KR101162482B1 - 아미노알콕시 아릴술폰아미드 화합물 및 ５-ｈｔ６ 리간드로서의 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규한 아미노알콕시 아릴술폰아미드 화합물, 그의 유도체, 그의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규한 화합물, 그의 유도체, 그의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 5-HT6 수용체 기능에 관련된 다양한 장애의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 또한 다양한 중추 신경계 장애, 혈액 장애, 섭식 장애, 통증 관련 질환, 호흡기계 질환, 비뇨생식기계 장애, 심혈관 질환 및 암의 치료에 유용하다.
아미노알콕시 아릴술폰아미드 화합물, 중추 신경계 장애, 5-HT6 수용체

Description

아미노알콕시 아릴술폰아미드 화합물 및 ５-ＨＴ６ 리간드로서의 그의 용도{Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as ５-ＨＴ６ ligands}
본 발명은 화학식 (I)의 신규한 아미노알콕시 아릴술폰아미드 화합물, 그의 유도체, 그의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것이다.
Figure 112009074418445-pct00001
본 발명은 또한 상기 신규한 화합물, 그의 유도체, 그의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
이들 화합물은 5-HT6 수용체 기능에 관련된 다양한 장애의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 또한 다양한 중추 신경계 장애, 혈액 장애, 섭식 장애, 통증 관련 질환, 호흡기계 질환, 비뇨생식기계 장애, 심혈관 질환 및 암의 치료에 유용하다.
불안, 우울증, 운동 장애 등과 같은 다양한 중추 신경계 장애는, 신경 전달 물질 5-히드록시트립타민 (5-HT) 또는 세로토닌의 장애와 관련된다고 알려져 있다. 세로토닌은 중추 및 말초 신경계에 존재하며, 그 중에서도 정신적 장애, 운동 활동, 섭식 행동, 성적 활동 및 신경 내분비의 조절을 포함하는 여러 유형의 상태에 영향을 미친다고 알려져 있다. 5-HT 수용체 서브타입은 세로토닌의 다양한 효과를 조절한다. 알려진 5-HT 수용체 패밀리는 5-HT1 패밀리 (예를 들어, 5-HT1A), 5-HT2 패밀리 (예를 들어, 5-HT2A), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7 서브타입을 포함한다.
5-HT6 수용체 서브타입은 1993년에 랫트의 조직으로부터 처음으로 클로닝되으며 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Sibley, D.R., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327), 이어서 인간 조직으로부터 클로닝되었다 (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; KhaN,N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56). 상기 수용체는 아데닐레이트 시클라아제와 양성적으로 결합하는 G-단백질 결합 수용체 (GPCR)이다(Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardive1-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C, Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276). 상기 수용체는 랫트 및 인간 모두의 중추 신경계 (CNS) 지역에서 거의 배타적으로 발견된다.
mRNA를 사용한 랫트의 뇌에서의 5-HT6 수용체의 인 시투 혼성화 연구는 줄무늬체(striatum), 측중격핵(nucleus accumbens), 후각결절(olfactory tubercle) 및 해마체(hippocampal formation)를 포함하는 5-HT의 방사(projection) 지역에서 주로 위치함을 나타낸다 (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111). 5-HT6 수용체 mRNA는 후각결절, 줄무늬체, 측중격핵, 치상회(dentate gyrus) 및 해마체의 CA1, CA2 및 CA3 부위에서 가장 높은 수준으로 관찰되었다. 5-HT6 수용체 mRNA는 소뇌의 과립층(granular layer), 여러 간뇌 핵(diencephalic nuclei), 편도체(amygdala) 및 피질에서 낮은 수준으로 보여졌다. 노던 블롯은 5-HT6 수용체 mRNA가 뇌에서 대부분 존재하며, 말초 조직에는 거의 존재하지 않음을 나타내었다.
5-HT6 수용체에 대한 다수의 항정신병제의 높은 친화성, 줄무늬체, 후각결절 및 측중격핵 내의 mRNA의 존재는 이들 화합물의 임상적인 기능의 일부가 이 수용체를 통해 매개될 수 있다는 것을 제시한다. 뇌에서의 그의 흥미로운 분포와 연관된, 정신병에 사용된 넓은 범위의 치료 화합물과 결합할 수 있는 능력은 상기 수용체와 상호 작용할 수 있는 새로운 화합물에 대한 중요한 관심을 자극하였다 (참조: Sleight, A.J. et al. (1997) 5-HT6 and 5-HT7 receptors: molecular biology, functional correlates and possible therapeutic indications, Drug News Perspect. 10, 214-224). 정신병, 인지 기능 장애, 운동 기능 및 조절, 기억, 감정 등에서 5-HT6 수용체의 가능한 역할을 이해하는데 상당한 노력을 기울이고 있다. 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화성을 증명하는 상기 화합물은 5-HT6 수용체의 연구에 있어서의 보조제로서 및 중추 신경계 장애의 치료에 있어서의 강력한 치료제로서 진지하게 요구되고 있으며, 예를 들어, Reavill C. and Rogers D. C, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd를 참조한다.
Monsma FJ. et al. (1993) and Kohen, R. et al. (2001)은 아미트리프탈린(amitriptyline)과 같은 여러 트리시틀릭 항우울제 화합물 및 미안세린(mianserin)과 같은 비전형의 항우울제 화합물이 5-HT6 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는다는 것을 보여주었다. 이러한 발견은 5-HT6 수용체가 감정 장애의 발병 및/또는 치료에 관여한다는 가설을 야기하였다. 불안-관련 행동의 설치류 모델은 불안에 있어서 5-HT6 수용체의 역할에 대한 모순되는 결과를 초래하였다. 5-HT6 수용체 길항제의 처리는 랫트의 최대 전기경련-충격 시험에서 발작 역치를 증가시켰다 [Stean, T. et al. (1999) Anticonvulsant properties of the selective 5-HT6 receptor antagonist SB-271046 in the rat maximal electroshock seizure threshold test. Br. J. Pharmacol. 127, 131P; Routledge, C. et al. (2000) Characterization of SB-271046: a potent, selective and orally active 5-HT6) receptor antagonist. Br. J. Pharmacol. 130, 1606-1612]. 비록 이것이 5-HT6 수용체가 발작 역치를 조절한다는 것을 나타내지만, 상기 효과가 기존의 항경련 약물만큼 명백하지는 않다.
5-HT6 수용체 리간드의 역할에 대한 우리의 이해는 이 수용체가 주요한 역할을 할 것 같은 2가지의 치료 적응증에 있어 가장 발전하였다: 학습 및 기억 결핍 및 비정상적 섭식 행동. 5-HT6 수용체의 정확한 역할은 불안과 같은 다른 중추 신경계 적응증에서 아직 확립되지 않았다; 비록 하나의 5-HT6 작용제가 제1상 임상시험에 최근 도달했지만, 상기 수용체의 정확한 역할은 여전히 확립되지 않았으며 의미있는 연구에 초점이 맞추어져 있다. 인간에서 5-HT6 수용체 리간드에 대한 많은 잠재적인 치료적 용도는 직접적인 효과 및 가능한 과학적 연구로부터의 적응증에 기초하였다. 이들 연구는 상기 수용체의 위치, 알려진 인-비보 활성을 갖는 리간드의 친화성 및 현재까지 행해진 다양한 동물 연구를 포함한다. 바람직하게는, 이후 치료제로서의 5-HT6 수용체의 길항제 화합물을 탐색하였다.
5-HT6 수용체 기능 조절자의 잠재적인 치료적 용도 중 하나는 알츠하이머와 같은 인간의 질병에서 인지 및 기억의 상승이다. 미상핵/피각(caudate/putamen), 해마체, 측중격핵 및 피질을 포함하는, 전뇌와 같은 구조에서 발견된 수용체의 높 은 수준은 기억 및 인지에 있어서 수용체에 대한 역할을 암시하는데, 이는 이들 부위가 기억에 있어서 중요한 역할을 수행한다고 알려져 있기 때문이다 (Gerard, C; Martres, M. P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219). 또한, 콜린성 신경전달을 증진시키는 것으로 알려진 5-HT6 수용체 리간드의 능력은 잠재적인 인지 용도를 뒷받침한다 (Bentey, J. C; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).
알려진 5-HT6 선택적인 길항제가 노르아드레날린, 도파민 또는 5-HT의 수준을 증가시키지 않고 전두 피질에서 글루타메이트 및 아스파테이트 수준을 상당히 증가시킨다는 것이 연구에 의해 발견되었다. 기억 및 인지 동안 기록되는 특정 신경 화학 물질의 선택적인 상승은, 인지에서 5-HT6 리간드에 대한 역할을 강력하게 암시한다 (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). 알려진 선택적인 5-HT6 길항제를 사용한 기억 및 학습에 대한 동물 연구는 일부 양성적인 효과를 나타내었다 (Rogers, D. C; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680).
5-HT6 리간드에 대한 관련된 잠재적인 치료적 용도는 어린이 및 성인에서 주 의력 결핍 장애 (ADD, 또한 주의력 결핍 과민활성 장애 또는 ADHD으로 알려짐)의 치료에 있다. 5-HT6 길항제가 흑질선조체(nigrostriatal) 도파민 경로의 활성을 증가시키는 것으로 보이고, ADHD가 미상핵에서의 이상과 연결되므로(Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience, 1998, 18(15), 5901-5907), 5-HT6 길항제는 주의력 결핍 장애를 완화시킬 수 있다.
요즘은, 여러 완전한 선택적인 작용제가 이용가능하다. Wyeth의 작용제 WAY-181187는 현재 불안을 표적으로 제1상 임상 시험에 있다[Cole, D.C. et al. (2005) Discovery of a potent, selective and orally active 5-HT6 receptor agonist, WAY-181187. 230th ACS Natl. Meet. (Aug 28-Sept 1, Washington DC), Abstract MEDI 17.]
국제 특허 공개 WO 03/066056 A1는 5-HT6 수용체의 길항 작용은 포유동물의 중추 신경계 내에서 뉴런의 성장을 증가시킬 수 있다고 보고한다. 다른 국제 특허 공개 WO 03/065046 A2는 새로운 인간 5-HT6 수용체의 변형체를 개시하며, 5-HT6 수용체가 다양한 기타 장애와 연관이 있다고 제시한다.
기존의 치료적 유용성 또는 기존의 약물과의 강한 구조적 유사성을 가진 다양한 중추 신경계 리간드의 친화성을 조사하는 종래의 연구는 정신 분열증 및 우울증의 치료에 있어서 5-HT6 리간드에 대한 역할을 암시한다. 예를 들어, 클로자 핀(clozapine) (효과적인 임상 항정신병제)은 5-HT6 수용체 서브타입에 대해 높은 친화성을 갖는다. 또한, 여러 임상적인 항우울제는 수용체에 대해 높은 친화성을 가지며 이러한 부위에 길항제로서 역할을 한다 (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334). 게다가, 최근 랫트에서의 인-비보 연구는 5-HT6 조절자가 간질(epilepsy)을 포함한 운동 장애의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다 (Stean, T.; Routledge, C; UptoN,N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. Supplement-131P; 및 Routledge, C; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, R; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7), 1606-1612).
종합하면, 상기 연구는 5-HT6 수용체 조절자인 화합물, 즉, 리간드는 알츠하이머 및 주의력 결핍 장애와 같은 기억, 인지 및 학습의 결핍과 연관된 질병의 치료; 정신 분열증과 같은 성격 장애의 치료; 예를 들어, 불안, 우울증 및 강박 장애와 같은 행동 장애의 치료; 파킨슨 질환 및 간질과 같은 운동 또는 운동 장애의 치료; 발작 또는 두부 외상과 같은 신경퇴행과 관련된 질병의 치료; 또는 약물, 니코틴, 알콜 및 남용된 다른 물질에 대한 중독을 포함하는 약물 중독으로부터의 금단을 포함하는 치료 적응증에 유용할 수 있다는 것을 강하게 암시한다.
이러한 화합물은 또한 기능성 장 장애와 같은 특정한 위장관 (GI) 장애의 치료의 용도로서 기대된다. 예를 들어, Roth, B. L.; et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, pages 1403-1412; Sibley, D. R.; et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327, Sleight, A. J.; et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5; and Sleight, A. J.; et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-118를 참조한다.
게다가, 랫트에서 음식물 섭취를 감소시키는 5-HT6 길항제 및 5-HT6 안티센스 올리고뉴클레오티드의 효과가 보고되었으며, 따라서 잠재적으로 비만의 치료가 가능하다. 예를 들어, Bentey, J. C; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542); Wooley et al., Neuropharmacology, 2001, 41: 210-129; 및 WO 02/098878를 참조한다.
최근 Holenz, Jo''rg et.al.,.Drug Discovery Today, 11, 7/8, April 2006, Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancer and antiobesity agents에 의한 리뷰는, 5-HT6 리간드의 진화에 대한 복잡한 논의를 하였다. 이는 정신 분열증, 기타 도파민-관련 장애 및 우울증과 같은 병에 있어서 5-HT6 수용체의 평가에서 사용된 약리학적 수단 및 전임상적 후보를 요약하여 5-HT6 수용체의 차단 또는 활성의 신경화학적 및 전기생리적 효과의 윤곽을 나타내었다. 게다가, 이는 5-HT6 수용체의 특성을 나타내고 그의 분포를 조사하는데 사용되었다.
지금까지 여러 임상적인 후보는 인돌-유형 구조의 일부를 형성하고, 내재성 리간드 5-HT와 구조적으로 밀접하게 관련이 있다. 예를 들어, Glennon, R.A. et.al., 2-Substituted tryptaimes: agents with selectivity for 5-HT6 serotonin receptors, J. Med. Chem. 43, 1011-1018, 2000; Tsai, Y. et.al., N1-(Benzenesulfonyl)tryptamines as novel 5-HT6 antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2295-2299, 2000; Demchyshyn L. et al., ALX-1161: pharmacological properties of a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist, 31st Annu. Meet. Soc. Neurosci. (Nov 10-15), Abstract 266.6, 2001 ; Slassi, A. et.al., Preparation of 1-(arylsulfonyl)-3-(tetrahydropyridinyl)indoles as 5-HT6 receptor inhibitors, WO 200063203, 2000; Mattsson, C. et.al., Novel, potent and selective 2-Alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole as 5-HT6 receptor agonists, XVⅡth International Symposium on Medicinal Chemistry, 2002; Mattsson, C. et.al., 2-Alky1-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoles as novel 5-HT6 receptor agonists, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 4230-4234, 2005]에 의한 화합물이 있다.
구조 기능성 관계는 인돌-유사 구조 부분(및 Pullagurla et.al., claim different binding of agonist and antagonists [Pullagurla, M.R. et al. (2004) Possible differences in modes of agonist and antagonist binding at human 5-HT6 receptors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 4569-4573]의 수용체-모델링 연구)에 개시되어 있다. 보고된 대부분의 길항제는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 아릴-피페라진 클래스의 일부를 형성한다 [Bromidge, S.M. et.al.,(1999)5-Chloro-N-(4-methoxy-3-piperazin-1-yl phenyl)-3-methyl-2-benzothiophenesulfonamide (SB-271046): A potent, selective and orally bioavailable 5-HT6 receptor antagonist. J. Med. Chem. 42, 202-205; Bromidge, S.M. et al. (2001) Phenyl benzenesulfonamides are novel and selective 5-HT6 antagonists: Identification of N-(2,5-dibromo-3-fluorophenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzenesulfonamide (SB-357134). Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 55-58; Hirst, W.D. et al. (2003) Characterisation of SB-399885, a potent and selective 5-HT6 recaptor antagonist. 33rd Annu. Meet. Soc. Neurosci. (Nov. 8-12, New Orleans), Abstract 576.7; Stadler, H. et al. (1999) 5-HT6 antagonists: A novel approach for the symptomatic treatment of Alzheimer's disease. 37th IUPAC Cong. Berlin, Abstract MM-7; Bonhaus, D. W. et al. (2002) Ro-4368554, a high affinity, selective. CNS penetrating 5-HT6 receptor antagonist. 32nd Annu. Meet. Soc. Neurosci., Abstract 884.5.; Beard, CC. et al. (2002) Preparation of new indole derivatives with 5-HT6 receptor afficity. WO 특허 2002098857].
Ro 63-0563: Potent and selective antagonists at human and rat 5-HT6 receptors. Br. J. Pharmacol. 124, (556-562). Phase Ⅱ antagonist candidate from Glaxo Smith Kline, SB-742457 for the therapeutic indication of cognition dysfunction associated with Alzheimer's disease [Ahmed, M. et al. (2003) Novel compounds. WO 특허 2003080580], and the Lilly compound LY-483518 [Filla, S.A. et al. (2002) Preparation of benzenesulfonic acid indole-5-yl esters as antagonists of the 5-HT6 receptor. WO 200206087I]. 제1상의 임상적인 개발에 들어간 최초의 5-HT6 수용체 길항제인 SB-271046는 취하되었다(아마도 혈액-뇌 장벽의 낮은 침투 때문). 게다가, 선택적인 5-HT6 수용체 길항제 SB-271046는 정신 분열증의 양성 또는 음성 증상에 관련한 동물 시험에서 불활성이었다[Pouzet, B. et al. (2002) effects of the 5-HT6 receptor antagonist, SB-271046, in animal models for schizophrenia. Pharmacol. Biochem. Behav. 71, 635-643].
