JP2017505337A - Ｉｒａｋ４阻害剤としてのインダゾール化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、キナーゼ阻害剤、特にIRAK4阻害剤として治療的に有用である式(I)[式中、Z1、Z2、R1、R2、R3、「m」及び「n」は、本明細書に示されている意味を有する]のインダゾール化合物及びその薬学的に許容される塩又は立体異性体を提供し、これらは、疾患又は障害の治療及び予防、特に、キナーゼ酵素、特にIRAK4酵素によって媒介される疾患又は障害におけるそれらの使用において有用である。本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1種を、そのための薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物も提供する。【選択図】なし

Description

この発明は、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)に関連するがん及び炎症性疾患の治療に有用な化合物、より具体的には、IRAK-4の機能をモジュレートする化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、及びIRAK-4に関連する疾患の治療において前記組成物を使用する方法も提供する。
インターロイキン-1(IL-1)受容体関連キナーゼ-4(IRAK-4)は、Toll/IL-1受容体(TIR)によるシグナル伝達において必須の役割を果たすセリン/トレオニンキナーゼ酵素である。多様なIRAK酵素は、インターロイキン-1受容体(IL-1R)及びToll様受容体(TLR)によって媒介されるシグナル伝達経路における重要な構成成分である(非特許文献１)。哺乳動物IRAKファミリーには4つのメンバー:IRAK-1、IRAK-2、IRAK-M及びIRAK-4がある。これらのタンパク質は、MyD88-ファミリーアダプタータンパク質との相互作用を媒介する典型的なN末端デスドメイン及び中心に位置するキナーゼドメインにより特徴付けられる。IRAKタンパク質並びにMyD88は、IL-18受容体(非特許文献２)及びLPS受容体(非特許文献３)の活性化によってトリガーされたシグナルを含めて、IL-1R受容体に由来するもの以外のシグナルを伝達する際に役割を果たすことが示された。哺乳動物IRAKファミリーの4つのメンバーのうち、IRAK-4は「マスターIRAK」であると考えられている。過剰発現条件下で、全てのIRAKは、核因子-κB(NF-κB)及びストレス誘発マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)シグナリングカスケードの活性化を媒介することができる。しかしながら、活発なキナーゼ活性を有することが示されているのはIRAK-1及びIRAK-4だけである。IRAK-1キナーゼ活性は、IL-1誘発NF-κB活性化(非特許文献４及び非特許文献５)におけるその機能に不要であり得るが、IRAK-4は、シグナル伝達のためにそのキナーゼ活性を必要とする(非特許文献６及び非特許文献７)。Toll様/IL-1Rシグナリング及び免疫学的防御におけるIRAK4の中心的役割を前提として、IRAK4阻害剤は、炎症性疾患、セプシス及び自己免疫障害における貴重な治療法として関与してきた(非特許文献８)。
IRAK-4を欠損しているマウスは生存可能であり、IL-1、IL-18又はLPSへの応答において炎症性サイトカイン産生の完全抑止を示す(非特許文献９)。同様に、IRAK-4を欠損しているヒト患者は、重度に免疫低下しており、これらのサイトカインに応答性でない(非特許文献１０及び非特許文献１１)。不活性IRAK4を含有するノックインマウスは、リポ多糖類誘発ショック及びCpG誘発ショックに対して完全に耐性であり(非特許文献１２及び非特許文献１３)、IRAK4キナーゼ活性が、TLRリガンドへの応答において、サイトカイン産生、MAPKの活性化、及びNF-κB調節遺伝子の誘発に必須であることを示している(非特許文献１４)。マウスにおけるIRAK4キナーゼの不活性化(IRAK4 KI)は、CNSへと浸潤する炎症細胞の減少、及び抗原特異的CD4+ T細胞媒介IL-17産生の低減により、EAEに対する耐性に至る(非特許文献１５)。
該結晶構造から、IRAK-4が、セリン/トレオニン及びチロシンキナーゼの両方の特徴的な構造的特色、並びに独特のチロシンゲートキーパー残基を含めた追加の新規な属性を含有することが明らかになった。IRAK-4の構造分析から、キナーゼファミリーとの根本的相似点、つまり、2つのローブからなる配置の間に挟まれているATP結合クレフトが明らかになった。N末端ローブは、主にねじれた5本鎖逆平行ベータ-シート及び1つのアルファ-ヘリックスからなり、より大きいC末端ローブは、ほとんどアルファ-ヘリックスである。なおこの構造からは、N末端ローブにおけるN末端伸長からの追加のアルファ-ヘリックス、ヘリックスアルファ-Dとアルファ-Eとの間のより長いループ、及び著しく移動したヘリックスアルファG並びにそれの隣接するループを含めて、IRAK-4キナーゼの、いくつかの独特な特徴が明らかになっている。IRAK-4におけるATP結合部位は、後ろには深いポケットを有していないが、特色ある前部のポケットを有している。この独特な形状の結合ポケットは、IRAK-4阻害剤を設計するための優れた機会を提供する。
IRAK-4キナーゼ阻害剤の開発は、タンパク質結合剤のいくつかの新規なクラスを生み出し、これらとしては、チアゾール及びピリジンアミド(非特許文献１６)、アミノベンズイミダゾール(非特許文献１７)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン(非特許文献１８)及び(非特許文献１９)、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、並びにベンズイミダゾール-インダゾール(特許文献１;特許文献２)が挙げられる。明らかに、それらは全て、まだ早期前臨床段階にある。
しかしながら、異なるキナーゼ阻害剤の様々な開示にもかかわらず、キナーゼ酵素媒介疾患に罹る患者数の上昇で、より有効にこうした疾患を治療することができるさらに新しい薬物に対する必要性は、満たされていないと思われる。異なる様々なキナーゼ活性があることから、障害の治療においてさらに有用であるとともにより広い役割を持つことができる多標的キナーゼ阻害剤を含めたさらに新しいキナーゼ阻害剤が未だに必要とされている。それらは、その上、障害の治療のための他の治療的レジメンの一部として、単独で、又は当業者によってよく知られているタンパク質キナーゼ化合物との組合せで有用であり得る。
国際公開第２００８／０３０５７９号 国際公開第２００８／０３０５８４号
Janssens, S, et al. Mol. Cell. 11(2), 2003, 293-302 Kanakaraj, et al. J. Exp. Med. 189(7):1999, 1129-38 Yang, et al., J. Immunol. 163(2), 1999, 639-643 Kanakaraj et al, J. Exp. Med. 187(12), 1998, 2073-2079 Li, et al. Mol. Cell. Biol. 19(7), 1999, 4643-4652 Li S, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8), 2002, 5567-5572 Lye, E et al, J. Biol. Chem. 279(39); 2004, 40653-8 Wietek C, et al, Mol. Interv. 2: 2002, 212-215 Suzuki et al. Nature, 416(6882), 2002, 750-756 Medvedev et al. J. Exp. Med.,198(4), 2003, 521-531 Picard et al. Science 299(5615), 2003, 2076-2079 Kim TW, et al. J. Exp. Med. 204(5); 2007, 1025-36 Kawagoe T, et al. J. Exp. Med. 204(5): 2007, 1013-1024 Koziczak-Holbro M, et al. J. Biol. Chem.; 282(18): 2007; 13552-13560 Staschke et al. The Journal of Immunology, 183(1), 2009, 568-577 George M Buckley, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(11), 2008, 3211-3214 Powers JP, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(11), 2006, 2842-2845 Buckley G M, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(12), 2008, 3656-3660 Buckley GM, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3291-3295
本明細書における1つの目的は、キナーゼ阻害剤、特にIRAK4阻害剤としての式(I)のインダゾール化合物を提供することである。
別の目的は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、例えば薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供することである。
なお別の目的は、疾患又は障害の治療及び/又は予防のための、式(I)のインダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用、特にキナーゼ酵素、より具体的にはIRAK4酵素によって媒介される疾患又は障害におけるそれらの使用を提供することである。
本明細書において提供されているのは、式(I)
Figure 2017505337
 の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
式中、
環Z1は、任意選択により置換されているヘテロアリールであり、
環Z2は、任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロアリール、又は直接結合であり、
R1は、アルキル、シアノ、-NRaRb、又はシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意選択により置換されている基であり、ここで置換基は、それぞれの存在について、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OCO-CH2-O-アルキル、-OP(O)(O-アルキル)2又は-CH2-OP(O)(O-アルキル)2であり、
R2は、それぞれの存在について、独立して、アルキル又はシクロアルキルから選択される任意選択により置換されている基であり、ここで置換基は、それぞれの存在について、独立して、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシであり、
R3は、それぞれの存在について、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、-NRaRb、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキルであり、
Raは、水素又はアルキルであり、
Rbは、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、-SO2-アルキル、又は任意選択により置換されているシクロアルキルであり、
「m」及び「n」は、独立して、1又は2である。
なお別の態様では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤(薬学的に許容される担体又は希釈剤など)を含む医薬組成物を提供する。
本出願のなおさらなる態様では、IRAK4酵素によって媒介される疾患又は障害における治療及び予防のための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用を提供する。
より具体的には、本発明は、IRAK又はIRAK4の他の関連キナーゼを阻害することによる、医薬としてあらゆる比におけるその混合物を含めた式(I)のインダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用に関する。
本発明の式(I)の化合物は、以下に限定されないが、がん、アレルギー性疾患及び/もしくは障害、自己免疫疾患及び/もしくは障害、炎症性疾患及び/もしくは障害並びに/又は炎症及び疼痛に関連する状態、増殖性疾患、造血障害、血液悪性腫瘍、骨障害、線維症疾患及び/もしくは障害、代謝障害及び/もしくは疾患、筋肉疾患及び/もしくは障害、呼吸器疾患及び/もしくは障害、肺障害、遺伝的発達疾患及び/もしくは障害、神経性及び神経変性疾患及び/もしくは障害、慢性炎症性脱髄神経障害、心血管、血管又は心疾患及び/もしくは障害、眼/眼球疾患及び/もしくは障害、創傷治癒、感染及びウイルス性疾患を含めた疾患及び/又は障害の部域において有用なIRAK又はIRAK4関連キナーゼを阻害するという治療的役割を持つ。そのため、キナーゼの1種以上の阻害は、複数の治療適応症を有する。
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び化学的用語は、本発明における対象物が属する当業の技能者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。該明細書及び添付の請求項に使用される場合、別段の指定がない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために、示されている意味を有する。
単数形「a」、「an」及び「the」は、別段に文脈が明らかに示していない限り、複数の言及を包含する。
本明細書で使用される場合、「任意選択の」又は「任意選択により」という用語は、引き続いて記載されている事象又は状況が出現し得る又は出現し得ないこと、並びに該記載には、該事象又は状況が出現する例及びそれが出現しない例が含まれることを意味する。例えば、「任意選択により置換されているアルキル」は、アルキルが置換され得る場合、並びにアルキルが置換されていない場合を指す。
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、容易に利用可能な出発物質から、当技術分野において知られている技法、並びに下記に説明されているような方法によって容易に合成することができる化学的に安定な化合物をもたらすように当業者によって選択することができると理解される。置換基それ自体が1個超の基で置換されているならば、これらの複数の基は、安定な構造が生ずる限り同じ炭素上又は異なる炭素上にあってよいと理解される。
本明細書で使用される場合、「任意選択により置換されている」という用語は、所与の構造における1個から6個の水素基を、以下に限定されないが、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OCO-CH2-O-アルキル、-OP(O)(O-アルキル)2又は-CH2-OP(O)(O-アルキル)2を含めて特定置換基の基と置き換えることを指す。好ましくは、「任意選択により置換されている」は、所与の構造における1個から4個の水素基を、上に記述されている置換基と置き換えることを指す。より好ましくは、1個から3個の水素基は、上に記述されている通りの置換基によって置き換えられる。置換基は、さらに置換されていてよいと理解される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、以下に限定されないが、C1〜C10直鎖アルキル基又はC1〜C10分岐鎖アルキル基を含めた飽和脂肪族基を指す。好ましくは、「アルキル」基は、C1〜C6直鎖アルキル基又はC1〜C6分岐鎖アルキル基を指す。最も好ましくは、「アルキル」基は、C1〜C4直鎖アルキル基又はC1〜C4分岐鎖アルキル基を指す。「アルキル」の例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、neo-ペンチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-ヘプチル、2-ヘプチル、3-ヘプチル、4-ヘプチル、1-オクチル、2-オクチル、3-オクチル又は4-オクチルなどが挙げられる。「アルキル」基は任意選択により置換されていてよい。
「アシル」という用語はR-CO-基を指し、ここでRは、上記で定義されているアルキル基である。「アシル」基の例は、以下に限定されないが、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-又は(CH3)2CHCO-である。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、コア構造に結合されている酸素原子に結合されている直鎖又は分岐の飽和脂肪族C1〜C10炭化水素基を指す。好ましくは、アルコキシ基は1個から6個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ及び3-メチルブトキシなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、1つ以上のハロゲンで置換されている(上記で定義されている通りの)アルキル基を指す。モノハロアルキル基は、例えば、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子を有してよい。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同じ又は異なるハロゲン原子の2つ以上を有してよい。ハロアルキルの例としては、以下に限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル及びジフルオロプロピルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の1個以上が1つ以上のハロゲンで置換されている基を指す。「ハロアルコキシ」基の代表例としては、以下に限定されないが、ジフルオロメトキシ(-OCHF2)、トリフルオロメトキシ(-OCF3)又はトリフルオロエトキシ(-OCH2CF3)が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単独で又は他の用語との組合せで、1個又は2個の環を含有する6員から10員の炭素環式芳香族系を意味し、ここで、こうした環は縮合されていてよい。「縮合されている」という用語は、第2の環が、第1の環と共通の2個の隣接する原子を有することによって結合又は形成されることを意味する。「縮合されている(fused)」という用語は、「縮合されている(condensed)」という用語と同等である。アリール基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル又はインダニルなどが挙げられる。別段に特定されていない限り、本明細書に記載されている全てのアリール基は任意選択により置換されていてよい。
本明細書で使用される場合、「アミノ」は-NH2基を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」は、1個又は2個の水素原子がアルキル基で置換されている上記で定義されている通りのアミノ基を指す。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」は-NO2基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」及び「シクロアルキルアミノ」は、窒素原子がアルキル又はシクロアルキルにそれぞれ結合されている-N-基を指す。「アルキルアミノ」基及び「シクロアルキルアミノ」基の代表例としては、以下に限定されないが、-NHCH3及び-NH-シクロプロピルが挙げられる。アミノ基は、適切な基の1個以上で任意選択により置換することができる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、単独で又は他の用語との組合せで、C3〜C10飽和環式炭化水素環を意味する。シクロアルキルは、3個から7個の炭素環原子を典型的に含有する単一環であり得る。単一環シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキルは、代替として、多環式であるか又は1つ超の環を含有することができる。多環式シクロアルキルの例としては、架橋カルボシクリル、縮合カルボシクリル及びスピロ環式カルボシクリルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は-CN基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は-OH基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」という用語は、1個以上のヒドロキシル基で置換されているアルキルを意味し、ここでアルキル基は、上記で定義されている通りである。「ヒドロキシアルキル」の例としては、以下に限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びプロパン-2-オールなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で又は他の用語との組合せで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語には、「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロアリール」の定義が含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、O、N、S、S(O)、S(O)2、NH又はC(O)から選択される少なくとも1個のヘテロ原子又はヘテロ基を有する3員から15員の非芳香族の飽和又は部分飽和の単環式又は多環式の環系を指し、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される。「ヘテロシクロアルキル」の例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェ二ル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタニル、アゾシニル、クロマニル、キサンテニル、及びそのN-オキシドが挙げられる。ヘテロシクロアルキル置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介して出現し得る。ヘテロシクロアルキル基は、1個以上の適切な基で、1個以上の先述の基によって任意選択により置換されていてよい。好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジオキサニル、及びそのN-オキシドからなる群から選択される5員から6員の環を指す。より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」としては、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニルが挙げられる。全てのヘテロシクロアルキルは、1個以上の先述の基によって任意選択により置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、5個から20個の環原子、適切には5個から10個の環原子を含有する芳香族複素環系を指し、これは、単一環(単環式)又は一緒に縮合されているもしくは共有結合で連結されている複数環(二環式、三環式又は多環式)であってよい。好ましくは、「ヘテロアリール」は5員から6員の環である。該環は、N、O及びSから選択される1個から4個のヘテロ原子を含有することができ、ここで、N又はS原子は任意選択により酸化されているか、又はN原子は任意選択により四級化されている。ヘテロアリール部分の任意の適切な環位置は、定義されている化学構造に共有結合で連結されていてよい。
ヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが:フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、9H-カルバゾリル、α-カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル及びアクリジニルなどが挙げられる。好ましくは、「ヘテロアリール」は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニル、より好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル及びフラニルからなる群から選択される5員から6員の環を指す。全てのヘテロアリールは、1個以上の先述の基によって任意選択により置換されている。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本発明に開示されている化合物を含む。
本明細書で使用される場合、「含む(comprise)」又は「含む(comprising)」という用語は、一般に、含まれるという意味で使用され、すなわち、1つ以上の特色又は構成成分の存在を容認する。
本明細書で使用される場合、「又は」という用語は、別段に明記されていない限り、「及び/又は」を意味する。
本明細書で使用される場合、「含めて(including)」並びに「含まれる(include)」、「含まれる(includes)」及び「含まれた(included)」などの他の形態の用語は、限定するものではない。
「薬学的に許容される」という成句は、生理学的に忍容性があるとともに哺乳動物に投与される場合に、以下に限定されないが胃の不調又は眩暈を含めてアレルギー性の又は同様の不都合な反応を通常生じない化合物又は組成物を指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と適切な酸又は塩基との反応によって得られる生成物を指す。この発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、Li塩、Na塩、K塩、Ca塩、Mg塩、Fe塩、Cu塩、Al塩、Zn塩及びMn塩など適切な無機塩基から誘導されるものが挙げられ、薬学的に許容される無毒性酸付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及び4-メチルベンゼンスルホネート塩又はp-トルエンスルホネート塩など、無機酸で形成されるアミノ基の塩である。本発明のある特定の化合物(式(I)の化合物)は、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン又はメトホルミンなど様々な有機塩基を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な塩基塩としては、以下に限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム又は亜鉛の塩が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間における異性体の原子の配向だけが異なる式(I)の化合物の個々の化合物の全ての異性体のために使用される用語である。立体異性体という用語には、式(I)の化合物の鏡像異性体(エナンチオマー)、式(I)の化合物の鏡像異性体の混合物(ラセミ体、ラセミ混合物)、式(I)の化合物の幾何(シス/トランス又はE/Z、R/S)異性体及び互いに鏡像でない1つ超のキラル中心を有する式(I)の化合物の異性体(ジアステレオ異性体)が含まれる。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定量における特定成分を含む生成物、並びに特定量における特定成分の組合せに直接的又は間接的に起因する任意の生成物を包含すると意図される。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、式(I)の少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量、及び従来の薬学的に許容される担体を含有する組成物を指す。
本発明の医薬組成物は、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠剤、ピル、カプセル、顆粒又はエリキシルの形態で投与することができる。しかしながら、投与は、直腸的に、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば静脈内に、筋肉内にもしくは皮下に、注射可能な滅菌溶液もしくは懸濁液の形態で、又は局所的に、例えば軟膏もしくはクリームの形態で、又は経皮的に、パッチの形態で、又は他のやり方で、例えばエアロゾルもしくは経鼻スプレーの形態で実施することもできる。
医薬組成物は、通常、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を約1重量%から99重量%、例えば、約5重量%から75重量%、又は約10重量%から約30重量%含有する。医薬組成物における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約1mgから約1000mg、又は約2.5mgから約500mg、又は約5mgから約250mgを範囲とすることができるか、あるいは1mgから1000mgのより広い範囲内に入る又は前述されている範囲よりも高いもしくは低い任意の範囲であってよい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルジョン(例えば、油/水又は水/油エマルジョンなど)、及び様々な型の湿潤剤など、標準的医薬担体の任意のものを指す。該組成物には、安定剤及び保存料も含まれ得る。担体、安定剤及びアジュバントの例は、Martin、Remington's Pharmaceutical Sciences、第15版、Mack Publ. Co.、Easton、PA [1975]のような文献に記述されている。
「治療」/「治療すること」という用語は、(a)疾患を阻害すること、即ち、臨床症状の発症を減速又は停止すること、及び/又は(b)疾患を緩和すること、即ち、臨床症状の後退を引き起こすこと、及び/又は(c)疾患及び/又はそれの付随する症状を軽減又は抑止することを含めて、哺乳動物における疾患の任意の治療を意味する。
本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、疾患及び/又はそれの付随する症状の発病を予防する又は対象が疾患を獲得するのを妨げる方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」及び「予防」には、疾患及び/又はそれの付随する症状の発病を遅延させること、及び疾患を獲得する対象のリスクを低減することも含まれる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、キナーゼ酵素、特にIRAK又はIRAK4酵素によって媒介される疾患又は障害を患う特定の患者において所望の治療的応答を生ずる上で有効な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、あるいは式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む組成物の量を指す。特に、「治療有効量」という用語には、投与すると、治療されるべき疾患もしくは障害におけるプラスの変化を誘発する又は対象において治療されている疾患もしくは障害の症状の1つ以上の発症を予防するもしくはある程度軽減するのに充分である、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量が含まれる。化合物の治療的量に関しては、対象の治療のために使用される化合物の量であって、健全な医学的判断の範囲内において過度の又は重度の副作用を回避するのに十分低い量も考えることもできる。該化合物又は組成物の治療有効量は、治療されているその特定の状態、治療又は予防されている状態の重症度、治療の持続期間、併用治療の性質、最終使用者の年齢及び健康状態、用いられる特定の化合物又は組成物、利用されるその特定の薬学的に許容される担体に応じて変更される。
一実施形態では、本発明は、式(I)
Figure 2017505337
 の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、
式中、
環Z1は、任意選択により置換されているヘテロアリールであり、
環Z2は、任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロアリール、又は直接結合であり、
R1は、アルキル、シアノ、-NRaRb、又はシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意選択により置換されている基であり、ここで置換基は、それぞれの存在について、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OCO-CH2-O-アルキル、-OP(O)(O-アルキル)2又は-CH2-OP(O)(O-アルキル)2であり、
R2は、それぞれの存在について、独立して、アルキル又はシクロアルキルから選択される任意選択により置換されている基であり、ここで置換基は、それぞれの存在について、独立して、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシであり、
R3は、それぞれの存在について、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、-NRaRb、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキルであり、
Raは、水素又はアルキルであり、
Rbは、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、-SO2-アルキル、又は任意選択により置換されているシクロアルキルであり、
「m」及び「n」は、独立して、1又は2である。
別の実施形態では、本発明は、環Z1が5員又は6員の任意選択により置換されているヘテロアリールである式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
別の実施形態では、本発明は、環Z1が任意選択により置換されているヘテロアリールであり、ここで任意選択の置換基がアルキルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
別の実施形態では、環Z1が、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル及びピラゾリルからなる群から選択される、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
別の実施形態では、環Z1が、ピリジル、オキサゾリル及びフラニルからなる群から選択され、ここでピリジル基がアルキルで任意選択により置換されており、特にアルキルがメチルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
別の実施形態では、環Z2が、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル又はピラゾリルから選択される5員又は6員のヘテロアリールである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
別の実施形態では、環Z2が、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は1,4-ジオキサニルから選択される5員又は6員のヘテロシクロアルキルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
なお別の実施形態では、環Z2がピリジル、ピラゾリル又はピロリジニルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
別の実施形態では、環Z2が直接結合である、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IA)
Figure 2017505337
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、Z2、R1、R2、R3、「m」及び「n」は、式(I)の化合物に定義されているのと同じである。
なお別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IB)
Figure 2017505337
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、Z2、R1、R2、R3、「m」及び「n」は、式(I)の化合物に定義されているのと同じである。
なお別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IC)
Figure 2017505337
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、Z2、R1、R2、R3、「m」及び「n」は、式(I)の化合物に定義されているのと同じである。
下記の実施形態は本発明の例示であり、例証されている特定の実施形態への請求を限定すると意図されない。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、
Figure 2017505337
 が
Figure 2017505337
 である式(I)の化合物であり、
式中R1、R2及び「m」は、式(I)の化合物に定義されているのと同じである。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、環Z2がピリジルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、環Z2がピラゾリルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、環Z2がピロリジニルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R1が、任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基がハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、-OCO-CH2-O-アルキル、-OP(O)(O-アルキル)2又は-CH2-OP(O)(O-アルキル)2である、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R1が、任意選択により置換されているアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はアゼパニルであり、ここで置換基がアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-OCO-CH2-O-アルキル、-OP(O)(O-アルキル)2又は-CH2-OP(O)(O-アルキル)2である、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R1が、任意選択により置換されているピペリジニルであり、ここで置換基がヒドロキシルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R1が、任意選択により置換されているフェニルであり、ここで置換基がハロゲンである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R1がシクロアルキルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R1がシクロプロピル又はシクロヘキシルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R1が-NRaRbであり、Raが水素であり、Rbが、任意選択により置換されているシクロアルキルであり、ここで置換基がヒドロキシルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R1がシアノである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が、任意選択により置換されているアルキルであり、ここで置換基がアルコキシである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2がシクロアルキルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R3が水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-NRaRb、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキルであり、Raが水素又はアルキルであり、Rbが水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又は-SO2-アルキルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、環Z1が、任意選択により置換されているピリジルであり、環Z2がピリジル、ピラゾリル、ピロリジニル又は直接結合であり、R1が、シクロプロピル、ピペリジニル、モルホリニル又はピロリジニルから選択される任意選択により置換されている基であり、R2が、任意選択により置換されているアルキル又はシクロアルキルであり、R3が水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-NRaRb、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキルであり、Raが水素又はアルキルであり、Rbが水素又はヒドロキシアルキルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、環Z1がオキサゾリルであり、環Z2がピリジル、ピラゾリル又はピロリジニルであり、R1がシアノ、-NRaRb、又はシクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはピロリジニルから選択される任意選択により置換されている基であり、R2が、任意選択により置換されているアルキル又はシクロアルキルであり、R3が水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-NRaRb、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキルであり、Raが水素又はアルキルであり、Rbが水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、-SO2-アルキル、又は任意選択により置換されているシクロアルキルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R3が-NRaRbであり、Raが水素又はアルキルであり、Rbが水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、-SO2-アルキル、又は任意選択により置換されているシクロアルキルであり、ここで任意選択の置換基がヒドロキシルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、「n」が1である、式(I)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、「n」が2である、式(I)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、「m」が1である、式(I)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、「m」が2である、式(I)の化合物である。
さらなる実施形態では、本発明は、式(I)のインダゾール化合物を調製するためのプロセスに関する。
さらなる実施形態では、本発明は、式(I)の少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、医薬としての使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、式(I)又は(IA)又は(IB)又は(IC)の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるIRAK4媒介の障害又は疾患又は状態を治療する方法に関する。
さらなる実施形態では、IRAK-媒介の障害又は疾患又は状態は、がん、神経変性疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、T細胞活性化に関与する病的免疫状態、心血管障害、及びCNS障害からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、IRAK-媒介の障害又は疾患又は状態は、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、T細胞活性化に関与する病的免疫状態、及び心血管障害からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、がん又は増殖性障害は、固形腫瘍、良性又は悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、胃、腟、卵巣、胃腫瘍、***、膀胱結腸、前立腺、膵臓、肺、頸部、精巣、皮膚、骨又は甲状腺の癌腫;肉腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化管がん、頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキン及び非ホジキン、乳癌、濾胞腺癌、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ;白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様DLBCL、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ性白血病、B細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、プラズマ細胞腫及び多発性骨髄腫から選択される血液悪性腫瘍からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、並びに外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症、てんかん及びグラフト対宿主病によって引き起こされる神経変性疾患からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、炎症性障害は、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季結膜炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫性血液障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、純粋な赤血球貧血及び特発性血小板減少症)、全身性ループスエリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病)、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎臓疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎(前側及び後側)、シェーグレン症候群、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群又は微小変化型ネフローゼを含める)、慢性の肉芽腫性の疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症腎疾患、緑内障、網膜疾患、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心肥大、筋消耗、異化障害、肥満、胎児発育遅延、高コレステロール血症、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉形成不全、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息、急性の肺損傷、急性の呼吸窮迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、鼻副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、酸誘発肺損傷、肺高血圧症、多発ニューロパチー、白内障、全身性硬化症と併発の筋肉炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆のう炎、慢性グラフト拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、若年性関節リウマチ、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンA腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、尋常性白斑、過敏性脈管炎、じん麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性及び慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、並びに変形性関節症からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、T細胞活性化に関与する病的免疫状態、及び心血管障害の治療のための使用のための、式(I)もしくは(IA)もしくは(IB)もしくは(IC)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
さらなる実施形態では、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、及び心血管障害の治療のための医薬の製造における、式(I)もしくは(IA)もしくは(IB)もしくは(IC)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。
