RU2419610C2 - Композиции и способы лечения заболевания сетчатки - Google Patents

Композиции и способы лечения заболевания сетчатки Download PDF

Info

Publication number
RU2419610C2
RU2419610C2 RU2007148994/04A RU2007148994A RU2419610C2 RU 2419610 C2 RU2419610 C2 RU 2419610C2 RU 2007148994/04 A RU2007148994/04 A RU 2007148994/04A RU 2007148994 A RU2007148994 A RU 2007148994A RU 2419610 C2 RU2419610 C2 RU 2419610C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
ral
compounds
halogen atom
amino
Prior art date
Application number
RU2007148994/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007148994A (ru
Inventor
Томас А. ДЖОРДАН (US)
Томас А. ДЖОРДАН
Джон И. ДАУЛИНГ (US)
Джон И. ДАУЛИНГ
Джон Клиффорд ЧАБАЛА (US)
Джон Клиффорд ЧАБАЛА
Original Assignee
Ньюрон Системз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ньюрон Системз, Инк. filed Critical Ньюрон Системз, Инк.
Publication of RU2007148994A publication Critical patent/RU2007148994A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2419610C2 publication Critical patent/RU2419610C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится соединению формулы Ia, или фармацевтически приемлемой соли соединения Ia, где Х представляет СH; Z представляет N; Y представляет С с -NH2, присоединенной к Y; p равно 1, В представляет атом галогена; А представляет группу
Figure 00000085
и D представляет неразветвленный низший алкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы Ia и применению соединения формулы Ia при производстве лекарственного средства. Технический результат: получены новые производные хинолина, полезные при лечении заболеваний сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина в ткани сетчатки у субъекта. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 10 ил., 2 табл.