국제 특허 공개 WO 2004/055026 A1, WO 2004/048331 A1, WO2004/048330 A1 및 WO 2004/048328 A2 (모두 Suven Life Sciences Limited에 양도됨)는 관련된 종래 기술을 개시한다. 또한 WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623, WO 99/42465 및 WO 01/32646 (모두 Glaxo SmithKline Beecham PLC에 양도됨) 5-HT6 수용체 길항제로서 일련의 아릴 술폰아미드 및 술폭시드 화합물을 개시하며 다양한 중추 신경계 장애의 치료에서의 유용함을 청구한다. 일부 5-HT6 조절자가 개시되었지만, 5-HT6를 조절하기 위해 사용되는 화합물의 필요성이 계속되고 있다. 놀랍게도, 아미 노알콕시 아릴술폰아미드 화학식 (I)의 화합물은 매우 높은 5-HT6 수용체 친화성을 나타냄을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 목적은 다양한 중추 신경계 장애 또는 5-HT6 수용체에 의해 영향받는 장애의 치료에 있어서 치료제로써 유용한, 화합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의, 신규한 아미노알콕시 아릴술폰아미드 화합물, 그의 유도체, 그의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것으로,
Figure 112009074418445-pct00002
상기 R1은 수소, 히드록실, 할로겐, (C1-C3)알킬 티오, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시, 시클로(C3-C6)알킬, 시클로(C3-C6)알콕시 또는 시클로 알킬(C3-C6)알콕시를 나타내고;
R, R2, R3 및 R4는 동일하거나, 또는 서로 다를 수 있으며, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로 (C1-C3)알콕시 또는 시클로 알킬(C3-C6)알콕시를 나타내며;
"n"은 0 내지 4를 나타내고;
"p"는 0 내지 6을 나타내며;
"q"는 0 내지 4를 나타내고;
선택적으로 R2 또는 R3와 함께 R 및 상기 질소 원자는 헤테로시클릴을 형성할 수 있으며, 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 할로(C1-C3)알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명은 5-HT6 수용체에 대한 선택적인 친화성에 관여하는 장애의 치료 또는 예방에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량의 용도, 약제의 제조에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 화합물은 또한 다양한 중추 신경계 장애, 혈액 장애, 섭식 장애, 통증과 연관된 질환, 호흡기계 질환, 비뇨생식기계 장애, 심혈관 질환 및 암의 치료에 유용하다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 적절한 담체와 함께 혼합된, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 각각의 입체이성질체, 입체이성질체의 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물의 치료학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물 및 그를 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 5-HT6 수용체에 대한 선택적인 친화성에 관여하는 장애의 치료 또는 예방에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량의 용도, 약제의 제조에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기는 일반식 (I)에 포함되는 화합물의 일부 목록이다:
1-[3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-플루오로-1-[3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-브로모-1-[3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-플루오로-1-[3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-브로모-1-[3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
1-[3'-(1-메틸피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-플루오로-1-[3'-(1-메틸피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-메톡시-1-[3'-(1-메틸피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-플루오로-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-브로모-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
5-에톡시-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
6-클로로-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-플루오로-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-브로모-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
5-에톡시-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
6-클로로-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
6-클로로-1-[4'-메틸-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[4'-메틸-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-플루오로-1-(4'-메틸-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드;
4-클로로-1-[4'-메틸-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-브로모-1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
6-클로로-1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-1H-인돌;
1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-브로모-1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-6-클로로-1H-인돌;
1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-3-메틸-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(1-디메틸아미노-2-프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(2-디메틸아미노-1-프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-3-메틸-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-3-메틸-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(2-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(1-디메틸아미노-2-프로폭시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(2-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(1-디메틸 아미노-2-프로폭시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌;
5-메톡시-1-[4'-이소프로필-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-플루오로-1-[4'-이소프로필-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
3-메틸-1-[4'-메틸-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-메톡시-1-[4'-에틸-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-메톡시-1-[4'-메톡시-3'-(피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌 히드로클로라이드;
5-메톡시-1-[4'-메톡시-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-플루오로-1-[4'-메톡시-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-플루오로-1-[4'-클로로-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌
5-플루오로-3-메틸-1-[4'-메톡시-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-메톡시-3-메틸-1-[4'-이소프로필-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
6-클로로-1-[4'-메톡시-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-브로모-1-[4'-메톡시-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
3-브로모-5-플루오로-1-[4'-메톡시-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
3-브로모-5-플루오로-1-[4'-에틸-3'-(피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌 히드로클로라이드;
5-플루오로-1-[4'-에틸-3'-(피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌 히드로클로라이드;
3-브로모-5-플루오로-1-[4'-에틸-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
6-브로모-1-[4'-에틸-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌; 1-[4'-에틸-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
6-클로로-1-[4'-에틸-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-플루오로-1-[4'-에틸-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-플루오로-3-메틸-1-[4'-이소프로필-3'-(1-메틸피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-브로모-1-[4'-이소프로필-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-브로모-1-[4'-클로로-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
6-메톡시-1-[4'-클로로-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-브로모-1-[4'-에틸-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
6-클로로-1-[3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
6-클로로-1-[4'-클로로-3'-(피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌 히드로클로라이드;
4-클로로-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-메톡시-1-[3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
5-클로로-1-[4'-클로로-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
1-[4'-클로로-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-3-메틸-1H-인돌;
1-[4'-에틸-3'-(1-메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-3-메틸 1H-인돌; 그의 입체이성질체; 및 그의 염.
다른 언급이 없는 한, 명세서 및 청구항에서 사용된 하기 용어는 아래 주어진 의미를 갖는다:
"할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 또는 요딘을 의미한다;
"(C1-C3)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 가지쇄의 알킬 라디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함한다;
"(C1-C3)알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 가지쇄의 알킬 라디칼을 의미하며, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 이소-프로필옥시를 포함한다;
"할로(C1-C3)알킬"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 가지쇄의 알킬 라디칼을 의미하며, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸 등을 포함한다;
"할로(C1-C3)알콕시" 는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 가지쇄의 알킬 라디칼을 의미하며, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시 등을 포함한다;
"시클로(C3-C6)알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 또는 가지쇄의 시클릭 알킬 라디칼을 의미하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 포함하고, 치환 또는 비치환될 수 있으며, 선택적으로 상기 치환기는 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시으로부터 선택될 수 있다;
"시클로(C3-C6)알콕시"는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 또는 가지쇄의 시클릭 알킬 라디칼을 의미하며, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시를 포함한다.
"시클로 알킬 (C3-C6)알콕시"는 시클로프로필메틸옥시, 시클로부틸메틸옥시, 시클로펜틸메틸옥시 또는 시클로헥실메틸옥시 등을 의미한다;
"헤테로시클릴"은 약 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 고리계에서 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단일 또는 그의 조합이다. 바람직한 헤테로시클릴은 약 5 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로시클릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자(aza), 옥사(oxa) 또는 티아(thia)는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 상기 헤테로시클릴은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있는, 하나 이상의 치환기에 의해 고리 상에서 이용가능한 수소로 대체됨으로써 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 헤테로시클릴의 상기 질소 또는 황 원자는 선택적으로 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 산화될 수 있다. 적절한 모노시클릭 헤테로시클릴 고리의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 티트라히드로티오페닐, 모르포리닐 등을 포함한다.
용어 "정신 분열증(schizophrenia)"은 정신 분열증, 정신분열형 장애,분열정동형 장애 및 정신병 장애를 의미하며, 상기 용어 "정신병(psychotic)"은 망상, 현저한 환각, 와해된 언어 또는 와해된 또는 긴장성 행동을 의미한다. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, fourth edition, American Psychiatric Assocition, Washington, D.C.을 참조한다.
어구 "약학적으로 허용가능한"은 상기 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분, 포유 동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합성(compatible)이 있어야 한다는 것을 나타낸다.
"치료학적 유효량"은 (ⅰ) 상기 특정한 질병, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ⅱ) 상기 특정한 질병, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화, 개선 또는 제거하거나, (ⅲ) 여기 개시된 상기 특정한 질병, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 방지 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로써 정의된다.
용어, "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 예방(preventative), 예방(prophylactic) 및 완화(palliative)와 같은 모든 의미를 포함한다.
용어 "입체이성질체(stereoisomers)"는 공간에서 그의 원자의 배향만이 서로 다른 개별 분자의 모든 이성질들에 대한 일반적인 용어이다. 이는 거울상 이성질체 (에난티오머), 기하 (시스-트란스) 이성질체 및 서로의 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체: diastereomers)를 포함한다.
특정 화학식 (I)의 화합물은 입체이성질체 형태 (예를 들면, 부분입체이성질체 및 에난티오머)로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들 각각의 입체이성질체 형태 및 라세미체를 포함하는 그의 혼합물까지 확장된다. 서로 다른 입체이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명은 또한 토토머(tautomeric) 형태 및 그의 혼합물까지 확장된다.
일반적으로, 상기 입체이성질체는 알려진 방법으로 광학적 활성인 이성질체로 분리될 수 있는 라세미체로 얻어진다. 비대칭 탄소 원자를 갖는 일반식 (I)의 화합물의 경우에 본 발명은 D-형, L-형 및 D,L-혼합물에 관한 것이며, 많은 비대칭 탄소 원자의 경우에, 본 발명은 상기 부분입체이성질체 형태에 관한 것이며 및 본 발명은 이들 각각의 입체이성질체 형태 및 라세미체를 포함하는 그의 혼합물까지 확장된다. 이들 비대칭 탄소를 갖고 일반적으로 라세미체로 얻어진 일반식 (I)의 화합물은, 통상적인 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체는 입체 특이적 또는 비대칭 합성에 의해 얻어질 수 있다. 그러나, 또한 출발물로부터 광학적으로 활성인 화합물을 채용하여, 대응되게 광학적으로 활성인 에난티오머 또는 부분입체이성질체 화합물이 이후 최종 화합물로서 얻어질 수 있도록 하는 것도 가능하다.
일반적인 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체는 하기 제시된 하나 이상의 방법에 의해 제조될 수 있다:
i) 하나 이상의 시약은 광학적 활성 형태로 사용될 수 있다.
ⅱ) 금속 촉매와 함께 광학적으로 순수한 촉매 또는 키랄 리간드가 환원 방법에 사용될 수 있다. 상기 금속 촉매는 로듐, 루테니움, 인듐 등일 수 있다. 상기 키랄 리간드는 바람직하게는 키랄 포스파인일 수 있다(Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., tetrahedron series, 14, 311-316).
ⅲ) 상기 입체이성질체의 혼합물은 키랄 산 또는 키랄 아민, 또는 키랄 아미노 알콜, 키랄 아미노산과 함께 부분입체이성질체 염을 형성하는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 분해(resolve)될 수 있다. 상기 부분입체이성질체의 혼합 결과물은 이후 분별 결정, 크로마토그래피 등과 같은 방법에 의해 분리될 수 있으며 뒤이어 유도체를 가수분해함으로써 광학적 활성의 생성물을 분리하는 추가적인 단계를 거친다(Jacques et. al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981).
ⅳ) 상기 입체이성질체의 혼합물은 키랄 산 또는 키랄 염기와 함께 형성되는 부분입체이성질체 염을 분해하는, 미생물학적 분해(microbial resolution)와 같은 통상적인 방법에 의해 분해될 수 있다.
사용될 수 있는 키랄 산은 타르타르산, 만델산, 락트산, 캄포술폰산, 아미노산 등일 수 있다. 사용될 수 있는 키랄 염기는 신코나 알칼로이드(cinchona alkaloids), 브루신(brucine) 또는 리신, 아르기닌 등과 같은 염기성 아미노산일 수 있다. 기하 이성질체화(geometric isomerism)를 포함하는 일반식 (I)의 화합물의 경우 본 발명은 이들 기하이성질체 모두에 관한 것이다.
적절한 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 자명할 것이며, 무기산, 예를 들어, 염산, 히드로브로민산, 황산, 질산 또는 인산과 함께 형성되는 산부가 염; 및 유기산, 예를 들어, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸말산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 함께 형성되는 산부가 염과 같은 J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19에 기재된 것을 포함한다. 본 발명은, 그 범위 내에서, 모든 가능한 화학량적 및 비-화학량적 형태를 포함한다.
본 발명의 일부를 형성하는 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I)의 화합물을 1-6 당량의 소듐 히드라이드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 히드록시드, 포타슘 t-부톡시드, 칼슘 히드록시드, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 히드록시드, 마그네슘 클로라이드 등과 같은 염기와 처리함으로써 제조될 수 있다. 물, 아세톤, 에테르, THF, 메탄올, 에탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 이소프로필 에테르 또는 그의 혼합물과 같은 용매가 사용될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염 외에도, 다른 염 또한 본 발명에 포함된다. 이는 화합물의 정제에서, 다른 염의 제조에서, 또는 상기 화합물 또는 중간산물(intermediates)의 확인 및 특성 확인에 있어서 중간산물로써 사용될 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 결정형 또는 비-결정형으로 제조될 수 있으며, 결정형인 경우, 선택적으로 예를 들어, 수화물과 같이 용매화될 수 있다. 본 발명은 그 범위 내에서 화학량적인 용매화물 (예를 들어, 수화물) 및 다양한 양의 용매(예를 들어, 물)를 포함하는 화합물을 포함한다.
본 발명 또한 하기의 과정을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 주요 중간산물은 제조예 1 내지 3에 기재된 바와 같이 합성된다.
Figure 112009074418445-pct00003
도표 I
본 발명의 방법은 상온에서 불활성 용매의 존재 하에 적절한 염기를 사용하여, 화학식 (a)의 화합물을 아민 유도체와 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며, 하기 모든 치환기는 상기 기재한 바와 같다.
Figure 112009074418445-pct00004
상기 반응은 바람직하게는 테트라히드로퓨란 (THF), 톨루엔, 에틸 아세테이트, 물, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸 에테르 (DME) 등 또는 그의 혼합물과 같은 용매에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 DMF를 사용할 수 있다. 상기 불활성 환경은 N2, Ar 또는 He과 같은 불활성 기체를 사용하여 지속될 수 있다. 상기 반응은 포타슘 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트, 소듐 히드라이드 또는 그의 혼합물과 같은 염기의 존재 하에서 영향 받을 수 있다. 상기 반응 온도는 용매의 선택에 따라 20℃ 내지 150℃일 수 있으며, 바람직하게는 30℃ 내지 100℃일 수 있다. 상기 반응시간은 1 내지 24시간일 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 6시간일 수 있다.
상기 중간 화합물 (a)는 적절한 온도에서 불활성 용매의 존재 하에 적절한 염기를 사용하여, 인돌 유도체와 아릴 술포닐 클로라이드(ArSO2Cl)를 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 반응에서 사용된 용매는 톨루엔, o-, m-, p-자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 및 클로로벤젠와 같은 할로겐화된 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테르트-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 아니솔, 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르; 아세토니트릴 및 프로피로니트릴과 같은 니트릴; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 테르트-부탄올과 같은 알콜 및 또한 DMF, DMSO 및 물로부터 선택될 수 있다. 바람직한 용매의 목록은 DMSO, DMF, 아세토니트릴 및 THF를 포함한다. 비율을 변형시킨 이들의 혼합물 또한 사용될 수 있다. 상기 반응에서 사용된 염기는 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드 및 칼슘 히드록시드와 같은 알칼리 금속 히드록시드 및 알칼리토 금속 히드록시드와 같은 무기 화합물; 알칼리 금속 옥시드 및 알칼리토 금속 옥시드, 리튬 옥시드, 소듐 옥시드, 마그네슘 옥시드 및 칼슘 옥시드; 리튬 히드라이드, 소듐 히드라이드, 포타슘 히드라이드 및 칼슘 히드라이드와 같은 알칼리 금속 히드라이드 및 알칼리토 금속 히드라이드; 리튬 아미드, 소듐 아미드, 포타슘 아미드 및 칼슘 아미드와 같은 알칼리 금속 아미드 및 알칼리토 금속 아미드; 리튬 카르보네이트 및 칼슘 카르보네이트와 같은 알칼리 금속 카르보네이트 및 알칼리토 금속 카르보네이트; 및 또한 소듐 수소 카르보네이트와 같은 알칼리 금속 수소 카르보네이트 및 알칼리토 금속 수소 카르보네이트; 유기금속 화합물, 구체적으로, 메틸 리튬, 부틸 리튬, 페닐 리튬과 같은 알칼리-금속 알킬; 메틸 마그네슘 클로라이드와 같은 알킬 마그네슘 할라이드 및 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 포타슘 테르트-부톡시드 및 디-메톡시마그네슘과 같은 알칼리 금속 알콕시드 및 알칼리토 금속 알콕시드, 또한, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, N-메틸피페리딘 및 피리딘과 같은 유기 염기로부터 선택될 수 있다. 소듐 히드록시드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 히드록시드 포타슘 카르보네이트 및 트리에틸아민이 특히 바람직하다. 적절하게 상기 반응은 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐설페이트 등과 같은 상 이동 촉매의 존재 하에 영향을 받을 수 있다. 상기 불활성 환경은 N2, Ar 또는 He과 같은 불활성 기체를 사용하여 유지될 수 있다. 반응시간은 1 내지 24시간일 수 있고, 바람직하게는 2 내지 6시간일 수 있으며, 원한다면, 이후에 상기 결과 화합물은 그의 염으로 변환될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 화합물은 산화, 환원, 보호화, 탈보호화, 재배열 반응, 할로겐화, 히드록실화, 알킬화, 알킬티오화, 디메틸화, O-알킬화, O-아실화, N-알킬화, N-알케닐화, N-아실화, N-시안화, N-술포닐화, 전이 금속을 이용한 커플링 반응 등과 같은 공지된 반응을 이용하여 추가적인 화학적 변형에 의해 본 발명의 다른 화합물로 변형될 수 있다. 필요하다면, 하기 단계의 임의의 하나 이상이 수행될 수 있다,
i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로의 변환
ⅱ) 임의의 보호기의 제거; 또는
ⅲ) 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물의 형성.
방법 (i)은 에피머화, 산화, 환원, 알킬화, 친핵성 또는 친전자성 방향족 치환 및 에스테르 가수분해 또는 아미드 결합 형성과 같은 통상적인 상호 전환 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
방법 (ⅱ)에서 보호기 및 그의 제거 수단의 예는 T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991)에서 찾을 수 있다. 적절한 아민 보호기는 술포닐 (예를 들어, 토실), 아실 (예를 들어, 아세틸, 2', 2', 2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬(예를 들어, 벤질)을 포함하며, 이는 적절한 가수분해(예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용) 또는 환원(예를 들어, 벤질기의 가수소분해(hydrogenolysis) 또는 아세트산 중 아연을 사용하여 2', 2', 2'-트리클로로에톡시카르보닐기의 환원적인 제거)에 의해 제거될 수 있다. 다른 적절한 아민 보호기는 염기 촉매된 가수분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 또는 산 촉매 가수분해, 예를 들어, 트리플루오로아세트산으로 산 촉매된 가수분해에 의해 제거될 수 있는 메리필드(Merrifield) 레진에 결합된 2,6-디메톡시벤질기(엘만 링커)와 같은 고체상 레진에 결합된 벤질기를 포함한다.
방법 (ⅲ)에서 할로겐화, 히드록실화, 알킬화 및/또는 약학적으로 허용가능한 염은 상기 상세히 기재된 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 통상적으로 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물울 치료법에 사용하기 위해, 상기 화합물은 일반적으로 표준 약학적 실무(standard pharmaceutical practice)에 따라서 약학적 조성물로 제제화될 수 있을 것이다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 볼샘(buccal), 비강, 비경구 (예를 들어, 정맥, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여 또는 흡입 또는 주입(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태를 위하여 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 상기 약학적 조성물은 예를 들어, 결합제 (예를 들어, 전젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈); 필터 (예를 들어, 락토즈, 미세결정 셀룰로즈 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 통상적인 수단에 의해 제조되는 정제 또는 캅셀의 형태를 취할 수 있다. 상기 정제는 당업계에 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 조제는, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취하거나 또는 사용되기 전에 물 또는 기타 적절한 비히클(vehicle)과 함께 구성되기 위한 건조 산물로써 제공될 수 있다. 이러한 액체 조제는 현탁화제 (예를 들어, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 렉시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 오일 에스테르 또는 에틸 알콜) 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
볼샘(buccal) 투여를 위해, 상기 조성물은 통상적인 방법으로 제제화되는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 상기 활성 화합물은 통상적인 카테터 삽입 기술을 사용하는 것 또는 주입(infusion)을 포함하는, 주사에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 보존제와 함께, 예를 들어, 앰퓰 또는 다회투여 용기(multi-dose containers)와 같은 유니트 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제제화제(formulating agent)를 포함할 수 있다. 대안으로, 상기 활성 성분은 예를 들어, 사용 전에, 멸균 발열성 물질 제거 증류수(sterile pyrogen-free water)와 같은 적절한 비히클과 함께 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
상기 본 발명의 활성 화합물은 또한 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기제를 포함하는, 좌약제 또는 정체 관장(retention enema)과 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 상기 활성 화합물은 압축된 용기 또는 분무기(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 또는 흡입기 또는 주입기(insufflator)를 사용한 캅셀로부터 편리하게 전달된다. 압축된 에어러졸의 경우, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체와 같은 적절한 추진제 및 투여 유니트는 계량된 양을 운반하기 위한 밸브의 제공에 의해 결정될 수 있다. 압축된 용기 또는 분무기를 위한 약제는 상기 활성 화합물 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있는 반면, 캅셀을 위해서는, 바람직하게는 분말 형태이어야 한다. 흡입기 또는 주입기 내에서 사용하기 위한 캅셀 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴으로 만들어진)는 본 발명의 화합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적절한 분말 기제의 혼합 분말(powder mix)을 포함하여 제제화될 수 있다.