本発明の実施形態は、以下の一般的方法及び手順を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製することができる、式(I)に従ったIRAK4阻害剤化合物を提供する。典型的な又は好ましい実験条件(即ち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など)が与えられている場合、別段に明記されていない限り他の実験条件も使用され得ると理解される。最適な反応条件は、特別な反応物又は使用される溶媒で変動し得るが、こうした条件は、ルーチン的最適化手順を使用して、当業者によって決定することができる。さらに、詳細に記載されている手順を利用することによって、当業者は、本明細書において請求されている本発明の追加の化合物を調製することができる。全ての温度は、別段に注記されていない限り摂氏温度(℃)である。
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、こうした化合物を構成する原子の1個以上で、非天然割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明は、該化合物の1個以上の原子が、本来該原子について通常見出される優勢な原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという点以外は、本明細書に引用されているものと同一である本発明の同位体標識変異形も包含する。特定されている通りの任意の特別な原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例証的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば2H(「D」)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I及び125Iが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を代用することによって、本明細書において下記のスキーム及び/又は実施例に開示されているものに類似した手順に従うことにより調製することができる。
本発明の化合物上の置換パターン及び置換基は、化学的に安定であるとともに当技術分野において知られている技法並びに下記に説明されているような方法によって容易に利用可能な出発物質から容易に合成することができる化合物を得るために、当業者によって選択することができると理解される。置換基それ自体が1つ超の基で置換されているならば、これらの複数の基は、安定な構造が得られる限り、同じ炭素又は異なる炭素上にあってよいと理解される。
実施例に提供されているMS(質量スペクトル)データは、装置-
API 2000 LC/MS/MS/Triplequad、
Agilent (1100) Technologies/LC/MS/DVL/Singlequad、及び
Shimadzu LCMS-2020/Singlequad
を使用して得られた。
実施例に提供されているNMRデータは、装置- 1H-NMR: Varian -300,400及び600 MHzを使用して得られた。
明細書全体に使用されている略語は、それらの特別な意味とともに本明細書において下記に要約され得る。
℃(摂氏);δ(デルタ);%(百分率);Ac2O(無水酢酸);(BOC)2O(Boc無水物);bs(ブロードシングレット);CDCl3(重水素化クロロホルム);CH2Cl2/DCM (ジクロロメタン);DAST(三フッ化ジエチルアミノ硫黄);DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);DIPEA/DIEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン);DMAP(ジメチルアミノピリジン);(DMSO-d6(重水素化DMSO);d(ダブレット);dd(ダブレットのダブレット);EDCI.HCl(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-カルボジイミド塩酸塩);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);Fe(鉄粉);g又はgm(グラム);HATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート);H又はH2(水素);H2O(水);HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール);H2SO4(硫酸);HCl(塩酸);h又はhr(時間);Hz(ヘルツ);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);J(カップリング定数);K2CO3(炭酸カリウム);KOAc(酢酸カリウム);KNO3(硝酸カリウム);LiOH(水酸化リチウム);NaHMDS(ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド);MeOH/CH3OH(メタノール);mmol(ミリモル);M(モル濃度);ml(ミリリットル);mg(ミリグラム);m(マルチプレット);mm(ミリメートル);MHz(メガヘルツ);MS(ES)(質量分析-エレクトロスプレー);min(分);NaH(水素化ナトリウム);NaHCO3(重炭酸ナトリウム);Na2SO4(硫酸ナトリウム);N2(窒素);NMR(核磁気共鳴分光法);NMP(N-メチル-2-ピロリドン);Pd/C(パラジウム炭素);Pd(PPh3)2Cl2(ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド);Pd(OAc)2(二酢酸パラジウム);Pd(dppf)Cl2(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド;Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0));RT(室温);RM(反応混合物);S(シングレット);TBAF(テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド);TBDMS(第3級ブチルジメチルシリル塩化物);TEA(トリエチルアミン);TFA(トリフルオロ酢酸);TLC(薄層クロマトグラフィー);THF(テトラヒドロフラン);TFA(トリフルオロ酢酸);t(トリプレット);Zn(CN)2 (シアン化亜鉛)。
調製の一般的な様式
この発明の化合物は、実施例が本明細書に示されている合成化学プロセスによって作製することができる。該プロセスにおけるステップの順序は変動され得ること、試薬、溶媒及び反応条件は、具体的に記述されているものに代用され得ること、並びに脆い部分は、必要に応じて保護及び脱保護され得ることが理解されると意味される。
一般式(I)の化合物の合成のための一般の手法は、下記スキームに図示されている。「Z1」、「Z2」、「R1」、「R2」、「R3」、「m」及び「n」という用語は、独立して、式(I)の化合物に開示されている通りの全ての可能な置換を表す。
Figure 2017505337
一般式(I)の化合物の合成のための第1の一般手法は、スキーム1に図示されている。式(ii)の化合物は、式(I)又は(xiii)の化合物から、適切なボロン酸及びアミンを含めた化合物とカップリングすることによって得ることができる。式(iii)の化合物は、炭酸カリウムのような適切な塩基、又は水素化ナトリウム及び適切なアルキルハロゲン化物を使用することによって、式(ii)の化合物のアルキル化により得ることができる。式(iii)の化合物は、Fe粉末及びHClのような適切な還元試薬で還元することで式(iv)の化合物を得ることができる。文献上で知られている標準的アミドカップリング試薬を使用することによって、式(iv)の化合物を、式(v)の化合物である適切な酸とアミドカップリングをすると、式(I)の化合物を得ることができる。
Figure 2017505337
式(i)の化合物の合成は、2つのやり方で達成された。Fe粉末及びHClを使用することによって式(vi)の化合物を還元することで、式(vii)の化合物を得ることができ、これを、ある特定の温度でのAc2O、KOAc、硝酸イソアミルとさらに反応させることで、式(viii)の化合物を得ることができる。式(viii)の化合物をニトロ化することによって式(i)の化合物を得ることができる。他方で、式(ix)の化合物をニトロ化することによって式(x)の化合物を得ることができ、これを、DMFのような適切な溶媒中150℃でヒドラジンと反応させることで、式(i)の化合物を得ることができる。
スキーム3:
式(xiii)の化合物は、スキーム3に示されている手順の通りに調製することができる。
Figure 2017505337
式(xi)の化合物を、硝酸カリウム及び硫酸によりニトロ化することで、式(xii)の化合物を得ることができ、これを、ある特定の温度でヒドラジンとのさらに反応させることで、式(xiii)の化合物を得ることができる。
中間体
中間体1:
6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ1:メチル6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリネートの調製
密封管内で、1,2-ジメトキシエタン(10mL)及び水(2mL)中の炭酸ナトリウム(1.324g、12.49mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(339mg、0.416mmol)を使用して、6-ブロモピコリン酸メチル(900mg、4.166mmol)を1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.39g、5mmol)とカップリングさせ、アルゴンで10分間パージし、95℃で終夜加熱して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(450mg、38%)を得た。LCMS: m/z: 288.1 (M+1)+.
ステップ2:6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸の調製
THF(10mL)及び水(4ml)中のメチル6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリネート(450mg、1.567mmol)及び水酸化リチウム(500mg、7.839mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をクエン酸で酸性化し、DCM(2×100mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して、所望の化合物(300mg、70%)を得た。LCMS: m/z: 274.3 (M+1) +.
中間体2
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ1:メチル6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリネートの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン(20mL)中の炭酸ナトリウム(5.177g、48.846mmol)及びPd(dppf)Cl2(1.328g、1.628mmol)を使用して、6-ブロモピコリン酸メチル(3.5g、16.28mmol)を1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(4.06g、19.53mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.2g、33.9%)を得た。LCMS: m/z: 218.2 (M+1) +.
ステップ2:6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸の調製
メチル6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリネート(1.2g、5.529mmol)、水酸化リチウム(696mg、16.58mmol)、メタノール(2mL)、THF(8mL)及び水(1mL)の溶液を、室温で2時間撹拌し、2N HClで酸性化し、溶媒を蒸留し、固体を濾過して、表題化合物(900mg、80.3%)を得た。
中間体3
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ1:エチル2-(6-フルオロピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(15/3mL)中の炭酸ナトリウム(451mg、4.25mmol)及びPd(PPh3)4(289mg、0.332mmol)を使用して、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(200mg、1.41mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(298mg、1.70mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200mg、59.8%)を得た。
ステップ2:2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体2のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/メタノール/水(5/1/2mL)中の水酸化リチウム(160mg、3.91mmol)を使用して、エチル2-(6-フルオロピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(300mg、0.127mmol)を加水分解して、表題化合物(160mg、57.3%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 13.5-12.5 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.26-8.23 (dd, 1H), 7.02-6.99 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H). LCMS: m/z = 221.1 (M+1) +.
中間体4
2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ1:エチル2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(30/6mL)中の炭酸ナトリウム(2.25g、21.2mmol)及びPd(dppf)Cl2(289mg、0.332mmol)を使用して、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1g、7.09mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(1.86g、0.851mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1g、59.8%)を得た。
ステップ2:2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体2のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/水(25/4mL)中の水酸化リチウム(542mg、12.9mmol)を使用して、エチル2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(1g、4.3mmol)を加水分解して、表題化合物(550mg、62.5%)を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6,): δ 13.3 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.64-8.62 (dd, 1H), 8.32-8.03 (dd, 1H), 7.47-7.44 (q, 1H), 2.86 (s, 3H).LCMS: m/z = 205.0 (M+1) +.
中間体5
2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ1:エチル2-(2-フルオロピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(25/4mL)中の炭酸ナトリウム(902mg、8.51mmol)及びPd(dppf)Cl2(115mg、0.141mmol)を使用して、(2-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(400mg、2.83mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(596mg、3.40mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(400mg、60.6%)を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.48-8.47 (d, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.38-4.33 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H).
ステップ2:2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体2のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/水(10/2mL)中の水酸化リチウム(213mg、5.07mmol)を使用して、エチル2-(2-フルオロピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(400mg、1.69mmol)を加水分解して、表題化合物(250mg、71.6%)を得た。
1HNMR (400MHz , DMSO-d6): δ 13.3-12.9 (bs, 1H), 12.4-12.2 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20-8.17 (dd, 1H), 7.68-7.66 (dd, 1H), 6.41-6.37 (t, 1H). LCMS: m/z = 207.1 (M+1) +.
中間体6
(R)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールの合成
Figure 2017505337
 ステップ1:(R)-1-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールの調製
実施例34に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、90℃で12時間、エタノール(5mL)中の水酸化カリウム(433mg、7.731mmol)を使用して、4-ヨード-1H-ピラゾール(500mg、2.577mmol)を(R)-2-メチルオキシラン(275mg、5.154mmol)とカップリングさせて、表題化合物(660mg、64.94%)を得た。LCMS: m/z = 253.0 (M+1)+.
ステップ2:(R)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールの調製
実施例9のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、80℃で45分間、DMSO(10mL)中の酢酸カリウム(646mg、6.587mmol)及びPd(dppf)Cl2(96mg、0.1317mmol)を使用して、(R)-1-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(664mg、2.6349mmol)を4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.338gm、5.269mmol)とカップリングさせた。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(110mg、16.56%)を得た。LCMS: m/z = 253.2 (M+1) +.
中間体7
(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ1:エチル(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
エチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(100mg、0.5698mmol)、tert-ブチル(S)-ピロリジン-3-イルカルバメート(127mg、0.6837mmol)、DIPEA(0.284mL、1.4245mmol)及びDMF(5mL)の混合物を、120℃で2時間加熱した。反応塊を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。溶媒を留去して、表題化合物(170mg、91.89%)を得た。LCMS: m/z = 270.1 (M-t-ブチル+1) +.
ステップ2:(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体2のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で12時間、THF/メタノール/水(10/1/2mL)中の水酸化リチウム(33mg、0.7837mmol)を使用して、エチル(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(170mg、0.5224mmol)を加水分解して、表題化合物(150mg、96.77%)を得た。LCMS: m/z = 242.0 (M-t-ブチル+1)+.
中間体8
(S)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールの合成
Figure 2017505337
 ステップ1:(S)-1-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールの調製
実施例34に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、90℃で12時間、エタノール(6mL)中の水酸化カリウム(433mg、7.731mmol)を使用して、4-ヨード-1H-ピラゾール(500mg、2.577mmol)を(S)-2-メチルオキシラン(273mg、5.15mmol)とカップリングさせて、表題化合物(650mg、94.2%)を得た。
ステップ2:(S)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールの調製
実施例9のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、70℃で40分間、DMSO(4mL)中の酢酸カリウム(1.27g、6.43mmol)及びPd(dppf)Cl2(95mg、0.128mmol)を使用して、(S)-1-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(650mg、2.57mmol)を4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.31g、5.15mmol)とカップリングさせて、表題化合物(350mg、53.8%)を得た。LCMS: m/z = 253.1 (M+1) +.
中間体9
(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ1:エチル(S)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
中間体7のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、エチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(500mg、2.8490mmol)を、DMF(10mL)中の(S)-ピロリジン-3-オール(298mg、3.4188mmol)、炭酸ナトリウム(453mg、4.2735mmol)と反応させて、所望の生成物(535mg、83.07%)を得た。LCMS: m/z = 227.1 (M+1) +.
ステップ2:エチル(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
DMF(10mL)中のエチル(S)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(535mg、2.3672mmol)の溶液に、DMAP(29mg、0.2367mmol)、TBDMSクロリド(429mg、2.8407mmol)及びイミダゾール(396mg、5.8072mmol)を添加し、室温で2時間撹拌して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(520mg、64.5%)を得た。LCMS: m/z = 341.2 (M+1) +.
ステップ3:(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体2のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/メタノール/水(10/5/5mL)中の水酸化リチウム(97mg、2.2941mmol)を使用して、エチル(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(520mg、1.5294mmol)を加水分解して、表題化合物(350mg、73.37%)を得た。
1HNMR (400MHz,CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 4.55-4.50(s, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.5-3.4 (d, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 0.9 (s, 9H). LCMS: m/z = 313.1 (M+1) +.
中間体10
2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ1:エチル2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(5/1mL)中の炭酸ナトリウム(283mg、2.676mmol)及びPd(dppf)Cl2(65mg、0.089mmol)を使用して、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(273mg、0.982mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(125mg、0.892mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200mg、77.2%)を得た。LCMS: 95.44%, m/z = 292.3 (M+1) +.
ステップ2:2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体2のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で1時間、THF/メタノール/水(5/2/1mL)中の水酸化リチウム(50mg、1.176mmol)を使用して、エチル2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(200mg、0.784mmol)を加水分解して、表題化合物(206mg、100%)を得た。
中間体11
2'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの調製
3-ブロモ-2-フルオロピリジン(1.5g、8.52mmol)、酢酸カリウム(2.0g、21.30mmol)、ビスピナコラトジボロン(3.18g、13.21mmol)及びPd(dppf)Cl2(340mg、0.42mmol)を、1、4-ジオキサン(15mL)に入れ、90℃で2時間加熱した。混合物を蒸発させ、さらに精製することなく次のステップに使用した(3.72g)。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6,): δ 8.36-8.35 (m, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 1.35 (s, 12H). LCMS: 67%, m/z = 224 (M+1)+.
ステップ-2:メチル2'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキシレートの合成
2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.9g、8.52mmol)、2M K2CO3(10mLのH2O中2.3g、17.0mmol)、6-ブロモピコリン酸メチル(2.2g、10.22mmol)及びPd(dppf)Cl2(417mg、0.511mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)に入れ、90℃で2時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.38g、58%)を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6,): δ 8.51 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.19-8.10 (m, 3H), 7.58 (t, 1H), 3.93 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 233 (M+1)+.
ステップ-3:2'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボン酸の合成
中間体2のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で12時間、THF/メタノール/水(10/10/10mL)中の水酸化リチウム(502mg、11.95mmol)を使用して、メチル2'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキシレート(1.38g、5.97mmol)を加水分解して、表題化合物(643mg、49%)を得た。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6,): δ 13.29 (bs, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.37-8.29 (m, 1H), 8.22-8.79 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 219 (M+1) +.
中間体12
5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ1:メチル5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキシレートの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同様の反応条件を使用し、ジオキサン/水(10/3mL)中の炭酸カリウム(288mg、2.08mmol)、TBAB(50mg、0.156mmol)及びPd(dppf)Cl2(54mg、0.078mmol)を使用して、メチル5-ブロモフラン-2-カルボキシレート(214mg、1.0406mmol)を2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(340mg、1.561mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(301mg、89%)を得た。LCMS: m/z = 217.8 (M+1)+.
ステップ2:5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸の調製
中間体2のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、50℃で0.25時間、THF/メタノール/水(10/5/5mL)中の水酸化リチウム(116mg、2.76mmol)を使用して、メチル5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキシレート(300mg、1.38mmol)を加水分解して、所望の化合物(260mg、92.8%)を得た。LCMS: m/z = 204.1 (M+1)+.HPLC: 95.85%.
中間体13
2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ1:エチル2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(30/5mL)中の炭酸ナトリウム(106mg、21.2mmol)及びPd(dppf)Cl2(259mg、0.354mmol)を使用して、N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(2.78g、10.04mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(1g、7.09mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(680mg、36%)を得た。LCMS: 276.3 (M+1)+.
ステップ2:2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体2のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で4時間、THF/メタノール/水(10/1/5mL)中の水酸化リチウム(84mg、2mmol)を使用して、エチル2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(500mg、1.81mmol)を加水分解して、表題化合物(360mg、81.08%)を得た。LCMS: 248.1 (M+1)+.
中間体14
2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 中間体2のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で4時間、THF/メタノール/水(30/1/5mL)中の水酸化リチウム(329mg、7.85mmol)を使用して、エチル2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(中間体13のステップ1の生成物)(900mg、3.27mmol)を加水分解して、表題化合物(750mg、96%)を得た。LCMS: 206.2 (M+1)+.
中間体15
2-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ1:エチル2-(2-フルオロピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(8/2mL)中の炭酸ナトリウム(1.18g、10.713mmol)及びPd(dppf)Cl2(260mg、0.357mmol)を使用して、(2-フルオロピリジン-4-イル)ボロン酸(500mg、3.571mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(812mg、4.642mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(550mg、65.4%)を得た。
ステップ2:2-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体2のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、70℃で14時間、水(2mL)中の水酸化リチウム(80mg、1.398mmol)を使用して、エチル2-(2-フルオロピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(100mg、0.349mmol)を加水分解して、粗表題化合物(80mg)を得た。LCMS: 207.0 (M+1)+.
中間体16
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ1:エチル2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(8/2mL)中の炭酸ナトリウム(1.07g、9.965mmol)及びPd(dppf)Cl2(246mg、0.329mmol)を使用して、2,-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ボロン酸(753mg、4.385mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(500mg、3.321mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(650mg、79.85%)を得た。LCMS: 247.3 (M+1)+.
ステップ2:2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体2のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/水(4/2mL)中の水酸化リチウム(216mg、5.28mmol)を使用して、エチル2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(650mg、2.642mmol)を加水分解して、表題化合物(400mg、69.8%)を得た。LCMS: 219.2 (M+1)+.
中間体17
2-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ-1:メチル2-(2-(N-メチルアセトアミド)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
0℃のDMF(5ml)中の2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(中間体13のステップ-1)(500mg、1.8mmol)の溶液に、水素化ナトリウム60%(174mg、3.60mmol)及びヨウ化メチル(510mg、3.60mmol)をゆっくりと添加し、室温にし、室温で1時間撹拌し、反応混合物をNH4Cl水溶液によりクエンチし、化合物を酢酸エチルに抽出し、乾燥させ、これを濃縮し、ヘキサン中50%酢酸エチル中のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(400mg)を得た。LCMS: 276.3 (M+1)+.
ステップ-2:2-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
メタノール(4ml)及びTHF(4ml)中のメチル2-(2-(N-メチルアセトアミド)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(400mg、1.4mmol)の溶液に、LiOH水溶液(4ml)(H2O中20%)を添加し、室温で12時間撹拌し、2M HClでゆっくりと中和して、薄黄色固体を得、濾過し、これを乾燥させて、表題化合物(170mg)を得た。LCMS: 220.2 (M+1)+.
中間体18:
2-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 ホルムアルデヒド水溶液、酢酸(0.4ml)及びアセトニトリル(3ml)中の2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体14)(300mg、1.4mmol)の溶液を、60℃に2時間加熱し、0℃に冷却し、NaCNBH3(1.65g、2.6mmol)をゆっくりと添加し、室温で4時間撹拌し、反応混合物を飽和NaHCO3溶液によりゆっくりとクエンチし、化合物をCHCl3中5%メタノールに抽出し、乾燥させ、これを濃縮して、表題化合物(250mg、粗製)を得た。LCMS: 234.2(M+1)
中間体19:
2-(2-(メチルスルホンアミド)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2017505337
 ステップ-1:メチル2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
0℃のメタノール(10ml)中の2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(中間体13のステップ-1)(1.2g、4.3mmol)の溶液に、濃HCl(5ml)を添加し、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、NaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチルに抽出し、減圧下で濃縮して、表題化合物(950mg)を得た。
ステップ-2:メチル2-(2-(メチルスルホンアミド)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
メチル2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(144mg、0.65mmol)をピリジン(5ml)に入れ、これにメタンスルホニルクロリド(150mg、1.31mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに完全に溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(183mg)を得た。
ステップ-3:2-(2-(メチルスルホンアミド)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
メチル2-(2-(メチルスルホンアミド)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(181mg、0.609mmol)をメタノール(5ml)及びTHF(10ml)に溶解し、水中のLiOH(25mg/2ml)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮し、水(2ml)に完全に溶解し、濃HClで酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、これを乾燥させて、表題化合物(83mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 8.97 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 3.343 (s, 6H) LCMS: 284.0 (M+1)+.
[実施例]
[実施例1]
N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:5-フルオロ-2-メチルアニリンの合成
4-フルオロ-1-メチル-2-ニトロベンゼン(2.50g、16mmol)をエタノール(50mL)に溶解した。この溶液に、鉄粉(4.50g、81mmol)及び0.25mlのHClを0℃で添加し、反応混合物を12時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、有機層を水、続いてブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc 1:1)により精製して、表題化合物(1.4g、70%)を薄褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38-6.34 (m, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.11 (bs, 2H), 1.99 (s, 3H). MS (ES) m/e: 126 (M+1) +.
ステップ-2:6-フルオロ-1H-インダゾールの合成
クロロホルム(30mL)中の5-フルオロ-2-メチルアニリン(3g、0.024mol)、酢酸カリウム(2.8g、0.028mol)及び無水酢酸(6.8mL、0.072mol)の混合物を、40℃で0.5時間加熱した。この温度で硝酸イソアミル(3.8mL、0.028mol)を添加し、80℃で12時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いてブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc:ヘキサン)により精製して、純粋な化合物を得、これをメタノール性HCl(60mL)と共に30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc 7:3)により精製して、表題化合物(2.0g、62%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.1 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H). MS (ES) m/e: 135(M-1) +.
ステップ-3:6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
6-フルオロ-1H-インダゾール(1g、0.007mol)及び濃H2SO4(22mL)の撹拌混合物に、KNO3(0.74g、0.007mol)を0℃で少量ずつ添加し、撹拌を室温で10分間続けた。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 9.8:0.2)により精製して、表題化合物(0.4g、30%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.7 (bs, 1H), 8.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.68 (d,J= 11.8 Hz, 1H). MS (ES) m/e: 180 (M-1) +.
ステップ-4:5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾールの合成
密封管内の6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾール(0.4g、2.20mmol)及びピペリジン(2mL)の溶液を、80℃で14時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、勾配(CH2Cl2:MeOH、98:2)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.37g、68%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.4 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.98-3.01 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 4H), 1.63-1.50 (m, 2H). MS (ES) m/e: 247 (M+1) +.
ステップ-5:2-メチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール及び1-メチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾールの合成
DMF(10mL)中の5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール(334mg、1.35mmol)の溶液に、炭酸カリウム(562mg、4.07mmol)を添加し、内容物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に再度冷却し、ヨウ化メチル(0.169mL、2.71mmol)を滴下添加し、撹拌を室温で2時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(n-ヘキサン:EtOAc、3:1)により精製して、1-メチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール(異性体B)(215mg、61%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 4H), 1.79-1.73 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 2H). MS (ES) m/e 261 (M++1, 95 %).
カラムを(n-ヘキサン:EtOAc 3:1)でさらに溶出して、2-メチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール(異性体A、87mg、24%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 4H), 1.75-1.69 (m, 4H), 1.60-1.54 (m, 2H). MS (ES) m/e: 261(M+1) +.
ステップ-6:2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミンの合成
2-メチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール(0.39g、1.5mmol)をエタノール(15mL)に溶解した。この溶液に、Fe粉末(0.42g、7.5mmol)及び0.4mLのHClを0℃で添加し、反応混合物を1時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、続いてブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:EtOAc、1:4)により精製して、表題化合物(0.2g、58%)を薄褐色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.55 (bs, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 4H), 1.71-1.66 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 2H). MS (ES) m/e: 231(M+1) +.