Description

Область изобретения
Данная заявка относится к композициям и способам лечения дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых касается накопления А2Е и/или липофусцина в ткани сетчатки, более конкретно к предотвращению накопления А2Е.
Уровень техники
Две формы заболевания сетчатки включают болезнь Штаргардта, которая поражает молодых совершеннолетних, и возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD), которая поражает взрослых среднего и более старшего возраста. Обе формы характеризуются прогрессирующей дегенерацией конических фоторецепторов (колбочек), находящихся в фовеальной части (центральной ямке) желтого пятна, дегенерация которого ведет к потере высокой остроты зрения в центральном поле зрения. Заболевание ассоциируется с накоплением токсичных биохимикатов, включая липофусцин, внутри пигментированных эпителиальных клеток сетчатки (RPE) и во внеклеточных друзах, где клетки RPE находятся в контакте с оболочкой Бруха. Накопление таких ретинотоксичных смесей является одним из наиболее важных известных факторов риска в этиологии AMD.
AMD начинается как "сухая форма" без сосудистых осложнений. В настоящее время неизвестны способы лечения сухой формы AMD. У одного пациента из десяти заболевание прогрессирует до формы последней стадии, известной как "влажная форма" AMD, которая характеризуется хороидальной неоваскуляризацией, которая захватывает желтое пятно и разрушает ткани сетчатки и RPE. Большинство существующих в настоящее время способов лечения влажной формы AMD подавляют рост сосудов или воспалительные процессы.
Во время нормального зрительного цикла (представленного в общих чертах на фиг.1) большая часть транс-RAL секвестируется опсиновыми белками в фоторецепторных внешних сегментированных дисковых мембранах. Этот механизм секвестирования защищает группу транс-RAL от взаимодействия с фосфатидилэтаноламином (РЕ) прежде, чем транс-RAL дегидрогеназа (RDH) превратит транс-RAL в спирт транс-ретинол. Некоторые молекулы транс-RAL избегают секвестирования, однако, и взаимодействуют с фосфатидилэтаноламином с образованием первого N-ретинилиденфосфатидилэтаноламина (АРЕ) и затем N-ретинилиден-N-ретинилфосфатидилэтаноламина (А2РЕ) в дисках фоторецепторных внешних сегментов. И А2РЕ, и транс-RAL, который избежал секвестирования, переносятся из фоторецепторных дисковых мембран АТР-связывающим кассетным трнспортером, называемым белком Rim (RmP) или ABCA4 (прежде ABCR). После этого переноса транс-RAL восстанавливается RDH до транс-ретинола и проходит через плазматическую мембрану внешнего сегмента (OS) во внеклеточное пространство, где его поглощают клетки пигментированного эпителия сетчатки (RPE).
А2РЕ поглощается лизосомами клеток RPE, когда клетки RPE поглощают фоторецепторные внешние сегменты, которые регулярно утрачиваются. Как только внутри лизосом А2РЕ необратимо превращается в А2Е, это вызывает повреждение лизосом. Повреждение лизосом отравляет клетки RPE и подрывает их способность обеспечивать биохимическую поддержку фоторецепторам сетчатки, приводя к прогрессирующей дегенерации обоих типов клеток.
Множество факторов как генетического характера, так и связанных с окружающей средой влияет на скорость накопления А2Е. Например, наследственная мутация в обеих копиях гена-транспортера ABCA4 увеличивает накопление А2Е и ведет к болезни Штаргардта у детей и молодых совершеннолетних. Форма болезни Штаргардта более позднего начала ассоциируется с мутациями ABCA4, которые являются более щадящими. Болезнь Штаргардта, по мнению многих, является формой AMD раннего начала, когда нормальное возрастное накопление А2Е ускоряется мутацией ABCA4 до достаточной степени, так что болезнь возникает на десятилетия раньше, чем обычно появляется AMD.
Что касается факторов окружающей среды, то на животных моделях хорошо установлено, что скорость образования А2Е изменяется в зависимости от воздействия света. Было показано, что жирная кислота (фосфатидилглицерин) может защищать клетки RPE от вызываемой А2Е гибели клеток и что другие факторы, относящиеся к питанию, могут влиять на прогрессирование заболевания, включая цинк (который воздействует на активность ретинолоксидоредуктазы).
Существует потребность в эффективных способах лечения сухой формы AMD и заболевания Штаргардта, которые прекращали бы прогрессирование заболевания и сохраняли или восстанавливали зрение.
Сущность изобретения
Изобретение относится к композициям и способам лечения дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина в ткани сетчатки.
В одном варианте воплощения данное изобретение относится к композициям и способам лечения дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки с этиологией, включающей накопление А2Е и/или липофусцина, путем ограничения образования цитотоксичного А2Е. Например, образование А2Е предотвращают или уменьшают путем ограничения количества несеквестированного транс-RAL, доступного для взаимодействия с фосфатидилэтаноламином (РЕ) в фоторецепторных внешних сегментах. При одном подходе терапевтическое соединение, т.е. "ловушку RAL", вводят пациенту, посредством чего лекарство конкурирует с РЕ в борьбе за транс-RAL путем формирования аддукта Шиффова основания. "Свободный RAL" определяется как RAL, который не связан с белком зрительного цикла.
В другом варианте воплощения изобретение относится к способу идентификации лекарственного средства для лечения дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопления А2Е и/или липофусцина, способ может включать введение агента-кандидата субъекту, имеющему дегенерацию желтого пятна и заболевание сетчатки, или при риске их развития и измерение образования А2Е в присутствии агента-кандидата по отношению к образованию А2Е в отсутствие агента-кандидата.
Широкое разнообразие лекарств рассматривается для применения в способах по изобретению. В некоторых вариантах воплощения ингибиторы образования А2Е включают RAL-ловушки. Например, фармакологической мишенью таких соединений RAL-ловушек является транс-RAL, который избежал секвестирования опсинами в фоторецепторных внешних сегментах. RAL-ловушки включают, например, циклические амины и пяти- и шестичленные гетероциклические амины, которые могут иметь одну или несколько пар сопряженных двойных связей и, например, могут быть ароматическими. В других вариантах воплощения RAL-ловушку вводят субъекту как препарат для местного применения для доставки с глазными каплями или через кожный пластырь.
Изобретение относится к способу лечения или профилактики дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина у субъекта, способу путем введения композиции, которая снижает уровень накопления А2Е по отношению к уровню накопления А2Е у субъекта без введения композиции. Изобретение также относится к способу лечения или профилактики дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина у субъекта, путем введения субъекту Штаргардта, которая снижает уровень образования А2Е по отношению к уровню образования А2Е у субъекта без введения композиции.
В некоторых вариантах воплощения способы по изобретению дополнительно включают диагностирования дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина у субъекта. В других вариантах воплощения способы дополнительно включают мониторинг дегенерации желтого пятна и других форм болезни сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина у субъекта.
В одном аспекте изобретение относится к введению композиции, которая содержит соединение, выбранное из бензокаина, прокаина, ортокаина, трикаина (MS222, соединение 6) и метилантранилата.
В одном аспекте способы по изобретению включают введение композиции, которая содержит соединение формулы IV
Figure 00000001
,
где Х представляет О, N(H) или S, het представляет 5- или 6-членный гетероцикл, n равно 0, 1, 2 или 3 и каждый D представляет неразветвленную низшую алкилгруппу. D могут быть одинаковыми или разными. В одном варианте воплощения D являются одинаковыми.
U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
В одном варианте воплощения каждый D представляет метил.
В некоторых вариантах воплощения заместители (U) выбраны так, что первый рКа NH2 кольца приблизительно 3,5.
В одном аспекте способы по изобретению включают введение композиции, которая содержит соединение формулы I
Figure 00000002
где W, X, Y и Z, каждый независимо, представляют N, S, О, CU или CH, и по меньшей мере один из W, X, Y и Z представляет N, n равно 0, 1, 2, 3 или 4, А представляет группу формул
Figure 00000003
или
Figure 00000004
D представляет неразветвленный низший алкил; R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил.
U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
В одном варианте воплощения совокупность W, X, Y и Z такова, что соединение содержит кольцо пиридина, пиридазина, пиразина или пиримидина.
В некоторых вариантах воплощения U представляет арил. Например, U может быть бензолом. U также может быть галоген-замещенным бензолом.
В некоторых вариантах воплощения А представляет группу формулы
Figure 00000005
.
В некоторых вариантах воплощения А представляет группу формулы
Figure 00000006
и D представляет метил.
В некоторых вариантах воплощения два соседних заместителя U соединены с образованием 5- или 6-членного необязательно замещенного кольца. Например, заместители могут быть соединены с образованием кольца бензола, образуя соединение, имеющее структуру, отвечающую формуле Ia
Figure 00000007
где X, Y и Z, каждый независимо, представляют N, S, О, CH или отсутствуют, так что по меньшей мере один из X, Y и Z представляет N, р равно 0, 1, 2 или 3, В представляет атом галогена, гидроксил, карбамоил, замещенный или незамещенный арил или амино, А представляет группу формул
Figure 00000008
или
Figure 00000009
D представляет неразветвленный низший алкил, и R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил.
Соединения формулы I могут включать
Figure 00000010
В одном варианте воплощения композиция, используемая в способах по данному изобретению, содержит соединение
Figure 00000011
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном аспекте способы по изобретению предусматривают введение композиции, которая содержит соединение формулы II или IIa
Figure 00000012
или
Figure 00000013
где Q, T и V, каждый независимо, представляют N или NH, S, O, CU или CH, так что по меньшей мере один из Q, T и V не является CU или CH; кольцо с пунктиром представляет две двойные связи внутри кольца, которые согласуются с требованиями валентности атомов и гетероатомов, присутствующих в кольце; m равно 0, 1 или 2;
А представляет группу формул
Figure 00000014
или
Figure 00000015
D представляет неразветвленный низший алкил; R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил.
U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
В одном варианте воплощения в соединениях формулы II или IIa U представляет арил. Например, U может быть бензолом. U также может быть галоген-замещенным кольцом бензола.
В некоторых вариантах воплощения в соединениях формулы II или IIa А представляет группу формулы
Figure 00000016
.
В некоторых соединениях каждый D представляет метил.
В одном варианте воплощения в соединениях формулы II или IIa Q, T и V выбраны так, что соединение содержит кольцо фурана или тиофена.
В одном варианте воплощения в соединениях формулы II или IIa U представляет низший алкил. Например, U может быть метилом.
В одном варианте воплощения в соединениях формулы II или IIa U представляет атом галогена. Например, U может быть атомом фтора или хлора.
Один пример композиции, применимой в способах по изобретению, включает соединение
Figure 00000017
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном аспекте способы по изобретению предусматривают введение композиции, которая содержит соединение формулы III
Figure 00000018
,
где L представляет связь или CH2; А представляет группу формул
Figure 00000019
D представляет неразветвленный низший алкил; R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил и k равно 0, 1, 2, 3 или 4.
U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
В некоторых вариантах воплощения в соединениях формулы III А представляет группу формулы
Figure 00000020
В некоторых соединениях каждый D представляет метил.
В некоторых вариантах воплощения в соединениях формулы III U представляет арил. Например, U может быть бензолом. В некоторых вариантах воплощения U представляет галоген-замещенное кольцо бензола.
В одном аспекте способы по изобретению предусматривают введение композиции, которая содержит соединение формулы III, где два соседних заместителя U соединены с образованием 5- или 6-членного необязательно замещенного кольца.
Например, способы по изобретению предусматривают введение композиции, которая содержит соединение формулы III, где два соседних заместителя U соединены как гетероциклическое кольцо, образуя соединение, имеющее структуру, отвечающую формуле IIIa
Figure 00000021
где L представляет ординарную связь или CH2; X, Y и Z, каждый независимо, представляют N, NH, О, S, CB, CH или отсутствуют, так что по меньшей мере один из X, Y и Z представляет N или NH, p равно 0, 1, 2 или 3, В представляет атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил или амино; А представляет группу формулы
Figure 00000022
D представляет неразветвленный низший алкил и R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил.
В одном варианте воплощения в соединении формулы IIIa конденсированное гетероциклическое кольцо является 6-членным кольцом. Например, кольцо может быть кольцом пиридина.
В одном варианте воплощения в соединении формулы IIIa конденсированное гетероциклическое кольцо является 5-членным кольцом. Например, кольцо может быть кольцом тиазола, оксазола или имидазола.
В одном варианте воплощения в соединении формулы IIIa В представляет арил. Например, В представляет бензол.
В одном варианте воплощения способы по изобретению предусматривают введение композиции, которая содержит соединение, выбранное из
Figure 00000023
,
Figure 00000024
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном аспекте способы по изобретению предусматривают введение композиции постоянно для лечения или профилактики дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина.
В одном аспекте изобретение относится к способу идентификации лекарства для лечения или профилактики дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина, путем введения лекарства-кандидата субъекту, имеющему дегенерацию желтого пятна или другие формы заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина, или при риске их развития, и измерение накопления А2Е у субъекта; где пониженное накопление А2Е в присутствии лекарства-кандидата по отношению к накоплению А2Е в отсутствие лекарства-кандидата показывает, что лекарство-кандидат является лекарством для лечения или профилактики дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина.
В другом аспекте изобретение относится к способу идентификации лекарства для лечения или профилактики дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина, путем контактирования in vitro модели зрительного цикла с лекарством-кандидатом и измерения накопления А2Е; где пониженное накопление А2Е в присутствии лекарства-кандидата по отношению к накоплению А2Е в отсутствие лекарства-кандидата показывает, что лекарство-кандидат является лекарством для лечения или профилактики дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина.
Данное изобретение относится к соединениям и их применению для лечения дегенерации желтого пятна, включая сухую форму AMD и болезнь Штаргардта, и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина. Один аспект изобретения включает соединение формулы I, Ia, II, IIa, III, IIIa или IV, где аддукт Шиффова основания указанного соединения и 11-цис-RAL обладает коэффициентом экстинкции, равным или меньше, чем у свободного 11-цис-RAL. В одном варианте воплощения пик оптической плотности аддукта Шиффова основания находится при длине волны равной или меньше, чем у свободного 11-цис-RAL.
Другой аспект изобретения касается соединения формулы IV
Figure 00000025
где Х представляет О, N(H) или S и het представляет 5- или 6-членный гетероцикл, n равно 0, 1, 2 или 3 и каждый D представляет неразветвленную низшую алкилгруппу. U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. В другом варианте воплощения каждый D представляет метил. В другом варианте воплощения рКа NH2 кольца (NH2 → NH) равен приблизительно 3,5.
Другой аспект изобретения касается соединения, представленного общей формулой I
Figure 00000026
W, X, Y и Z, каждый независимо, представляют N, S, О, CU или CH, так что по меньшей мере один из W, X, Y и Z представляет N. А представляет группу формул
Figure 00000027
D представляет неразветвленный низший алкил; R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил. U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, n равно 0, 1, 2, 3 или 4. В одном варианте воплощения соединение содержит кольцо пиридина, пиридазина, пиразина или пиримидина. В другом варианте воплощения U представляет арил. В другом варианте воплощения U представляет бензол. В другом варианте воплощения U представляет галоген-замещенный бензол. В одном варианте воплощения А представляет группу формулы
Figure 00000020
и D представляет метил. В другом варианте воплощения два соседних заместителя U соединены с образованием 5- или 6-членного необязательно замещенного кольца. В другом варианте воплощения два соседних заместителя U соединены с образованием кольца бензола, образуя соединение, имеющее структуру, отвечающую формуле Ia
Figure 00000028
где X, Y и Z, каждый независимо, представляют N, О, S, C(H) или отсутствуют, так что по меньшей мере один из X, Y и Z представляет N, p равно 0, 1, 2 или 3, В представляет атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил или амино, А представляет группу формул
Figure 00000027
D представляет неразветвленный низший алкил и R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил.
В одном варианте воплощения композиция содержит соединение, выбранное из
Figure 00000029
Figure 00000030
В дополнительном варианте воплощения соединение выбрано из
Figure 00000031
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект изобретения касается соединения, представленного формулой II или IIa
Figure 00000012
или
Figure 00000032
Q, T и V, каждый независимо, представляют N(H), S, O, CU или CH, так что по меньшей мере один из Q, T и V не является CU или CH. Кольцо с пунктиром представляет две двойные связи внутри кольца, которые согласуются с требованиями валентности атомов и гетероатомов, присутствующих в кольце; m равно 0, 1 или 2. А представляет группу формул
Figure 00000027
D представляет неразветвленный низший алкил; R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил. U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. В одном варианте воплощения U представляет арил. В другом варианте воплощения U представляет бензол. В другом варианте воплощения U представляет галоген-замещенный бензол. В одном варианте воплощения А представляет группу
Figure 00000005
В другом варианте воплощения каждый D представляет метил. В другом варианте воплощения Q, T и V выбраны так, что соединение включает кольцо фурана или тиофена. В другом варианте воплощения U представляет низший алкил. В другом варианте воплощения U представляет метил. В другом варианте воплощения U представляет атом галогена. В другом варианте воплощения U представляет атом фтора. В дополнительном варианте воплощения соединение выбрано из
Figure 00000033
и его фармацевтически приемлемых солей.
Другой аспект изобретения касается соединения, представленного общей формулой III
Figure 00000034
L представляет ординарную связь или CH2. А представляет группу
Figure 00000027
D представляет неразветвленный низший алкил; R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил. U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, k равно 0, 1, 2, 3 или 4. В одном варианте воплощения А представляет группу
Figure 00000006
В другом варианте воплощения каждый D представляет метил. В другом варианте воплощения U представляет арил. В другом варианте воплощения U представляет бензол. В другом варианте воплощения U представляет галоген-замещенный бензол. В другом варианте воплощения два соседних заместителя U соединены с образованием 5- или 6-членного необязательно замещенного кольца. В другом варианте воплощения два соседних заместителя U соединены как гетероциклическое кольцо, образуя соединение, имеющее структуру, отвечающую формуле IIIa
Figure 00000035
X, Y и Z, каждый независимо, представляют N, О, S, CB, CH или отсутствуют, так что по меньшей мере один из X, Y и Z представляет N, p равно 0, 1, 2 или 3. В представляет атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил или амино. А представляет группу
Figure 00000027
D представляет неразветвленный низший алкил и R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил. В одном варианте воплощения конденсированное гетероциклическое кольцо является 6-членным кольцом. В другом варианте воплощения конденсированное гетероциклическое кольцо является кольцом пиридина. В другом варианте воплощения конденсированное гетероциклическое кольцо является 5-членным кольцом. В другом варианте воплощения конденсированное гетероциклическое кольцо выбрано из тиазола, оксазола или имидазола. В другом варианте воплощения В представляет арил. В другом варианте воплощения В представляет бензол. В другом варианте воплощения соединение выбрано из
Figure 00000036
или его фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы I, Ia, II, IIa, III, IIIa или IV или его фармацевтически приемлемую соль, применяют в способах по изобретению. В одном варианте воплощения соединение формулы I, Ia, II, IIa, III, IIIa или IV или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами.
Приведенное выше описание поясняет весьма широко наиболее важные характерные особенности данного изобретения для того, чтобы более подробное его описание, которое следует далее, могло быть понятно, и для того, чтобы вклад изобретения в уровень техники мог быть лучше оценен. Другие объекты и характерные особенности данного изобретения станут очевидными из следующего подробного описания, сопровождаемого примерами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 представляет схему зрительного цикла.
