC-aminoácidos protegidos que, individualmente, são N-BOC-glicina, N-BOC-L-alanina, N-BOC-L-valina, e N-BOC-L-prolina (13 mmol, 1 equivalente cada), à temperatura de 0°C, foi lentamente adicionado (15,6 mmol, 1,2 equivalentes) de clorossulfato de clorometila em 15 mL de diclorometano, cada. As suspensões foram agitadas por 12 horas, quando estavam sendo aquecidas para a temperatura ambiente. As camadas orgânicas foram separadas e as camadas aquosas foram individualmente extraídas uma vez mais com 50 mL de diclorometano. As camadas orgânicas individuais combinadas foram depois secas em sulfato de sódio anidro, filtradas, e os filtrados concentrados à vácuo, para produzir os produtos brutos na forma de resíduos. Os resíduos foram individualmente purificados por meio de cromatografia flash (25% EtOAc/hexano com 3% NEt3 (tampão critico)) . Esse procedimento produziu materiais puros, na forma de óleos incolores, que purificados por TH NMR proporcionou uma pureza >95%.

[225] Composto 26a: NMR (400 MHz, CDC13) : δ 5,50 (s, 2H) , 5,10 (bs, 1H), 3,95 (d, 2H), 1,40 (s, 9H).

[226] Composto 26b: XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 5,73 (dd, 2H), 4,95(s amplo, 1H) , 4,35 (m, 1H) , l,47(s, 9H), 1,42 (d, 3H) .

[227] Composto 26c: NMR (400 MHz, CDC13) : δ 5,68 (dd, 2H), 5,00 (bs, 1H), 4,20 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H), 1,40 (s, 9H) , 1,00 (d, 3H), 0,95 (d, 3H) .

[228] Composto 26d: ∑H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 5,75 (m, 2H) , 4,35(m, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 2,25(m, 1H) , 1,95 (m, 3H) , 1,41 (s, 9H) .

Procedimento Geral para Síntese dos Compostos 27

[229] As reações individuais do composto IV (5 mmol, 1 equivalente) foram colocadas em DMF (50 mL) , à temperatura ambiente, e foi adicionado carbonato de césio (6 mmol, 1,2 equivalentes) a cada reação em porções. As soluções foram agitadas por 30 minutos, após o que, (6 mmol, 1,2 equivalentes) dos reagentes de cloro individuais (26) (dissolvidos em 5 mL de DMF) foram adicionados e as soluções amarelas foram agitadas durante a noite à temperatura ambiente. As reações foram rapidamente resfriadas com cloreto de amónio aquoso diluido (IL), seguido de água (2L) e as misturas resfriadas foram individualmente extraídas duas vezes com acetato de etila (EtOAc) (2L) . Após as camadas orgânicas serem novamente extraídas com água (1L) para remoção da DMF, as camadas orgânicas foram individualmente secas em sulfato de sódio anidro, filtradas, e os filtrados individualmente concentrados a vácuo. Os produtos brutos foram individualmente purificados por meio de cromatografia flash (50-100% EtOAc/hexano) , para produzir materiais puros na forma de óleos levemente coloridos.

[230] Composto 27a: NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,38 (d, 1H) , 7,68 (m, 2H), 7,50 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 6,90(d, 1H) , 6,25(s, 2H) , 5,05(s amplo, 1H), 4,85-4,75 (2s, 2H), 3,90 (bs, 2H), 3,25-3,10 (2s, 3H) , 2,98 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).

[231] Composto 27b: XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,38 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,50 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 6, 30-6,25 (2s, 2H) , 5,05 (s amplo, 1H) , 4,854,75 (2s, 2H), 4,30 (s amplo, 1H) , 3,25-3,10 (2s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) , 1,42 (s, 9H), 1,25 (d, 3H) .

[232] Composto 27c: XH NMR (300 MHz, CDC13) : 8,42 (m, 1H) , 8,10-7,90 (m, 2H), 7,60 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H) , 6, 30-6,25 (2s, 2H) , 6,05 (s amplo, 1H), 4,95-4,85(2s, 2H) , 4,40-4,10 (2m, 1H) , 3,25-3,10 (2s, 3H), 2,98 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,05 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).

[233] Composto 27d: XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,40 (d, 1H) , 7,66 (m, 2H), 7,50 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 6,89 (d, 1H) , 6,22 (m, 2H) , 4, 83-4,73 (2s, 2H) , 4,25 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,25-3,10 (2s, 3H), 2,95 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) , 2,25 (m, 1H) , 1,95 (m, 3H) , 1,20 (2s, 9H), 1,00-0,95 (2d, 6H).

Procedimento Geral para Síntese dos Compostos 28

[234] Os compostos 27 (0,1 mmol, 1 equivalente) foram individualmente dissolvidos em diclorometano (10 mL) , resfriados para a temperatura de 0°C e foi adicionado cloreto de hidrogênio em gotas (0,4 mL de uma solução 4M em dioxano, 16 mmol, 16 equivalentes) para cada reação. As soluções individuais foram agitadas por 45 minutos, quando do aquecimento para a temperatura ambiente. Em seguida, as soluções foram concentradas a vácuo para produzir óleos pegajosos. Acetona (5 mL) foi adicionada aos óleos individuais e essas soluções foram vigorosamente agitadas, até que os óleos se solidificassem. Os sólidos individuais foram filtrados e secos ao ar, proporcionando materiais puros (>95%), através de purificação por XH NMR, LRMS e HPLC.

[235] Composto 28a: XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,95 (s amplo, 2H), 8,30 (d, 1H), 7,50-7,20 (m, 7H), 6,15 (s, 2H) , 5,00-4,8 (2s, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 3,90 (s, 2H) , 3,18-2,90 (2s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).

[236] Composto 28b: ÃH NMR (400 MHz, DMSO d6) : δ 8,50 (d, 1H) , 8,35 (s amplo, 2H) , 8,22 (d, 1H) , 7,55(m, 2H) , 7,45 (m, 1H) , 7,25 (m, 3H) , 6,15 (s, 2H) , 5,00-4,80 (2s, 2H) , 4,10(m, 1H), 3,18-2,90 (2s, 3H) , 2,95 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (d, 3H).

[237] Composto 28c: NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,60-8,40 (m, 3H), 8,20 (m, 2H) , 7,70-7,10 (m, 6H) , 6,20-6,10 (2d, 2H) , 5,00-4,80 (2s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,18-2,90 (2s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 0,90 (m, 3H).

[238] Composto 28d: ∑H NMR (400 MHz, DMSO d6) : δ 9,80 (s amplo, 1H), 8,95 (s amplo, 1H) , 8,50 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,55 (m, 2H) , 7,45 (m, 1H) , 7,25 (d, 3H) , 6,15 (s, 2H) , 5,00-4,70 (2s, 2H), 4,28 (m, 1H) , 3,18 (m, 5H) , 2,95 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H), 2,25 (s, 3H) , 2,18 (m, 1H) , 1,90 (m, 3H) .

Referências

[239] Todas as publicações e patentes aqui mencionadas, incluindo aqueles itens relacionados abaixo, são aqui integralmente incorporados por referência, como se cada publicação ou patente individual fosse especificamente e individualmente incorporada por referência. Em caso de conflito, o presente Pedido de Patente, incluindo quaisquer das definições aqui citadas, servirá de controle.

Equivalências

[240] Conquanto que modalidades especificas da presente invenção tenham sido aqui discutidas, o relatório descrito acima é simplesmente ilustrativo e não limitativo. Diversas variações da invenção se tornarão evidentes para os especialistas versados na técnica, após exame do presente relatório. O escopo integral da invenção deverá ser determinado mediante referência às reivindicações anexas, juntamente com o inteiro escopo das equivalências e do relatório, como, também, juntamente com essas variações.

[241] A menos que de outro modo indicado, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, etc., usados no presente relatório descritivo e reivindicações, deverão ser entendidos como sendo modificados em todas as circunstâncias pelo termo "cerca de". Consequentemente, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos no presente relatório e reivindicações anexas são aproximações que poderão variar, dependendo das desejadas propriedades, imaginadas de serem obtidas pela presente invenção.

Claims (4)

1. Composto caracterizado por ser representado pela fórmula:

e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

2. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que: (i) a composição é formulada para uma dentre: administração intravenosa, administração injetável, administração tópica, administração sistêmica, administração por inalação e administração oral; (ii) a composição é um pó, um comprimido, uma pílula ou uma cápsula; ou (iii) a composição é uma solução, dispersão, suspensão ou emulsão aquosa ou não aquosa, isotônica, estéril e farmaceuticamente aceitável, ou um pó estéril que pode ser reconstituído em soluções ou dispersões estéreis injetáveis.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizados por ser para uso no (a) tratamento de uma infecção por S. aureus, H. influenza ou P. aeruginosa em um paciente, ou (b) tratamento de fibrose cística em um paciente.

4. Kit caracterizado por compreender a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 2, e instruções para seu uso.