ステップ-7:N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの合成
DMF(10mL)中の2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(0.100g、0.434mmol)の溶液に、6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体1)(0.119g、0.434mmol)、EDCI.HCl(0.167g、0.869mmol)、HOBT(0.117g、0.869mmol)及びトリエチルアミン(0.132g、1.30mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、98.5:1.5)により精製して、表題化合物(0.090g、47%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.93 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 8.09-7.95 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.49 (dd, J = 2.7及び9.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.19- 1.96 (m, 4H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.66-1.47 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H). MS (ES) m/e: 486.5 (M+1) +.
ステップ-8:N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの合成
N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(90mg、0.185mmol)をDCM(10mL)に溶解した。この溶液に、エーテル-HCl(10mL)を添加し、室温で3時間撹拌した。反応の完了後、過剰の溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、98:2)により精製して、表題化合物(25mg、34%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.27 (bs, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 2H), 8.07-7.96 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.79-2.88 (m, 4H), 1.81-1.78 (m, 4H), 1.60-1.55 (m, 2H). MS (ES) m/e: 402 (M+1) +.
[実施例2]
N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 DMF(10mL)中の2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(0.100g、0.434mmol)(実施例1のステップ6の生成物)の溶液に、2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸[出典:PCT国際出願第WO2011/043371号、2011年4月14日](0.085g、0.434mmol)、EDCI.HCl(0.167g、0.869mmol)、HOBT(0.117g、0.869mol)及びトリエチルアミン(0.132g、1.30mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、98.5:1.5)により精製して、表題化合物(0.050g、28%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (bs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.9 Hz,1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.93-190 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 2H). MS (ES) m/e: 417 (M+1) +.
[実施例3]
N-(1-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:1-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-アミンの合成
1-メチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール(0.215g、1.5mmol)(実施例1のステップ5の生成物(異性体B))をエタノール(15mL)に溶解した。この溶液に、鉄粉(0.463g、8.26mmol)及び0.2mlのHClを0℃で添加し、反応混合物を1時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、有機層を水、続いてブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:EtOAc、3:7)により精製して、表題化合物(0.113g、59%)を薄褐色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.52 (bs, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 4H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.62-1.50 (m, 2H). MS (ES) m/e: 231(M+1) +.
ステップ-2:N-(1-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
DMF(10mL)中の1-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-アミン(0.100g、0.434mmol)の溶液に、2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(0.088g、0.434mmol)(WO2011/043371)、EDCI.HCl(0.167g、0.869mmol)、HOBT(0.117g、0.869mmol)及びトリエチルアミン(0.131g、1.30mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、98:2)により精製して、表題化合物(90mg、50%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.96-2.93 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H). MS (ES) m/e: 417 (M+1) +.
[実施例4]
N-(2-シクロペンチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-シクロペンチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール及び1-シクロペンチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾールの合成
(5mL)のDMF中の水素化ナトリウム(0.099g、4.14mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、DMF(5mL)中の5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール(0.850g、3.45mmol)(実施例1のステップ4の生成物)を同じ温度で添加し、30分間撹拌した。シクロペンチルブロミド(0.616g、4.14mmol)を上記混合物に滴下添加し、撹拌を50℃で1時間続けた。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、砕氷を反応混合物に添加し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(n-ヘキサン:EtOAc、3:1)により精製して、2-シクロペンチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール(異性体A、0.279g、26%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 4H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.51-1.60 (m, 4H), 1.42-1.50 (m, 2H). MS (ES) m/e: 315 (M++1, 100 %).
カラムを(n-ヘキサン:EtOAc、3:1)でさらに溶出して、1-シクロペンチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール(異性体B、0.058g、5.3%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 2.49-2.08 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 4H), 1.72-1.61 (m, 6H), 1.56-1.53 (m, 2H); MS (ES) m/e 315 (M++1, 100 %).
ステップ-2:2-シクロペンチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミンの合成
2-シクロペンチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール(0.279g、0.88mmol)をエタノール(10mL)に溶解した。この溶液に、鉄粉(0.497g、8.88mmol)及び1mlのHClを0℃で添加し、1時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、有機層を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:EtOAc、3:1)により精製して、表題化合物(0.045g、18%)を薄褐色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.10-3.90 (bs, 2H), 2.80-3.00 (m, 4H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.60-1.50 (m, 2H). MS (ES) m/e: 285 (M+1) +.
ステップ-3:N-(2-シクロペンチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
DMF(10mL)中の2-シクロペンチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(0.045g、0.16mol)の溶液に、2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(0.032g、0.16mol)、EDCI.HCl(0.030g、0.16mol)、HOBT(0.021g、0.16mol)及びDIPEA(0.041g、0.32mol)を添加した。内容物を室温で12時間撹拌し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮した後、残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(0.004g、6%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (bs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 2.99-2.82 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.33-2.16 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 6H), 1.80-1.69 (m, 4H). MS (ES) m/e: 471 (M+1) +.
[実施例5]
N-(6-シアノ-2-シクロペンチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:4-ブロモ-2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒドの合成
4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(20g、98.57mmol)を、KNO3(10.8g、107.7mmol)及び硫酸(84mL)の混合物に0℃で添加した。反応の完了後、反応混合物を砕氷上に注ぎ、室温で30分間撹拌した。分離した固体を濾過し、飽和NaHCO3溶液、続いて水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、表題化合物(23g、94%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.8 Hz, 1H). LCMS: m/z: 246(M-1) +.
ステップ-2:6-ブロモ-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
DMF(350mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(23g、93.11mmol)の溶液に、ヒドラジン(6mL、102mmol)を添加し、内容物を150℃で2時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(20.0g、93%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.70 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H). LCMS: m/z: 240 (M-1) +.
ステップ-3:6-ブロモ-2-シクロペンチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(異性体A)及び6-ブロモ-1-シクロペンチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(異性体B)の合成
乾燥DMF(5mL)中の水素化ナトリウム(0.160g、3.96mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、乾燥DMF(5mL)中の6-ブロモ-5-ニトロ-1H-インダゾール(0.8g、3.3mmol)を同じ温度で添加し、30分間撹拌した。シクロペンチルブロミド(0.59g、3.96mmol)を上記混合物に滴下添加し、撹拌を室温で12時間続けた。反応の完了後、反応混合物を砕氷上に注ぎ、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を水、続いてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(n-ヘキサン:EtOAc、9:1)により精製して、6-ブロモ-1-シクロペンチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(異性体B、0.4g、40%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 4H), 1.73-1.67 (m, 2H). LCMS: m/z: 312 (M++1, 100 %).
カラムを同じ条件下でさらに溶出して、6-ブロモ-2-シクロペンチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(異性体A、0.3g、30%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H). LCMS: m/z: 312 (M+1) +.
ステップ-4:2-シクロペンチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-カルボニトリルの合成
NMP(10mL)中の6-ブロモ-2-シクロペンチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(0.35g、1.12mmol)の溶液に、Zn(CN)2(0.158g、1.35mmol)及びPd(PPh3)4(12mg、0.0112mmol)を添加し、窒素で30分間脱気した。反応混合物を90℃で1時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを勾配(n-ヘキサン:EtOAc、1:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.2g、69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H). LCMS: m/z: 257 (M+1) +.
ステップ-5:5-アミノ-2-シクロペンチル-2H-インダゾール-6-カルボニトリルの合成
1-シクロペンチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-カルボニトリル(0.2g、0.78mmol)をエタノール(20mL)に溶解した。この溶液に、鉄粉(214mg、0.39mmol)及び0.2mLのHClを0℃で添加し、反応混合物を2時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過し、濾液をNaHCO3溶液で塩基性化した。有機層を水、続いてブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:EtOAc、1:1)により精製して、表題化合物(0.054g、30%)を薄褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.17 (bs, 2H), 4.99-4.93 (m, 1H), 2.19-216 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H). MS LCMS: m/z: 227 (M+1) +.
ステップ-6:N-(6-シアノ-2-シクロペンチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
DMF(5mL)中の2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(0.060g、0.265mmol)の溶液に、HATU(0.120g、0.318mmol)及びDIPEA(0.068g、0.53mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、5-アミノ-2-シクロペンチル-2H-インダゾール-6-カルボニトリル(0.054g、0.265mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗物質を分取HPLCにより精製して、表題化合物(0.006g、5.5%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (bs, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H). MS (ES) m/e: 413 (M+1) +.
[実施例6]
N-(2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
トルエン:H2O(12mL、3:1)中の6-ブロモ-2-シクロペンチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(0.300g、0.967mmol)(実施例5のステップ3の生成物)の溶液、シクロプロピルボロン酸(0.124g、1.45mmol)、Pd2(dba)3(10mg、0.009mmol)、炭酸カリウム(0.300g、2.901mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(16mg、0.058mmol)を、窒素雰囲気下で密封管内に入れた。内容物を90℃で12時間加熱し、室温に冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:EtOAc、7:3)により精製して、表題化合物(0.160g、61%)を薄褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.69 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 3H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 0.94-0.79 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 2H). LCMS: m/z: 272 (M+1) +.
ステップ-2:2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-5-ニトロ-2H-インダゾール(0.300g、1.1mmol)をエタノール(15mL)に溶解した。この溶液に、鉄粉(0.302mg、5.5mmol)及び0.3mLのHClを0℃で添加し、内容物を2時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過し、濾液をNaHCO3溶液で塩基性化した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:EtOAc、1:1)により精製して、表題化合物(0.2g、75%)を薄褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.69 (bs, 2H), 2.14-2.09 (m, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.57-0.54 (m, 2H). LCMS: m/z: 242 (M+1) +.
ステップ-3:N-(2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
DMF(10mL)中の2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(0.1g、0.49mmol)の溶液に、HATU(0.224g、0.588mmol)及びDIPEA(0.18g、0.98mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。上記反応混合物に、2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-アミン(0.118g、0.49mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、99:1)により精製して、表題化合物(25mg、11%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (bs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.76-0.75 (m, 2H). MS (ES) m/e: 428 (M+1) +.
[実施例7]
N-(2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:N-(2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの合成
DMF(6mL)中の6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体1)(0.1g、0.366mmol)の溶液に、HATU(0.16g、0.43mmol)及びDIPEA(0.135mL、0.73mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物に、2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-アミン(0.088g、0.366mmol)(実施例6のステップ2の生成物)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、99:1)により精製して、表題化合物(0.100g、53%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09-7.95 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.71-3.37 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.70-1.69 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.90-0.78 (m, 2H). LCMS: m/z: 497 (M+1) +.
ステップ-2:N-(2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの合成
N-(2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(0.100g、0.195mmol)をDCM(10mL)に溶解した。この溶液に、エーテル-HCl(1mL)を添加し、撹拌を室温で12時間続けた。反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、98:2)により精製して、表題化合物(6mg、7.5%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 13.19 (bs, 1H), 10.79 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07-7.95 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 3H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H). MS (ES) m/e: 413 (M+1) +.
[実施例8]
N-(2-シクロペンチル-6-モルホリノ-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-シクロペンチル-6-フルオロ-5-ニトロ-2H-インダゾール及び1-シクロペンチル-6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
乾燥DMF(20mL)中の水素化ナトリウム(1g、44.16mmol)の懸濁液を0℃で冷却し、乾燥DMF(20mL)中の6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾール(4g、22.08mmol)(実施例1のステップ3の生成物)を同じ温度で添加し、30分間撹拌した。シクロペンチルブロミド(3.94g、26.49mmol)を上記混合物に滴下添加し、撹拌を室温で12時間続けた。反応の完了後、反応混合物を砕氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(n-ヘキサン:EtOAc、7:3)により精製して、1-シクロペンチル-6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾール(異性体B、1.2g、21%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.19 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 4H), 2.09-1.87 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H). LCMS: m/z: 250 (M++1, 100 %).
カラムをさらに溶出して、所要生成物である2-シクロペンチル-6-フルオロ-5-ニトロ-2H-インダゾール(異性体A、0.9g、16%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H). LCMS: m/z: 250 (M+1)+.
ステップ-2:4-(2-シクロペンチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)モルホリンの合成
6-フルオロ-2-シクロペンチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(2g、1.61mmol)をモルホリン(20mL)に溶解し、120℃で12時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、95:5)により精製して、表題化合物(0.4g、19%)を褐色半固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.62 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 4H), 2.93-2.91 (m, 4H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H). MS (ES) m/e: 317 (M+1)+.
ステップ-3:2-シクロペンチル-6-モルホリノ-2H-インダゾール-5-アミンの合成
4-(2-シクロペンチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)モルホリン(0.400g、1.26mmol)をエタノール(20mL)に溶解した。この溶液に、鉄粉(0.040g、0.71mmol)及び0.4mLのHClを0℃で添加した。反応混合物を2時間還流させ、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液をNaHCO3溶液で塩基性化し、水、続いてブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:EtOAc、1:1)により精製して、表題化合物(0.150g、41%)を薄褐色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.89 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.61 (bs, 2H), 3.78-3.76 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H). LCMS: m/z: 287 (M+1) +.
ステップ-4:N-(2-シクロペンチル-6-モルホリノ-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
DMF(6mL)中の2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(0.060g、0.294mmol)の溶液に、HATU(0.134g、0.353mmol)及びDIPEA(0.075g、0.588mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。上記反応混合物に、2-シクロペンチル-6-モルホリノ-2H-インダゾール-5-アミン(0.084g、0.294mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗物質を分取HPLCにより精製して、表題化合物(30mg、21%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (bs, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.9 Hz,1H), 7.51 (s, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 4H), 2.97-2.95 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H). LCMS: m/z: 473 (M+1) +.
[実施例9]
6'-アミノ-N-(2-シクロペンチル-6-モルホリノ-2H-インダゾール-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
Figure 2017505337
 ステップ-1:tert-ブチル(5-ブロモピリジン-2-イル)カルバメートの合成
0℃のTHF(200mL)中の2-アミノ-5-ブロモピリジン(10g、57.8mmol)の溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M溶液、120mL、655mmol)を添加した。添加後、反応物を0℃で5分間撹拌し、次いで二炭酸ジ-tert-ブチル(13.8g、63.3mmol)を数回に分けて添加した。添加後、反応物を室温で30分間撹拌し、次いで水(100mL)で希釈し、氷冷1N HClの添加によりpH:7〜8に中和した。得られた混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中EtOAc(0〜50%)の勾配で溶出して、表題化合物をオフホワイトの固体(5.10g、32%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). MS (ES) m/e: 274 (M+1) +.
ステップ-2:tert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメートの合成
5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン(1.5g、5.51mmol)、酢酸カリウム(1.33g、13.62mmol)、ビスピナコラトジボラン(2.06g、8.49mmol)及びPd(dppf)Cl2(220mg、0.27mmol)を1,4-ジオキサン(15mL)に溶解し、80℃で1時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ボロン酸エステルを固体(1.24g、70%)として得た。MS (ES) m/e: 321(M+1) +.
ステップ-3:メチル6'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキシレートの合成
tert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(0.940g、2.93mmol)、4mLのH2O中2M Na2CO3(0.757g、7.14mmol)及び対応する6-ブロモピコリン酸メチル(0.633g、2.93mmol)及びPd(dppf)Cl2(0.143g、0.175mmol)を、DME(10mL)に溶解し、90℃で1時間加熱する。混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.04 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 8.10-7.94 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). MS (ES) m/e: 330(M+1) +.
ステップ-4:6'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボン酸の合成
THF(10mL)、MeOH(10mL)及び水(10mL)中のメチル6'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキシレート(0.25g、0.759mmol)の撹拌溶液に、LiOH.H2O(0.038g、0.911mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌し、減圧下で濃縮して揮発物を除去した。残留物を2N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.120g、50%)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (bs, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.52-8.49 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.06-7.93 (m, 3H), 1.49 (s, 9H). MS (ES) m/e: 316(M+1) +.
ステップ-5:6'-アミノ-N-(2-シクロペンチル-6-モルホリノ-2H-インダゾール-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
DMF(6mL)中の6'-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボン酸(0.1g、0.317mmol)(実施例9のステップ4の生成物)の溶液に、HATU(0.145g、0.380mmol)及びDIPEA(0.081g、0.634mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。上記反応混合物に、2-シクロペンチル-6-モルホリノ-2H-インダゾール-5-アミン(0.090g、0.317mmol)(実施例8のステップ3の生成物)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物をDCM中室温にてTFAで処理して、Boc基を脱保護する。粗物質を、移動相-A:0.1%TFA(水溶液)、移動相-B:アセトニトリルを使用する分取HPLCにより精製して、表題化合物(0.034g、22%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (bs, 1H), 8.80-8.70 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 3H), 7.87 (bs, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.21-7.04 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 4H), 2.91-2.85 (m, 4H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H). MS (ES) m/e: 483 (M+1) +.
[実施例10]
N-(6-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-クロロ-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
丸底フラスコ内に6-クロロ-インダゾール(500mg、3.289mmol)を入れ、0℃に冷却した。2mLの濃硫酸を添加し、10分間撹拌し、次いでニトロ化混合物(硫酸:硝酸:1:1)を-10℃で滴下添加し、同じ温度で30分間撹拌した。次いで、氷水を添加し、濾過して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCMで溶出して、表題化合物(310mg、65%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.5 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 (s, 1H). LCMS: 195.5 (M+1) +.
ステップ-2:6-クロロ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、THF中の水素化ナトリウム(220mg、5.35mmol)及びヨウ化メチル(1.44g、10.70mmol)を使用して、6-クロロ-5-ニトロ-2H-インダゾール(500mg、2.55mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCMで溶出して、表題化合物(236mg、44%)を得た。LCMS: 212.2 (M+1) +.
ステップ-3:6-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、100℃で10時間、トルエン:H2O(17mL、10:7)中のPd2(OAc)2(3mg、0.0106mmol)、炭酸カリウム(59mg、0.426mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(6mg、0.0213mmol)を使用して、6-クロロ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(35mg、0.142mmol)を(3-フルオロフェニル)ボロン酸(30mg、0.213mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(21mg、52%)を得た。LCMS: 272.0 (M+1) +.
ステップ-4:6-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
Figure 2017505337
 メタノール(20mL)中の6-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(200mg、0.738mmol)及び10%Pd/C(40mg)の溶液を、水素ブラダー下で2時間撹拌した。Celite(登録商標)に通して濾過し、濃縮して、所望の生成物(152mg、85%)を得た。LCMS: 242.3 (M+1)
ステップ-5:N-(6-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(178mg、0.931mmol)、HOBt(84mg、0.622mmol)、DIPEA(321mg、2.48mmol)を使用して、6-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(127mg、0.622mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(150mg、0.622mmol)とカップリングさせて、粗化合物を得た。粗物質を分取HPLCにより精製して、所望の化合物(74mg、26%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8.95-8.93 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.40-8.28 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 3H), 4.27 (s, 3H), 2.89 (s, 3H). LCMS: 96.61%, m/z = 428.4 (M+1) +.HPLC: 99.07%.
[実施例11]
N-(6-シクロヘキシル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-ブロモ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール及び6-ブロモ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、THF(25mL)中の水素化ナトリウム(520mg、21.6mmol)及びヨウ化メチル(6.08g、42.3mmol)を使用して、6-ブロモ-5-ニトロ-1H-インダゾール(実施例5のステップ2の生成物)(2.5g、10.3mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して、異性体A、6-ブロモ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(1.4g、52.95%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.10 (s, 3H).
ヘキサン中50%酢酸エチルでさらに溶出して、異性体B、6-ブロモ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(1.1g、42.3%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.21 (s, 3H).
ステップ-2:6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、90℃で5時間、1,4-ジオキサン/H2O(6/2mL)中のPd(dppf)Cl2.DCM(16mg、0.0195mmol)及び炭酸カリウム(107mg、0.781mmol)を使用して、6-ブロモ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(100mg、0.390mmol)を2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(97mg、0.465mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(21mg、52%)を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(100mg、83.3%)を得た。LCMS: 99.11%, m/z = 258.1 (M+1) +.
ステップ-3:6-シクロヘキシル-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例10のステップ4に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、メタノール/酢酸エチル(10/10mL)中の10%Pd/C(100mg)を使用して、6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(500mg、1.9455mmol)を5時間還元して、所望の生成物(350mg、87.5%)を得た。LCMS: 85.11%, m/z = 230.1 (M+1) +.
ステップ-4:N-(6-シクロヘキシル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(8mL)中のEDCI.HCl(250mg、0.131mmol)、HOBt(123mg、0.917mmol)、DIPEA(337mg、2.62mmol)を使用して、6-シクロヘキシル-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(200mg、0.873mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(178mg、0.873mmol)とカップリングさせ、DCM中エーテルHClでさらに処理して、所望の化合物(280mg、91%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.88 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.86-8.85 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09-8.08 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 5H), 1.50-1.20 (m, 6H). LCMS: 90.82%, m/z = 416.2 (M+1) +.HPLC:98.39%.
[実施例12]
6'-フルオロ-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-ブロモ-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(20mL)中のEDCI.HCl(562mg、2.9308mmol)、HOBt(396mg、2.9308mmol)、DIPEA(1.361mL、7.8155mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(450mg、1.953mmol)を6-ブロモピコリン酸(474mg、2.3446mmol)とカップリングさせて、表題化合物(700mg、86.52%)を得た。
LCMS: 99.40%, m/z = 416.2 (M+1) +.HPLC:95.18%.
ステップ-2:6'-フルオロ-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、90℃で12時間、DME/H2O(5/2mL)中のPd(dppf)Cl2(9mg、0.0120mmol)及び炭酸ナトリウム(77mg、0.7241mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(100mg、0.2413mmol)を(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(51mg、0.362mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。これを分取HPLCにより精製し、エーテルHClで処理して、表題化合物(70mg、62.50%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 11.17 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.80-8.78 (m, 2H), 8.33-8.24 (m, 4H), 7.43-7.40 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.85 (s, 4H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.43 (s, 2H). LCMS: 98.08%, m/z = 431.0 (M+1) +. HPLC: 96.37%.
[実施例13]
N-(6-シクロヘキシル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:N-(6-シクロヘキシル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(6mL)中のEDCI.HCl(187mg、0.982mmol)、HOBt(93mg、0.687mmol)、DIPEA(253mg、1.96mmol)を使用して、6-シクロヘキシル-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例11のステップ3の生成物)(150mg、0.655mmol)を6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体1)(214mg、0.786mmol)とカップリングさせて、表題化合物(120mg、37.8%)を得た。LCMS: 96.95%, m/z = 485.2 (M+1) +. HPLC:96.42%.
ステップ-2:N-(6-シクロヘキシル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、DCM(10mL)中のエーテルHCl(0.5mL)を使用して、N-(6-シクロヘキシル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(120mg、0.2476mmol)を脱保護して、表題化合物(80mg、81%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.4 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04-7.91 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.90-2.84 (t, 1H), 1.94-1.91 (d, 2H), 1.79-1.76 (d, 2H), 1.67-1.64 (d, 1H), 1.50-1.20 (m, 5H). LCMS: 94.20%, m/z = 401.2 (M+1) +.HPLC:97.15%.
[実施例14]
2'-フルオロ-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(10mL)中のEDCI.HCl(67mg、0.347mmol)、HOBt(47mg、0.347mmol)、DIPEA(89mg、0.694mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(80mg、0.347mmol)を2'-フルオロ-[2、3'-ビピリジン]-6-カルボン酸(中間体11)(89mg、0.694mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(25mg、17%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.19 (bs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.27-8.24 (m, 3H), 8.20-8.11 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.81-2.75 (m, 4H), 1.56-1.50 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 431 (M+1).
[実施例15]
2-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(125mg、0.65mmol)、HOBt(59mg、0.435mmol)、DIPEA(170mg、1.305mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(98mg、0.435mmol)を2-(2-クロロピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(WO2011043371)(100mg、0.435mmol)とカップリングさせて、粗化合物を得、これをメタノール性HClで処理して、表題化合物(142mg、93.4%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.43 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95-7.93 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.88 (s, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.69 (s, 2H). LCMS: 97.79%, m/z = 437.1 (M+1) +.HPLC:96.69%.
[実施例16]
N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-シクロプロピル-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、110℃で14時間、トルエン/H2O(50/10mL)中のPd(OAc)2(263mg、1.1718mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(329mg、1.1718mmol)及びリン酸カリウム(2.07gm、9.7656mmol)を使用して、6-ブロモ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(実施例11のステップ1の生成物)(1gm、3.9062mmol)をシクロプロピルボロン酸(671mg、7.8125mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中1%メタノールで溶出して、表題化合物(680mg、84.85%)を得た。LCMS: m/z = 218.0 (M+1) +.
ステップ-2:6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
THF(20mL)中の6-シクロプロピル-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(680mg、3.1336mmol)の溶液に、水(5mL)中の塩化アンモニウム(2.681gm、50.1382mmol)を、及び亜鉛末(1.639gm、25.0691mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。触媒をCelite(登録商標)に通して濾過し、DCM(2×100mL)で抽出し、溶媒を留去して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中1%メタノールで溶出して、表題化合物(285mg、48.63%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.19-2.18 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 188.2 (M+1) +.
ステップ-3:N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(12mL)中のEDCI.HCl(438mg、2.2860mmol)、HOBt(309mg、2.2860mmol)、DIPEA(1.061mL、6.0962mmol)を使用して、6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(285mg、1.5240mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(373mg、1.8288mmol)とカップリングさせて、粗化合物を得、これをメタノール性HClで処理して、表題化合物(396mg、63.46%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.88 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.80-8.78 (d, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.03-8.02 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.09-1.04 (m, 2H), 0.74-0.73 (m, 2H). LCMS: 95.50%, m/z = 374.1 (M+1) +. HPLC:97.02%.
[実施例17]
N-(1-シクロペンチル-6-シクロプロピル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-クロロ-1-シクロペンチル-5-ニトロ-1H-インダゾール及び6-クロロ-2-シクロペンチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、6-クロロ-5-ニトロ-2H-インダゾール(1gm、5.063mmol)を、DMF(10mL)中のシクロペンチルブロミド(836mg、5.569mmol)及び炭酸カリウム(2.1gm、15.189mmol)でアルキル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出して、異性体A、6-クロロ-2-シクロペンチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(500mg、73.4%)、LCMS: 96.87%, m/z = 265.9 (M+1)を得、ヘキサン中30%酢酸エチルでさらに溶出して、異性体B、6-クロロ-1-シクロペンチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(500mg、73.4%)を得た。LCMS: 93.06%, m/z = 266.0 (M+1)+.