Фиг.2 представляет схему пути реакции образования А2Е.
Фиг.3 представляет схему образования Шиффова основания.
Фиг.4а представляет видимый УФ спектр соединения 6 и RAL.
Фиг.4b представляет график образования аддукта Шиффова основания.
Фиг.5 представляет график стандартной кривой для измерения ERG ответных реакций сетчатки на экспериментальный стимул изменения интенсивности света.
Фиг.6а представляет график измерения ERG скорости адаптации к темноте ослепленной светом крысы во время анестезии и
фиг.6b представляет график измерения ERG скорости адаптации к темноте ослепленной светом крысы без анестезии.
Фиг.7 представляет график воздействия соединения 6 на ERG чувствительность к свету адаптированной к темноте крысы.
Фиг.8 представляет график, показывающий кинетику реакции RAL-соединение 8 посредством ЯМР.
Подробное описание изобретения
Данная заявка относится к составам и способам лечения дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина, например, путем ограничения образования цитотоксичного А2Е. Образование А2Е может быть предотвращено или уменьшено путем ограничения количества транс-RAL, пригодного для взаимодействия с фосфатидил-этаноламином (РЕ). Прогрессирующее накопление А2Е в клетках RPE вызывает сухую AMD. Путем количественного уменьшения накопления А2Е данное изобретение препятствует наступлению и/или прогрессированию сухой AMD. При одном подходе вводят лекарство, имеющее малые молекулы, которое конкурирует с РЕ за взаимодействие с транс-RAL, который избежал секвестирования опсинами в фоторецепторных внешних сегментах.
Как показано на фиг.2, RAL содержит альдегидную группу. Альдегидная группа стабилизирует связывание 11-цис-RAL c фоторецепторным мембранным белком, называемым опсином, образуя Шиффово основание (фиг.3) с аминокислотной боковой цепью в сайте связывания опсина. Опсин высвобождает транс-RAL из этого сайта связывания после преобразования фотоизомеризации связи 11-цис-RAL через путь второго мессенджера.
Хотя альдегидная группа на RAL является полезным молекулярным "якорем" для связывания опсина, в другом отношении она вредна по причине реакционноспособности ее Шиффова основания с другими биологическими аминами. Чтобы уменьшить этот риск, белки зрительного цикла вовлекают молекулярные механизмы в непрерывное секвестирование молекул RAL и тем самым защищают альдегидную группу от побочных химических реакций. Однако эти белковые секвестирующие механизмы не вполне достоверны. Со временем настолько много как одна молекула транс-RAL из трех избегает секвестирования белком, тогда она свободна, чтобы инициировать каскад реакций, который начинается с образования А2РЕ в фоторецепторных внешних сегментах и достигает кульминации в образовании А2Е в лизосомах клеток RPE.
Сразу после образования внутри лизосом клеток RPE А2Е ингибирует АТР-управляемый протонный насос в мембранах лизосом и вызывает повышение лизосомального рН. Повышение рН дезактивирует кислотные гидролазы и тем самым вызывает лизосомальное повреждение. Лизосомальное повреждение вызывается также детергентным действием А2Е, который солюбилизирует лизосомальные мембраны. Лизосомальное повреждение отравляет клетки RPE и подрывает их способность обеспечивать биохимическую поддержку фоторецепторам сетчатки, приводя к прогрессирующей дегенерации обоих типов клеток и ухудшению зрения.
Соединения гидроксиламина и ароматических аминов описаны в 1956 г. Hubbard как альдегидные нуклеофилы в реакциях Шиффова основания с RAL. Hubbard, J. Am. Chem. Soc. 78:4662, 1956; смотри также Rapp and Basinger, Vision Res. 22:1097, 1982, и Fowler et al., J. Photochem. Photobiol B8:183, 1991. Два таких соединения, которые имеют историю безопасного применения человеком для других целей, включают метилантранилат, натуральный продукт, найденный в винограде, и MS-222, анестетик для рыб, используемый специалистами по разведению рыбы в профессиональных целях во время манипуляций с рыбами. Однако MS-222 является фармакологически активным в сетчатке человека и не оказывает анестезирующего действия на млекопитающих.
В 1963 г. Dowling показал, что анестетики задерживают регенерацию родопсина и адаптацию к темноте у крыс. Это было первым сообщением о том, что такие малые молекулы могут модулировать зрительные характеристики сетчатки. Dowling, J. Gen. Physiol. 46:1287, 1963. В 1982 г. Rapp & Basinger показали, что некоторые анестетики для местного применения образуют Шиффовы основания с RAL и задерживают адаптацию к темноте у лягушек. Это было первым объяснением механизма химических реакций, посредством которого эти соединения модулируют зрительные характеристики сетчатки. Rapp and Basinger, Vision Res. 22:1097, 1982. В 1997 г. Bernstein и др. показали, что MS222 (6) обратимо ослабляет ночное зрение, если человек при своей профессиональной деятельности подвергается его воздействию. Это было первое сообщение о том, что одно такое соединение может абсорбироваться кожей и обратимо модулировать зрительную функцию сетчатки, причем побочные эффекты не выявлены. Bernstein et al., Am. J. Ophtalmol., 124:843, 1997.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Для удобства перед дальнейшим описанием иллюстративных вариантов воплощения здесь собраны некоторые термины, используемые в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения.
Эти определения следует понимать в свете остального раскрытия и в смысле понимания специалистом в этой области.
Артикли "а" и "an", используемые здесь по отношению к одному или более чем одному (т.е. по меньшей мере одному) грамматическому предмету артикля. Например, "элемент (с неопределенным артиклем an)" означает один элемент или более чем один элемент.
Термины "содержит", "содержащий", "включает", "включающий", "имеет" и "имеющий" используются в инклюзивном открытом смысле, означающем, что дополнительные элементы могут быть включены. Используемые здесь термины "такой как", "например," не являются ограничивающими и служат только для целей пояснения. "Включающий" и "включающий, но не ограниченный указанным" используются взаимозаменяемо.
Используемый здесь термин "или" следует понимать как означающий "и/или", если контекст не указывает явно иное.
В данном описании структурная формула соединения представляет конкретный изомер для удобства в некоторых случаях, но данное изобретение включает все изомеры, такие как геометрический изомер, оптический изомер на основе асимметричного атома углерода, стереоизомер, таутомер и тому подобное, которые структурно возможны, и смесь изомеров и не ограничивается описанием формулы для удобства, и это может быть один изомер или смесь. Следовательно, асимметричный атом углерода может присутствовать в молекуле, и оптически активное соединение, и рацемическая смесь могут присутствовать в данном соединении, но данное соединение не ограничивается ими и не включает что-либо одно. В дополнение, кристаллический полиморфизм может присутствовать, но не является ограничивающим, но любая кристаллическая форма может быть единственной или смесью кристаллических форм, или безводной, или гидратом. Далее, так называемый метаболит, который образуется путем разложения данного соединения in vivo, включен в объем данного изобретения.
Следует отметить, что структура некоторых соединений по изобретению включает асимметричные (хиральные) атомы углерода. Соответственно должно быть понятно, что изомеры, возникающие из-за такой асимметрии, включены в объем изобретения, если не указано иное. Такие изомеры могут быть получены, по существу, в чистой форме классическими методами разделения и стереохимически контролируемым синтезом. Соединения по данному изобретению могут существовать в стереоизомерной форме, поэтому могут быть получены как отдельные стереоизомеры или как смеси.
"Изомеризм" означает соединения, которые имеют идентичные молекулярные формулы, но отличаются по характеру или последовательности связывания их атомов или по расположению их атомов в пространстве. Изомеры, которые различаются по расположению их атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются "диастереоизомерами", и стереоизомеры, которые являются ненакладываемыми зеркальными отображениями друг друга, называются "энантиомерами" или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называется "хиральным центром".
"Хиральный изомер" означает соединение с по меньшей мере одним хиральным центром. Оно имеет две энантиомерные формы противоположной хиральности и может существовать или как отдельный энантиомер, или как смесь энантиомеров. Смесь, содержащая равные количества отдельных энантиомерных форм противоположной хиральности, называется "рацемической смесью". Соединение, которое имеет более чем один хиральный центр, имеет 2n-1 энантиомерных пар, где n означает число хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать или как отдельный диастереомер, или как смесь диастереомеров, называемая "диастереомерной смесью". Когда один хиральный центр присутствует, стереоизомер может быть охарактеризован по абсолютной конфигурации (R или S) хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Рассматриваемые заместители, присоединенные к хиральному центру, располагаются по рангу в соответствии с Правилом последовательности Cahn, Ingold и Prelog. (Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al, Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ 1964, 41, 116).
"Геометрические изомеры" означают диастереомеры, которые обязаны своим существованием затрудненному вращению вокруг двойных связей. Эти конфигурации дифференцированы в их наименованиях префиксами цис и транс или Z и Е, которые показывают, что группы находятся на одной или на противоположных сторонах двойной связи в молекуле, согласно правилам Cahn-Ingold-Prelog.
Кроме того, структуры и другие соединения, обсуждаемые в данной заявке, включают все их атропические изомеры. "Атропические изомеры" являются типом стереоизомера, в котором атомы двух изомеров различно расположены в пространстве. Атропические изомеры обязаны своим существованием ограниченному вращению, вызванному затрудненностью вращения больших групп вокруг центральной связи. Такие атропические изомеры обычно существуют как смесь, однако в результате последних достижений в методах хроматографии стало возможным разделять смеси двух атропических изомеров в избранных случаях.
Термины "кристаллические полиморфы" или "полиморфы" означают кристаллические структуры, в которых соединение (или его соль, или сольват) может кристаллизоваться в различных системах упаковки кристаллов, которые все имеют один и тот же элементарный состав. Различные кристаллические формы обычно имеют различные рентгенограммы, инфракрасные спектральные характеристики, температуры плавления, плотности, твердости, кристаллические формы, оптические и электрические свойства, стабильности и растворимости. Растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут сделать одну кристаллическую форму доминирующей. Кристаллические полиморфы соединений могут быть получены кристаллизацией в различных условиях.
Дополнительно соединения по данному изобретению, например соли соединений, могут существовать или в гидратированной, или негидратированной (безводной) форме, или как сольваты с молекулами другого растворителя. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.д. Неограничивающие примеры сольватов включают сольваты с этанолом, сольваты с ацетоном и т.п.
"Сольваты" означают аддитивные формы с растворителем, которые содержат или стехиометрические, или нестехиометрические количества растворителя. Такие соединения имеют тенденцию удерживать фиксированное молярное отношение молекул растворителя в твердом кристаллическом состоянии, образуя таким образом сольват. Если растворителем является вода, образуемый сольват является гидратом, когда растворителем является спирт, образуемый сольват является алкоголятом. Гидраты формируются путем объединения одной или нескольких молекул воды с одним из веществ, в которых вода остается в молекулярном состоянии как Н2О, такое сочетание способно образовывать один или несколько гидратов.
"Таутомеры" относятся к соединениям, структуры которых заметно отличаются по расположению атомов, но которые существуют в легко и быстро устанавливающемся равновесии. Следует понимать, что соединения формулы I могут быть изображены как различные таутомеры. Должно быть также понятно, что когда соединения имеют таутомерные формы, все таутомерные формы должны быть включены в объем изобретения, и наименование соединений не исключает какую-либо таутомерную форму.
Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в таутомерной форме, они также должны быть охвачены объемом данного изобретения.
Соединения, соли и пролекарства по данному изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, включая форму енола и имина и форму кето и енамина, и геометрические изомеры, и их смеси. Все такие таутомерные формы включены в объем изобретения. Таутомеры существуют как смеси таутомерного набора в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Даже несмотря на то что может быть описан один таутомер, данное изобретение включает все таутомеры данных соединений.
Таутомером является один из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и быстро превращаются из одной изомерной формы в другую. Эта реакция имеет результатом формальную миграцию атома водорода, сопровождаемую переносом соседних сопряженных двойных связей. В растворах, где таутомеризация возможна, будет достигнуто химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и рН. Общее понятие таутомеров, что они являются взаимопревращаемыми путем таутомеризаций, называется таутомеризмом.
Из различных типов таутомеризма, которые возможны, обычно наблюдаются два. В кето-енольном таутомеризме происходит одновременный сдвиг электронов и атома водорода. Таутомеризм кольцо-цепь проявляется глюкозой. Он возникает как результат взаимодействия альдегидной группы (-СНО) в молекуле сахара в виде цепи с одной из гидроксильных групп (-ОН) в той же молекуле с образованием циклической (кольцевой) формы.
Таутомеризации катализируются: основанием: 1) депротонирование; 2) образование делокализованного аниона (например, енолята); 3) протонирование в различных положениях аниона; кислотой: 1) протонирование; 2) образование делокализованного катиона; 3) депротонирование в различных положениях, соседних к катиону.
Распространенными таутомерными парами являются: кетон-енол, амид-нитрил, лактам-лактим, амид-имидный кислотный таутомеризм в гетероциклических кольцах (например, в нуклеооснованиях: гуанин, тимин и цитозин), амин-енамин и енамин-енамин. Примеры включают
Figure 00000037
Используемый здесь термин "аналог" относится к химическому соединению, которое структурно подобно другому, но немного отличается по составу (как при замещении одного атома атомом другого элемента, или в присутствии конкретной функциональной группы, или при замещении одной функциональной группы другой функциональной группой). Так, аналогом является соединение, которое подобно или сравнимо по функции и виду, но не по сруктуре или происхождению, с эталонным соединением.
Как определено здесь, термин "производное" относится к соединениям, которые имеют общую структуру ядра и замещены различными группами, как описано здесь. Например, все соединения, представленные формулой I, являются производными индола и имеют формулу I в качестве общего ядра.
Термин "биоизостера" относится к соединению, являющемуся результатом замены атома или группы атомов другим определенно подобным атомом или группой атомов. Целью биостерического замещения является создание нового соединения с биологическими свойствами, подобными свойствам родительского соединения. Биоизостерическое замещение может быть на физикохимической или топологической основе. Примеры биоизостер карбоновых кислот включают ацилсульфонимиды, тетразолы, сульфонаты и фосфонаты. Смотри, например, Patani and La Voie, Chem. Rev. 96, 3147-3176 (1996).
Выражения "парентеральное введение" и "вводимый парентерально" являются известными специалистам понятиями и включают способы введения иные, чем энтеральное и местное введение, такие как инъекции, и включают, без ограничения, внутривенные, внутримышечные, интраплевральные, внутрисосудистые, интраперикардиальные, интраартериальные, интракапсулярные, интраорбитальные, интрасердечные, интрадермальные, интраперитонеальные, трансархеальные, подкожные, субкутикулярные, интраартикулярные, субкапсулярные, субарахиноидные, интраспинальные и интрастернальные инъекции и вливания.
Термин "лечение" известен специалистам и включает подавление заболевания, расстройства или состояния у субъекта, например задержку их развития, и облегчение заболевания, расстройства или состояния, например вызывание регрессии заболевания, расстройства и/или состояния. Лечение заболевания или состояния включает облегчение по меньшей мере одного симптома конкретного заболевания или состояния, даже если лежащая в основе патофизиология не поддается воздействию.
Термин "профилактика" известен специалистам и включает предотвращение возникновения заболевания, расстройства и/или состояния у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или состоянию, но которому еще не поставлен диагноз, что он находится в таком состоянии. Профилактика состояния, относящегося к заболеванию, включает предотвращение появления состояния после того, как поставлен диагноз заболевания, но прежде, чем поставлен диагноз состояния.
"Фармацевтическая композиция" - это композиция, содержащая раскрытые соединения в форме, подходящей для введения субъекту. В предпочтительном варианте воплощения фармацевтическая композиция находится в виде объемной массы или в единичной дозированной форме. Единичная дозированная форма представляет любую из разнообразных форм, включая, например, капсулу, IV мешок, таблетку, разовый нагнетатель на аэрозольном ингаляторе или ампулу. Количество активного ингредиента (например, препарат из раскрытого соединения или его солей) в единичной дозе композиции является эффективным количеством и изменяется в соответствии с конкретным предпринимаемым лечением. Специалист в этой области будет учитывать, что иногда необходимо вносить обычные изменения в дозировку в зависимости от возраста и состояния пациента. Дозировка будет также зависеть от пути введения. Предполагаются различные пути, включая оральный, легочный, ректальный, парентеральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, интраназальный и тому подобное. Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединения по данному изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингалянты. В предпочтительном варианте воплощения активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с какими-либо консервантами, буферами или пропеллантами, которые требуются.
Термин "флаш-доза" относится к препаратам соединения, которые являются быстро дисперигирующимися дозированными формами.
Термин "немедленное высвобождение" определен как высвобождение соединения из дозированной формы в относительно короткий период времени, обычно вплоть до около 60 минут. Термин "модифицированное высвобождение" определен как включающий замедленное высвобождение, длительное высвобождение и пульсирующее высвобождение. Термин "пульсирующее высвобождение" определен как серия высвобождений лекарства из дозированной формы. Термины "замедленное высвобождение" или "длительное высвобождение" определены как непрерывное высвобождение соединения из дозированной формы в течение продолжительного периода времени.
Выражение "фармацевтически приемлемый" известно специалистам. В некоторых вариантах воплощения термин включает композиции, полимеры и другие материалы и/или дозированные формы, которые, в рамках провозглашенного медицинского заключения, являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения соразмерно с приемлемым соотношением польза/риск.
Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" известно специалистам и включает, например, фармацевтически приемлемые материалы, композиции или носители, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, принимающий участие в переносе или транспортировке какой-либо композиции из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле его совместимости с другими ингредиентами данной композиции и не наносить вреда пациенту. В некоторых вариантах воплощения фармацевтически приемлемый носитель является непирогенным. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сукроза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлоза и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как какао-масло и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, масло из семян хлопчатника, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический раствор соли; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах.
Соединения по изобретению способны к дополнительному образованию солей. Все эти формы также рассматриваются в объеме заявленного изобретения.
"Фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желательной фармакологической активностью родительского соединения.
Например, соль может быть кислотно-аддитивной солью. Одним вариантом воплощения кислотно-аддитивной соли является гидрохлорид.
Фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению могут быть синтезированы из родительского соединения, которое содержит группу основного или кислотного характера, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены при взаимодействии форм свободной кислоты или основания указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси обоих; обычно неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, является предпочтительной. Перечень подходящих солей приведен в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990). Например, соли могут включать, но без ограничения указанным, гидрохлоридные и ацетатные соли содержащих алифатический амин, содержащих гидроксиламин и содержащих имин соединений по данному изобретению.