평균적인 성인에서 상기 언급된 상태(예를 들어, 편두통)의 치료를 위한 에어로졸 제제는 바람직하게는 각각의 계량된 투여량 또는 에어로졸의 "흡입(puff)"이 본 발명의 화합물 20 ㎍ 내지 1000 ㎍을 포함하도록 정한다. 에어로졸의 총 1일 투여량은 100 ㎍ 내지 10 mg의 범위 내일 것이다. 투여는, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 8 회와 같이 1일 수 회일 수 있고, 예를 들어, 각 회마다 1, 2 또는 3회 투여량(dose)이 주어질 수 있다.
상기 정의된 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 유도체의 유효량은 통상적인 약학적 보조제, 담체 및 첨가제와 함께, 약제를 생산하는데 사용될 수 있다.
이러한 치료법은 복수의 선택을 포함한다: 예를 들어, 2개의 양립 가능한 화합물을 하나의 투여 형태로 동시에 투여하거나 또는 각각의 화합물을 분리하여 개별적으로 투여할 수 있고; 또는 요구된다면, 알려진 약학적 원리에 따른 유익한 효과를 최대화하기 위해 또는 상기 약물의 잠재적인 부작용을 최소화하기 위해 동일한 간격을 두고 또는 분리하여 투여할 수 있다. 상기 활성 화합물의 투여량은 투여 경로, 환자의 나이 및 체중, 치료되어야 하는 질병의 성격 및 심각성 및 유사 인자와 같은 인자들에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물의 약학적 유효량에 대한 명세서의 어떠한 참고 문헌도 상기 인자들을 참고한다. 상기 언급된 상태의 치료를 위한, 본 발명의 활성 화합물의 바람직한 투여량은, 경구, 비경구, 비강 또는 볼샘(buccal) 투여에 대해, 평균적인 성인에게, 유니트 투여량 당 활성 성분의 0.1 내지 200 mg이며, 예를 들어, 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다.
설명적인 목적을 위해, 명세서에 도시된 상기 반응 도표는 본 발명의 화합물 및 주요 중간산물을 합성하기 위한 가능한 경로를 제공한다. 개별적인 반응 단계의 더욱 상세한 설명은, 실시예 부분을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 비록 구체적인 출발 물질 및 시약이 상기 도표에 도시되어 있고, 하기에 논의되고 있다고 하더라도, 다른 출발 물질 및 시약이 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 용이하게 대체될 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 다수의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 화학 작용을 이용하여 본 명세서의 개시에 비추어 더욱 변형될 수 있다.
상업적으로 구입 가능한 시약은 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 상온은 25-30℃를 의미한다. IR은 KBr을 사용하여 고체상으로 수행하였다. 다른 언급이 없는 한, 모든 질량 스펙트럼은 ESI 조건을 사용하여 수행되었다. 1H-NMR 스펙트럼은 브루커 기기(Bruker instrument)로 400 MHz에서 기록되었다. 용매로 중수소화 클로로포름(99.8 % D)을 사용하였다. 내부 참조 표준으로 TMS를 사용하였다. 화학적 변위값(chemical shift value)은 백만분율(δ) 값으로 표현하였다. 하기 약어는 NMR 신호의 다중성(multiplicity)을 위해 사용되었다: s=singlet, bs=broad singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, qui=quintet, h=heptet, dd=double doublet, dt=double triplet, tt=triplet of triplets, m=multiplet. 크로마토그래피는 칼럼 크로마토그래피를 언급하며, 100-200 메쉬(mesh)의 실리카 겔을 사용하여 수행하였고, 질소 압력(속성 크로마토그래피) 조건 하에서 실시하였다.
본 발명의 신규한 화합물은 적절한 재료를 사용하여, 하기 방법에 따라 제조되었으며, 하기의 구체적인 실시예에 의해 더욱 예시된다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 이들 실시예에서 설명되는 일부 또는 전부이다. 그러나, 이들 화합물은, 본 발명으로 여겨지는 유일한 속(genus)을 형성하는 것으로 해석되지 않으며, 상기 화합물의 어떠한 조합 또는 그의 모이어티 속도 종류를 형성할 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조예에서 더욱 상세하게 설명된다. 당업자는 하기 제조 과정의 조건 및 방법의 알려진 변형이 이들 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다는 것을 쉽게 알 수 있을 것이다.
제조예 1: 1-(3'-히드록시 벤젠술포닐 )-1H- 인돌의 제조
단계 (i): 3-니트로 벤젠술포닐 클로라이드의 제조
클로로술폰산 (4.16 mmol, 0.475 g)을 보호 튜브 및 액체 추가용 깔때기가 장착된 1 ℓ의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 클로로술폰산을 얼음조에서 5-10℃까지 냉각시키고, 니트로벤젠 (0.83 mmol, 0.102 g)을 온도가 10℃ 이하로 유지되는 속도로 상기 산에 천천히 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 25℃로 맞춘 다음, 오일조에서 천천히 80-85℃까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 80-85℃에서 추가로 교반하였다. 상기 반응이 끝난 후, 상기 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 얼음-물 혼합물에 교반하며 부었다. 이후 상기 슬러리 결과물을 부흐너 깔때기(buchner funnel)에서 여과하였다. 상기 고체 케이크를 건조기에서 포스포러스 펜톡시드 상에 건조시켜 연한 흰색(off white) 고체의 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.144 g.
단계 (ⅱ): 1-(3-니트로 벤젠술포닐 )-1H- 인돌의 제조
300 ㎖의 3-목 둥근 바닥 플라스크에서 1,2-디클로로에탄 (20 ㎖) 중에 인돌 (17.09 mmol, 2.0 g)을 넣었다. 25℃에서 상기 혼합물에 트리에틸아민 (34.19 mmol, 3.45 g)을 첨가하였다. 온도를 10℃ 이하로 유지하면서, 상기 혼합물을 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (25.64 mmol, 5.68 g) (단계 (i)에서 얻음) 및 디클로로메탄 (25 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 끝난 후, 상기 반응 혼합물을 얼음-물 혼합물에 교반하며 붓고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 이후 상기 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 상기 휘발물을 감압 상태에서 제거하여 5.4 g의 걸쭉한 시럽의 물질을 얻었으며, 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:95)을 용리액으로 하고, 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 (ⅲ): 1-(3-아미노 벤젠술포닐 )-1H- 인돌의 제조
50 ㎖의 3-목 둥근 바닥 플라스크에서 에탄올 (10 ㎖)에 1-(3-니트로벤젠술포닐)-1H-인돌 (단계 (ⅱ)에서 얻음) (6.62 mmol, 2.0 g)을 넣었다. 25℃에서 상기 혼합물에 철 분말(33.11 mmol, 1.85 g)을 첨가하고, 이어서 물 (2 ㎖)을 첨가한 다음, 1-2방울의 염산을 첨가하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 75-80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 끝난 후, 상기 반응 혼합물을 부흐너 깔때기를 통해 여과하고 필터 상의 고체 물질을 뜨거운 에탄올 (20 ㎖)로 2회 세척하였다. 조합된 에탄올 층을 진공 하에서 농축시키고, 상기 잔여물을 차가운 물(30 ㎖)에 부은 다음, 40 % 소듐 히드록시드 용액으로 염기화시켰다. 수성층을 디클로로메탄 (50 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 상기 조합된 디클로로메탄 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 상기 휘발 물질을 감압 상태에서 제거하여 2.4 g의 걸쭉한 시럽의 물질을 얻었으며, 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (2:3)을 용리액으로 하고, 중성 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 (ⅳ): 1-(3-히드록시 벤젠술포닐 )-1H- 인돌의 제조
250 ㎖의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-아미노벤젠술포닐)-1H-인돌 (단계 (ⅲ)에서 얻음) (25.7 mmol, 7.0 g)을 넣었다. 물 (80 ㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 적하 깔때기를 통해 진한 황산을 한방울씩(128.5 mmol, 7 ㎖) 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. 상기 물질 을 얼음조에서 0-5℃로 냉각하였다. 물 (3 ㎖)에 용해된 소듐 니트라이트 (38.6 mmol, 2.72 g)를 천천히 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반하였다.
다른 500 ㎖ 플라스크에, 차가운 물 (50 ㎖)을 넣고, 진한 황산 (50 ㎖)을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 상기 물질을 60-65℃로 데운 다음, 60-65℃의 온도를 유지하면서 상기 디아조된 물질을 첨가하였다. 상기 반응 결과물을 95-98℃에서 60분 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응이 끝난 후, 상기 반응 혼합물을 얼음물에 교반하며 붓고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 이후 상기 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 상기 휘발물을 감압 상태에서 제거하여 7.33 g의 반고체 화합물을 얻었다.
제조예 2: 6- 클로로 -1-(3-히드록시-4- 메틸 벤젠술포닐 )-1H- 인돌의 제조
단계 (i): N-아세틸-2-톨루이딘의 제조
오르토 톨루이딘 (0.75 mol, 80 g)을 보호 튜브 및 액체 추가용 깔때기가 장착된 1 ℓ의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 여기에 트리에틸아민 (1.13 mmol, 113.77 g)을 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (1.13 mmol, 88.7 g)를 10℃ 이하로 온도를 유지하면서 한방울씩 첨가하였다. 아세틸 클로라이드의 첨가 후, 냉각을 중단하고 반응물을 25-28℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 끝난 후, 상기 반응 혼합물을 500 g의 얼음물에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 300 ㎖)으로 추출하였다. 상기 조합된 디클로로메탄 추출물 을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 상기 휘발물을 감압 상태에서 제거하여 113.6 g의 고체 생성물을 얻었다.
단계 (ⅱ): 3-(N- 아세트아미도 )-4- 메틸 벤젠술포닐 클로라이드의 제조
클로로술폰산 (500 g)을 보호 튜브가 장착된 3-목의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 10℃로 냉각하였다. N-아세틸-2-톨루이딘 (100 g) (단계 (i)에서 얻음)을 10℃ 이하로 온도를 유지하면서 작은 부분으로 첨가하였다. 냉각을 중단한 다음, 반응 혼합물 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 끝난 후, 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 상기 슬러리 결과물을 부흐너 깔때기에서 여과하였다. 깔때기 상의 고체 케이크를 500 ㎖의 물로 세척한 다음, 상기 고체 케이크를 건조기에서 포스포러스 펜톡시드 상에 건조시켜 113.5 g의 연한 흰색(off white) 고체를 얻었다. 상기 조생성물을 벤젠으로부터 결정화에 의해 정제하였으며, 이후의 실험에 사용하였다.
단계 (ⅲ): 6- 클로로 -1-[3'-(N- 아세트아미도 )-4'- 메틸 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌 의 제조
질소 환경 하에 500 ㎖의 3-목 둥근 바닥 플라스크에서 테트라히드로퓨란 (20 ㎖)에 소듐 히드라이드 (132.0 mmol, 6.42 g)을 넣고, 5℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에, 테트라히드로퓨란 (50 ㎖)에 용해된 6-클로로인돌 (66.0 mmol, 10 g)을 천천히 첨가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10℃로 냉각한 다음, 3-아세트아미도-4-메틸 벤젠술포닐 클로라이드 (99.0 mmol, 24.60 g) (단계 (ⅱ)에서 얻음)을 한꺼번에(in lots) 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 상기 반응 혼합물을 차차 상온이 되도록 하고, 밤새 지속시켰다. 상기 반응이 끝난 후, 테트라히드로퓨란을 상기 반응 혼합물로부터 증류 제거시켰다. 이후, 상기 농축된 반응 혼합물을 교반하면서 물에 붓고, 상기 혼합 결과물을 에틸 아세테이트 (4 x 150 ㎖)로 추출하였다. 이후 상기 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 상기 휘발물을 감압 상태에서 제거하여 22 g의 걸쭉한 시럽의 물질을 얻었다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (1:3)을 용리액으로 하고, 실리카 겔 (100-200 메쉬 크기)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7.66 g의 산물을 얻었다.
단계 (ⅳ): 6- 클로로 -1-(3'-아미노-4'- 메틸 벤젠술포닐 )-1H- 인돌의 제조
250 ㎖의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 6-클로로-1-[(3'-(N-아세트아미도)-4'-메틸) 벤젠술포닐]-1H-인돌 (21.1 mmol, 7.66 g) (단계 (ⅲ)에서 얻음)을 넣고 에탄올 (80 ㎖)을 첨가하였다. 상기 결과 용액을 수조에서 50-55℃로 가열하고, 염산 (52.8 mmol, 6.42 g)을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 80-85℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응이 끝난 후, 에탄올을 반응 혼합물로부터 증류 제거시키고, 상기 농축된 반응 혼합물을 물 (150 ㎖)에 부었다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (4 x 50 ㎖)로 추출하였다. 이후 상기 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 상기 휘발물을 감압 상태에서 제거하여 6.72 g의 걸쭉한 시럽의 물질을 얻었다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:9)을 용리액으로 하고, 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용하여 칼 럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.32 g의 순수한 화합물을 얻었다.
단계 (v): 6- 클로로 -1-(3'-히드록시-4'- 메틸 벤젠술포닐 )-1H- 인돌의 제조
6-클로로-1-(3-아미노-4-메틸) 벤젠술포닐-1H-인돌 (8.48 mmol, 2.72 g) (단계 (ⅳ)에서 얻음)을 제조예 1의 단계 (ⅳ)에 기재된 바와 같이 디아조화시켰다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (3:97)을 용리액으로 하고, 실리카 겔 (100-200 메쉬 크기)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.76 g의 순수한 화합물을 얻었다.
제조예 3: 1-(3'-히드록시-4'-에틸 벤젠술포닐 )-1H- 인돌의 제조
단계 (i): 2- 에틸아세트아닐리드의 제조
2-에틸아닐린 (82.6 mmol, 10 g)을 보호 튜브 및 액체 추가용 깔때기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 여기에 트리에틸아민 (165 mmol, 16.69 g)을 한꺼번(in one lot)에 첨가하였다. 상기 얻어진 물질을 0-5℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (123 mmol, 9.73 g)를 10℃ 이하로 온도를 유지하면서 한방울씩 첨가하였다. 아세틸 클로라이드의 첨가 후, 냉각을 중단하고 반응물을 25-28℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 끝난 후, 상기 반응 혼합물을 200 ㎖의 얼음물에 붓고, 수성층을 디클로로메탄 (2 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 상기 조합된 디클로로메탄 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 상기 휘발물을 감압 상태에서 제거하여 14.09 g의 화합물을 얻었다.
단계 (ⅱ): 3-(N- 아세트아미도 )-4-에틸 벤젠술포닐 클로라이드의 제조
클로로술폰산 (426 mmol, 49.63 g)을 보호 튜브가 장착된 500 ㎖ 3-목의 둥 근 바닥 플라스크에 넣고, 10℃로 냉각하였다. 2-에틸아세트아닐리드 (85.2 mmol, 13.89 g) (단계 (i)에서 얻음)를 10℃ 이하로 온도를 유지하면서 작은 부분으로 첨가하였다. 2-에틸아세트아닐리드의 첨가를 완료한 후, 냉각을 중단한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응이 끝난 후, 상기 반응 혼합물을 교반하면서 얼음물에 부은 다음, 상기 혼합 결과물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 상기 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 상기 휘발물을 감압 상태에서 제거하여 17.51 g의 화합물을 얻었다.
단계 (ⅲ): 1-[3'-(N- 아세트아미도 )-4'-에틸 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
질소 환경 하에 3-목 둥근 바닥 플라스크에서 테트라히드로퓨란 (20 ㎖)에 소듐 히드라이드 (132.0 mmol, 6.42 g)을 넣고, 5℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에, 테트라히드로퓨란 (50 ㎖)에 용해된 6-클로로인돌 (66.0 mmol, 10 g)을 천천히 첨가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 상온이 되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10℃로 냉각한 다음, 3-아세트아미도-4-에틸벤젠술포닐 클로라이드 (56.5 mmol, 16.41 g) (단계 (ⅱ)에서 얻음)을 한꺼번에(in lots) 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 상기 반응 혼합물을 점진적으로 상온이 되도록 하였다. 상기 반응이 끝난 후, 테트라히드로퓨란을 상기 반응 혼합물로부터 증류시켰다. 이후, 상기 농축된 반응 혼합물을 교반하면서 물에 붓고, 상기 혼합 결과물을 에틸 아세테이트 (4 x 150 ㎖)로 추출하였다. 이후 상기 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 연속으로 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 상기 휘발물 을 감압 상태에서 제거하여 22 g의 걸쭉한 시럽의 물질을 얻었다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (1:3)을 용리액으로 하고, 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7.66 g의 화합물을 얻었다.
단계 (ⅳ): 1-(3'-아미노-4'-에틸 벤젠술포닐 )-1H- 인돌의 제조
250 ㎖ 3-목 둥근 바닥 플라스크의 에탄올 (80 ㎖)에 3'-아세트아미도-4'-에틸 벤젠술포닐 인돌 (7.16 mmol, 2.5 g) (단계 (ⅲ)에서 얻음)을 넣었다. 상기 용액을 수조에서 50-55℃로 가열하고, 염산 (52.8 mmol, 6.42 g, 30% 순도)을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 80-85℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응이 끝난 후, 에탄올을 반응 혼합물로부터 증류시키고, 상기 농축된 반응 혼합물을 물 (150 ㎖)에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (4 x 50 ㎖)로 추출하였다. 이후 상기 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 상기 휘발물을 감압 상태에서 제거하여 6.72 g의 걸쭉한 시럽의 물질을 얻었다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (1:9)을 용리액으로 하고, 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.32 g의 순수한 화합물을 얻었다.
단계 (v): 1-(3-히드록시-4-에틸 벤젠술포닐 )-1H- 인돌의 제조
250 ㎖의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 1-(3'-아미노-4'-에틸 벤젠술포닐) 인돌 (2.99 mmol, 0.909 g) (단계 (ⅳ)에서 얻음)을 넣었다. 물 (80 ㎖)을 상기 화합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 적하 깔때기를 통해 진한 황산을 한방울씩(128.5 mmol, 7 ㎖) 첨가하고, 상기 반응물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 이후, 상기 물질을 얼음조에서 0-5℃로 냉각하였다. 물 (3 ㎖)에 용해된 소듐 니트라이트 (38.6 mmol, 2.72 g)를 천천히 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반하였다.
차가운 물(50 ㎖)이 포함된, 다른 500 ㎖ 플라스크에 진한 황산 (50 ㎖)을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이후, 상기 물질을 60-65℃로 데운 다음, 60-65℃의 온도를 유지하면서 상기 디아조된 물질을 첨가하였다. 상기 반응 결과물을 95-98℃에서 60분 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응이 끝난 후, 상기 반응 혼합물을 얼음물에 교반하면서 붓고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 이후 상기 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 상기 휘발물을 감압 상태에서 제거하여 0.221 g의 조 반고체 화합물을 얻었다.
실시예 1: 1-[3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
1-(3'-히드록시벤젠술포닐) 인돌 (0.602 mmol, 0.163 g)(제조예 1로부터 얻음)을 50 ㎖의 2목의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 테트라히드로퓨란 (7 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 포타슘 카르보네이트 (1.24 mmol, 0.171 g)를 첨가하고, 15 내지 20분 동안 교반하였다. 디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드를 3 ㎖의 40% 수성 소듐 히드록시드 용액에 용해하고, 5 ㎖의 물로 희석하여 톨루엔 (3 ㎖)으로 유리 염기를 추출함으로써 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (2.48 mmol, 0.358 g)로부터 생성된 유리 염기를 직접 반응 혼합물에 넣었다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 계속 놓아두고 과정을 관찰하였다. 반응이 끝난 후 에, 상기 반응물을 상온까지 냉각하고, 25 ㎖의 물에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (10 ㎖ x 4)로 생성물을 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 휘발물을 감압하에서 제거하여 0.214 g의 조(crude) 화합물을 얻었다. 상기 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용리액을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (2:3)으로 하여 순수한 화합물을 얻었다.
IR (cm-1): 2947, 1373, 1170;
1H-NMR (ppm): 2.32 (6H, s), 2.70-2.73 (2H, t, J=5.57 Hz), 4.00-4.03 (2H, t, J=5.58 Hz), 6.66-6.67 (1H, d, J=3.33 Hz), 7.04-7.07 (1H, m); 7.20-7.24 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.37-7.38 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.52-7.54 (1H, d, J=7.94 Hz), 7.54-7.55 (1H, d, J=3.76 Hz), 7.97-7.99 (1H, d, J=8.29 Hz);
질량 (m/z): 345 (M+H)+.
실시예 2: 5- 플루오로 -1-[3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2945, 1374, 1175;
1H-NMR (ppm): 2.32 (6H, s), 2.70-2.72 (2H, t, J=5.53 Hz), 4.00-4.03 (2H, t, J=5.57 Hz), 6.62-6.63 (1H, d, J=3.51 Hz), 7.01-7.04 (2H, m), 7.16-7.19 (1H, dd, J=8.72, 2.53 Hz), 7.31-7.33 (1H, d, J=7.96 Hz), 7.35-7.36 (1H, dd, J=2.14 Hz), 7.41-7.43 (1H, m), 7.57-7.58 (1H, d, J=3.66 Hz), 7.90-7.94 (1H, dd, J=9.04, 4.4 Hz);
질량 (m/z): 363 (M+H)+.
실시예 3: 5- 브로모 -1-(3'-[N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌 의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm- 1): 2947, 1373, 1170;
1H-NMR (ppm): 2.32 (6H, s), 2.70-2.73 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.01-4.03 (2H, q, J=5.6 Hz), 6.59-6.60 (1H, d, J=3.71 Hz), 7.06-7.09 (1H, m), 7.31-7.33 (1H, d, J=7.96 Hz), 7.35-7.36 (1H, m); 7.39-7.43 (2H, m), 7.54-7.55 (1H, d, J=3.65 Hz), 7.66-7.67 (1H, d, J=1.88 Hz), 7.84-7.87 (1H, d, J=8.82 Hz);
질량 (m/z): 423, 425 (M+H)+.
실시예 4: 5- 플루오로 -1-[3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-1H-인돌의 제조
5-플루오로-1-(3-히드록시벤젠술포닐) 인돌을 실시예 1과 유사한 과정으로 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (2.48 mmol, 0.393 g)와 처리하였고, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 얻었다.
IR (cm-1): 2946, 1374, 1175;
1H-NMR (ppm): 1.90-1.97 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.42-2.46 (2H, t, J=7.08 Hz), 3.96-3.99 (2H, t, J=6.36 Hz), 6.62-6.63 (1H, d, J=3.44 Hz), 7.03-7.06 (2H, m), 7.18-7.28 (1H, dd), 7.30-7.32 (1H, d, J=8 Hz), 7.33-7.39 (2H, m), 7.58-7.59 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.90-7.94(1H, dd, J=9.0, 4.4 Hz);
질량 (m/z): 377 (M+H)+.
실시예 5: 5- 브로모 -1-[3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인 돌의 제조
실시예 4와 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2947, 1373, 1170;
1H-NMR (ppm): 1.89-1.97 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.40-2.44 (2H, t, J=7.08 Hz), 3.96-3.99 (2H, t, J=6.41 Hz), 6.60-6.61 (1H, d, J=3.54 Hz), 7.04-7.06 (1H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.55-7.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.66-7.67 (1H, d, J=1.85 Hz), 7.85-7.87 (1H, d, J=8.82 Hz);
질량 (m/z): 437, 439 (M+H)+.
실시예 6: 1-[3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-5- 메톡시 -1H- 인 돌의 제조
실시예 4와 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2948, 1373, 1170;
1H-NMR (ppm): 1.88-1.99 (2H, m), 2.24 (6H, s), 2.40-2.44 (2H, t, J=7.09 Hz), 3.81 (3H, s), 3.95-3.98 (2H, t, J=6.37 Hz), 6.58-6.59 (1H, d, J=3.70 Hz), 6.91-6.94 (1H, dd, J=9.0, 2.5 Hz), 6.96-6.97 (1H, d, J=2.43 Hz), 7.01-7.03 (1H, m), 7.27-7.40 (3H, m), 7.50-7.51 (1H, d, J=3.60 Hz), 7.86-7.89 (1H, d, J=9.01Hz);
질량 (m/z): 389 (M+H)+.
실시예 7: 1-[3'-(1- 메틸피페리딘 -4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
1-(3'-히드록시벤젠술포닐) 인돌(0.36 mmol, 0.1 g) (제조예 1로부터 얻음)을 디메틸 술폭시드 (2 ㎖)에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트 (0.074 g)를 첨가하고 상기 결과 반응 혼합물을 1시간 동안 40-45℃에서 교반하였다. 다른 둥근 바닥 플라스크에, 4-클로로-N-메틸피페리딘(0.54 mmol, 0.072 g)을 디메틸 술폭시드 (1.5 ㎖)에 용해시켰다. 40-45℃에서 제1 플라스크의 내용물을 제2 플라스크에 첨 가하였다. 상기 반응 결과물을 추가로 140-145℃까지 가열하고, 박층 그로마토그래피에 의해 상기 반응을 관찰하면서 5시간 동안 가열을 지속시켰다. 상기 반응물을 상온으로 냉각시키고, 물 (25 ㎖)에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (30 ㎖ x 3)로 생성물을 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 휘발물을 감압하에서 제거하여 0.110 g의 조 화합물을 얻었다. 상기 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용리액을 에틸 아세테이트 및 1% 트리에틸아민으로 하여 50 mg의 순수한 화합물을 얻었다.
IR (cm-1): 2933, 1595, 1445, 1372, 1173;
1H-NMR (ppm): 1.73-1.79 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.64-2.66 (2H, m), 4.32 (1H, m), 6.66-6.67 (1H, d, J=3.72 Hz), 7.01-7.03 (1H, dd, J=8.24, 2.36 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.29-7.33 (4H, m), 7 52-7.54 (2H, m), 7.99-8.01 (1H, d, J=8.28 Hz);
질량 (m/z): 371.2 (M+H)+.
실시예 8: 5- 플루오로 -1-[3'-(1- 메틸피페리딘 -4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H-인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2933, 1445, 1373, 1172;
1H-NMR (ppm): 1.80-1.85 (2H, m), 2.02-2.05 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.56-2.57 (2H, m), 2.71-2.73 (2H, m), 4.36 (1H, m), 6.22-6.31 (1H, d, J=3.60 Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.16-7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 7.28-7.29 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.32-7.34 (1H, d, J=8.0 Hz), 7 39-7.41 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.56-7.57 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.90-7.94 (1H, m);
질량 (m/z): 389.3 (M+H)+.
실시예 9: 5- 메톡시 -1-[3'-(1- 메틸피페리딘 -4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인 돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2933, 1445, 1373, 1172;
1H-NMR (ppm): 1.76-1.80 (2H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 2.35 (3H, s) 2.38-2.42 (2H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.29-4.30 (1H, m), 6.58-6.60 (1H, d, J=3.60 Hz), 6.91-6.94 (1H, d, J=8.96 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.44 Hz), 7.28-7.29 (2H, m), 7.30-7.32 (1H, d, J=8.12 Hz), 7.38 (1H, m), 7.48-7.49 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.87-7.89 (1H, d, J=9 Hz);
질량 (m/z): 401.3 (M+H)+.
실시예 10: 1-[4'- 메틸 -3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌 의 제조
실시예 1과 유사한 과정 및 1-(3-히드록시-4-메틸) 벤젠술포닐-1H-인돌 (제조예 2로부터 얻음)을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2944, 1372, 1177;
1H-NMR (ppm): 2.17 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.70-2.73 (2H, t, J=5.68 Hz), 4.01-4.03 (2H, t, J=5.72 Hz), 6.64-6.65 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.14-7.16 (1H, d, J=7.88 Hz), 7.21-7.30 (3H, m), 7.36-7.38 (1H, dd, J=7.84, 1.76 Hz), 7.51-7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.54-7.55 (1H, d, J=3.72 Hz), 7.97-8.00 (1H, d, J=8.28 Hz);
질량 (m/z): 359.4 (M+H)+.
실시예 11: 5- 플루오로 -1-[4'- 메틸 -3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 10과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2944, 1372, 1172, 1138;
1H-NMR (ppm): 2.18 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.72-2.74 (2H, t, J=5.68 Hz), 4.01-4.03 (2H, t, J=5.72 Hz), 6.60-6.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.02-7.03 (1H, dt, J=2.52), 7.15-7.18 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=1.68 Hz), 7.34-7.36 (1H, dd, J=7.84, 1.76 Hz), 7.57-7.58 (1H, d, J=3.68 Hz), 7.90-7.92 (1H, q, J=4.64 Hz);
질량 (m/z): 377.3 (M+H)+.
실시예 12: 5- 브로모 -1-[4'- 메틸 -3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포 닐)-1H 인돌의 제조
실시예 10과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2939, 1369, 1171;
1H-NMR (ppm): 2.18 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.74-2.76 (2H, t, J=5.48 Hz), 4.02-4.05 (2H, t, J=5.64 Hz), 6.58-6.59 (1H, d, J=3.92 Hz), 7.15-7.17 (1H, d, J=7.92 Hz), 7.20 (1H, d, J=1.72 Hz), 7.34-7.36 (1H, dd, J=7.84, 1.76 Hz), 7.38-7.41 (1H, dd, J=8.8, 1.92 Hz), 7.54-7.55 (1H, d, J=3.64 Hz), 7.65-7.66 (1H, d, J=1.88 Hz), 7.84-7.87 (1H, d, J=8.8 Hz);
질량 (m/z): 437, 439 (M+H)+.
실시예 13: 1-[4'- 메틸 -3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-5- 메톡 시-1H- 인돌의 제조
실시예 10과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2944, 1373, 1170;
1H-NMR (ppm): 2.17 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.72-2.75 (2H, t, J=5.66 Hz), 3.80 (3H, s), 4.01-4.04 (2H, t, J=5.68 Hz), 6.57 (1H, d, J-3.57 Hz), 6.90-6.93 (1H, dd, J=9.0, 2.47 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.44 Hz), 7.13-7.15 (1H, d, J=7.88 Hz), 7.20 (1H, d, J=1.67 Hz), 7.33-7.35 (1H, dd, J=7.85, 1.75 Hz), 7.49-7.50 (1H, d, J=3.62 Hz), 7.86-7.88 (1H, d, J=8.96 Hz);
질량 (m/z): 389.4 (M+H)+.
실시예 14: 5- 에톡시 -1-[4'- 메틸 -3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 10과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2947, 1373, 1170;
1H-NMR (ppm): 1.38-1.42 (3H, t, J=6.96 Hz), 2.17 (3H, s), 2.37 (6H, s), 2.75-2.80 (2H, t, J=5.56 Hz), 3.99-4.02 (2H, q, J=6.96 Hz), 4.03-4.06 (2H, t, J=5.6 Hz), 6.55-6.56 (1H, d, J=3.68 Hz), 6.89-6.92 (1H, dd, J=9.0, 2.48 Hz), 6.94-6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.13-7.15 (1H, d, J=7.88 Hz), 7.19-7.20 (1H, d, J=1.56 Hz), 7.33-7.35 (1H, dd, J=7.84, 1.64 Hz),7.48-7.49 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.85-7.87 (1H, d, J=9.08 Hz);
질량 (m/z): 403 (M+H)+.
실시예 15: 6- 클로로 -1-[4'- 메틸 -3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 10과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 1371, 1172, 1137;
1H-NMR (ppm): 2.19 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.80-2.83 (2H, t, J=5.56 Hz), 4.0-4 10 (2H, t, J=5.56 Hz), 6.61-6.62 (1H, d, J=3.68 Hz). 7.17-7.21 (2H, m), 7.24-7.25 (1H, d, J=1.72 Hz), 7.36-7.38 (1H, dd, J=7.88, 1.76 Hz), 7.42-7.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.53-7.54 (1H, d, J=3.64 Hz), 8.01-8.02 (1H, d, J=1.68 Hz);
질량 (m/z): 393.5 (M+H)+.
실시예 16: 1-[4'- 메틸 -3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인 돌의 제조
1-(3-히드록시-4-메틸) 벤젠술포닐-1H-인돌 (0.622 mmol, 0.2 g) (제조예 2로부터 얻음) 테트라히드로퓨란 (7 ㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합물에 포타슘 카르보네이트 (1.024 mmol, 0.171 g)를 첨가하고, 15 내지 20분 동안 교반하였다. 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (2.48 mmol, 0.393 g)로부터 생성된 유리 염기를 톨루엔 (3 ㎖)으로 추출하고 상기 반응 혼합물에 직접 채웠다. 상기 반응의 과정을 관찰하면서 상기 반응 혼합물을 환류시켰다. 상기 반응이 끝난 후에, 상기 반응물을 상온까지 냉각하고, 물(25 ㎖)에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (10 ㎖ x 4)로 생성물을 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 휘발물을 감압하에서 제거하여 0.219 g의 조 화합물을 얻었다. 상기 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.143 g의 순수한 화합물을 얻었다.
IR (cm-1): 2944, 1373, 1171;
1H-NMR (ppm): 1.91-1.98 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.26 (6H, s), 2.43-2.46 (2H, t, J=7.12 Hz), 3.96-3.99 (2H, t, J=6.24 Hz), 6.64-6.65 (1H, d, J=3.68 Hz), 7.13-7.15 (1H, d, J=7.88 Hz), 7.22-7.30 (3H, m), 7.34-7.37 (1H, dd, J=7.84, 1.76 Hz), 7.51-7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J=3.72 Hz), 7.98-8.00 (1H, d, J=8.28 Hz);
질량 (m/z): 373 (M+H)+.
실시예 17: 5- 플루오로 -1-[4'- 메틸 -3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술 포닐]-1H- 인돌의 제조
실시예 16과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2947, 2860, 1373, 1171, 1137;
1H-NMR (ppm): 1.92-1.98 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.42-2.46 (2H, t, J=7.36 Hz), 3.96-3.99 (2H, t, J=6.28 Hz), 6.60-6.61 (1H, d, J=3.48 Hz, 7.03-7.16 (1H, dt, J=2.52 Hz), 7.18 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=1.76 Hz), 7.32-7.34 (1H, dd, J=7.84, 1.8 Hz), 7.57-7.58(1H, d, J=3.64 Hz), 7.91-7.92 (1H, dd, J=4.4 Hz);
질량 (m/z): 391.4 (M+H)+.
실시예 18: 5- 브로모 -1-[4'- 메틸 -3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 16과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2948, 1374, 1168;
1H-NMR (ppm): 1.93-2.00 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.44-2.48 (2H, t, J=7.12 Hz), 3.96-3.99 (2H, t, J=6.24 Hz), 6.58-6.59 (1H, d, J=3.84 Hz), 7.15-7.17 (1H, d, J=7.92 Hz), 7.20-7.21 (1H, d, J=1.72 Hz), 7.32-7.34 (1H, dd, J=7.88, 1.8 Hz), 7.38-7.41 (1H, dd, J=8.8, 1.96 Hz), 7.55-7.56 (1H, d, J=3.64 Hz), 7.65-7.66 (1H, d, J=1.84 Hz), 7.85-7.87 (1H, d, J=8.8 Hz);
질량 (m/z): 451, 453 (M+H)+.
실시예 19: 1-[4'- 메틸 -3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-5- 메톡시 -1H- 인돌의 제조
실시예 16과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2944, 1373, 1173;
1H-NMR (ppm): 1.90-1.94 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.41-2.45 (2H, t, J=7.08 Hz), 3.80 (3H, s), 3.95-3.98 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.57-6.58 (1H, s, J=3.56 Hz), 6.90-6.93 (1H, dd, J=9.04, 2.48 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.44 Hz), 7.12-7.14 (1H, d, J=7.88 Hz), 7.21 (1H, d, J=1.68 Hz), 7.31-7.33 (1H, dd, J=7.84, 1.76 Hz), 7.50 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.86-7.89 (1H, d, J=9 Hz);
질량 (m/z): 403.5 (M+H)+.
실시예 20: 5- 에톡시 -1-[4'- 메틸 -3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포 닐]-1H- 인돌의 제조
실시예 16과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2948, 1373, 1170;
1H-NMR (ppm): 1.39-1.42 (3H, t, J=6.92 Hz), 1.98-2.06 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.35 (6H, s), 2.57-2.61 (2H, t, J=7.32 Hz), 3.95-3.98 (2H, t, J=6.10 Hz), 3.99-4.04 (2H, q, J=6.99 Hz), 6.56-6.57 (1H, d, J=3.47 Hz), 6.90-6.93 (1H, dd, J=8.95, 2.47 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.35 Hz), 7.12-7.14 (1H, d, J=7.89 Hz), 7.18-7.19 (1H, d, J=1.67 Hz), 7.32-7.34 (1H, dd, J=7.87, 1.73 Hz), 7.49 (1H, d, J=3.63 Hz), 7.85-7.87 (1H, d, J=8.88 Hz);
질량 (m/z): 417 (M+H)+.
실시예 21: 6- 클로로 -1-[4'- 메틸 -3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 16과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 1371, 1172, 1137;
1H-NMR (ppm): 2.0-2.10 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.40 (6H, s), 2.66-2.70 (2H, t, J=7.48 Hz),3.99-4.0 (2H, t, J=6.12 Hz), 6.61-6.62 (1H, d, J=3.64 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 7.22-7.23,(1H, d, J=1.68 Hz), 7.35-7.37 (1H, dd, J=7.88, 1.72 Hz), 7.42-7.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.53-7.54 (1H, d, J=3.64 Hz), 8.01 (1H, d, J=1.64 Hz);
질량 (m/z): 407.5 (M+H)+.
실시예 22: 6- 클로로 -1-[4'- 메틸 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포 닐]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정 및 6-클로로-1-(3-히드록시-4-메틸) 벤젠술포닐-1H-인돌 (제조예 2로부터 얻음)을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2933, 1445, 1373, 1172;
1H-NMR (ppm): 1.78-1.81 (2H, m), 1.92-1.94 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.73 (2H, m), 4.34 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.18-7.21 (2H, m), 7.23-7.24 (1H, d, J=1.64 Hz), 7.31-7.33 (1H, dd, J=7.84, 1.86 Hz), 7.42-7.44 (1H, d, J=8.36 Hz), 7.51-7.52 (1H, d, J=3.64 Hz), 8.02-8.03 (1H, d, J=1.64 Hz);
질량 (m/z): 419.5, 421.5 (M+H)+.
실시예 23: 1-[4'- 메틸 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인 돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2933, 1445, 1372, 1170;
1H-NMR (ppm): 1.73-1.76 (2H, m), 1.89-1.90 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.32 (5H, bs), 2.59 (2H, m), 4.27-4.31 (1H, m), 6.64-6.65 (1H, d, J=3.68 Hz), 7.15-7.33 (3H, m), 7.33-7.35 (2H, m), 7.51-7.53 (2H, m), 7.99-8.01 (1H, d, J=8.28 Hz);
질량 (m/z): 385.3 (M+H)+.
실시예 24: 5- 플루오로 -1-(4'- 메틸 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술 포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2954, 2715, 1595, 1456, 1365, 1134;
1H-NMR (ppm): 1.83-1.93 (2H, m), 2.04-2.08 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.75 (2H, m), 3.02 (2H, m), 4.92 (1H, m), 6.82 (1H, bs), 7.18-7.20 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.39-7.40 (1H, d, J=6.5 Hz), 7.42-7.44 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.47-7.50 (2H, m), 7.91-8.01 (2H, m), 10.67 (1H, bs);
질량 (m/z): 403.2 (M+H)+.
실시예 25: 4- 클로로 -1-[4'- 메틸 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2933, 1445, 1373, 1172;
1H-NMR (ppm): 1.73-1.78 (2H, m), 1.90-1.91 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.27-2.33 (2H, m), 2.39 (3H, s) 2.57 (2H, m), 4.29-4.32 (1H, m), 6.77-6.78 (1H, d, J=3.64 Hz), 7.17-7.19(2H, m), 7.23-7.26 (2H, m), 7.33-7.35 (1H, dd, J=7.88, 1.80 Hz), 7.57-7.58 (1H, d, J=3.68 Hz), 7.90 (1H, m);
질량 (m/z): 419.5 (M+H)+.
실시예 26: 1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정 및 중간체 1-(3-히드록시-4-에틸) 벤젠술포닐 인돌 (제조예 3로부터 얻음)을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2965, 2932, 1372, 1170, 1131;
1H-NMR (ppm): 1.09-1.13 (3H, t, J=7.56 Hz), 2.33 (6H, s), 2.55-2.61 (2H, q, J=7.52 Hz), 2.71-2.74 (2H, t, J=5.76 Hz), 4.01-4.04 (2H, t, J=5.76 Hz), 6.64-6.65 (1H, d, J=3.56 Hz), 7.16-7.18 (1H, d, J=7.92 Hz), 7.22-7.31 (3H, m), 7.40-7.42 (1H, dd, J=7.96, 1.8 Hz). 7.52-7.54 (1H. d, J=7.84 Hz), 7.55-7.56 (1H, d, J=3.64 Hz), 7.98-8.01 (1H, d, J=8.28 Hz);
질량 (m/z): 373.3 (M+H)+.
실시예 27: 5- 브로모 -1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포 닐]-1H- 인돌의 제조
실시예 26과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2948, 1373, 1175;
1H-NMR (ppm): 1.10-1.14 (3H, t, J=7.5), 2.35 (6H, s), 2.57-2.62 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.74-2.76 (2H, t, J=5.72 Hz), 4.03-4.06 (2H, t, J=5.73 Hz), 6.58-6.59 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.17-7.19 (1H, d, J=7.95 Hz), 7.21-7.22 (1H, d, J=1.73 Hz), 7.38-7.41 (2H, m), 7.55-7.56 (1H, d, J=3.69 Hz), 7.66-7.67 (1H, d, J=1.84 Hz), 7.85-7.88 (1H, d, J=8.8 Hz);
질량 (m/z): 451, 453 (M+H)+.
실시예 28: 1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-5- 메톡시 -1H- 인돌의 제조
실시예 26과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2938, 1368, 1171;
1H-NMR (ppm): 1.09-1.13 (3H, t, J=7.52 Hz), 2.33 (6H, s), 2.55-2.61 (2H, q, J=7.52 Hz), 2.71-2.74 (2H, t, J=5.76 Hz), 3.80 (3H, s), 4.01-4.04 (2H, t, J=5.76 Hz), 6.57-6.58 (1H, d, J=3.52 Hz), 6.90-6.93 (1H, dd, J=9.0, 2.48 Hz), 6.96-6.97 (1H, d, J=2.4 Hz); 7.15-7.17 (1H, d, J=7.96 Hz); 7.21 (1H, d, J=1.72 Hz); 7.36-7.39 (1H, dd, J=7.96, 1.76 Hz), 7.50-7.51 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.87-7.89 (1H, d, J=8.96 Hz);
질량 (m/z): 403.3 (M+H)+.
실시예 29: 6- 클로로 -1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 26과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2970, 2939, 1373, 1169;
1H-NMR (ppm): 1.11-1.15 (3H, t, J=7.51 Hz), 2.33 (6H, s), 2.58-2.63 (2H, q, J=7.51), 2.73-2.76. (2H, t, J=5.69 Hz), 4.05-4.08 (2H, t, J=5.70 Hz), 6.61-6.62 (1H, d, J=3.69 Hz), 7.18-7.21 (2H, m), 7.25-7.26 (1H, d), 7.39-7.42 (1H, dd, J=7.92, 1.82 Hz), 7.42-7.44(1H, d, J=8.40 Hz), 7.53-7.54 (1H, d, J=3.64 Hz), 8.02-8.03 (1H, d, J=1.72 Hz);
질량 (m/z): 407 (M+H)+.
실시예 30: 1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-5- 플루오로 -1H- 인돌의 제조
실시예 26과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2934, 1374, 1171 ;
1H-NMR (ppm): 1.10-1.14 (3H, t, J=7.51 Hz), 2.34 (6H, s), 2.56-2.62 (2H, q), 2.72-2.75 (2H, t, J=5.76 Hz), 4.02-4.05 (2H, t, J=5.76 Hz), 6.60-6.61 (IH1 d, J=3.44 Hz), 7.03-7.O4 (1H, m), 7.16-7.22 (3H, m), 7.38-7.40 (1H, dd, J=7.88, 1.80 Hz), 7.58-7.59 (1H, d, J=3.64 Hz), 7.91-7.93 (1H, q, J=4.64 Hz);
질량 (m/z): 391 (M+H)+.
실시예 31: 1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 4와 유사한 과정 및 (3-히드록시-4-에틸 벤젠술포닐) 인돌 (제조예 3로부터 얻음)을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2947, 1373, 1171, 1137;
1H-NMR (ppm): 1.09-1.13 (3H, t, J=7.48 Hz), 1.91-1.98 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.43-2.46(2H, t, J=7.44 Hz), 2.55-2.60 (2H, q, J=7.52 Hz), 3.96-3.99 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.84 Hz), 7.15-7.17 (1H, d, J=7.92 Hz), 7.22-7.31 (3H, m), 7.38-7.40 (1H, dd, J=7.92, 1.76 Hz), 7.52-7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.55-7.56 (1H, d, J=3.68 Hz), 7.99-8.01 (1H, d, J=8.48 Hz);
질량 (m/z): 387.4 (M+H)+.
실시예 32: 5- 브로모 -1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 31과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2948, 1373, 1175;
1H-NMR (ppm): 1.10-1.14 (3H, t, J=7.52), 1.96-2.02 (2H, m), 2.29 (6H, s), 2.48-2.52 (2H, t, J=7.12 Hz), 2.56-2.61 (2H, q, J=7.52 Hz), 3.97-4.0 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.58-6.59(1H, d, J=3.94 Hz), 7.16-7.18 (1H, d, J=7.95 Hz), 7.21-7.22 (1H, d, J=1.76 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.55-7.56 (1H, d, J=3.63 Hz), 7.66-7.67 (1H, d, J=1.85 Hz), 7.86-7.88 (1H, d, J=8.79 Hz);
질량 (m/z): 465, 467 (M+H)+.
실시예 33: 1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-6- 클로로 -1H- 인돌의 제조
실시예 31과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도 체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2939, 1374, 1169;
1H-NMR (ppm): 1.11-1.15 (3H, t, J=7.51), 1.92-1.99 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.41-2.46 (2H, t), 2.57-2.62 (2H, q), 3.99-4.02 (2H, t), 6.61-6.62 (1H, d, J=3.59 Hz), 7.18-7.21 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=1.78 Hz), 7.37-7.39 (1H, dd, J=1.81 Hz 및 7.91Hz), 7.42-7.44 (1H, d, J=8.40 Hz), 7.53-7.54 (1H, d, J=3.66 Hz), 8.03 (1H, d, J=1.57 Hz);
질량 (m/z): 421 (M+H)+.
실시예 34: 1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-5- 메톡시 -1H- 인돌의 제조
실시예 31과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2940, 1370, 1172;
1H-NMR (ppm): 1.09-1.13 (3H, t, J=7.51 Hz), 1.91-1.99 (2H, m), 2.25 (6H, s); 2.42-2.45 (2H, t, J=7.32 Hz), 2.55-2.60 (2H, q, J=7.48 Hz), 3.81 (3H, s), 3.96-3.99 (2H, t, J=6.16 Hz), 6.57-6.58 (1H, d, J=3.55 Hz), 6.90-6.93 (1H, dd, J=8.99, 2.38 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.14-7.16 (1H, d, J=7.92 Hz), 7.22 (1H, d, J=1.41 Hz), 7.34-7.36 (1H, dd, J=7.86, 1.54 Hz), 7.50-7.51 (1H, d, J=3.57 Hz), 7.87-7.89 (1H, d, J=8.95 Hz);
질량 (m/z): 417.6 (M+H)+.
실시예 35: 1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-5- 플루오로 -1H- 인돌의 제조
실시예 31과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2934, 1374, 1171;
1H-NMR (ppm): 1.10-1.14 (3H, t, J=7.51 Hz), 1.92-1.99 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.44-2.47 (2H, t), 2.47-2.61 (2H, q), 3.97-4.00 (2H, t), 6.60-6.61 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.03-7.04 (1H, m), 7.16-7.23 (3H, m), 7.35-7.38 (1H, dd, J=7.88, 1.84 Hz), 7.58-7.59 (1H, d, J=3.63 Hz), 7.91-7.93 (1H, d, J=9.0 Hz);
질량 (m/z): 405 (M+H)+.
실시예 36: 1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 )-1H-인돌의 제조
실시예 31과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2962, 1372, 1173;
1H-NMR (ppm): 1.11-1.13 (6H, d, J=6.91 Hz), 2.35 (6H, s), 2.75-2.78 (2H, t, J=5.76 Hz), 3.22-3.29 (1H, septet), 4.03-4.06 (2H, t, J=5.79 Hz), 6.64-6.65 (1H, d, J=3.59 Hz), 7.21-7.25 (3H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.43-7.45 (1H, dd, J=8.05, 1.80 Hz), 7.53-7.55 (1H, d, J=7.82 Hz), 7.56 (1H, d, J=3.69 Hz), 8.00-8.02 (1H, d, J=8.8 Hz);
질량 (m/z): 387.4 (M+H)+.
실시예 37: 1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-5-메 톡 시-3- 메틸 -1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2960, 1365, 1172;
1H-NMR (ppm): 1.06-1.08 (6H, d, J=6.90 Hz), 2.16 (3H, d), 2.18 (6H, s), 2.57-2.60 (2H, t), 3.14-3.19 (1H, septet), 3.75 (3H, s), 4.05-4.07 (2H, t), 6.91-6.94 (1H, dd, J=8.97, 2.5 Hz), 7.00-7.01 (1H, d, J=2.45 Hz), 7.32-7.35 (2H, m), 7.39-7.41 (1H, dd, J=8.07, 1.74 Hz), 7.54 (1H, d, J=1.15 Hz), 7.82-7.84 (1H, d, J=8.94 Hz);
질량 (m/z): 431.4 (M+H)+.
실시예 38: 1-[4'-이소프로필-3'-(1-디메틸아미노-2- 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2966, 1371, 1172;
1H-NMR (ppm): 1.10-1.12 (6H, d), 1.20-1.22 (3H, d, J=6.12 Hz), 2.28 (6H, s), 2.41-2.46 (1H, dd), 2.56-2.61 (1H, dd), 3.20-3.27 (1H, m), 4.44-4.48 (1H, m), 6.65-6.66 (1H, d, J=3.60 Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.39-7.41 (1H, dd, J=8.08, 1.8 Hz), 7.52-7.55 (2H, m), 8.01-8.03 (1H, m);
질량 (m/z): 401.3 (M+H)+.
실시예 39: 1-[4'-이소프로필-3'-(2-디메틸아미노-1- 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2960, 1369, 1172, 1130;
1H-NMR (ppm): 1.12-1.16 (9H, m), 2.35 (6H, s), 2.95-2.99 (1H, m), 3.24-3.27 (1H, m), 3.77-3.81 (1H, m), 3.99-4.02 (1H, m), 6.65-6.66 (1H, m), 7.22-7.25 (3H, m), 7.32 (1H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.53-7.55 (1H, d, J=7.76 Hz), 7.56-7.57 (1H, d, J=3.64 Hz), 8.00-8.02 (1H, dd, J=8.2 Hz);
질량 (m/z): 401.3 (M+H)+.
실시예 40: 1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-3-메틸-1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2965, 1369, 1215, 1172;
1H-NMR (ppm): 1.11-1.13 (6H, d, J=6.92 Hz), 2.24 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.74 (2H, t), 3.23-3.26 (1H, m), 4.02-4.05 (2H, t), 7 20-7.34 (5H, m), 7.40-7.42 (1H, dd, J=8.05, 1.84 Hz),7.45-7.47 (1H, d, J=8 18 Hz), 7.98-8.00 (1H, d, J=8.23 Hz);
질량 (m/z): 401.3 (M+H)+.
실시예 41: 1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포 닐]-3- 메틸 -1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2960, 1369, 1174;
1H-NMR (ppm): 1.12-1.13 (6H, d, J=6.92), 1.94-1.98 (2H, m), 2.17-2.27 (9H, s), 2.44-2.48 (2H, t), 3.21-3.25 (1H, m), 3.96-3.99 (2H, t), 7.18-7.20 (1H, d, J=8.08 Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7.37-7.40 (1H, dd, J=8.08, 1.88 Hz), 7.45-7.47 (1H, d, J=7.84), 7.99-8.01 (1H, d, J=8.24 Hz);
질량 (m/z): 415 (M+H)+.
실시예 42: 1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-5-메 톡 시-1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2956, 1477, 1357, 1234;
1H-NMR (ppm): 1.11-1.13 (6H, d), 2.34 (6H, s), 2.72-2.75 (2H, t), 3.22-3.28 (1H, septet), 3.81 (3H, s), 4.01-4.04 (2H, t), 6.58-6.59 (1H, d, J=3.60 Hz), 6.91-6.94 (1H, dd, J=2.48 Hz), 6.97-6.98 (1H, d, J=3.80 Hz), 7.20-7.22 (2H, m,), 7.39-7.42 (1H, dd, J=8.08, 1.84 Hz), 7.51 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.88-7.90 (1H, d, J=8.96 Hz);
질량 (m/z): 417.5 (M+H)+.
실시예 43: 1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포 닐]-5- 메톡시 -1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도 체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2960, 1365, 1174, 1147;
1H-NMR (ppm): 1.12-1.14 (6H, d), 1.92-1.99 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.43-2.47 (2H, t), 3.22-3.27 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.96-3.99 (2H, t), 6.57-6.58 (1H, m, J=3.65 Hz), 6.92-6.94 (1H, dd, J=8.96, 2.44 Hz), 6.97-6.98 (1H, d, J=2.44 Hz), 7.19-7.21 (1H, d, J=8.08 Hz), 7.23 (1H, d, 1.84 Hz), 7.37-7.39 (1H, dd, J=8.08, 1.84 Hz), 7.51-7.52 (1H, d, J=3.60 Hz), 7.88-7.90 (1H, d, J=9.0 Hz);
질량 (m/z): 431.3 (M+H)+.
실시예 44: 1-[4'-이소프로필-3'-(2-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-5-메 톡 시-1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2960, 1365, 1143;
1H-NMR (ppm): 1.12-1.14 (6H, d), 1.17-1.19 (3H, d), 2.38 (6H, s), 3.02-3.06 (1H, m), 3.23-3.26 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.82-3.84 (1H, m), 3.99-4.03 (1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, dd, J=9.00, 2.52 Hz), 6.98 (1H, d, J=2 40 Hz), 7.21-7.23 (2H, m, J=7.64, 2.16 Hz), 7.39-7.42 (1H, dd, J=8.04, 1.76 Hz), 7.51-7.52 (1H, d, J=3.64 Hz), 7.89-7.91 (1H, d, J=9.0 Hz);
질량 (m/z): 431.3 (M+H)+.
실시예 45: 1-[4'-이소프로필-3'-(1-디메틸아미노-2- 프로폭시 ) 벤젠술포 닐]-5- 메톡시 -1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2950, 1369, 1172, 1145;
1H-NMR (ppm): 1.10-1.12 (6H, m), 1.21-1.22 (3H, d, J=6.12 Hz), 2.28 (6H, s), 2.40-2.45 (1H, m), 2.55-2.60 (1H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.43-4.47 (1H, m), 6.57-6.58 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.90-6.93 (1H, dd, 9.0, 2.52 Hz), 6.97-6.98 (1H, d, J=2.44 Hz), 7.19-7.21 (1H, d, J=8.12 Hz), 7.29 (1H, d, J=1.76 Hz), 7.35-7.37 (1H, dd, 8.08, 1.84 Hz), 7.49-7.50 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.89-7.91 (1H, d, J=9.0 Hz);
질량 (m/z): 430.9 (M+H)+.
실시예 46: 1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-5-플 루오 로-1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2950, 1362, 1201, 1180;
1H-NMR (ppm): 1.12-1.14 (6H, d, J=6.92 Hz), 2.35 (6H, s), 2.75-2.78 (2H, t, J=5.76 Hz), 3.24-3.28 (1H, m), 4.03-4.06 (2H, t, J=5.76), 6.61-6.62 (1H, d, J=3.72 Hz), 6.92-7.04(1H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7.22-7.25 (2H, m), 7.40-7.42 (1H, dd, J=8.08, 1.84 Hz), 7.58-7.59 (1H, d, J=3.68 Hz), 7.92-7.93 (1H, m, J=4.4 Hz);
질량 (m/z): 405.4 (M+H)+.
실시예 47: 1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포 닐]-5- 플루오로 -1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2964, 1371, 1217, 1174;
1H-NMR (ppm): 1.13-1.14 (6H, d, J=6.88 Hz), 1.92-1.99 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.43-2.46 (2H, t, J=7.12 Hz), 3.21-3.28 (1H, septet), 3.97-4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.61-6.62 (1H, d, J=3.68 Hz), 7.04 (1H, m), 7.17-7.23 (3H, m), 7.37-7.40 (1H, dd, J=8.0, 1.80 Hz), 7.58-7.59 (1H, d, J=3.68 Hz), 7.92-7.96 (1H, dd, J=9.08, 4.4 Hz);
질량 (m/z): 419.4 (M+H)+.
실시예 48: 1- [4' -이소프로필-3'-(2-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-5- 플루오로 -1H-인돌
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2964, 1462, 1373, 1174;
1H-NMR (ppm): 1.12-1.15 (6H, m), 1.19-1.21 (3H, d), 2.40 (6H, s), 3.11-3.15 (1H, m), 3.24-3.27 (1H, m), 3.84-3.88 (1H, m), 4.02-4.05 (1H, m), 6.61-6.62 (1H, d, J=3.72 Hz), 7.04-7.05 (1H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.22-7.23 (2H, m), 7.41-7.43 (1H, dd, J=8.08, 1.8 Hz), 7.59-7.60 (1H, d, J=3.64 Hz), 7.94-8.05 (1H, d, J=4.04 Hz);
질량 (m/z): 419.4 (M+H)+.
실시예 49: 1-[4'-이소프로필-3'-(1-디메틸 아미노-2- 프로폭시 ) 벤젠술포 닐]-5- 플루오로 -1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2968, 1373, 1247, 1182;
1H-NMR (ppm): 1.10-1.13 (6H, m), 1.21-1.24 (3H, d), 2.28 (6H, s), 2.41-2.45 (1H, m), 2.56-2.61 (1H, m), 3.22-3.26 (1H, m), 4.43-4.48 (1H, m), 6.60-6.61 (1H, d, J=3.56 Hz), 7.03 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.17-7.19 (1H, dd, J=8.76, 2.52 Hz), 7.21-7.23 (1H, d, J=8.12 Hz), 7.30 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.36-7.38 (1H, d, J=8.08 Hz), 7.57-7.58 (1H, d, J=3.68 Hz), 7.93-7.94 (1H, dd, J=4.40 Hz);
질량 (m/z): 419.4 (M+H)+.
실시예 50: 1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-5-플 루오 로-3- 메틸 -1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2929, 2962, 1369, 1176;
1H-NMR (ppm): 1.12-1.14 (6H, d, J=6.92 Hz), 2.20 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.72-2.75 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.22-3.29 (1H, m), 4.02-4.05 (2H, t, J=5.84 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=0.96 Hz), 7.37-7.39 (1H, dd, J=8.08, 1.8 Hz), 7.91-7.94 (1H, m);
질량 (m/z): 419.4 (M+H)+.
실시예 51: 1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포 닐]- 5- 플루오로 -3- 메틸 -1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2962, 1367, 1247, 1178;
1H-NMR (ppm): 1.12-1.14 (6H, d, J=6.92 Hz), 1.96-2.04 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.31 (6H, s), 2.52-2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.19-3.25 (1H, m), 3.95-3.98 (2H, t, J=6.16 Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 7.19-7.21 (2H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.91-7.94 (1H, m);
질량 (m/z): 433.4 (M+H)+.
실시예 52: 5- 메톡시 -1-[4'-이소프로필-3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤 젠술포닐]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2966, 1614, 1467, 1361, 1139;
1H-NMR (ppm): 1.12-1.13 (6H, d, J=6.84 Hz), 1.76-1.90 (2H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.31(5H, bs), 2.60 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.29 (1H, m), 6.57-6.58 (1H, d, J=3.48 Hz), 6.90-6.93 (1H, dd, J=2.17, 8.98 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.08 Hz), 7.15 (1H, s), 7.20-7.22 (1H, d, J=8.09 Hz), 7.35-7.37 (1H, dd, J=7.99 Hz), 7.48-7.49 (1H, d, J=3.53 Hz), 7.89-7.91 (1H, d, J=8.97 Hz);
질량 (m/z): 443.5 (M+H)+.
실시예 53: 5- 플루오로 -1-[4'-이소프로필-3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
용융 범위: 73.2-74.5℃
IR (cm-1): 3018, 2964, 1591, 1462, 1348, 1141;
1H-NMR (ppm): 1.13-1.15 (6H, d, J=6.89 Hz), 1.77-1.80 (2H, m), 1.89-1.91 (2H, m), 2.31(5H, bs), 2.59 (2H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 4.30 (1H, m), 6.61-6.62 (1H, d, J=3.60 Hz), 7.01-7.06 (1H, dt, J=9.0, 2.48 Hz), 7.16 (1H, d, J=1.44 Hz), 7.17-7.20 (1H, dd, J=8.79, 2.4 Hz), 7.23-7.25 (1H, d, J=8.13 Hz), 7.36-7.38 (1H, dd, J=8.08, 1.5 Hz), 7.57 (1H, d, J=3.64 Hz), 7.94-7.97 (1H, m);
질량 (m/z): 431.4 (M+H)+.
실시예 54: 3- 메틸 -1-[4'- 메틸 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포 닐]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2931, 2794, 1593, 1450, 1365, 1168;
1H-NMR (ppm): 1.61-1.64 (2H, m), 1.83-1.84 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.54 (2H, m), 2.89 (2H, m), 4.47 (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.31-7.32 (1H, d, J=1.69 Hz), 7.33-7.35 (1H, dd, J=8.34, 1.18 Hz), 7.37-7.41 (1H, dt, J=6.25, 1.13 Hz), 7.46 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.51-7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.01-8.03 (1H, d, J=8.24 Hz);
질량 (m/z): 399.2 (M+H)+.
실시예 55: 5- 메톡시 -1-(4-에틸-3-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2958, 11467, 1369, 1143, 1037;
1H-NMR (ppm): 1.10-1.43 (3H, t, J=7.28 Hz), 1.78 (2H, m), 1.91-1.92 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.41-2.42 (2H, m), 2.55-2.58 (2H, q), 2.60 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.32 (1H, m), 6.57-6.58(1H, d, J=3.5 Hz), 6.90-6.93 (1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.14 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.16-7.18 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.34-7.36 (1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz), 7.48-7.49 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.88-7.90 (1H, d, J=8.9 Hz);
질량 (m/z): 429.3 (M+H)+.
실시예 56: 5- 메톡시 -1-[4'- 메톡시 -3'-(피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H-인돌 히드로클로라이드의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
용융 범위: 231.2-232.7℃
IR (cm-1): 2978, 2927, 1615, 1435, 1371, 1143, 1030;
1H-NMR (ppm): 1.69 (2H, m), 1.89-1.91 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.17 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.63 (1H, m), 6.71-6.72 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.89-6.92 (1H, dd, J=8.96, 2.12 Hz), 7.09-7.08 (1H, d, J=2.02 Hz), 7.13-7.11 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.55-7.53 (1H, dd, J=8.62 Hz), 7.74-7.73 (1H, d, J=3.46 Hz), 7.84-7.86 (1H, d, J=8.97 Hz), 8.86 (1H, bs);
질량 (m/z): 417.4 (M+H)+.
실시예 57: 5- 메톡시 -1-[4'- 메톡시 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술 포닐]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도 체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2942, 2797, 1615, 1466, 1367, 1143, 1030,
1H-NMR (ppm): 1.73-1.78 (2H, m), 1.84-1.85 (2H, m), 2.02-2.04 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.68-2.69 (2H, m), 3.80 (3 H, s), 3.82 (3H, s), 4.14 (1H, m), 6.56-6.57 (1H, d, J=3.56 Hz), 6.81-6.83 (1H, d, J=8.62 Hz), 6.89-6.92 (1H, dd, J=8.98, 2.40 Hz), 6.95-6.96 (1H, d, J=2.32 Hz), 7.22-7.23 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.45-7.47 (2H, m), 7.87-7.89 (1H, d, J=8 97 Hz);
질량 (m/z): 431.3, (M+H)+.
실시예 58: 5- 플루오로 -1-[4'- 메톡시 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2934, 2778, 1614, 1462, 1365, 1142, 1082;
1H-NMR (ppm): 1.71-1.78 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.69 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.14 (1H, m), 6.59-6.60 (1H, d, J=3.45 Hz), 6.83-6.85 (1H, d, J=8.62 Hz), 7.0-7.05 (1H, dt, J=9.0, 2.16 Hz), 7.15-7.18 (1H, dd, J=86.7, 2.16 Hz), 7.23-7.24 (1H, d, J=1.76 Hz), 7.46-7.49 (1H, dd, J=8.56, 1.84 Hz), 7.55-7.56 (1H, d, J=3.49 Hz), 7.91-7.95 (1H, q, J=8.96, 4.32 Hz);
질량 (m/z): 419.3 (M+H)+.
실시예 59: 5- 플루오로 -1-[4'- 클로로 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2950, 1463, 1366, 1176, 1046;
1H-NMR (ppm): 1.77-1.83 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.35 (2H, m), 2.61 (2H, m), 4.14 (1H, m), 6.64 (1H, d, J=3.55 Hz), 7.02-7.07 (1H, dt, J=9.0, 2.51 Hz), 7.18-7.20 (1H, dd, J=8.63, 2.49 Hz), 7.27-7.28 (1H, d, J=1.99 Hz), 7.33-7.35 (1H, dd, J=8.34, 2.03 Hz), 7.40-7.42 (1H, d, J=8.34 Hz), 7.52-7.54 (1H, d, J=3.65 Hz), 7.91-7.94 (1H, q, J=9.04, 4.38 Hz);
질량 (m/z): 423.26, (M+H)+.
실시예 60: 5- 플루오로 -3- 메틸 -1-[4'- 메톡시 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥 시) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2939, 1369, 1167, 1088;
1H-NMR (ppm): 1.85-1.86 (2H, m), 1.89-1.90 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.21-2.24 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.70 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.18 (1H, m), 6.82-6.84 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.0-7.05 (1H, dt, J=8.90, 2.4 Hz), 7.07-7.10 (1H, dd, J=8.63, 2.40 Hz), 7.21-7.22 (1H, d, J=2.1Hz), 7.29 (1H, s), 7.44-7.46 (1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.91-7.94 (1H, q, J=8.9, 4.3 Hz);
질량 (m/z): 433.4, (M+H)+.
실시예 61: 5- 메톡시 -3- 메틸 -1-[4'-이소프로필-3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
용융 범위: 73.2-74.5℃
IR (cm-1): 3113, 2941, 1595, 1475, 1365, 1172;
1H-NMR (ppm): 1.12-1.14 (6H, d, J=6.87 Hz), 1.77-1.91 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.32 (5H, bs), 2.61 (2H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.83 (3H, s); 4.29 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=1.98 Hz), 6.90-6.93 (1H, dd, J=8.90, 2.23 Hz), 7.13 (1H, s), 7.19-7.21 (1H, d, J=8.08 Hz), 7.24 (1H, s), 7.33-7.35 (1H, dd, J=8.08 Hz), 7.88-7.90 (1H, d, J=8.92 Hz);
질량 (m/z): 457.3 (M+H)+.
실시예 62: 6- 클로로 -1-[4'- 메톡시 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
용융 범위: 112-115℃
IR (cm-1): 2966, 2786, 1581, 1459, 1374, 1140, 1092;
1H-NMR (ppm): 1.74-1.77 (2H, m), 1.78-1.81 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.70 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.22 (1H, m), 6.60-6.61 (1H, d, J=3.44 Hz), 6.85-6.87 (1H, d, J=8.62 Hz), 7.19-7.21 (1H, dd, J=8.25 Hz), 7.30 (1H, d, J=1.72 Hz), 7.42-7.45 (1H, d, J=8.37 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 8.02 (1H, s);
질량 (m/z): 435.3 (M+H)+.
실시예 63: 5- 브로모 -1-[4'- 메톡시 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
용융 범위: 127.2-128℃
IR (cm-1): 2933, 2806, 1585, 1440, 1369, 1170, 1092;
1H-NMR (ppm): 1.71-1.78 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.17-2.18 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.69 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.15 (1H, m), 6.57-6.58 (1H, d, J=3.48 Hz), 6.83-6.85 (1H, d, J=8.62 Hz), 7.22 (1H, d, J=1.87 Hz), 7.38-7.40 (1H, dd, J=8.77, 1.25 Hz), 7.46-7.49 (1H, dd, J=8.59, 1.92 Hz), 7.51-7.52 (1H, d, J=3.49 Hz), 7.65-7.66 (1H, d, J=1.11 Hz), 7.86-7.88 (1H, d, J=8.78 Hz);
질량 (m/z): 479.2 (M+H)+.
실시예 64: 3- 브로모 -5- 플루오로 -1-[4'- 메톡시 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2942, 2795, 1619, 1468, 1370, 1139, 1031;
1H-NMR (ppm): 1.88-1.97 (4H, m), 2.17 (2H, m), 2.29 (3 H, s), 2.76-2.79 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.24 (1H, m), 6.59-6.60 (1H, d, J=3.65 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.46 Hz), 6.93-6.96 (1H, d, J=8.96 Hz), 7.20-7.22 (1H, dd, J=8.78, 2.44 Hz), 7.52-7.56 (1H, q, J=9.01, 4.32 Hz), 7.77-7.78 (1H, d, J=3.67 Hz), 7.92-7.95 (1H, d, J=8.95 Hz);
질량 (m/z): 497.55 (M+H)+.
실시예 65: 3- 브로모 -5- 플루오로 -1-[4'-에틸-3'-(피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠 술포닐]-1H-인돌 히드로클로라이드의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도 체를 제조하였다.
용융 범위: 289.9-291.5℃.
IR (cm-1): 2965, 2794, 1593, 1467, 1375, 1154, 1031;
1H-NMR (ppm): 1.04-1.08 (3H, t, J=7.48 Hz), 1.75-1.78 (2H, m), 2.0-2.04 (2H, m), 2.53-2.58 (2H, q, J=7.43 Hz), 3.11-3.16 (4H, m), 4.86 (1H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.38-7.40 (1H. d, J=7.82 Hz), 7.53-7.55 (2H, d, J=8.82 Hz), 8.06-8.10 (1H, dd, J=8.96, 4.32 Hz), 8.29 (1H, s), 8.59 (1H, bs), 8.72 (1H, bs);
질량 (m/z): 481.1, 483.1 (M+H)+.
실시예 66: 5- 플루오로 -1-[4'-에틸-3'-(피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H-인돌 히드로클로라이드의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
용융 범위: 201.46-204.21℃.
IR (cm-1): 2966, 2935, 1593, 1461, 1370, 1139, 1037;
1H-NMR (ppm): 1.12-1.15 (3H, t, J=7.43 Hz), 1.92 (2H, m), 2.07-2.12 (2H, m), 2.61-2.66 (2H, q, J=7.23 Hz), 3.12-3.21 (4H, m), 4.76 (1H, m), 6.70-6.71 (1H, d, J=3.45 Hz), 7.06-7.11 (1H, dt, J=9.0 Hz), 7.24-7.26 (1H, dd, J=8.79 Hz), 7.31-7.35 (2H, m), 7.46-7.48 (1H, d, J=3.5 Hz), 8.06-8.10 (1H, q, J=8.96, 4.32 Hz), 8.29 (1H, s), 8.59 (1H, bs), 7.99-8.03 (1H, dd, J=8.95, 4.35 Hz);
질량 (m/z): 403.2 (M+H)+.
실시예 67: 3- 브로모 -5- 플루오로 -1-[4'-에틸-3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥 시) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
용융 범위: 133.2-134.5℃
IR (cm-1): 3145, 2969, 2799, 1614, 1589, 1365, 1153;
1H-NMR (ppm): 1.12-1.26 (3H, t, J=7.52 Hz), 1.74-1.79 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.32-2.35 (2H, m), 2.57-2.63 (4H, m), 4.33 (1H, m), 7.08-7.10 (1H, dt, J=8.98, 2.55 Hz), 7.15-7.16 (1H, d, J=2.65 Hz), 7.17 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.20-7.22 (1H, d, J=7.97 Hz), 7.35-7.38 (1H, dd, J=7.93, 1.8 Hz), 7.63 (1H, s); 7.95-7.98 (1H, dd, J=9.05, 4.21 Hz);
질량 (m/z): 495.2 (M+H)+.
실시예 68: 6- 브로모 -1-[4'-에틸-3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 3144, 2968, 2932, 1589, 1368, 1147;
1H-NMR (ppm): 1.11-1.15 (3H, t, J=7.52 Hz), 1.24-1.27 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.95 (2H, m); 2.25 (3H, s), 2.31 (2H, m), 2.56-2.58 (2H, q, J=7.32 Hz), 4.35 (1H, m), 6.60-6.61 (1H, d, J=3.49 Hz), 7.19-7.21 (1H, m), 7.32-7.39 (4H, m), 7.50-7.53 (1H, d, J=3.67 Hz), 8.19 (1H, s);
질량 (m/z): 477.20 (M+H)+.
실시예 69: 1-[4'-에틸-3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인 돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2934, 2796, 1593, 1491, 1373, 1170, 1041 ;
1H-NMR (ppm): 1.09-1.13 (3H, t, J=7.52 Hz), 1.74-1.75 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.34-2.39 (4H, m), 2.54-2.60 (2H, q, J=7.48); 4.30 (1H, m), 6.64-6.65 (1H, d, J=3.72 Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 7.22-7.24 (1H, dt, J=7.97 Hz), 7.28-7.32 (1H, dt, J=8.35, 1.19 Hz), 7 35-7.38 (1H, d, J=7.9, 1.8 Hz), 7.51-7.53 (2H, m), 7.99-8.02 (1H, d, J=8.32 Hz);
질량 (m/z): 399.3 (M+H)+.
실시예 70: 6- 클로로 -1-[4'-에틸-3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포 닐]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2930, 2796, 1594, 1490, 1376, 1169, 1042;
1H-NMR (ppm): 1.11-1.15 (3H, t, J=7.51 Hz), 1.76-1.79 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.35-2.39 (2H, m), 2.57-2.62 (4H, m), 4 35 (1H, m), 6.61-6.62 (1H, d, J=3.59 Hz), 7.19-7.21 (2H, m), 7.23-7.24 (1H, d, J=1.48 Hz), 7.34-7.36 (1H, dd, J=7.9, 1.66), 7.42-7.44 (1H, d, J=8.38 Hz), 7.52 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.04 (1H, s);
질량 (m/z): 433.3 (M+H)+.
실시예 71: 5- 플루오로 -1-[4'-에틸-3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술 포닐]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2930, 2800, 1608, 1495, 1369, 1170, 1044;
1H-NMR (ppm): 1.11-1.14 (3H, t, J=7.52 Hz), 1.76-1.77 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.35-2.37 (2H, m), 2.56-2.61 (4H, m), 4.30 (1H, m), 6.61-6.62 (1H, d, J=3.58 Hz), 6.99-7.06 (1H, dt, J=9.04, 2.47 Hz), 7.15-7.19 (3H, m), 7.34-7.36 (1H, dd, J=7.9, 1.58), 7.56-7.57 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.93-7.96 (1H, dd, J=9.02, 4.39 Hz);
질량 (m/z): 417.57 (M+H)+.
실시예 72: 5- 플루오로 -3- 메틸 -1-[4'-이소프로필-3'-(1- 메틸피페리딘 -4-일 옥시) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2941, 1595, 1467, 1369, 1139;
1H-NMR (ppm): 1.13-1.14 (6H, d, J=6.88 Hz), 1.74 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.31 (5H, bs), 2.59 (2H, m), 3.23-3.28 (1H, m), 4.29 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, dt, J=2.4, 8.96 Hz), 7.08-7.11 (1H, dd, J=8.67, 2.4 Hz), 7.14 (1H, s), 7.19-7.21 (1H, d, J=8.09 Hz), 7.31-7.35 (2H, m), 7.92-7.96 (1H, dd, J=8.95, 4.35 Hz);
질량 (m/z): 445.5 (M+H)+.
실시예 73: 5- 브로모 -1-[4'-이소프로필-3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤 젠술포닐]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2956, 1581, 1444, 1373, 1170;
질량 (m/z): 491.2 (M+H)+;
실시예 74: 5- 브로모 -1-[4'- 클로로 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술 포닐]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2939, 1582, 1474, 1377, 1173;
1H-NMR (ppm): 1.82-1.88 (2H, m), 2.0-2.02 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.84 (2H, s), 4.34 (1H, m), 6.61-6.62 (1H, d, J=3.69 Hz), 7.26 (1H, s); 7.33-7.35 (1H, dd, J=2.08, 8.34 Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.49-7.50 (1H, d, J=3.67 Hz), 7.67-7.68 (1H, d, J=1.85 Hz), 7.85-7.87 (1H, d, J=8.8 Hz);
질량 (m/z): 483.1 (M+H)+.
실시예 75: 6- 메톡시 -1-[4'- 클로로 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술 포닐]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도 체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2940, 1582, 1468, 1374, 1173;
1H-NMR (ppm): 1.67-1.81 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 2.29 (5H, bs), 2.59-2.61 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.32 (1H, m), 6.58-6.59 (1H, d, J=3.61 Hz), 6.85-6.88 (1H, dd, J=8.6, 2.21 Hz), 7.27 (1H, d, J=1.82 Hz), 7.30-7.4 (4H, m), 7.51-7.52 (1H, d, J=1.97 Hz);
질량 (m/z): 435.3 (M+H)+.
실시예 76: 5- 브로모 -1-[4'-에틸-3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
1H-NMR (ppm): 1.11-1.14 (3H, t, J=7.48 Hz), 1.76-1.77 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 2.32(4H, m), 2.56-2.61 (5H, m), 4.29-4.32 (1H, m), 6.58-6.60 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.14 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.18-7.19 (1H, d, J=7.96 Hz), 7.34-7.36 (1H, dd, J=7.84 Hz), 7.39-7.41 (1H, dd, J=8.8 Hz), 7.53-7.54 (1H, d, J=3.68 Hz), 7.66-7.67 (1H, d, J=1.84 Hz), 7.88-7.90 (1H, d, J=8.8 Hz).
질량 (m/z): 477.2 (M+H)+;
실시예 77: 6- 클로로 -1-[3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H-인 돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
질량 (m/z): 405.3 (M+H)+;
실시예 78: 6- 클로로 -1-[4'- 클로로 -3'-(피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H-인돌 히드로클로라이드의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
용융 범위: 258.3-259.5℃.
IR (cm-1): 3082, 2935, 2757, 1580, 1390, 1178;
1H-NMR (ppm): 1.76-1.81 (2H, m), 2.0-2.04 (2H, m), 3.10-3.16 (4H, m), 5.01-5.02 (1H, m), 7.30-7.33 (1H, dd, J=8.42, 1.84 Hz), 7.56-7.59 (1H, dd, J=8.41, 2.02 Hz), 7.62-7.64(1H, d, J=8.42 Hz), 7.69-7.71 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.85 (1H, d, J=2.04 Hz), 7.90-7.91 (1H, d, J=3.68 Hz), 8.02-8.03 (1H, d, J=1.48 Hz), 8.71 (2H, bs).
질량 (m/z): 425.2 (M+H)+;
실시예 79: 4- 클로로 -1-[4'- 메틸 -3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포 닐]-1H- 인돌의 제조
실시예 16과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2927, 1376, 1252, 1167, 756, 682;
1H-NMR (ppm): 2.04 (2H, m); 2.19 (3H, s), 2.36 (6H, s), 2.59-2.63 (2H, t); 3.97-4.0 (2H, t, J=6.12), 6.76-6.78 (1H, d, J=3.64 Hz), 7.15-7.18 (1H, d, J=3.88), 7.21-7.23 (3H, m), 7.35-7.37 (1H, d, J=7.86 Hz), 7.59-7.60 (1H, d, J=3.68 Hz), 7.88 (1H, m);
질량 (m/z): 407.4, 409.2 (M+H)+.
실시예 80: 5- 메톡시 -1-[3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인 돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2943, 1468, 1370, 1226, 1148, 1031;
1H-NMR (ppm): 2.34 (6H, s), 2.71-2.74 (2H, t, J=5.52 Hz), 3.81 (3H, s), 4.01-4.04 (2H, t, J=5.52 Hz), 6.58-6.59 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.91-7.08 (3H, m), 7.28-7.42 (3H, m), 7.49-7.50 (1H, d, J=3.64 Hz), 7.86-7.88 (1H, d, J=9.08 Hz);
질량 (m/z): 375.3 (M+H)+.
실시예 81: 1-[3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-1H-인돌 의 제조
실시예 4와 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2945, 1445, 1373, 1262, 1174;
1H-NMR (ppm): 1.88-1.95 (2H, m, J=7.20 Hz), 2.20 (6H, s), 2.39-2.42 (2H, t, J=7.12 Hz), 3.95-3.98 (2H, t, J=7.12 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.40 Hz), 7.01-7.04 (1H, m), 7.21-7.43 (5H, m), 7.52-7.54 (1H, d, J=7.76 Hz), 7.55-7.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.98-8.00 (1H, d, J=8.30 Hz);
질량 (m/z): 359.7 (M+H)+.
실시예 82: 1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2960, 1371, 1172, 1130, 673;
1H-NMR (ppm): 1.12-1.14 (6H, d, J=6.96), 1.93-2.00 (2H, quin, 7.52 Hz), 2.27 (6H, s), 2.43-2.48 (2H, t, 7.16 Hz), 3.20-3.27 (1H, sept, J=6.92 Hz), 3.97-4.00 (2H, t, 6.16 Hz), 6.65-6.66 (1H, dd, J=3.72, 0.64 Hz), 7.20-7.22 (1H, d, J=8.24 Hz), 7.24-7.26 (2H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.40-7.42 (1H, d, 8.08, 1.84 Hz), 7.53-7.55 (1H, d, J=7.72 Hz), 7.56 (1H, d, J=3.68 Hz), 8.00-8.02 (1H, dd, J=8.32, 0.72 Hz);
질량 (m/z): 401.3 (MH-H)+.
실시예 83: 5- 클로로 -1-[4'- 클로로 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2961, 1442, 1378, 1258, 1173;
1H-NMR (ppm): 1.80-1.84 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.45 (2H, m), 2.64-2.67 (2H, m), 4.39 (1H, bs), 6.62-6.63 (1H, d, J=3.63 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.34-7.36 (1H, dd, J=8.34, 1.94 Hz), 7.41-7.43 (1H, d, J=8.34 Hz), 7.51 (1H, s), 7.51-7.52 (1H, d, J=3.56 Hz), 7.89-7.92 (1H, d, J=8.82 Hz);
질량 (m/z): 439.2, 441.3, 442.3 (M+H)+.
실시예 84: 1-[4'- 클로로 -3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-5-메 톡시-3- 메틸 -1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2949, 2362, 1535, 1353, 1258, 1174;
1H-NMR (ppm): 1.72-1.80 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.30 (5H, bs), 2.59-2.61 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.31 (1H, m), 6.86-6.87 (1H, d, J=2.32 Hz), 6.90-6.93 (1H, dd, J=8.96, 2.41 Hz), 7.19 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=1.76 Hz), 7.29-7.31 (1H, dd, J=8.32, 1.84 Hz), 7.35-7.37 (1H, d, J=8 32 Hz), 7.86-7.88 (1H, d, J=8.96 Hz);
질량 (m/z): 449.3, 451.3 (M+H)+.
실시예 85: 1-[4'-에틸-3'-(1- 메틸 피페리딘-4-일 옥시 ) 벤젠술포닐 ]-5- 플 루오로-3- 메틸 1H- 인돌의 제조
실시예 7과 유사한 과정을 이용하여, 일부 비-결정적인 변형으로 상기 유도체를 제조하였다.
IR (cm-1): 2964, 2783, 1592, 1362, 1252, 1172;
1H-NMR (ppm): 1.10-1.13 (3H, t, J=7.52 Hz), 1.70-1.76 (2H, m), 1.78 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.31 (5H, bs), 2.54-2.60 (4H, m), 4.30 (1H, m), 6.99-7.04 (1H, dt, J=8.98, 2.46 Hz), 7.07-7.10 (1H, dd, J=8.69, 2.46 Hz), 7.13 (1H, d, J=1.38 Hz), 7.15-7.17 (1H, d, J=7.96 Hz), 7.3O (1H, s), 7.32 (1H, dd, J=1.58 Hz); 7.90-7.94 (1H, dd, J=8.96, 4.36 Hz).
질량 (m/z): 431.3 (M+H)+;
실시예 86: 음식물 섭취 평가
N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)으로부터 얻은 웅성의 위스터 랫트 (120-140 g)를 사용하였다. 이후, 충분히 섭취시킨(well-fed) 랫트에서 음식물 섭취에 대한 일반식 (I)의 화합물의 만성 효과는 다음과 같이 결정하였다.
상기 랫트를 28일 동안 단독 우리에서 사육하였다. 이 기간 동안, 상기 랫트는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물 또는 상기 화합물 (대조군)을 포함하지 않는 그에 상응하는 조성물(비히클)을 하루에 한번씩 경구 또는 복강내 투여받았다. 상기 랫트는 임의로 음식물 및 물을 제공받았다.
0, 1일, 7일, 14일, 21일 및 28일째에 상기 랫트를 미리 무게를 측정한 음식의 양과 함께 두었다. 음식물 섭취 및 무게 증가는 일상적으로 측정하였다. 또한 음식물의 섭취 방법은 문헌에 개시되어 있다(Kask et al., European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215-224, 및 Turnball et. al., Diabetes, vol 51, August, 2002, 및 자체(in house) 일부 변형). 상기 기재의 각각의 부분은 참조로서 명세서에 삽입되며, 그들은 공개의 일부를 형성한다. 상기 방법을 수행하였을 때, 10 mg/kg, 또는 30 mg/kg 또는 양쪽 모두의 투여량에서, 일부 표시된 화합물은 음식물 섭취에 있어서 통계적으로 의미 있는 감소를 나타내었다.
실시예 87: 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 정제
실시예 1에 따른 화합물 5 mg
락토즈 60 mg
결정형 셀룰로즈 25 mg
K 90 포비돈(Povidone) 5 mg
전호화 전분(pregelatinised 전분) 3 mg
콜로이드 실리콘 디옥시드 1 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
정제 당 총 중량 100 mg
메탄올과 같은 용매를 사용하여 상기 성분을 조합하고, 과립화시켰다. 이후, 상기 제제를 건조시키고, 적절한 타정기로 (약 20 mg의 활성 화합물을 포함하는) 정제를 만들었다.
실시예 88: 경구 투여를 위한 조성물
성분 % 중량/중량
활성 성분 20.0%
락토즈 79.5%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
상기 성분을 혼합하고 각각 약 100 mg을 포함하는 캅셀에 분배하였다; 한 캅셀은 대략 1일분의 총투여량이었다.
실시예 89: 액체 경구용 제제
성분 양
활성 성분 1.0 g
푸말산 0.5 g
소듐 클로라이드 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립 설탕 25.5 g
솔비톨(70% 용액) 12.85 g
비검(Veegum) K(Vanderbilr Co.) 1.0 g
착향료 0.035 g
착색제 0.5 g
증류수 100 ㎖이 되게 하는 양
상기 성분을 혼합하여 경구 투여를 위한 현탁액을 만들었다.
실시예 90: 비경구 제제
성분 % 중량/중량
활성 성분 0.25 g
소듐 클로라이드 등장액이 되게 하는 양
주사를 위한 수용액 100 ㎖
상기 활성 성분을 주사용 물의 부분에 용해시켰다. 이후, 충분한 양의 소듐 클로라이드를 교반하면서 첨가하여 등장액을 만들었다. 상기 용액을 주사용 물의 나머지로 중량을 맞추고, 멸균 조건 하에서 0.2 미크론의 막 필터로 여과하여 포장하였다.
실시예 91: 좌약 제제
성분 % 중량/중량
활성 성분 1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5%
증기조(steam bath)에서 총 중량 2.5 g을 포함하는 상기 성분을 함께 녹이고, 혼합하여 주형에 부었다.
실시예 92: 국소 제제
성분 그람
활성 성분 0.2-2 g
스팬(Span) 60 2 g
트윈 60 2 g
미네랄 오일 5 g
페트롤라툼 10 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
BHA(부틸화된 히드록시 아니솔) 0.01 g
물 100 ㎖
물을 제외한 모든 상기 성분을 조합하고, 교반하면서 약 60℃까지 가열하였 다. 이후, 약 60℃에서 강한 교반과 함께 충분한 양의 물을 첨가하여 상기 성분을 유화시킨 다음, 물을 첨가하여 약 100 g이 되도록 하였다.
실시예 93: 사물 인지 과제 모델
동물 인지의 모델: 사물 인지 과제 모델(object recognition task model)을 사용하여 본 발명의 화합물의 인지-향상 특성을 측정하였다.
N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)으로부터 얻은 웅성의 위스터 랫트 (230-280 g)를 실험 동물로써 사용하였다. 4마리의 동물을 각각의 우리에서 사육하였다. 동물은 하루 전에 20%의 먹이를 주지 않았으며, 실험기간 동안 임의로 물을 주었고, 12시간의 명/암 순환을 유지하였다. 또한 랫트는 어떠한 사물도 없는 상태에서 1시간 동안 개인의 공간에 적응하도록 하였다.
익숙함 시험(familiar trial)(T1) 및 선택 시험(choice trial)(T2)의 1시간 전에, 12 마리 랫트의 한 집단은 경구로 비히클(1 ㎖/kg)를 제공받았으며, 다른 집단의 동물은 화학식 (I)의 화합물을 경구 또는 복강내 주사를 통해 제공받았다.
상기 실험은 아크릴로 만들어진 50 x 50 x 50 cm의 열린 공간에서 수행되었다. 친숙화(familiarization) 단계(T1)에서, 상기 랫트는 3분 동안 열린 공간에 개별적으로 놓여졌으며, 노란색의 차폐 테이프만으로 덮여 있는 (a1 및 a2) 2개의 동일한 사물(플라스틱 병, 높이 12.5 cm x 직경 5.5 cm)을 벽으로부터 10 cm 떨어진 인접한 두 구석에 위치하도록 하였다. 장-기간 기억력 시험을 위한 상기 (T1) 시험의 24시간 후에, 상기 동일한 랫트를 T1 시험에 놓았던 동일한 위치에 놓았다. 선택 단계 (T2) 랫트는 하나의 익숙한 사물(a3) 및 하나의 새로운 사물(b) (호박색 의 유리병, 높이 12 cm 및 직경 5 cm)의 존재 하에 3분 동안 열린 공간을 탐색하도록 하였다. 익숙한 사물들은 유사한 재질, 색 및 크기를 나타내었다. Tl 및 T2 시험 동안, 각각의 사물의 탐색(킁킁거리기, 핥기, 씹기 또는 1 cm 미만의 거리에서 사물 방향으로 코를 향하는 동안 수염을 움직임으로 정의됨)을 스톱워치에 의해 개별적으로 기록하였다. 사물 위에 앉는 것은 탐색 활동으로 판단하지 않았으나, 드물게 관찰되었다.
T1은 익숙한 사물을 탐색하는데 소비한 총 시간이다(a1+a2).
T2는 익숙한 사물 및 새로운 사물을 탐색하는데 소비한 총 시간이다(a3+b).
상기 사물 인지 실험은 Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological 연구 of 기억 in rats-Behavioral data, Behav. Brain Res., 31, 47-59에 기재된 바에 따라 수행되었다.
일부 상기 대표적인 화합물은, 증가된 새로운 사물 인지, 즉, 새로운 사물에 대한 증가된 탐색 시간 및 높은 분별도 지표를 나타내는 양성 효과를 보여주었다.
실시예 94: 5- HT 6 R 길항제에 의한 씹기/하품/스트레칭의 유도
200-250 g 중량의 웅성 위스터 랫트를 사용하였다. 랫트에 비히클을 주사하고, 실험일 전 2일 동안 매일 1시간씩 개별 챔버에 놓아두어, 관찰 챔버 및 실험 과정에 적응하도록 하였다. 실험 날, 약물 투여 후에 랫트를 즉시 관찰 챔버에 놓았으며, 약물 또는 비히클 주사 후 60 내지 90분 동안 하품, 스트레칭, 및 씹기 행동을 계속적으로 관찰하였다. 약물 투여 60분 전에 피소스티그민, 0.1 mg/kg을 모 든 동물에게 복강내 투여하였다. 30분의 관찰 기간 동안 하품, 스트레칭 및 씹기 행동(vacuous chewing)의 평균 횟수를 기록하였다.
참고 문헌: (A) King M. V., Sleight A., J., Woolley M. L., and et. al., Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204. (B) Bentey J. C, Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C. A., Petit N., Sleight A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).
실시예 95: 물속 미로
검정색 퍼스펙스(Perspex)(TSE systems, Germany)로 제작된 순환 풀(pool)(1.8 m 직경, 0.6 m 높이)로 구성되는 물속 미로 장치를 물(-24±2℃)로 채우고 동물을 추적하기 위해 광각 비디오 카메라의 아래쪽에 위치시켰다. 물의 표면으로부터 1 cm 아래 놓여있는, 10 cm2의 퍼스펙스 플랫폼을 4개의 가상의 사분면 중 하나의 중앙에 위치시키고, 모든 랫트에 대해 일정하게 유지시켰다. 미로 및 플랫폼의 제조에 사용된 검정색 퍼스펙스는 탈출 행동을 안내하기 위한 미로 내 신호를 제공하지 않았다. 반대로, 훈련실은 탈출 학습에 필요한 공간 지도의 형성을 돕기 위한 여러 개의 강한 미로 외 시각 신호를 제공하였다. 자동 추적 시스템, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Germany]을 사용하였다. 이 프로그램은 디지털 카메라를 통해 획득한 비디오 영상 및 경로 길이, 수영 속도 및 입수 횟수 및 물속 미로의 각 사분면에서 소비된 수영 시간의 기간을 결정하는 영상 획득 보드를 분석한다.
참고 문헌: (A) Yamada N., Hattoria A., Hayashi T., Nishikawa T., Fukuda H. et. Al., Pharmacology, Biochem. and 행동, 2004, 78, 787-791. (B) Under M. D., Hodges D B., Hogan J. B., Corsa J. A., et.al., The Journal of Pharmacology and Experiment Therapeutics, 2003, 307 (2), 682-691.
실시예 96: 수동 회피 장치
동물을 단일-시험, 단계 통과(step through), 명-암 수동 회피 패러다임으로 훈련시켰다. 길이 300 mm, 넓이 260 mm, 및 높이 270 mm의 챔버로 구성되는 훈련 장치를 확정된 설계로 제조하였다. 정면과 윗면을 투명하게 하여, 실험자가 장치 내에서 동물의 행동을 관찰하도록 하였다. 상기 챔버를 두 구획으로 나누고, 챔버의 정면에 가까이 설치된 넓이 50 mm 및 높이 75 mm의 작은 구멍을 포함하는 중앙 셔터에 의해 분리하였다. 구획 중 작은 부분은 넓이가 9 mm 정도이고, 저-전압 (6V)의 조명원을 포함하였다. 더 큰 구획은 넓이가 210 mm 정도이고 조명이 없었다. 이 암 구획의 바닥은 직경 5 mm 이고 12.5 mm 떨어져 있는 16개의 수평 스테인레스-스틸 바(bar)의 격자로 구성되어 있었다. 전류 생성기는 격자 바닥에 0.75 mA의 전류를 제공하였으며, 이는 16개의 바를 가로질러 매 0.5초 마다 뒤섞였다. 40-60 마이크로 옴의 저항 범위가 대조군의 랫트에 대해 계산되었으며, 상기 기구는 그에 알맞게 조정되었다. 동물의 저항을 검출하는 전자 회로는 저항의 변화에 따른 전압의 자동적인 변화에 의해 정확한 전류 전달이 되도록하였다.
실험 방법:
실험은 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다. 200-230 g 중량의 성체 웅성 위스터 랫트를 사용하였다. 동물을 실험 1시간 전에 실험실에 가져왔다. 훈련 당일, 동물을 기구의 명(light) 구획의 후방을 보도록 위치시켰다. 챔버의 정면을 보기 위해 완전히 돌아서는 순간 타이머를 시작하도록 하였다. 암(dark) 챔버에 들어가는 대기 시간(latency)을 기록하고(보통 20초 미만), 완전히 암 구획에 들어서면, 발에 0.75 mA의 피할 수 없는 자극(shock)을 3초 동안 동물에게 제공하였다. 이후 동물을 그의 집 우리에 돌려보냈다. 각각의 훈련 기간 사이에, 챔버의 양쪽 구획에 어떠한 혼동을 유발하는 후각적 신호가 없도록 깨끗하게 제거하였다. 이러한 억제 자극의 상기를 훈련 후 24시간, 72시간 및 7일에, 300초의 기준 시간을 적용하여, 상기 동물을 명 챔버에 돌아가도록 하고, 암 챔버에 들어오는 그의 대기 시간을 기록함으로써 평가하였다
참고 문헌: (A) Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for neuroscience, 2004. (B) Fox G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J., Regan C. M., Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796-2799.
실시예 97: 인간 5- HT 6 수용체의 결합 분석
하기 방법에 따라 화합물을 실험할 수 있다.
재료 및 방법:
수용체 출처: HEK293 세포에서 발현된 인간 재조합 수용체
방사성리간드: [3H]LSD(60-80 Ci/mmol)
최종 리간드 농도-[1.5 nM]
비-특이적 결정물: 메티오테핀 메실레이트-[0.1 μM]
참조 화합물: 메티오테핀 메실레이트
양성 대조군: 메티오테핀 메실레이트
반응 조건:
반응을 10 μM MgCl2, 0.5 mM EDTA를 포함하는 50 μM TRIS-HCl (pH 7.4)에서 37℃ 하에 60분 동안 수행하였다. 상기 반응은 유리 섬유 필터 상에서 빠르게 진공 여과하여 종결시켰다. 필터 상에 포획된 방사능을 결정하였으며, 클론된 세로토닌 5-HT6 결합 부위와 시험 화합물의 상호 작용 여부를 확인하기 위해 대조군의 수치와 비교하였다.
Figure 112009074418445-pct00005
실시예 번호 R R1 R2 R3 n 5-HT6 R에서 방사성리간드의 결합 데이터(h)
Ki(nM)
10 H H H CH3 1 2.75
11 H F H CH3 1 5.87
12 H Br H CH3 1 28.3
13 H OCH3 H CH3 1 11.20
15 H H Cl CH3 1 1.57
16 H H H CH3 2 1.86
17 H F H CH3 2 12.50
18 H Br H CH3 2 11.80
19 H OCH3 H CH3 2 30.90
20 H OC2H3 H CH3 2 12.40
21 H H Cl CH3 2 13.10
26 H H H C2H5 1 1.90
30 H F H C2H5 1 5.44
31 H H H C2H5 2 35.20
32 H Br H C2H5 2 7.55
33 H H Cl C2H5 2 5.80
35 H F H C2H5 2 18.80
36 H H H Pr1 1 13.90
43 H OCH3 H Pr1 2 62.50
79 Cl H H CH3 2 13.60
100 nM 농도에서 특이적인 결합의 백분율 저해
Figure 112009074418445-pct00006
실시예 번호 R R1 R2 R3 R4 5-HT6 R에서 방사성리간드의 결합 데이터(h)
100 nM 농도에서 특이적인 결합의 % 저해
8 H F H H H 61.67
9 H OCH3 H H H 58.2
24 H F H CH3 H 89.42
52 H OCH3 H Pr1 H 31.47
53 H F H Pr1 H 66.86
54 H H H CH3 CH3 99.70
55 H OCH3 H C2H5 H 88.99
56 H OCH3 H OCH3 H 88.63
58 H F H OCH3 H 91.56
59 H F H Cl H 89.79
참고 문헌: Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
실시예 98: 5- HT 6 기능성 분석 시클릭 AMP
인간 5-HT6 수용체에서 상기 화합물의 길항제 특성을 안정하게 트랜스펙션된 HEK293 세포에서 cAMP의 축적에 대한 그의 효과를 시험하여 판단하였다. 인간 5-HT6 수용체에 대한 작용제의 결합은 아데닐 시클라아제 활성이 증가되도록 할 것이다. 작용제인 화합물은 cAMP 생성의 증가를 나타낼 것이고, 길항제인 화합물은 작용제 효과를 방해할 것이다.
인간 5-HT6 수용체를 클로닝하고, HEK293 세포에서 안정하게 발현시켰다. 이들 세포를 6웰 플레이트 내의 10% 우태아혈청(FCS) 및 500 ㎍/㎖의 G418를 포함하 는 DMEM/F12 배지에 분주하고 37℃, CO2 배양기에서 배양하였다. 상기 실험의 시작 전에 상기 세포를 약 70% 포화가 되도록 성장시켰다. 실험 당일, 배양 배지를 제거하고 상기 세포를 무혈청 배지(SFM)로 1회 세척하였다. 2 ㎖의 SFM+IBMX 배지를 첨가하고, 37℃에서 10분 동안 배양하였다. 상기 배지를 제거하고, 다양한 화합물 및 1 μM 세로토닌 (길항제로서)을 포함하는 새로운 SFM+IBMX 배지를 적절한 웰에 첨가한 다음 30분 동안 배양하였다. 배양한 다음, 상기 배지를 제거하고, 상기 세포를 1 ㎖의 PBS (phosphate buffered saline)으로 1회 세척하였다. 각각의 웰에 1 ㎖의 차가운 95% 에탄올 및 5 μM EDTA (2:1)를 4℃에서 1시간 동안 처리하였다. 이후, 상기 세포를 떼어내어 에펜돌프 튜브에 옮겼다. 상기 튜브를 4℃에서 5분 동안 원심 분리하고, 상기 상층액을 분석전까지 4℃에서 보관하였다.
cAMP 함량은 Amersham Biotrak cAMP EIA 키트 (Amersham RPN 225)를 사용하여 EIA(효소-면역분석법)에 의해 결정하였다. 상기 사용된 절차는 키트에 기재되어 있는 바와 같다. 간단히, cAMP는 항-cAMP 항체 상의 결합 부위에 대한 표지되지 않은 cAMP와 고정된 양의 퍼옥시다아제-표지된 cAMP 사이의 경쟁에 의해 결정된다. 상기 항체는 2차 항체가 미리 코팅된 폴리스티렌 마이크로타이터 웰 상에 고정된다. 상기 반응은 50 ㎕의, 퍼옥시다아제-표지된 cAMP를 4℃에서 2시간 동안 항혈청 (100 ㎖)과 전-배양된 시료 (100 ㎕)에 첨가함으로써 시작된다. 4℃에서 1시간 배양한 다음, 결합되지 않은 리간드를 간단한 세척 과정에 의해 분리한다. 이후, 효소 기질인, 트리메틸벤지딘 (1)을 첨가하고 상온에서 60분 동안 반응시킨다. 상기 반응을 100 ㎖의 1.0 M 황산을 첨가하여 종결시키고, 30분 이내에 450 nm에서 마이크로타이터 플레이트 분광 광도계에 의해 결과 색깔을 측정한다.
기능성 아데닐일 시클라아제 분석법에서, 본 발명의 화합물의 일부는 5-HT1A 및 5-HT7과 같은 다른 세로토닌 수용체를 포함하는 다수의 많은 수용체에 대해 양호한 선택성을 갖는 경쟁적 길항제임이 확인되었다.
실시예 99: 설치류의 약물동력학 연구
N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)으로부터 얻은 웅성의 위스터 랫트 (230-280 g)를 실험 동물로써 사용하였다.
3 내지 5마리의 동물을 각각의 우리에서 사육하였다. 동물은 하루 전에 20%의 먹이를 주지 않았으며, 실험기간 동안 임의로 물을 주었고, 12시간의 명/암 순환을 유지하였다. 한 집단의 랫트는 NCE 화합물 (3-30 mg/kg)을 경구로 제공받았으며, 다른 집단의 동물은 동일한 화합물을 정맥 투여를 통해 제공받았다.
각 시점에, 혈액을 경정맥에서 수집하였다. 혈장을 분석 때까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. 혈장 내에서 NCE 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법으로 판단하였다.
예정된 시점: 전 투여,투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 및 24시간(n=3). 상기 NCE 화합물을 혈장 내에서 고체상 추출 기법을 사용하여 입증된 LC-MS/MS 방법에 의해 정량하였다. NCE 화합물을 혈장 및 뇌 파쇄물 내에서 2-2000 ng/㎖의 측정 범위로 정량하였다. 연구 시료는 배치(batch) 내의 보정 시 료(calibration sample) 및 배치에 퍼져있는 품질 관리 시료를 사용하여 분석되었다.
약물동력학의 파라미터인 Cmax, Tmax, AUCt, AUCinf, 반감기, 분포 용적, 제거율, 평균 체류 시간 및 그에 의한 경구 이용가능성은 소프트웨어 WinNonlin 버전 4.1을 이용하여 비-구획 모델에 의해 계산되었다.
실시예 100: 설치류의 뇌 투과 연구
N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)으로부터 얻은 웅성의 위스터 랫트 (230-280 g)를 실험 동물로써 사용하였다.
3 내지 5마리의 동물을 각각의 우리에서 사육하였다. 동물은 하루 전에 20%의 먹이를 주지 않았으며, 실험기간 동안 임의로 물을 주었고, 12시간의 명/암 순환을 유지하였다. 각각의 동물 집단은 경구 또는 복강내 투여를 통해 NCE 화합물 (3-30 mg/kg)을 제공받았다.
각 시점에, 혈액을 경정맥에서 수집하였다. 동물은 뇌 조직을 수집하기 위해 희생되었으며, 상기 조직을 균질화하였다. 혈장 및 뇌를 분석 때까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. 혈장 및 뇌에서 NCE 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법으로 판단하였다.
예정된 시점: 전 투여,투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 및 24시간(n=3). 상기 NCE 화합물을 혈장 및 뇌 균질물(homogenate) 내에서 고체상 추출 기법을 사용하여 입증된 LC-MS/MS 방법에 의해 정량하였다. NCE 화합물을 혈장 및 뇌 파쇄물 내에서 2-2000 ng/㎖의 보정 범위로 정량하였다. 연구 시료는 배 치 내의 보정 시료 및 배치에 퍼져있는 품질 관리 시료를 사용하여 분석되었다.
약물동력학의 파라미터인 Cmax, Tmax, AUCt, AUCinf, 반감기, 분포 용적, 제거율, 평균 체류 시간 및 그에 의한 Cb/Cp, 혈장에 대한 뇌의 NCE의 비는 소프트웨어 WinNonlin 버전 4.1을 이용하여 비-구획 모델에 의해 계산되었다.
실시예 101: 신경 전달 물질의 가능한 조절을 위한 설치류 뇌의 미세투석 연구
N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)으로부터 얻은 웅성의 위스터 랫트 (230-280 g)를 실험 동물로써 사용하였다.
그룹 배정 그룹 1: 비히클 (물; 5 ㎖/kg; p.o.), 그룹 2: NCE (3 mg/kg; p.o.), 그룹 3: NCE (10 mg/kg; p.o.)
수술 방법: 랫트를 클로랄 히드레이트로 마취하고, 정위 고정기(stereotaxic frame)에 놓았다. Paxinos 및 Watson (1986)의 지도에 따라, 가이드 캐뉼라(guide cannula)(CMA/12)를 브레그마(bregma)로부터 상대적으로 AP:-5.2 mm, ML: +5.0 mm 및 뇌 표면으로부터 DV:-3.8 mm에 놓았다. 동물이 마취되어 있는 동안에, 미세투석 프로브(CMA/12, 4 mm, PC)를 가이드 캐뉼라를 통해 삽입한 다음, 공간을 확보하였다. 수술 후, 동물을 연구하기 전에, 48-72시간의 회복 기간을 유지시켰다.
연구하기 하루 전에 환경 적응을 위해 동물을 집 우리로 이동시키고, 이식된 프로브를 1.3 μM CaC12 (Sigma), 1.0 μM MgCl2 (Sigma), 3.0 μM KCl (Sigma), 147.0 μM NaCl (Sigma), 1.0 μM Na2HPO4?7H2O 및 0.2 μM NaH2PO4?2H2O 및 0.3 μ M 네오스티그민 브로미드 (Sigma) (pH 7.2로 맞춤)으로 구성되는 변형된 링거액으로, 미세주입 펌프(PicoPlus, Harward)에 의해 0.2 ㎕/분의 속도로 밤새 관류시켰다. 실험일에 관류 속도는 1.2 ㎕/분으로 변화시키고 3시간 동안 안정화되도록 하였다. 안정기 후에, 4개의 기저(basal)를 투여 전 20분 간격으로 수집하였다. 투석액 시료(dialysate sample)를 CMA/170 냉장 분획 수집기를 사용하여 유리 바이알(vial)에 수집하였다.
4개의 분획을 수집한 후에 비히클 또는 NCE (3 mg/kg 또는 10 mg/kg)를 위관 영양(gavage)에 의해 투여하였다. 상기 관류액(perfusate)을 투여 후 6시간 까지 수집하였다.
투석액 시료에서 아세틸콜린 농도는 LC-MS/MS (API 4000, MDS SCIEX) 방법에 의해 측정되었다. 아세틸콜린은 투석액 내에서 0.250 내지 8.004 ng/㎖의 보정 범위에서 정량되었다.
미세투석 실험이 끝난 후에, 상기 동물을 희생시키고 그의 뇌를 제거한 다음, 10% 포르말린 용액에 저장하였다. 각각의 뇌를 저온 유지 장치(Leica)에서 50 μ로 얇게 자르고, 염색한 다음, 프로브의 위치를 확인하기 위해 현미경으로 조사하였다. 프로브의 위치가 정확하지 않은 동물로부터의 데이터는 폐기하였다.
미세투석 데이터는 약물 투여 전 4개 시료의 평균 절대값(fM/10 ㎕로)으로 정의된 밑변의 백분율 변화(평균±S.E.M.)로써 표현되었다.
NCE (3 & 10 mg/kg) 및 비히클 치료의 효과는 일원 분산분석(one-way ANOVA)에 뒤이어 듀넷의(Dunnett's) 다중비교 검사에 의해 통계학적으로 평가되었다. 모 든 통계학적 측정에서, p < 0.05일 때 유의성이 있는 것으로 판단되었다. Graph Pad Prism 프로그램을 통해 데이터를 통계학적으로 평가하였다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물로서,
    Figure 112009074429650-pct00009
    상기 R1은 수소, 히드록실, 할로겐, (C1-C3)알킬 티오, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시, 시클로(C3-C6)알킬, 시클로(C3-C6)알콕시 또는 시클로 알킬(C3-C6)알콕시를 나타내고;
    R, R2, R3 및 R4는 동일하거나, 또는 서로 다를 수 있으며, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로 (C1-C3)알콕시 또는 시클로 알킬(C3-C6)알콕시를 나타내며;
    "n"은 0 내지 4를 나타내고;
    "p"는 0 내지 6을 나타내며;
    "q"는 0 내지 4를 나타내는 것인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 수소, 히드록실, 할로겐, (C1-C3)알킬 티오 (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 시클로 알킬 (C3-C6) 알콕시 또는 할로(C1-C3)알콕시인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R2는 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 시클로 알킬 (C3-C6) 알콕시 또는 할로 (C1-C3)알콕시인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R3는 수소, 할로겐, (C1-C3) 알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 시클로 알킬 (C3-C6) 알콕시 또는 할로(C1-C3)알콕시인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R4는 수소, 할로겐, (C1-C3) 알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 시클로 알킬 (C3-C6) 알콕시 또는 할로(C1-C3)알콕시인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R은 수소, 할로겐, (C1-C3) 알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 시클로 알킬 (C3-C6) 알콕시 또는 할로(C1-C3)알콕시인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    1-[3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    5-플루오로-1-[3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    5-브로모-1-[3'-{N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    5-플루오로-1-[3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    5-브로모-1-[3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    1-[3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
    1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    5-플루오로-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    5-브로모-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
    5-에톡시-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    6-클로로-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    5-플루오로-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    5-브로모-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
    5-에톡시-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    6-클로로-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    5-브로모-1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
    6-클로로-1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-1H-인돌;
    1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    5-브로모-1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-6-클로로-1H-인돌;
    1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
    1-[4'-에틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-3-메틸-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(1-디메틸아미노-2-프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(2-디메틸아미노-1-프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-3-메틸-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-3-메틸-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(2-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(1-디메틸아미노-2-프로폭시) 벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(2-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(1-디메틸 아미노-2-프로폭시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌;
    4-클로로-1-[4'-메틸-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    5-메톡시-1-[3'-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    1-[3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    1-[4'-이소프로필-3'-(N,N-디메틸아미노 프로폭시) 벤젠술포닐]-1H-인돌;
    그의 입체이성질체; 및 그의 염.
  8. 상온에서 불활성 용매의 존재 하에 적절한 염기를 사용하여, 모든 치환기는 제1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 (a)의 화합물을 아민 유도체와 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제1항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법로서,
    Figure 112011098867374-pct00008
    상기 불활성 용매는 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 물, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 디메틸 에테르로부터 선택되는 것이고,
    상기 염기는 포타슘 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트 및 소듐 히드라이드로부터 선택되는 것이고,
    상기 아민 유도체는 R, R2, R3 및 R4는 동일하거나, 또는 서로 다를 수 있으며, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로 (C1-C3)알콕시 또는 시클로 알킬(C3-C6)알콕시를 나타내는 것인 식
    Figure 112011098867374-pct00010
    으로 표시되는 화합물인 것인 방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 5-HT6 수용체와 관련되거나 또는 그에 의해 영향받는 중추 신경계 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 장애는 불안, 정신 분열증, 우울증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 발작, 두부 외상, 통증, 비만, 호흡기계 질환, 약물, 알콜 또는 니코틴 중독으로부터의 금단, 섭식 장애, 인지 장애, 신경퇴행 장애, 주의력 결핍 장애, 강박 장애(obsessive compulsive disorder), 운동 장애, 위장관 장애, 혈액 장애, 및 비뇨생식기계 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 장애인 것인 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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