ステップ-2:1-シクロペンチル-6-シクロプロピル-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、110℃で4時間、トルエン/H2O(15/2mL)中のPd(OAc)2(127mg、0.557mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(156mg、0.557mmol)及び炭酸カリウム(770mg、5.57mmol)を使用して、6-クロロ-1-シクロペンチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(500mg、1.858mmol)をシクロプロピルボロン酸(400mg、4.646mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(400mg、80%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H),2.20-2.12m(,4 H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H). LCMS: 92.37%, m/z = 272.1 (M+1) +.
ステップ-3:1-シクロペンチル-6-シクロプロピル-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、1-シクロペンチル-6-シクロプロピル-5-ニトロ-1H-インダゾール(400mg、1.481mmol)を、THF/水(5/1mL)中の亜鉛末(770mg、11.84mmol)及び塩化アンモニウム(1.26gm、23.696mmol)で還元して、所望の生成物(320mg、89.6%)を得た。LCMS: 95.13%, m/z = 242.5 (M+1)+.
ステップ-4:N-(1-シクロペンチル-6-シクロプロピル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(117mg、0.619mmol)、HOBt(84mg、0.619mmol)、DIPEA(160mg、1.239mmol)を使用して、1-シクロペンチル-6-シクロプロピル-1H-インダゾール-5-アミン(100mg、0.413mmol)を6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体2)(92mg、0.454mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、所望の化合物(85mg、54%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.70 (s, 1H), 8.46-8.44 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.03-7.88 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.30-1.80 (m, 7H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 2H), 0.84-0.83 (m, 2H). LCMS: 90.87%, m/z = 427.1 (M+1) +. HPLC: 98.67%.
[実施例18]
N-(2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(117mg、0.619mmol)、HOBt(84mg、0.619mmol)、DIPEA(160mg、1.239mmol)を使用して、2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(100mg、0.413mmol)を6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体2)(92mg、0.454mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、所望の化合物(80mg、51%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07-8.03 (t, 1H), 8.00-7.98 (d, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 2H), 0.82-0.76 (m, 2H). LCMS: 92.47%, m/z = 427.0 (M+1) +. HPLC: 97.70%.
[実施例19]
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(99mg、0.521mmol)、HOBt(70mg、0.521mmol)、DIPEA(112mg、0.869mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(80mg、0.347mmol)を6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体2)(64mg、0.313mmol)とカップリングさせて、粗化合物を得、これから、分取HPLCによる精製後、表題化合物(50mg、34.7%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07-7.99 (m, 2H), 7.93-7.91 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 1.80 (s, 4H), 1.55 (s, 2H). LCMS: 91.14%, m/z = 416.2 (M+1) +. HPLC: 95.37%.
[実施例20]
N-(2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(95mg、0.4958mmol)、HOBt(47mg、0.3471mmol)、DIPEA(150mg、1.160mmol)を使用して、2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(80mg、0.330mmol)を2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体3)(73mg、0.330mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(41mg、28%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.85 (s, 1H), 8.90-8.80 (d, 2H), 8.40-8.25 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.10-7.00 (d, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.20-1.95 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.80-0.70 (m, 2H). LCMS: 98.34%, m/z = 444.2 (M+1) +. HPLC:98.71%.
[実施例21]
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(15mL)中のEDCI.HCl(114mg、0.5892mmol)、HOBt(57mg、0.411mmol)、DIPEA(180mg、1.3779mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(90mg、0.390mmol)を2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体3)(87mg、0.390mmol)とカップリングさせて、表題化合物(141mg、84%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.86-8.85 (d, 1H), 8.30-8.20 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.14-7.06 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 4H), 1.90-1.80 (t, 4H), 1.65 (s, 2H). LCMS: 96.54%, m/z = 433.3 (M+1) +. HPLC:98.67%.
[実施例22]
N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(3-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(135mg、0.7047mmol)、HOBt(64mg、0.4695mmol)、DIPEA(212mg、1.64mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(80mg、0.3478mmol)を2-(3-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(2011年4月14日付けのPCT公開:第WO2011043371号)(96mg、0.4695mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(130mg、90.2%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.20 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.64-8.60 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92-6.98 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.85 (s, 4H), 2.77 (s, 3H), 1.84-1.75 (t, 4H), 1.60 (s, 2H). LCMS: 95.66%, m/z = 417.1 (M+1) +. HPLC: 98.59%.
[実施例23]
6-ブロモ-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(20mL)中のEDCI.HCl(562mg、2.9308mmol)、HOBt(396mg、2.9308mmol)、DIPEA(1.361mL、7.8155mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(450mg、1.9538mmol)を6-ブロモピコリン酸(474mg、2.344mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(700mg、86.52%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 11.30 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.28-8.25 (d, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.66-7.63 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.20-2.80 (m, 5H), 2.10-1.80 (bs, 5H). LCMS: 99.40%, m/z = 416.2 (M+2) +. HPLC: 95.18%.
[実施例24]
6-クロロ-5-メチル-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(15mL)中のEDCI.HCl(375mg、1.9538mmol)、HOBt(264mg、1.9538mmol)、DIPEA(0.907mL、5.2103mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(300mg、1.3025mmol)を6-クロロ-5-メチルピコリン酸(269mg、1.5631mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(375mg、75.0%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 11.20 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.15-8.12 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.10-3.70 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.10-1.80 (bs, 4H). LCMS: 100%, m/z = 383.9 (M+1) +. HPLC: 96.01%.
[実施例25]
N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(6-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(135mg、0.7047mmol)、HOBt(64mg、0.4695mmol)、DIPEA(212mg、1.64mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(80mg、0.3478mmol)を2-(2-メチルピリジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(96mg、0.4695mmol)とカップリングさせて、表題化合物(112mg、77%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.70-8.65 (m, 2H), 7.56-7.52 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.95-2.85 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 2H). LCMS: 98.42%, m/z = 417.5 (M+1) +. HPLC: 96.15%.
[実施例26]
N-(2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(88mg、0.464mmol)、HOBt(42mg、0.309mmol)、DIPEA(0.3mL、1.236mmol)を使用して、2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(75mg、0.309mmol)を2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体4)(75mg、0.371mmol)とカップリングさせて、粗化合物を得、これから、分取HPLCによる精製後、表題化合物(50mg、38%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6 , 300MHz): δ 9.78 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, 1H), 9.62-8.59 (d, 1H), 8.37-8.35 (d, 2H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.02-4.90 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.20-1.95 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H). LCMS: 99.64%, m/z = 428.2 (M+1) +. HPLC: 97.04%.
[実施例27]
N-(2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(3-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(4mL)中のEDCI.HCl(88mg、0.464mmol)、HOBt(42mg、0.309mmol)、DIPEA(0.3mL、1.236mmol)を使用して、2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(75mg、0.309mmol)を2-(3-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(75mg、0.371mmol)とカップリングさせて、粗化合物を得、これから、分取HPLCによる精製後、表題化合物(50mg、38%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.79 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79-8.78 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.04-4.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H). LCMS: 99.40%, m/z = 428.2 (M+1) +. HPLC: 97.23%.
[実施例28]
N-(2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(6-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(119mg、0.6198mmol)、HOBt(84mg、0.6198mmol)、DIPEA(0.288L、1.6528mmol)を使用して、2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(100mg、0.4132mmol)を2-(2-メチルピリジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(WO2011043371)(102mg、0.4958mmol)とカップリングさせて、粗化合物を得、これから、分取HPLCによる精製後、表題化合物(70mg、36.64%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.80 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 3H), 7.53-7.51 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H). LCMS: 99.98%, m/z = 428.2 (M+1) +. HPLC: 98.41%.
[実施例29]
6'-アミノ-3-メチル-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:tert-ブチル(3-メチル-6-((2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメートの合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、90℃で48時間、DME/H2O(5/2mL)中のPd(dppf)Cl2(10mg、0.0130mmol)及び炭酸ナトリウム(69mg、0.6512mmol)を使用して、6-クロロ-5-メチル-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(実施例24)(100mg、0.2605mmol)をtert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(実施例9のステップ2の生成物)(167mg、0.5210mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中2%メタノールで溶出して、表題化合物(100mg、70.92%)を得た。LCMS: m/z = 542.3 (M+1) +.
ステップ-2:6'-アミノ-3-メチル-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、tert-ブチル(3-メチル-6-((2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメート(100mg、0.1846mmol)を脱保護し、分取HPLCにより精製して、表題化合物(70mg、79.54%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.15 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.85-8.64 (m, 4H), 8.12-8.10 (d, 1H), 8.03-8.01 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.12 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.75 (s, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.48 (s, 4H), 1.29 (s, 2H). LCMS: 98.73%, m/z = 442.2 (M+1) +. HPLC: 97.65%.
[実施例30]
5-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、90℃で12時間、DME/H2O(5/2mL)中のPd(dppf)Cl2(10mg、0.0130mmol)及び炭酸ナトリウム(69mg、0.6512mmol)を使用して、6-クロロ-5-メチル-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(実施例24)(100mg、0.2605mmol)を1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(109mg、0.5210mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中2%メタノールで溶出して、表題化合物(30mg、24.79%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.89 (q, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.81 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.67 (s, 4H), 1.42 (s, 2H). LCMS: 98.79%, m/z = 430.0 (M+1) +. HPLC: 97.80%.
[実施例31]
N-(1-シクロプロピル-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:1-シクロプロピル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾールの合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、70℃で2時間、ジクロロエタン(50mL)中のCu(OAc)2(708mg、3.8978mmol)、2,2'-ビピリジン(609mg、3.8978mmol)及び炭酸ナトリウム(1.032gm、9.7446mmol)を使用して、5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール(実施例1のステップ4の生成物)(800mg、3.4060mmol)をシクロプロピルボロン酸(837mg、9.7446mmol)とカップリングさせて、粗化合物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中1%メタノールで溶出して、表題化合物(850mg、90.81%)を得た。LCMS: 98.64%, m/z = 286.8 (M+1) +. HPLC: 97.06%.
ステップ-2:1-シクロプロピル-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、1-シクロプロピル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール(600mg、2.0979mmol)を、THF/水(50/10mL)中の亜鉛末(1.097gm、16.7832mmol)及び塩化アンモニウム(1.795gm、33.5664mmol)で還元して、所望の生成物(500mg、93.10%)を得た。LCMS: 95.25%, m/z = 257.1 (M+1) +. HPLC: 86.70%.
ステップ-3:N-(1-シクロプロピル-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(113mg、0.5859mmol)、HOBt(80mg、1.5625mmol)、DIPEA(0.272mL、1.5625mmol)を使用して、1-シクロプロピル-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-アミン(100mg、0.3906mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(96mg、0.4687mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、所望の化合物(70mg、37.43%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.29 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.90-8.88 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 2.97 (s, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.92 (s, 4H), 1.71 (s, 2H), 1.13-1.10 (m, 4H). LCMS: 98.00%, m/z = 443.2 (M+1) +. HPLC: 98.74%.
[実施例32]
2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(3mL)中のEDCI.HCl(87mg、0.456mmol)、HOBt(62mg、0.456mmol)、DIPEA(98mg、0.76mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(70mg、0.304mmol)を2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体5)(56mg、0.273mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、分取HPLCを使用することにより精製して、所望の化合物(9mg、7%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.30 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28-8.18 (m, 2H), 7.66-7.65 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.82 (s, 4H), 1.82 (s, 4H), 1.60 (s, 2H). LCMS: 99.98%, m/z = 419.1 (M+1) +. HPLC: 98.29%.
[実施例33]
(S)-6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド2,2,2-トリフルオロアセテート
Figure 2017505337
 ステップ-1:tert-ブチル(S)-(1-(6-((2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、110℃で12時間、1,4-ジオキサン(5mL)中のPd(OAc)2(6mg、0.0241mmol)、キサントホス(14mg、0.0241mmol)及び炭酸セシウム(157mg、0.6034mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(実施例23)(100mg、0.2413mmol)をtert-ブチル(S)-ピロリジン-3-イルカルバメート(90mg、0.4827mmol)とカップリングさせて、粗生成物(60mg、48.0%)を得た。LCMS: m/z = 520.3 (M+1) +.
ステップ-2:(S)-6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(2mL)を使用して、tert-ブチル(S)-(1-(6-((2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(60mg、0.1154mmol)を脱保護し、分取HPLCにより精製し、TFAで処理して、表題化合物(12mg、19.67%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81-7.78 (t, 1H), 7.60-7.59 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.84-6.82 (d, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.14 (s, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.91-3.82(m, 3H), 3.05 (s, 4H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H). LCMS: 96.45%, m/z = 420.2 (M+1) +. HPLC: 98.30%.
[実施例34]
(S)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 密封管内に、N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(実施例1)(500mg、1.14mmol)、(S)-2-メチルオキシラン(133mg、2.29mmol)、炭酸ナトリウム(607mg、5.73mmol)及びDMF(10mL)を入れ、140℃で4時間加熱した。反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた粗製物を、分取HPLCを使用することにより精製して、表題化合物(295mg、56.08%)を得た。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27-8.25 (d, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.96-7.94 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.03-5.02 (d, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.08-4.04 (m, 3H), 2.87 (s, 4H), 1.79 (s, 4H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.08-1.07 (d, 3H). LCMS: m/z = 460.2 (M+1)+. HPLC: 98.51%.
[実施例35]
N-(1,6-ジシクロプロピル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-ブロモ-1-シクロプロピル-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、80℃で2時間、ジクロロエタン(20mL)中のCu(OAc)2(901mg、4.9586mmol)、2,2'-ビピリジン(775mg、4.9586mmol)及び炭酸ナトリウム(1.314gm、12.3966mmol)を使用して、6-ブロモ-5-ニトロ-1H-インダゾール(実施例5のステップ2の生成物)(1gm、4.1322mmol)をシクロプロピルボロン酸(710mg、8.2644mmol)とカップリングさせて、粗化合物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中1%メタノールで溶出して、表題化合物(500mg、42.91%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 1.25-1.24 (m, 4H). LCMS: 89.33%, m/z = 281.9 (M+1) +.
ステップ-2:1,6-ジシクロプロピル-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、110℃で12時間、トルエン/H2O(10/2mL)中のPd(OAc)2(96mg、0.4253mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(120mg、0.4253mmol)及びリン酸カリウム(751mg、3.5449mmol)を使用して、6-ブロモ-1-シクロプロピル-5-ニトロ-1H-インダゾール(400mg、1.4179mmol)をシクロプロピルボロン酸(244mg、2.8359mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中1%メタノールで溶出して、表題化合物(300mg、86.95%)を得た。LCMS: m/z = 243.95 (M+1) +.
ステップ-3:1,6-ジシクロプロピル-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,6-ジシクロプロピル-5-ニトロ-1H-インダゾール(300mg、1.2396mmol)を、THF/水(20/10mL)中の亜鉛末(630mg、9.9173mmol)及び塩化アンモニウム(1.06gm、19.8347mmol)で還元して、所望の生成物(260mg、98.48%)を得た。LCMS: m/z = 214.1 (M+1) +.
ステップ-4:N-(1,6-ジシクロプロピル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(175mg、0.9142mmol)、HOBt(124mg、0.9142mmol)、DIPEA(0.432mL、2.4381mmol)を使用して、1,6-ジシクロプロピル-1H-インダゾール-5-アミン(130mg、0.6095mmol)を2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体3)(161mg、0.7314mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、所望の化合物(34mg、13.43%)を得た。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.896-8.891 (d, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.07-7.05 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 6H), 0.84-0.78 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 416.1 (M+1) +. HPLC: 99.41%.
[実施例36]
N-(1,6-ジシクロプロピル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(177mg、0.9198mmol)、HOBt(125mg、0.9198mmol)、DIPEA(0.428mL、2.4528mmol)を使用して、1,6-ジシクロプロピル-1H-インダゾール-5-アミン(実施例35のステップ3の生成物)(130mg、0.6132mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(150mg、0.7358mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、所望の化合物(75mg、30.61%)を得た。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6): δ 9.97 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.84-8.83 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.12-1.09 (m, 6H), 0.81-0.80 (d, 2H). LCMS: 99.59%, m/z = 400.2(M+1) +. HPLC: 98.24%.
[実施例37]
(S)-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-シクロプロピル-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、110℃で4時間、トルエン/H2O(8/2mL)中のPd(OAc)2(44mg、1.95mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(55mg、1.95mmol)及びリン酸カリウム(1.03gm、4.88mmol)を使用して、6-ブロモ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(実施例11のステップ1の生成物)(500mg、1.95mmol)をシクロプロピルボロン酸(335mg、3.90mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(300mg、70.9%)を得た。
1HNMR (400MHz,CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 2H). LCMS: 97.97%, m/z = 218.0(M+1) +. HPLC: 97.57%.
ステップ-2:6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例10のステップ4に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、メタノール(10mL)中の10%Pd/C(30mg)を使用して、6-シクロプロピル-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(300mg、1.3810mmol)を4時間還元して、所望の生成物(240mg、85.7%)を得た。LCMS: 98.17%, m/z = 188.1 (M+1)+.
ステップ-3:6-ブロモ-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(368mg、1.94mmol)、HOBt(181mg、1.34mmol)、DIPEA(496mg、3.85mmol)を使用して、6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(240mg、1.28mmol)を6-ブロモピコリン酸(311mg、1.54mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(300mg、56.05%)を得た。
1HNMR (400MHz,CDCl3): δ 10.77 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82-7.78 (t, 1H), 7.68-7.66 (d, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H). LCMS: 95.54%, m/z = 373.0 (M+1) +.
ステップ-4:(S)-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピコリンアミドの合成
実施例34に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、140℃で4時間、DMF(3mL)中の炭酸ナトリウム(80mg、0.754mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(70mg、1.88mmol)を(S)-ピロリジン-3-オール(25mg、2.83mmol)で置換して、表題化合物(55mg、71.4%)を得た。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.58 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75-7.71 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41-7.39 (d, 1H), 6.75-6.73 (d, 1H), 5.04-5.03 (d, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.20-1.90 (m, 3H), 1.11-1.09 (d, 2H), 0.86-0.85 (d, 2H). LCMS: 94.25%, m/z = 378.2 (M+1) +. HPLC: 95.06%.
[実施例38]
(R)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 実施例34に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、140℃で14時間、DMF(2mL)中の炭酸ナトリウム(34mg、0.326mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(実施例23)(45mg、0.1086mmol)を(R)-ピロリジン-3-オール(20mg、0.163mmol)で置換して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中5%メタノールで溶出して、表題化合物(20mg、45%)を得た。
1HNMR (300MHz,DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72-7.67 (t, 1H), 7.39-7.37 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.71-6.68 (d, 1H), 5.02-5.00 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.65-3.48 (m, 5H), 2.81 (s, 4H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 4H), 1.56 (s, 2H). LCMS: 100%, m/z = 421.2 (M+1) +. HPLC: 95.42%.
[実施例39]
(S)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 実施例34に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、140℃で14時間、DMF(5mL)中の炭酸ナトリウム(153mg、1.449mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(実施例23)(150mg、0.362mmol)を(S)-ピロリジン-3-オール(66mg、0.543mmol)で置換して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中5%メタノールで溶出して、表題化合物(75mg、50%)を得た。
1HNMR (300MHz,DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72-7.67 (t, 1H), 7.39-7.37 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.71-6.68 (d, 1H), 5.02-5.01 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 4H), 2.81 (s, 4H), 2.18-1.85 (m, 2H), 1.74 (s, 4H), 1.56 (s, 2H). LCMS: 97.7%, m/z = 421.2 (M+1) +. HPLC: 95.06%.
[実施例40]
6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 実施例34に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、140℃で14時間、DMF(2mL)中の炭酸ナトリウム(15mg、0.1449mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(実施例23)(20mg、0.483mmol)をピロリジン-3-オール(9mg、0.0724mmol)で置換して、表題化合物(16mg、80%)を得た。
1HNMR (300MHz,DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72-7.67 (t, 1H), 7.39-7.37 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.71-6.69 (d, 1H), 5.02-5.01 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.70-3.45 (m, 4H), 2.81 (s, 4H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 4H),1.56(s,2H). LCMS: 96.2%, m/z = 421.3 (M+1) +. HPLC: 92.89%.
[実施例41]
(S)-6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 実施例34に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、140℃で4時間、DMF(3mL)中の炭酸ナトリウム(148mg、1.40mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(実施例37のステップ3の生成物)(130mg、0.350mmol)をtert-ブチル(S)-ピロリジン-3-イルカルバメート(98mg、0.525mmol)で置換して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中1%メタノールで溶出して、所要生成物を得た。実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、TFA/DCM(2/8mL)を使用して、上記生成物を脱保護して、表題化合物(45mg、48%)を得た。
1HNMR (400MHz,CDCl3,): δ 10.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.57-6.55 (dd, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.80-3.69 (m, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 2H), 0.86-0.82 (q, 2H). LCMS: 100%, m/z = 377.1 (M+1) +. HPLC: 95.39%.
[実施例42]
(R)-6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 実施例41に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、140℃で14時間、DMF(5mL)中の炭酸ナトリウム(58mg、0.5434mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(実施例23)(75mg、0.1811mmol)をtert-ブチル(R)-ピロリジン-3-イルカルバメート(68mg、0.362mmol)で置換して、粗生成物を得、これを、TFA/DCM(1/3mL)を使用して脱保護して、表題化合物(35mg、61.87%)を得た。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6,): δ 10.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72-7.68 (t, 1H), 7.39-7.37 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.70-6.68 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.75-3.45 (m, 3H), 2.82 (s, 4H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 6H), 1.65-1.54 (m, 2H). LCMS: 86.50%, m/z = 420.2 (M+1)+. HPLC: 95.92%.
[実施例43]
(R)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(5/1mL)中の炭酸ナトリウム(48mg、0.452mmol)及びPd(dppf)Cl2(7mg、0.009mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(実施例23)(75mg、0.18108mmol)を(R)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(中間体6)(92mg、0.362mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(64mg、77.1%)を得た。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6,): δ 10.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, 1H), 8.04-7.93 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.87 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.55 (s, 2H), 1.07-1.06 (d, 3H). LCMS: 96.34%, m/z = 460.2 (M+1) +. HPLC: 96.89%.
[実施例44]
(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(112mg、0.586mmol)、HOBt(79mg、0.5869mmol)、DIPEA(201mg、1.565mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(90mg、0.3913mmol)を(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体7)(139mg、0.469mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、TFA/DCM(2/2mL)を使用して、上記生成物を脱保護して、表題化合物(60mg、86.95%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.2 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.10-2.60 (bs, 4H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 5H). LCMS: 100%, m/z = 410.2 (M+1) +. HPLC: 98.69%.
[実施例45]
N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(3mL)中のEDCI.HCl(199mg、1.0427mmol)、HOBt(94mg、0.069mmol)、DIPEA(358mg、2.78mmol)を使用して、6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(実施例37のステップ2の生成物)(130mg、0.83mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(170mg、1.54mmol)とカップリングさせて、表題化合物(48mg、18.53%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.62 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.95-0.85 (m, 2H). LCMS: 99.48%, m/z = 374.1 (M+1) +. HPLC: 97.42%.
[実施例46]
(S)-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、90℃で4時間、1,2-ジメトキシエタン/水(6/0.5mL)中の炭酸ナトリウム(72mg、0.673mmol)及びPd(dppf)Cl2(10mg、0.134mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(実施例37のステップ3の生成物)(100mg、0.269mmol)を(S)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(中間体8)(135mg、0.539mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(22mg、19.6%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.75 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20-8.18 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93-7.89 (t, 1H), 7.64-7.62 (d, 1H), 4.28-4.25 (d, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.30-1.28 (d, 3H), 1.22-1.20 (d, 2H), 1.90-0.89 (d, 2H). LCMS: 95.5%, m/z = 417.2 (M+1) +. HPLC: 98.83%.
[実施例47]
(S)-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-ブロモ-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(414mg、2.16mmol)、HOBt(204mg、1.51mmol)、DIPEA(750mg、5.76mmol)を使用して、6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例16のステップ2の生成物)(270mg、1.44mmol)を6-ブロモピコリン酸(290mg、1.44mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(434mg、81%)を得た。LCMS: 100%, m/z = 373.0 (M+2) +。HPLC: 90.39%。
ステップ-2:N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、85℃で6時間、DME/H2O(5/1mL)中のPd(dppf)Cl2(15mg、0.0202mmol)及び炭酸ナトリウム(128mg、1.212mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(150mg、0.4043mmol)を1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(135mg、0.4851mmol)とカップリングさせて、表題生成物(148mg、83%)を得た。LCMS: 100%, m/z = 443.1 (M+1) +.
ステップ-3:N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール(5mL)中のエーテルHCl(5mL)を使用して、N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(148mg、0.334mmol)を脱保護して、表題化合物(104mg、79%)を得た。LCMS: 96.69%, m/z = 359.1 (M+1) +.
ステップ-4:(S)-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの合成
実施例34に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、100℃で14時間、DMF(5mL)中の炭酸ナトリウム(133mg、12.5mmol)を使用して、N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩(100mg、2.5mmol)を(S)-2-メチルオキシラン(30mg、5mmol)で置換して、表題化合物(19mg、18%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.84 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.85-7.63 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.06-3.04 (d, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.29-1.27 (d, 3H),1.18-1.14 (m, 2H) 0.89-0.84 (m,2H). LCMS: 100%, m/z = 417.2 (M+1) +. HPLC: 95.66%.
[実施例48]
(S)-6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:tert-ブチル(S)-(1-(6-((6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの合成
実施例34に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、120℃で6時間、DMF(5mL)中の炭酸ナトリウム(86mg、0.808mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(実施例47のステップ1の生成物)(100mg、0.269mmol)をtert-ブチル(S)-ピロリジン-3-イルカルバメート(75mg、0.404mmol)で置換して、粗生成物を得た。
ステップ-2:(S)-6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミドの合成
これを、実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、エーテルHCl/メタノール(5/5mL)を使用して脱保護して、表題化合物(38mg、50.1%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.62 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.57-6.54 (dd, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.80-3.59 (m, 4H), 3.27-3.25 (dd, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.11-1.07 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H). LCMS: 377.8 (M+1) +. HPLC: 96.40%.
[実施例49]
(S)-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 実施例34に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、120℃で6時間、DMF(5mL)中の炭酸ナトリウム(114mg、1.076mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(実施例47のステップ1の生成物)(100mg、0.269mmol)を(S)-ピロリジン-3-オール(50mg、0.403mmol)で置換して、表題化合物(34mg、34%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.59-6.56 (dd, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.73-3.57 (m, 4H), 2.25-2.02 (m, 3H), 1.72-1.71 (d, 1H), 1.11-1.08 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H). LCMS: 368.2 (M+1)+. HPLC: 96.09%.