Должно быть понятно, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают аддитивные формы указанной соли с растворителем (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), которые определены здесь.
Соединения по данному изобретению могут быть также получены как сложные эфиры, например фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Например, функциональная группа карбоновой кислоты в соединении может быть превращена в соответствующий ей сложный эфир, например метиловый, этиловый или другой сложный эфир. Также спиртовая группа в соединении может быть превращена в соответствующий ей сложный эфир, например ацетат, пропионат или другой сложный эфир.
Соединения по данному изобретению могут быть также получены как пролекарства, например фармацевтически приемлемые пролекарства. Термины "пролекарства" (в оригинале с дефисом или без) используются здесь взаимозаменяемо и относятся к какому-либо соединению, которое высвобождает активное родительское лекарство in vivo. Такие пролекарства известны для улучшения многочисленных желательных свойств фармацевтических агентов (например, растворимости, биодоступности, технологичности и т.д.), соединения по данному изобретению могут быть доставлены в форме пролекарства. Таким образом, данное изобретение, как подразумевается, охватывает пролекарства заявленных в настоящее время соединений, способы их доставки и содержащие их композиции. "Пролекарства", как подразумевается, включают любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное родительское лекарство по данному изобретению in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту. Пролекарства по данному изобретению получают модифицированием функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, чтобы модификации расщеплялись до родительского соединения или при рутинной манипуляции, или in vivo. Пролекарства включают соединения по данному изобретению, в которых гидрокси, амино, сульфгидрильная, карбокси или карбонильная группа связана с какой-либо группой так, что может быть отщеплена in vivo с образованием свободной гидроксильной, свободной амино, свободной сульфгидрильной, свободной карбокси или свободной карбонильной группы соответственно.
Примеры пролекарств включают, но без ограничения указанным, сложные эфиры (например, ацетат, диалкиламиноацетаты, формиаты, фосфаты, сульфаты и производные бензоата) и карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) функциональных гидроксигрупп, сложноэфирные группы (например, этиловых сложных эфиров, сложных эфиров морфолиноэтанола) карбоксильных функциональных групп, N-ацил-производные (например, N-ацетил)N-основания Манниха, Шиффовы основания и енаминоны функциональных аминогрупп, оксимы, ацетали, кетали и енольные сложные эфиры функциональных групп кетона и альдегида в соединениях формулы I и тому подобное, смотри Bundegaard, H., "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).
"Защитная группа" относится к группировке атомов, которая, когда присоединена к реакционноспособной группе в молекуле, маскирует, уменьшает или предохраняет эту реакционную способность. Примеры защитных групп могут быть найдены в Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991); Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) и Kocienski, Protecting Groups, (Verlag, 3rd ed. 2003).
Термин "защищающая амин группа" предполагается для обозначения функциональной группы, которая превращает амин, амид или другую азотсодержащую группу в другую химическую группу, которая является, по существу, инертной в условиях конкретной химической реакции. Защищающие амин группы предпочтительно легко и селективно удаляют с хорошим выходом в условиях, которые не влияют на другие функциональные группы молекулы. Примеры защищающих амин групп включают, но без ограничения указанным, формил, ацетил, бензил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трет-бутоксикарбонил (Вос), п-метоксибензил, метоксиметил, тозил, трифторацетил, триметилсилил (TMS), флуоренилметилоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, 1-метил-1-(4-бифенилил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, бензилоксикарбонил (CBZ), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритил и замещенные тритилгруппы, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC) и тому подобное. Другие подходящие защищающие амин группы непосредственно могут быть установлены специалистами в этой области.
Типичные защищающие гидроксил группы включают такие, которые или ацилируют, или алкилируют гидроксигруппу, такие как бензиловые и тритиловые простые эфиры, а также алкиловые простые эфиры, тетрагидропираниловые простые эфиры, триалкилсилиловые простые эфиры и аллиловые простые эфиры.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" известен специалистам и включает относительно нетоксичные аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами композиций, включающих, но без ограничения, терапевтические агенты, эксципиенты, другие материалы и тому подобное. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают те, которые получены из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота и серная кислота, и те, которые получены из органических кислот, таких как этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное. Примеры подходящих неорганических оснований для образования солей включают гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты аммония, натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия, цинка и тому подобное. Соли могут быть также образованы с подходящими органическими основаниями, включая те, которые являются нетоксичными и достаточно сильными, чтобы образовывать такие соли. С целью пояснения, класс таких органических оснований может включать моно-, ди- и триалкиламины, такие как метиламин, диметиламин и триэтиламин; моно-, ди- или тригидроксиалкиламины, такие как моно-, ди- и триэтаноламин; аминокислоты, такие как аргинин и лизин; гуанидин; N-метилглюкозамин; L-глутамин; N-метилпиперазин; морфолин; этилендиамин; N-бензилфенетиламин; (тригидроксиметил)аминоэтан и тому подобное. Смотри, например, J. Pharm. Sci. 66:1-19 T1977.
"Пациент", "субъект" или "хозяин", который должен быть подвергнут лечению данным способом, может означать или человека или другое животное, такое как приматы, млекопитающие и позвоночные.
Термин "профилактическое или терапевтическое" лечение известен специалистам и включает введение хозяину одного или нескольких данных композиций. Если их вводят до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), тогда лечение является профилактическим, т.е. оно защищает хозяина против развития нежелательного состояния, тогда как, если их вводят после проявления нежелательного состояния, лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначается для того, чтобы уменьшить, облегчить или стабилизировать существующее нежелательное состояние или его побочные эффекты).
Термины "терапевтический агент", "лекарство", "лекарственное средство" и "биоактивное вещество" известны специалистам и включают молекулы и другие агенты, которые являются биологически, физиологически или фармакологически активными веществами, которые воздействуют местно или системно на пациента или субъекта, чтобы вылечить заболевание или состояние, такое как дегенерация желтого пятна или другие формы заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина. Термины включают, без ограничения, фармацевтически приемлемые их соли и пролекарства. Такие агенты могут быть кислотного или основного характера или могут быть солями; они могут быть нейтральными молекулами, полярными молекулами или молекулярными комплексами, способными к водородному связыванию; они могут быть пролекарствами в форме простых эфиров, сложных эфиров, амидов и тому подобного, которые являются биологически активными, когда их вводят пациенту или субъекту.
Выражение "терапевтически эффективное количество" является известным в технике термином. В некоторых вариантах воплощения термин относится к количеству терапевтического агента, которое, когда заключено в полимер, создает некоторый желательный эффект при приемлемом соотношении польза/риск, применимом для какого-либо медицинского лечения. В некоторых вариантах воплощения термин относится к такому количеству, необходимому или достаточному, чтобы устранить, уменьшить или поддержать (например, предотвратить распространение) опухоль или другую мишень конкретного терапевтического режима. Эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как заболевание или состояние, подвергаемое лечению, конкретные направленные вводимые препараты, размер субъекта или тяжесть заболевания, или состояния. Обычный специалист в этой области может эмпирически определить эффективное количество конкретного соединения без необходимости чрезмерного экспериментирования. В некоторых вариантах воплощения терапевтически эффективное количество терапевтического агента для применения in vivo подобным образом будет зависеть от множества факторов, включая скорость высвобождения агента из полимерной матрицы, которая частично будет зависеть от химических и физических характеристик полимера; особенности агента; пути и способа введения и каких-либо других материалов, включенных в полимерную матрицу в дополнение к агенту.
Термин "ED50" известен специалистам. В некоторых вариантах воплощения ED50 означает дозу лекарства, которая обеспечивает 50% максимальной ответной реакции или эффекта, или, в качестве варианта, дозу, которая обеспечивает предопределенную ответную реакцию у 50% испытуемых субъектов или препаратов. Термин "LD50" известен специалистам. В некоторых вариантах воплощения LD50 означает дозу лекарства, которая является летальной для 50% испытуемых субъектов. Термин "терапевтический индекс" является известным в этой области термином, который относится к терапевтическому индексу лекарства, определяемому как LD50/ED50.
Используемый здесь термин "замещенный" означает, что один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме замещены выбранным членом из указанной группы при условии, что нормальная валентность обозначенного атома не превышена и что результатом замещения является устойчивое соединение. Когда заместителем является кето (т.е. =О), тогда на атоме замещены 2 атома водорода. Двойные связи кольца, как это используется здесь, являются двойными связями, которые образованы между двумя соседними атомами кольца (например, С=С, C=N или N=N).
Что касается каких-либо химических соединений, данное изобретение, как подразумевается, включает все изотопы атомов, встречающихся в данных соединениях. Изотопы включают такие атомы, имеющие один и тот же атомный номер, но различные массовые числа. В качестве характерного примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий и изотопы углерода включают С-13 и С-14.
Химические соединения, описанные здесь, могут иметь асимметричные центры. Соединения по данному изобретению, содержащие асимметрично замещенный атом, могут быть выделены в оптически активной и рацемической формах. Хорошо известно в технике, как получить оптически активные формы, например, путем разделения рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных материалов. Многие геометрические изомеры олефинов, C=N двойных связей и тому подобного также могут присутствовать в описанных здесь соединениях, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в данном изобретении. Цис и транс геометрические изомеры соединений по данному изобретению описаны и могут быть изолированы как смесь изомеров или как отдельные изомерные формы. Все хиральные, диастереомерные, рацемические и геометрические изомерные формы структуры имеются в виду, если конкретно не указана конкретная стереохимия или изомерная форма. Все процессы, используемые для получения соединений по данному изобретению, и получаемые в них промежуточные соединения, где свойственно, рассматриваются как часть данного изобретения. Все таутомеры показанных или описанных соединений, где свойственно, также рассматриваются как часть данного изобретения.
Когда связь к заместителю показана как пересекающая связь, соединяющая два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Когда заместитель перечислен без указания атома, посредством которого такой заместитель связан с остальной частью соединения данной формулы, тогда такой заместитель может быть связан посредством любого атома в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, но только если такие комбинации имеют результатом стабильные соединения.
Когда атом или химическая группа сопровождается подстрочным числовым диапазоном (например, С1-6), это означает, что изобретение охватывает каждое число в диапазоне, а также все промежуточные пределы. Например, "С1-6 алкил" означает, что включает алкилгруппы с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-4 и 5-6 атомами углерода.
Используемый здесь термин "алкил", как подразумевается, включает как разветвленные (например, изопропил, трет-бутил, изобутил), имеющие прямую цепь, например метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил), так и циклоалкилгруппы (например, алициклические) (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), замещенные алкилом циклоалкилгруппы и замещенные циклоалкилом алкилгруппы. Такие алифатические углеводородные группы имеют специфическое число атомов углерода. Например, С1-6 алкил, как подразумевается, включает С1, С2, С3, С4, С5 и С6 алкилгруппы. Используемый здесь термин "низший алкил" относится к алкилгруппам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода в главной углеродной цепи. "Алкил" дополнительно включает алкилгруппы, которые имеют атомы кислорода, азота, серы или фосфора, замещающие один или несколько атомов углерода главной углеродной цепи. В некоторых вариантах воплощения имеющий прямую или разветвленную цепь алкил имеет 6 или менее атомов углерода в его главной цепи (например, С1-6 для прямой цепи, С3-6 для разветвленной цепи), например четыре или менее. Подобным образом некоторые циклоалкилы имеют от трех до восьми атомов углерода в их кольцевой структуре, например пять или шесть атомов углерода в кольцевой структуре.
Термин "замещенные алкилы" относится к алкильным частям молекул, имеющим заместители, замещающие водород на одном или нескольких атомах углерода основной углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическую или гетероароматическую группу. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещенными, например, заместителями, описанными выше. Группа "алкиларил" или "аралкил" представляет алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)).
Используемый здесь термин "алкенил", как предполагается, включает углеводородные цепи или прямой, или разветвленной конфигурации, имеющие одну или несколько углерод-углеродных двойных связей, встречающихся при любом стабильном пункте вдоль цепи. Например, С2-6 алкенил, как подразумевается, включает С2, С3, С4, С5 и С6 алкенилгруппы. Примеры алкенила включают, но без ограничения указанным, этенил и пропенил.
Используемый здесь термин "алкинил", как предполагается, включает углеводородные цепи или прямой, или разветвленной конфигурации, имеющие одну или несколько углерод-углеродных тройных связей, встречающихся при любом стабильном пункте вдоль цепи. Например, С2-6 алкинил, как подразумевается, включает С2, С3, С4, С5 и С6 алкинилгруппы. Примеры алкинила включают, но без ограничения указанным, этинил и пропинил.
Кроме того, "алкил", "алкенил" и "алкинил", как предполагается, включают группы, которые являются дирадикалами, т.е. имеют два пункта присоединения. Неограничительным примером такой алкилгруппы является дирадикал -СН2СН2-, т.е. С2 алкилгруппа, которая ковалентно связана посредством каждого концевого атома углерода с остальной частью молекулы.
"Арил" включает группы с ароматичностью, включая 5- и 6-членные "неконъюгированные" или имеющие одно кольцо ароматические группы, которые могут включать от ноля до четырех гетероатомов, а также "конъюгированные" или полициклические системы с по меньшей мере одним ароматическим кольцом. Примеры арилгрупп включают бензол, фенил, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изооксазол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и тому подобное. Кроме того, термин "арил" включает полициклические арилгруппы, например трициклические, бициклические, например нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин или индолизин. Указанные арилгруппы, имеющие гетероатомы в кольцевой структуре, могут таже упоминаться как "арил гетероциклы", "гетероциклы", "гетероарилы" или "гетероароматические группы". Ароматическое кольцо может быть замещенным по одному или нескольким положениям кольца такими заместителями, как указанные выше, например галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическую, или гетероароматическую группу. Арилгруппы могут быть конденсированными или связанными мостиками с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, так что образуют мультициклическую систему (например, тетралин, метилендиоксифенил).
Термины "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" включают закрытые кольцевые структуры, например от 3- до 10- или от 4- до 7-членные кольца, которые содержат один или несколько гетероатомов. "Гетероатом" включает атомы какого-либо элемента, иного, чем углерод или водород. Примеры гетероатомов включают азот, кислород, серу и фосфор.
Гетероциклилгруппы могут быть насыщенными или ненасыщенными и включают пирролидин, оксолан, тиолан, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы и сультоны. Гетероциклические группы, такие как пиррол и фуран, могут иметь ароматический характер. Они включают конденсированные кольцевые структуры, такие как хинолин и изохинолин. Другие примеры гетероциклических групп включают пиридин и пурин. Гетероциклическое кольцо может быть замещенным при одном или нескольких положениях такими заместителями, как указанные выше, например галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил или ароматическую, или гетероароматическую группу. Гетероциклические группы могут быть также замещенными по одному или нескольким образующим атомам, например, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшей алкоксигруппой, низшей алкилтиогруппой, низшей алкиламиногруппой, низшим алкилкарбоксилом, нитро, гидроксилом, -CF3 или -CN, или тому подобными.
Используемый здесь "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду. "Противоион" используется для представления малых отрицательно заряженных частиц, таких как фторид, хлорид, бромид, иодид, гидроксид, ацетат и сульфат.
"Стабильное соединение" и "стабильная структура" указывают, что соединение является достаточно прочным, чтобы выдержать выделение и, как свойственно, очистку из реакционной смеси и приготовление препарата эффективного терапевтического агента.
"Свободное соединение" используется здесь для описания соединения в несвязанном состоянии.
"Коэффициент экстинции" является постоянной, используемой в законе Beer-Lambert, которая соотносит измеренную (в молях) концентрацию вещества и оптическую плотность вещества в растворе (насколько хорошо вещество в растворе блокирует пропускаемый пучок света от воприятия его на противоположной стороне). Он является показателем того, сколько света соединение поглощает при конкретной длине волны.
В описании формы единственного числа также влючают множественное число, если контекст четко не диктует иное. Если не определено иным образом, все используемые здесь технические и научные термины имеют те же значения, которые обычно понятны специалисту в области, к которой данное изобретение принадлежит. В случае конфликта данное описание будет контролем.
По всему описанию, где композиции описаны как имеющие, включающие или содержащие специфические компоненты, предполагается, что композиции также состоят по существу из или состоят из указанных компонентов. Подобным образом, способы или процессы описаны как имеющие, включающие или содержащие специфические стадии процесса, процессы также состоят по существу из или состоят из указанных стадий переработки. Кроме того, следует понимать, что порядок стадий или порядок осуществления конкретных действий является несущественным до тех пор, пока изобретение остается осуществимым. Более того, две или более стадий или действий могут проводиться одновременно.
"Малая молекула" - известный в технике термин. В некоторых вариантах воплощения этот термин относится к молекуле, которая имеет молекулярную массу менее чем около 2000 атомных единиц массы (а.е.м.) или менее чем около 1000 а.е.м. и даже менее чем около 500 а.е.м.
Все используемые здесь процентные доли и отношения даны по массе, если не указано иначе.
"Сетчатка" представляет область центральной нервной системы приблизительно со 150 миллионами нейронов. Она размещается на задней стороне глаза, где покоится на специализированной эпителиальной ткани, называемой пигментным эпителием сетчатки или RPE. Сетчатка инициирует первую стадию визуального распознавания путем преобразования визуального стимула в специализированных нейронах, называемых "фоторецепторами". Их синаптические отдачи перерабатываются развитыми нервными сетями в сетчатке и затем передаются в головной мозг. В сетчатке выявлено два специализированных класса фоторецепторов для работы в широком диапазоне световых условий. Фоторецепторы "палочки" преобразуют зрительные образы в сумеречных условиях и опосредуют ахроматическое зрение. Фоторецепторы "колбочки" преобразуют зрительные образы в условиях от темноты до яркого света и опосредуют и цветное зрение, и очень острое зрение.
Каждый фоторецептор обособлен в двух областях, называемых как "внешний" и "внутренний" сегмент. Внутренний сегмент представляет массу нервных клеток, содержащую ядра клеток. Внутренний сегмент существует в течение всей жизни в отсутствие заболевания сетчатки. Внешний сегмент является областью, где молекулы чувствительного к свету зрительного пигмента концентрируются в плотной совокупности собранных стопой мембранных структур. Часть внешнего сегмента обычно сбрасывается и повторно нарастает в каждодневном процессе, называемом обновлением внешнего сегмента. Сброшенные внешние сегменты поглощаются и метаболизируются клетками RPE.
