KR101222105B1 - 항진균 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항균 및 항진균 활성을 가진 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로,보다 구체적으로 김치로부터 분리된 유산균의 배양 상징액으로부터 얻은 델타-도데카락톤 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 본 발명을 통하여 항진균 활성이 확인되었고, 다양한 미생물에 대한 항균 활성을 갖는 것도 확인되었을 뿐만 아니라, GRAS(Generally Recognized As Safe) 미생물인 김치로부터 분리된 유산균의 배양 상징액으로부터 얻은 것이므로 인체에 대한 안전성이 인정되어, 곡물 등의 저장식품을 포함한 식품, 화장품 및 의약품 등에 사용되는 보존제, 진균에 의해 발병되는 질병의 치료제, 화장품 등에 다양하게 응용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명을 통하여 항진균 활성이 확인되었고, 다양한 미생물에 대한 항균 활성을 갖는 것도 확인되었을 뿐만 아니라, GRAS(Generally Recognized As Safe) 미생물인 김치로부터 분리된 유산균의 배양 상징액으로부터 얻은 것이므로 인체에 대한 안전성이 인정되어, 곡물 등의 저장식품을 포함한 식품, 화장품 및 의약품 등에 사용되는 보존제, 진균에 의해 발병되는 질병의 치료제, 화장품 등에 다양하게 응용될 수 있다.
Description
본 발명은 항진균 활성을 갖는 화합물 및 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
세계 식량 생산량의 5% 내지 10%가 곰팡이성 변패에 의하여 손실되고 있는 것으로 보고되고 있다. 특히, 아스페르길루스(Aspergillus)나 페니실리움(Penicillium) 등의 곰팡이는 장기간 저장이 요구되는 다양한 종류의 식재료나 사료의 변패 또는 부패의 주요 원인으로 알려지고 있다. 또한, 이러한 곰팡이들이 생성하는 곰팡이 독소는 변패 또는 부패된 식재료를 섭취한 동물 특히, 인간에 심각한 질환을 야기시키는 것으로 알려져 있다.
식품 또는 사료의 장기간 저장을 위해 이들 곰팡이의 생육을 억제시키기 위한 방법으로 물리적 방법 및 화학적 방법이 제시되어 왔다. 상기 물리적 방법은 냉동, 건조, 열처리 또는 저온저장 등의 공정으로 저장대상물을 처리하는 방법이고, 상기 화학적 방법은 방부제 등의 합성 첨가제 또는 합성 보존제를 저장대상물에 첨가하는 방법이다. 그러나, 최근 소비자들의 인공 합성 보존제 또는 화학적 합성 첨가제에 대한 거부감이 커지고 있으며, 이와 함께 품질의 우수성과 함께 유기농 식품 등과 같이 보존제가 들어있지 않거나 최소한의 가공처리만 하는 식재료에 대한 소비자들의 요구가 커지고 있다. 이러한 소비자의 요구에 따라서, 화학적 보존제의 대안으로 천연보존제에 대한 관심이 증대되고 있다.
또한, 환경보호와 생태계 보전에 관한 그린 라운드(Green Round) 협약이 국제적 관심의 대상이 되면서, 과다한 농약 등의 남용이 심각한 문제로 대두되고 있다. 따라서, 기존 농약 또는 보존제에 대한 환경오염 문제를 극복하기 위하여, 이와 관련된 기존 항진균제가 갖는 문제점을 해결할 수 있는 새로운 진균제에 대한 개발의 요구가 증대되고 있다. 이러한 새로운 진균제에 대한 개발과 관련하여, 기존 화학적 보존제, 화학 농약 또는 인공 합성 진균제를 대체하는 무공해 생물 농약(biocide)의 개발 필요성이 증대되고 있다.
유산균(Lactic acid bacteria, LAB)은 젖산, 아세트산, 과산화수소, 다이아세틸, 이산화탄소, 박테리오신과 같은 여러 가지 항균 물질을 생산하는 것으로 보고되어 있으나, 이러한 연구 결과들은 대부분 항세균 효과에 관한 연구에 집중되어 있고, 항진균 성능을 갖는 유산균에 대한 연구 보고는 극히 적으며, 유산균에서 유래하는 항진균 물질 자체나 그 메커니즘에 관한 연구는 현재까지도 미미한 실정이다.
한국의 전통 식품인 김치는 배추 및 무에 양념류, 향신료, 젓갈류 등이 적절히 배합된 후 여러 미생물에 의해 발효된, 채소 발효 식품으로 유산균 발효를 이용한 식품으로 잘 알려져 있다. 발효 식품인 김치에는 다양한 미생물이 들어있으며 이들 미생물 중에서 특히 유산균으로 인하여 천연보존제의 역할을 하는 다양한 물질이 생산되는 것으로 추측하고 있다. 그러나, 이러한 다양한 물질들은 구체적으로 어떠한 물질인지가 정확하게 규명되지 않은 경우가 많고, 천연 보존제의 역할을 하는 메커니즘은 물론, 상업적으로 이용될 수 있을 정도의 충분한 항균 또는 항진균의 효과가 있는지 여부도 대부분 연구되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 김치로부터 분리된 GRAS(Generally Recognized As Safe) 미생물인 유산균으로부터 분리된 항균 및 항진균 활성이 있는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 항진균 활성을 갖는 화합물의 용도 구체적으로, 상기 항진균 활성 및 항균 활성에 근거한 화합물의 용도와 이를 응용한 제품, 일 예로 상기 항진균 활성을 갖는 화합물을 포함하는 보존제, 기능성 식품, 화장료 조성물, 상기 물질을 유효성분으로 포함하는 진균성 피부염의 치료용 또는 예방용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 항균 활성 및 항진균 활성이 있는 화합물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 항균 활성 및 항진균 활성이 있는 하기의 화학식 1일 수 있다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항균 활성 및 항진균 활성을 갖는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 보존제를 제공한다. 상기 보존제는 농산물을 포함한 저장식품의 저장에 사용되는 보존제, 식품에 사용되는 식품 첨가물 또는 식품용 보존제, 화장품에 사용되는 화장품 첨가물 또는 화장품용 보존제나 의약품에 사용되는 의약품 첨가물 또는 의약품용 보존제로 응용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물, 보다 구체적으로 항진균 효능을 갖는 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 진균성 질환의 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 기존에 주로 보고되었던 다른 항균 물질의 근원 미생물과 달리 안전성이 문제되지 않는 GRAS(Generally Recognized As Safe) 미생물인 유산균으로부터 항진균 활성이 있는 항진균 물질을 찾고자 연구하던 중, 본 발명의 발명자가 김치로부터 분리한 락토바실러스 플라타룸 AF1(Lactobacillus plantarum AF1, KFCC-11340)의 배양 상징액으로부터 항진균 활성이 있는 물질을 분리하고, 상기 분리된 물질이 곰팡이 및 효모에 속하는 칸디다속 진균을 포함한는 다양한 진균에 대한 항진균 활성을 가지고 있음을 확인하였으며, 그 항진균 스펙트럼 및 항균 스펙트럼을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 있어서, “항균”이란 환경 내에 존재하는 박테리아, 위해 미생물 또는 병원성 미생물을 제한, 감소 또는 제거시키도록 하는 작용을 의미하며, 항박테리아와 동일한 의미로 사용될 수 있다. “박테리아”란 유박테리아(eubacteria) 및 아르케오박테리아(archeobacteria)를 모두 포함하는 개념이다.
본 발명에 있어서, “항진균”이란 환경 내에 존재하는 진균을 제한, 감소 또는 제거시키도록 의도되는 작용을 의미한다. “진균”이란 아스퍼질러스(Aspergillis) 및 칸디다(Candida)를 포함한 진균문에 속하는 모든 균을 의미한다.
상기 환경이란 상기 박테리아 및/또는 진균이 생육가능한 모든 경우를 포함하는 개념으로, 상기 박테리아 및/또는 진균이 생육가능한 곡물 등을 포함하는 식물 또는 식물의 일부, 인간을 포함한 동물, 식품, 의약품 및 화장품을 포함한다. 상기 환경은 고체, 액체 또는 기체일 수 있다.
본 발명에 있어서, “항균 조성물”이란 항미생물제를 총칭하는 의미인 항생제와 같은 의미일 수 있고, 항균제, 살균제, 방부제, 보존제 또는 제균제와 같은 의미일 수 있으며, 바람직하게는 진균 및 세균의 발육과 생활 기능을 저지 또는 억제할 수 있는 물질을 의미한다.
본 발명에 있어서, “보존제”란 보존 대상 물질이 박테리아나 미생물에 의해 부패되거나 공기 중에 노출되어 산화되는 것을 방지하는 등 식품, 사료, 화장품 및 의약품 등의 보존 대상 물질의 변질, 부패, 변색 및 화학변화를 방지하고, 보존 대상 물질의 기능성 및 신선도를 유지시키기 위하여 사용하는 것을 의미한다. 좁은 의미로는 세균, 곰팡이 또는 효모 등의 위해 미생물 또는 부패 미생물의 발육저지 또는 살균작용을 통해 주로 곡물을 포함한 식품, 사료, 식품 원재료, 가공 식품, 화장품 또는 의약품 등의 장기 보관을 가능케 하기 위해 사용되는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, “식품”은 인간이 섭취하기 위한 것 또는 인간이 먹을 수 있는 모든 재료의 총칭을 의미한다. 상기 식품(food)은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 유해한 물질을 함유하지 않는 천연물 또는 가공품과 가공품의 원재료를 모두 포함하는 개념으로, 일 예로 식품가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 건강보조식품, 조미식품, 제빵 및 제과류, 유가공품, 절임식품, 발효식품 또는 음료 등이 이에 포함된다.