[実施例50]
(S)-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(122mg、0.6417mmol)、HOBt(86mg、0.6417mmol)、DIPEA(220mg、1.7112mmol)を使用して、6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(実施例37のステップ2の生成物)(80mg、0.4278mmol)を(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体9)(152mg、0.513mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。
ステップ-2:(S)-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドを脱保護して、表題化合物(25mg、40.98%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.63 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.80 (s, 1H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 368.2 (M+1) +. HPLC: 97.06%
[実施例51]
(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(3mL)中のEDCI.HCl(122mg、0.6417mmol)、HOBt(86mg、0.6417mmol)、DIPEA(220mg、1.711mmol)を使用して、6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(実施例37のステップ2の生成物)(80mg、0.4278mmol)を(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体7)(160mg、0.513mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、TFA/DCM(1/1mL)を使用して、上記粗生成物を脱保護して、表題化合物(70mg、69.3%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.65 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.30-3.25 (d, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.16-1.14 (d, 2H), 0.81-0.80 (d, 1H). LCMS: 366.81 (M+1)+. HPLC: 98.14%.
[実施例52]
(S)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(4mL)中のEDCI.HCl(124mg、0.6521mmol)、HOBt(88mg、0.6521mmol)、DIPEA(224mg、1.739mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(100mg、0.434mmol)を(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体9)(162mg、0.5217mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(1/3mL)を使用して、上記粗生成物を脱保護して、表題化合物(10mg、14.28%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.74-3.57 (m, 4H), 3.20-2.70 (bs, 4H), 2.20-2.00 (m, 3H), 2.0-1.80 (m, 6H).LCMS:100%, m/z = 411.2 (M+1) +. HPLC: 99.43%.
[実施例53]
(S)-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(152mg、0.801mmol)、HOBt(108mg、0.801mmol)、DIPEA(275mg、2.136mmol)を使用して、6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(実施例37のステップ2の生成物)(100mg、0.534mmol)を2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体10)(120mg、0.534mmol)とカップリングさせて、表題化合物(212mg、91.7%)を得た。LCMS: m/z = 433.2 (M+1).
ステップ-2:N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール(1mL)中のメタノール性HCl(5mL)を使用して、N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(212mg、0.490mmol)を脱保護して、表題化合物(180mg、95.7%)を得た。
ステップ-3:(S)-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例34に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、100℃で14時間、DMF(5mL)中の炭酸ナトリウム(274mg、2.585mmol)を使用して、N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(180mg、0.517mmol)を(S)-2-メチルオキシラン(60mg、1.034mmol)で置換して、粗生成物を得た。これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg、20%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.64 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.29-4.25 (d, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.01-3.00 (d, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.29-1.27 (d, 3H), 1.22-1.20 (d, 2H), 0.85-0.84 (d, 2H). LCMS: 99.33%, m/z = 407.2 (M+1)+. HPLC: 97.39%.
[実施例54]
(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:tert-ブチル(S)-(1-(4-((6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(157mg、0.8181mmol)、HOBt(77mg、0.5726mmol)、DIPEA(282mg、2.185mmol)を使用して、6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例16のステップ2の生成物)(85mg、0.4545mmol)を(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体7)(162mg、0.5454mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(142mg、67%)を得た。LCMS: m/z = 467.3 (M+1)+.
ステップ-2:(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、エーテルHCl/メタノール(5/5mL)を使用して、tert-ブチル(S)-(1-(4-((6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(141mg、0.3025mmol)を脱保護して、表題化合物(32mg、29%)を得た。
1HNMR (CDCl3 , 300MHz): δ 9.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.75-3.59 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 2H), 1.16-1.06 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H). LCMS: 99.73%, m/z = 367.3 (M+1)+.
[実施例55]
(S)-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(123mg、0.64mmol)、HOBt(61mg、0.449mmol)、DIPEA(221mg、1.71mmol)を使用して、6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例16のステップ2の生成物)(80mg、0.427mmol)を(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体9)(133mg、0.427mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(172mg、83%)を得た。LCMS: m/z = 482.6 (M+1)+.
ステップ-2:(S)-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、THF中の1M TBAF(0.5/5mL)を使用して、(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-N-(6-シクロプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(170mg、0.353mmol)を脱保護して、表題化合物(105mg、81%)を得た。
1HNMR (CDCl3 , 300MHz): δ 9.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.73-3.59 (m, 4H), 2.25-2.04 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 368.2 (M+1)+. HPLC: 96.00%.
[実施例56]
(S)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、100℃で4時間、DME/H2O(5/1mL)中のPd(dppf)Cl2(31mg、0.0433mmol)及び炭酸ナトリウム(137mg、1.3012mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(実施例12のステップ1の生成物)(180mg、0.4337mmol)を1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(144mg、0.5204mmol)(中間体1)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(120mg、58%)を得た。LCMS: m/z = 487.2 (M+1)+.
ステップ-2:N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール(10mL)中のメタノール性HCl(5mL)を使用して、N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(120mg)を脱保護して、表題化合物(100mg、98%)を得た。LCMS: m/z = 403.2 (M+1)+.
ステップ-3:(S)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミドの合成
実施例34に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、100℃で14時間、DMF(3mL)中の炭酸ナトリウム(131mg、1.243mmol)を使用して、N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩(100mg、0.2487mmol)を(S)-2-メチルオキシラン(28mg、0.497mmol)と反応させて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中メタノールを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(60mg、53%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28-8.24 (d, 2H), 8.08-7.96 (m, 3H), 5.04-5.03 (d, 1H), 4.11-4.05 (m, 6H), 3.06 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.56 (s, 2H), 1.09-1.07 (d, 3H). LCMS: 99.12%, m/z = 460.8 (M+1)+. HPLC: 98.91%.
[実施例57]
6-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 DMSO(3mL)中の6-ブロモ-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(実施例12のステップ1の生成物)(100mg、0.241mmol)、1-アミノプロパン-2-オール(28mg、0.362mmol)、炭酸カリウム(100mg、0.724mmol)の混合物を、密封管内140℃で14時間加熱した。反応塊を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して、粗生成物を得た。これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(35mg、35.7%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 10.6 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.59-7.56 (t, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.85-6.83 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.83-4.82 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.90-3.80 (m, 1H), 2.82- (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.58 (s, 2H), 1.15-1.14 (d, 3H). LCMS: 94.83%, m/z = 408.9(M+1)+. HPLC: 98.44%.
[実施例58]
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒドの合成
DMF(mL)中の2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2gm、10.6mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.771gm、12.8mmol)及び4-ヒドロキシピペリジン(1.08gm、10.6mmol)を添加し、内容物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(1.5gm、54%)を得た。LCMS: m/z = 269.1 (M+1)+.
ステップ-2:4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒドの合成
DMF(10mL)中の2-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(1.5gm、5.5mmol)の溶液に、TBDMSクロリド(1.007gm、6.7mmol)及びイミダゾール(951mg、13.9mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応塊を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1gm、48%)を得た。LCMS: m/z = 383.2 (M+1)+.
ステップ-3:6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例5のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、75℃で4時間、THF(15mL)中のヒドラジン水和物(261mg、5.2mmol)を使用して、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1gm、2.61mmol)を環化して、粗表題化合物(1gm)を得た。LCMS: m/z = 377.2 (M+1)+.
ステップ-4:6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール及び6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、THF中の水素化ナトリウム(255mg、5.31mmol)及びヨウ化メチル(755mg、5.31mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(1gm、2.65mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中酢酸エチルで溶出して、結果として、表題化合物(異性体A 320mg及び異性体B 600mg、90%)を得た。LCMS: m/z = 391.2 (M+1)+.
ステップ-5:6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(320mg、0.820mmol)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(426mg、6.5641mmol)及び塩化アンモニウム(354gm、6.564mmol)で還元して、所望の粗生成物(240mg)を得た。LCMS: m/z = 361.2 (M+1)+.
ステップ-6:N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(95mg、0.499mmol)、HOBt(44mg、0.333mmol)、DIPEA(0.3mL、1.03mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(120mg、0.333mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(81mg、0.399mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(160mg、84%)を得た。LCMS: m/z = 547.3 (M+1)+.
ステップ-7:N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
TBAF(1mL)を、THF(5mL)中のN-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(160mg、0.2930mmol)の撹拌溶液に添加し、室温で4時間撹拌した。反応塊を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物(50mg、40%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.4 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80-7.97 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.06-3.03 (d, 2H), 2.85-2.82 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H). LCMS: 99.27%, m/z = 433.2 (M+1)+. HPLC: 95.43%.
[実施例59]
N-(6-(アゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:4-(アゼチジン-1-イル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で2時間、DMF(10mL)中の炭酸カリウム(2.54gm、18.4mmol)を使用して、2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2.3gm、12.2mmol)をアゼチジン(772mg、13.5mmol)と反応させて、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中10%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(2.2gm、81%)を得た。LCMS: m/z = 225.2 (M+1)+.
ステップ-2:6-(アゼチジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例5のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、60℃で1時間、THF(10mL)中のヒドラジン水和物(50mg、1.96mmol)を使用して、4-(アゼチジン-1-イル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2.2gm、9.82mmol)を環化して、粗表題化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中20%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(1.2gm、61%)を得た。LCMS: m/z = 219.1 (M+1)+.
ステップ-3:6-(アゼチジン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(異性体A)及び6-(アゼチジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(異性体B)の合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、THF(15mL)中の水素化ナトリウム(260mg、10.8mmol)及びヨウ化メチル(3.01gm、29.2mmol)を使用して、6-(アゼチジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(1.2gm、5.17mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(異性体A 600mg及び異性体B 300mg、70%)を得た。LCMS: m/z = 233.0(M+1)+.
ステップ-4:6-(アゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(アゼチジン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(600mg、3.48mmol)を、THF/水(10/2.5mL)中の亜鉛末(2.26gm、34.8mmol)及び塩化アンモニウム(1.888gm、34.8mmol)で還元して、所望の粗生成物(500mg)を得た。LCMS: m/z = 203.2 (M+1)+.
ステップ-5:N-(6-(アゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(8mL)中のHATU(705mg、1.85mmol)、DIPEA(638mg、4.955mmol)を使用して、6-(アゼチジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(250mg、0.23mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(302mg、0.248mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(100mg、32%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.54 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 7.87-7.86 (d, 2H), 7.79-7.85 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 7H), 2.60 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 2H).99.70%, LCMS: 99.70%, m/z = 389.2 (M+1)+.HPLC: 98.73%.
[実施例60]
N-(6-(アゼチジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-(アゼチジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(アゼチジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(300mg、1.74mmol)(実施例59のステップ3の生成物)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(1.13gm、17.4mmol)及び塩化アンモニウム(941mg、17.4mmol)で還元して、所望の粗生成物(250mg)を得た。LCMS: m/z = 203.2 (M+1)+.
ステップ-2:N-(6-(アゼチジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(10mL)中のHATU(705mg、1.85mmol)、DIPEA(638mg、4.95mmol)を使用して、6-(アゼチジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(250mg、1.23mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(302mg、1.48mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(27mg、9%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.46 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.80-7.78 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.90-3.86 (t, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 389.1 (M+1)+. HPLC: 96.16%.
[実施例61]
N-(6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、0℃で0.5時間、DMF(20mL)中の炭酸カリウム(4.434gm、32.0855mmol)を使用して、2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2gm、10.6951mmol)をアゼチジン-3-オール塩酸塩(1.277mg、11.7647mmol)で置換して、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、DCM中1%メタノールを使用して溶出して、表題化合物(2.5gm、97.35%)を得た。LCMS: m/z = 241.3 (M+1)+.
ステップ-2:4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、DMF(10mL)中のTBDMSクロリド(2.365gm、15.6903mmol)、イミダゾール(1.78mg、20.1506mmol)及びDMAP(1.533gm、12.5523mmol)を使用して、2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(2.5gm、10.4084mmol)を保護して、表題化合物(2.7gm、73.19%)を得た。LCMS: m/z = 355.1 (M+1)+.
ステップ-3:1-(5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)アゼチジン-3-オールの合成
実施例5のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、80℃で14時間、THF(20mL)中のヒドラジン水和物(762mg、15.2348mmol)を使用して、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2.7gm、7.6174mmol)を環化して、表題化合物(1.4gm、79.54%)を得た。LCMS: m/z = 236.0 (M+1)+.
ステップ-4:6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で1時間、DMF(10mL)中のTBDMSクロリド(1.364gm、9.0517mmol)、イミダゾール(1.027mg、15.0862mmol)及びDMAP(884mg、7.2413mmol)を使用して、1-(5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)アゼチジン-3-オール(1.4gm、6.0344mmol)を保護して、表題化合物(1.8gm、85.71%)を得た。LCMS: m/z = 349.1 (M+1)+.
ステップ-5:6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール化合物及び6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、0℃で1時間、THF(20mL)中の水素化ナトリウム(416mg、10.4046mmol)及びヨウ化メチル(0.65mL、10.4046mmol)を使用して、6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(1.8gm、5.1652mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して、6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(1.2gm、64.10%)を得、ヘキサン中80%酢酸エチルでさらに溶出して、6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(500mg、26.70%)を得た。LCMS: m/z = 363.2 (M+1)+.
ステップ-6:6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(500mg、1.3888mmol)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(726mg、11.11mmol)及び塩化アンモニウム(1.189gm、22.22mmol)で還元して、表題生成物(320mg、69.86%)を得た。LCMS: m/z = 333.2 (M+1)+.
ステップ-7:N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(461mg、1.2121mmol)及びDIPEA(0.423mL、2.4242mmol)を使用して、6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(200mg、0.6014mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(186mg、0.9090mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(200mg、64.10%)を得た。LCMS: m/z = 519.2 (M+1)+.
ステップ-8:N-(6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、THF中の0.1M TBAF(0.5/10mL)を使用して、N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(100mg、0.1927mmol)を脱保護して、表題化合物(37mg、47.43%)を得た。
1HNMR (300MHz,DMSO-d6 ): δ 9.5 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.60-8.70 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.62-5.60 (d, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 6H), 3.60-3.56 (t, 2H), 2.61 (s, 3H).100%, LCMS: 100%, m/z = 405.1 (M+1)+. HPLC: 97.35%.
[実施例62]
N-(1-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-フルオロ-5-ニトロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、0℃で10分間、DMF(20mL)中の炭酸カリウム(3.159gm、22.8mmol)を使用して、2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2.85gm、15.2mmol)をピロリジン(1.192gm、16.7mmol)で置換して、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(2.7gm、74.38%)を得た。LCMS: m/z = 239.0 (M+1)+.
ステップ-2:5-ニトロ-6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾールの合成
実施例5のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、80℃で14時間、THF(20mL)中のヒドラジン水和物(1.135gm、2.26mmol)を使用して、2-フルオロ-5-ニトロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(2.7gm、11.3mmol)を環化して、粗表題化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(2.15gm、81.74%)を得た。LCMS: m/z = 233.0 (M+1)+.
ステップ-3:1-メチル-5-ニトロ-6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール及び2-メチル-5-ニトロ-6-(ピロリジン-1-イル)-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で3時間、THF(80mL)中の水素化ナトリウム(754mg、18.8596mmol)及びヨウ化メチル(1.179mL、18.8596mmol)を使用して、5-ニトロ-6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール(2.15gm、9.4298mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中40%酢酸エチルを用いて精製して、1-メチル-5-ニトロ-6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール(1.5gm、64.59%)を得、ヘキサン中80%酢酸エチルでさらに溶出して、2-メチル-5-ニトロ-6-(ピロリジン-1-イル)-2H-インダゾール(800mg、34.45%)を得た。LCMS: m/z = 247.1 (M+1)+.
ステップ-4:1-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例10のステップ4に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、メタノール(30mL)中の10%Pd/C(500mg)を使用して、1-メチル-5-ニトロ-6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール(1.5gm、6.0908mmol)を14時間還元して、表題生成物(1.2gm、91.11%)を得た。LCMS: m/z = 217.3 (M+1)+.
ステップ-5:N-(1-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(3mL)中のHATU(343mg、0.9015mmol)、DIPEA(0.483mL、2.7740mmol)を使用して、1-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-アミン(150mg、0.6935mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(170mg、0.8322mmol)とカップリングさせて、表題化合物(70mg、25.17%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6 , 300MHz): δ 9.91 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72-8.70 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.28-3.21 (t, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.02 (s, 4H). LCMS: 98.42%, m/z = 403.2 (M+1)+. HPLC: 94.55%.
[実施例63]
N-(2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例10のステップ4に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、メタノール(30mL)中の10%Pd/C(300mg)を使用して、2-メチル-5-ニトロ-6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール(実施例62のステップ3の生成物)(800mg、3.2484mmol)を14時間還元して、所望の生成物(250mg、35.61%)を得た。LCMS: m/z = 217.3 (M+1)+.
ステップ-2:N-(2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(3mL)中のHATU(388mg、1.0217mmol)、DIPEA(0.548mL、3.1439mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-アミン(170mg、0.7859mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(193mg、0.9431mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(70mg、22.22%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.04 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72-8.70 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74-7.73 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 4H).100%. LCMS: m/z = 403.2 (M+1)+.
[実施例64]
(S)-N-(6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-フルオロ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(異性体A)及び6-フルオロ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(異性体B)の合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、THF(20mL)中の水素化ナトリウム(696mg、29.0mmol及びヨウ化メチル(8.04gm、56.6mmol)を使用して、6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾール(実施例1のステップ3の生成物)(2.5gm、13.6mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(異性体B 800mg及び異性体A 1.1gm、90%)を得た。
ステップ-2:(S)-1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-オールの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、0℃で0.5時間、DMF(10mL)中の炭酸カリウム(530mg、0.384mmol)を使用して、6-フルオロ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(250mg、1.28mmol)を(S)-ピロリジン-3-オール塩酸塩(189mg、1.53mmol)で置換して、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(200mg、60.6%)を得た。
ステップ-3:(S)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で1時間、DMF(7mL)中のTBDMSクロリド(137mg、0.916mmol)、イミダゾール(129mg、1.90mmol)及びDMAP(102mg、0.839mmol)を使用して、(S)-1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-オール(200mg、0.763mmol)を保護して、表題化合物(150mg、53.1%)を得た。LCMS: m/z = 377.2 (M+1)+.
ステップ-4:(S)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、(S)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(150mg、0.474mmol)を、THF/水(8/1mL)中の亜鉛末(308mg、4.74mmol)及び塩化アンモニウム(256gm、4.74mmol)で還元して、所望の生成物(135mg、97.8%)を得た。
ステップ-5:(S)-N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(82mg、0.433mmol)、HOBt(41mg、0.303mmol)、DIPEA(111mg、0.867mmol)を使用して、(S)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(100mg、0.289mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(71mg、0.346mmol)とカップリングさせて、表題化合物(60mg、50%)を得た。
ステップ-6:(S)-N-(6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(3/3mL)を使用して、(S)-N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(60mg、0.112mmol)を脱保護し、分取HPLCにより精製して、表題化合物(15mg、31.9%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H).100%, LCMS: 100%, m/z = 419.1 (M+1)+. HPLC: 99.14%.
[実施例65]
(R)-N-(6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:(R)-1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-オールの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、100℃で12時間、DMF(10mL)中の炭酸カリウム(530mg、0.384mmol)を使用して、6-フルオロ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(実施例64のステップ1の生成物)(250mg、1.28mmol)を(R)-ピロリジン-3-オール(133mg、1.52mmol)で置換して、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(200mg、60.6%)を得た。LCMS: m/z = 263.1 (M+1)+.
ステップ-2:(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で1時間、DMF(7mL)中のTBDMSクロリド(137mg、0.916mmol)、イミダゾール(129mg、1.90mmol)及びDMAP(102mg、0.839mmol)を使用して、(R)-1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-オール(200mg、0.763mmol)を保護して、表題化合物(200mg、43%)を得た。LCMS: m/z = 377.1 (M+1)+.
ステップ-3:(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(200mg、0.570mmol)を、THF/水(10/1mL)中の亜鉛末(375mg、5.70mmol)及び塩化アンモニウム(312gm、5.70mmol)で還元して、所望の生成物(150mg、84.5%)を得た。LCMS: m/z = 347.2 (M+1)+.
ステップ-4:(R)-N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(8mL)中のHATU(247mg、0.850mmol)及びDIPEA(223mg、1.73mmol)を使用して、(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(150mg、0.433mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(106mg、0.520mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(120mg、45%)を得た。LCMS: m/z = 533.2 (M+1)+.
ステップ-5:(R)-N-(6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(5/5mL)を使用して、(R)-N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(120mg、0.287mmol)を脱保護して、表題化合物(95mg、92%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.80 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.50-2.27 (m, 2H), 2.00-1.90 (s, 1H). LCMS: 96.05%, m/z = 419.2 (M+1)+. HPLC: 95.17%.
[実施例66]
N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(8mL)中のHATU(247mg、0.652mmol)及びDIPEA(224mg、1.73mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(100mg、0.434mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体12)(105mg、1.02mmol)とカップリングさせて、表題化合物(55mg、30.5%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 8.57-8.56 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67-7.66 (d, 1H), 7.509-7.500 (d, 1H), 7.43 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.84-1.82 (t, 4H), 1.64 (s, 2H). LCMS: 97.29%, m/z = 416.2 (M+1)+. HPLC: 95.83%.
[実施例67]
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(174mg、0.458mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.222mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例58のステップ5の生成物)(110mg、0.3055mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体12)(74mg、0.366mmol)とカップリングさせて、表題化合物(150mg、94%)を得た。LCMS: m/z = 546.2 (M+1)+.
ステップ-2:N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で2時間、THF中0.1M TBAF/THF(1/2mL)を使用して、N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド(100mg、0.1927mmol)を脱保護して、表題化合物(130mg、90%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.90 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.80-3.70 (s, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.82-2.80 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 432.1 (M+1)+.HPLC: 95.10%.
[実施例68]
N-(6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、0℃で0.5時間、DMF(10mL)中の炭酸カリウム(2.76gm、20.0mmol)を使用して、2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2.5gm、13.3mmol)をピペリジン-3-オール塩酸塩(2.02gm、14.7mmol)で置換して、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中10%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(2.5gm、69.8%)を得た。LCMS: m/z = 269.2 (M+1)+.
ステップ-2:4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、DMF(10mL)中のTBDMSクロリド(1.67gm、11.9mmol)、イミダゾール(1.58mg、23.3mmol)及びDMAP(1.258gm、10.2mmol)を使用して、2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(2.5gm、9.32mmol)を保護して、表題化合物(2.5gm、70.2%)を得た。LCMS: m/z = 383.1 (M+1)+
ステップ-3:1-(5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)アゼチジン-3-オールの合成
実施例5のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、60℃で1時間、THF(10mL)中のヒドラジン水和物(654mg、13.0mmol)を使用して、6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(2.5gm、6.54mmol)を環化して、表題化合物(1.5gm、60%)を得た。LCMS: m/z = 377.2 (M+1)+
ステップ-4:6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール及び6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、THF(20mL)中の水素化ナトリウム(193mg、8.07mmol)及びヨウ化メチル(2.23mL、15.7mmol)を使用して、6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(1.5gm、5.84mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して、6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(600mg)を得、さらに溶出して、6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(800mg、93.3%)を得た。LCMS: m/z = 391.5 (M+1)+
ステップ-5:6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(300mg、0.742mmol)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(386mg、5.94mmol)及び塩化アンモニウム(320mg、5.94mmol)で還元して、表題化合物(250mg、96.1%)を得た。LCMS: m/z = 361.1 (M+1)+
ステップ-6:N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(8mL)中のHATU(237mg、0.624mmol)及びDIPEA(214mg、1.66mmol)を使用して、6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(150mg、0.416mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(101mg、0.499mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(130mg、57.2%)を得た。
ステップ-7:N-(6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、THF中の0.1M TBAF(1/8mL)を使用して、N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(130mg、mmol)を脱保護して、表題化合物(70mg、58%)を得た。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.93-4.92 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03-4.12 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.08 (s, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.4 (s, 1H). LCMS: 95.82%, m/z = 433.2 (M+1)+. HPLC: 96.80%.
[実施例69]
(R)-N-(6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:(R)-2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、0℃で0.5時間、DMF(10mL)中の炭酸カリウム(4.42gm、32.0mmol)を使用して、2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(4gm、21.3mmol)を(R)-ピペリジン-3-オール塩酸塩(3.23gm、23.5mmol)で置換して、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中10%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(4gm、70%)を得た。LCMS: m/z = 269.2 (M+1)+.
ステップ-2:(R)-4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、DMF(10mL)中のTBDMSクロリド(1.67gm、11.9mmol)、イミダゾール(1.58mg、23.3mmol)及びDMAP(1.258gm、10.2mmol)を使用して、(R)-2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(2.5gm、9.32mmol)を保護して、表題化合物(2.5gm、70.2%)を得た。LCMS: m/z = 383.1 (M+1)+.
ステップ-3:(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例5のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、60℃で1時間、THF(10mL)中のヒドラジン水和物(654mg、13.0mmol)を使用して、(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(2.5gm、6.54mmol)を環化して、表題化合物(1.5gm、60%)を得た。LCMS: m/z = 377.1 (M+1)+.
ステップ-4:(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール及び(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、THF(20mL)中の水素化ナトリウム(193mg、8.07mmol)及びヨウ化メチル(2.23gm、15.7mmol)を使用して、(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(1.5gm、3.84mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して、(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(600mg)を得、さらに溶出して、(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(800mg、93.3%)を得た。LCMS: m/z = 391.4 (M+1)+.
ステップ-5:(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(300mg、0.742mmol)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(386mg、5.94mmol)及び塩化アンモニウム(320mg、5.94mmol)で還元して、所望の生成物(250mg、96.1%)を得た。LCMS: m/z = 361.1 (M+1)+.
ステップ-6:(R)-N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(8mL)中のHATU(237mg、0.624mmol)及びDIPEA(214mg、1.66mmol)を使用して、(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(150mg、0.416mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体12)(93mg、0.457mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(120mg、54.5%)を得た。LCMS: m/z = 546.3 (M+1)+.
ステップ-7:(R)-N-(6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で2時間、THF中の0.1M TBAF(1/8mL)を使用して、(R)-N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(120mg、0.278mmol)を脱保護して、表題化合物(50mg、58.5%)を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 8.57-8.55 (m, 2H), 8.32-8.28 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 4.99 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.08-3.05 (d, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.49 (s, 1H). LCMS: 95.77%, m/z = 432.2 (M+1)+. HPLC: 94.28%.
[実施例70]
N-(6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(8mL)中のHATU(237mg、0.624mmol)及びDIPEA(214mg、1.66mmol)を使用して、6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例68のステップ5の生成物)(150mg、0.416mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体12)(93mg、0.437mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(125mg、56.8%)を得た。LCMS: m/z = 546.2 (M+1)+.
ステップ-2:N-(6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、THF中の0.1M TBAF(1/8mL)を使用して、N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド(130mg、0.296mmol)を脱保護して、表題化合物(40mg、40%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.93 (s, 1H), 8.57-8.55 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 5.00-4.99 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.07-3.05 (d, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.99-1.90 (d, 2H), 1.74-1.72 (d, 1H), 1.47(,s H1). LCMS: 97.31%, m/z = 432.2 (M+1)+. HPLC: 95.57%.
[実施例71]
N-(6-(アゼパン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:4-(アゼパン-1-イル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で4時間、DMF(20mL)中の炭酸カリウム(3.68gm、26.7mmol)を使用して、2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2gm、10.6mmol)をアゼパン(1.27gm、12mmol)で置換して、表題化合物(1.5gm、60%)を得た。LCMS: m/z = 267.1 (M+1)+.
ステップ-2:6-(アゼパン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例5のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、75℃で2時間、THF(20mL)中のヒドラジン水和物(0.57gm、11.4mmol)を使用して、4-(アゼパン-1-イル)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1.5gm、5.7mmol)を環化して、粗表題化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(1gm、60%)を得た。LCMS: m/z = 261.3 (M+1)+.
ステップ-3:6-(アゼパン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール6-(アゼパン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、THF(20mL)中の水素化ナトリウム(372mg、7.78mmol)及びヨウ化メチル(0.5mL、7.7mmol)を使用して、6-(アゼパン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(1gm、3.89mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中酢酸エチルで溶出して、6-(アゼパン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(500mg、50%)を得、さらに溶出して、6-(アゼパン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(300mg、30%)を得た。LCMS: m/z = 275.1 (M+1)+.
ステップ-4:6-(アゼパン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(アゼパン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(300mg、1.107mmol)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(575mg、8.856mmol)及び塩化アンモニウム(478mg、8.856mmol)で還元して、所望の生成物(200mg、60%)を得た。LCMS: m/z = 245.1 (M+1)+.
ステップ-5:N-(6-(アゼパン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(280mg、0.737mmol)、DIPEA(0.4mL、1.9672mmol)を使用して、6-(アゼパン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(120mg、0.4918mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(120mg、0.590mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(150mg、71%)を得た。
1HNMR (CDCl3 , 400MHz): δ 8.80 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, 2H), 7.73-7.72 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.15 (s, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.97 (s, 8H). LCMS: 100%, m/z = 431.2 (M+1)+. HPLC: 98.46%.
[実施例72]
N-(6-(アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-(アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(アゼパン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(実施例71のステップ3の生成物)(500mg、2.214mmol)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(1.151gm、1.771mmol)及び塩化アンモニウム(956mg、1.771mmol)で還元して、所望の生成物(300mg、60%)を得た。LCMS: m/z = 245.1 (M+1)+.
ステップ-2:N-(6-(アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(280mg、0.737mmol)、DIPEA(0.4mL、1.9672mmol)を使用して、6-(アゼパン-1-イル)-1-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(120mg、0.4918mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(120mg、0.590mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(150mg、72%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.69-8.67 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.98 (s, 8H).
LCMS: 100%, m/z = 431.1 (M+1)+. HPLC: 97.88%.
[実施例73]
N-(2,3-ジメチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾールの合成
実施例5のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、120℃で14時間、DMF(10mL)中のヒドラジン水和物(1.28gm、25.6196mmol)を使用して、1-(2,4-ジフルオロフェニル)エタン-1-オン(2gm、12.8098mmol)を環化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いて精製して、表題生成物(1.6gm、83.20%)を得た。LCMS: m/z = 151.2 (M+1)+.
ステップ-2:6-フルオロ-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例5のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で2時間、KNO3(1.292gm、12.7mmol)及び硫酸(20mL)を使用して、6-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール(1.6gm、10.6mmol)をニトロ化して、表題不純化合物(650mg)を得、これを次のステップにそのまま使用した。
ステップ-3:3-メチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾールの合成
実施例1のステップ3に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、100℃で2時間、ピペリジン(10mL)を使用して、6-フルオロ-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(1gm、5.1242mmol)を置換して、粗化合物を得た。この化合物を、勾配(ヘキサン中80%酢酸エチル)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(650mg、48.87%)を得た。LCMS: m/z = 261.2 (M+1)+.
ステップ-4:1,3-ジメチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール及び2,3-ジメチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で2時間、THF(20mL)中の水素化ナトリウム(200mg、5mmol)及びヨウ化メチル(0.313mL、5mmol)を使用して、3-メチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール(650mg、2.5mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中25%酢酸エチルで溶出して、1,3-ジメチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール(330mg、48.17%)を得、ヘキサン中80%酢酸エチルでさらに溶出して、2,3-ジメチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール(190mg、27.73%)を得た。LCMS: m/z = 275.3 (M+1)+.
ステップ-5:2,3-ジメチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、2,3-ジメチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール(190mg、0.6934mmol)を、THF/水(20/5mL)中の亜鉛末(363mg、5.5474mmol)及び塩化アンモニウム(594mg、11.0948mmol)で還元して、所望の生成物(168mg、99.40%)を得た。LCMS: m/z = 245.3 (M+1)+.
ステップ-6:N-(2,3-ジメチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(182mg、0.4795mmol)及びDIPEA(0.257mL、1.4754mmol)を使用して、2,3-ジメチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(90mg、0.3688mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(90mg、0.4426mmol)とカップリングさせて、表題化合物(70mg、43.3%)を得た。
1HNMR (300MHz,CDCl3): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74-7.72 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.98 (s, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.95 (s, 6H). LCMS: 100%, m/z = 431.4 (M+1)+. HPLC: 97.95%.
[実施例74]
N-(1,3-ジメチル-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:1,3-ジメチル-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、2,3-ジメチル-5-ニトロ-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール(実施例73のステップ4の生成物)(330mg、1.2043mmol)を、THF/水(20/5mL)中の亜鉛末(630mg、***mmol)及び塩化アンモニウム(1.03gm、19.27mmol)で還元して、所望の生成物(260mg、88.43%)を得た。LCMS: m/z = 245.3 (M+1)+.
ステップ-2:N-(1,3-ジメチル-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(2mL)中のHATU(263mg、0.6926mmol)及びDIPEA(0.371mL、2.1311mmol)を使用して、1,3-ジメチル-6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-アミン(130mg、0.5327mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(130mg、0.6393mmol)とカップリングさせて、表題化合物(95mg、41.40%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.35 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74-7.73 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.98 (s, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.98-1.96 (t, 4H), 1.74 (s, 2H). LCMS: 95.42%, m/z = 431.4 (M+1)+. HPLC: 95.97%.
[実施例75]
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾール及び6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で14時間、THF(20mL)中の水素化ナトリウム(58mg、2.393mmol)及び1-ブロモ-2-メトキシエタン(554mg、3.989mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(実施例58のステップ3の生成物)(600mg、1.594mmol)をアルキル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中酢酸エチルで溶出して、表題化合物である6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾールを得、ヘキサン中酢酸エチルでさらに溶出して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-2H-インダゾール(450mg、69.23%)を得た。LCMS: m/z = 435.4 (M+1)+.
ステップ-2:6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(270mg、0.622mmol)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(325mg、0.497mmol)及び塩化アンモニウム(532mg、9.953mmol)で還元して、所望の粗生成物(230mg)を得た。LCMS: m/z = 405.2 (M+1)+.
ステップ-3:N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(281mg、0.74mmol)及びDIPEA(294mg、2.277mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-アミン(230mg、0.569mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(174mg、0.8539mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(210mg、63.36%)を得た。
ステップ-4:N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、THF(5mL)中のTBAF(140mg、0.533mmol)を使用して、N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(210mg、0.3559mmol)を脱保護して、表題化合物(90mg、53.25%)を得た。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81-7.80 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.98 (s,1H), 4.5(s,2H), 3.78-3.75 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.88-2.83 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.93-1.90 (d, 2H). LCMS: 98.72%, m/z = 477.4 (M+1)+. HPLC: 98.31%.
[実施例76]
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-2H-インダゾール(実施例75のステップ1の生成物)(180mg、0.4147mmol)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(217mg、3.317mmol)及び塩化アンモニウム(354mg、6.635mmol)で還元して、所望の粗生成物(150mg)を得た。
ステップ-2:N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(183mg、0.4826mmol)及びDIPEA(191mg、1.485mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-アミン(150mg、0.3712mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(113mg、0.5569mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(115mg、52.38%)を得た。
ステップ-3:N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、THF(5mL)中のTBAF(76mg、0.2923mmol)を使用して、N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(115mg、0.1949mmol)を脱保護して、表題化合物(40mg、43.47%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 10.44 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69-8.67(d,1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.80 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.0 (s, 1H), 4.52-4.51 (t, 2H), 3.81-3.79 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.01-3.00 (m, 2H), 2.85-2.83 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 5H). LCMS: 97.46%, m/z = 477.4 (M+1)+. HPLC: 95.26%.
[実施例77]
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(実施例58のステップ4の生成物)(450mg、1.25mmol)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(650mg、10mmol)及び塩化アンモニウム(1.06gm、20mmol)で還元して、所望の生成物(357mg、73.60mmol)を得た。LCMS: m/z = 361.4 (M+1)+.
ステップ-2:N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(10mL)中のHATU(548mg、1.44mmol)及びDIPEA(574mg、4.44mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(400mg、1.111mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(339mg、1.66mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(500mg、83.33%)を得た。LCMS: m/z = 547.4 (M+1)+.
ステップ-3:N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、TBAF/THF(359mg/5mL)を使用して、N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(500mg、0.9mmol)を脱保護して、表題化合物(210mg、53.16%)を得た。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6,): δ 10.34 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.00-7.79 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.60 (s, 3H),2.05-1.92 (d, 4H). LCMS: 92.81%, m/z = 433.3 (M+1)+.HPLC: 95.70%.
[実施例78]
N-(6-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 DAST(97mg、0.6076mmol)を、DCM(0.08mL)中のN-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(実施例77)(150mg、0.3472mmol)の冷却(-78℃)溶液に添加した。反応物を、-78℃で30分間撹拌した後、氷水でクエンチした。化合物をDCMで抽出して、表題化合物(45mg、30%)を得た。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6,): δ 10.30 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H). LCMS: 99.42%, m/z = 435.2 (M+1)+. HPLC: 98.84%.
[実施例79]
N-(6-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-3-オールの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、THF中の0.1M TBAF(4/18mL)を使用して、6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(実施例68のステップ4の生成物)(900mg、2.30mmol)を脱保護して、表題化合物(600mg、95.6%)を得た。LCMS: m/z = 277.3 (M+1)+.
ステップ2:6-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの調製
実施例78に記載したものと同じ反応条件を使用し、DCM(8mL)中のDAST(297mg、1.84mmol)を使用して、1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-3-オール(300mg、1.08mmol)をフッ素化して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗表題化合物(200mg)を得た。LCMS: m/z = 279.3 (M+1)+.
ステップ-3:6-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(200mg、0.722mmol)を、THF/水(10/4mL)中の亜鉛末(375mg、5.77mmol)及び塩化アンモニウム(311mg、5.77mmol)で還元して、表題粗生成物(170mg)を得た。LCMS: m/z = 249.3 (M+1)+.
ステップ-4:N-(6-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(8mL)中のHATU(390mg、1.02mmol)及びDIPEA(353mg、2.74mmol)を使用して、6-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(170mg、0.685mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(153mg、0.754mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg、21.45%)を得た。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6,): δ 10.40 (s, 1H), 8.72-8.70 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.10-5.00 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.10-2.00 (bs, 2H), 1.80 (s, 1H). 99.04. LCMS: 99.04 %, m /z = 435.3 (M+1)+. HPLC: 97.96%.
[実施例80]
N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-フルオロ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール及び6-フルオロ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で2時間、THF(100mL)中の水素化ナトリウム(2.607gm、65.1mmol)及びヨウ化メチル(9.257gm、65.1mmol)を使用して、6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾール(実施例1のステップ3の生成物)(5.9gm、32.5mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して、6-フルオロ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(3.5gm、55.02%)を得、ヘキサン中80%酢酸エチルでさらに溶出して、6-フルオロ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(2.2gm、34.58%)を得た。LCMS: m/z = 196.2 (M+1)+.
ステップ-2:(1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノールの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、120℃で24時間、DMF(2mL)中の炭酸カリウム(425mg、3.0745mmol)を使用して、6-フルオロ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(200mg、1.0248mmol)をピペリジン-4-メタノール(177mg、1.5372mmol)で置換して、表題化合物(200mg、67.34%)を得た。LCMS: m/z = 291.1 (M+1)+.
ステップ-3:6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で1時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(156mg、1.0332mmol)、イミダゾール(18mg、1.722mmol)及びDMAP(169mg、1.3776mmol)を使用して、(1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール(200mg、0.68mmol)を保護して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(202mg、72.66%)を得た。LCMS: m/z = 405.2 (M+1)+.
ステップ-4:6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(202mg、0.5mmol)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(262mg、4mmol)及び塩化アンモニウム(428mg、8mmol)で還元して、所望の生成物(170mg、90.90%)を得た。LCMS: m/z = 375.4 (M+1)+.
ステップ-5:N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(2mL)中のHATU(225mg、0.5909mmol)及びDIPEA(0.317mL、1.8181mmol)を使用して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(170mg、0.4545mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(112mg、0.5454mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(150mg、59.05%)を得た。LCMS: m/z = 561.3 (M+1)+.
ステップ-6:N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(150mg、0.2743mmol)を脱保護して、表題化合物(90mg、76.27%)を得た。
1HNMR (400MHz,CDCl3,): δ 10.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.53-1.51 (t, 1H). LCMS: 97.74%, m/z = 447.4 (M+1)+.HPLC: 98.57%.
[実施例81]
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-フルオロ-1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール及び6-フルオロ-2,3-ジメチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、THF(20mL)中の水素化ナトリウム(492mg、10.25mmol)及びヨウ化メチル(1.456g、10.25mmol)を使用して、6-フルオロ-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(実施例73のステップ2の生成物)(1g、5.12mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中25%酢酸エチルで溶出して、6-フルオロ-1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(450mg)を得、ヘキサン中80%酢酸エチルでさらに溶出して、6-フルオロ-2,3-ジメチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(380mg、60%)を得た。LCMS: m/z = 210.1 (M+1)+.
ステップ-2:1-(1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-オールの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、120℃で14時間、DMF(5mL)中の炭酸カリウム(891mg、6.45mmol)を使用して、6-フルオロ-1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(450mg、2.1531mmol)をピペリジン-4-オール(260mg、2.583mmol)で置換して、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(300mg、50%)を得た。LCMS: m/z = 291.3 (M+1)+.
ステップ-3:6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で4時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(241mg、1.6071mmol)、イミダゾール(182mg、2.678mmol)及びDMAP(156mg、1.285mmol)を使用して、1-(1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-オール(300mg、1.0714mmol)を保護して、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中20%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(300mg、70%)を得た。LCMS: m/z = 405.4 (M+1)+.
ステップ-4:6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(300mg、0.7428mmol)を、THF(10mL)中の亜鉛末(386mg、5.94mmol)及び塩化アンモニウム(320mg、5.94mmol)で還元して、所望の粗生成物(250mg)を得た。LCMS: m/z = 375.3 (M+1)+.
ステップ-5:N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(381mg、1.0026mmol)及びDIPEA(0.5mL、2.673mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-アミン(250mg、0.6684mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(163mg、0.8021mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(250mg、80%)を得た。LCMS: m/z = 561.5 (M+1)+.
ステップ-6:N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール(5mL)中のメタノール性HCl(5mL)を使用して、N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(250mg、0.4464mmol)を脱保護して、表題化合物(160mg、60%)を得た。
1HNMR (300MHz,DMSO-d6,): δ 10.40 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H). LCMS: 93.53%, LCMS: m/z = 447.4 (M+1)+.HPLC: 97.74%.
[実施例82]
N-(6-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:(1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-3-イル)メタノールの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、120℃で24時間、DMF(2mL)中の炭酸カリウム(425mg、3.0745mmol)を使用して、6-フルオロ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(実施例80のステップ1の生成物)(200mg、1.0248mmol)をピペリジン-3-メタノール(177mg、1.5372mmol)で置換して、表題化合物(200mg、67.34%)を得た。LCMS: m/z = 291.2 (M+1)+.
ステップ-2:6-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で1時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(156mg、1.0332mmol)、イミダゾール(18mg、1.722mmol)及びDMAP(169mg、1.3776mmol)を使用して、(1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール(200mg、0.6888mmol)を保護して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(202mg、72.66%)を得た。LCMS: m/z = 405.2 (M+1)+.
ステップ-3:6-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(202mg、0.5mmol)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(262mg、4mmol)及び塩化アンモニウム(428mg、8mmol)で還元して、所望の生成物(170mg、90.90%)を得た。LCMS: m/z = 375.4 (M+1)+.
ステップ-4:N-(6-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(2mL)中のHATU(225mg、0.5909mmol)及びDIPEA(0.317mL、1.8181mmol)を使用して、6-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(170mg、0.4545mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(112mg、0.5454mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(150mg、59.05%)を得た。LCMS: m/z = 561.3 (M+1)+.
ステップ-5:N-(6-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、N-(6-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(150mg、0.2743mmol)を脱保護して、表題化合物(50mg、42.37%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.4 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69-8.67 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82-7.81 (d, 1H), 7.71-7.70 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 4H). LCMS: 99.62%, m/z = 447.6 (M+1)+. HPLC: 99.69%.
[実施例83]
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:1-(2,3-ジメチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-オールの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、120℃で14時間、DMF(5mL)中の炭酸カリウム(752mg、5.45mmol)を使用して、6-フルオロ-2,3-ジメチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(実施例81のステップ1の生成物)(380mg、1.818mmol)をピペリジン-4-オール(220mg、2.181mmol)で置換して、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(300mg、40%)を得た。LCMS: m/z = 291.4 (M+1)+.
ステップ-2:6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2,3-ジメチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で4時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(241mg、1.6071mmol)、イミダゾール(182mg、2.678mmol)及びDMAP(156mg、1.285mmol)を使用して、1-(2,3-ジメチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-オール(300mg、1.0714mmol)を保護して、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(300mg、70%)を得た。
ステップ-3:6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2,3-ジメチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(300mg、0.7428mmol)を、THF(10mL)中の亜鉛末(386mg、5.94mmol)及び塩化アンモニウム(320mg、5.94mmol)で還元して、所望の粗生成物(200mg)を得た。LCMS: m/z = 375.5 (M+1)+.
ステップ-4:N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(304mg、0.8021mmol)及びDIPEA(0.4mL、2.139mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-アミン(200mg、0.534mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(130mg、0.6417mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(200mg、80%)を得た。LCMS: m/z = 561.4 (M+1)+.
ステップ-5:N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール(5mL)中のメタノール性HCl(5mL)を使用して、N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(220mg、0.3571)を脱保護して、表題化合物(40mg、20%)を得た。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6): δ 10.4(s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 3H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.02-2.01 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H). LCMS: 98.25%, m/z = 447.3 (M+1)+. HPLC: 97.10%.
[実施例84]
2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同様の反応条件を使用し、DMF(10mL)中のHATU(209mg、0.782mmol)、DIPEA(209mg、2.08mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(120mg、0.521mmol)を2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体13)(128mg、0.521mmol)とカップリングさせて、表題化合物(55mg、24%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.90 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.79 (s, 1H),8.64 (s, 1H), 8.56-8.55 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.64-7.63 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.88 (s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 4H), 1.66 (s, 2H). LCMS: 98.67%, m/z = 460.3 (M+1)+. HPLC: 95.54%.
[実施例85]
2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)-N-(6-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(10mL)中のHATU(459mg、1.20mmol)及びDIPEA(416mg、3.22mmol)を使用して、6-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例79のステップ3の生成物)(200mg、0.806mmol)を2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体13)(199mg、0.806mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(125mg、32.55%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.80 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57-8.55 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.20-4.90 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 5H), 1.90-1.70 (m, 2H).). LCMS: 96.52%, m/z = 478.2 (M+1)+. HPLC: 95.00%.
[実施例86]
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 実施例5のステップ6に記載したものと同様の反応条件を使用し、DMF(8mL)中のHATU(247mg、0.6652mmol)、DIPEA(224mg、1.73mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(100mg、0.434mmol)を2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体14)(90mg、0.434mmol)とカップリングさせて、メタノール性HCl/メタノール(5/5mL)で処理して所望の化合物を得た(30mg、62.5%)。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.25 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27-7.25 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.90 (s, 4H), 1.85 (s, 4H), 1.67 (s, 2H). LCMS: 97.93%, m/z = 418.4 (M+1)+. HPLC: 97.62%.
[実施例87]
N-(6-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例78に記載したものと同じ反応条件を使用し、-20℃で0.5時間、DCM(5mL)中のDAST(0.1mL、0.4843mmol)を使用して、N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(実施例81)(120mg、0.2690mmol)をフッ素化して、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(25mg、20%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.23 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.87-8.86 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.07-4.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.14 (m, 4H). LCMS: 91.55%, m/z = 449.3 (M+1)+. HPLC: 98.77%.
[実施例88]
N-(6-(((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-フルオロ-4-(((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-5-ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で10分間、DMF(10mL)中の炭酸カリウム(8.869g、64.1mmol)を使用して、2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(4gm、21.3mmol)をtrans-4-アミノシクロヘキサン-1-オール(4.293g、25.6mmol)で置換して、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、DCM中1〜2%メタノールを使用して溶出して、表題化合物(3.9g、64.06%)を得た。LCMS: m/z = 283.3 (M+1)+.
ステップ-2:(1R,4R)-4-((5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オールの合成
実施例5のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、80℃で4時間、THF(10mL)中のヒドラジン水和物(1.334g、26.6mmol)を使用して、4-(((1r,4r)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)アミノ)-2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(3.9g、13.3mmol)を環化して、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中60%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(2.9g、76.05%)を得た。
ステップ-3:N-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-アミンの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で1時間、DMF(10mL)中のTBDMSクロリド(3.167g、21mmol)、イミダゾール(1.788g、26.2mmol)及びDMAP(2.567g、21mmol)を使用して、(1R,4R)-4-((5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール(2.9gm、10.5mmol)を保護して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(3.35g、81.90%)を得た。LCMS: m/z = 391.4 (M+1)+.
ステップ-4:N-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-アミン及びN-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-アミンの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、THF(50mL)中の水素化ナトリウム(687mg、17.1mmol)及びヨウ化メチル(1.074mL、17.1mmol)を使用して、N-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-アミン(3.35gm、8.5mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して、N-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-アミン(2g)を得、ヘキサン中80%酢酸エチルでさらに溶出して、N-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-アミン(1.2g、92.21%)を得た。LCMS: m/z = 405.2 (M+1)+.
ステップ-5:N-6-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-2-メチル-2H-インダゾール-5,6-ジアミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、N-((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-アミン(1.2g、2.9702mmol)を、THF/水(20/10mL)中の亜鉛末(1.553g、23.7623mmol)及び塩化アンモニウム(2.547g、47.5247mmol)で還元して、所望の生成物(1g、90.09%)を得た。LCMS: m/z = 375.4 (M+1)+.
ステップ-6:N-(6-(((1R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(304mg、0.801mmol)及びDIPEA(275mg、2.136mmol)を使用して、N6-((1r,4r)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-2-メチル-2H-インダゾール-5,6-ジアミン(200mg、0.534mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(141mg、0.695mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(120mg、40.1%)を得た。LCMS: m/z = 561.5 (M+1)+.
ステップ-7:N-(6-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で12時間、THF中の0.1M TBAF(2/1mL)を使用して、N-(6-(((1r,4r)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(120mg、0.214mmol)を脱保護して、表題化合物(20mg、21%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.10 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, 2H), 7.73-7.72 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.57-1.32 (m, 5H). LCMS: 98.46%, m/z = 447.3 (M+1)+. HPLC: 95.23%.
[実施例89]
N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:(1-(1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノールの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、100℃で14時間、DMF(10mL)中の炭酸カリウム(1.061g、7.69mmol)を使用して、6-フルオロ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(実施例80のステップ1の生成物)(500mg、2.562mmol)をピペリジン-4-メタノール(354mg、3.0745mmol)で置換して、表題化合物(500mg、68%)を得た。LCMS: m/z = 291.3 (M+1)+.
ステップ-2:6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、DMF(10mL)中のTBDMSクロリド(387mg、2.586mmol)、イミダゾール(293mg、4.31mmol)及びDMAP(252mg、2.068mmol)を使用して、(1-(1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール(500mg、1.7241mmol)を保護して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(500mg、72%)を得た。LCMS: m/z = 405.4 (M+1)+.
ステップ-3:6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(500mg、1.237mmol)を、THF/水(5/2mL)中の亜鉛末(643mg、9.9mmol)及び塩化アンモニウム(534mg、9.99mmol)で還元して、所望の生成物(450mg、98%)を得た。LCMS: m/z = 375.4 (M+1)+.
ステップ-4:N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(152mg、0.4010mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.095mmol)を使用して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(100mg、0.2673mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(66mg、0.3208mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(100mg、68%)を得た。LCMS: m/z = 561.5 (M+1)+.
ステップ-5:N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(1/5mL)を使用して、N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(100mg、0.1785mmol)を脱保護して、表題化合物(50mg、69%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.22 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.82 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.85-2.80 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 3H). LCMS: 98.55%, m/z = 447.3 (M+1)+. HPLC: 97.24%.
[実施例90]
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-オールの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同様の反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(4/8mL)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(実施例58のステップ4の生成物)(450mg、1.10mmol)を脱保護して、表題化合物(300mg、94.40%)を得た。LCMS: m/z = 277.3 (M+1)+.
ステップ2:6-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの調製
実施例78に記載したものと同じ反応条件を使用し、DCM(10mL)中のDAST(262mg、1.63mmol)を使用して、1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-オール(300mg、1.08mmol)をフッ素化して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用する60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200mg、76.04%)を得た。LCMS: m/z = 279.3 (M+1)+.
ステップ-3:6-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(200mg、71.9mmol)を、THF/水(15/4mL)中の亜鉛末(470mg、7.19mmol)及び塩化アンモニウム(384mg、71.9mmol)で還元して、所望の粗生成物(160mg、94.11%)を得た。
ステップ-4:2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(8mL)中のHATU(183mg、0.483mmol)及びDIPEA(166mg、1.90mmol)を使用して、6-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(80mg、0.322mmol)を2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体14)(73mg、0.354mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。これを分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(30mg、90.25%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.19 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25-7.23 (d, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.23-2.08 (m, 4H). LCMS: 97.87%, m/z = 436.2 (M+1)+. HPLC: 95.86%.
[実施例91]
N-(6-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(8mL)中のHATU(183mg、0.483mmol)及びDIPEA(166mg、1.90mmol)を使用して、6-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例90のステップ3の生成物)(80mg、0.322mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(73mg、0.354mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。これを分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(30mg、21.42%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.33 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87-8.86 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-8.02 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.33-2.14 (m, 4H). LCMS: 90.42%, m/z = 435.4 (M+1)+. HPLC: 98.76%.
[実施例92]
(S)-N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-ブロモ-N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(846mg、2.227mmol)及びDIPEA(383mg、2.97mmol)を使用して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例80のステップ4の生成物)(555mg、1.485mmol)を6-ブロモピコリン酸(300mg、1.485mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(500mg、60.38%)を得た。LCMS: m/z = 557.9 (M+1) +.
ステップ-2:N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、90℃で2時間、DME/H2O(5/1mL)中のPd(dppf)Cl2(60mg、0.082mmol)及び炭酸ナトリウム(249mg、2.349mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(450mg、0.820mmol)を1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(330mg、1.187mmol)とカップリングさせて、表題生成物(200mg、39.44%)を得た。LCMS: m/z = 630.5 (M+1) +.
ステップ-3:N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール(1mL)中のメタノール性HCl(2mL)を使用して、N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(180mg、1.06mmol)を脱保護して、表題化合物(125mg、89.99%)を得た。LCMS: m/z = 432.4 (M+1) +.
ステップ-4:(S)-N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの合成
実施例34に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、90℃で16時間、DMF(1mL)中の炭酸ナトリウム(184mg、1.74mmol)を使用して、N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩(125mg、0.29mmol)を(S)-2-メチルオキシラン(33mg、0.58mmol)で置換して、表題化合物(80mg、56.73%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27-8.23 (d, 2H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.94-7.93 (d, 1H), 5.03-5.02 (d, 1H), 4.46-4.43 (t, 1H), 4.12-4.03 (m, 6H), 3.21-3.11 (m, 4H), 2.70-2.64 (t, 2H), 1.84-1.81 (d, 2H), 1.50-1.41 (m, 3H), 1.09-1.08 (d, 3H).LCMS: 96.73%, m/z = 490.4 (M+1)+. HPLC: 96.58%.
[実施例93]
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(155mg、0.4077mmol)及びDIPEA(140mg、1.087mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例58のステップ5の生成物)(98mg、0.2718mmol)を2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体14)(56mg、0.2718mmol)とカップリングさせて、表題化合物(102mg、69%)を得た。LCMS: m/z = 548.5 (M+1)+.
ステップ-2:2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(2/5mL)を使用して、2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(91mg、0.1603mmol)を脱保護して、表題化合物(51mg、65%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8.86 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 7.718-7.712 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 4.31 (s, 3H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 4H). LCMS: 99.03%, m/z = 434.15 (M+1)+. HPLC: 97.38%.
[実施例94]
N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-フルオロ-4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で2時間、DMF(100mL)中の炭酸カリウム(11g、79.71mmol)を使用して、2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(10gm、53.48mmol)をピペリジン-4-メタノール(6.76g、58.82mmol)で置換して、表題化合物(14g、93.33%)を得た。LCMS: m/z = 283.1 (M+1)+.
ステップ-2:(1-(5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノールの合成
実施例5のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、60℃で1時間、DMF(140mL)中の50%ヒドラジン水和物(5.3g、99.29mmol)を使用して、2-フルオロ-4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(14g、49.64mmol)を環化して、表題化合物(12.5g、83.94%)を得た。LCMS: m/z = 277.4 (M+1)+.
ステップ-3:6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で2時間、DMF(100mL)中のTBDMSクロリド(7.4g、50mmol)、イミダゾール(5.6g、83.34mmol)及びDMAP(6g、50mmol)を使用して、(1-(5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール(11.5gm、41.67mmol)を保護して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(14g、86.4%)を得た。LCMS: m/z = 391.4 (M+1)+.
ステップ-4:6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾール及び6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、70℃で5時間、THF(6mL)中の水素化ナトリウム(120mg、3.076mmol)及び1-ブロモ-2-メトキシエタン(427mg、3.076mmol)を使用して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(600mg、1.538mmol)をアルキル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(300mg)を得、ヘキサン中酢酸エチルでさらに溶出して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-2H-インダゾール(220mg、75.47%)を得た。LCMS: m/z = 449.4 (M+1)+.
ステップ-5:6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(300mg、0.669mmol)を、THF/水(3/1mL)中の亜鉛末(342mg、5.357mmol)及び塩化アンモニウム(578mg、10.704mmol)で還元して、表題化合物(250mg、89.28%)を得た。LCMS: m/z = 419.2 (M+1)+.
ステップ-6:N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(2mL)中のHATU(279mg、0.735mmol)及びDIPEA(0.16mL、0.98mmol)を使用して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-アミン(208mg、0.490mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(100mg、0.490mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(250mg、86.2%)を得た。LCMS: m/z = 605.5 (M+1)+.
ステップ-7:N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(5/5mL)を使用して、N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(250mg、0.413mmol)を脱保護した。これをcombiflashにより精製し、DCM中6%メタノールで溶出して、表題化合物(60mg、29.7%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.68-4.65 (t, 1H), 4.55-4.52 (t, 2H), 3.76-3.73 (t, 2H), 3.48-3.46 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.12-3.09 (d, 2H), 2.83-2.78 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.91-1.89 (d, 2H), 1.17-1.64 (m, 3H). LCMS: 99.32%, m/z = 491.4 (M+1)+. HPLC: 96.86%.
[実施例95]
(S)-N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-ブロモ-N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(1mL)中のHATU(282mg、0.742mmol)及びDIPEA(0.1mL、0.99mmol)を使用して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(実施例89のステップ3の生成物)(180mg、0.495mmol)を6-ブロモピコリン酸(100mg、0.495mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(150mg、54.34%)を得た。
ステップ-2:N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの合成
実施例6のステップ1に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、90℃で2時間、DME/H2O(5/1mL)中のPd(dppf)Cl2(19mg、0.025mmol)及び炭酸ナトリウム(83mg、0.783mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド(150mg、0.259mmol)を1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(110mg、0.395mmol)とカップリングさせて、表題生成物(80mg、47.33%)を得た。LCMS: m/z = 630.5 (M+1)+.
ステップ-3:N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール(1mL)中のメタノール性HCl(1mL)を使用して、N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(80mg、0.127mmol)を脱保護して、粗表題化合物(60mg)を得た。LCMS: m/z = 432.4 (M+1) +.
ステップ-4:(S)-N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの合成
実施例34に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、90℃で16時間、DMF(1mL)中の炭酸ナトリウム(73mg、0.6960mmol)を使用して、N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩(60mg、0.139mmol)を(S)-2-メチルオキシラン(16mg、0.278mmol)で置換して、表題化合物(25mg、36.76%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.97 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19-8.17 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.61-7.59 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.40-4.20 (m, 3H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.35-3.20 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 3H).LCMS: 97.88%, m/z = 490.3 (M+1)+. HPLC: 96.54%.
[実施例96]
N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-2H-インダゾール(実施例94のステップ4の生成物)(220mg、0.4910mmol)を、THF/水(3/1mL)中の亜鉛末(251mg、3.928mmol)及び塩化アンモニウム(424mg、7.984mmol)で還元して、表題化合物(210mg、99.1%)を得た。LCMS: m/z = 419.2 (M+1)+.
ステップ-2:N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(3mL)中のHATU(279mg、0.735mmol)及びDIPEA(0.16mL、0.98mmol)を使用して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-アミン(208mg、0.490mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(100mg、0.490mmol)とカップリングさせて、表題化合物(200mg、68.96%)を得た。LCMS: m/z = 605.5 (M+1)+.
ステップ-3:N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(1/0.5mL)を使用して、N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(200mg、0.331mmol)を脱保護した。これをcombiflashにより精製し、DCM中6%メタノールで溶出して、表題化合物(60mg、37.03%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.78 (, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78-7.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.55-4.53 (t, 2H), 3.88-3.85 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.25-3.22 (d, 2H), 3.40-3.30 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H). LCMS: 95.86%, m/z = 491.4 (M+1)+.HPLC: 95.33%.
[実施例97]
N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(1mL)中のHATU(207mg、0.545mmol)及びDIPEA(93mg、0.726mmol)を使用して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例80のステップ4の生成物)(135mg、0.363mmol)を2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(80mg、0.363mmol)とカップリングさせて、表題化合物(150mg、71%)を得た。
ステップ-2:N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、TBAF/THF(1/1mL)を使用して、N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(150mg、0.26mmol)を脱保護して、表題化合物(80mg、66.63%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.33 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42-8.40 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63-7.62 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.63-4.60 (t, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.09-3.07 (d, 2H), 2.79-2.74 (t, 2H), 1.893 (s, 2H), 1.63 (s, 3H). LCMS: 97.03%, m/z = 463.2 (M+1)+. HPLC: 97.28%.
[実施例98]
2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(152mg、0.401mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.0695mmol)を使用して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例80のステップ4の生成物)(100mg、0.2673mmol)を2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体13)(79mg、0.320mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(100mg、62%)を得た。LCMS: m/z = 604.4 (M+1)+.
ステップ-2:2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF中のTBAF(1/4mL)を使用して、2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(100mg、0.1658mmol)を脱保護して、表題化合物(20mg、25%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.84 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54-8.53 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.60-4.57 (t, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.5-3.424 (t, 2H), 3.10-3.07 (d, 2H), 2.78-2.72 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.88-1.85 (d, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H). LCMS: 93.87%, m/z = 490.4 (M+1)+.HPLC: 92.72%.
[実施例99]
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(152mg、0.401mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.0695mmol)を使用して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(実施例89のステップ3の生成物)(100mg、0.3208mmol)を2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体14)(66mg、0.3208mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(100mg、68%)を得た。LCMS: m/z = 562.4 (M+1) +.
ステップ-2:2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(0.5/2mL)を使用して、2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(100mg、0.1782mmol)を脱保護して、表題化合物(50mg、64%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.15 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.40-8.20 (bs, 2H), 8.14-8.13 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.37 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 3H), 3.13-3.10 (d, 2H), 2.85-2.80 (t, 2H), 1.85-1.62 (m, 5H). LCMS: 97.35%, m/z = 448.4 (M+1)+. HPLC: 98.10%.
[実施例100]
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(4mL)中のHATU(152mg、0.401mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.0695mmol)を使用して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例80のステップ4の生成物)(100mg、0.2673mmol)を2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体14)(66mg、0.3208mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(100mg、68%)を得た。m/z = 562.4 (M+1) +。
ステップ-2:2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、THF中のTBAF(1/4mL)を使用して、2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(100mg、0.1782mmol)を脱保護して、表題化合物(20mg、26%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.88 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56-7.55 (d, 2H), 4.32 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.20-2.70 (m, 4H), 2.10-1.70 (m, 5H). LCMS: 99.21%, m/z = 448.4 (M+1)+.HPLC: 95.06%.
[実施例101]
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(158mg、0.416mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.1111mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(実施例77のステップ1の生成物)(100mg、0.2777mmol)を2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(74mg、0.333mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(120mg、77%)を得た。LCMS: m/z = 563.4 (M+1)+.
ステップ-2:N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、THF中のTBAF(1/4mL)を使用して、N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(120mg、0.2135mmol)を脱保護して、表題化合物(80mg、85%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.25 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.41-8.40 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63-7.62 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.87-2.825 (t, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H). LCMS: 97.79%, m/z = 449.4 (M+1)+. HPLC: 96.81%.
[実施例102]
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(10mL)中のHATU(316mg、0.832mmol)及びDIPEA(286mg、2.21mmol)を使用して、6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例68のステップ5の生成物)(200mg、0.554mmol)を2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体14)(137mg、0.665mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(100mg、33%)を得た。LCMS: m/z = 547.8 (M+1) +.
ステップ-2:2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(5/5mL)を使用して、2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(100mg、0.08)を脱保護して、表題化合物(41mg、51.9%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.17 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55-8.20 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31-730 (d, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.00-3.99 (m, 1H), 3.10-3.09 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.03-1.79 (m, 3H), 1.45-1.35 (m, 1H). LCMS: 98.17%, m/z = 434.3 (M+1)+.HPLC: 97.10%.
[実施例103]
2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(8mL)中のHATU(223mg、0.586mmol)及びDIPEA(201mg、1.56mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(90mg、0.391mmol)を2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(86mg、0.391mmol)とカップリングさせて、表題化合物(60mg、37.5%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46-8.45 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.57-7.55 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 1.90-1.88 (t, 4H), 1.68 (s, 2H). LCMS: 99.88%, m/z = 433.1 (M+1)+.HPLC: 99.71%.
[実施例104]
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(10mL)中のHATU(344mg、0.905mmol)及びDIPEA(312mg、2.41mmol)を使用して、6-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例79のステップ3の生成物)(150mg、0.604mmol)を2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体14)(137mg、0.665mmol)とカップリングさせ、メタノール性HCl/メタノール(5/5mL)でさらに処理して、所望の化合物(120mg、46.1%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.23 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60-80.40 (bs, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.35-7.33 (d, 1H), 7.04-4.93 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.30-3.11 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.12-1.78 (m, 5H). LCMS: 96.30%, m/z = 436.4 (M+1)+. HPLC: 94.39%.
[実施例105]
(R)-2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:(R)-2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(2mL)中のHATU(143mg、0.3751mmol)及びDIPEA(150mg、1.1542mmol)を使用して、(R)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例65のステップ3の生成物)(100mg、0.2885mmol)を2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体14)(71mg、0.3462mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(100mg、粗製)を得た。
LCMS: m/z = 534.3 (M+1)+.
ステップ-2:(R)-2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(4/3mL)を使用して、(R)-2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(150mg、0.083)を脱保護し、分取HPLCで精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(20mg、55%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.97 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14-8.13 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41-7.40 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H). LCMS: 97.70%, m/z = 420.3 (M+1)+. HPLC: 98.60%.
[実施例106]
1-(1,3-ジメチル-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル2-メトキシアセテート
Figure 2017505337
 DCM(5mL)中のN-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(実施例81)(39mg、0.087mmol)の溶液に、TEA(18mg、0.1747mmol)及びDMAP(1mg、0.008mmol)及び2-メトキシアセチルクロリド(14mg、0.1310mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応塊を水でクエンチし、DCMで抽出して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてクロロホルム中6%メタノールを使用する分取TLCにより精製して、表題化合物(33mg、73.33%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.20 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 4H). LCMS: 93.14%, m/z = 519.4 (M+1)+.HPLC: 95.55%.
[実施例107]
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(137mg、0.361mmol)及びDIPEA(144mg、1.11mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例58のステップ5の生成物)(100mg、0.277mmol)を2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(73mg、0.333mmol)とカップリングさせて、表題化合物(100mg、64.10%)を得た。LCMS: m/z = 563.4 (M+1)+。
ステップ-2:N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、THF(5mL)中のTBAF(69mg)を使用して、N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(100mg、0.1779mmol)を脱保護して、表題化合物(15mg、18.98%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.34 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41-8.39 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, 1H), 7.41-7.36 (d, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.83-2.79 (t, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 449.3 (M+1)+.HPLC: 95.11%.
[実施例108]
N-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:tert-ブチル(1-(5-フルオロ-4-ホルミル-2-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で2時間、DMF(60mL)中の炭酸カリウム(6.65g、48.1mmol)を使用して、2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(6gm、32.0mmol)をtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(7.05g、35.2mmol)で置換して、表題化合物(14g、粗製)を得た。
ステップ-2:tert-ブチル(1-(5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの合成
実施例5のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、60℃で1時間、THF(140mL)中の50%ヒドラジン水和物(3.81g、76.2mmol)を使用して、tert-ブチル(1-(5-フルオロ-4-ホルミル-2-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(14g、38.1mmol)を環化して、表題化合物(15g、粗製)を得た。LCMS: m/z = 362.3 (M+1)+.
ステップ-3:tert-ブチル(1-(1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート及びtert-ブチル(1-(2-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、60℃で5時間、THF(20mL)中の水素化ナトリウム(209mg、8.72mmol)及び1-ブロモ-2-メトキシエタン(1.44g、10.3mmol)を使用して、tert-ブチル(1-(5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(1.5g、4.15mmol)をアルキル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して、tert-ブチル(1-(1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(400mg)を得、ヘキサン中酢酸エチルでさらに溶出して、tert-ブチル(1-(2-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(310mg、%)を得た。LCMS: m/z = 420.3 (M+1)+.
ステップ-4:tert-ブチル(1-(5-アミノ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、tert-ブチル(1-(1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(400mg、0.9546mmol)を、THF/水(12/4mL)中の亜鉛末(416mg、7.6372mmol)及び塩化アンモニウム(820mg、15.2736mmol)で還元して、所望の生成物(340mg、91.6%)を得た。LCMS: m/z = 390.4 (M+1)+.
ステップ-5:tert-ブチル(1-(1-(2-メトキシエチル)-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(6mL)中のHATU(512mg、1.3495mmol)及びDIPEA(0.29mL、1.7994mmol)を使用して、tert-ブチル(1-(5-アミノ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(350mg、0.8997mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(180mg、0.8997mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(260mg、50.1%)を得た。LCMS: m/z = 576.5 (M+1)+.
ステップ-6:N-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(0.5/3mL)を使用して、tert-ブチル(1-(1-(2-メトキシエチル)-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(150mg、mmol)を脱保護した。これを分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(22mg、40%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.70 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.84-8.83 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.30 (s, 3H), 8.06 (s, 3H), 7.57 (s, 1H), 4.56-4.53 (t, 2H), 3.78-3.75 (t, 2H), 3.25-3.21 (m, 5H), 2.93-2.87 (t, 2H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.19-2.17 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H). LCMS: 96.94%, m/z = 476.4 (M+1)+. HPLC: 97.83%.
[実施例109]
N-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:tert-ブチル(1-(1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート及びtert-ブチル(1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で10分間、THF(60mL)中の水素化ナトリウム(111mg、4.65mmol)及びヨウ化メチル(1.29g、9.08mmol)を使用して、tert-ブチル(1-(5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(実施例108のステップ2の生成物)(800mg、0.221mmol)をアルキル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して、tert-ブチル(1-(1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(450mg、54.2%)を得、ヘキサン中酢酸エチルでさらに溶出して、tert-ブチル(1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(200mg、24%)を得た。
ステップ-2:tert-ブチル(1-(5-アミノ-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、tert-ブチル(1-(2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(180mg、0.48mmol)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(313mg、4.8mmol)及び塩化アンモニウム(256mg、4.8mmol)で還元して、表題生成物(150mg、95%)を得た。
ステップ-3:tert-ブチル(1-(2-メチル-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(10mL)中のHATU(247mg、0.65mmol)及びDIPEA(223mg、1.73mmol)を使用して、tert-ブチル(1-(5-アミノ-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(150mg、0.433mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(97mg、0.476mmol)とカップリングさせて、表題化合物(140mg、52.7%)を得た。
ステップ-4:N-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(0.5/3mL)を使用して、tert-ブチル(1-(2-メチル-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(140mg、0.26mmol)を脱保護して、表題化合物(100mg、88.4%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.79 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.93-8.92 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.39 (s, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.21-3.18 (d, 2H), 2.90-2.85 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H). LCMS: 99.29%, m/z = 432.4 (M+1)+. HPLC: 94.08%.
[実施例110]
N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール及び6-フルオロ-2-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、室温で12時間、THF(15mL)中の水素化ナトリウム(492mg、10.25mmol)及び1-ブロモ-2-メトキシエタン(1mL、10.25mmol)を使用して、6-フルオロ-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(実施例73のステップ2の生成物)(1g、5.12mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して、6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(500mg、39%)を得、ヘキサン中95%酢酸エチルでさらに溶出して、6-フルオロ-2-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(50mg、4%)を得た。
ステップ-2:(1-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノールの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、100℃で12時間、DMF(5mL)中の炭酸カリウム(811mg、5.88mmol)を使用して、6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(500mg、1.96mmol)をピペリジン-4-メタノール(270mg、2.35mmol)で置換して、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(500mg、73%)を得た。LCMS: m/z = 349.3 (M+1)+.
ステップ-3:6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、0℃で0.5時間、DMF(10mL)中のTBDMSクロリド(330mg、2.2mmol)、イミダゾール(249mg、3.67mmol)及びDMAP(250mg、1.76mmol)を使用して、(1-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール(500mg、1.47mmol)を保護して、表題化合物(500mg、75%)を得た。LCMS: m/z = 463.4 (M+1)+.
ステップ-4:6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(500mg、1.0822mmol)を、THF(10mL)中の亜鉛末(562mg、8.658mmol)及び塩化アンモニウム(467mg、8.658mmol)で還元して、所望の粗生成物(450mg)を得た。LCMS: m/z = 433.5 (M+1)+.
ステップ-5:N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(4mL)中のHATU(145mg、0.381mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.01mmol)を使用して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(110mg、0.25mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(62mg、0.305mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(110mg、70%)を得た。LCMS: m/z = 619.5 (M+1)+.
ステップ-6:N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同様の反応条件を使用し、TBAF/THF(1/5mL)を使用して、N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(110mg、0.1779mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(62mg、68%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.21 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.69-4.66 (t, 1H), 4.47-4.44 (t, 2H), 3.74-3.72 (t, 2H), 3.49-3.47 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.11-3.09 (d, 2H), 2.83-2.78 (t, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 3H). LCMS: 97.09%, m/z = 505.4 (M+1)+. HPLC: 98.87%.
[実施例111]
N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:(1-(1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノールの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、100℃で14時間、DMF(10mL)中の炭酸カリウム(188mg、8.612mmol)を使用して、6-フルオロ-1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(実施例81のステップ1の生成物)(600mg、2.87mmol)をピペリジン-4-メタノール(396mg、3.444mmol)で置換して、表題化合物(600mg、72%)を得た。LCMS: m/z = 305.3 (M+1)+.
ステップ-2:6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、0℃で15分間、DMF(10mL)中のTBDMSクロリド(459mg、3.0612mmol)、イミダゾール(346mg、5.102mmol)及びDMAP(298mg、2.44mmol)を使用して、(1-(1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール(600mg、2.04mmol)を保護して、粗化合物を得た。得られた粗製物を60〜120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、ヘキサン中酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(600mg、71%)を得た。LCMS: m/z = 419.4 (M+1)+.
ステップ-3:6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(600mg、1.435mmol)を、THF(10mL)中の亜鉛末(746mg、11.483mmol)及び塩化アンモニウム(620mg、11.483mmol)で還元して、所望の粗生成物(450mg)を得た。LCMS: m/z = 389.3 (M+1)+.
ステップ-4:N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(161mg、0.4252mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.1340mmol)を使用して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-アミン(110mg、0.283mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(69mg、0.3402mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(110mg、68%)を得た。LCMS: m/z = 575.5 (M+1)+.
ステップ-5:N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、TBAF/THF(1/5mL)を使用して、N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(120mg、0.209mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(30mg、32%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.64-3.62 (d, 2H), 3.24-3.21 (d, 2H), 2.93-2.87 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 3H). LCMS: 98.01%, m/z = 461.4 (M+1)+. HPLC: 99.09%.
[実施例112]
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(161mg、0.4252mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.1340mmol)を使用して、6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-アミン(実施例111のステップ3の生成物)(110mg、0.283mmol)を2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体14)(70mg、0.3402mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(110mg、68%)を得た。LCMS: m/z = 576.5 (M+1)+.
ステップ-2:2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、TBAF/THF(1/5mL)を使用して、2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(110mg、0.173mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(18mg、25%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.12-8.11 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.78-4.75 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.49-3.47 (t, 2H), 3.12-3.09 (d, 2H), 2.84-2.78 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 3H). LCMS: 100%, m/z = 462.2 (M+1)+. HPLC: 98.48%.
[実施例113]
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ7に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(1mL)中のHATU(193mg、0.508mmol)及びDIPEA(87mg、0.678mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(実施例77のステップ1の生成物)(70mg、0.339mmol)を2-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体15)(140mg、0.407mmol)とカップリングさせて、表題化合物(80mg、43%)を得た。LCMS: m/z = 549.4 (M+1)+.
ステップ-2:N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(10.5mL)を使用して、N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(80mg、0.145mmol)を脱保護し、分取HPLCにより精製して、表題化合物(4mg、6.3%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47-7.45 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.93-2.88 (t, 3H), 2.22-2.20 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 3H).LCMS: 100%, m/z = 435.3 (M+1)+. HPLC: 98.71%.
[実施例114]
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(1mL)中のHATU(155mg、0.499mmol)及びDIPEA(76mg、0.666mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(実施例77のステップ1の生成物)(120mg、0.3666mmol)を2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体16)(70mg、0.333mmol)とカップリングさせて、表題化合物(120mg、66.6%)を得た。LCMS: m/z = 561.5 (M+1)+.
ステップ-2:2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(1/1mL)を使用して、N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(120mg、0.214mmol)を脱保護して、表題化合物(46mg、47.36%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 10.37 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.10-3.047 (d, 2H), 2.89-2.84 (t, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.07-2.05 (d, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H). LCMS: 80.72%, m/z = 447.4 (M+1)+. HPLC: 97.70%.
[実施例115]
(S)-N-(6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:(S)-1-(1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-オールの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、100℃で12時間、DMF(10mL)中の炭酸カリウム(849mg、6.153mmol)を使用して、6-フルオロ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(実施例64のステップ1の生成物)(400mg、2.0512mmol)を(S)-ピロリジン-3-オール塩酸塩(304mg、2.4615mmol)で置換して、表題化合物(400mg、75%)を得た。m/z = 263.2 (M+1)+。
ステップ-2:(S)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、DMF(10mL)中のTBDMSクロリド(333mg、2.222mmol)、イミダゾール(251mg、3.703mmol)及びDMAP(216mg、1.37mmol)を使用して、(S)-1-(1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-オール(400mg、1.481mmol)を保護して、表題化合物(400mg、72%)を得た。LCMS: m/z = 377.3 (M+1)+.
ステップ-3:(S)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、(S)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(400mg、1.063mmol)を、THF/水(10/5mL)中の亜鉛末(553mg、8.510mmol)及び塩化アンモニウム(459mg、8.510mmol)で還元して、所望の生成物(300mg、81%)を得た。LCMS: m/z = 347.4 (M+1)+.
ステップ-4:(S)-N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(247mg、0.650mmol)及びDIPEA(0.3mL、1.734mmol)を使用して、(S)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(150mg、0.433mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(106mg、0.520mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(90mg、39%)を得た。LCMS: m/z = 533.0 (M+1)+.
ステップ-5:(S)-N-(6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(1/5mL)を使用して、(S)-N-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(90mg、1.691mmol)を脱保護して、表題化合物(28mg、40%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.32-3.15 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H). LCMS: 97.83%, m/z = 419.3 (M+1)+. HPLC: 96.11%.
[実施例116]
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:1-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-オールの合成
実施例58のステップ1に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、100℃で12時間、DMF(5mL)中の炭酸カリウム(568mg、4.117mmol)を使用して、6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(実施例110のステップ1の生成物)(350mg、1.372mmol)をピペリジン-4-オール(166mg、1.647mmol)で置換して、表題化合物(350mg、76%)を得た。LCMS: m/z = 335.2 (M+1)+.
ステップ-2:6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾールの合成
実施例58のステップ2に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、室温で0.5時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(240mg、1.6mmol)、イミダゾール(181mg、2.667mmol)及びDMAP(156mg、1.280mmol)を使用して、1-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-オール(350mg、1.067mmol)を保護して、表題化合物(350mg、75%)を得た。LCMS: m/z = 449.0 (M+1)+.
ステップ-3:6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(350mg、0.781mmol)を、THF/水(5/2mL)中の亜鉛末(406mg、6.25mmol)及び塩化アンモニウム(337mg、6.25mmol)で還元して、所望の生成物(250mg、76%)を得た。LCMS: m/z = 419.4 (M+1)+.
ステップ-4:N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(149mg、0.394mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.00mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(110mg、0.263mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(64mg、0.315mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(110mg、69%)を得た。
ステップ-5:N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例58のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、TBAF/THF(1/4mL)を使用して、N-(6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(110mg、0.198mmol)を脱保護して、表題化合物(90mg、90%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.65-8.63 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.48-4.45 (t, 2H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.79-3.50 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.97-2.91 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H).LCMS: 85.24%, m/z = 491.4 (M+1)+. HPLC: 95.00%.
[実施例117]
N-(1-(2-ヒドロキシエチル)-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 ステップ-1:1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾール及び2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-2H-インダゾールの合成
実施例1のステップ5に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、100℃で3時間、DMF(10mL)中の炭酸カリウム(730mg、5.31mmol)及び(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.27g、5.31mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(1g、2.65mmol)をアルキル化して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中5%酢酸エチルで溶出して、1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾールを得、さらに溶出して、2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-2H-インダゾール(800mg、57%)を得た。LCMS: m/z= 535.5(M+1)+.
ステップ-2:1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-アミンの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-1H-インダゾール(250mg、0.468mmol)を、THF/水(10/3mL)中の亜鉛末(240mg、3.7453mmol)及び塩化アンモニウム(400mg、7.4896mmol)で還元して、所望の粗生成物(234mg、99%)を得た。LCMS: m/z = 505.5 (M+1)+.
ステップ-3:N-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(280mg、0.744mmol)及びDIPEA(0.15mL、0.992mmol)を使用して、1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-アミン(240mg、0.496mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(101mg、0.496mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(150mg、47%)を得た。LCMS: m/z = 691.4 (M+1)+。
ステップ-4:N-(1-(2-ヒドロキシエチル)-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(0.5/5mL)を使用して、N-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(150mg)を脱保護して、表題化合物(80mg、80%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.35 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81-7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.00-4.80 (bs, 1H), 4.42-4.40 (t, 2H), 3.81-3.78 (t,3H), 3.10-2.87 (m, 2H), 2.85-2.83 (t, 2H), 2.87-2.83 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H). LCMS: 98.73%, m/z = 463.4 (M+1)+. HPLC: 95.16%.
[実施例118]
N-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:tert-ブチル(1-(5-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの合成
実施例16のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、tert-ブチル(1-(2-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(実施例108のステップ3の生成物)(320mg、0.7637mmol)を、THF/水(10/3mL)中の亜鉛末(397mg、6.1097mmol)及び塩化アンモニウム(660mg、12.2192mmol)で還元して、所望の生成物(300mg)を得た。LCMS: m/z = 390.4 (M+1)+.
ステップ-2:tert-ブチル(1-(2-(2-メトキシエチル)-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの合成
実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(6mL)中のHATU(437mg、1.1568mmol)及びDIPEA(0.24mL、1.5424mmol)を使用して、tert-ブチル(1-(5-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(300mg、0.7712mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(157mg、0.7712mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(169mg、39%)を得た。LCMS: m/z = 576.4 (M+1)+.
ステップ-3:N-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例1のステップ8に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(0.5/3mL)を使用して、tert-ブチル(1-(2-(2-メトキシエチル)-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(160mg)を脱保護して、表題化合物(28mg、57%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 4.54-4.52 (t, 2H), 3.81-3.79 (t, 2H), 3.22-3.16 (m,6H), 2.90-2.84(,t2H), 2.67 (s,3H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 476.2 (M+1)+. HPLC: 99.23%.
[実施例119]
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(1mL)中のHATU(185mg、0.499mmol)及びDIPEA(86mg、0.666mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(91mg、0.399mol)を2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体16)(70mg、0.333mmol)とカップリングさせ、メタノール性HClで処理して、表題化合物(63mg、58.3%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 2.78 (s, 6H), 1.89 (s, 4H), 1.67 (s, 2H).
LCMS: 100%, m/z = 430.9 (M+1)+. HPLC: 96.56%.
[実施例120]
2-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(247mg、0.652mmol)及びDIPEA(224mg、1,73mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(100mg、0.434mmol)を2-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体18)(122mg、0.521mmol)とカップリングさせ、メタノール性HCl/メタノール(5/5mL)でさらに処理して、所望の化合物(35mg、18.4%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.31 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, 2H), 7.48-7.42 (d, 2H), 7.28-7.27 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.27 (s, 6H), 2.91 (bs, 4H), 1.87 (bs, 4H), 1.66 (bs, 2H). LCMS: m/z = 446.4 (M+1) +. HPLC: 97.65%.
[実施例121]
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(237mg、0.624mmol)及びDIPEA(214mg、1.66mmol)を使用して、N6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例77のステップ1の生成物)(150mg、0.416mmol)を2-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体17)(91.5mg、0.416mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(75mg、32.1%)、LCMS:(M+1)を得、TBDMSの脱保護のためにメタノール性HCl/メタノール(5/5mL)でさらに処理して、表題化合物(53mg、82.8%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ10.25 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.09-8.08 (d, 1H) 8.01 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.35-7.33 (d, 1H) 4.02 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 2H), 3.80 (m,1bs,1H) 3.04 (s, 3H), 2.88-2.83 (t, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H). LCMS: m/z = 448.4 (M+1)+. HPLC: 94.77%
[実施例122]
N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(210mg、0.55mmol)及びDIPEA(190mg、1,47mmol)を使用して、2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-アミン(実施例1のステップ6の生成物)(85mg、0.37mmol)を2-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体17)(81mg、0.37mmol)とカップリングさせ、メタノール性HCl/メタノール(5/5mL)でさらに処理して、所望の化合物(110mg、69.18%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.26 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25-7.23 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.89 (bs, 4H), 1.85 (bs, 4H), 1.67 (bs, 2H). LCMS: m/z = 432.4 (M+1) +. HPLC: 97.58%.
[実施例123]
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-(メチルスルホンアミド)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例5のステップ6に記載したものと同じ試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(81mg、0.211mmol)及びDIPEA(51mg、0.424mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例58のステップ5の生成物)(40mg、0.141mmol)を2-(2-(メチルスルホンアミド)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体19)(61mg、0.1697mmol)とカップリングさせ、TBDMSの脱保護のためにメタノール性HCl/メタノール(5/5mL)でさらに処理して、所望の化合物(10mg、15.3%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.9 (bs, 1H) 10.33 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.98 (bs, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.80 (bs, 1H), 3.05-3.02 (t, 2H), 2.82-2.78 (t, 2H), 2.01 (bs, 2H), 1.87 (bs, 2H). LCMS: m/z = 512.2 (M+1) +. HPLC: 90.90%.
[実施例124]
2-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)-N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 実施例5のステップ6に記載したものと同様の試薬及び条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(237mg、0.624mmol)及びDIPEA(214mg、1.66mmol)を使用して、N6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例77のステップ1の生成物)(150mg、0.416mmol)を2-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体18)(116mg、0.499mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(100mg、41%)を得、TBDMSの脱保護のためにメタノール性HCl/メタノール(5/5mL)でさらに処理して、表題化合物(25mg、31.25%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ10.17 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, 1H), 8.00 ( s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.8 (bs, 1H), 3.12 (s, 6H), 3.09 (bs, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.01 (bs, 2H), 1,86-1.82 (m, 2H). LCMS: m/z = 462.20 (M+1)+. HPLC: 99.01%
[実施例125]
N-(6-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017505337
 ステップ-1:(1-(1-(2-メトキシエチル)-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネートの合成
0℃に冷却したDCM(10ml)中のN-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(実施例94のステップ-7の生成物)(500mg、1.02mmol)の溶液に、TEA(312mg、3.06mmol)を添加し、続いて塩化メシル(174mg、1.53mmol)を添加し、室温にし、3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、これを濃縮した。粗生成物を、DCM中3%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(280mg)を得た。LCMS: m/z = 569.4 (M+1) +.
ステップ-2:N-(6-(4-(アジドメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
DMF中の(1-(1-(2-メトキシエチル)-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート(280mg、0.49mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(128mg、1.97mmol)を添加し、60℃に5時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、これを濃縮して、表題化合物(粗製:220mg)を得た。LCMS: m/z = 516.4 (M+1) +.
ステップ-3:N-(6-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の合成
エタノール(5ml)中のN-(6-(4-(アジドメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(220mg、0.27mmol)の溶液に、Pd/C(50mg)を添加し、水素のバルーン圧力にて2時間撹拌し、Celite(登録商標)ベッドに通して濾過し、濾液を取り、これを濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、ジオキサンHCl/メタノール(5/5mL)でさらに処理して、所望の化合物(30mg、63.81%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ10.20 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.52-4.49 (t, 2H), 3.86-3.83 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.24-3.21 (d, 2H), 2.84-2.78 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.04-2.01 (d, 3H), 1.73-1.65 (m, 4H), (d, 1H). m/z = 490.25 (M+1) +. HPLC: 96.59%
[実施例126]
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 DMF(5mL)中のHATU(325mg、0.624mmol)及びDIPEA(178mg、1.14mmol)を使用して、6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(実施例58のステップ5の生成物)(250mg、0.685mmol)の溶液を2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体16)(120mg、0.571mmol)とカップリングさせて、所望の化合物(200mg、62.69%)を得、TBDMSの脱保護のためにメタノール性HCl/メタノール(5/5mL)でさらに処理し、分取HPLCにより精製して、表題化合物(105mg、66.49%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ10.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.74 (bs, 1H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.81-2.76 (t, 2H), 2.51 (s, 6H) 2.01-1.99 (m, 2H) ,1.91-1.71 (m, 2H). LCMS: m/z = 447.2 (M+1)+. HPLC: 97.70%
[実施例127]
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-(6-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2017505337
 DCM(20mL)中のDAST(40mg、0.25mmol)を使用して、2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(実施例126)(105mg、0.235mmol)の溶液をフッ素化して、粗生成物を得、分取HPLCにより精製して、表題化合物(8mg、8.88%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ10.45 (S, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.43 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.20 (bs, 2H), 2.93 (bs, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.33-2.22 (m, 5H). LCMS: m/z = 449.4 (M+1) +. HPLC: 90.20%.
[実施例128]
ジエチル(1-(1-メチル-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)ホスフェート
Figure 2017505337
 ピリジン(5ml)中の6-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン(実施例77のステップ-3の生成物)(250mg、0.578mmol)の溶液に、クロロリン酸ジエチル(0.2ml、1.157mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。減圧下で完全に濃縮し、DCM中2%MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(150mg、46%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ10.30 (s,1H), 9.10 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80-7.93 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.08-4.00 (m, 7H), 3.15-3.12 (m, 2H) 2.99-2.97 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.26-1.22 (t, 6H). LCMS: m/z = 569.2 (M+1)+. HPLC: 95.12%.
[実施例129]
ジエチル((1-(2-メチル-5-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ホスフェート
Figure 2017505337
 ピリジン(2ml)及びDCM(2ml)中のN-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(実施例80のステップ-6の生成物)(50mg、0.012mmol)の溶液に、クロロリン酸ジエチル(38.6mg、0.024mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。減圧下で完全に濃縮し、DCM中2%MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(40mg、76.9%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ10.23 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, 1H), 8.27 (s, 1H) 8.64 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.03-3.96 (m, 6H), 3.86 (s, 1H), 3.12-3.09 (d, 2H), 2.83-2.77 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.97-1.94 (d, 2H), 1.65-1.62 (d, 2H), 1.22-1.53 (t, 6H). LCMS: m/z = 583.3 (M+1) +. HPLC: 91.10%.
IRAK-4生化学的アッセイ
化合物を、Millipore、USA製の組換えIRAK-4キナーゼを使用するTR-FRETアッセイにおいて、IRAK-4酵素を阻害するそれらの能力について試験した。アッセイ緩衝液は、50mMのトリス-HCl pH7.5、20mMのMgCl2、1mMのEGTA、2mMのDTT、3mMのMnCl2及び0.01%のTweenであり、IRAK-4キナーゼ20.5ngをアッセイのために使用した。30分間室温で、酵素を試験化合物と予めインキュベートした後、100nMのビオチンヒストンH3(ミリポア、USA)及び20μMのATP(Sigma、USA)を含有する基質混合物を添加し、反応物を30分間インキュベートした。インキュベーション後、40mMのEDTA、1nMのEuropium-Anti-Phospho-Histone H3(Ser10)抗体(Perkin Elmer、USA)、及び20nMのSureLight Allophycocyanin-Streptavidin (Perkin Elmer、USA)を含有するストップミックスの添加によって反応を停止した。615nm及び665nmでの蛍光発光を、340nmの励起で測定し、パーセント阻害を蛍光強度の比から概算した[(F665/F615) X 10000]。化合物をまず1μM及び10μMの濃度でスクリーニングし、強力な化合物(1μMで>50%阻害)を用量応答研究のために用いた。曲線フィッティングプログラムであるGraphpad Prismソフトウェアバージョン6.01を使用して用量応答データをS字形用量応答(可変勾配)にフィットさせることによって、IC50値を概算した。
本発明の化合物を、上述されているアッセイにおいてスクリーニングし、結果(IC50)を表1に要約する。実施例の化合物のIC50値が下記で説明されており、ここで、「A」は50nM未満のIC50値を指す、「B」は50nMから100nMのIC50値範囲を指し、「C」は100nMを超えるIC50値を指す。
Figure 2017505337

Claims (28)

  1. 式(I)
    Figure 2017505337
     の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
    [式中、
    環Z1は、任意選択により置換されているヘテロアリールであり、
    環Z2は、任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロアリール、又は直接結合であり、
    R1は、アルキル、シアノ、-NRaRb、又はシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意選択により置換されている基であり、ここで置換基は、それぞれの存在について、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OCO-CH2-O-アルキル、-OP(O)(O-アルキル)2又は-CH2-OP(O)(O-アルキル)2であり、
    R2は、それぞれの存在について、独立して、アルキル又はシクロアルキルから選択される任意選択により置換されている基であり、ここで置換基は、それぞれの存在について、独立して、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシであり、
    R3は、それぞれの存在について、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、-NRaRb、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキルであり、
    Raは、水素又はアルキルであり、
    Rbは、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、-SO2-アルキル、又は任意選択により置換されているシクロアルキルであり、
    「m」及び「n」は、独立して、1又は2である]。
  2. 環Z1が5員又は6員のヘテロアリールである、請求項１に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 環Z1がテトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル及びピラゾリルである、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 環Z2が、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキル又は5員もしくは6員のヘテロアリールである、請求項１に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 環Z2がアゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジオキサニル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル及びピラゾリルである、請求項１又は４のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 環Z2が直接結合である、請求項１に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 式(IA)
    Figure 2017505337
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の式(I)の化合物
    [式中、Z2、R1、R2、R3,「m」及び「n」は、請求項１に定義されているのと同じである]。
  8. 式(IB)
    Figure 2017505337
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の式(I)の化合物
    [式中、Z2、R1、R2、R3、「m」及び「n」は、請求項１に定義されているのと同じである]。
  9. 式(IC)
    Figure 2017505337
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の式(I)の化合物
    [式中、Z2、R1、R2、R3、「m」及び「n」は、請求項1に定義されているのと同じである]。
  10. Z2が、ピラゾリル、ピリジル又はピロリジニルから選択される任意選択により置換されている基である、請求項１、４、５、７、８又は９のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
  11. R1が、任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又はアミノである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. R1が、任意選択により置換されているアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はアゼパニルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. R1が、任意選択により置換されているフェニルであり、ここで置換基がハロゲンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  14. R1がシクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  15. R1がシクロプロピル又はシクロヘキシルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. R1が-NRaRbであり、Raが水素であり、Rbが、任意選択により置換されているシクロアルキルであり、ここで置換基がヒドロキシルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  17. R2が、任意選択により置換されているアルキルであり、置換基がアルコキシである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. R2がシクロプロピル又はシクロペンチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. R3が水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-NRaRb、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキルであり、Ra及びRbが、請求項１に定義されている通りである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Figure 2017505337
    Figure 2017505337
    Figure 2017505337
    Figure 2017505337
    Figure 2017505337
    Figure 2017505337
    Figure 2017505337
    からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  21. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
  22. 医薬として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  23. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるIRAK4媒介の障害又は疾患又は状態を治療する方法。
  24. IRAK4媒介の障害又は疾患又は状態が、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患及び心血管障害からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. がん又は増殖性障害が、固形腫瘍、良性又は悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、胃、腟、卵巣、胃腫瘍、***、膀胱結腸、前立腺、膵臓、肺、頸部、精巣、皮膚、骨又は甲状腺の癌腫;肉腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化管がん、頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキン及び非ホジキン、乳癌、濾胞腺癌、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ;白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様DLBCL、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ性白血病、B細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、プラズマ細胞腫及び多発性骨髄腫から選択される血液悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. 炎症性障害が、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季結膜炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫性血液障害(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、純粋な赤血球貧血及び特発性血小板減少症)、全身性ループスエリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病)、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎臓疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎(前側及び後側)、シェーグレン症候群、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群又は微小変化型ネフローゼを含む)、慢性の肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症腎疾患、緑内障、網膜疾患、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心肥大、筋消耗、異化障害、肥満、胎児発育遅延、高コレステロール血症、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉形成不全、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、鼻副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、酸誘発肺損傷、肺高血圧症、多発ニューロパチー、白内障、全身性硬化症と併発の筋肉炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆のう炎、慢性グラフト拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、若年性関節リウマチ、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンA腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、尋常性白斑、過敏性脈管炎、じん麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性及び慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)及び変形性関節症からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
  27. がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患及び心血管障害の治療において使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  28. がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患及び心血管障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022540464A (ja) * 2019-07-10 2022-09-15 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４及びｂｔｋマルチターゲット阻害剤としてのオキサゾール化合物

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EA201691401A1 (ru) 2014-01-10 2016-11-30 Ориджин Дискавери Текнолоджиз Лимитед Индазольные соединения в качестве ингибиторов irak4
DK3805233T3 (da) 2014-01-13 2024-04-15 Aurigene Oncology Ltd (r)- og (s)-enantiomerer af n-(5-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-morpholinoxazolo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2-(2-methylpyridin-4-yl)oxazol-carboxamid som irak4-hæmmere til cancerbehandling
CN106456609A (zh) * 2014-06-20 2017-02-22 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为irak4抑制剂的取代的吲唑化合物
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
US10336707B2 (en) 2014-12-16 2019-07-02 Eudendron S.R.L. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
UY36660A (es) 2015-04-30 2016-11-30 Bayer Pharma AG Combinaciones de inhibidores de irak4
KR20180025896A (ko) * 2015-07-15 2018-03-09 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 Irak-4 저해제로서 인다졸 및 아자인다졸 화합물
ES2811136T3 (es) * 2015-08-04 2021-03-10 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de benzazol y métodos para obtener y usar los compuestos
CA2998250A1 (en) * 2015-09-11 2017-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments
WO2017108744A1 (de) * 2015-12-22 2017-06-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP3423446B1 (de) 2016-03-03 2020-09-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
ES2801800T3 (es) * 2016-04-29 2021-01-13 Bayer Pharma AG Síntesis de indazoles
BR112018072246A2 (pt) 2016-04-29 2019-02-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft síntese de indazóis
WO2017207385A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-methylindazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
AU2017273771B2 (en) * 2016-06-01 2022-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 2-substituted indazoles for the treatment and prophylaxis of autoimmune diseases
MY199070A (en) * 2016-06-01 2023-10-12 Bayer Pharma AG Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseaes in animals
US11542261B2 (en) 2016-08-17 2023-01-03 Children's Hospital Medical Center Substituted Imidazo[1,2-a]-pyridines as IRAK 1/4 and FLT3 inhibitors
US11254667B2 (en) 2016-08-17 2022-02-22 Children's Hospital Medical Center Substituted imidazo[1,2-A]pyridines as IRAK 1/4 and flt3 inhibitors
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
IL292977A (en) 2016-09-09 2022-07-01 Incyte Corp Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
KR102633530B1 (ko) 2017-03-31 2024-02-02 오리진 온콜로지 리미티드 혈액 장애를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
CA3076613A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
WO2019074809A1 (en) * 2017-10-11 2019-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. INDAZOLYL-SPIRO [2.2] PENTANE-CARBONITRILE DERIVATIVES AS LRRK2 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
EP3694331B1 (en) * 2017-10-11 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Indazolyl-spiro[2.3]hexane-carbonitrile derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP3704108B1 (en) * 2017-10-31 2024-04-24 Curis, Inc. Irak4 inhibitor in combination with a bcl-2 inhibitor for use in treating cancer
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
BR112020012997A2 (pt) 2017-12-26 2020-12-01 Kymera Therapeutics, Inc. degradadores de irak e usos dos mesmos
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
CA3090275A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Irak degraders and uses thereof
MD3755703T2 (ro) 2018-02-20 2022-10-31 Incyte Corp Derivați N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-carboxamidă și compuși înrudiți ca inhibitori HPK1 pentru tratarea cancerului
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
TW202136268A (zh) 2018-07-13 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
CN112513027B (zh) * 2018-08-17 2024-03-29 浙江海正药业股份有限公司 吲唑胺类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CN113227079A (zh) * 2018-12-25 2021-08-06 上海美悦生物科技发展有限公司 一种作为irak抑制剂的化合物
GB201904375D0 (en) * 2019-03-29 2019-05-15 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
WO2020259626A1 (zh) * 2019-06-26 2020-12-30 南京明德新药研发有限公司 作为irak4抑制剂的咪唑并吡啶类化合物
CA3147918A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Incyte Corporation Solid forms of an hpk1 inhibitor
WO2021047677A1 (zh) * 2019-09-12 2021-03-18 中国科学院上海药物研究所 一类irak4激酶抑制剂及其制备和应用
MX2022003830A (es) 2019-10-02 2022-05-12 Kainos Medicine Inc Compuesto de n-(1h-imidazol-2-il)benzamida y composicion farmaceutica que comprende el mismo como ingrediente activo.
MX2022007576A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
KR20220164008A (ko) 2020-04-04 2022-12-12 화이자 인코포레이티드 코로나바이러스 질환 2019를 치료하는 방법
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11866405B2 (en) 2020-12-10 2024-01-09 Astrazeneca Ab Substituted indazoles as IRAK4 inhibitors
CN116745294A (zh) * 2020-12-25 2023-09-12 南京明德新药研发有限公司 酰胺噁唑类化合物
WO2023088435A1 (zh) * 2021-11-19 2023-05-25 成都奥睿药业有限公司 三取代吡啶衍生物的制备及作为芳香烃受体调节物的应用
WO2023116866A1 (zh) * 2021-12-23 2023-06-29 杭州多域生物技术有限公司 一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用
CN115181066B (zh) * 2022-06-14 2023-07-14 浙江宏元药业股份有限公司 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的合成方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009011850A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
JP2010535734A (ja) * 2007-08-08 2010-11-25 メルク セローノ ソシエテ アノニム 多発性硬化症の治療のための、スフィンゴシン１−ホスフェート（ｓ１ｐ）受容体に結合する６−アミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド誘導体及び関連化合物
JP2011246389A (ja) * 2010-05-26 2011-12-08 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
JP2012509274A (ja) * 2008-11-19 2012-04-19 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害薬
JP2013531018A (ja) * 2010-07-13 2013-08-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ＩＲＡＫ４モジュレーターとしてのピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン及びチエノ［３，２ｂ］ピリミジン誘導体
WO2014003483A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Fused pyrimidine derivatives having inhibitory activity on fms kinases
JP2014500286A (ja) * 2010-12-20 2014-01-09 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｉｒａｋ阻害剤としてのインダゾリルトリアゾール誘導体

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1816529A (zh) 2003-05-01 2006-08-09 布里斯托尔-迈尔斯.斯奎布公司 用作激酶抑制剂的芳基取代的吡唑－酰胺化合物
JP5279987B2 (ja) 2003-05-20 2013-09-04 味の素株式会社 アミド誘導体
EP1628661A2 (en) 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
WO2005032493A2 (en) 2003-10-07 2005-04-14 Renovis, Inc. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
TW200628159A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp IL-12 modulatory compounds
EP2295432A1 (en) 2006-02-10 2011-03-16 TransTech Pharma Inc. Process for the preparation of aminobenzimidazole derivatives
EP2001480A4 (en) 2006-03-31 2011-06-15 Abbott Lab Indazole CONNECTIONS
NZ575410A (en) * 2006-09-07 2012-03-30 Biogen Idec Inc 2-(1H-Indazol-3-ylamino)-1H-benzimidazole derivatives
WO2008030579A2 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
KR20090094125A (ko) 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
US8110572B2 (en) 2007-07-16 2012-02-07 Abbott Laboratories Inhibitors of protein kinases
WO2010071819A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Schering Corporation Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
WO2011137219A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Schering Corporation Inhibitors of phosphoinositide dependent kinase 1 (pdk1)
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
GB201119401D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CA2907960C (en) 2013-05-22 2021-10-19 Children's Hospital Medical Center Combination therapy for mds
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
EA201691401A1 (ru) 2014-01-10 2016-11-30 Ориджин Дискавери Текнолоджиз Лимитед Индазольные соединения в качестве ингибиторов irak4
DK3805233T3 (da) 2014-01-13 2024-04-15 Aurigene Oncology Ltd (r)- og (s)-enantiomerer af n-(5-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-morpholinoxazolo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2-(2-methylpyridin-4-yl)oxazol-carboxamid som irak4-hæmmere til cancerbehandling
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
ES2811136T3 (es) 2015-08-04 2021-03-10 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de benzazol y métodos para obtener y usar los compuestos

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009011850A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
JP2010535734A (ja) * 2007-08-08 2010-11-25 メルク セローノ ソシエテ アノニム 多発性硬化症の治療のための、スフィンゴシン１−ホスフェート（ｓ１ｐ）受容体に結合する６−アミノ−ピリミジン−４−カルボキサミド誘導体及び関連化合物
JP2012509274A (ja) * 2008-11-19 2012-04-19 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害薬
JP2011246389A (ja) * 2010-05-26 2011-12-08 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
JP2013531018A (ja) * 2010-07-13 2013-08-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ＩＲＡＫ４モジュレーターとしてのピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン及びチエノ［３，２ｂ］ピリミジン誘導体
JP2014500286A (ja) * 2010-12-20 2014-01-09 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｉｒａｋ阻害剤としてのインダゾリルトリアゾール誘導体
WO2014003483A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Fused pyrimidine derivatives having inhibitory activity on fms kinases

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022540464A (ja) * 2019-07-10 2022-09-15 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４及びｂｔｋマルチターゲット阻害剤としてのオキサゾール化合物
JP7340680B2 (ja) 2019-07-10 2023-09-07 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４及びｂｔｋマルチターゲット阻害剤としてのオキサゾール化合物

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