"Желтое пятно" является центральной областью сетчатки, которая содержит ямку, где визуальные образы воспроизводятся длинными тонкими колбочками в простанственных подробностях ("острота зрения"). "Дегенерация желтого пятна" является формой нейродегенерации сетчатки, которая поражает желтое пятно и нарушает зрение высокой остроты в центре поля зрения. AMD начинается в "сухой форме", характеризующейся остаточными липосомальными гранулами, называемыми липофусцином, в клетках RPE и внеклеточными отложениями, называемыми "друзами". Друзы содержат продукты клеточных отходов, выделяемых клетками RPE. Липофусцин и друзы могут быть обнаружены клинически офтальмологами и количественно оценены с использованием флуоресцентных методик. Они могут быть первыми клиническими признаками дегенерации желтого пятна.
Липофусцин содержит конгломераты А2Е. Липофусцин накапливается в клетках RPE и отравляет их путем множества известных механизмов. Клетки RPE становятся отравленными, их биохимические активности снижаются, и фоторецепторы начинают дегенерировать. Внеклеточные друзы могут дополнительно подрывать клетки RPE вмешательством в снабжение их сосудистыми питательными веществами. Друзы также запускают воспалительные процессы, которые ведут к хороидальным неоваскулярным инвазиям желтого пятна у одного пациента из десяти, у которого процесс развивается до влажной формы AMD. И сухая форма, и влажная форма прогрессируют до слепоты.
"ERG" - акроним электроретинограммы, которая является измерением потенциала электрического поля, эмитируемого нейронами сетчатки во время их отклика на экспериментально определенные световые стимулы. ERG является неинвазивным измерением, которое может быть осуществлено или на живых субъектах (человеке или животном), или на хирургически изъятом у живого животного полурассеченном глазе в растворе.
Используемый здесь термин "RAL" означает ретинальдегид. Термин "ловушка RAL" означает терапевтическое соединение, которое связывает свободный RAL и тем самым удерживает RAL от конденсации Шиффова основания с мембранным фосфатидилэтаноламином (РЕ). "Свободный RAL" определен как RAL, который не связан с белком зрительного цикла. Термины "транс-RAL" и "полностью транс-RAL" используются взаимозаменяемо и означают полностью транс-ретинальдегид.
А2Е является побочным продуктом реакции комплексного биохимического пути, называемого "зрительным циклом", который работает объединенно и в клетках RPE, и в фоторецепторных внешних сегментах. В зрительном цикле повторно используется фотореакционноспособный альдегидный хромофор, называемый "ретинальдегидом", который происходит из витамина А и является существенным для зрения. В упрощенном виде зрительный цикл имеет четыре главные стадии: 1) эта превращает витамин А в RPE в альдегидный хромофор с одной фотореакционноспособной напряженной двойной связью (11-цис-RAL); 2) эта транспортирует 11-цис-RAL к сетчатке, где он связывается со специализированным фоторецепторным белком, называемым опсином; 3) свет вызывает фотоизомеризацию связи 11-цис-RAL до транс-RAL, которая инициирует высвобождение связанного RAL из сайта связывания опсина; 4) эта превращает транс-RAL (альдегид) в витамин А (спирт) и транспортирует витамин А обратно к RPE, где цикл начинается снова. Путь проиллюстрирован на фиг.1, на которой показаны клетки RPE наверху и фоторецепторные внешние сегменты ниже (помеченные "OS").
Альдегидная группа RAL способствует связыванию молекулы с опсином, формируя обратимую химическую связь с аминокислотной боковой цепью в сайте связывания опсина. Наряду с тем, что альдегидная группа на RAL является существенной для прикрепления молекулы к сайту связывания опсина, в другом отношении она вредна по причине ее склонности образовывать Шиффовы основания с другими биологическими аминами. Каскад реакций образования А2Е показан на фиг.2. Первые три реакции имеют место в фторецепторных внешних сегментах и производят промежуточный продукт, называемый А2РЕ. Сразу после образования А2РЕ отделяется в жидкой фазе и накапливается в мембранах фторецепторного внешнего сегмента. Когда клетки RPE поглощают сброшенные внешние сегменты, накопленный ими А2РЕ переходит в их лизосомы. Конечная реакция фиг.2 имеет место внутри лизосом RPE и завершает образование А2Е.
Как описано выше, дегенерация желтого пятна и другие формы заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина, можно лечить или предупреждать путем снижения количества образующегося А2Е. Применимые для этого соединения включают ловушки RAL. Ловушки RAL снижают количество образующегося А2Е, например, путем формирования ковалентной связи с RAL, который имеет исчезнувшее секвестирование. RAL, который прореагировал с соединением-ловушкой RAL, становится тем самым недоступным для взаимодействия с фосфатидидэтаноламином.
Без желания быть связанными теорией предполагается, что лечение пациента, имеющего AMD, соединением-ловушкой RAL будет уменьшать скорость образования А2Е без относительного ограничения зрительного цикла, тем самым позволяя избежать нарушения зрения, а именно ночной слепоты. По контрасту терапевтические агенты для лечения AMD, которые, как предполагается, уменьшают синтез А2Е, ограничивают скорость зрительного цикла путем конкурентного ингибирования ретиноидных связывающих сайтов белков зрительного цикла, тем самым путем уменьшения скорости оборачиваемости зрительного цикла вызывают уменьшение скорости образования А2Е. Данное изобретение уменьшает накопление А2Е без конкурентного ингибирования ретиноидных связывающих сайтов на белках зрительного цикла, которое, как известно, вызывает ночную слепоту.
В некоторых вариантах воплощения ловушкой RAL является соединение, известное как образующее обратимый аддукт Шиффова основания с RAL (фиг.3).
Ловушки RAL по изобретению включают циклические амины, а также 5- и 6-членные циклические и гетероциклические амины, которые могут иметь одну или несколько пар сопряженных двойных связей. В одном примере циклические амины являются ароматическими.
Такие соединения включают, например, ароматические амины, такие как бензокаин:
Figure 00000038
Figure 00000039
Гетероциклические соединения включают
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
Figure 00000043
Применимыми контролями для испытания эффективности ловушек RAL являются лидокаин, средства для местного обезболивания, которые не образуют Шиффова основания, действуя, таким образом, в качестве отрицательного контроля, и темнота, которая замедляет или прерывает зрительный цикл, в качестве положительного контроля.
В одном варианте воплощения соединение-ловушка RAL взаимодействует со свободным RAL в две стадии с образованием стабилизированного аддукта. Например, RAL и первичный амин соединения-ловушки RAL конденсируются с образованием аддукта Шиффова основания, и реакция внутренней циклизации образует незаряженное кольцо, которое содержит аминный азот. Это образование кольца служит для стабилизации аддукта RAL, делая диссоциацию более неблагоприятной энергетически. Это мешает свободному RAL (т.е. RAL, не связанному с опсинами или другими белками в зрительном цикле) становиться доступным для образования продуктов конденсации Шиффова основания с фосфатидилэтаноламином и тем самым предотвращает образование А2Е. Далее, как только кольцо закрывается, оно препятствует конденсации аминного азота, теперь части кольца, со второй молекулой RAL. Взаимодействие ловушки RAL со второй молекулой RAL, как представляется, является неблагоприятным, так как такое взаимодействие имело бы результатом образование аддукта, имеющего структуру, подобную А2Е, имеющего двойные группы RAL, с урезанными хвостами, который мог бы вызывать проблемы упаковки липидов в биологических мембранах и тем самым детергентность мембран. Далее, взаимодействие аминного азота со вторым RAL могло бы быть причиной того, что азот становился бы заряженным, что могло бы вызывать неблагоприятную активность, включая токсичность, такую как отравление липосомального протонного насоса в клетках RPE.
Соединения, применимые в качестве ловушек RAL, включают соединения, отвечающие формуле IV
Figure 00000044
где Х представляет О, N(H) или S, het представляет необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероцикл, n равно 0, 1, 2 или 3 и каждый D представляет неразветвленную низшую алкилгруппу. D могут быть одинаковыми или разными.
U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
В одном варианте воплощения каждый D представляет метил.
В одном варианте воплощения заместитель(заместители) (U) в кольце выбраны так, что рКа NH2 первого кольца равен приблизительно 3,5. Примеры включают следующие кольцевые системы с рКа в скобках
Figure 00000045
В одном варианте воплощения такие соединения взаимодействуют с RAL согласно механизму, отображенному на схеме 1
Схема 1
Figure 00000046
Соединения формулы IV
Figure 00000047
могут быть синтезированы из соответствующего сложного эфира:
Figure 00000048
Отображение реакции между соединением
Figure 00000049
и RAL представлено на схеме 2:
Схема 2
Figure 00000050
Соединения по изобретению включают ловушки RAL, имеющие 5- или 6-членное кольцо. Например, соединения по изобретению сохраняют абсорбционные свойства 11-цис-RAL, когда два соединения образуют аддукт Шиффова основания, т.е. так, что образование аддукта не будет ни увеличивать коэффициент экстинции выше, чем у свободного 11-цис-RAL, ни сдвигать его пиковую оптическую плотность в область более длинных волн. Без связывания теорией предполагается, что такое сохранение абсорбционных свойств будет сводить к минимуму побочное влияние на зрение лечения путем защиты 11-цис-RAL от фотоизомеризации в состоянии аддукта, тем самым сохраняя активность его хромофора, который мог бы впоследствии отсоединиться от аддукта и повторно войти в зрительный цикл, где он был бы доступен для связывания с опсином в его фотоактивном состоянии.
В некоторых вариантах воплощения ловушка RAL по изобретению представляет соединение, имеющее структуру, представленную общей формулой I
Figure 00000051
где W, X, Y и Z, каждый независимо, представляют N, S, О, CU или CH, так что по меньшей мере один из W, X, Y и Z представляет N, n равно 0, 1, 2, 3 или 4, А представляет группу формул
Figure 00000027
D представляет неразветвленный низший алкил; R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил. D могут быть одинаковыми или разными.
Заместители на цепи алкила R включают атом галогена; С1-С6 алкил, необязательно замещенный атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио; низший алкилкарбонил, где алкильная часть низшего алкилкарбонила необязательно замещена атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио; карбамоил; или низший алкилтио, где алкильная часть низшего алкилтио необязательно замещена атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио.
U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
В одном примере U представляет, например, бензол.
В некоторых соединениях А представляет группу формулы
Figure 00000052
и D представляет метил.
В некоторых соединениях U представляет замещенный галогеном бензол.
В других соединениях два заместителя U на соседних атомах углерода соединены с образованием 5- или 6-членного конденсированного кольца. Такие кольца являются необязательно замещенными группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино. В некоторых соединениях два соседних заместителя U могут образовывать бензол. Например, такие конденсированные соединения имеют структуру Ia
Figure 00000053
где X, Y и Z, каждый независимо, представляют N, S, О, CH или отсутствуют, так что по меньшей мере один из X, Y и Z представляет N, p равно 0, 1, 2 или 3, В представляет атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил или амино, А представляет группу формул
Figure 00000027
D представляет неразветвленный низший алкил и R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил.
Примеры соединений формулы I включают соединения пиридина, пиридазина, пиразина и пиримидина.
Соединения пиридазина включают
Figure 00000054
соединения пиразина включают
Figure 00000055
соединения пиримидина включают
Figure 00000056
Figure 00000057
.
Соединения формулы I или Ia включают
Figure 00000058
Figure 00000059
В некоторых вариантах воплощения ловушка RAL по изобретению представляет соединение, имеющее структуру, представленную формулой II или IIa
Figure 00000060
где Q, T и V, каждый независимо, представляют N, NH, S, O, CU или CH, так что по меньшей мере один из Q, T и V не является CU или CH; кольцо с пунктиром представляет две двойные связи внутри кольца, которые согласуются с требованиями валентности атомов и гетероатомов, присутствующих в кольце; m равно 0, 1 или 2; А представляет группу формул
Figure 00000027
где D представляет неразветвленный низший алкил; R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил. Например, R представляет С2 алкил (этил).
Заместители на цепи алкила включают атом галогена; С1-С6 алкил, необязательно замещенный атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио; низший алкилкарбонил, где алкильная часть низшего алкилкарбонила необязательно замещена атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио; карбамоил; или низший алкилтио, где алкильная часть низшего алкилтио необязательно замещена атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио.
U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. В одном варианте воплощения, например, U представляет алкил. Например, U представляет метил, этил или пропил. В одном варианте воплощения U представляет галоген. Например, U представляет хлор, фтор или бром.
В некоторых соединениях два заместителя U на соседних атомах углерода соединены с образованием 5- или 6-членного конденсированного кольца. Такие кольца являются необязательно замещенными группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино.
В одном примере U представляет арил, например бензол.
В некоторых соединениях А представляет группу
Figure 00000020
и D представляет метил.
В некоторых соединениях U представляет галоген-замещенный бензол.
Примеры включают соединения фурана и тиофена, такие как
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
и
Figure 00000066
В некоторых вариантах воплощения ловушка RAL по изобретению представляет соединение, имеющее структуру, представленную общей формулой III:
Figure 00000067
где L представляет ординарную связь или CH2; k равно 1, 2, 3 или 4; А представляет группу формул
Figure 00000027
где D представляет неразветвленный низший алкил; R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил, k равно 0, 1, 2, 3 или 4.
Заместители на цепи алкила включают атом галогена; С1-С6 алкил, необязательно замещенный атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио; низший алкилкарбонил, где алкильная часть низшего алкилкарбонила необязательно замещена атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио; карбамоил; или низший алкилтио, где алкильная часть низшего алкилтио необязательно замещена атомом галогена, циано, гидроксилом, карбамоилом, амино, формиламино, низшим алкилкарбониламино, аминосульфониламино или низшим алкилтио.
U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Примеры включают гидроксиламины и соединения алкиламина.
В некоторых соединениях А представляет группу
Figure 00000020
и D представляет метил.
В некоторых соединениях U представляет галоген-замещенный бензол.
В других соединениях два заместителя U на соседних атомах углерода соединены с образованием 5- или 6-членного конденсированного кольца. Такие кольца являются необязательно замещенными группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино. Например, такие конденсированные соединения имеют структуру IIIa
Figure 00000068
X, Y и Z, каждый независимо, представляют N, О, S, CH CB, или отсутствуют, так что по меньшей мере один из X, Y и Z представляет N, p равно 0, 1, 2 или 3, В представляет атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил или амино; А представляет группу формул
Figure 00000027
D представляет неразветвленный низший алкил, и R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил и L представляет ординарную связь или CH2.
В некоторых вариантах воплощения два соседних заместителя U образуют 6-членный конденсированный гетероцикл, например кольцо пиридина. В других вариантах воплощения два соседних заместителя U образуют 5-членный конденсированный гетероцикл. Например, два соседних заместителя U образуют кольцо тиазола. В других вариантах воплощения два соседних заместителя U образуют кольцо оксазола. В других вариантах воплощения два соседних заместителя U образуют кольцо имидазола.
Примеры соединений формул III или IIIa включают
Figure 00000069
,
Figure 00000070
Взаимодействие соединения
Figure 00000071
с RAL дает следующий конъюгат:
Figure 00000072
Включены также фармацевтически приемлемые аддитивные соли и комплексы соединений указанных выше формул. В случаях, где соединения могут иметь один или несколько хиральных центров, если не оговорено иначе, рассматриваемые здесь соединения могут быть единственным изомером или рацемической смесью стереоизомеров. Дополнительно включены пролекарства, аналоги и их производные.
Способы
Как обсуждалось выше, описанная композиция может быть введена субъекту для лечения или предотвращения дегенерации желтого мятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина. Другие заболевания, расстройства или состояния, характеризующиеся накоплением А2Е, можно лечить подобным образом.
В одном варианте воплощения соединение вводят субъекту, что снижает образование А2Е. Например, соединение может конкурировать с РЕ в реакции с транс-RAL, тем самым снижая количество образующегося А2Е. В другом варианте воплощения соединение вводят субъекту, что предотвращает накопление А2Е. Например, соединение конкурирует с РЕ в реакции с транс-RAL настолько успешно, что А2Е не образуется.
Индивидуумы, которые должны быть подвергнуты лечению, попадают в три группы: (1) те, кому клинически поставлен диагноз дегенерации желтого пятна или других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина, на основе недостаточности зрения (включая, но без ограничения, адаптацию к темноте, контрастную чувствительность и остроту), которая определена визуальным обследованием и/или электроретинографией, и/или те, которые имеют здоровую сетчатку, как показано офтальмоскопическим исследованием ткани сетчатки и RPE по поводу скоплений друз, атрофии ткани и/или флуоресценции липофусцина; (2) те, которые являются пре-симптоматическими для дегенеративного заболевания желтого пятна, но, предположительно, подвержены риску на основе аномальных результатов в каком-либо или во всех таких же измерениях, и (3) те, которые являются пре-симптоматическими, но, предположительно, подвержены риску на основе семейного анамнеза дегенеративного заболевания желтого пятна и/или генотипических результатов, показывающих одну или несколько аллелей или полиморфизмов, связанных с заболеванием. Композиции вводят местно или системно один или несколько раз в месяц, неделю или день. Дозировки могут быть выбраны, чтобы избежать побочных эффектов, в том числе на зрение при адаптации к темноте. Лечение продолжают в течение периода по меньшей мере один, три, шесть, двенадцать месяцев или более. Пациенты могут проходить проверку через один, три, шесть, двенадцать месяцев или более длительные интервалы для оценки безопасности и эффективности. Эффективность измеряют обследованием зрения и здоровья сетчатки, как описано выше.
В одном варианте воплощения субъекту ставят диагноз, что он имеет симптомы дегенерации желтого пятна, и затем вводят описанное соединение. В другом варианте воплощения субъект может быть идентифицирован как подверженный риску развития дегенерации желтого пятна (факторы риска включают анамнез курения, возраст, женский пол и семейный анамнез), и затем вводят описанное соединение. В другом варианте воплощения субъект может иметь влажную AMD на одном глазе, но сухую AMD на другом глазе, и затем вводят описанное соединение. В еще одном варианте воплощения субъекту может быть поставлен диагноз, что у него болезнь Штаргардта, и затем вводят описанное соединение. В другом варианте воплощения субъекту ставят диагноз, что у него симптомы других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина, и затем вводят соединение. В другом варианте воплощения субъект может быть идентифицирован как подверженный риску развития других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопления А2Е и/или липофусцина, и затем вводят описанное соединение. В некоторых вариантах воплощения соединение вводят профилактически. В некоторых вариантах воплощения субъекту поставлен диагноз, как имеющему заболевание на стадии до того, когда поражение сетчатки становится очевидным. Например, обнаруживают, что субъект перенес генную мутацию на АВСА4 и ему поставлен диагноз, как имеющему болезнь Штаргардта на стадии проявления офтальмологических признаков, или у субъекта обнаружены ранние изменения желтого пятна, показательные для дегенерации желтого пятна, прежде чем субъект осознает какое-либо влияние на зрение. В некоторых вариантах воплощения человек может знать, что он или она нуждается в лечении или профилактике дегенерации желтого пятна.
В некоторых вариантах воплощения субъект может находиться под наблюдением за степенью дегенерации желтого пятна. Субъект может находиться под наблюдением различными путями, такими как обследование глаз, расширенное обследование глаз, офтальмоскопическое обследование, тестирование остроты зрения и/или биопсия. Наблюдение может осуществляться в различные моменты времени. Например, субъект может находиться под наблюдением после введения соединения. Наблюдение может осуществляться через один день, одну неделю, две недели, один месяц, два месяца, шесть месяцев, один год, два года, пять лет или через какой-либо другой период времени после первого введения соединения. Субъект может быть повторно обследован. В некоторых вариантах воплощения доза соединения может быть изменена в ответ на обследование.