본 발명에 있어서 “사료”는 가축의 생명을 유지하기 위해 필요한 유기 영양소 또는 무기 영양소를 공급하기 위하여 제공되는 모든 물질을 의미한다. 상기 사료(feed)는 가축 사료를 포함하고, 그 용도 또는 제형이 제한되지 아니한다. 일 예로, 조사료, 농후사료, 보충사료, 단백질사료, 녹말사료, 지방질사료, 섬유질사료 또는 무기질 사료 등이 이에 포함된다. 또한, 상기 사료의 제형은 고체(고형) 또는 액체(액형)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 항진균 활성이 있는 화합물, 보다 구체적으로 항균 활성 및 항진균 활성이 있는 화합물에 관한 것이다.
보다 구체적으로 상기 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 김치로부터 분리된 락토바실러스 플라타룸 AF1(Lactobacillus plantarum AF1, KFCC-11340)의 배양 상징액에서 분리된 것일 수 있다. 상기 락토바실러스 플라타룸 AF1은 한국미생물보존센터에 2004년 11월 6일자로 기탁하여 수탁번호 KFCC-11340을 부여받았다. 상기 락토바실러스 플라타룸 AF1은 한국미생물보존센터에 2004년 11월 6일자로 기탁하여 수탁번호 KFCC-11340을 부여받았다. 상기 락토바실러스 플란타룸 AF1은 통상의 유산균 배지에서 생육 가능하다. 상기 락토바실러스 플란타룸 AF1은 액체배지를 이용하여 30℃에서 배양하는 경우, 16시간 내지 20시간 동안 배양 후에 생육정지기에 도달할 수 있다. 상기 배양 상징액을 얻기 위하여, 상기 락토바실러스 플란타룸 AF1은 배양온도 25℃ 내지 35℃에서 혐기조건으로 배양될 수 있다.
상기 락토바실러스 플라타룸 AF1의 배양 상징액으로부터 상기 화학식 1로 표시되는 항진균 활성이 있는 화합물을 분리하는 방법은 통상의 미생물 배양 상징액에서 항진균 활성이 있는 물질을 분리하는 방법을 사용할 수 있다. 상기 방법에 의해 분리된 항진균 활성이 있는 물질은 GC-MS를 이용하여 그 화합물의 구조를 확인하였다. 구조를 확인한 결과, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 구조를 확인하였고, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 구조를 통해 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 델타-도데카락톤임이 확인되었다.
본 발명자들은 본 발명의 실시예를 통하여, 유산균, 보다 구체적으로 유산균의 배양액으로부터 항진균 활성을 갖는 물질을 분리하였고, 상기 과정을 통하여 델타-도데카락톤이 항진균 활성을 갖는다는 것을 최초로 확인하였다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 델타-도테카락톤은 여러 진균에 대한 항진균 활성뿐만 아니라 여러 병원성 미생물인 세균에 대한 항균 활성을 갖는 것으로 확인되었다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 락토바실러스 플라타룸 AF1을 배양하여 배양액을 얻는 단계, 상기 배양액으로부터 배양 상징액을 얻는 단계 및 상기 배양 상징액으로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 분리하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
상기 배양액을 얻는 단계는 상기 락토바실러스 플라타룸 AF1을 액체배지, 바람직하게는 유산균 배지에서 배양될 수 있고, 상기 배양 조건은 혐기성 조건일 수 있으며, 상기 배양 온도 조건은 25℃ 내지 35℃일 수 있다. 또한, 상기 배양 상징액을 얻는 단계는 상기 배양액을 원심분리기를 이용하여 원심분리하여 상징액을 얻는 방법으로 수행할 수 있고, 추가로 여과지 또는 필터를 이용하여 여과 또는 제균하는 과정을 수행할 수 있다. 또한, 상기 화합물을 분리하는 단계는 상기 배양 상징액에 대해 분리정제과정, 일 예로 SPE(Solid phase extraction) 및/또는 HPLC에 의해 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 항균 활성 및 항진균 활성이 있는 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 용도는 항균 활성 및 항진균 활성을 이용한 용도일 수 있다.
구체적으로, 상기 용도는 농산물을 포함한 저장식품의 저장에 사용되는 보존제, 구체적으로 식품에 사용되는 식품 첨가물 또는 식품용 보존제, 화장품에 사용되는 화장품 첨가물 또는 화장품용 보존제나 의약품에 사용되는 의약품 첨가물 또는 의약품용 보존제의 용도를 포함하는 보존제, 화장료 조성물, 구체적으로 항진균 효능을 갖는 화장료 조성물 또는 진균성 질환 또는 진균의 감염에 의한 질환의 치료 또는 예방용 조성물일 수 있으나, 상기 용도에 의해 한정되는 것은 아니며, 상기 화합물의 항진균 효과 및 항균 효과를 이용 또는 응용하는 모든 용도를 포함할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 항진균 활성을 가진 상기 락토바실러스 플라타룸 AF1의 배양 상징액으로부터 분리하여 얻은 것으로, 상기 화학식 1의 화합물은 땅콩이나 옥수수 그리고 곡류를 오염시키는 곰팡이로서 강력한 간암 유발 물질로 보고된 아플라톡신(aflatoxin)을 생성하는 아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus), 저장곡물의 변패 원인이 되며 아스퍼질러스증이라는 곰팡이성 폐렴 원인균인 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 오크라톡신 A(ochratoxin A)라는 독성물질을 생성할 수 있는 아스퍼질러스 페트라키(Aspergillus petrakii), 더마톡신(dermatoxin)의 일종이자 곰팡이성 식중독을 일으킬 수 있는 스테릭마토시스틴(sterigmatocystin)을 생성할 수 있고, 다양한 저장식품 및 저장사료 부패의 원인이 되는 아스퍼질러스 니듀란스(Aspergillus nidulans), 피부염 원인균인 클라도스포리움 고시피콜라(Cladosporium gossypiicola), 저온 저장식품의 주요 부패 원인이 되는 페니실리움 로퀘포르티(Penicillium roqueforti) 및 무좀 및 질염을 포함한 다양한 피부질환의 원인이 되는 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대해 항진균 활성을 갖는 것으로 확인되었다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항진균 조성물에 관한 것이다. 상기 항진균 조성물은 항진균 활성을 가질 뿐만 아니라 항균 활성, 구체적으로 병원성 미생물에 대한 항균 활성을 가질 수 있다.
[화학식 1]
상기 항진균 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 0.001 내지 99.99중량%, 바람직하게는 0.1 내지 99 중량%로 포함할 수 있으며, 상기 항진균 조성물의 사용방법 및 사용목적에 따라 유효성분의 함량을 적절히 조절할 수 있다.
상기 조성물은 진균, 구체적으로 아스퍼질러스 속 진균(Aspergillus sp.), 클라도스포리움 속 진균(Cladosporium sp.), 페니실리움 속 진균(Penicillium sp.) 및 칸디다 속 진균(Candida sp.)으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 종 이상의 진균, 바람직하게는 아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스퍼질러스 페트라키(Aspergillus petrakii), 아스퍼질러스 오크라세우스(Aspergillus ochraceus), 아스퍼질러스 니듀란스(Aspergillus nidulans), 클라도스포리움 고시피콜라(Cladosporium gossypiicola), 페니실리움 로퀘포르티(Penicillium roqueforti) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans)로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 진균에 대한 항진균 활성을 갖는 것일 수 있다.
상기 아스퍼질러스 플라버스는 거의 전 세계의 토양에서 발견되는 곰팡이균으로, 땅콩이나 옥수수를 포함한 곡류를 오염시키고, 강한 독성을 가지고 있으며, 종류에 따라서는 발암물질로 작용하는 아플라톡신(aflatoxin)이라 명명된 독성물질을 생성한다. 따라서, 상기 아스퍼질러스 플라버스에 대한 항진균 활성을 가진 물질은 상기 진균에 의한 곡류의 오염을 방지하고 상기 진균에 의한 질병을 치료 및 예방할 수 있다.
상기 아스퍼질러스 푸미가투스는 토양, 물 또는 각종 유기물질에서 발견되는 진균으로, 폐결핵, 기관지 확장증, 폐농양 등으로 인해 조직이 파괴된 폐에 자라 아스퍼질러스증(Aspergillosis)이란 곰팡이성 폐렴을 유도할 수 있으며, 저장곡물 변패의 주요 원인 진균에 해당되기도 한다. 따라서, 상기 아스퍼질러스 푸미가투스에 대한 항진균 활성을 가진 물질은 상기 진균에 의한 저장곡물의 오염을 방지할 수 있고, 상기 진균에 의한 곰팡이성 폐렴 등의 질병을 치료 및 예방할 수 있다.
상기 아스퍼질러스 페트라키는 오크라톡신 A라는 독성물질을 생성할 수 있는 진균으로, 유기물 등의 부패 또는 변패의 원인이 된다. 따라서, 상기 아스퍼질러스 페트라키에 대한 항진균 활성을 가진 물질은 상기 진균 및 상기 진균이 생성하는 오크라톡신 A에 의한 질병을 치료 및 예방할 수 있다.
상기 아스퍼질러스 오크라세우스는 저장된 건조식품, 건조 생선, 건조 콩, 육포, 건조 과실과 같은 저장식품이나 땅콩, 헤즐넛, 호두와 같은 견과류를 오염시키는 오염균으로, 신장독성, 면역억제, 발암 등의 원인이 될 수 있는 것으로 밝혀진 오크라톡신(Ochratoxin)을 생성할 수 있는 진균이다. 따라서, 상기 아스퍼질러스 오크라세우스에 대한 항진균 활성을 가진 물질은 상기 진균에 의한 저장 식품 특히 건조 식품의 오염을 방지할 수 있고, 상기 오크라톡신에 의해 유도될 수 있는 질환 및 상기 진균에 의해 발병되는 질환을 치료 및 예방할 수 있다.
상기 아스퍼질러스 니듀란스는 저장된 곡류 및 동물 사료를 오염시키는 오염균으로, 곰팡이독(Mycotoxin)을 생성할 수 있는 진균이다. 따라서, 상기 아스퍼질러스 니듀란스에 대한 항진균 활성을 가진 물질은 상기 진균에 의한 저장 식품, 특히 동물 사료의 오염을 방지할 수 있고, 알레르기성 질환을 포함한 상기 곰팡이독에 의해 유도될 수 있는 질환 및 상기 진균에 의해 발병되는 질환을 치료 및 예방할 수 있다.
상기 클라도스포리움 고시피콜라는 알러지, 진균 감염에 의한 폐렴 및 피부염을 포함한 피부질환의 원인균으로 보고되어 있다. 따라서, 상기 클라도스포리움 고시피콜라에 대한 항진균 활성을 가진 물질은 상기 진균에 의한 알러지, 폐렴, 및 피부질환을 치료 및 예방할 수 있다.
상기 페니실리움 로퀘포르티는 낮은 온도에서 보관되는 저온 저장식품을 오염시키는 것으로 보고되어 있다. 따라서, 상기 페니실리움 로퀘포르티에 대한 항진균 활성을 가진 물질은 상기 진균에 의한 저장 식품 특히 저온 저장이 요구되거나 주로 저온에서 저장하는 저장식품의 오염을 방지할 수 있다.
상기 칸디다 알비칸스는 칸디다증(candidiasis) 또는 모닐리아증을 일으키는 진균으로, 효모와 유사한 칸디다속에 속하는 불완전균류를 의미한다. 상기 칸디다 알비칸스에 의해 구강점막이 오염되는 경우 아구창이라고 하는 구강 칸디다증(oral candidiasis)가 발병한다. 또한, 상기 칸디다 알비칸스가 의해 질이나 외음부에 번식하여 염증이 생기는 경우 질염 중 가장 발병률이 높은 칸디다성 질염이 발병된다. 또한, 칸디다 알비칸스는 진균이 피부의 가장 바깥층인 각질층이나 손발톱에 감염되어 발생하는 질환인 표재성 곰팡이증 또는 무좀의 원인균이다. 따라서, 상기 칸디다 알비칸스에 대한 항진균 활성을 가진 물질은 상기 진균에 의한 피부질환, 구체적으로, 표재성 곰팡이즘, 무좀, 구강 칸디다증, 킨디다성 질염 등을 치료 및 예방할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 병원성 미생물에 대한 항균 활성을 더욱 가질 수 있다. 보다 구체적으로 상기 조성물은 세균, 바람직하게는 그람 양성균 및/또는 그람 음성균, 더욱 바람직하게는 바실러스균(Bacillus sp.), 스트렙토코커스균(Streptococcus sp.), 스테필로코코스균(Staphylococcus sp.), 엔테로코커스균(Enterococcus sp.), 리스테리아균(Listeria sp.) 및 대장균(Escherichia coli)으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 종 이상의 세균, 더더욱 바람직하게는 바실러스 서브틸러스(Bacillus subtilis), 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes) 및 대장균(E. coli)으로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 세균에 대해 항균 활성을 가질 수 있다.
또한, 상기 스트렙토코커스 뮤탄스는 충치 원인균으로 상기 균에 대한 항균 활성을 가진 물질은 충치, 치주염 및 치은염 등의 치료 및 예방 목적으로 사용될 수 있고, 상기 황색포도상구균은 피부감염 및 폐렴의 원인균으로, 구체적으로 폐렴, 폐화농증, 농흉 등의 호흡기감염증, 패혈증, 균혈증, 감염성 심내막염, 장염, 장관감염증, 난치성 욕창 또는 창상감염의 원인이 되기도 하므로, 상기 균에 대한 항균 활성을 가진 물질은 난치성 욕창, 농가진, 봉소염 등의 피부 질환, 패혈증, 폐렴 등의 치료 및 예방 목적으로 사용될 수 있으며, 상기 리스테리아 모노사이토게네스 및 대장균은 대표적인 식중독 및 식품 부패 원인균으로, 상기 균들에 대한 항균 활성을 가진 물질은 식중독의 치료 및 예방 목적으로 사용될 수 있고, 식품의 부패 예방 또는 식품 보존을 위해 첨가제 형태 등으로 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 우수한 항진균 활성을 보여주면서도, 김치로부터 추출한 유산균종인 락토바실러스 플라타룸 AF1의 배양 상징액에서 추출한 성분으로 인체에 안전하다는 장점이 있다.
본 발명의 항진균 조성물 또는 항진균 활성 및 항균 활성을 갖는 조성물은 인간을 포함한 동물에 직접 적용되어 항균 활성을 나타낼 수 있으며, 사육 동물의 사료에 사용되어 사육 동물의 폐사율을 낮추고 생산성을 증가할 뿐만 아니라 상기 사육 동물을 섭취하는 인간의 2차 감염을 예방하는 목적으로 사용될 수 있다. 상기 동물은 식물에 대응하는 생물군으로 주로 유기물을 영양분으로 섭취하며, 소화나 배설 및 호흡기관이 분화되어 있는 것을 말하고, 바람직하게는 포유류 또는 조류일 수 있다.
상기 항진균 조성물 또는 상기 항진균 활성 및 항균 활성을 갖는 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 외에 당질, 단백질, 지질, 비타민류 및 미네랄류를 더욱 포함할 수 있다.
상기 당질은 그 사용 목적 및 용도에 따라 적의 선택될 수 있으며, 일예로 벌꿀, 덱스트린, 수크로오스, 팔라티노스, 포도당, 과당, 물엿, 당알콜(sugar alcohol), 소르비톨, 크실리톨, 말티톨일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 단백질은 그 사용 목적 및 용도에 따라 적의 선택될 수 있으며, 일예로, 카제인(casein), 유청 단백질(whey protein) 등의 우유 유래 단백질, 대두 단백질, 이들 단백질의 트립신, 펩신 등의 동물 유래 효소 및 뉴트라아제(neutrase), 알칼라아제(alkilase)에 의한 가수분해물일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 지질은 그 사용 목적 및 용도에 따라 적의 선택될 수 있으며, 일예로, 제1가 포화지방산, 다가 불포화지방산을 포함하는 해바라기유, 채종유(rapeseed oil), 올리브유, 홍화유(safflower oil), 옥수수유, 대두유, 팜유(palm oil), 야자유 등의 각종 식물 유래 유지, 중쇄 지방산(middle-chain fatty acid), EPA, DHA, 대두유래 인지질, 우유 유래 인지질일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 비타민류는 특별한 제한은 없으며, 상기 미네랄류는 그 사용 목적 및 용도에 따라 적의 선택될 수 있으며, 일예로, 인산칼륨, 탄산칼륨, 염화칼륨, 염화나트륨, 유산칼슘, 글루콘산칼슘, 판토텐산칼슘, 카제인칼슘, 염화마그네슘, 황산제1철, 탄산수소나트륨일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 당질, 단백질, 지질, 비타민류 및 미네랄류 중 어느 것에 대해서도, 조성물의 항균성이 유지되는 한 상기 구체예에 한정되지 않고 다른 성분을 포함할 수 있으며, 각각의 함량은 항균성이 유지되는 한 제한되지 아니하고, 바람직하게는 전체 조성물 대비 0.1 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%일 수 있다.
상기 항진균 조성물 또는 상기 항진균 활성 및 항균 활성을 갖는 조성물은 항진균 활성 또는 항진균 활성 및 항균 활성이 요구되는 다양한 목적 및 용도로 사용될 수 있으며, 구체적으로는 병원성 미생물 구체적으로 병원성 진균의 감염에 의한 질병의 예방 또는 치료용 조성물 또는 상기 병원성 진균의 감염에 의한 질병을 완화하기 위한 목적의 세정용 조성물을 포함한 화장료 조성물의 유효성분, 상기 병원성 미생물에 의한 부패를 방지하기 위한 식품 보존제, 화장품 보존제, 사료 보존제 또는 의약품 보존제를 포함한 보존제의 용도, 상기 병원성 미생물에 의한 사료의 부패를 방지하기 위한 동물 사료용 첨가제의 용도 또는 농작물용 살균제를 포함한 농약의 유효성분으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 일 예로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 항진균 조성물 또는 상기 항진균 활성 및 항균 활성을 갖는 조성물을 유효성분으로 포함하는 진균성 질환의 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다.
상기 진균성 질환이란 병원성 진균의 감염에 의한 질환을 의미한다. 상기 병원성 진균이란 아스퍼질러스 속 진균, 클라도스포리움 속 진균, 페니실리움 속 진균 및 칸디다 속 진균으로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 일 예로 칸디다 알비칸스일 수 있다.
상기 진균성 질환이란 상긴 진균의 감염에 의해 발병되는 질환으로, 상기 진균 자체 또는 진균이 분비하는 곰팡이독(Mycotoxin), 구체적으로 아플라톡신(aflatoxin)이나 오크라톡신(ochratoxin)과 같은 곰팡이독에 의해 발병되는 질환일 수 있고, 일 예로 진균성 피부염, 무좀 및 곰팡이성 폐렴으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 진균성 질환의 치료 또는 예방용 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 항진균 조성물 또는 상기 항진균 활성 및 항균 활성을 갖는 조성물 이외에 제형 및 사용방법에 따라 약리학적으로 사용가능한 담체나 부형제를 부가로 포함할 수 있으며, 본 발명의 조성물 단독으로 또는 항진균 활성 또는 진균의 감염에 의한 질환의 치료제로서의 효능 증진을 위해 다른 약학적 활성성분과 조합하여 투여될 수 있다. 이 경우 상기 진균성 질환의 치료 또는 예바용 조성물 내 유효성분의 함량은 0.001 내지 99 중량%일 수 있다. 조성물 내 유효성분의 함량이 0.001 중량% 미만인 경우 효과적인 효능을 위해선 다량의 투여가 필요할 수 있으며, 99 중량% 초과하는 경우 사용량에 비해 효능이 일정할 수 있어 비경제적일 수 있다. 또한, 사용방법 및 사용목적에 따라 상기 진균성 질환의 치료 또는 예방용 조성물은 유효성분의 함량을 적절히 조절할 수 있다.
본 발명의 진균성 질환의 치료 또는 예방용 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 이의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으므로 하기 기술한 바에 한정되는 것은 아니다.
상기 진균성 질환의 치료 또는 예방용 조성물의 제형의 예로는 경고제(PLASTERS), 과립제(GRANULES), 로션제(LOTIONS), 산제(POWDERS), 시럽제(SYRUPS), 액제(LIQUIDS AND SOLUTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 연고제(OINTMENTS), 유동엑스제(FLUIDEXTRACTS), 유제(EMULSIONS), 현탁제(SUSPESIONS), 침제(INFUSIONS), 정제(TABLETS), 주사제(INJECTIONS), 캅셀제(CAPSULES) 및 환제(PILLS) 등이 있다. 더 나아가 상기 진균성 질환의 치료 또는 예방용 조성물은 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 또는 레밍턴의 문헌(Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 바람직하게 제형화될 수 있다.
상기 약리학적으로 허용가능한 담체, 또는 희석제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 용해제, 감미제, 착색제, 삼투압 조절제, 산화방지제 등의 부형제는 제형에 따라 통상의 물질을 사용할 수 있으며, 제제화하는 경우 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제를 사용할 수 있다. 대표적인 희석제 또는 부형제로는 물, 덱스트린, 칼슘카보네이드, 락토스, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르, 리퀴드 파라틴 및 생리식염수가 있다.
구체적으로는 제형에 따라 경구투여의 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있고, 비경구투여의 경우, 멸균된 수용액, 비수성용제 또는 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등을 사용할 수 있다. 상기 비수성용제 또는 현탁제는 일 예로 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등일 수 있으며, 상기 좌제는 일 예로 위텝솔, 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지 또는 글리세로제라틴 등일 수 있다.
또한, 추가로 본원발명의 진균성 질환의 치료 또는 예방용 조성물은 생리식염수 또는 유기용매와 같이 약제로 허용된 여러 담체와 혼합하여 사용될 수 있고, 안정성이나 흡수성을 증가시키기 위하여 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 카보하이드레이트, 아스코르브 산(ascorbic acid) 또는 글루타치온과 같은 항산화제(antioxidants), 킬레이팅 물질(chelating agents), 저분자 단백질 또는 다른 안정화제(stabilizers)들과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 진균성 질환의 치료 또는 예방용 조성물의 투여대상은 극피동물, 갑각류, 연체동물, 어류, 양서류, 파충류, 조류 및 포유류를 포함한 동물일 수 있으며, 바람직하게는 조류 및/또는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간, 돼지, 소, 염소 등의 사육이 가능한 가축 및/또는 꿩, 닭 등의 가금류일 수 있다.
본 발명의 진균성 질환의 치료 또는 예방용 조성물의 예방 또는 치료용 조성물의 투여량 또는 사용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등을 고려하여 결정하는 것이 바람직하며, 예컨대 1일 유효 투여량은 통상적으로 성인(70 kg)의 경우, 10 내지 5000 mg/kg 또는 100 내지 3000 mg/kg이고, 하루 1 내지 수회 투여될 수 있으며, 바람직하게는 하루 1 내지 3회 투여될 수 있다.
투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동가능하기 때문에, 상기 투여량에 가감이 있을 수 있다는 사실은 당업자에게 자명하며, 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 투여횟수는 원하는 범위 내에서 하루에 1회, 또는 수회로 나누어 투여할 수 있으며, 투여 기간도 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 진균성 질환의 치료 또는 예방용 조성물은 우수한 항진균 효과 및 항균 효과에 의한 감염의 예방 또는 치료 효과를 제공할 뿐만 아니라, GRAS 미생물인 유산균이 생성되는 물질로부터 분리된 것으로 안전성이 긍정되므로 장기간 복용할 수 있다는 장점이 있다.
또한, 본 발명은 일 예로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 항진균 조성물 또는 상기 항진균 활성 및 항균 활성을 갖는 조성물을 유효성분으로 포함하는 진균성 피부염 및 무좀으로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상에 대한 예방 또는 개선용 세정제 조성물을 제공한다. 상기 세정제 조성물은 피부 또는 구강에 적용하거나 손톱 또는 발톱에 적용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 항진균 조성물 또는 상기 항진균 활성 및 항균 활성을 갖는 조성물을 유효성분으로 포함하는 진균성 피부염 및 무좀으로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상에 대한 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다. 상기 화장료 조성물은 피부, 손톱 또는 발톱에 적용하는 것일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 항진균 조성물 또는 상기 항진균 활성 및 항균 활성을 갖는 조성물을 유효성분으로 포함하는 세정제 조성물은 상기 유효성분 이외에 그 제조에 통상적으로 사용하는 물질, 일 예로 계면활성제, 세정보조기제, pH 조정제, 천연보습성분 및 천연 식물성 오일 등의 보습제, 산화방지제, 금속이온 봉쇄제, 방부제, 용제, 착향료 및 색소 등을 더욱 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 항진균 효과 및 항균 효과를 유지하고, 인체에 자극을 주지 아니하는 범위 내에서 추가적인 항진균 물질 또는 항균 물질을 더욱 포함할 수 있다.
상기 세정제 조성물이란 냉수 및 온수에서 적당한 기포력을 가지고, 피부 표면에 부착된 유성 및 수성오염이나 노폐물을 제거하기 위해 사용하는 조성물로, 최근에는 피부의 수분을 공급하는 등의 함과 동시에 수분이 증발되지 않도록 보습효과를 부여하거나, 피부 유연성을 증대시키거나, 피지 제거능을 증대시키는 등의 추가적인 기능이 더욱 부여될 수 있다.
일반적으로, 피부의 감염은 모공 내의 피지에 세균이 침투하거나, 알레르기성 인자에 의해 발생하게 되는데, 본 발명의 세정제 조성물을 사용하여 세정할 때 상기 유효성분에 따라 항진균 효과 및 항균 효과를 얻음으로써 피부 상태가 개선될 수 있다. 또한, 상기 세정제 조성물에서 노폐물 또는 피지를 제거하는 역할은 계면활성제가 주로 하고, 진균 및 세균에 의한 감염 방지는 상기 유효성분에 의해 수행되는데, 기존에 사용되는 살균제 또는 항균 물질은 주로 화학 합성 물질이므로, 화학 합성 물질에 민감한 피부에 사용하거나 일정 수준 이상의 과도한 사용한 경우에는 피부와의 접촉에 의한 피부손상을 가져올 수 있고, 진균에 의한 감염을 효과적으로 차단할 수 없다는 문제점이 있다.
본 발명의 세정제 조성물에서 진균 및 세균에 의한 감염을 방지하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 항진균 효과가 우수할 뿐만 아니라 GRAS 미생물인 유산균이 생성되는 물질로부터 분리된 것으로 안전성이 인정되므로, 피부에 저자극이라는 장점이 있다.
상기 계면활성제는 음이온 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 양쪽성 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 음이온 계면활성제는 일 예로 암모늄 라우릴 술포숙시네이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 소디움 코코일 이세시오네이트, 소디움 라우릴 이세시오네이트, 소디움 라우릴 설페이트, 트리에탄올아민 라우릴 설페이트 또는 소디움 라우릴 에테르 설페이트 등일 수 있다. 상기 비이온성 계면활성제는 일 예로 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 폴리솔베이트 80, 경화 피마자유 유도체, 지방산 디에탄올아미드, 글리세릴스테아레이트 등일 수 있다. 상기 양이온성 계면활성제는 일 예로 3급 지방족 아민염, 알킬트리메칠암모늄클로라이드 또는 디알칼디메칠암모늄클로라이드 등일 수 있다. 상기 양쪽성 계면활성제는 일예로 베타인, 아미드베타인형, 설포베타인형 또는 스테아르트리모늄클로라이드 등일 수 있다.
상기 pH 조정제는 일 예로 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 말산, 푸마르산, 말레산, 글리콜산 등의 유기산, 염산, 황산, 인산, 질산 등이거나 이들 산의 나트륨염, 칼륨염 또는 암모늄염 등을 조합한 것일 수 있으며, 트리에탄올아민, 소듐클로라이드, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등일 수 있다.
상기 보습제는 보습용도로 사용되는 통상의 오일, 일 예로 식물성 오일 또는 유동파라핀이나, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 글리세린, 솔비톨, 콜라겐 등일 수 있다. 상기 보습제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량부 함유될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방부제는 일 예로 벤조산, 파라옥시안식향산에스테르, 메틸클로로이소치아졸리논의 혼합물, 페녹시에탄올, 디엠디엠히단토인, 메틸파라벤, 에틸파라벤 또는 프로필파라벤 등일 수 있다.
상기 용제는 일 예로 정제수, 에탄올, 트윈 20, 사이클로메치콘, 미네랄오일 또는 디메치콘일 수 있고, 상기 착항제 및 색소는 본원발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 적의 선택할 수 있는 일반적인 세정제 조성물에 사용되는 성분을 사용할 수 있다.
또한 상기 세정제 조성물은 액상, 고형의 비누 또는 분말로 제형화될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 피부, 손톱 및/또는 발톱에 적용하기 위한 것일 수 있다.
상기 화장료 조성물은 크림, 로션, 겔, 팩, 리퀴드, 스프레이, 수 분산액, 파우더 또는 오일의 제형으로 제조될 수 있다. 상기 각 제형의 조성물은 그 제형의 제제화에 필요하고 적절한 각종의 기제와 첨가물을 함유할 수 있으며, 이들 성분의 종류와 양은 상기 유효성분의 효과를 유지할 수 있는 범위 내에서 당업자에게 용이하게 선정될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리타, 탈크 또는 산화아연 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 락토스, 탈크, 실라카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더를 추가로 포함할 수 있고, 특히 상기 제형이 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오르히드록카본, 프로판, 부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 용매, 용해화제 또는 유탁화제를 포함할 수 있으며, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 물, 에탄올, 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 항진균 조성물 또는 상기 항진균 활성 및 항균 활성을 갖는 조성물을 유효성분으로 포함하는 동물 사료용 조성물을 제공한다.
상기 동물 사료용 조성물은 상기 유효성분에 곡물, 식물성 단백질 사료, 동물성 단백질 사료, 당분 또는 유제품을 추가로 포함할 수 있다. 상기 곡물은 구체적으로는 분쇄 또는 파쇄된 밀, 귀리, 보리, 옥수수 및 쌀일 수 있고, 상기 식물성 단백질 사료는 구체적으로는 평지, 콩 및 해바라기를 주성분으로 하는 것일 수 있으며, 상기 동물성 단백질 사료는 구체적으로는 혈분, 육분, 골분 및 생선분일 수 있고, 상기 당분 또는 유제품은 구체적으로는 각종 분유 및 유장 분말로 이루어지는 건조성분일 수 있다.
상기 동물 사료용 조성물은 추가로 영양 보충제, 소화 및 흡수 향상제, 성장 촉진제 또는 질병 예방제와 같은 성분을 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 동물 사료용 조성물에 포함되는 유효성분은 사료의 사용목적 및 사용조건에 따라 달라질 수 있으며, 일 예로 최종 생산된 사료 1kg을 기준으로 상기 유효성분이 0.001g 내지 100g 포함될 수 있다.
또한, 상기 사료용 조성물은 성분들의 분쇄정도에 따라 경점성의 조립 또는 과립 물질로 제조될 수 있으며, 상기 조성물은 메시(mesh)로 공급되거나 추가 가공 및 포장을 위해 원하는 분리된 형상으로 형성시킬 수 있으며, 저장을 위해 펠렛화, 팽창화 또는 압출 공정을 거칠 수 있으며, 저장의 용이성을 위해 바람직하게는 과잉의 물을 건조 제거될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 항진균 조성물 또는 상기 항진균 활성 및 항균 활성을 갖는 조성물을 유효성분으로 포함하는 세정제를 제공한다. 상기 세정제는 의류용 세제, 식기 세척제, 식품 세정제, 가전제품 세척제일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 항진균 효과 및 항균 효과가 우수할 뿐만 아니라 GRAS 미생물인 유산균이 생성되는 물질로부터 분리된 것으로 안전성이 인정되므로, 주방용품 또는 식품세척 등을 포함하는 각종 생활용품의 세척이나 항진균성 및 항균성 부여를 목적으로 사용할 수 있다.
상기 세정제는 그 사용 목적 및 용도에 따라 적의 선택된 첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적으로 사용되는 세정제 등 다른 유효성분이나 색소, 계면활성제, 방부제 등의 첨가제와 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 세정제는 그 사용 목적 및 용도에 따라 분말화, 과립화, 정제화 또는 액상화하여 제조될 수 있으며, 제품화를 위하여 포장을 위해 통상의 방법을 사용할 수 있다.
또한, 상기 세정제 중 유효성분의 사용량은 사용목적과 적용형태, 적용부위, 적용대상물품 등에 따라 적절히 사용될 수 있으며, 예를 들면 전체 조성물 기준으로 0.001 내지 99 중량부를 포함할 수 있으나, 상기 항균 조성물의 함량은 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 일 예로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 항진균 조성물 또는 상기 항진균 활성 및 항균 활성을 갖는 조성물을 유효성분으로 포함하는 보존제를 제공한다. 상기 보존제는 식품, 곡물을 포함한 저장 식품, 화장품 및/또는 의약품의 보존을 목적으로 사용될 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 항진균 효과 및 항균 효과가 우수할 뿐만 아니라 GRAS 미생물인 유산균이 생성되는 물질로부터 분리된 것으로 안전성이 인정되므로, 다양한 보존 대상의 물질에 첨가될 수 있다는 장점이 있다.
상기 보존제는 식품 첨가제, 화장품 첨가제 또는 의약품 첨가제로 응용될 수 있다.
상기 보존제에는 상기 유효성분이 식품, 화장품 또는 의약품과 같은 보존 대상 물질이 의도하고자 하는 효과를 변화시키지 않고, 해당 보존 대상 물질의 품질에 영향을 미치지 아니하는 범위에서 사용될 수 있으며, 일 예로 보존 대상 물질을 기준으로 0.001 내지 10 중량부의 함량으로 적용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 보존제에는 상기 보존제의 사용목적에 따라 상기 유효성분 이외에 아밀갈레이트, 토코페롤, 부틸히드로퀴논 등과 같은 산화방지제 등이 더욱 포함될 수 있으며, 상기 추가로 포함되는 성분은 상기 유효성분의 목적 즉, 항진균 및 항균 목적을 저해하지 않는 범위의 함량으로 포함될 수 있다.
일 예로, 상기 보존제가 식품에 사용되는 경우에는 식품 보존료라고도 하며, 상기 식품 보존제의 경우에는 상기 유효성분 이외에 추가로 부패세균의 발육을 억제하는 방부제나 곰팡이의 발육을 억제시키는 방미제가 함께 사용될 수 있다. 상기 방부제로는 일 예로, 소빈산류, 디하이드로아세트산 등이 사용될 수 있고, 상기 방미제로는 파라하이드록시벤조산에스테르류, 프로피온산염 등이 사용될 수 있다.
또한, 상기 보존제는 곡류 등의 식품 저장 과정에 사용될 수 있다. 일 예로, 곡류에 일정량이 살포되는 형식을 통하여 진균에 의한 곡류의 부패 및 오염을 방지할 수 있으므로, 전 세계에서 시급한 문제로 인식되는 식량부족 문제 및 식량부족 지역으로의 식량 이송에 수반되는 문제를 해결할 수 있을 것으로 예상된다. 상기 목적으로 응용되는 경우 본 발명은 상기 유효성분을 포함하는 방부제 또는 방미제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 땅콩이나 옥수수 그리고 곡류를 오염시키는 곰팡이로서 강력한 간암 유발 물질인 아플라톡신을 생성하는 아스퍼질러스 플라버스, 저장곡물의 변패 원인이 되며 아스페르길루스증(aspergillosis)라는 곰팡이성 폐렴 원인균인 아스퍼질러스 푸미가투스, 다양한 피부질환의 원인균인 칸디다 알비칸스 등에 대한 우수한 항진균 활성을 갖고, 병원성 미생물에 대한 항균 활성을 가질 뿐만 아니라, GRAS 미생물인 유산균에 속하는 김치로부터 분리된 락토바실러스 플라타룸 AF1의 배양 상징액에서 추출된 성분이므로 인체에 대한 안전성도 매우 뛰어나 항생제 뿐만 아니라 항진균 활성 및/또는 항균 활성이 요구되는 다양한 용도 일 예로, 진균 감염에 의한 질환의 치료용 의약, 상기 진균 감염의 예방 및 개선을 위한 화장품, 세정용 조성물, 보존제, 보존 목적을 위한 식품 첨가제, 화장품용 보존제, 의약용 첨가물 등의 다양한 용도에 사용될 수 있고, 곡류의 진균 오염을 방지할 수 있으므로 그 산업적 효과가 매우 크다 할 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 AF1 배양액의 prep-HPLC의 첫 번째 주입(injection)의 결과이다. 도 1a는 prep-HPLC의 첫 번째 주입한 후 분획된 결과를 나타낸 그래프이고, 도 1b는 prep-HPLC의 첫 번째 주입한 후 첫 번째 사이클을 통해 얻은 분획(fraction)의 항진균 활성을 나타낸 사진이며, 도 1c는 첫 번째 주입의 두 번째 사이클을 통해 얻은 분획(fraction)의 항진균 활성을 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 AF1 배양액의 첫 번째 주입에 의한 얻은 최종 분획을 두 번째 주입한 결과이다. 도 2a는 prep-HPLC의 두 번째 주입한 후 분획된 결과를 나타낸 그래프이고, 도 2b는 prep-HPLC의 두 번째 주입한 후 네 번의 사이클을 통해 얻은 분획(fraction), 구체적으로 두 번째 사이클을 통해 얻은 분획과 네 번째 사이클을 통해 얻은 분획의 항진균 활성을 나타낸 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 AF1 배양액의 두 번째 주입에 의한 얻은 최종 분획을 세 번째 주입한 결과이다. 도 3a는 prep-HPLC의 세 번째 주입한 후 분획된 결과를 나타낸 그래프이고, 도 3b는 prep-HPLC의 세 번째 주입한 후 두 번의 사이클을 통해 얻은 분획(fraction)의 항진균 활성을 나타낸 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 AF1 배양액의 세 번째 주입에 의한 얻은 최종 분획을 네 번째 주입한 결과이다. 도 4a는 prep-HPLC의 네 번째 주입한 후 분획된 결과를 나타낸 그래프이고, 도 4b는 prep-HPLC의 네 번째 주입한 후 네 번의 사이클을 통해 얻은 분획(fraction)의 항진균 활성을 나타낸 사진이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 prep-HPLC를 통해 항진균 활성을 갖는 분획으로 최종 확인된 분획의 GC-MS 분석을 시행한 결과를 나타낸 사진이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 GC-MS 분석을 시행한 두 피크의 물질의 항진균 활성을 확인한 사진으로, 좌측은 델타-도데카락톤(delta-dodecalactone)이고, 우측은 9-옥타디세나마이드(9-octadecenamide)이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 AF1 배양액의 상징액으로부터 분리되어 델타-도데카락톤으로 확인된 물질 및 표준물질의 질량 스펙트럼(mass-spectrum) 결과를 나타낸 사진으로, 도 7a는 GC-MS 분석 결과 T 18.419의 피크물질을 측정한 질량 스펙트럼의 결과이고, 도 7b는 시판되는 델타-도데카락톤의 표준물질의 질량 스펙트럼 결과이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 델타-도데카락톤의 항진균 활성을 확인한 시험 결과의 사진으로, 각 수치는 사용된 델타-도데카락톤의 양을 의미한다. 도 8a는 Aspergillus fumigatus에 대한 항진균 활성을 나타낸 사진이고, 도 8b는 Candida albicans 에 대한 항진균 활성을 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 AF1 배양액의 첫 번째 주입에 의한 얻은 최종 분획을 두 번째 주입한 결과이다. 도 2a는 prep-HPLC의 두 번째 주입한 후 분획된 결과를 나타낸 그래프이고, 도 2b는 prep-HPLC의 두 번째 주입한 후 네 번의 사이클을 통해 얻은 분획(fraction), 구체적으로 두 번째 사이클을 통해 얻은 분획과 네 번째 사이클을 통해 얻은 분획의 항진균 활성을 나타낸 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 AF1 배양액의 두 번째 주입에 의한 얻은 최종 분획을 세 번째 주입한 결과이다. 도 3a는 prep-HPLC의 세 번째 주입한 후 분획된 결과를 나타낸 그래프이고, 도 3b는 prep-HPLC의 세 번째 주입한 후 두 번의 사이클을 통해 얻은 분획(fraction)의 항진균 활성을 나타낸 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 AF1 배양액의 세 번째 주입에 의한 얻은 최종 분획을 네 번째 주입한 결과이다. 도 4a는 prep-HPLC의 네 번째 주입한 후 분획된 결과를 나타낸 그래프이고, 도 4b는 prep-HPLC의 네 번째 주입한 후 네 번의 사이클을 통해 얻은 분획(fraction)의 항진균 활성을 나타낸 사진이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 prep-HPLC를 통해 항진균 활성을 갖는 분획으로 최종 확인된 분획의 GC-MS 분석을 시행한 결과를 나타낸 사진이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 GC-MS 분석을 시행한 두 피크의 물질의 항진균 활성을 확인한 사진으로, 좌측은 델타-도데카락톤(delta-dodecalactone)이고, 우측은 9-옥타디세나마이드(9-octadecenamide)이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 AF1 배양액의 상징액으로부터 분리되어 델타-도데카락톤으로 확인된 물질 및 표준물질의 질량 스펙트럼(mass-spectrum) 결과를 나타낸 사진으로, 도 7a는 GC-MS 분석 결과 T 18.419의 피크물질을 측정한 질량 스펙트럼의 결과이고, 도 7b는 시판되는 델타-도데카락톤의 표준물질의 질량 스펙트럼 결과이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 델타-도데카락톤의 항진균 활성을 확인한 시험 결과의 사진으로, 각 수치는 사용된 델타-도데카락톤의 양을 의미한다. 도 8a는 Aspergillus fumigatus에 대한 항진균 활성을 나타낸 사진이고, 도 8b는 Candida albicans 에 대한 항진균 활성을 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
실시예
1; 균주의 배양
본 발명의 항진균 활성 및 항균 활성을 갖는 물질을 분리하기 위하여, 락토바실러스 플란타룸 AF1(Lb . plantarum AF1)를 배양하였고, 상기 락토바실러스 플란타룸 AF1의 배양은 MSR(deMan Rogosa Sharpe) 액체배지(Difco Laboratories, USA)를 이용하여 30 ℃에서 24시간 동안 수행하였으며, 25%(v/v) 글리세롤을 추가한 MRS에 -80 ℃에서 보관하였다.
상기 분리된 물질의 항진균 활성을 확인하기 위한 항진균은 다음과 같은 조건에서 배양하였다.
우선, ATCC(American Type Culture Collection)로부터 구입한 Aspergillus fumigatus ATCC 96918, Aspergillus flavus, ATCC 22546, Penicillium roqueforti ATCC 10110와 실험실에서 보유하고 있는 Aspergillus petrakii PF-1, Aspergillus ochraceus PF-2, Aspergillus nidulans PF-3 및 Cladosporium gossypiicola KF-2를 맥아추출한전배지(MEA, Difco Laboratories, USA) 또는 PDA배지(potato dextrose agar, Difco Laboratories, USA)를 이용하여 25℃ 내지 30℃의 조건에서 3일간 배양하였고, 배양 후, 4℃에서 보관하였다.
항진균 활성을 확인하기 위한 실험을 수행하기 위해 상기 진균, 구체적으로 곰팡이들의 포자를 회수하였다. 상기 곰팡이들의 포자의 회수는 다음과 같은 방법으로 수행하였다. 우선, 상기 진균들을 MEA 배지 또는 PDA배지에서 포자가 생성될 때까지 7일 동안 25℃ 내지 30℃의 조건에서 배양하였다. 상기 생성된 포자들을 0.05%(v/v)로 트윈 80(Tween 80, Polyoxyethyelene Sorbitan Monooleate)을 포함하는 멸균수를 이용하여 쉐이킹(shaking)해서 사면배지로부터 추출하였다. 상기 추출된 포자들은 글리세롤/물(20:80, v/v) 용액을 이용하여 -80℃에서 보관하였다(Hassan and Bullerman(2008)). 혈구계(Haemocytometer, Marienfeld사 제조, 독일)를 이용하여 곰팡이 포자 밀도를 측정한 후, 상기 포자를 1 ml당 107 spores의 농도로 보관하였다.
Candida albicans ATCC 24433은 SD(sabouraud dextrose) 액체배지(Difco Laboratories, USA)를 이용하였고, Candida albicans ATCC 11006 및 Candida albicans ATCC 18804는 YM(Yeast mold) 액체배지(Difco Laboratories, USA)를 이용하여, 25℃ 내지 37℃의 온도조건에서 2일간 배양하였다.
또한, 상기 락토바실러스 플란타룸 AF1의 배양으로부터 분리된 물질의 항균 활성을 확인하기 위한 지시균주는 다음과 같은 조건에서 배양하였다.
구체적으로, Bacillus subtilis ATCC 6633, Escherichia coli ATCC 25922, Escherichia coli O157:H7 ATCC 43895, Micrococcus luteus ATCC 13513, Streptococcus mutans ATCC 25175, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Salmonella enterica serovar Typhi ATCC 19430은 LB(1% bacto-tryptone, 0.5% yeast extract, 1% NaCl) 액체배지를 이용하였고, Listeria monocytogenes ATCC 19113은 BHI(brain heart infusion) 액체배지(Difco Laboratories, USA)를 이용하였으며, Staphylococcus aureus subsp. aureus ATCC 29213 및 Enterococcus faecalis ATCC 29212는 TS(tryptic soy) 액체배지(Difco Laboratories, USA)를 이용하여, 37℃의 온도조건에서 하룻밤 배양하였다.
실시예
2; 항진균 활성의 확인
항진균 활성은 한천확산법(the agar well diffusion method, Magnusson and Schnur(2001))과 페이퍼디스크 법(the paper disc assay, Yang and Chang(2008))으로 측정하였다.
상기 항진균 활성을 측정하기 위해, MEA 고체배지(1.5% agar, w/v) 20 ml에 A. fumigatus ATCC 96918의 포자를 106 spores per 20 ml의 농도로 첨가하여 플레이트를 준비하였다.
구체적으로, 상기 한천확산법의 경우, 상기 제조된 플레이트에 7.5 mm 지름의 구멍들을 형성시킨 후에, 100 μl의 샘플들을 각 구멍에 투여하고 실온에서 1시간 동안 방치하여 투여된 샘플들이 배지로 분산시키는 전배양 단계 및 상기 전배양 단계 후에 48시간 동안 30℃에서 배양하는 배양 단계를 거치는 방법으로 수행하였다. 또한, 상기 페이퍼디스크법의 경우, 상기 제조된 플레이트에 지름 8mm의 페이퍼디스크들(Advantec Co 제조, 일본)을 위치시키고, 40 μl의 샘플을 각 페이퍼디스크에 떨어린 후, 각 플레이트를 48시간 동안 30℃에서 배양하고, 클리어존 또는 저해환(inhibition zones)의 형성 여부를 측정하는 방식을 이용하였다.
실시예
3; 항진균 활성을 갖는 물질의 분리
실시예
3-1. 배양 상징액의 제조 및 유기산 분석
상기 실시예 1의 락토바실러스 플란타룸 AF1을 MRS 액체배지를 이용하여 30℃에서 24시간 동안 배양하였다. 상기 배양 후, 배양액을 15분 동안 9500×g의 조건으로 원심분리하고, 0.45 μm의 막필터(Advantec MFS, Inc. 일본)로 살균여과하여 배양 상징액을 제조하였다.
상기 제조된 배양 상징액의 유기산의 분석은 electro conductivity detector를 구비한 Dionex-500 이온 크로마토그래피 시스템(Dionex-500 ion chromatography system, Dionex, USA)을 이용하여 수행하였다. 이온 크로마토그래피는 Dionex IonPac ICE-AS6 컬럼(9 × 253 mm)을 이용하여 수행하였고, 실온에서 1.0 ml/min의 유량으로 실시했다. Anion-ICE micromembrane suppressor(Dionex, USA)을 사용해서 chemical suppressed conductivity에 의하여 7가지의 유기산을 검출했다.
상기 이온 크로마토그래피 분석 결과, 젓산(lactic acid)이 가장 많은 양인 21.21 mg/ml, 옥살산(oxalic acid)이 1.48 mg/ml, 시트르산(citric acid)이 0.7 mg/ml, 말레산(maleic acid)이 0.483 mg/ml, 아세트산(acetic acid)이 0.379 mg/ml 이 검출되었다. 타타르산(tartaric acid)이 0.056 mg/ml, 말산(malic acid)이 0.041 mg/ml 검출되었다.
실시예
3-2. 배양 상징액의 항진균 활성 측정
상기 배양 상징액으로부터 검출한 유기산에 대해 페이퍼디스크법을 수행하여 항진균 활성을 측정하였다.
구체적으로, 상기 페이퍼디스크법은 1.5%(w/v) 박토-아가(Bacto-agar, 네덜란드)에 감수성 균주(sensitive mold)인 A. fumigatus ATCC 96918 또는 A. flavus, ATCC 22546를 106 spores per 20 ml의 농도로 추가하여 제조된 플레이트를 이용하여 수행하였다. 상기 항진균 활성 측정에 사용된 시료는 상기 락토바실러스 플란타룸 AF1의 배양 상징액과 상기 배양 상징액으로부터 검출된 유기산들을 5배 농축하여 제조하였고, 각 시료들의 pH는 모두 pH 3.9으로 조절하였다.
상기 페이퍼디스크법으로 확인한 상기 시료의 항진균 활성 결과를 하기 표 1에 정리하였다.
| 번호 | 항진균 활성여부 | 샘플명 | 클리어존의 크기 |
| 1 | O | AF1 배양 상징액(AF1 culture broth) | 15.74 ± 0.03 mm |
| 2 | O | 옥살산(oxalic acid, 7.4 mg/ml) | 9.30 mm 미만 |
| 3 | X | 말레산(maleic acid, 2.415 mg/ml) | - |
| 4 | O | 아세트산(acetic acid, 1.895 mg/ml) | 9.30 mm 미만 |
| 5 | X | 타타르산(tartaric acid, 0.28 mg/ml) | - |
| 6 | O | 젖산(lactic acid, 106.05 mg/ml) | 12.82 ± 0.02 mm |
| 7 | X | 시트르산(citric acid, 3.5 mg/ml) | - |
| 8 | X | 말산(malic acid, 0.205 mg/ml) | - |
| 9 | O | 상기 2번 내지 8번의 유기산 성분의 혼합액 | 13.65 ± 0.04 mm |
상기 표1에 나타낸 바와 같이, 상기 락토바실러스 플란타룸 AF1의 배양 상징액에서 분리된 유기산의 경우 항진균 활성이 나타나지 않거나(말레산, 타타르산, 시트르산 및 말산), 약한 항진균 활성을 나타낸 반면(옥살산 및 아세트산), 상기 락토바실러스 플란타룸 AF1의 배양 상징액의 농축액은 현저하게 우수한 항진균 활성을 갖는 것이 확인되었다. 상기 결과로부터, 상기 락토바실러스 플란타룸 AF1의 배양 상징액의 항진균 활성은 상기 배양 상징액에 포함된 유기산이 아닌 다른 물질에서 기인한 것으로 예상되었다.
실시예
3-3. 항진균 활성 물질의
정제1
-
SPE
(
Solid
phase
extraction
) 정제
상기 락토바실러스 플란타룸 AF1의 배양 상징액으로부터 항진균 물질의 정제를 위하여, 우선 SPE(solid phase extraction)를 수행하였다.
보다 구체적으로, 상기 락토바실러스 플란타룸 AF1의 24시간 배양 상징액을 SPE 컬럼(Isolute, C18 EC, 10 g; International Sorbent Technology Ltd., Hengoed, UK)으로 분리했다. 상기 컬럼은 메탄올 200 ml로 활성화되었고, 10 mM의 소디움 아세테이트(pH 4.0) 200 ml로 안정화시켰다.
SPE 컬럼당 2.5 L의 샘플을 통과시켰고, 95%의 수용성 아세토니트릴 30 ml로 컬럼에 흡착한 물질을 용출(elute)하였다. 용출된 샘플은 진공원심농축기(Speed Vac, VS-802, Vison사 제품, Korea)을 사용하여 농축하였다. 이후의 분리는 prep-HPLC을 이용하였다.
실시예
3-4. 항진균 활성 물질의
정제2
-
HPLC
정제
상기 실시예 3-3에서 SPE로 전처리한 시료를 UV detector(3702; Japan Analytical Industry Co., Ltd., 일본)와 refractive index detector(RI-7; Japan Analytical Industry Co., Ltd., 일본)가 장치된 recycling pre-HPLC system(LC9104; Japan Analytical Industry Co., Ltd., 일본)으로 JAIGEL-GS(GFC) 컬럼(GS310; 13 μm, 20 × 500 mm, Japan Analytical Industry Co., Ltd, 일본)을 이용하여 분리 정제하였다.
UV detector(210 nm)를 이용하여 모니터하면서, 상기 한천확산법을 이용하여 샘플들의 항진균 활성들을 상기 실시예 2의 방법으로 측정하였다. 항진균 활성이 있는 부분들은 recycling prep-HPLC을 이용하여 다시 분리하였고, 항진균 활성을 나타내는 샘플이 하나의 순수한 피크가 나타날 때까지 상기 과정을 반복하였다.
보다 구체적으로, 항진균 활성을 갖는 물질을 분리하기 위하여, JAIGEL-GS(GFC) 컬럼을 이용하여 제1단계 HPLC 및 제2단계 HPLC을 시행하였다. 상기 HPLC 수행 결과, 항진균 활성이 있는 부분에 대해 제3단계 HPLC 및 제4단계 HPLC를 수행하여 재차 정제하였고, 상기 제3단계 HPLC 및 제4단계 HPLC의 수행을 위해 JAIGEL-W(GPC) 컬럼(W253 + W252; 20 × 500 mm, Japan Analytical Industry Co., Ltd., 일본)을 사용하였다. 용출 용매(elution solvent)로는 5 mL/min의 속도로 80%(v/v)의 수용성 아세토니트릴을 사용했고, UV detector를 이용하여 210 nm에서 모니터링 하면서 진행하였다.
상기 recycling prep-HPLC system을 이용하여 prep-HPLC의 첫번째 주입(injection)을 수행한 결과를 도 1에 나타내었다.
상기 도 1에 나타낸 바와 같이, prep-HPLC의 첫 번째 주입(injection)에서 최초 5 종류의 분획을 얻었고, 첫 번째 주입의 첫 번째 사이클에서 얻은 5 종류의 분획 중, 분획 2(②번 분획)가 가장 우수한 항진균 활성을 갖는 것으로 확인되었다(도 1b). 상기 항진균 활성이 가장 우수한 분획 2에 대해 1회의 사이클을 추가하여 총 4 종류의 분획을 얻었고(분획 ②-1 내지 분획 ②-4), 상기 분획 중에서 두 번째의 분획(②-2번 분획)이 가장 항진균 활성이 우수한 것으로 확인되었다(도 1c).
상기 첫 번째 주입에서 가장 항진균 활성이 우수한 것으로 확인된 두 번째 분획(②-2번 분획)만을 수집하여 두 번째 주입(injection)을 수행하였다. 두 번째 주입(injection)에서 총 4번의 사이클을 수행하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
상기 도 2에 나타낸 바와 같이, 두 번째 주입을 통하여, 두 번째 사이클에서 수득한 분획(Ⅱ-1 분획)과 네 번째 사이클에서 수득한 분획(Ⅱ-2 분획 및 Ⅱ-3 분획)에 대한 항진균 활성을 확인하였고, 항진균 활성을 측정한 결과 Ⅱ-1 분획과 Ⅱ-2 분획에서 항진균 활성이 있음이 확인되었다(도 2b).
상기 두 번째 주입에서 항진균 활성을 갖는 것으로 확인된 분획(Ⅱ-1 분획 및 Ⅱ-2 분획)을 수집하여 세 번째 주입(injection)을 수행하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
상기 도 3에 나타낸 바와 같이, 총 2번의 사이클을 수행하였고(도 3a), 상기 수행 결과 얻은 총 4개의 분획 중에서 첫 번째 사이클에서 수득한 두 번째 분획(Ⅲ-2 분획)이 항진균 활성을 갖는 것으로 확인되었다.
상기 세 번째 주입을 통하여 항진균 활성을 갖는 것으로 확인된 분획(Ⅲ-2)만을 분리하여 네 번째 주입(injection)을 수행하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
상기 도 4에 나타낸 바와 같이, 총 4번의 사이클을 수행하였고(도 4a), 상기 수행 결과 얻은 총 4개의 분획(Ⅳ-1 분획 내지 Ⅳ-4의 분획) 중에서, 세번째 사이클을 통하여 얻은 분획(Ⅳ-3의 분획)이 가장 항진균 활성이 높은 것으로 확인되었다.
상기 네 번째 주입을 통하여 얻은 항진균 활성이 가장 높은 분획(Ⅳ-3의 샘플)으로부터 항진균 활성을 갖는 물질(compound)을 분석하였다.
실시예
3-4. 항진균 활성 물질의 구조 분석
상기 실시예 3-3에서 수득한 샘플인 Ⅳ-3의 분획으로부터 항진균 활성을 갖는 물질(compound)의 구조를 분석하는 과정은 GC-MS분석법으로 수행하였다.
보다 구체적으로, GC-MS 분석은 DB-5ms 컬럼(30 m length × 0.25 mm i.d. × 0.25 μm film thickness, J&W Scientific, USA)이 장치된 GC-MSD(HP 5890 gas chromatograph-5972 mass selective detector, Hewlett-Packard, USA)을 이용하였다. 캐리어 가스(carrier gas)로는 헬륨을 0.8 ml/min의 속도로 사용했다. 온도(oven temperature)는 1분 동안 100℃를 유지했고, 250℃까지 5℃/min의 비율로 온도를 상승시켰다. 주입기(injector)는 200℃로 디텍터(detector)의 온도는 250℃로 유지했다. 매스 디텍터(mass detector)로는 70 eV의 이온화 에너지로 electron impact mode로 작동시켰다. 상기 항진균 물질을 규명하기 위하여 GC-MS 분석을 시행한 결과를 도 5에 나타내었다.
상기 도 5에 나타낸 바와 같이, 2개의 주요 피크가 검출되었으며 RT 18.419의 피크는 델타-도데카락톤(delta-dodecalactone)으로 분석되었고, RT 31.459의 피크는 9-옥타데세나마이드(9-octadecenamide)로 분석되었다.
상기 최종적으로 구조가 확인된 2가지 물질의 항진균 활성을 상기 실시예 2의 방법으로 측정하여 그 결과를 도 6에 나타내었다.
상기 도 6의 좌측의 디스크에는 델타-도데카락톤이 포함되어 있고, 상기 우측의 디스크에는 9-옥타데세나마이드이 포함되어 있다. 상기 도 6에 나타낸 바와 같이, 델타-도데카락톤은 강한 항진균 활성을 나타내는 반면 9-옥타데세나마이드는 항진균 활성이 없는 물질임을 확인할 수 있었다.
따라서, 확인된 항진균 물질은 델타-도데카락톤인 것으로 확인되었다.
실시예
3-5. 항진균 활성 물질의 구조 확인
상기 실시예 3-4에서 델타-도데카락톤으로 확인된 RT 18.419의 피크에서 검색된 물질의 구조를 확인하기 위하여, 상기 RT 18.419의 피크에서 검색된 물질과 시판하는 델타-도데카락톤을 표준물질로 하여 이의 매스 스펙트럼(mass-spectrum)과 비교하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 도 7a는 RT 18.419의 피크에서 검색된 물질의 매스 스펙트럼 결과이고, 도 7b는 시판하는 델타-도데카락톤의 매스 스펙트럼 결과이다.
상기 도 7에 나타낸 바와 같이, RT 18.419의 피크와 표준물질인 시판된 델타-도데카락톤(delta-dodecalactone)이 동일한 매스 스팩트럼(mass-spectrum)을 나타내어 본 발명에서 확인된 항진균 물질은 최종적으로 델타-도데카락톤(delta-dodecalactone)인 것으로 확인되었다.
실시예
4 델타-
도데카락톤의
항진균 스펙트럼 및 항균 스펙트럼 확인
4-1. 델타-
도데카락톤의
항진균 스펙트럼의 확인
상기 델타-도데카락톤(delta-dodecalactone)의 항진균 스펙트럼을 확인하기 위해 MIC(minimal inhibition concentration)를 상기 실시예 1의 진균들에 대해 spot-on-the lawn assay법으로 측정하였다.
상기 spot-on-the lawn assay법을 수행하기 위한 시료의 제조는 상기 분리된 델타-도데카락톤과 구조가 동일한 상기 시판되는 델타-도데카락톤 2 mg을 100% 메탄올 100 μl에 희석한 후, 10 mM 인산완충액(phosphate buffer)에 순차적으로 2배씩 희석하여 각 농도별 시료를 준비하는 방법으로 수행하였다.
상기 spot-on-the lawn assay법을 수행하기 위한 지시균주의 플레이트는 곰팡이의 경우, MEA 배지 또는 PDA 배지에 각 곰팡이 포자를 106 cfu/20 ml(포자/배지)로 첨가하는 방법으로 준비하였고, 효모의 경우 SDA 배지 또는 YMA 배지 위에 칸디다 알비칸스 균주들을 106 cfu/plate의 농도로 도말하는 방법으로 준비하였다.
상기 준비된 배지 위에 상기 델타-도데카락톤의 농도별 시료를 10 μl 떨어뜨리는 spot-on-the lawn assay 법을 수행하였다. 상기 델타-도데카락톤을 처리한 배지는 25 또는 30℃에서 48시간 내지 72시간 배양하면서, 생육 저해 활성을 나타내는 최소 농도를 측정하는 방법으로 MIC를 수행하였고, 그 결과를 하기 표 2 및 도 8에 나타내었다. 도 8a는 Aspergillus fumigatus ATCC 96918에 대한 MIC 결과이고, 도 8b는 Candida albicans ATCC 24433에 대한 MIC 결과이다.
| 지시 균주 | MIC(ug) |
| Aspergillus flavus, ATCC 22546 | 6.25 |
| Aspergillus fumigatus ATCC 96918 | 6.25 |
| Aspergillus petrakii PF-1 | 6.25 |
| Aspergillus ochraceus PF-2 | 6.25 |
| Aspergillus nidulans PF-3 | 6.25 |
| Cladosporium gossypiicola KF-2 | 12.50 |
| Penicillium roqueforti ATCC 10110 | 6.25 |
| Candida albicans ATCC 24433 | 12.50 |
| Candida albicans ATCC 11006 | 12.50 |
| Candida albicans ATCC 18804 | 12.50 |
상기 표 2 및 도 8에 나타낸 바와 같이, 상기 델타-도데카락톤은 지시 균주인 곰팡이(도 8a) 및 효모(도 8b) 모두에 대해 항진균 활성을 나타내는 것으로 확인되었고, 칸디다 알비칸스에 비하여 곰팡이에 대한 항진균 활성이 더 우수한 것으로 확인되었다.
4-2. 델타-
도데카락톤의
항균 스펙트럼의 확인
상기 델타-도데카락톤(delta-dodecalactone)의 항균 스펙트럼을 상기 실시예 1의 세균들에 대해 상기 실시예 2의 페이퍼디스크법을 이용하여 측정하였다.
상기 페이퍼디스크법을 수행하기 위하여, 상기 분리된 델타-도데카락톤과 구조가 동일한 상기 시판되는 델타-도데카락톤 500 μg을 60% 메탄올 40 μl에 녹여 시료를 준비하였다.
상기 페이퍼디스크법을 수행하기 위한 지시균주의 플레이트는 상기 실시예 1의 세균을 사용하여 제조하였다. 구체적으로, 상기 세균 중 Bacillus subtilis ATCC 6633, Escherichia coli ATCC 25922, Escherichia coli O157:H7 ATCC 43895, Micrococcus luteus ATCC 13513, Streptococcus mutans ATCC 25175, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Salmonella enterica serovar Typhi ATCC 19430에 대한 항균 활성을 확인하기 위한 플레이트는 LB 고체 배지에 106 cfu/plate의 농도로 도말하여 제조하였고, Listeria monocytogenes ATCC 19113에 대한 항균 활성을 확인하기 위한 플레이트는 BHI 고체 배지에 106 cfu/plate의 농도로 도말하여 제조하였으며, Staphylococcus aureus subsp. aureus ATCC 29213 및 Enterococcus faecalis ATCC 29212에 대한 항균 활성을 확인하기 위한 플레이트는 TSA 배지에 106 cfu/plate의 농도로 도말하여 제조하였다.
상기 페이퍼디스크법은 상기 지시균주가 도말된 평판배지위에 8 mm 직경의 paper disc를 놓고 준비된 델타-도데카락톤 시료(500 μg/40 μl 60% methanol)를 가하여 37℃에서 하룻밤 배양한 후 각 지시균주에 대한 생육 저해 활성 여부를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| 지시 균주 | 항균 활성 |
| Bacillus subtilis ATCC 6633 | + |
| Micrococcus luteus ATCC 13513 | - |
| Streptococcus mutans ATCC 25175 | + |
| Staphylococcus aureus subsp. aureus ATCC 29213 | + |
| Enterococcus faecalis ATCC 29212 | + |
| Listeria monocytogenes ATCC 19113 | + |
| Escherichia coli ATCC 25922 | + |
| Escherichia coli O157:H7 ATCC 43895 | - |
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 | - |
| Salmonella enterica serovar Typhi ATCC 19430 | - |
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 상기 델타-도데카락톤은 다양한 세균에 대한 항균 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 구체적으로, 상기 델타-도데카락톤은 바실러스 서브틸러스, 스트렙토코커스 뮤탄스, 황색포도상구균, 엔테로코커스 페칼리스, 리스테리아 모노사이토게네스 및 대장균에 대해 항균 활성을 갖는 것으로 나타나, 그람 양성균에 대한 항균 스펙트럼이 그람 음성균에 대한 항균 스펙트럼보다 넓은 것으로 확인되었다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
Claims (8)
- 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항진균 활성을 갖는 의약 조성물.
[화학식 1]
- 제2항에 있어서, 상기 조성물은 아스퍼질러스 속 진균(Aspergillus sp.), 클라도스포리움 속 진균(Cladosporium sp.), 페니실리움 속 진균(Penicillium sp.) 및 칸디다 속 진균(Candida sp.)으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 종 이상의 진균에 대해 항진균 활성을 갖는 의약 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 조성물은 바실러스균(Bacillus sp.), 스트렙토코커스균(Streptococcus sp.), 스테필로코코스균(Staphylococcus sp.), 엔테로코커스균(Enterococcus sp.), 리스테리아균(Listeria sp.) 및 대장균(E. coli)으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 종 이상의 세균에 대해 항균 활성을 추가로 갖는 것을 특징으로 하는 항진균 활성을 갖는 의약 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항진균 활성을 갖는 보존제.
[화학식 1]
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항진균 활성을 갖는 화장료 조성물.
[화학식 1]
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 진균성 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
[화학식 1]
- 제7항에 있어서, 상기 진균성 질환은 진균성 피부염, 무좀 및 곰팡이성 폐렴으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상인 진균성 질환의 치료 또는 예방용 의약조성물.
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