В некоторых вариантах воплощения раскрытые способы могут быть объединены с другими способами лечения или профилактики дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина, с такими как фотодинамическая терапия. Например, пациент может подвергаться лечению более чем одним терапевтическим методом лечения одного или нескольких заболеваний или расстройств. Например, пациент может иметь один глаз, пораженный сухой формой AMD, которую лечат соединением по изобретению, и другой глаз, пораженный влажной формой AMD, которую лечат, например, фотодинамической терапией.
В некоторых вариантах воплощения соединение для лечения или предотвращения дегенерации желтого пятна или других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина, может быть вводимым длительно. Соединение может быть вводимым ежедневно, более чем один раз в день, дважды в неделю, три раза в неделю, в течение недели, двух недель, месяца, двух месяцев, полугодия, года и/или двух лет.
Терапевтические средства могут быть введены различными путями, как описано выше. В некоторых вариантах воплощения соединение может быть введено орально в форме таблетки, капсулы, жидкости, пасты и/или порошка. В некоторых вариантах воплощения соединение может быть введено местно, например внутриглазной инъекцией. В некоторых вариантах воплощения соединение может быть введено системно в капсулированной, маскированной или иным образом инактивированной форме и активировано в глазе (например, путем фотодинамической терапии). В некоторых вариантах воплощения соединение может быть введено в форме депо так, что обеспечивают замедленное высвобождение соединения в течение периода времени, такого как часы, дни, недели и/или месяцы. Предпочтительно, соединение вводят местно как препарат глазных капель. Типичные пределы доз от 0,5 до 5 мг/100 г для препаратов для орального введения и от 0,5% до 5% растворы для препаратов глазных капель.
Соединения по изобретению предоставляют в терапевтических композициях. Соединение присутствует в количестве, которое является терапевтически эффективным, которое широко изменяется в зависимости от конкретного используемого соединения. Получение фармацевтических или фармакологических композиций должно быть известно специалистам в этой области в свете данного раскрытия. Обычно такие композиции могут быть получены как формы для инъекций или как жидкие растворы или суспензии; твердые формы, подходящие для получения раствора или суспензии в жидкости перед инъекцией; как таблетки или другие твердые формы для орального введения; капсулы, высвобождающие активное вещество со временем, или как любая другая форма, используемая в настоящее время, включая глазные капли, кремы, лосьоны, мази, формы для ингаляции и тому подобное. Композиции могут быть также доставлены посредством микроустройства, микрочастицы или губки.
По приготовлении терапевтические средства должны будут вводиться способом, совместимым с дозированным препаратом, и в таком количестве, которое является фармакологически эффективным. Препараты легко вводят в разнообразных дозированных формах, таких как тип растворов для инъекций, описанный выше, но высвобождающие лекарство капсулы и тому подобное также могут быть использованы.
В данном контексте количество активного ингредиента и объем композиции, который должен быть введен, зависят от животного-хозяина, которое должно быть подвергнуто лечению. Точные количества активного соединения, необходимые для введения, зависят от рассуждения практикующего врача и являются специфическими для каждого индивидуума.
Обычно используют минимальный объем композиции, необходимый для диспергирования активных соединений. Подходящие схемы ведения также являются изменяемыми, но должны быть типизированы путем первоначального введения соединения и отслеживания результатов и затем введения дополнительных контролируемых доз через дополнительные интервалы. Количество соединения, введенного в композицию, также зависит от желательного профиля высвобождения, концентрации соединения, необходимой для биологического эффекта, и продолжительности времени, в течение которого биологически активное вещество должно высвобождаться для лечения. В конкретных вариантах воплощения биологически активное вещество может быть смешано с полимерной матрицей при различных уровнях насыщения, в одном варианте воплощения при комнатной температуре и без необходимости органического растворителя. В других вариантах воплощения композиции могут быть приготовлены как микросферы. В некоторых вариантах воплощения соединение может быть составлено в композицию для замедленного высвобождения.
Для орального введения в форме таблетки или капсулы (например, желатиновой капсулы) активный лекарственный компонент может быть объединен с нетоксичным для орального введения фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Более того, когда это желательно или необходимо, в смесь могут быть введены подходящие связующие, лубриканты, дезинтегрирующие вещества и окрашивающие вещества. Подходящие связующие включают крахмал, смешанный силикат магния и алюминия, крахмальную пасту, желатин, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подслащиватели, природные и синтетические камеди, такие как камедь акации, трагакант или альгинат натрия, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Лубриканты, используемые в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль и тому подобное. Дезинтегрирующие вещества включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, крахмалы ксантановой камеди, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль или шипучие смеси и тому подобное. Разбавители включают, например, лактозу, декстрозу, сукрозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин.
Композиции для инъекций предпочтительно представляют собой водные изотоничные растворы или суспензии, и суппозитории преимущественно готовят из жирных эмульсий или суспензий. Композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, промоторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. В дополнение они могут также содержать другие терапевтически полезные вещества. Композиции получают в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или покрытия соответственно, и они содержат от около 0,1 до 75%, предпочтительно от около 1 до 50% активного ингредиента.
Соединения по изобретению могут быть также введены в таких дозированных формах для орального введения, как таблетки и капсулы с отсроченным и замедленным высвобождением активного ингредиента, пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, тинктуры, суспензии, сиропы и эмульсии.
Соединения по изобретению могут быть также введены местно, например непосредственно в глаз, например, как глазные капли или офтальмическая мазь. Глазные капли обычно содержат эффективное количество по меньшей мере одного соединения по изобретению и носитель, безопасный для нанесения на глаз. Например, глазные капли находятся в форме изотоничного раствора, и рН раствора доводят так, чтобы не было раздражения глаз. Во многих случаях эпителиальный барьер влияет на проникновение молекул в глаз. Поэтому большинство используемых в настоящее время офтальмических лекарств снабжают некоторой формой усилителя проникновения. Такие усилители проникновения работают, разрыхляя плотные соединения наивысших эпителиальных клеток (Burstein, 1985, Trans Ophthalmol Soc UK 104(Pt 4): 402-9; Ashton et al., 1991, J Pharmacol Exp Ther 259(2): 719-24; Green et al., 1971, Am J Ophthalmol 72(5):897-905). Наиболее широко используемым усилителем проникновения является хлорид бензалкония (Tang et al., 1994, J Pharm Sci 83(1): 85-90; Burstein et al., 1980, Invest Ophthalmol Vis Sci 19(3): 308-13, который также служит в качестве консерванта против микробиологического загрязнения. Его обычно добавляют до конечной концентрации 0,01-0,05%.
Методы скрининга
Подходящие соединения могут быть идентифицированы разнообразными методами скрининга. Например, соединение-кандидат может быть введено субъекту, который имеет дегенерацию желтого пятна и другие формы заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина, и/или подвержен риску их развития, и накопление ретинотоксичного соединения, такого как А2Е, может быть измерено. Лекарство, которое имеет результатом уменьшенное накопление ретинотоксичного соединения по сравнению с контролем (отсутствие лекарства), будет, таким образом, идентифицировано как подходящее лекарство.
В качестве варианта RAL и ткань RPE могут быть проанализированы на наличие А2Е и/или его предшественников.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Синтез соединений
Соединения по изобретению и родственные производные могут быть синтезированы способами, известными специалисту в этой области. Например, подробный способ синтеза соединения 7 описан ниже на схеме 3.
Схема 3
Figure 00000073
Смесь ацетонитрила (60 мл) и этил 2-амино-1,3-тиазол-4-карбоксилата (0,54 г, 3 ммоль) и N-фторбензолсульфонимида (3,3 г, 9 ммоль) нагревают при температуре кипения с возвращением флегмы в течение 18 часов. Цвет изменяется от желтого до красноватого. Реакционную смесь концентрируют и очищают, используя хроматографические методы: колоночная хроматография (2-5% метанол-хлороформ), преп-TLC (2% метанол-хлороформ), преп HPLC (колонка: Phenomenex Luna Phenyl-hexyl (150×4,6 мм ID, 3 мкм набивка), λ1=215 нм, скорость потока: 0,8 мл/мин, объем инъекции: 5 мл, время пробега: 31 мин, градиент подвижной фазы: А: вода w 0,1% v/v TFA; B MeCN w 0,1% v/v TFA) и преп-TLC (10% MeOH-хлороформ), до получения коричневого твердого вещества (380 мг). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 1,3 м.д. (м, 3Н, Ме) и 4,8 м.д. (м, 2Н, СН2).
Пример 2: Подтверждение Шиффова основания in vitro
Спектроскопию UV/VIS использовали для отслеживания конденсации по типу Шиффова основания RAL c первичным амином соединения по изобретению. Анализ in vitro продукта конденсации по типу Шиффова основания с RAL проводили для описанных соединений 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и результаты представлены в таблице 1.
При фазовом анализе в растворе величину λmax и свободного соединения, и продукта конденсации Шиффова основания с RAL (RAL-SBC) измеряли наряду с величиной для tau RAL-SBC. Используемый здесь термин "RAL-SBC" означает продукт конденсации Шиффова основания RAL и RAL-соединение. Фазовый анализ в растворе проводят, используя смесь 100:1 соединения и RAL, используя протоколы, известные в технике. Испытывают различные системы растворителей, включающие воду, этанол, октанол и хлороформ:метанол (различные, например, 2:1). Кинетику раствора измеряют, и, как обнаружено, она очень зависит от условий растворения. Фиг.4а и 4b показывают результаты конденсации Шиффова основания соединения 6 и RAL (100:1) в смеси хлороформ:метанол (2:1).
Твердофазный анализ конденсации Шиффова основания также проводят, используя смесь 1:1 соединения с RAL. Твердофазный анализ проводят, используя известные в технике протоколы. Смесь сушат в атмосфере азота, и реакция конденсации происходит до завершения.
Анализ липидной фазы проводят, используя известные в технике протоколы, и измеряют λmax, tau (RAL-SBC против АРЕ/А2РЕ) и конкурентное ингибирование. Липосомальные условия являются более близкими к условиям in situ.
Пример 3: величины Log P и pKa
Величины Log P показаны в таблице 1 для соединений 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Коэффициент распределения (log P) является log отношения [Хорганический]/[Хводный] для соединения Х при рН, когда Х при рН, когда Х является нейтральным, не ионизируется. Величины выше ноля означают возрастающие липофильные свойства, и ниже ноля - возрастающие гидрофильные свойства. Октанол наиболее широко используют в качестве органического растворителя. Примерами являются следующие:
Log P=2 Х в 102 раз более растворим в органическом растворителе, чем в водном;
Log P=0 Х одинаково растворим в обоих;
Log P=-2 Х в 102 раз более растворим в водном растворителе, чем в органическом.
Величины log P обычно рассчитывают алгоритмически (не измеряют экспериментально) с помощью компьютерных программ, таких как Pallas и ACDlabs. Результаты расчетов изменяются компьютерным продуктом и рассматриваются как порядок приближений величин.
Величины рКа показаны в таблице 1 для соединений 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7. Величины рКа измеряют известными в технике методами. Кислотность главной кислоты, НА, выражают химическим уравнением
Figure 00000074
которое описывается константой равновесия К. Согласно общему определению константы равновесия, К выражают как
Figure 00000075
Так как в водном растворе [H2O] будет постоянной при 55 моль·л-1, число может быть введено в новую константу Ка, определяемую как константа кислотности
Figure 00000076
Это измерение при переводе в логарифмический масштаб принимает вид рКа=-log Ка. Кислота с рКа ниже, чем 1, определена как сильная, кислота с рКа выше, чем 4, определена как слабая. Объем распределения (V) лекарства может широко изменяться в зависимости от рКа соединения. Объем распределения относится к количеству соединения в теле к концентрации соединения в крови или в плазме.
Таблица 1
Figure 00000077
Пример 4: ERG анализ адаптации к темноте
Адаптация к темноте является восстановлением зрительной чувствительности после воздействия светом. Адаптация к темноте имеет множество составляющих, включая и быстрые (нейронные) процессы, и медленный (фотохимический) процесс. Регенерация зрительного пигмента относится к медленному фотохимическому процессу. Скорости адаптации к темноте измеряют по разным причинам. Ночная слепота является результатом нарушения приспособления к темноте (потеря зрительной световой чувствительности). Возможно найти безопасную дозу для ночного зрения путем измерения эффектов лекарства на адаптированную к темноте зрительную световую чувствительность.
Электроретинограмма (ERG) является используемой мерой адаптации к темноте в обычном состоянии против состояния с введением лекарства. ERG является измерением потенциала электрического поля, эмитируемого нейронами сетчатки во время их ответной реакции на экспериментально определенный световой стимул. Более конкретно, ERG измеряет потенциалы поля сетчатки на роговице после вспышки света (например, 50 мс). Создаваемые в клетках сетчатки величины напряженности поля от 102 до 103 мкВ.
ERG является неинвазивным измерением, которое может быть осуществлено как на живых субъектах (человеке или животном), так и в растворе на полурассеченном глазе, который был хирургически изъят у живого животного. ERG требует общей анестезии, которая замедляет адаптацию к темноте и должна быть факторизована в экспериментальном проекте.
В типичном ERG анализе эксперимента адаптации к темноте каждую крысу адаптируют к темноте в течение нескольких часов для достижения стойкого состояния световой чувствительности. Крысу затем "фотоослепляют", т.е. подвергают короткому воздействию света достаточно сильного, чтобы временно резко уменьшить в сетчатке свободный 11-цис-RAL (например, 2 мин при 300 люкс). Крысу затем немедленно возвращают в темноту, чтобы инициировать адаптацию к темноте, т.е. восстановление световой чувствительности благодаря регенерации зрительного пигмента. ERG используют, чтобы измерить, как быстро крыса приспосабливается к темноте и восстанавливает световую чувствительность. Конкретно, нормированную переменную отклика определяют для световой чувствительности (смотри фиг.5).
Измерение ERG предпринимают после конкретной длительности восстановления темноты после ослепления (например, через 30 мин), определенной предварительно кинетическим анализом (смотри фиг.6а и 6b). Подбор кривой используют для расчета величины переменной чувствительности. Фиг.6а показывает восстановление с анестезией на той же крысе, включая кинетику адаптации к темноте для Y50 и σ. Более медленная адаптация наблюдается с меньшей световой чувствительностью, где Y50 достигает -4,0 и tau=22,6 мин. Фиг.6b показывает восстановление с анестезией (5 различных крыс), включая кинетику адаптации к темноте для Y50. Более быстрая адаптация наблюдается с более высокой световой чувствительностью, где Y50 достигает -5,5 и tau=9,2 мин.
Такому же принципу, как описанный выше, следуют для определения диапазона дозы. Как показано ниже на фиг.7, в протоколе ERG определения диапазона дозы соединение 6 i.p. понижает световую чувствительность адаптированных к темноте крыс зависимым от дозы образом. Влияние на зрение уменьшается после 3 часов.
Пример 5: ЯМР анализ реакций RAL
ЯМР спектроскопию используют, чтобы отследить конденсацию Шиффова основания и образование кольца RAL с первичным амином соединения по изобретению. ЯМР анализ реакций RAL осуществляли для описанных соединений 6, 8 и 9, как показано на фиг.8 и в таблице 2. Скорости конденсации в чистом хлороформе следующие: соединение 6>8>9.
Таблица 2
Figure 00000078
Пример 6: Ингибирование образования А2Е
Этот эксперимент предназначается для того, чтобы найти подтверждение концепции, что долговременное вливание i.p. соединения-ловушки RAL снижает накопление А2Е у крыс Sprague Dawley дикого типа. В этих экспериментах проводят сравнение эффективности обработки соединениями-ловушками RAL и обработки контрольными соединениями и результатов при отсутствии лечения.
Материалы и методы
Исследование проводят с крысами Sprague Dawley дикого типа. Группы обработки крыс включают, например, 8 крыс разного пола на условие обработки. Каждое животное обрабатывают по одному из следующих условий:
- контроли: (1) 13-цис-ретиноевая кислота, чтобы ингибировать ретиноидные сайты связывания белков зрительного цикла, в качестве протокольного контроля, так как такая обработка уменьшает количество свободного транс-RAL, который высвобождается и тем самым становится доступным для образования А2Е, но с нежелательными побочными эффектами ночной слепоты, и (2) коммерчески доступное соединение, известное в клинической практике для модулирования функции сетчатки у людей, и о котором из экспериментов известно, что оно образует аддукт Шиффова основания со свободным RAL как in vitro, так и in vivo на животных моделях.
- Носитель.
- Соединение.
- Необработанный.
Испытывают несколько соединений, например 4 соединения. Соединения испытывают в диапазоне доз, включающем 1, 5, 15 и 50 мг/кг. Обработку проводят ежедневно в течение 8 недель путем инъекции i.p.
Химия
В экспериментах используют различные химические службы. Например, в этих экспериментах используют коммерчески доступные соединения с листами аналитических описаний для характеристики примесей. Соединения также синтезируют. Соединения получают в количествах, достаточных для требуемого дозирования. Препараты соединения являются подходящими для применения в первоначальных исследованиях безопасности для животных, предусматривающих интраперитонеальную (i.p.) инъекцию. Определяют следующие три отличительные черты продукта реакции Шиффова основания транс-RAL с соединениями по изобретению:
- стабильность в отношении скоростей реакции,
- абсорбционные свойства, конкретно максимумы поглощения uv-vis и коэффициенты экстинции (смотри, например, фиг.5 в Rapp and Basinger, Vision Res. 22:1097, 1982) или спектральный анализ ЯМР кинетики реакции,
- величины растворимости log P и log D, например рассчитанные.
Биология и биохимия
В описанных здесь экспериментах используют различные биологические и биохимические службы. Дозу "уровня отсутствия эффекта" (NOEL) соединений по изобретению для ежедневной обработки препаратом глазных капель устанавливают, например, на кролике с применением протокола глазного раздражения и на грызуне с ERG измерением адаптации к темноте в зрительных ответных реакциях на световую стимуляцию. После обработки и перед энуклеацией глаза следующие неинвазивные анализы проводят на животных, например на кроликах:
- дегенерация PRE и фоторецепторных клеток, которую выявляют фотографией глазного дна (Karan, et al., 2005, PNAS 102:4164);
- внеклеточные друзы и внутриклеточный липофусцин, которые измеряют флуоресцентной фотографией глазного дна (Karan, et al., 2005).
Ответные реакции на свет характеризуются ERG (Weng, et al., Cell 98:13, 1999). Внутриклеточную концентрацию А2Е экстрактов клеток RPE сетчатки измеряют у всех обработанных животных после окончания протокола обработки, используя аналитическую методику, такую как те, которые описаны Karan, et al., 2005; Radu et al., 2003 и Parish et al., PNAS 95:14609, 1998. Например, в образце обработанных животных один глаз анализируют и другой глаз сохраняют для гистологического анализа (как описано ниже). У остальных животных оба глаза анализируют отдельно на образование А2Е.
В глазах после обработки, отложенных для гистологии (как описано выше), морфологию ткани сетчатки и RPE определяют гистологическими методами оптической микроскопии (Karan, et al., 2005, за исключением того, что электронную микроскопию не используют в экспериментах, описанных здесь).
Безопасность режима обработки определяют, например, используя следующее сочетание:
- ежедневное документируемое наблюдение поведения и привычек кормления животного на протяжении периода обработки;
- характеристики зрения, которые измеряют ERG в конце периода обработки;
- глазная гистология в конце периода обработки.
Включение посредством ссылки
Полное раскрытие каждого из патентных документов, включая сертификаты исправлений, документы патентной заявки, научные статьи, правительственные сообщения, сайты всемирной паутины и другие ссылки, имеющие к этому отношение, включены сюда посредством ссылки во всей их полноте для всех целей. В случае конфликта по терминологии данное описание контролирует.
Другие варианты воплощения
Хотя изобретение описано в связи с подробным его описанием, предшествующее описание предназначается для пояснения, а не для ограничения объема изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации определяются объемом прилагаемой формулы изобретения. Специалисту должно быть понятно, что различные изменения в форме и деталях могут быть сделаны, не выходя из объема изобретения, охватываемого прилагаемой формулой изобретения.

Claims (9)

1. Соединение, представленное формулой Ia:
Figure 00000079

или фармацевтически приемлемая соль соединения Ia, где
Х представляет СH;
Z представляет N;
Y представляет С с -NH2, присоединенной к Y;
р равно 1, В представляет атом галогена;
А представляет группу
Figure 00000080
; и
D представляет неразветвленный низший алкил.
2. Соединение по п.1, где В представляет хлор.
3. Соединение по п.2, где D представляет СН3.
4. Соединение по п.3, которое представляет собой
Figure 00000081

или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Фармацевтическая композиция для лечения сухой AMD и болезни Штаргардта, содержащая соединение, представленное формулой Ia:
Figure 00000082

или фармацевтически приемлемую соль соединения Ia, где
где Х представляет СН;
Z представляет N;
Y представляет С с -NH2, присоединенной к Y;
р равно 1, В представляет атом галогена;
А представляет группу
Figure 00000083
; и
D представляет неразветвленный низший алкил, и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Соединение, которое представляет собой
Figure 00000084

или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Фармацевтическая композиция для лечения сухой AMD и болезни Штаргардта, содержащая соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Применение соединения по любому из пп.1-4 или 6 в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина в ткани сетчатки у субъекта, причем указанное лекарственное средство снижает уровень накопления А2Е по отношению к уровню накопления А2Е у субъекта в отсутствии лекарственного средства.
9. Применение по п.8, где лекарственное средство содержит соединение
Figure 00000084

или его фармацевтически приемлемую соль.
RU2007148994/04A 2005-05-26 2006-05-26 Композиции и способы лечения заболевания сетчатки RU2419610C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68546005P 2005-05-26 2005-05-26
US60/685,460 2005-05-26
US72357705P 2005-10-04 2005-10-04
US60/723,577 2005-10-04

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011103741/04A Division RU2011103741A (ru) 2005-05-26 2011-02-02 Композиции и способы лечения заболевания сетчатки

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007148994A RU2007148994A (ru) 2009-07-10
RU2419610C2 true RU2419610C2 (ru) 2011-05-27

Family

ID=36928994

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007148994/04A RU2419610C2 (ru) 2005-05-26 2006-05-26 Композиции и способы лечения заболевания сетчатки
RU2011103741/04A RU2011103741A (ru) 2005-05-26 2011-02-02 Композиции и способы лечения заболевания сетчатки

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011103741/04A RU2011103741A (ru) 2005-05-26 2011-02-02 Композиции и способы лечения заболевания сетчатки

Country Status (14)

Country Link
US (12) US8940764B2 (ru)
EP (3) EP2325171B1 (ru)
JP (1) JP5042215B2 (ru)
KR (1) KR101342547B1 (ru)
CN (1) CN101321742B (ru)
AU (1) AU2006249866B2 (ru)
BR (1) BRPI0610308A8 (ru)
CA (1) CA2609659C (ru)
ES (2) ES2441873T3 (ru)
HK (1) HK1113797A1 (ru)
PL (1) PL1888548T3 (ru)
PT (1) PT1888548E (ru)
RU (2) RU2419610C2 (ru)
WO (1) WO2006127945A1 (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9707071B2 (en) 2004-11-24 2017-07-18 Contego Medical Llc Percutaneous transluminal angioplasty device with integral embolic filter
US9510930B2 (en) 2008-10-22 2016-12-06 Contego Medical, Llc Angioplasty device with embolic filter
CA2609659C (en) * 2005-05-26 2014-01-28 Neuron Systems, Inc. Azanaphthalenes, compositions and methods for treating retinal disease
EP2187880B1 (en) * 2007-09-12 2013-12-18 The Trustees of Columbia University in the City of New York Compositions and methods for treating macular degeneration
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
WO2011072141A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Neuron Systems, Inc. Compositions and methods for the treatment of macular degeneration
KR101016018B1 (ko) 2010-02-18 2011-02-23 주식회사 세코닉스 피코 프로젝터용 투사 렌즈 유닛
MX2015007916A (es) 2012-12-20 2016-04-07 Aldeyra Therapeutics Inc Peri-carbinoles.
AU2014209387B2 (en) 2013-01-23 2018-11-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Toxic aldehyde related diseases and treatment
EP2948436A4 (en) * 2013-01-25 2016-07-13 Aldeyra Therapeutics Inc NOVEL CASES IN THE TREATMENT OF MACULAR GENERATION
AU2014272620A1 (en) 2013-05-30 2015-12-10 Mor Research Applications Ltd. Compositions and methods for treatment of retinal degenerative diseases
WO2016088125A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Dvashi Zeev Compositions and methods for treatment of retinal degenerative diseases
CA2996183A1 (en) * 2015-08-21 2017-03-02 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
JP6959650B2 (ja) * 2015-08-21 2021-11-02 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド アルデヒドコンジュゲートおよびその使用
CA3016759A1 (en) 2016-02-28 2017-08-31 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of allergic eye conditions with cyclodextrins
JP7116490B2 (ja) 2016-05-09 2022-08-10 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 眼の炎症性障害および疾患の組合せ処置
AU2017317524A1 (en) * 2016-08-22 2019-02-21 Aldeyra Therapeutics, Inc. Aldehyde trapping compounds and uses thereof
WO2018039197A1 (en) * 2016-08-22 2018-03-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Aldehyde trapping compounds and methods of use thereof
KR101846730B1 (ko) 2016-11-01 2018-04-06 현대자동차주식회사 영상표시장치 마운팅 구조
US10414732B2 (en) 2017-03-16 2019-09-17 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2019075136A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS
WO2020028820A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Aldeyra Therapeutics, Inc. Topical compositions and methods of preparation and use
WO2020033344A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CN113056353B (zh) * 2018-09-25 2022-11-01 奥尔德拉医疗公司 用于治疗干眼病的调配物
US20220009893A1 (en) 2018-12-12 2022-01-13 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of reproxalap
US11932617B2 (en) 2018-12-18 2024-03-19 Zhuhai United Laboratories Co., Ltd. Compound for use in retinal diseases
WO2020198064A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof
CN113784954A (zh) 2019-05-02 2021-12-10 奥尔德拉医疗公司 多晶型化合物和其用途
US20220089542A1 (en) * 2019-05-02 2022-03-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
AU2020419515A1 (en) * 2019-12-30 2022-05-19 The National Institutes of Pharmaceutical R&D Co., Ltd. Tricyclic compound, and preparation method therefor and medical use thereof
WO2021195211A1 (en) * 2020-03-24 2021-09-30 Aldeyra Therapeutics, Inc. Quinoline compounds for treating respiratory disorders and viral infections
WO2021211625A1 (en) * 2020-04-13 2021-10-21 Aldeyra Therapeutics, Inc. Quinoline compounds for treating lung, liver, and kidney diseases, disorders, or conditions
US20230174524A1 (en) * 2020-06-17 2023-06-08 Medshine Discovery Inc. Aminopyridine compound
JP2024503325A (ja) * 2020-12-29 2024-01-25 中国医▲薬▼研究▲開▼▲発▼中心有限公司 三環式化合物、及びその調製方法、及びその医薬的使用

Family Cites Families (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2086186A (en) 1933-10-10 1937-07-06 Us Rubber Co Treatment of rubber
SU50906A1 (ru) 1935-12-20 1936-11-30 А.И. Бурляев Веретено дл пр дильных машин
GB1435721A (en) 1972-05-18 1976-05-12 Lilly Industries Ltd Benzoxazole derivatives
SU509046A1 (ru) * 1975-02-21 1984-06-23 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе Производные 2-карбэтокси-3-аминоиндола,про вл ющие противовоспалительную активность, и способ их получени
JPS6192592A (ja) 1984-10-12 1986-05-10 Norin Suisansyo Shokuhin Sogo Kenkyusho 分岐サイクロデキストリンの製造方法
US4675332A (en) 1984-12-10 1987-06-23 Warner-Lambert Company Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
GB8610981D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Quinoline amides
NZ225045A (en) 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
AU8942491A (en) 1990-10-22 1992-05-20 Bausch & Lomb Incorporated Method and composition for cleaning contact lenses
CA2054339C (en) 1990-11-02 2002-12-24 Francesco G. Salituro 3-amidoindolyl derivatives
US5668117A (en) 1991-02-22 1997-09-16 Shapiro; Howard K. Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments
US20050090553A1 (en) 1992-06-30 2005-04-28 Shapiro Howard K. Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases
US6444221B1 (en) 1992-06-30 2002-09-03 Howard K. Shapiro Methods of treating chronic inflammatory diseases using carbonyl trapping agents
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
TW401300B (en) 1992-12-25 2000-08-11 Senju Pharma Co Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
US5493027A (en) 1993-01-22 1996-02-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Anticonvulsive agents and uses thereof
JP2746832B2 (ja) 1993-05-14 1998-05-06 大鵬薬品工業株式会社 眼局所抗アレルギー剤
GB9318431D0 (en) 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5767109A (en) 1993-10-20 1998-06-16 Sanchez; Robert A. Complexing urushiols
US5576311A (en) 1994-11-30 1996-11-19 Pharmos Corporation Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
JP3297969B2 (ja) 1994-12-26 2002-07-02 ライオン株式会社 点眼剤
US5597823A (en) * 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
FR2742053B1 (fr) 1995-12-06 1998-03-06 Chauvin Lab Sa Compositions pharmaceutiques a base de mequitazine
JP3736916B2 (ja) 1996-02-19 2006-01-18 株式会社サンコンタクトレンズ 含水性ソフトコンタクトレンズの消毒用組成物とその用途
US6107300A (en) 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
AU723758B2 (en) 1996-08-01 2000-09-07 Dow Agrosciences Llc 4-substituted quinoline derivatives having fungicidal activity
EA003188B1 (ru) 1996-08-06 2003-02-27 Пфайзер Инк Замещенные пиридо- или пиримидосодержащие 6,6- или 6,7-бициклические производные
AU8330898A (en) * 1997-05-02 1998-11-27 Schering Aktiengesellschaft Substituted heterocycles and their use in medicaments
GB2327672A (en) * 1997-07-23 1999-02-03 Merck & Co Inc 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl)butanoyl-glycyl-3(S)-quinolin-3-yl-beta-alanine
AU9041198A (en) 1997-09-02 1999-03-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
KR20010041811A (ko) * 1998-03-12 2001-05-25 온토젠 코포레이션 단백질 티로신 포스파타제의 조절제
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6498154B1 (en) * 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
JP3568108B2 (ja) 1999-07-28 2004-09-22 松下電器産業株式会社 デジタル地図の位置情報伝達方法とそれを実施する装置
JP2003514019A (ja) 1999-11-15 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カルベジロールメタンスルホン酸塩
WO2001041757A1 (fr) 1999-12-10 2001-06-14 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique contenant de la cyclodextrine
US6569879B2 (en) 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
JP4748289B2 (ja) 2000-06-23 2011-08-17 ライオン株式会社 点眼剤、眼科用組成物及び吸着抑制方法
FR2827599A1 (fr) 2001-07-20 2003-01-24 Neuro3D Composes derives de quinoleine et quinoxaline,preparation et utilisations
UA83620C2 (ru) 2001-12-05 2008-08-11 Уайт Замещенные бензоксазолы и их аналоги как эстрогенные агенты
US20060014786A1 (en) 2002-05-17 2006-01-19 Rajeev Raut Opthalmic pharmaceutical compositions and methods for treating ocular inflammation
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
WO2004069157A2 (en) 2003-01-17 2004-08-19 Ophthalmic Research Associates, Inc. Combinational use of long-acting and short-acting anti-histamines for ocular allergies
US20060281821A1 (en) * 2003-03-14 2006-12-14 Krzysztof Palczewski Retinoid replacements and opsin agonists and methods for the use thereof
AU2004229291A1 (en) 2003-04-18 2004-10-28 Advanced Medicine Research Institute Remedies for diseases to be applied to eye
US20060111318A1 (en) 2003-04-18 2006-05-25 Advanced Medicine Research Institute Agent for treating eye diseases
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US20040235892A1 (en) 2003-05-22 2004-11-25 Yujia Dai Indazole and benzisoxazole kinase inhibitors
US7083803B2 (en) 2003-09-19 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
JP2005132834A (ja) 2003-10-09 2005-05-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キノリン誘導体
KR101163800B1 (ko) * 2003-10-15 2012-07-09 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 신규 인다졸 유도체
KR20060123208A (ko) 2003-10-27 2006-12-01 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 피라진 유도체 및 이의 약학적 용도
EP1689397A4 (en) 2003-11-20 2007-06-20 Othera Pharmaceuticals Inc IMPROVING MACULAR DEGENERATION AND OTHER OPHTHALMIC DISEASES
JP2005187407A (ja) 2003-12-25 2005-07-14 Lion Corp アレルギー眼疾患用眼科組成物
US20050197292A1 (en) 2004-01-30 2005-09-08 Glennda Smithson Compositions and methods for treating T-cell mediated pathological conditions
US20080176952A1 (en) 2004-02-17 2008-07-24 Rando Robert R Management of Ophthalmologic Disorders, Including Macular Degeneration
US20050234018A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Allergan, Inc. Drug delivery to the back of the eye
JP2006008568A (ja) 2004-06-24 2006-01-12 Cyclochem:Kk ＩｇＥ抗体抑制剤および食品
WO2006002473A1 (en) 2004-07-02 2006-01-12 Adelaide Research & Innovation Pty Ltd Method of controlling damage mediated by alpha, beta-unsaturated aldehydes
FR2875409B1 (fr) 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
CN101048384A (zh) 2004-10-28 2007-10-03 默克公司 促代谢型谷氨酸盐受体的嘧啶和喹啉增效剂
US20100160304A1 (en) 2005-01-19 2010-06-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Aromatic sulfone compound as aldosterone receptor modulator
TW200640443A (en) 2005-02-23 2006-12-01 Alcon Inc Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors
WO2006122183A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Cytophil, Inc. Injectable hydrogels and methods of making and using same
CA2609659C (en) 2005-05-26 2014-01-28 Neuron Systems, Inc. Azanaphthalenes, compositions and methods for treating retinal disease
WO2007077783A1 (ja) 2005-12-27 2007-07-12 Lion Corporation ソフトコンタクトレンズ用組成物及び吸着抑制方法
US7842312B2 (en) 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
US20070297981A1 (en) 2006-01-25 2007-12-27 Ousler George W Iii Formulations and methods for treating dry eye
JP4466875B2 (ja) 2006-04-05 2010-05-26 ライオン株式会社 ソフトコンタクトレンズ用点眼剤
CA2683756A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Prana Biotechnology Limited Method of treatment of age-related macular degeneration(amd)
JP5194218B2 (ja) 2006-06-05 2013-05-08 株式会社メニコンネクト 含水性コンタクトレンズの保存方法ならびに該保存方法により保存された含水性コンタクトレンズ
AU2007280984A1 (en) 2006-07-25 2008-02-07 Envivo Pharmaceutical Inc. Quinoline derivatives
JP2010500406A (ja) 2006-08-14 2010-01-07 シェーリング コーポレイション ５−（１（ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリン］−４−オキサゾールカルボキサミドの塩
KR101468053B1 (ko) 2006-08-31 2014-12-02 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물의 고용체를 포함하는 약물 전달 시스템
US8158609B1 (en) 2006-11-02 2012-04-17 Novartis Ag Use of cyclodextrins as an active ingredient for treating dry AMD and solubilizing drusen
US20080241256A1 (en) 2007-03-30 2008-10-02 Liisa Kuhn Targeted active agent delivery system based on calcium phosphate nanoparticles
US20090118503A1 (en) 2007-06-20 2009-05-07 Kevin Sprott Faah inhibitors
RU2014151622A (ru) 2007-10-05 2015-08-20 Акусела Инк. Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
RU2565448C2 (ru) 2008-02-11 2015-10-20 Юниверсити Оф Вашингтон Способы лечения и предупреждения обусловленной возрастом дисфункции сетчатки
WO2010019606A1 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazoles, benzthiazoles and related analogs as sirtuin modulators
AU2009308483C1 (en) 2008-10-22 2014-01-23 Acucela, Inc. Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
EP2358660A2 (en) 2008-11-11 2011-08-24 Novartis AG Salts of fingolimod
WO2010107525A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of ketotifen and methods of use
WO2010133672A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Clanotech Ab Derivatives of quinoline-3-carboxylic acid and their medical use
CA2764473A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of fluticasone and methods of use
WO2010148351A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Rhodanines and related heterocycles as kinase inhibitors
EP2477594A4 (en) 2009-07-15 2013-03-13 Univ Vanderbilt ISOKETAL CATCHER AND TREATMENT OF DISEASES WITH OXIDATIVE INJURY
TWI492769B (zh) 2009-09-23 2015-07-21 Alcon Res Ltd 可注射的水性眼用組成物及其使用之方法
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
WO2011072141A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Neuron Systems, Inc. Compositions and methods for the treatment of macular degeneration
JPWO2011078204A1 (ja) 2009-12-24 2013-05-09 浜理薬品工業株式会社 高脂血症の予防または治療剤、および抗疲労剤
BR112012021086A2 (pt) 2010-02-26 2016-05-17 Xenon Pharmaceuticals Inc composições farmacêuticas de composto espiro-oxindole para administração tópica e seu uso como agentes terapêuticos
US8575221B2 (en) 2010-03-17 2013-11-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of dimethylcurcumin
CN103189359A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的光学活性酸盐
BR112013017943A2 (pt) 2011-01-12 2018-12-18 Array Biopharma Inc benzoazepinas substituídas como moduladores receptores do tipo toll
WO2012100142A2 (en) 2011-01-20 2012-07-26 Cornell University Treatments for retinal disorders
EP2670439B1 (en) 2011-01-31 2019-03-13 PVAC Medical Technologies Ltd. Active principle for mitigating undesired medical conditions
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
WO2015187942A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Case Western Reserve University Compositions and methods of treating diabetic retinopathy
US20130190500A1 (en) 2011-12-12 2013-07-25 Neuron Systems, Inc. Process to prepare 6-chloro-3-amino-2-(2-hydroxypropyl)-1-azanaphthalene
US20130165419A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Insite Vision Incorporated Combination anti-inflammatory ophthalmic compositions
GB201200192D0 (en) 2012-01-06 2012-02-22 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Methotrexate composition
MX367879B (es) 2012-08-01 2019-09-10 Lewis And Clark Pharmaceuticals Inc N-alquil 2-(disustituido)alquiladenosin-5-uronamidas como agonistas a2a.
CN104884049A (zh) 2012-11-08 2015-09-02 克莱尔塞德生物医学股份有限公司 用于在人类受试者中治疗眼部疾病的方法和装置
MX2015007916A (es) 2012-12-20 2016-04-07 Aldeyra Therapeutics Inc Peri-carbinoles.
CN105073138B (zh) 2013-01-23 2018-06-05 塞姆努尔药物公司 包含不溶性皮质类固醇和可溶性皮质类固醇的药物制剂
AU2014209387B2 (en) 2013-01-23 2018-11-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Toxic aldehyde related diseases and treatment
EP2948436A4 (en) 2013-01-25 2016-07-13 Aldeyra Therapeutics Inc NOVEL CASES IN THE TREATMENT OF MACULAR GENERATION
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
US9713330B1 (en) 2013-03-15 2017-07-25 Deuteria Agrochemicals, Llc Deuterium-enriched aldehydes
WO2015002893A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Clearance of bioactive lipids from membrane structures by cyclodextrins
WO2015198350A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Synergia Bio Sciences Private Limited A pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion
NO2721710T3 (ru) 2014-08-21 2018-03-31
JP2017527614A (ja) 2014-09-02 2017-09-21 ブピンダー シン 重水素化又は非重水素化分子及び医薬製剤
TW201628622A (zh) 2014-11-17 2016-08-16 製藥公司 Tlr抑制劑與布魯頓氏(bruton's)酪胺酸激酶抑制劑之組合
WO2016085939A2 (en) 2014-11-24 2016-06-02 Case Western Reserve University Compounds and methods of treating ocular disorders
KR102643609B1 (ko) 2015-04-15 2024-03-05 베이진 엘티디 B-raf 키나아제 억제제의 말레에이트 염, 결정질 형태, 제조방법, 및 이의 용도
JP6959650B2 (ja) 2015-08-21 2021-11-02 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド アルデヒドコンジュゲートおよびその使用
CA2996183A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
CA3016759A1 (en) 2016-02-28 2017-08-31 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of allergic eye conditions with cyclodextrins
JP7116490B2 (ja) 2016-05-09 2022-08-10 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 眼の炎症性障害および疾患の組合せ処置
US11865113B2 (en) 2016-06-06 2024-01-09 Lipidio Pharmaceuticals Inc. Methods of treating a patient afflicted with non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
WO2018039197A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Aldehyde trapping compounds and methods of use thereof
AU2017317524A1 (en) 2016-08-22 2019-02-21 Aldeyra Therapeutics, Inc. Aldehyde trapping compounds and uses thereof
MX2019003623A (es) 2016-09-28 2019-09-23 Medicon Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de afecciones oftalmicas.
SG11201901995TA (en) 2016-10-05 2019-04-29 Mitobridge Inc Crystalline and salt forms of ppar agonist compounds
US10414732B2 (en) 2017-03-16 2019-09-17 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2019075136A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS
WO2020018498A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Aldeyra Therapeutics, Inc. Cyclodextrin formulations
WO2020028820A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Aldeyra Therapeutics, Inc. Topical compositions and methods of preparation and use
WO2020033344A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CN113056353B (zh) 2018-09-25 2022-11-01 奥尔德拉医疗公司 用于治疗干眼病的调配物
WO2020072621A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Aldeyra Therapeutics, Inc. Contact lens solutions and kits
JP2022511030A (ja) 2018-12-05 2022-01-28 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 注射可能な製剤
WO2020198064A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof
US20220089542A1 (en) 2019-05-02 2022-03-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
CN113784954A (zh) 2019-05-02 2021-12-10 奥尔德拉医疗公司 多晶型化合物和其用途
WO2021195211A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Aldeyra Therapeutics, Inc. Quinoline compounds for treating respiratory disorders and viral infections
JP2023526016A (ja) 2020-05-13 2023-06-20 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 医薬製剤およびその使用
JP2023529840A (ja) 2020-06-04 2023-07-12 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ドライアイ疾患バイオマーカーおよび処置するための該バイオマーカーの使用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Snell et al: "Novel structure having antagonist actions at both the glycine site of the N-methyl-D-Aspartate receptor and neuronal voltage-sensitive sodium channels: biochemical, elektrophysiological and behavioral characterization", THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol.292, pp.215-217, 2000. *

Also Published As

Publication number Publication date
US8940764B2 (en) 2015-01-27
US9896419B2 (en) 2018-02-20
CN101321742B (zh) 2012-08-29
US20210269402A1 (en) 2021-09-02
US8940721B2 (en) 2015-01-27
JP2008542291A (ja) 2008-11-27
HK1113797A1 (en) 2008-10-17
CN101321742A (zh) 2008-12-10
US10913722B2 (en) 2021-02-09
US20090182009A1 (en) 2009-07-16
RU2007148994A (ru) 2009-07-10
EP2325171B1 (en) 2013-10-09
EP2325171A1 (en) 2011-05-25
BRPI0610308A8 (pt) 2017-04-25
CA2609659C (en) 2014-01-28
US9650342B2 (en) 2017-05-16
ES2393768T3 (es) 2012-12-27
US7973025B2 (en) 2011-07-05
US20110263645A1 (en) 2011-10-27
US11724987B2 (en) 2023-08-15
RU2011103741A (ru) 2012-08-10
PT1888548E (pt) 2012-10-30
US10202348B2 (en) 2019-02-12
US20150209333A1 (en) 2015-07-30
BRPI0610308A2 (pt) 2010-11-09
US20170320829A1 (en) 2017-11-09
US20190210971A1 (en) 2019-07-11
US20070135481A1 (en) 2007-06-14
US9364471B2 (en) 2016-06-14
WO2006127945A1 (en) 2006-11-30
US20160168098A1 (en) 2016-06-16
EP1888548A1 (en) 2008-02-20
EP2336117A1 (en) 2011-06-22
KR20080081806A (ko) 2008-09-10
PL1888548T3 (pl) 2013-01-31
US20230041335A1 (en) 2023-02-09
ES2441873T3 (es) 2014-02-06
US9265759B2 (en) 2016-02-23
AU2006249866A1 (en) 2006-11-30
US20240174614A1 (en) 2024-05-30
KR101342547B1 (ko) 2013-12-17
US20150209345A1 (en) 2015-07-30
US20180194733A1 (en) 2018-07-12
JP5042215B2 (ja) 2012-10-03
AU2006249866B2 (en) 2011-10-13
EP1888548B1 (en) 2012-08-22
CA2609659A1 (en) 2006-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2419610C2 (ru) Композиции и способы лечения заболевания сетчатки
ES2758554T3 (es) Aminoácidos gama para tratamiento de trastornos oculares
US6667328B2 (en) Therapeutic agents for diabetes
MX2007014652A (en) Compositions and methods of treating retinal disease
JP5792318B2 (ja) ブロムフェナク有機塩、ならびにその製造方法、組成物および使用
AU2017201162A1 (en) Compounds and methods of treating ocular disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner