EA016594B1 - Производные 1-(аминоалкоксиарилсульфонил)индола в качестве 5-нтлигандов - Google Patents

Производные 1-(аминоалкоксиарилсульфонил)индола в качестве 5-нтлигандов Download PDF

Info

Publication number
EA016594B1
EA016594B1 EA200971017A EA200971017A EA016594B1 EA 016594 B1 EA016594 B1 EA 016594B1 EA 200971017 A EA200971017 A EA 200971017A EA 200971017 A EA200971017 A EA 200971017A EA 016594 B1 EA016594 B1 EA 016594B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzenesulfonyl
indole
dimethylaminopropoxy
dimethylaminoethoxy
methyl
Prior art date
Application number
EA200971017A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200971017A1 (ru
Inventor
Рамакришна Нироджи
Рама Састри Камбхампати
Анил Карбхари Схинде
Ананд Виджайкумар Даулатабад
Ади Редди Дварампуди
Нагарадж Вишвоттам Кандикере
Сантош Вишвакарма
Венкатесварлу Джасти
Original Assignee
Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед filed Critical Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Publication of EA200971017A1 publication Critical patent/EA200971017A1/ru
Publication of EA016594B1 publication Critical patent/EA016594B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым аминоалкоксиарилсульфонамидным соединениям формулы (I), их производным, стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных выше новых соединений, их производных, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и содержащих их фармацевтически приемлемых композиций. Данные соединения полезны для лечения различных расстройств, которые связаны с функцией рецептора 5-НТ. Конкретно, соединения настоящего изобретения также полезны для лечения различных расстройств ЦНС, гематологических расстройств, расстройств пищевого поведения, заболеваний, связанных с болью, респираторных заболеваний, генито-урологических расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и рака.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным 1-(аминоалкоксиарилсульфонил)индола формулы (I), фармацевтически приемлемым солям и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.
Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных выше новых соединений, фармацевтически приемлемых солей и содержащих их фармацевтически приемлемых композиций.
Указанные соединения полезны для лечения различных нарушений, которые связаны с функциями 5-НТ6 рецепторов. Конкретно, соединения настоящего изобретения также полезны для лечения различных нарушений ЦНС, гематологических нарушений, нарушений пищевого поведения, заболеваний, связанных с болью, респираторных заболеваний, генито-урологических расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и рака.
Полагают, что различные нарушения центральной нервной системы, такие как тревога, депрессия, нарушения двигательной функции и т.д., включают поражение нейротрансмиттера 5гидрокситриптамина (5-НТ) или серотонина. Серотонин находится в центральной и периферической нервной системе и, как известно, оказывает воздействие на многие типы состояний, включая, среди прочего, психиатрические расстройства, двигательную активность, пищевое поведение, сексуальную активность и нейроэндокринную регуляцию. Подтипы 5-НТ рецепторов регулируют различные эффекты серотонина. Известное семейство 5-НТ рецепторов включает семейство 5-НТ1 (например, 5-НТ1А), семейство 5-НТ2 (например, 5-НТ2А), подтипы 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7.
Подтип рецептора 5-НТ6 впервые клонировали в 1993 из ткани крыс (Моикта, Е.1.; 8йеи, Υ.; \Уагб. К.Р.; НашЫш, М.^., 81Ь1еу, И.К., Мо1еси1аг Рйагтасо1оду, 1993, 43, 320-327) и впоследствии из ткани человека (КоИеи, К.; Ме!са1й, М.А.; КИаИ, Ν.; Игиск, Т.; НиеЬиег, К.; 81Ь1еу, И.К., 1оигиа1 о! Иеигосйетк1гу, 1996, 66, 47-56). Данный рецептор представляет собой рецептор, связанный с белком 6-5 (ОРСК), позитивно связанный с аденилатциклазой (Киа!, М.; ТгаИГог!, Е.; Аггаид, Ι-М.; ТагбкеКЬасотЬе, Ь.; Οι;·!/, Ь.; Ьеигк, К.; Зсйетаг!/, 1-С, Вюсйет1са1 Вюрйукюа1 Кекеагсй Соттишсабоик, 1993, 193, 268-276). У крыс и у людей данный рецептор обнаружен почти исключительно в области центральной нервной системы (ЦНС).
Исследования ίη кйи гибридизации рецептора 5-НТ6 в головном мозге крыс с использованием мРНК показывают основную локализацию в областях предполагаемого присутствия 5-НТ, в том числе в стриатуме, прилегающем ядре, обонятельном бугорке и гиппокампальной структуре (^агб, К.Р.; НашЬ1ш, М.\У.; БасИо^ю/, 1.Е.; Нойтаи, В.1.; 81Ь1еу, Ό.Κ.; Иогка, И.М., Иеигокаеисе, 1995, 64, 1105-1111). Наивысшие уровни мРНК рецепторов 5-НТ6 наблюдают в обонятельном бугорке, стриатуме, прилегающем ядре, зубчатой извилине головного мозга, а также САЬ СА2 и СА3 областях гиппокампа. Наименьшие уровни мРНК рецепторов 5-НТ6 наблюдаются в зернистом слое мозжечка, некоторых диэнцефальных ядрах, миндалевидной железе и коре головного мозга. Нозерн-блоттинг исследование выявило, что мРНК рецептора 5-НТ6 присутствует, по-видимому, исключительно в головном мозге при незначительных признаках ее присутствия в периферических тканях.
Высокая аффинность ряда антипсихотических агентов в отношении рецептора 5-НТ6, локализация его мРНК в стриатуме, обонятельном бугорке и прилегающем ядре предполагает, что некоторое клиническое действие указанных соединений может быть опосредовано данным рецептором. Его способность связываться с широким диапазоном применяемых в психиатрии терапевтических соединений, в сочета нии с его интригующим распределением в головном мозге, имеет стимулированную значительную заинтересованность в новых соединениях, которые способны взаимодействовать с указанным рецептором (ссылка: 81е1дй!, А.1. е! а1. (1997) Рецепторы 5-НТ6 и 5-НТ7: молекулярная биология, функциональные корреляции и возможные терапевтические показания, Эгид Ие\\ъ Регкрес!. 10, 214-224). Были приложены существенные усилия, чтобы понять возможную роль рецептора 5-НТ6 в психиатрии, когнитивной дисфункции, двигательной функции и регуляции, памяти, настроении и подобном. Предпринимаются настоятельные попытки поиска соединений, которые демонстрируют аффинность связывания в отношении рецептора 5-НТ6, как вспомогательных агентов при изучении рецептора 5-НТ6 и потенциальных терапевтических агентов для лечения нарушений центральной нервной системы, см., например, работу КеауШ С. аиб Кодегк И.С., Сштеи! Оршюи ίη 1иуек!1да!юиа1 Игидк, 2001, 2(1); 104-109, Рйагта Ргекк Ыб.
- 1 016594
Мопкта Р.1. с! а1. (1993) и КоНеп, К. с! а1. (2001) показали, что некоторые трициклические антидепрессантные соединения, такие как амитриптилин, и нетипичные антидепрессантные соединения, такие как миансерин, имеют высокую аффинность в отношении рецептора 5-НТ6. Эти открытия привели к гипотезе, что рецептор 5-НТ6 включен в патогенез и/или лечение аффективных расстройств. Модели беспокойного поведения у грызунов дают противоречивые результаты относительно роли рецептора 5-НТ6 в состоянии беспокойства. Обработка антагонистами рецептора 5-НТ6 повышает судорожный порог у крыс в тесте с максимальным электросудорожным шоком [8!еап, Т. с! а1. (1999), Апбсопуи1кап1 ргорегбек о! 111с 5с1сс11ус 5-НТ6 гесерЮг аШадошк! 8В-271046 ίη !Нс га1 тах1та1 е1ес1гок1юск ШгеяНоЮ 1ея1, Вг. 1. Рйагтаеок 127, 131Р; Воибебде, С. с! а1. (2000), СНагасЮпхабоп о! 8В-271046: а ро!еп1, ке1есбуе апб ога11у асбуе 5НТ6 гесерЮг ап1адошк1, Вг. 1. РНагтасо1. 130, 1606-1612]. Хотя эти данные указывают на то, что рецепторы 5-НТ6 могут регулировать порог начала приступа, эффект не является резко выраженным, как для известных противосудорожных лекарственных препаратов.
Понимание авторами роли лигандов рецептора 5-НТ6 является наиболее продвинутым для двух терапевтических симптомов, при которых данный рецептор, по-видимому, играет главную роль: обучаемость и дефицит памяти, и аномальное пищевое поведение. Пока не установлена точная роль рецептора 5-НТ6 при других симптомах ЦНС, таких как тревога; хотя в настоящее время один 5-НТ6 агонист дошел до клинических испытаний фазы I, точную роль рецептора еще следует установить, и она находится в центре важного исследования. Существует множество потенциальных терапевтических применений для лигандов рецептора 5-НТ6 на людях, основанных на прямых эффектах и указаниях из доступных научных исследований. Эти исследования включают изучение локализации рецептора, аффинности лигандов при известной ш у1уо активности и проводимые до настоящего времени различные исследования на животных. Соединения-антагонисты рецепторов 5-НТ6 предпочтительно пользуются спросом в качестве терапевтических агентов.
Одним потенциальным терапевтическим применением модуляторов функций рецепторов 5-НТ6 является улучшение когнитивной функции и памяти при таких заболеваниях человека, как болезнь Альцгеймера. Высокие уровни рецептора, обнаруженные в таких структурах, как передний мозг, включая хвостатое ядро/скорлупу, гиппокамп, прилегающее ядро и кору головного мозга, предполагают некую роль для рецептора в функции памяти и когнитивной функции, так как эти области, как известно, играют жизненно важную роль в функции памяти (Оегагб, С.; Магбек, М.Р.; ЬеРгуге, К.; МщисЕ М.С; Уегде, И.; ЬапРцтеу, К.; Иоисе!, Е.; Натоп, М; Е1 Мекбка^у, 8., Вгаш Кекеагсб, 1997, 746, 207-219). Способность известных лигандов рецептора 5-НТ6 усиливать холинергическую трансмиссию также содействует потенциальному когнитивному применению (Веп1еу, ЕС.; Воигккоп, А.; Воекк, Р.О.; Копе, Р.С.; Магкбеп, С.А.; Реб1, Ν.; 81е1дЫ, Α.Ι., ВгШкй 1оигпа1 о! Рбагтасо1оду, 1999, 126(7), 1537-1542) .
В исследованиях обнаружено, что известный селективный 5-НТ6 антагонист значительно повышает уровни глутамата и аспартата в лобной коре, не повышая уровней норадреналина, допамина или 5-НТ. Это селективное повышение содержания некоторых нейрохимических веществ отмечается в процессе запоминания и познания и строго предполагает некоторую роль 5-НТ6 лигандов в когнитивной функции (Иа^коп, Ь.А.; Nдиуеη, Н.р.; Ь1, Р. Вг1бкб 1оита1 о! РНагтасо1оду, 2000, 130 (1), 23-26). Исследования на животных памяти и обучаемости при использовании известного селективного 5-НТ6 антагониста имеют некоторые положительные эффекты (Кодегк, И.С.; На1сбег, Р.И.; Надап, 1. 1. 8ос1е1у о! №игокс1епсе, АЬк1гас1к, 2000, 26, 680).
Лиганды 5-НТ6 находят соответствующее потенциальное терапевтическое применение при лечении расстройств, характеризующихся дефицитом внимания (АИИ, также известных как расстройства, характеризующиеся гиперактивностью при дефиците внимания, или АИНИ), у детей и взрослых. Так как 5НТ6 антагонисты, по-видимому, повышают активность нигростриатального допаминового пути, и АИНИ связано с анормальностями в хвостатом ядре (Егпк1, М.; 2ате1кш, АЛ.; Ма1осЫк, 1.Н.; 1опк, Р.А.; СоНеп, К.М., 1оита1 о! №игокс1епсе, 1998, 18(15), 5901-5907), 5-НТ6 антагонисты могут ослаблять расстройство, характеризующееся дефицитом внимания.
В настоящее время имеется несколько вполне селективных агонистов. В настоящий момент на фазе I испытаний находится агонист \МАУ-181187 (^Мус1Н), целью воздействия которого является состояние тревоги [Со1е, И.С. с! а1. (2005), Ийсоуегу о! а ро!еп1, ке1есбуе апб ога11у асбуе 5-НТ6 гесерЮг адошк!, МАУ-181187, 230Λ АС8 №И. Мее!. (Аид 28-8ер! 1, МакЫпдЮп ИС), АЬкбас! МЕИ1 17].
В международной патентной публикации МО 03/066056 А1 сообщается, что антагонизм рецептора 5-НТ6 может промотировать рост нейронов в центральной нервной системе млекопитающего. В другой международной патентной публикации МО 03/065046 А2 раскрыт новый вариант человеческого рецептора 5-НТ6 и предполагается, что рецептор 5-НТ6 связан со многими другими расстройствами.
Ранние исследования, изучающие аффинность различных лигандов ЦНС с известной терапевтической применимостью или строгим структурным сходством с известными лекарственными средствами, предполагают роль 5-НТ6 лигандов при лечении шизофрении и депрессии. Например, клозапин (эффективный клинический антипсихотический препарат) имеет высокую аффинность в отношении 5-НТ6 подтипа рецептора. Также некоторые клинические антидепрессанты имеют высокую аффинность в отношении данного рецептора, а также действуют как антагонисты на данном участке (Вгапсбек, Т.А.,
- 2 016594
В1аскЬигп, Т.Р., Аппиа1 Ке\зе\\'к ίη Рйагтасо1оду апб Тох1со1оду, 2000, 40, 319-334).
Кроме того, последние ίη у1уо исследования на крысах показывают, что модуляторы 5-НТ6 могут быть полезны при лечении двигательных расстройств, в том числе эпилепсии (8!еап, Т.; Коибебде, С.; к'рюХ, Ν., Впйкй 1оигпа1 ок Рйагтасо1оду, 1999, 127 Ргос. 8ирр1етеп!-131Р и Кои!1ебде, С.; Вгот1бде,
8.М.; Мокк, 8.Р.; Рпсе, С.А.; Ηίτδΐ, А.; Nеνтаη. Н.; Кбеу, С.; Садег, Т.; 81еап, Т.; Ир!оп, К; С1агке, 8.Е.; Вго\\тт А.М., Втй1кй 1оигпа1 ок Рйагтасо1оду, 2000, 30 (7), 1606-1612).
Взятые вместе, приведенные выше исследования решительно предполагают, что соединения, которые являются модуляторами рецептора 5-НТ6, т.е. лигандами, могут быть полезны при терапевтических показаниях, в том числе для лечения заболеваний, связанных с дефицитом памяти, когнитивной функции и обучаемости, таких как болезнь Альцгеймера и расстройство, характеризующееся дефицитом внимания; для лечения расстройства личности, такого как шизофрения; для лечения расстройства поведения, например тревоги, депрессии и навязчивых компульсивных расстройств; для лечения нарушений двигательной или моторной функции, такой как болезнь Паркинсона и эпилепсия; для лечения заболеваний, связанных с нейродегенерацией, таких как удар или травма головы; или абстиненции при отказе от наркотиков, в том числе никотина, алкоголя и других веществ.
Ожидается также, что такие соединения пригодны при лечении некоторых желудочно-кишечных (С1) расстройств, например функционального кишечного расстройства. См., например, работы Кокй, В.Ь. е1 а1., 1оигпа1 ок Рйагтасо1оду апб Ехрептеп!а1 Тйегареийск, 1994, 268, радек 1403-1412; 81Ь1еу, Ό.Β. е! а1., Мо1еси1аг Рйагтасо1оду, 1993, 43, 320-327, 81е1дй!, АЛ. е! а1., №иго1тапкт1ккюп, 1995, 11, 1-5 и 81е1дй!, АЛ. е! а1., 8ето!ошп ΙΌ Кекеагсй А1ей, 1997, 2(3), 115-118.
Кроме того, сообщается об эффекте антагониста 5-НТ6 и антисмысловых олигонуклеотидов 5-НТ6 на снижение потребления пищи у крыс и, следовательно, потенциально на лечение ожирения. См., например, работы Веп!еу, ЕС.; Воигккоп, А.; Воекк, Е.С.; Копе, Е.С; Магкбеп, С.А.; РеНк, Ν.; 81е1дй!, АЛ., ΒηΐΐκΠ коитпа1 ок Рйагтасо1оду, 1999, 126 (7), 1537-1542); Аоо1еу е! а1., №иторйаттасо1оду, 2001, 41: 210129 и АО 02/098878.
В последнем обзоре Но1епх, 1огд е! а1., Эгид О1ксоуету Тобау, 11, 7/8, Аргб 2006, Стратегии медицинской химии в отношении лигандов рецептора 5-НТ6 как потенциальных когнитивных усилителей и агентов против ожирения дано подробное обсуждение эволюции лигандов 5-НТ6. В нем суммированы фармакологические инструменты и предклинические кандидаты, используемые для оценки рецептора 5НТ6 при таких заболеваниях как шизофрения, другие допаминсвязанные нарушения и депрессия, и для получения профиля нейрохимических и электрофизиологических эффектов блокады или активации рецепторов 5-НТ6. Кроме того, они применяются для характеристики рецептора 5-НТ6 и исследования его распределения.
Пока лишь несколько клинических кандидатов образуют часть структур индольного типа и структурно близки эндогенному лиганду 5-НТ, например, соединения из работ С1еппоп, К.А. е! а1. 28иЬкй!и!еб !тур!ашшек: адеп!к νίίΠ ке1ес(1У11у ког 5-НТ6 кето!ошп гесер!огк, 1. Меб. Сйет., 43, 1011-1018, 2000; Тка1, Υ. е! а1., М-(Вепкепеки1копу1)йтр1аттек ак поуе1 5-НТ6 ап!адошк!к, Вюогд. Меб. Сйет. Ье!!. 10, 2295-2299, 2000; Эетсйукйуп Ь. е! а1. АЬХ-1161: рйагтасо1одюа1 рторегйек ок а ро!еп! апб ке1ес(1уе 5НТ6 гесер!ог ап1адошк!, 31-к! Аппи. Мее!. 8ос. №игокск Аог 10-15), АЬкЛас! 266, 6, 2001; 81акк1, А. е! а1. Ртератайоп ок 1-(агу1ки1копу1)-3-(!е1гайубгорупбту1)тбо1ек ак 5-НТ6 гесер!ог шй1Ьйотк, АО 200063203, 2000; Ма!!ккоп, С. е! а1. №уе1, ро!еп! апб ке1есйуе 2-а1ку1-3-(1,2,3,6-!е!тайубгорупбт-4-у1)-1Н-тбо1е ак 5НТ6 гесер!ог адошк!, ХУШй 1п!етпайопа1 8ушрокшш оп Мебюша1 Сйет1к!гу, 2002; Майккоп, С. е! а1. 2А1ку1-3-(1,2,3,6-!е1гайубгорупбт-4-у1)-1Н-тбо1ек ак поуе1 5-НТ6 гесер!ог адошк!к, Вюогд. Меб. Сйет. Ье!!. 15, 4230-4234, 2005.
Зависимости от структурной функциональности описаны в разделе, касающемся структур, подобных индолу (и в рецептор-моделирующем исследовании, где Ри11адиг1а е! а1. утверждают наличие различных сайтов связывания для агонистов и антагонистов [Ри11адиг1а, М.К. е! а1. (2004) Рокк1Ь1е б1ккегепсек 1п тобек ок адошк! апб ап!адошк! Ьшбтд а! йитап 5-НТ6 гесер!огк, Вюогд. Меб. Сйет. Ье!!. 14, 4569-4573]. Большинство антагонистов, о которых сообщается, составляют часть моноциклических, бициклических и трициклических арилпиперазиновых классов [Вгот1бде, 8.М. е! а1. (1999) 5-Сй1ото-№(4те1йоху-3-р|рега/т-1-у1рйепу1)-3-те1йу1-2-Ьеп/о11иорйепеки1копа1шбе (8В-271046); А ро!еп!, ке1ес(1уе апб ога11у ЬюауабаЫе 5-НТ6 гесер!ог ап1адошк!, 1. Меб. Сйет. 42, 202-205; Вгот1бде, 8.М. е! а1. (2001) рйепу1 Ьепхепеки1копат1бек аге поуе1 апб ке1есйуе 5-НТ6 ап!адошк!к: 1бепййса!юп ок №(2,5-б1Ьгото-3П1Югорйепу1)-4-те1йоху-3-р|рега/й1-1-у1Ьеп/епеки1копа1шбе (8В-357134), Вюогд. Меб. Сйет. Ье!!., 11, 5558; Н1гк!, Α.Ό. е! а1. (2003) Сйагас!епкайоп 8В-399885, а ро!еп! апб ке1есйуе 5-НТ6 гесер!ог ап1адошк!, 33гб Аппи. Мее!. 8ос. №игокс1 Аог. 8-12, №\ν Ог1еапк), АЬкЛас! 576, 7; 8!аб1ет, Н. е! а1. (1999) 5-НТ6 ап1адошк!к: А поуе1 арргоасй ког !йе кушр!оша!ю !геа!теп! ок А1хйеппег'к б1кеаке, 371й ТИРАС Сопд. Ветйп, АЬкЛас! ММ-7; Вопйаик, Ό.Α. е! а1. (2002) Ко-4368554, а Ыдй акйпйу, ке1есйуе ΟΝ8 репейийпд 5-НТ6 гесер!ог ап!адошк!, 32пб Аппи. Мее!. 8ос. №игокск, АЬк!тас! 884, 5; Веагб, С.С. е! а1. (2002) Ртератайоп ок пе\у 1пбо1е бепуайуек \\йй 5-НТ6 гесер!ог аккшйу, АО патент 2002098857].
Ко 63-0563: Ро!еп! апб ке1есйуе ап!адошк!к а! йитап апб га! 5-НТ6 гесер!огк, Вг. Е Рйагтасо1. 124, (556-562). Антагонист-кандидат, находящийся на фазе II исследований, от С1ахо8тййК1те, 8В-742457,
- 3 016594 для терапевтических симптомов когнитивной дисфункции, связанной с болезнью Альцгеймера |Л1ипсй. М. с! а1. (2003), Νονοί сотроипйк, АО патент 2003080580], и соединение ЬУ-483518 (ЬШу) [ЕШа, 8.А. с! а1. (2002) Ртсратайоп оГ ЬспхспсыйГошс аай тйо1-5-у1 С51сг5 а§ аШадопкй оГ 1йс 5-НТ6 гсссрЮг, АО 2002060871]. Клинические испытания 8В-271046, первого антагониста рецептора 5-НТ6, поступившего на клинические исследования фазы I, были прерваны (вероятно, из-за низкой проницаемости гемоэнцефалического барьера). Кроме того, селективный антагонист 5-НТ6 рецептора 8В-271046 неактивен в исследованиях на животных в отношении позитивных или негативных симптомов шизофрении [Рои/с!, В. с! а1. (2002) ЕГГссй оГ 11с 5-НТ6 гсссрЮг аШадошй, 8В-272046, ίη ашта1 тойск Гог ксЫ/орйгсша, Р1агтасо1. Вюсйст. Всйау., 71, 635-643].
В Международных патентных публикациях АО 2004/055026 А1, АО 2004/048331 А1, АО 2004/048330 А1 и АО 2004/048328 А2 (все принадлежат 8иусп ЫГс Заспсск Ытйсй) описаны относящиеся к делу прототипы. Кроме того, в АО 98/27081, АО 99/02502, АО 99/37623, АО 99/42465 и АО 01/32646 (все принадлежат С1ахо 8тй1К1тс ВсссНат РЬС) раскрыт ряд арилсульфонамидных и сульфоксидных соединений в качестве антагонистов рецепторов 5-НТ6 и заявлено, что они полезны для лечения различных нарушений ЦНС. Притом что раскрыты некоторые 5-НТ6 модуляторы, сохраняется потребность в соединениях, которые пригодны для модуляции 5-НТ6. Неожиданно обнаружено, что аминоалкоксиарилсульфонамидные соединения формулы (I) демонстрируют очень высокую аффинность в отношении рецептора 5-НТ6. Следовательно, задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые пригодны в качестве терапевтических агентов при лечении различных расстройств центральной нервной системы или нарушений, вызванных рецепторами 5-НТ6.
Настоящее изобретение относится к новым аминоалкоксиарилсульфонамидным соединениям формулы (I), их стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.
где В1 означает атом водорода, гидроксил, галоген, (С1-С3)алкил или (С1-С3)алкокси;
В означает СН3;
В2, В3 и В4 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает атом водорода или (С1-С3)алкил; п равно 0-2; р равно 0-6; ц равно 0-4.
Настоящее изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства, обладающего селективной аффинностью в отношении рецептора 5-НТ6.
Конкретно, соединения настоящего изобретения также полезны для лечения различных расстройств ЦНС, гематологических нарушений, расстройств пищевого поведения, заболеваний, связанных с болью, респираторных заболеваний, генито-урологических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний и ра ка.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его индивидуального стереоизомера, рацемической или нерацемической смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемые соли в смеси по меньшей мере с одним подходящим носителем.
В другом аспекте изобретение относится к композициям, содержащим соединения формулы (I) и способам их применения.
Еще в одном аспекте изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства, обладающего селективной аффинностью в отношении рецептора 5-НТ6.
Еще в одном аспекте изобретение, кроме того, относится к способу получения соединений формулы (I).
Далее приведен неполный список соединений, описываемых общей формулой (I):
1-[3'- [^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-фтор-1-[3'У№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-бром-1-(3'-[у№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
- 4 016594
5-фтор-1- [3' -(Ν,Ν-диметиламинопропокси) бензолсульфонил] -1Н-индол;
5-бром-1-[3'-(К,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол; 1-[3'-(^№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Н-индол;
1-[3'-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]- 1Н-индол;
5-фтор-1-[3'-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-метокси-1-[3'-(1 -метилпиперидин-4- илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол; 1-[4'-метил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-фтор-1-[4'-метил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-бром-1-[4'-метил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
1-[4'-метил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Н-индол;
5- этокси-1-[4'-метил-3'-(Ы,№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
6- хлор-1-[4'-метил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
1-[4'-метил-3'-(^№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-фтор-1-[4'-метил-3'-(^№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-бром-1-[4'-метил-3'-(^№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
1-[4'-метил-3'-(^№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Н-индол;
5- этокси-1-[4'-метил-3'-(Ы,№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
6- хлор-1-[4'-метил-3'-(^№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
6-хлор-1-[4'-метил-3'-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
1-[4'-метил-3'-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
гидрохлорид 5-фтор-1 -(4'-метил-3'-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил)-1Н-индола;
4- хлор-1-[4-метил-3'-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
1- [4'^τ^-3'-(Ν,Ν-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5- бром-1-[4'-этил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
1- [4'-ΜΉπ-3'-(Ν,Ν-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5 -метокси-1Н-индол;
6- хлор-1-[4'-этил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
1- [4'-ΜΉπ-3'-(Ν,Ν-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5 -фтор-1Н-индол;
1- [4'-ΜΉπ-3'-(Ν,Ν-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-бром-1-[4'-этил-3'-(^№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол; 1-[4'-этил-3'-(^№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-6-хлор-1Н-индол;
1- [4'-ΜΉπ-3'-(Ν,Ν-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5 -метокси-1Н-индол;
1- [4'-ΜΉπ-3'-(Ν,Ν-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5 -фтор-1Н-индол;
1-[4'-изопропил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
1-[4'-изопропил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-метокси-3 -метил-1Н-индол; 1-[4'-изопропил-3'-(1 -диметиламино-2-пропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
1- [4'-изопропил-3'-(2-диметиламино -1 -пропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
1-[4'-изопропил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-3 -метил-1Н-индол; 1-|4'-изопропил-3'-(Н №диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-3-метил-1Н-индол;
1-[4'-изопропил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Н-индол; 1-[4'-изопропил-3'-(^№диметиламинопролокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Н-индол;
1-[4'-изопропил-3'-(2-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Н-индол;
1- [4'-изопропил-3'-(1 -диметиламино -2-пропокси)бензолсульфонил]-5 -метокси-1Н-индол; 1-[4'-изопропил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-фтор-1Н-индол; 1-[4'-изопропил-3'-(^№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-фтор-1Н-индол;
1-[4'-изопропил-3'-(2-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-фтор-1Н-индол;
1-[4'-изопропил-3'-(1 -диметиламино-2-пропокси)бензолсульфонил]-5-фтор-1Н-индол;
1-[4'-изопропил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-фтор-3-метил-1Н-индол; 1-[4'-изопропил-3'-(^№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-фтор-3-метил-1Н-индол;
5-метокси-1 -[4'-изопропил-3 '-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол; 5-фтор-1 -[4'-изопропил-3 '-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
3-метил-1-[4'-метил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-метокси-1 -[4-этил-3 -(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол; гидрохлорид 5-метокси-1-[4'-метокси-3'-(пиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола;
5-метокси-1 -[4'-метокси-3 '-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-фтор-1 -[4'-метокси-3 '-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-фтор-1-[4'-хлор-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-фтор-3 -метил-1 -[4'-метокси-3'-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1 Н-индол;
5- метокси-3 -метил-1-[4'-изопропил-3 '-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
6- хлор-1-[4-метокси-3 '-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-бром-1-[4'-метокси-3'-(1-метиллиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
3-бром-5-фтор-1-[4'-метокси-3'-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол; гидрохлорид 3-бром-5-фтор-1-[4'-этил-3'-(пиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]- 1Н-индола;
- 5 016594 гидрохлорид 5-фтор-1-[4'-этил-3'-(пиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола;
3- бром-5-фтор-1-[4'-этил-3'-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол; 6-бром-1 -[4'-этил-3'-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1 Н-индол;
1-[4'-этил-3'-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
6-хлор-1 -[4'-этил-3'-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1 Н-индол; 5-фтор-1-[4'-этил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-фтор-3 -метил-1 -[4'-изопропил-3'-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]- 1Н-индол; 5-бром-1-[4'-изопропил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5- бром-1 -[4'-хлор-3'-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]- 1Н-индол;
6- метокси-1-[4'-хлор-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5- бром-1 -[4'-этил-3'-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1 Н-индол;
6- хлор-1-[3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
гидрохлорид 6-хлор-1-[4'-хлор-3'-(пиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола;
4- хлор-1-[4'-метил-3'-(И,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5- метокси-1-[3 '-(И,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол; 1-[3'-(И,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
1-[4'-изопропил-3'-(И,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
5-хлор-1 -[4'-хлор-3'-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]- 1Н-индол;
1- [4'-хлор-3 '-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-5 -метокси-3 -метил-1Н-индол;
1- [4'-этил-3'-(1 -метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-5 -фтор-3 -метил-1Н-индол;
их стереоизомеры и соли.
Если не указано иное, следующие термины, используемые в данном описании и формуле изобретения, имеют приведенные ниже значения:
термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод;
термин (С1-С3)алкил означает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до трех атомов углерода, и включает метил, этил, н-пропил и изопропил;
термин (С1-С3)алкокси означает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до трех атомов углерода, и включает метокси, этокси, пропилокси и изопропилокси;
Термин шизофрения означает шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизоаффективное расстройство и психотическое расстройство, где термин психотическое относится к иллюзиям, отчетливым галлюцинациям, дезорганизованной речи или дезорганизованному или бессознательному поведению. См. руководство 'таадпоЧгс апб δίαΐίδΐίοαΐ Мапиа1 οί Меп!а1 И15огбег, издание четвертое, Ашепсап Р3усЫа1пс А55оаа1юп, ХУаЧнпдЮп. И.С.
Выражение фармацевтически приемлемый указывает, что вещество или композиция должна быть химически и/или токсикологически совместима с другими ингредиентами, составляющими препарат, предназначенный для лечения млекопитающего.
Терапевтически эффективное количество определяют как количество соединения по настоящему изобретению, которое (ί) лечит или предотвращает отдельное заболевание, состояние или расстройство; (ίί) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов отдельного заболевания, состояния или расстройства; (ш) предотвращает или задерживает появление одного или более симптомов отдельного описанного в данном описании заболевания, состояния или расстройства.
Выражения обработка, лечить или лечение охватывают все средства, такие как предупредительные, профилактические и паллиативные.
Термин стереоизомеры является общим обозначением для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только ориентацией своих атомов в пространстве. Он включает зеркальные изомеры (энантиомеры), геометрические (цис-транс) изомеры и изомеры соединений, имеющих более одного хирального центра, которые не являются зеркальными изображениями друг друга (диастереомеры).
Некоторые соединения формулы (I) способны существовать в виде стереоизомерных форм (например, диастереомеров и энантиомеров) и изобретение распространяется на каждую из таких стереоизомерных форм и их смеси, включая рацематы. Различные стереоизомерные формы можно отделить друг от друга обычными способами или можно получить любой заданный изомер посредством стереоспецифического или асимметрического синтеза. Изобретение также распространяется на таутомерные формы и их смеси.
Стереоизомеры, как правило, получают в виде рацематов, которые можно разделить известными способами на оптически активные изомеры в чистом виде. В случае соединений общей формулы (I), имеющих асимметрический атом углерода, настоящее изобретение относится к И-формам, Ь-формам и И,Ь-смесям, в случае нескольких асимметрических атомов углерода и диастереомерных форм изобретение распространяется на каждую из таких стереоизомерных форм и их смеси, включая рацематы. Соединения общей формулы (I), которые имеют асимметрический атом углерода и, как правило, образуются в виде рацематов, можно отделить друг от друга обычными способами или можно получить любой заданный изомер посредством стереоспецифического или асимметрического синтеза. Однако можно также
- 6 016594 использовать оптически активное исходное соединение, тогда конечное соединение получают в виде соответствующего оптически активного энантиомерного или диастереомерного соединения.
Стереоизомеры соединений общей формулы (I) можно получить одним или несколькими способами, представленными ниже:
ί) Можно использовать один или более реагентов в виде их оптически активных форм.
ίί) В процессе восстановления можно использовать оптически чистый катализатор или хиральные лиганды вместе с металлическим катализатором. Металлический катализатор может представлять собой родий, рутений, индий и подобные. Хиральные лиганды предпочтительно могут представлять собой хиральные фосфины (ΡπηοίρΙοδ о£ Л55уттс1пе купШекщ, ТЕ. Βη16\νίη Еб., Тебайебгоп 5спс5. 14, 311-316).
ϊϊΐ) Смесь стереоизомеров можно разделить обычными способами, такими как получение диастереомерных солей с хиральными кислотами, или хиральными аминами, или хиральными аминоспиртами, или хиральными аминокислотами. Затем можно разделить полученную смесь диастереомеров такими методами, как фракционированная кристаллизация, хроматография и подобные, с последующей дополнительной стадией выделения оптически активного продукта посредством гидролиза производного (Засс.|ие5 с1 а1., Епаиботетк, К.асета1е8 апб К.е8о1ибоп, \УПсу 1п!ег8С1епее, 1981).
ίν) Смесь стереоизомеров можно разделить обычными способами, такими как микробное разделение, разделение диастереомерных солей, образованных с хиральными солями или хиральными основа ниями.
Хиральными кислотами, которые можно использовать, могут быть винная кислота, миндальная кислота, молочная кислота, камфорсульфоновая кислота, аминокислоты и подобные. Хиральными основаниями, которые можно использовать, могут быть алкалоиды хинного дерева, бруцин или основные аминокислоты, например лизин, аргинин и подобные. В случае соединений общей формулы (I), имеющих геометрическую изомерию, настоящее изобретение относится ко всем таким геометрическим изомерам.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли очевидны для специалистов в данной области и включают соли, описанные в 1. Рбатт. БсС 1977, 66, 1-19, такие как аддитивные соли кислот, образованные с неорганическими кислотами, например хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, азотной или фосфорной кислотой; и органическими кислотами, например янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, паратолуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. В объем настоящего изобретения включены все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы.
Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, можно получить, обрабатывая соединение формулы (I) 1-6 эквивалентами основания, такого как гидрид натрия, метилат натрия, этилат натрия, гидроксид натрия, трет-бутилат калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, хлорид кальция, гидроксид магния, хлорид магния и подобные. Можно использовать растворители, такие как вода, ацетон, эфир, ТГФ, метанол, этанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, изопропиловый эфир или их смеси.
Кроме фармацевтически приемлемых солей в изобретение включены другие соли. Они могут служить промежуточными продуктами при очистке соединений, при получении других солей или для идентификации и характеристики соединений или промежуточных продуктов.
Соединения формулы (I) можно получить в кристаллической или некристаллической форме, и в случае кристаллической формы соединение необязательно может представлять собой сольват, например гидрат.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, который включает взаимодействие соединения формулы (а)
с соединениями хлоралкиламина формулы
используя основание, выбранное из карбоната калия, бикарбоната натрия или гидрида натрия в присутствии растворителя, выбранного из тетрагидрофурана, толуолаэтилацетата, диметилформамида или диметилсульфоксида, с получением соединения формулы (I), где все заместители имеют значения, как определено в п.1. Инертную атмосферу можно поддерживать, используя инертные газы, например
- 7 016594
Ν2, Аг или Не. На взаимодействие можно оказывать воздействие в присутствии основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия, гидрид натрия или их смеси. Температура реакции может составлять от 20 до 150°С в зависимости от выбора растворителя и предпочтительно составляет диапазон от 30 до 100°С. Продолжительность взаимодействия может составлять от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч.
Промежуточное соединение (а) можно получить взаимодействием индольного производного с арилсульфонилхлоридами (Аг8О2С1), используя подходящее основание, в присутствии инертного растворителя при подходящей температуре. Используемый при взаимодействии растворитель может быть выбран из ароматических углеводородов, таких как толуол, орто-, мета-, параксилол; галогенированных углеводородов, таких как метиленхлорид, хлороформ и хлорбензол; простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан, анизол и тетрагидрофуран; нитрилов, таких как ацетонитрил и пропионитрил; спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, нбутанол, трет-бутанол, а также ДМФА, ДМСО и воды. Предпочтительный перечень растворителей включает ДМСО, ДМФА, ацетонитрил и ТГФ. Также можно использовать смеси указанных растворителей в различных соотношениях. Используемое при взаимодействии основание может быть выбрано из неорганических соединений, таких как гидроксиды щелочных металлов и гидроксиды щелочноземельных металлов, например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция; оксиды щелочных металлов и оксиды щелочно-земельных металлов, например оксид лития, оксид натрия, оксид магния и оксид кальция; гидриды щелочных металлов и гидриды щелочно-земельных металлов, например, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция; амиды щелочных металлов и амиды щелочно-земельных металлов, например амид лития, амид натрия, амид калия и амид кальция; карбонаты щелочных металлов и карбонаты щелочно-земельных металлов, например карбонат лития и карбонат кальция; а также гидрокарбонаты щелочных металлов и гидрокарбонаты щелочноземельных металлов, например гидрокарбонат натрия; металлоорганические соединения, в частности, алкилы щелочных металлов, такие как метиллитий, бутиллитий, фениллитий; алкилмагнийгалогениды, такие как метилмагнийхлорид, и алкилаты щелочных металлов и алкилаты щелочно-земельных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, этилат калия, трет-бутилат калия и диметоксимагний, дополнительные органические основания, например триэтиламин, триизопропиламин, Ν-метилпиперидин и пиридин. Особо предпочтительными являются гидроксид натрия, метилат натрия, этилат натрия, гидроксид калия, карбонат калия и триэтиламин. Подходящим образом взаимодействие можно проводить в присутствии катализатора фазового переноса, такого как гидросульфат тетра-н-бутиламмония и подобные. Инертную атмосферу можно поддерживать, используя инертные газы, например Ν2, Аг или Не. Время взаимодействия можно варьировать от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч, после чего полученное соединение преобразовывают в его соль, если требуется.
Соединения, полученные описанным выше способом получения настоящего изобретения, можно трансформировать в другие соединения настоящего изобретения, осуществляя дополнительные химические модификации с применением хорошо известных реакций, таких как окисление, восстановление, введение защиты, удаление защиты, перегруппировка, галогенирование, гидроксилирование, алкилирование, алкилтиолирование, деметилирование, О-алкилирование, О-ацилирование, Ν-алкилирование, Νалкенилирование, Ν-ацилирование, Ν-цианирование, Ν-сульфонилирование, реакция сочетания с использованием переходных металлов и подобные.
Если необходимо, можно выполнить любую (одну или более) из следующих стадий: ί) преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (1);
ίί) удаление защитных групп или ϊϊΐ) образование его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
Способ (ί) можно осуществить, применяя общепринятые методики взаимного превращения, такие как эпимеризация, окисление, восстановление, алкилирование, нуклеофильное или электрофильное замещение в ароматическом ядре, гидролиз сложного эфира или образование амидной связи.
Примеры защитных групп и средства их удаления для способа (и) можно найти в Т.^. Сгсспс Рго1сс11ус Сгоирк ίη Огдашс ЗупФсмО' (1. \Убсу апб 8оп§, 1991). Подходящее аминозащитные группы включают сульфонил (например, тозил), ацил (например, ацетил, 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил) и арилалкил (например, бензил), которые можно удалить гидролизом (например, используя кислоту, такую как хлористо-водородная или трифторуксусная кислота) или восстановлением (например, гидрогенолизом бензильной группы или восстановительным удалением 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонильной группы с использованием цинка в уксусной кислоте), по обстановке. Другие подходящие аминозащитные группы включают трифторацетил, который можно удалить гидролизом, катализируемым основанием, или связанную с твердофазной смолой бензильную группу, например, связанную со смолой Меррифилда 2,6-диметоксибензильную группу (линкер Е11тап), которую можно удалить гидролизом, катализируемым кислотой, например трифторуксусной кислотой.
В способе (ш) галогенирование, гидроксилирование, алкилирование и/или фармацевтически приемлемые соли можно получить обычным образом путем взаимодействия с подходящей кислотой или производным кислоты, как подробно описано выше.
Для применения соединений формулы (I) в терапии их обычно готовят в виде фармацевтических
- 8 016594 композиций согласно стандартной фармацевтической практике.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить обычным способом, используя один или более фармацевтически приемлемых носителей. Таким образом, активные соединения настоящего изобретения можно изготовить в виде композиций для перорального, буккального, внутриносового, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения или в виде формы, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут иметь, например, форму таблеток или капсул, полученных обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие (например, предварительно желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); лубриканты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрийкрахмал гликолат); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытие способами, хорошо известными в данной области. Жидкие препараты для перорального введения могут иметь, например, форму растворов, сиропов или суспензий, или они могут представлять собой сухой продукт для разведения водой или другим подходящим носителем непосредственно перед применением. Такие жидкие препараты можно получить обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь); неводные носители (например, миндальное масло, жирные сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропилпарагидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Для буккального введения композиция может иметь форму таблеток или лепешек, полученных обычным способом.
Активные соединения настоящего изобретения можно изготовить в виде препарата для парентерального введения посредством инъекции, в том числе, с применением обычных методик катетеризации или вливания. Препараты для инъекций можно представить в виде стандартной дозированной формы, например, в ампулах или многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать агенты, способствующие получению препарата, например суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка, предназначенного для восстановления перед применением в подходящем носителе, например стерильной воде, не содержащей пирогенов.
Активные соединения настоящего изобретения также можно изготовить в виде композиций для ректального применения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
Для внутриносового применения или применения посредством ингаляции активные соединения настоящего изобретения обычно доставляют в виде аэрозольного спрея из контейнера или распылителя, находящегося под давлением, или из капсулы, применяя ингалятор или инсуффлятор. В случае аэрозоля, находящегося под давлением, можно определить подходящий пропеллент, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, и стандартную дозу, снабжая контейнер клапаном для доставки отмеренного количества препарата. Лекарственный препарат для контейнера или распылителя, находящегося под давлением, может содержать раствор или суспензию активного соединения, тогда как препарат для капсулы предпочтительно должен быть в виде порошка. Для применения в ингаляторе или инсуффляторе можно изготовить капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина), содержащие порошковую смесь соединения настоящего изобретения и подходящей порошковой основы, например лактозы или крахмала.
Аэрозольные препараты для лечения указанных выше состояний (например, мигрени) у среднего взрослого человека предпочтительно готовят таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или пшик аэрозоля содержал от 20 до 1000 мкг соединения настоящего изобретения. Общая дневная доза при использовании аэрозоля составляет от 100 мкг до 10 мг. Введения можно проводить несколько раз в день, например, 2, 3, 4 или 8 раз, вводя каждый раз, например, 1, 2 или 3 дозы.
Для получения лекарственного препарата можно использовать эффективное количество соединения общей формулы (I) или его производных, которые определены выше, вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными агентами, носителями и добавками.
Такая терапия включает множество вариантов: например, одновременное введение двух совместимых соединений в виде единой дозированной формы; или введение каждого соединения индивидуально в виде отдельных доз; или, если требуется, с одинаковым временным интервалом; или отдельно для максимального увеличения благоприятного воздействия или минимизации потенциальных побочных эффектов лекарственных средств согласно известным принципам фармакологии.
Дозу активного соединения можно варьировать в зависимости от таких факторов, как способ введения, возраст и масса пациента, природа и тяжесть подлежащего лечению заболевания и подобные факторы. Таким образом, любая приведенная в данном описании ссылка на фармакологически эффективное
- 9 016594 количество соединения общей формулы (I) относится к приведенным выше факторам. Предполагаемая доза активного соединения настоящего изобретения для перорального, парентерального, носового или буккального введения среднему взрослому человеку с целью лечения указанных выше состояний составляет от 0,1 до 200 мг активного ингредиента на единичную дозу, которую можно вводить, например, от 1 до 4 раз в день.
Для иллюстративных целей на представленной в данном описании реакционной схеме показаны потенциальные способы синтеза соединений настоящего изобретения, а также ключевых промежуточных продуктов. Более подробное описание отдельных реакционных стадий см. в разделе Примеры. Специалистам в данной области очевидно, что можно применять другие синтетические способы для синтеза соединений настоящего изобретения. Хотя на схемах изображены и обсуждаются ниже конкретные исходные соединения и реагенты, их можно легко заменить другими исходными соединениями и реагентами, обеспечивая разнообразные производные и/или условия взаимодействия. Кроме того, многие соединения, полученные описанными ниже способами, можно далее модифицировать в свете данного раскрытия, применяя обычную химию, хорошо известную специалистам в данной области.
Коммерческие реагенты используют без дополнительной очистки. Комнатная температура соответствует 25-30°С. ИК-спектры снимают для твердых образцов, используя КВг. Пока не указано иное, все масс-спектры снимают, применяя условия ионизации при электрораспылении (Ε8Ι). 1Н-ЯМР спектры регистрируют при 400 МГц на спектрометре Вгикег. В качестве растворителя используют дейтерированный хлороформ (99,8% Э). В качестве внутреннего стандарта сравнения используют ТМС. Значения химических сдвигов выражают в миллионных долях (δ). Для обозначения мультиплетности ЯМР-сигналов используют следующие сокращения: с=синглет, ушир.с=широкий синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, квин.=квинтет, септ.=септет, дд=дублет дублетов, дт=дублет триплетов, тт=триплет триплетов, м=мультиплет. Термин хроматография относится к колоночной хроматографии, которую проводят с использованием силикагеля 100-200 меш и в атмосфере азота (флэш-хроматография).
Примеры
Новые соединения настоящего изобретения получают по следующим методикам с использованием подходящих веществ и дополнительно проиллюстрированы следующими специфическими примерами. Любое из таких соединений или все такие соединения, конкретно указанные в данных примерах, являются наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения. Однако не делается вывода, что данные соединения образуют единственный класс, который считают классом, составляющим изобретение, и любая комбинация соединений или их фрагментов может сама образовать класс. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют подробности получения соединений по настоящему изобретению. Специалистам в данной области будет легко понятно, что для получения данных соединений можно использовать известные вариации условий и способов следующих препаративных методик.
Получение 1. Получение 1-(3'-гидроксибензолсульфонил)-1Н-индола
Стадия (ί):
Получение 3-нитробензолсулъфонилхлорида
Хлорсульфоновую кислоту (4,16 ммоль, 0,475 г) помещают в трехгорлую круглодонную колбу на 1 л, снабженную защитной трубкой и воронкой для добавления жидкости. Хлорсульфоновую кислоту охлаждают на бане со льдом до 5-10°С и медленно добавляют к кислоте нитробензол (0,83 ммоль, 0,102 г) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 10°С. Затем доводят температуру реакционной смеси до 25°С и затем медленно нагревают на масляной бане до 80-85°С. Затем полученную выше реакционную смесь перемешивают при 80-85°С в течение 3 ч. По завершении взаимодействия реакционную смесь охлаждают до 10°С и выливают в смесь воды со льдом при перемешивании, поддерживая температуру ниже 10°С. Затем фильтруют полученную суспензию на воронке Бюхнера. Твердый осадок сушат над пентоксидом фосфора в эксикаторе, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,144 г.
Стадия (и):
Получение 1 -(3 -нитробензолсульфонил)-1Н-индола
Индол (17,09 ммоль, 2,0 г) помещают в 100-мл трехгорлую круглодонную колбу с 1,2-дихлорэтаном (20 мл). Добавляют триэтиламин (34,19 ммоль, 3,45 г) при 25°С. Полученную выше смесь добавляют к раствору 3-нитробензолсульфонилхлорида (25,64 ммоль, 5,68 г) (полученного на стадии (ί) ) и дихлорметана (25 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Затем перемешивают реакционную смесь в течение 24 ч при 25°С. По завершении взаимодействия реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом при перемешивании и экстрагируют продукт этилацетатом (2x30 мл). Затем объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, получая 5,4 г густой сиропообразной массы, которую очищают колоночной хроматографией, используя силикагель (100-200 меш), при этом элюентом является смесь этилацетата и н-гексана (5:95).
- 10 016594
Стадия (ίίί):
Получение 1 -(3 -аминобензолсульфонил)-1Н-индола
1-(3-Нитробензолсульфонил)-1Н-индол (полученный на стадии (ίί)) (6,62 ммоль, 2,0 г) помещают в трехгорлую круглодонную колбу на 50 мл с этанолом (10 мл). Добавляют туда порошок железа (33,11 ммоль, 1,85 г) при 25°С и затем добавляют воду (2 мл) и 1-2 капли хлористо-водородной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 75-80°С. По завершении взаимодействия реакционную смесь фильтруют через воронку Бюхнера и осадок на фильтре дважды промывают теплым этанолом (20 мл). Объединенный этанольный слой концентрируют в вакууме, оставшуюся массу выливают в воду со льдом (30 мл) и подщелачивают 40% раствором гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (50 млх3). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Затем удаляют летучие вещества при пониженном давлении, получая 2,4 г густой сиропообразной массы, которую очищают колоночной хроматографией, используя нейтральный силикагель (100-200 меш), при этом элюентом является смесь этилацетата и н-гексана (2:3).
Стадия (ίν):
Получение 1-(3-гидроксибензолсульфонил)-1Н-индола
1-(3-Аминобензолсульфонил)-1Н-индол (полученный на стадии (ίίί)) (25,7 ммоль, 7,0 г) помещают в трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл. Добавляют воду (80 мл) и перемешивают смесь в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляют по каплям через капельную воронку концентрированную серную кислоту (128,5 ммоль, 7 мл) и перемешивают реакционную массу в течение 15 мин. Охлаждают массу до 0-5°С на бане со льдом. Медленно добавляют нитрит натрия (38,6 ммоль, 2,72 г), растворенный в воде (3 мл), и реакционную смесь перемешивают при 0-5°С в течение 1 ч.
В другую колбу на 500 мл (50 мл) помещают воду со льдом и медленно добавляют туда концентрированную серную кислоту (50 мл) за 10 мин. Массу нагревают до 60-65°С и добавляют полученную выше диазотированную массу, поддерживая температуру при 60-65°С. Далее полученную реакционную массу перемешивают при 95-98°С еще 60 мин. По завершении взаимодействия реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом при перемешивании и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x150 мл). Затем объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, получая 7,33 г полутвердого соединения.
Получение 2. Получение 6-хлор-1-(3-гидрокси-4-метилбензолсульфонил)-1Н-индола
Стадия (ί):
Получение Ы-ацетил-2-толуидина
Ортотолуидин (0,75 моль, 80 г) помещают в круглодонную колбу на 1 л, снабженную воронкой для добавления жидкости и предохранительной трубкой. Добавляют туда триэтиламин (1,13 ммоль, 113,77 г) одной порцией. Полученную выше смесь охлаждают до 0-5°С и добавляют по каплям ацетилхлорид (1,13 ммоль, 88,7 г), поддерживая температуру ниже 10°С. После добавления ацетилхлорида удаляют охлаждение и реакционную массу перемешивают при 25-28°С в течение 3 ч. По завершении взаимодействия реакционную смесь выливают в 500 г смеси воды со льдом и экстрагируют дихлорметаном (2x300 мл). Затем объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, получая 113,6 г твердого продукта.
Стадия (ίί):
Получение 3 -(Ы-ацетамидо)-4-метилбензолсульфонилхлорида
Хлорсульфоновую кислоту (500 г) помещают в трехгорлую круглодонную колбу, снабженную предохранительной трубкой, и охлаждают до 10°С. Добавляют небольшими порциями Ы-ацетил-2-толуидин (100 г) (полученный на стадии (ί)), поддерживая температуру ниже 10°С. Затем охлаждение удаляют и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 24 ч. По завершении взаимодействия реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и полученную суспензию фильтруют на воронке Бюхнера. Осадок на фильтре промывают 500 мл воды и полученное твердое вещество сушат над пентоксидом фосфора в эксикаторе, получая 113,5 г не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают кристаллизацией из бензола и используют в дальнейших экспериментах.
Стадия (ίίί):
Получение 6-хлор-1-[3'-(Ы-ацетамидо)-4'-метилбензолсульфонил]-1Н-индола
Гидрид натрия (132,0 ммоль, 6,42 г) помещают в трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл с тетрагидрофураном (20 мл) в атмосфере азота и охлаждают до 5°С. К полученной смеси медленно добавляют 6-хлориндол (66,0 ммоль, 10 г), растворенный в тетрагидрофуране (50 мл). Затем доводят температуру реакционной смеси до комнатной и перемешивают в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждают до 10°С и добавляют частями 3-ацетамидо-4-метилбензолсульфонилхлорид (99,0 ммоль, 24,60 г) (полученный на стадии (ίί)). По завершении добавления постепенно доводят температуру реакционной смеси до комнатной и поддерживают в течение ночи. По завершении взаимодействия тетрагидрофуран
- 11 016594 отгоняют из реакционной смеси. Затем выливают концентрированную реакционную смесь в воду при перемешивании и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (4x150 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, получая 22 г густой сиропообразной массы. Соединение очищают колоночной хроматографией, используя силикагель (100-200 меш), при этом элюентом является смесь этилацетата и н-гексана (1:3), с получением 7,66 г продукта.
Стадия (ίν):
Получение 6-хлор-1-(3'-амино-4'-метилбензолсульфонил)-1Н-индола
6-Хлор-1-[(3'-(Ы-ацетамидо)-4'-метил)бензолсульфонил]-1Н-индол (21,1 ммоль, 7,66 г) (полученный на стадии (ίίί)) помещают в трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл и добавляют этанол (80 мл). Полученный раствор нагревают на водяной бане до 50-55°С и добавляют по каплям хлористо-водородную кислоту (52,8 ммоль, 6,42 г). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 80-85°С в течение 3 ч. По завершении взаимодействия этанол отгоняют из реакционной смеси и концентрированную реакционную смесь выливают в воду (150 мл). Экстрагируют продукт этилацетатом (4x50 мл). Затем объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, получая 6,72 г густой сиропообразной массы. Соединение очищают колоночной хроматографией, используя силикагель (100-200 меш), при этом элюентом является смесь этилацетата и гексана (1:9), с получением 1,32 г чистого соединения.
Стадия (ν):
Получение 6-хлор-1-(3 '-гидрокси-4'-метилбензолсульфонил)-1Н-индола
6-Хлор-1-(3-амино-4-метил)бензолсульфонил-1Н-индол (8,48 ммоль, 2,72 г) (полученный на стадии (ίν)) диазотируют, как описано выше на стадии (ίν) получения 1. Соединение очищают колоночной хроматографией, используя силикагель (100-200 меш), при этом элюентом является смесь этилацетата и гексана (3:97), с получением 0,76 г чистого соединения.
Получение 3. Получение 1-(3'-гидрокси-4'-этилбензолсульфонил)-1Н-индола
Стадия (ί):
Получение 2-этилацетанилида
2-Этиланилин (82,6 ммоль, 10 г) помещают в круглодонную колбу, снабженную воронкой для добавления жидкости и предохранительной трубкой. Добавляют туда триэтиламин (165 ммоль, 16,69 г) одной порцией. Полученную таким образом массу охлаждают до 0-5°С и добавляют по каплям ацетилхлорид (123 ммоль, 9,73 г), поддерживая температуру массы ниже 10°С. После добавления ацетилхлорида охлаждение удаляют и реакционную массу перемешивают при 25-28°С в течение 3 ч. По завершении взаимодействия реакционную смесь выливают в 200 мл воды со льдом и экстрагируют водный слой дихлорметаном (2x100 мл). Затем объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, получая 14,09 г соединения.
Стадия (ίί):
Получение 3 -(Ы-ацетамидо)-4-этилбензолсульфонилхлорида
Хлорсульфоновую кислоту (426 ммоль, 49,63 г) помещают в трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл, снабженную предохранительной трубкой, и охлаждают до 10°С. Добавляют небольшими порциями 2-этилацетанилид (85,2 ммоль, 13,89 г) (полученный на стадии (ί)), поддерживая температуру ниже 10°С. По завершении добавления 2-этилацетанилида охлаждение удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 24 ч. По завершении взаимодействия реакционную массу выливают в смесь воды со льдом при перемешивании и экстрагируют полученную смесь этилацетатом (3x150 мл). Затем объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, получая 17,51 г соединения.
Стадия (ίίί):
Получение 1-[3 '-(Ы-ацетамидо)-4'-этилбензолсульфонил]-1Н-индола
Гидрид натрия (132,0 ммоль, 6,42 г) помещают в трехгорлую круглодонную колбу с тетрагидрофураном (20 мл) в атмосфере азота и охлаждают до 5°С. К полученной смеси медленно добавляют 6хлориндол (66,0 ммоль, 10 г), растворенный в тетрагидрофуране (50 мл). Затем доводят температуру реакционной смеси до комнатной и перемешивают в течение одного часа. Полученную выше реакционную смесь охлаждают до 10°С и добавляют частями 3-ацетамидо-4-этилбензолсульфонилхлорид (56,5 ммоль, 16,41 г) (полученный на стадии (ίί)). По завершении добавления постепенно доводят температуру реакционной смеси до комнатной. Тетрагидрофуран отгоняют из реакционной смеси и концентрированную реакционную массу выливают в воду при перемешивании. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (4x150 мл). Объединенные этилацетатные экстракты последовательно промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, получая 22 г густой сиропообразной массы. Соединение очищают колоночной хрома
- 12 016594 тографией, используя силикагель (100-200 меш), при этом элюентом является смесь этилацетата и гексана (1:3), с получением 7,66 г соединения.
Стадия (ίν):
Получение 1 -(3 '-амино-4'-этилбензолсульфонил)-1Н-индола
3'-Ацетамидо-4'-этилбензолсульфонилиндол (7,16 ммоль, 2,5 г) (полученный на стадии (ш)) помещают трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл с этанолом (80 мл). Полученный выше раствор нагревают на водяной бане до 50-55°С и добавляют по каплям хлористо-водородную кислоту (52,8 ммоль,
6,42 г, 30% чистоты). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при 80-85°С в течение 3 ч. По завершении взаимодействия этанол отгоняют из реакционной смеси, концентрированную реакционную смесь выливают в воду (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (4x50 мл). Затем объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, получая 6,72 г густой сиропообразной массы. Соединение очищают колоночной хроматографией, используя силикагель (100-200 меш), при этом элюентом является смесь этилацетата и н-гексана (1:9), с получением 1,32 г соединения.
Стадия (ν):
Получение 1 -(3 -гидрокси-4-этилбензолсульфонил)-1Н-индола
1-(3'-Амино-4'-этилбензолсульфонил)индол (2,99 ммоль, 0,909 г) (полученный на стадии (ίν)) помещают в трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл. К полученному выше соединению добавляют воду (80 мл) и перемешивают смесь в течение 15 мин при комнатной температуре. При помощи капельной воронки добавляют по каплям концентрированную серную кислоту (128,5 ммоль, 7 мл) и реакционную массу перемешивают еще 15 мин. Затем реакционную массу охлаждают до 0-5°С на бане со льдом. Медленно добавляют нитрит натрия (38,6 ммоль, 2,72 г), растворенный в воде (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0-5°С в течение одного часа.
В другую колбу на 500 мл, содержащую воду со льдом (50 мл), медленно добавляют концентрированную серную кислоту (50 мл) за 10 мин. Затем массу нагревают до 60-65°С и добавляют полученную выше диазотированную массу, поддерживая температуру массы 60-65°С. Полученную реакционную массу перемешивают при 95-98°С еще 60 мин. По завершении взаимодействия реакционную смесь выливают в воду со льдом при перемешивании и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x150 мл) Затем объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, получая 0,221 г неочищенного полутвердого соединения.
Пример 1. Получение 1-[3'-(Ы,П-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
1-(3'-Гидроксибензолсульфонил)индол (0,602 ммоль, 0,163 г) (из получения 1) помещают в двугорлую круглодонную колбу на 50 мл и добавляют тетрагидрофуран (7 мл). К полученной выше смеси добавляют карбонат калия (1,24 ммоль, 0,171 г) и перемешивают в течение 15-20 мин. Свободное основание, полученное из гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида (2,48 ммоль, 0,358 г), путем его растворения в растворе 3 мл 40% водного гидроксида натрия, разбавленного 5 мл воды, и экстракции свободного основания толуолом (3 мл), загружают непосредственно в реакционную смесь. Реакционную смесь поддерживают при температуре кипения с обратным холодильником и наблюдают за ходом процесса. По завершении взаимодействия реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают в 25 мл воды и экстрагируют продукт этилацетатом (10 млх4). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и удаляют летучие вещества при пониженном давлении, получая 0,214 г неочищенного соединения. Соединение очищают колоночной хроматографией, используя силикагель (100-200 меш), при этом элюентом является смесь этилацетата и н-гексана (2:3), с получением чистого соединения.
ИК (см-1): 2947, 1373, 1170.
Ή-ЯМР (м.д.): 2,32 (6Н, с), 2,70-2,73 (2Н, т, 1 = 5,57 Гц), 4,00-4,03 (2Н, т, 1 = 5,58 Гц), 6,66-6,67 (1Н, д, 1 = 3,33 Гц), 7,04-7,07 (1Н, м); 7,20-7,24 (1Н, м), 7,28-7,33 (2Н, м), 7,37-7,38 (1Н, м), 7,43-7,48 (1Н, м), 7,52-7,54 (1Н, д, 1 = 7,94 Гц), 7,54-7,55 (1Н, д, 1 = 3,76 Гц), 7,97-7,99 (1Н, д, 1 = 8,29 Гц).
МС (т/ζ): 345 (М+Н)+.
Пример 2. Получение 5-фтор-1-[3'-(Ы,П-диметиламинозтокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2945, 1374, 1175.
Ή-ЯМР (м.д.): 2,32 (6Н, с), 2,70-2,72 (2Н, т, 1 = 5,53 Гц), 4,00-4,03 (2Н, т, 1 = 5,57 Гц), 6,62-6,63 (1Н, д, 1 = 3,51 Гц), 7,01-7,04 (2Н, м), 7,16-7,19 (1Н, дд, 1 = 8,72, 2,53 Гц), 7,31-7,33 (1Н, д, 1 = 7,96 Гц), 7,357,36 (1Н, дд, 1 = 2,14 Гц), 7,41-7,43 (1Н, м), 7,57-7,58 (1Н, д, 1 = 3,66 Гц), 7,90-7,94 (1Н, дд, 1 = 9,04, 4,4 Гц).
МС (т/ζ): 363 (М+Н)+.
Пример 3. Получение 5-бром-1-(3'-[Ы,П-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными измене
- 13 016594 ниями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2947, 1373, 1170.
1Н-ЯМР (м.д.): 2,32 (6Н, с), 2,70-2,73 (2Н, т, 1 = 5,6 Гц), 4,01-4,03 (2Н, кв, 1 = 5,6 Гц), 6,59-6,60 (1Н, д, 1 = 3,71 Гц), 7,06-7,09 (1Н, м), 7,31-7,33 (1Н, д, 1 =7,96 Гц), 7,35-7,36 (1Н, м); 7,39-7,43 (2Н, м), 7,547,55 (1Н, д, 1=3,65 Гц), 7,66-7,67 (1Н, д, 1 = 1,88 Гц), 7,84-7,87 (1Н, д, 1 = 8,82 Гц).
МС (т/ζ): 423, 425 (М+Н)+.
Пример 4. Получение 5-фтор-1-[3'-(П,П-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
5-Фтор-1-(3-гидроксибензолсульфонил)индол обрабатывают гидрохлоридом 3-диметиламинопропилхлорида (2,48 ммоль, 0,393 г) по методике, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получая указанное выше производное.
ИК (см-1): 2946, 1374, 1175.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,90-1,97 (2Н, м), 2,25 (6Н, с), 2,42-2,46 (2Н, т, 1 = 7,08 Гц), 3,96-3,99 (2Н, т, 1 = 6,36 Гц), 6,62-6,63 (1Н, д, 1 = 3,44 Гц), 7,03-7,06 (2Н, м), 7,18-7,28 (1Н, дд), 7,30-7,32 (1Н, д, 1 = 8 Гц), 7,33-7,39 (2Н, м), 7,58-7,59 (1Н, д, 1 = 3,6 Гц), 7,90-7,94 (1Н, дд, 1 = 9,0, 4,4 Гц).
МС (т/ζ) : 377 (М+Н)+.
Пример 5. Получение 5-бром-1-[3'-(Ы,П-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 4, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2947, 1373, 1170.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,89-1,97 (2Н, м), 2,25 (6Н, с), 2,40-2,44 (2Н, т, 1 = 7,08 Гц), 3,96-3,99 (2Н, т, 1 = 6,41 Гц),
6,60-6,61 (1Н, д, 1 = 3,54 Гц), 7,04-7,06 (1Н, м), 7,30-7,34 (2Н, м), 7,38-7,42 (2Н, м), 7,55-7,56 (1Н, д, 1 = 3,7 Гц), 7,66-7,67 (1Н, д, 1=1,85 Гц), 7,85-7,87 (1Н, д, 1 = 8,82 Гц).
МС (т/ζ): 437, 439 (М+Н)+.
Пример 6. Получение 1-[3'-(Ы,П-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 4, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2948, 1373, 1170.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,88-1,99 (2Н, м), 2,24 (6Н, с), 2,40-2,44 (2Н, т, 1 = 7,09 Гц), 3,81 (3Н, с), 3,95-3,98 (2Н, т, 1 = 6,37 Гц), 6,58-6,59 (1Н, д, 1 = 3,70 Гц), 6,91-6,94 (1Н, дд, 1 = 9,0, 2,5 Гц), 6,96-6,97 (1Н, д, 1 =
2,43 Гц), 7,01-7,03 (1Н, м), 7,27-7,40 (3Н, м), 7,50-7,51 (1Н, д, 1 = 3,60 Гц), 7,86-7,89 (1Н, д, 1 = 9,01 Гц) .
МС (т/ζ): 389 (М+Н)+.
Пример 7. Получение 1-[3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
1-(3'-Гидроксибензолсульфонил)индол (0,36 ммоль, 0,1 г) (из получения 1) растворяют в диметилсульфоксиде (2 мл). Добавляют карбонат калия (0,074 г) и полученную реакционную смесь перемешивают при 40-45°С в течение 1 ч. В другой круглодонной колбе растворяют 4-хлор-Ы-метилпиперидин (0,54 ммоль, 0,072 г) в диметилсульфоксиде (1,5 мл). Содержимое первой колбы добавляют во вторую колбу при 40-45°С. Затем полученную реакционную массу нагревают до 140-145°С и поддерживают при такой температуре в течение 5 ч, следя за взаимодействием тонкослойной хроматографией. Охлаждают реакционную массу до комнатной температуры, выливают в воду (25 мл) и экстрагируют продукт этилацетатом (30 млх3). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и удаляют летучие вещества при пониженном давлении, получая 0,110 г неочищенного соединения. Соединение очищают колоночной хроматографией, используя силикагель (100-200 меш), при этом элюентами являются этилацетат и 1% триэтиламин, с получением 50 мг чистого соединения.
ИК (см-1): 2933, 1595, 1445, 1372, 1173.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,73-1,79 (2Н, м), 1,90-2,05 (2Н, м), 2,17 (2Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,64-2,66 (2Н, м), 4,32 (1Н, м), 6,66-6,67 (1Н, д, 1 = 3,72 Гц), 7,01-7,03 (1Н, дд, 1 = 8,24, 2,36 Гц), 7,23-7,29 (1Н, м), 7,29-7,33 (4Н, м), 7,52-7,54 (2Н, м), 7,99-8,01 (1Н, д, 1 = 8,28 Гц).
МС (т/ζ) : 371,2 (М+Н)+ .
Пример 8. Получение 5-фтор-1-[3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2933, 1445, 1373, 1172.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,80-1,85 (2Н, м), 2,02-2,05 (2Н, м), 2,39 (3Н, с), 2,56-2,57 (2Н, м), 2,71-2,73 (2Н, м), 4,36 (1Н, м), 6,22-6,31 (1Н, д, 1 = 3,60 Гц), 7,01-7,05 (2Н, м), 7,16-7,19 (1Н, дд, 1 = 8,8, 2,5 Гц), 7,28-7,29 (1Н, т, 1 = 2,0 Гц), 7,32-7,34 (1Н, д, 1 = 8,0 Гц), 7,39-7,41 (1Н, д, 1 = 3,6 Гц), 7,56-7,57 (1Н, д, 1 = 3,6 Гц), 7,90-7,94 (1Н, м) .
МС (т/ζ): 389,3 (М+Н)+.
Пример 9. Получение 5-метокси-1-[3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2933, 1445, 1373, 1172.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,76-1,80 (2Н, м), 1,93-1,98 (2Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,38-2,42 (2Н, м), 2,65-2,75 (2Н, м),
- 14 016594
3,81 (3Н, с), 4,29-4,30 (1Н, м), 6,58-6,60 (1Н, д, 1 = 3,60 Гц), 6,91-6,94 (1Н, д, 1 = 8,96 Гц), 6,97 (1Н, д, 1 =
2,44 Гц), 7,28-7,29 (2Н, м), 7,30-7,32 (1Н, д, 1 = 8,12 Гц), 7,38 (1Н, м), 7,48-7,49 (1Н, д, 1 = 3,6 Гц), 7,877,89 (1Н, д, 1=9 Гц). МС (т/ζ): 401,3 (М+Н)+.
Пример 10. Получение 1-[4'-метил-3'-(К,Ы-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями и 1-(3-гидрокси-4-метил)бензолсульфонил-1Н-индол (из получения 2), получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2944, 1372, 1177.
Ή-ЯМР (м.д.): 2,17 (3Н, с), 2,33 (6Н, с), 2,70-2,73 (2Н, т, 1 = 5,68 Гц), 4,01-4,03 (2Н, т, 1 = 5,72 Гц), 6,64-6,65 (1Н, д, 1 = 3,6 Гц), 7,14-7,16 (1Н, д, 1 = 7,88 Гц), 7,21-7,30 (3Н, м), 7,36-7,38 (1Н, дд, 1 = 7,84, 1,76 Гц), 7,51-7,53 (1Н, д, 1 = 7,8 Гц), 7,54-7,55 (1Н, д, 1 = 3,72 Гц), 7,97-8,00 (1Н, д, 1 = 8,28 Гц) .
МС (т/ζ): 359,4 (М+Н)+.
Пример 11. Получение 5-фтор-1-[4'-метил-3'-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 10, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2944, 1372, 1172, 1138.
Ή-ЯМР (м.д.): 2,18 (3Н, с), 2,33 (6Н, с), 2,72-2,74 (2Н, т, 1 = 5,68 Гц), 4,01-4,03 (2Н, т, 1 = 5,72 Гц),
6.60- 6,61 (1Н, д, 1 = 3,6 Гц), 7,02-7,03 (1Н, дт, 1 = 2,52), 7,15-7,18 (2Н, м), 7,20 (1Н, д, 1 = 1,68 Гц), 7,34-7,36 (1Н, дд, 1 = 7,84, 1,76 Гц), 7,57-7,58 (1Н, д, 1 = 3,68 Гц), 7,90-7,92 (1Н, кв, 1 = 4,64 Гц).
МС (т/ζ): 377,3 (М+Н)+.
Пример 12. Получение 5-бром-1-(4'-метил-3'-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил)-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 10, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2939, 1369, 1171.
Ή-ЯМР (м.д.): 2,18 (3Н, с), 2,38 (6Н, с), 2,74-2,76 (2Н, т, 1 = 5,48 Гц), 4,02-4,05 (2Н, т, 1 = 5,64 Гц), 6,58-6,59 (1Н, д, 1 = 3,92 Гц), 7,15-7,17 (1Н, д, 1 = 7,92 Гц), 7,20 (1Н, д, 1 =1,72 Гц), 7,34-7,36 (1Н, дд, 1 =
7.84.1.76 Гц), 7,38-7,41 (1Н, дд, 1 = 8,8, 1,92 Гц), 7,54-7,55 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 7,65-7,66 (1Н, д, 1 = 1,88 Гц), 7,84-7,87 (1Н, д, 1 = 8,8 Гц).
МС (т/ζ): 437, 439 (М+Н)+.
Пример 13. Получение 1-[4'-метил-3'-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 10, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1) : 2944, 1373, 1170.
Ή-ЯМР (м.д.): 2,17 (3Н, с), 2,34 (6Н, с), 2,72-2,75 (2Н, т, 1 = 5,66 Гц), 3,80 (3Н, с), 4,01-4,04 (2Н, т, 1 = 5,68 Гц), 6,57 (1Н, д, 1 = 3,57 Гц), 6,90-6,93 (1Н, дд, 1 = 9,0, 2,47 Гц), 6,96 (1Н, д, 1 = 2,44 Гц), 7,13-7,15 (1Н, д, 1 =
7,88 Гц), 7,20 (1Н, д, 1 = 1,67 Гц), 7,33-7,35 (1Н, дд, 1 = 7,85, 1,75 Гц), 7,49-7,50 (1Н, д, 1 = 3,62 Гц), 7,86-7,88 (1Н, д, 1 = 8,96 Гц).
МС (т/ζ): 389,4 (М+Н)+.
Пример 14. Получение 5-этокси-1-[4'-метил-3'-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 10, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2947, 1373, 1170.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,38-1,42 (3Н, т, 1 = 6,96 Гц), 2,17 (3Н, с), 2,37 (6Н, с), 2,75-2,80 (2Н, т, 1 = 5,56 Гц),
3,99-4,02 (2Н, кв, 1 = 6,96 Гц), 4,03-4,06 (2Н, т, 1 = 5,6 Гц), 6,55-6,56 (1Н, д, 1 = 3,68 Гц), 6,89-6,92 (1Н, дд, 1 = 9,0, 2,48 Гц), 6,94-6,95 (1Н, д, 1 = 2,4 Гц), 7,13-7,15 (1Н, д, 1 = 7,88 Гц), 7,19-7,20 (1Н, д, 1 = 1 ,56 Гц), 7,33-7,35 (1Н, дд, 1 = 7,84, 1,64 Гц), 7,48-7,49 (1Н, д, 1 = 3,6 Гц), 7,85-7,87 (1Н, д, 1 = 9,08 Гц).
МС (т/ζ): 403 (М+Н)+.
Пример 15. Получение 6-хлор-1-[4'-метил-3'-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 10, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1) : 1371, 1172, 1137.
Ή-ЯМР (м.д.): 2,19 (3Н, с), 2,38 (6Н, с), 2,80-2,83 (2Н, т, 1 = 5,56 Гц), 4,0-4,10 (2Н, т, 1 = 5,56 Гц),
6.61- 6,62 (1Н, д, 1 = 3,68 Гц), 7,17-7,21 (2Н, м), 7,24-7,25 (1Н, д, 1 = 1,72 Гц), 7,36-7,38 (1Н, дд, 1 = 7,88,
1.76 Гц), 7,42-7,44 (1Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,53-7,54 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 8,01-8,02 (1Н, д, 1 = 1,68 Гц).
МС (т/ζ): 393,5 (М+Н)+.
Пример 16. Получение 1-(4'-метил-3'-(К,Ы-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индола 1-(3-Гидрокси-4-метил)бензолсульфонил-1Н-индол (0,622 ммоль, 0,2 г) (из получения 2) растворя- 15 016594 ют в тетрагидрофуране (7 мл). К полученной выше смеси добавляют карбонат калия (1,024 ммоль, 0,171 г) и перемешивают в течение 15-20 мин. Свободное основание, полученное из гидрохлорида 3диметиламинопропилхлорида (2,48 ммоль, 0,393 г), экстрагируют толуолом (3 мл) и загружают непосредственно в реакционную смесь. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, следя за протеканием взаимодействия. По завершении взаимодействия массу охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду (25 мл) и экстрагируют продукт этилацетатом (10 млх4). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и удаляют летучие вещества при пониженном давлении, получая 0,219 г неочищенного соединения. Соединение очищают колоночной хроматографией, используя силикагель (100-200 меш), с получением 0,143 г чистого соединения.
ИК (см-1): 2944, 1373, 1171.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,91-1,98 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,26 (6Н, с), 2,43-2,46 (2Н, т, 1 = 7,12 Гц), 3,96-3,99 (2Н, т, 1 = 6,24 Гц), 6,64-6,65 (1Н, д, 1 = 3,68 Гц), 7,13-7,15 (1Н, д, 1 = 7,88 Гц), 7,22-7,30 (3Н, м), 7,34-7,37 (1Н, дд, 1 = 7,84, 1,76 Гц), 7,51-7,53 (1Н, д, 1 = 7,8 Гц),7,55 (1Н, д, 1 = 3,72 Гц), 7,98-8,00 (1Н, д, 1 = 8,28 Гц) .
МС (т/ζ): 373 (М+Н)+.
Пример 17. Получение 5-фтор-1-[4'-метил-3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 16, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2947, 2860, 1373, 1171, 1137.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,92-1,98 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,25 (6Н, с), 2,42-2,46 (2Н, т, 1=7,36 Гц), 3,96-3,99 (2Н, т, 1 = 6,28 Гц), 6,60-6,61 (1Н, д, 1 = 3,48 Гц), 7,03-7,16 (1Н, дт, 1 = 2,52 Гц), 7,18 (2Н, м), 7,21 (1Н, д, 1 =
1,76 Гц), 7,32-7,34 (1Н, дд, 1 = 7,84, 1,8 Гц), 7,57-7,58 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 7,91-7,92 (1Н, дд, 1 = 4,4 Гц).
МС (т/ζ): 391,4 (М+Н)+ .
Пример 18. Получение 5-бром-1-[4'-метил-3'-(К,Ы-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 16, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2948, 1374, 1168.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,93-2,00 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,27 (6Н, с), 2,44-2,48 (2Н, т, 1 = 7,12 Гц), 3,96-3,99 (2Н, т, 1 = 6,24 Гц), 6,58-6,59 (1Н, д, 1 = 3,84 Гц), 7,15-7,17 (1Н, д, 1 = 7,92 Гц), 7,20-7,21 (1Н, д, 1 = 1,72 Гц), 7,32-7,34 (1Н, дд, 1 = 7,88, 1,8 Гц), 7,38-7,41 (1Н, дд, 1 = 8,8, 1,96 Гц), 7,55-7,56 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 7,65-7,66 (1Н, д, 1 = 1,84 Гц), 7,85-7,87 (1Н, д, 1 = 8,8 Гц).
МС (т/ζ): 451, 453 (М+Н)+.
Пример 19. Получение 1-[4'-метил-3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-метокси1 Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 16, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2944, 1373, 1173.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,90-1,94 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,25 (6Н, с), 2,41-2,45 (2Н, т, 1 = 7,08 Гц), 3,80 (3Н, с), 3,953,98 (2Н, т, 1 = 6,2 Гц), 6,57-6,58 (1Н, с, 1 = 3,56 Гц), 6,90-6,93 (1Н, дд, 1 = 9,04, 2,48 Гц), 6,96 (1Н, д, 1 = 2,44 Гц), 7,12-7,14 (1Н, д, 1 = 7,88 Гц), 7,21 (1Н, д, 1 = 1,68 Гц), 7,31-7,33 (1Н, дд, 1 = 7,84, 1,76 Гц), 7,50 (1Н, д, 1 = 3,6 Гц), 7,86-7,89 (1Н, д, 1 = 9 Гц).
МС (т/ζ): 403,5 (М+Н)+ .
Пример 20. Получение 5-этокси-1-[-4'-метил-3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]1 Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 16, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2948, 1373, 1170.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,39-1,42 (3Н, т, 1 = 6,92 Гц), 1,98-2,06 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,35 (6Н, с), 2,57-2,61 (2Н, т, 1 = 7,32 Гц), 3,95-3,98 (2Н, т, 1 = 6,10 Гц), 3,99-4,04 (2Н, кв, 1 = 6,99 Гц), 6,56-6,57 (1Н, д, 1 = 3,47 Гц), 6,90-6,93 (1Н, дд, 1-8,95, 2,47 Гц), 6,95 (1Н, д, 1 = 2,35 Гц), 7,12-7,14 (1Н, д, 1 = 7,89 Гц), 7,18-7,19 (1Н, д, 1 = 1,67 Гц), 7,32-7,34 (1Н, дд, 1 = 7,87, 1,73 Гц), 7,49 (1Н, д, 1 = 3,63 Гц), 7,85-7,87 (1Н, д, 1 = 8,88 Гц) .
МС (т/ζ): 417 (М+Н)+ .
Пример 21. Получение 6-хлор-1-[4'-метил-3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 16, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 1371, 1172, 1137.
Ή-ЯМР (м.д.): 2,0-2,10 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,40 (6Н, с), 2,66-2,70 (2Н, т, 1 = 7,48 Гц), 3,99-4,0 (2Н, т, 1 = 6,12 Гц), 6,61-6,62 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 7,17-7,21 (2Н, м), 7,22-7,23 (1Н, д, 1 = 1,68 Гц), 7,35-7,37 (1Н,
- 16 016594 дд, 1 = 7,88, 1,72 Гц), 7,42-7,44 (1Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,53-7,54 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 8,01 (1Н, д, 1 = 1,64 Гц).
МС (т/ζ): 407,5 (М+Н)+.
Пример 22. Получение 6-хлор-1-[4'-метил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями и 6-хлор-1-(3-гидрокси-4-метил)бензолсульфонил-1Н-индол (из получения 2), получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2933, 1445, 1373, 1172.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,78-1,81 (2Н, м), 1,92-1,94 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,31 (3Н, с), 2,60 (2Н, м), 2,73 (2Н, м), 4,34 (1Н, м), 6,61 (1Н, д, 1 = 3,6 Гц), 7,18-7,21 (2Н, м), 7,23-7,24 (1Н, д, 1 = 1,64 Гц), 7,31-7,33 (1Н, дд, 1 = 7,84, 1,86 Гц), 7,42-7,44 (1Н, д, 1 = 8,36 Гц), 7,51-7,52 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 8,02-8,03 (1Н, д, 1 = 1,64 Гц).
МС (т/ζ): 419,5, 421,5 (М+Н)+.
Пример 23. Получение 1-[4'-метил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2933; 1445, 1372, 1170.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,73-1,76 (2Н, м), 1,89-1,90 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,32 (5Н, ушир.с), 2,59 (2Н, м), 4,274,31 (1Н, м), 6,64-6,65 (1Н, д, 1 = 3,68 Гц), 7,15-7,33 (3Н, м), 7,33-7,35 (2Н, м), 7,51-7,53 (2Н, м), 7,99-8,01 (1Н, д, 1 = 8,28 Гц).
МС (т/ζ): 385,3 (М+Н)+.
Пример 24. Получение гидрохлорида 5-фтор-1-(4'-метил-3'-(1-метилпиперидин-4илокси)бензолсульфонил)-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2954, 2715, 1595, 1456, 1365, 1134.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,83-1,93 (2Н, м), 2,04-2,08 (2Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,51 (3Н, с), 2,75 (2Н, м), 3,02 (2Н, м), 4,92 (1Н, м), 6,82 (1Н, ушир.с), 7,18-7,20 (1Н, д, 1 = 7,6 Гц), 7,39-7,40 (1Н, д, 1 = 6,5 Гц), 7,42-7,44 (1Н, д, 1 = 2,2 Гц), 7,47-7,50 (2Н, м), 7,91-8,01 (2Н, м), 10,67 (1Н, ушир.с).
МС (т/ζ): 403,2 (М+Н)+.
Пример 25. Получение 4-хлор-1-[4'-метил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2933, 1445, 1373, 1172.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,73-1,78 (2Н, м), 1,90-1,91 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,27-2,33 (2Н, м), 2,39 (3Н, с) 2,57 (2Н, м), 4,29-4,32 (1Н, м), 6,77-6,78 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 7,17-7,19 (2Н, м), 7,23-7,26 (2Н, м), 7,33-7,35 (1Н, дд, 1 = 7,88, 1,80 Гц), 7,57-7,58 (1Н, д, 1 = 3,68 Гц), 7,90 (1Н, м).
МС (т/ζ): 419,5 (М+Н)+.
Пример 26. Получение 1-[4'-этил-3'-(К,Ы-димешиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями и промежуточное соединение 1-(3-гидрокси-4-этил)бензолсульфонилиндол (из получения 3), получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2965, 2932, 1372, 1170, 1131.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,09-1,13 (3Н, т, 1 = 7,56 Гц), 2,33 (6Н, с), 2,55-2,61 (2Н, кв, 1 = 7,52 Гц), 2,71-2,74 (2Н, т, 1 = 5,76 Гц), 4,01-4,04 (2Н, т, 1 = 5,76 Гц), 6,64-6,65 (1Н, д, 1 = 3,56 Гц), 7,16-7,18 (1Н, д, 1 = 7,92 Гц), 7,22-7,31 (3Н, м), 7,40-7,42 (1Н, дд, 1 = 7,96, 1,8 Гц), 7,52-7,54 (1Н, д, 1 = 7,84 Гц), 7,55-7,56 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 7,98-8,01 (1Н, д, 1 = 8,28 Гц).
МС (т/ζ): 373,3 (М+Н)+.
Пример 27. Получение 5-бром-1-[4'-этил-3'-(П,П-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 26, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2948, 1373, 1175.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,10-1,14 (3Н, т, 1 = 7,5), 2,35 (6Н, с), 2,57-2,62 (2Н, кв, 1 = 7,5 Гц), 2,74-2,76 (2Н, т, 1 = 5,72 Гц), 4,03-4,06 (2Н, т, 1 = 5,73 Гц), 6,58-6,59 (1Н, д, 1 = 3,7 Гц), 7,17-7,19 (1Н, д, 1 = 7,95 Гц), 7,21-7,22 (1Н, д, 1 = 1,73 Гц), 7,38-7,41 (2Н, м), 7,55-7,56 (1Н, д, 1 = 3,69 Гц), 7,66-7,67 (1Н, д, 1 = 1,84 Гц), 7,85-7,88 (1Н, д, 1 = 8,8 Гц).
МС (т/ζ): 451, 453 (М+Н)+.
Пример 28. Получение 1-[4'-этил-3'-(Ы,П-димешиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 26, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
- 17 016594
ИК (см-1): 2938, 1368, 1171.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,09-1,13 (3Н, т, 1 = 7,52 Гц), 2,33 (6Н, с), 2,55-2,61 (2Н, кв, 1 = 7,52 Гц), 2,71-2,74 (2Н, т, 1 = 5,76 Гц), 3,80 (3Н, с), 4,01-4,04 (2Н, т, 1 = 5,76 Гц), 6,57-6,58 (1Н, д, 1 = 3,52 Гц), 6,90-6,93 (1Н, дд, 1 = 9,0, 2,48 Гц), 6,96-6,97 (1Н, д, 1 = 2,4 Гц), 7,15-7,17 (1Н, д, 1 = 7,96 Гц), 7,21 (1Н, д, 1 = 1,72 Гц), 7,36-7,39 (1Н, дд, 1 = 7,96, 1,76 Гц), 7,50-7,51 (1Н, д, 1 = 3,6 Гц), 7,87-7,89 (1Н, д, 1 = 8,96 Гц).
МС (т/ζ): 403,3 (М+Н)+.
Пример 29. Получение 6-хлор-1-[4'-этил-3'-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 26, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2970, 2939, 1373, 1169.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,11-1,15 (3Н, т, 1 = 7,51 Гц), 2,33 (6Н, с), 2,58-2,63 (2Н, кв, 1 = 7,51), 2,73-2,76 (2Н, т, 1 = 5,69 Гц), 4,05-4,08 (2Н, т, 1 = 5,70 Гц), 6,61-6,62 (1Н, д, 1 = 3,69 Гц), 7,18-7,21 (2Н, м), 7,25-7,26 (1Н, д), 7,39-7,42 (1Н, дд, 1 = 7,92, 1,82 Гц), 7,42-7,44 (1Н, д, 1 = 8,40 Гц), 7,53-7,54 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 8,02-8,03 (1Н, д, 1 = 1,72 Гц).
МС (т/ζ): 407 (М+Н)+.
Пример 30. Получение 1-[4'-этил-3'-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-фтор-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 26, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2934, 1374, 1171.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,10-1,14 (3Н, т, 1 = 7,51 Гц), 2,34 (6Н, с), 2,56-2,62 (2Н, кв), 2,72-2,75 (2Н, т, 1 = 5,76 Гц), 4,02-4,05 (2Н, т, 1 = 5,76 Гц), 6,60-6,61 (1Н, д, 1 = 3,44 Гц), 7,03-7,04 (1Н, м), 7,16-7,22 (3Н, м) , 7,387,40 (1Н, дд, 1 = 7,88, 1,80 Гц), 7,58-7,59 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 7,91-7,93 (1Н, кв, 1 = 4,64 Гц) .
МС (т/ζ): 391 (М+Н)+.
Пример 31. Получение 1-[4'-этил-3'-(К,Ы-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 4, с некоторыми некритичными изменениями и (3-гидрокси-4-этилбензолсульфонил)индол (из получения 3), получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2947, 1373, 1171, 1137.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,09-1,13 (3Н, т, 1 = 7,48 Гц), 1,91-1,98 (2Н, м), 2,26 (6Н, с), 2,43-2,46 (2Н, т, 1 = 7,44 Гц), 2,55-2,60 (2Н, кв, 1 = 7,52 Гц), 3,96-3,99 (2Н, т, 1 = 6,2 Гц), 6,65 (1Н, д, 1 = 3,84 Гц), 7,15-7,17 (1Н, д, 1 = 7,92 Гц),
7,22-7,31 (3Н, м), 7,38-7,40 (1Н, дд, 1 = 7,92, 1,76 Гц), 7,52-7,54 (1Н, д, 1 = 7,8 Гц), 7,55-7,56 (1Н, д, 1 = 3,68 Гц),
7,99-8,01 (1Н, д, 1 = 8,48 Гц) .
МС (т/ζ): 387,4 (М+Н)+.
Пример 32. Получение 5-бром-1-[4'-этил-3'-(К,Ы-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 31, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2948, 1373, 1175.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,10-1,14 (3Н, т, 1 = 7,52), 1,96-2,02 (2Н, м), 2,29 (6Н, с), 2,48-2,52 (2Н, т, 1 = 7,12 Гц), 2,56-
2,61 (2Н, кв, 1 = 7,52 Гц), 3,97-4,0 (2Н, т, 1 = 6,2 Гц), 6,58-6,59 (1Н, д, 1 = 3,94 Гц), 7,16-7,18 (1Н, д, 1 = 7,95 Гц), 7,21-7,22 (1Н, д, 1 = 1,76 Гц), 7,36-7,41 (2Н, м), 7,55-7,56 (1Н, д, 1 = 3,63 Гц), 7,66-7,67 (1Н, д, 1 = 1,85 Гц), 7,86-
7,88 (1Н, д, 1 = 8,79 Гц).
МС (т/ζ): 465, 467 (М+Н)+.
Пример 33. Получение 1-[4'-этил-3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-6-хлор-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 31, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2939, 1374, 1169.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,11-1,15 (3Н, т, 1 = 7,51), 1,92-1,99 (2Н, м), 2,25 (6Н, с), 2,41-2,46 (2Н, т), 2,57-2,62 (2Н, кв), 3,99-4,02 (2Н, т), 6,61-6,62 (1Н, д, 1 = 3,59 Гц), 7,18-7,21 (2Н, м), 7,27 (1Н, д, 1 = 1,78 Гц), 7,377,39 (1Н, дд, 1 = 1,81 Гц и 7,91 Гц), 7,42-7,44 (1Н, д, 1 = 8,40 Гц), 7,53-7,54 (1Н, д, 1 = 3,66 Гц), 8,03 (1Н, д, 1 = 1,57 Гц).
МС (т/ζ): 421 (М+Н)+.
Пример 34. Получение 1-[4'-этил-3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 31, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2940, 1370, 1172.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,09-1,13 (3Н, т, 1 = 7,51 Гц), 1,91-1,99 (2Н, м), 2,25 (6Н, с); 2,42-2,45 (2Н, т, 1 = 7,32
Гц), 2,55-2,60 (2Н, кв, 1 = 7,48 Гц), 3,81 (3Н, с), 3,96-3,99 (2Н, т, 1 = 6,16 Гц), 6,57-6,58 (1Н, д, 1 = 3,55 Гц),
- 18 016594
6,90-6,93 (1Н, дд, 1 = 8,99, 2,38 Гц), 6,97 (1Н, д, 1 = 2,2 Гц), 7,14-7,16 (1Н, д, 1 = 7,92 Гц), 7,22 (1Н, д, 1 = 1,41 Гц), 7,34-7,36 (1Н, дд, 1 = 7,86, 1,54 Гц), 7,50-7,51 (1Н, д, 1 = 3,57 Гц), 7,87-7,89 (1Н, д, 1 = 8,95 Гц).
МС (т/ζ) : 417,6 (М+Н)+.
Пример 35. Получение 1-[4'-этил-3'-(И,И-диметиламинопропокси)бензолсульфонил)-5-фтор-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 31, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2934, 1374, 1171.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,10-1,14 (3Н, т, 1 = 7,51 Гц), 1,92-1,99 (2Н, м), 2,26 (6Н, с), 2,44-2,47 (2Н, т), 2,47-
2,61 (2Н, кв), 3,97-4,00 (2Н, т), 6,60-6,61 (1Н, д, 1 = 4,2 Гц), 7,03-7,04 (1Н, м), 7,16-7,23 (3Н, м), 7,35-7,38 (1Н, дд, 1 = 7,88, 1,84 Гц), 7,58-7,59 (1Н, д, 1 = 3,63 Гц), 7,91-7,93 (1Н, д, 1 = 9,0 Гц).
МС (т/ζ): 405 (М+Н)+.
Пример 36. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(И,И-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индола Используя методику, аналогично приведенной в примере 31, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2962, 1372, 1173.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,11-1,13 (6Н, д, 1 = 6,91 Гц), 2,35 (6Н, с), 2,75-2,78 (2Н, т, 1 = 5,76 Гц), 3,22-3,29 (1Н, септет), 4,03-4,06 (2Н, т, 1 = 5,79 Гц), 6,64-6,65 (1Н, д, 1 = 3,59 Гц), 7,21-7,25 (3Н, м), 7,29-7,33 (1Н, м), 7,43-7,45 (1Н, дд, 1 = 8,05, 1,80 Гц), 7,53-7,55 (1Н, д, 1 = 7,82 Гц), 7,56 (1Н, д, 1 = 3,69 Гц), 8,00-8,02 (1Н, д, 1 = 8,8 Гц).
МС (т/ζ): 387,4 (М+Н)+.
Пример 37. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(И,И-диметиламиноэтокси) бензолсульфонил]-5-метокси3-метил-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2960, 1365, 1172.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,06-1,08 (6Н, д, 1 = 6,90 Гц), 2,16 (3Н, д), 2,18 (6Н, с), 2,57-2,60 (2Н, т), 3,14-3,19 (1Н, септет), 3,75 (3Н, с), 4,05-4,07 (2Н, т), 6,91-6,94 (1Н, дд, 1 = 8,97, 2,5 Гц), 7,00-7,01 (1Н, д, 1 = 2,45 Гц), 7,32-7,35 (2Н, м), 7,39-7,41 (1Н, дд, 1 = 8,07, 1,74 Гц), 7,54 (1Н, д, 1 = 1,15 Гц), 7,82-7,84 (1Н, д, 1 = 8,94 Гц).
МС (т/ζ): 431,4 (М+Н)+.
Пример 38. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(1-диметиламино-2-пропокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2966, 1371, 1172.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,10-1,12 (6Н, д), 1,20-1,22 (3Н, д, 1 = 6,12 Гц), 2,28 (6Н, с), 2,41-2,46 (1Н, дд), 2,56-
2,61 (1Н, дд), 3,20-3,27 (1Н, м), 4,44-4,48 (1Н, м), 6,65-6,66 (1Н, д, 1 = 3,60 Гц), 7,20-7,24 (2Н, м), 7,29-7,33 (2Н, м), 7,39-7,41 (1Н, дд, 1 = 8,08, 1,8 Гц), 7,52-7,55 (2Н, м), 8,01-8,03 (1Н, м) .
МС (т/ζ): 401,3 (М+Н)+.
Пример 39. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(2-диметиламино-1-пропокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1) : 2960, 1369, 1172, 1130.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,12-1,16 (9Н, м), 2,35 (6Н, с), 2,95-2,99 (1Н, м), 3,24-3,27 (1Н, м), 3,77-3,81 (1Н, м),
3,99-4,02 (1Н, м), 6,65-6,66 (1Н, м), 7,22-7,25 (ЗН, м), 7,32 (1Н, м), 7,42-7,44 (1Н, м), 7,53-7,55 (1Н, д, 1=7,76 Гц), 7,56-7,57 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 8,00-8,02 (1Н, дд, 1 = 8,2 Гц).
МС (т/ζ): 401,3 (М+Н)+.
Пример 40. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(И,И-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-3-метил1 Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2965, 1369, 1215, 1172.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,11-1,13 (6Н, д, 1 = 6,92 Гц), 2,24 (3Н, с), 2,34 (6Н, с), 2,74 (2Н, т), 3,23-3,26 (1Н, м), 4,02-4,05 (2Н, т), 7,20-7,34 (5Н, м), 7,40-7,42 (1Н, дд, 1 = 8,05, 1,84 Гц), 7,45-7,47 (1Н, д, 1 = 8,18 Гц), 7,988,00 (1Н, д, 1 = 8,23 Гц).
МС (т/ζ): 401,3 (М+Н)+.
Пример 41. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(И,И-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-3-метил1 Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
- 19 016594
ИК (см-1): 2960, 1369, 1174.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,12-1,13 (6Н, д, I = 6,92), 1,94-1,98 (2Н, м) , 2,17-2,27 (9Н, с), 2,44-2,48 (2Н, т), 3,213,25 (1Н, м), 3,96-3,99 (2Н, т), 7,18-7,20 (1Н, д, I = 8,08 Гц), 7,22-7,33 (4Н, м), 7,37-7,40 (1Н, дд, I = 8,08,
1,88 Гц), 7,45-7,47 (1Н, д, I = 7,84), 7,99-8,01 (1Н, д, I = 8,24 Гц).
МС (т/ζ): 415 (М+Н)+.
Пример 42. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-метокси1 Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2956, 1477, 1357, 1234.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,11-1,13 (6Н, д), 2,34 (6Н, с), 2,72-2,75 (2Н, т), 3,22-3,28 (1Н, септет), 3,81 (3Н, с), 4,01-4,04 (2Н, т), 6,58-6,59 (1Н, д, I = 3,60 Гц), 6,91-6,94 (1Н, дд, I = 2,48 Гц), 6,97-6,98 (1Н, д, I = 3,80 Гц), 7,20-7,22 (2Н, м), 7,39-7,42 (1Н, дд, I = 8,08, 1,84 Гц), 7,51 (1Н, д, I = 3,6 Гц), 7,88-7,90 (1Н, д, I = 8,96 Гц).
МС (т/ζ): 417,5 (М+Н)+.
Пример 43. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(^№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5метокси-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2960, 1365, 1174, 1147.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,12-1,14 (6Н, д), 1,92-1,99 (2Н, м), 2,26 (6Н, с), 2,43-2,47 (2Н, т), 3,22-3,27 (1Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,96-3,99 (2Н, т), 6,57-6,58 (1Н, м, I = 3,65 Гц), 6,92-6,94 (1Н, дд, I = 8,96, 2,44 Гц), 6,97-6,98 (1Н, д, I = 2,44 Гц), 7,19-7,21 (1Н, д, I = 8,08 Гц), 7,23 (1Н, д, 1,84 Гц), 7,37-7,39 (1Н, дд, I = 8,08, 1,84 Гц), 7,51-7,52 (1Н, д, I = 3,60 Гц), 7,88-7,90 (1Н, д, I = 9,0 Гц).
МС (т/ζ): 431,3 (М+Н)+.
Пример 44. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(2-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-метокси1 Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2960, 1365, 1143.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,12-1,14 (6Н, д), 1,17-1,19 (3Н, д), 2,38 (6Н, с), 3,02-3,06 (1Н, м), 3,23-3,26 (1Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,82-3,84 (1Н, м), 3,99-4,03 (1Н, м), 6,58-6,59 (1Н, м), 6,91-6,94 (1Н, дд, I = 9,00, 2,52 Гц), 6,98 (1Н, д, I = 2,40 Гц), 7,21-7,23 (2Н, м, I = 7,64, 2,16 Гц), 7,39-7,42 (1Н, дд, I = 8,04, 1,76 Гц), 7,51-7,52 (1Н, д, I = 3,64 Гц), 7,89-7,91 (1Н, д, I = 9,0 Гц).
МС (т/ζ): 431,3 (М+Н)+.
Пример 45. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(1-диметиламино-2-пропокси)бензолсульфонил)-5метокси-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2950, 1369, 1172, 1145.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,10-1,12 (6Н, м), 1,21-1,22 (3Н, д, I = 6,12 Гц), 2,28 (6Н, с), 2,40-2,45 (1Н, м), 2,552,60 (1Н, м), 3,20-3,25 (1Н, м), 3,81 (3Н, с), 4,43-4,47 (1Н, м), 6,57-6,58 (1Н, д, I = 3,6 Гц), 6,90-6,93 (1Н, дд, 9,0, 2,52 Гц), 6,97-6,98 (1Н, д, I = 2,44 Гц), 7,19-7,21 (1Н, д, I = 8,12 Гц), 7,29 (1Н, д, I = 1,76 Гц), 7,357,37 (1Н, дд, 8,08, 1,84 Гц), 7,49-7,50 (1Н, д, I = 3,6 Гц), 7,89-7,91 (1Н, д, I = 9,0 Гц).
МС (т/ζ): 430,9 (М+Н)+.
Пример 46. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(^№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-фтор-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2950, 1362, 1201, 1180.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,12-1,14 (6Н, д, I = 6,92 Гц), 2,35 (6Н, с), 2,75-2,78 (2Н, т, I = 5,76 Гц), 3,24-3,28 (1Н, м), 4,03-4,06 (2Н, т, I = 5,76), 6,61-6,62 (1Н, д, I = 3,72 Гц), 6,92-7,04 (1Н, м), 7,17-7,19 (1Н, м), 7,22-7,25 (2Н, м), 7,40-7,42 (1Н, дд, I = 8,08, 1,84 Гц), 7,58-7,59 (1Н, д, I = 3,68 Гц), 7,92-7,93 (1Н, м, I = 4,4 Гц).
МС (т/ζ): 405,4 (М+Н)+.
Пример 47. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(^№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-фтор1 Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2964, 1371, 1217, 1174.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,13-1,14 (6Н, д, I = 6,88 Гц), 1,92-1,99 (2Н, м), 2,25 (6Н, с), 2,43-2,46 (2Н, т, I = 7,12
Гц), 3,21-3,28 (1Н, септет), 3,97-4,00 (2Н, т, I = 6,2 Гц), 6,61-6,62 (1Н, д, I = 3,68 Гц), 7,04 (1Н, м), 7,177,23 (3Н, м), 7,37-7,40 (1Н, дд, I = 8,0, 1,80 Гц), 7,58-7,59 (1Н, д, I = 3,68 Гц), 7,92-7,96 (1Н, дд, I = 9,08,
4,4 Гц).
- 20 016594
МС (т/ζ): 419,4 (М+Н)+.
Пример 48. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(2-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-фтор-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2964, 1462, 1373, 1174.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,12-1,15 (6Н, м), 1,19-1,21 (3Н, д), 2,40 (6Н, с), 3,11-3,15 (1Н, м), 3,24-3,27 (1Н, м), 3,84-3,88 (1Н, м), 4,02-4,05 (1Н, м), 6,61-6,62 (1Н, д, 1 = 3,72 Гц), 7,04-7,05 (1Н, м), 7,17-7,20 (1Н, м), 7,22-
7,23 (2Н, м), 7,41-7,43 (1Н, дд, 1 = 8,08, 1,8 Гц), 7,59-7,60 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 7,94-8,05 (1Н, д, 1 = 4,04 Гц).
МС (т/ζ): 419,4 (М+Н)+.
Пример 49. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(1-диметиламино-2-пропокси)бензолсульфонил]-5-фтор1 Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2968, 1373, 1247, 1182.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,10-1,13 (6Н, м), 1,21-1,24 (3Н, д), 2,28 (6Н, с), 2,41-2,45 (1Н, м), 2,56-2,61 (1Н, м),
3.22- 3,26 (1Н, м), 4,43-4,48 (1Н, м), 6,60-6,61 (1Н, д, 1 = 3,56 Гц), 7,03 (1Н, д, 1 = 1,8 Гц), 7,17-7,19 (1Н, дд, 1 = 8,76, 2,52 Гц), 7,21-7,23 (1Н, д, 1 = 8,12 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,36-7,38 (1Н, д, 1 = 8,08 Гц), 7,57-
7,58 (1Н, д, 1 = 3,68 Гц), 7,93-7,94 (1Н, дд, 1 = 4,40 Гц).
МС (т/ζ): 419,4 (М+Н)+.
Пример 50. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(К,Ы-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-фтор-3метил-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2929, 2962, 1369, 1176.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,12-1,14 (6Н, д, 1 = 6,92 Гц), 2,20 (3Н, с), 2,34 (6Н, с), 2,72-2,75 (2Н, т, 1 = 5,8 Гц),
3.22- 3,29 (1Н, м), 4,02-4,05 (2Н, т, 1 = 5,84 Гц), 7,04-7,10 (2Н, м), 7,21-7,23 (2Н, м), 7,32 (1Н, д, 1 = 0,96 Гц), 7,37-7,39 (1Н, дд, 1 = 8,08, 1,8 Гц), 7,91-7,94 (1Н, м).
МС (т/ζ): 419,4 (М+Н)+.
Пример 51. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-фтор3-метил-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2962, 1367, 1247, 1178.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,12-1,14 (6Н, д, 1 = 6,92 Гц), 1,96-2,04 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,31 (6Н, с), 2,52-2,55 (2Н, т, 1 =7,6 Гц), 3,19-3,25 (1Н, м), 3,95-3,98 (2Н, т, 1 = 6,16 Гц), 7,03-7,10 (2Н, м), 7,19-7,21 (2Н, м), 7,327,36 (2Н, м), 7,91-7,94 (1Н, м).
МС (т/ζ): 433,4 (М+Н)+.
Пример 52. Получение 5-метокси-1-[4'-изопропил-3'-(1-метилпиперидин-4илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2966, 1614, 1467, 1361, 1139.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,12-1,13 (6Н, д, 1 = 6,84 Гц), 1,76-1,90 (2Н, м), 1,96-2,04 (2Н, м), 2,31 (5Н, ушир.с), 2,60 (2Н, м), 3,20-3,26 (1Н, м), 3,81 (3Н, с), 4,29 (1Н, м), 6,57-6,58 (1Н, д, 1 = 3,48 Гц), 6,90-6,93 (1Н, дд, 1 = 2,17, 8,98 Гц), 6,97 (1Н, д, 1 = 2,08 Гц), 7,15 (1Н, с), 7,20-7,22 (1Н, д, 1 = 8,09 Гц), 7,35-7,37 (1Н, дд, 1 = 7,99 Гц), 7,48-7,49 (1Н, д, 1 = 3,53 Гц), 7,89-7,91 (1Н, д, 1 = 8,97 Гц).
МС (т/ζ) : 443,5 (М+Н)+.
Пример 53. Получение 5-фтор-1-[4'-изопропил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]1 Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
Диапазон плавления: 73,2-74,5°С
ИК (см-1): 3018, 2964, 1591, 1462, 1348, 1141.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,13-1,15 (6Н, д, 1 = 6,89 Гц), 1,77-1,80 (2Н, м), 1,89-1,91 (2Н, м), 2,31 (5Н, ушир.с),
2,59 (2Н, м), 3,22-3,28 (1Н, м), 4,30 (1Н, м), 6,61-6,62 (1Н, д, 1 = 3,60 Гц), 7,01-7,06 (1Н, дт, 1 = 9,0, 2,48 Гц), 7,16 (1Н, д, 1 = 1,44 Гц), 7,17-7,20 (1Н, дд, 1 = 8,79, 2,4 Гц), 7,23-7,25 (1Н, д, 1 = 8,13 Гц), 7,36-7,38 (1Н, дд, 1 = 8,08, 1,5 Гц), 7,57 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 7,94-7,97 (1Н, м).
МС (т/ζ): 431,4 (М+Н)+.
Пример 54. Получение 3-метил-1-[4'-метил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными измене
- 21 016594 ниями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2931, 2794, 1593, 1450, 1365, 1168.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,61-1,64 (2Н, м), 1,83-1,84 (2Н, м), 2,15 (3Н, с), 2,21 (ЗН, с), 2,24 (3Н, с), 2,54 (2Н, м),
2,89 (2Н, м), 4,47 (1Н, м), 7,24-7,28 (1Н, м), 7,29 (1Н, с), 7,31-7,32 (1Н, д, I = 1,69 Гц), 7,33-7,35 (1Н, дд, I = 8,34, 1,18 Гц), 7,37-7,41 (1Н, дт, I = 6,25, 1,13 Гц), 7,46 (1Н, д, I = 1,2 Гц), 7,51-7,53 (1Н, д, I = 7,8 Гц), 8,018,03 (1Н, д, I = 8,24 Гц).
МС (т/ζ): 399,2 (М+Н)+.
Пример 55. Получение 5-метокси-1-[4-этил-3-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2958, 11467, 1369, 1143, 1037.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,10-1,43 (3Н, т, I = 7,28 Гц), 1,78 (2Н, м), 1,91-1,92 (2Н, м), 2,33 (3Н, с), 2,41-2,42 (2Н, м), 2,55-2,58 (2Н, кв), 2,60 (2Н, м), 3,81 (3Н, с), 4,32 (1Н, м), 6,57-6,58 (1Н, д, I = 3,5 Гц), 6,90-6,93 (1Н, дд, I = 8,9, 2,4 Гц), 6,97 (1Н, д, I = 2,3 Гц), 7,14 (1Н, д, I = 1,2 Гц), 7,16-7,18 (1Н, д, I = 7,9 Гц), 7,347,36 (1Н, дд, I = 7,8, 1,4 Гц), 7,48-7,49 (1Н, д, I = 3,5 Гц), 7,88-7,90 (1Н, д, I = 8,9 Гц).
МС (т/ζ): 429,3 (М+Н)+.
Пример 56. Получение гидрохлорида 5-метокси-1-[4'-метокси-3'-(пиперидин-4илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
Диапазон плавления: 231,2-232,7°С.
ИК (см-1): 2978, 2927, 1615, 1435, 1371, 1143, 1030.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,69 (2Н, м), 1,89-1,91 (2Н, м), 3,04 (2Н, м), 3,17 (2Н, м), 3,73 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 4,63 (1Н, т), 6,71-6,72 (1Н, д, I = 3,4 Гц), 6,89-6,92 (1Н, дд, I = 8,96, 2,12 Гц), 7,09-7,08 (1Н, д, I = 2,02 Гц), 7,13-7,11 (1Н, д, I = 8,7 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,55-7,53 (1Н, дд, I = 8,62 Гц), 7,74-7,73 (1Н, д, I = 3,46 Гц), 7,847,86 (1Н, д, I = 8,97 Гц), 8,86 (1Н, ушир.с).
МС (т/ζ) : 417,4 (М+Н)+.
Пример 57. Получение 5-метокси-1-[4'-метокси-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]1 Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2942, 2797, 1615, 1466, 1367, 1143, 1030.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,73-1,78 (2Н, м), 1,84-1,85 (2Н, м), 2,02-2,04 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,68-2,69 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 3.82 (3Н, с), 4,14 (1Н, м), 6,56-6,57 (1Н, д, I = 3,56 Гц), 6,81-6.83 (1Н, д, I = 8,62 Гц), 6,89-6,92 (1Н, дд, I = 8,98, 2,40 Гц), 6,95-6,96 (1Н, д, I = 2,32 Гц), 7,22-7,23 (1Н, д, I = 2,1 Гц), 7,45-7,47 (2Н, м), 7,87-7,89 (1Н, д, 1=8,97 Гц).
МС (т/ζ): 431,3, (М+Н)+.
Пример 58. Получение 5-фтор-1-(4'-метокси-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями 5, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2934, 2778, 1614, 1462, 1365, 1142, 1082.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,71-1,78 (2Н, м), 1,85 (2Н, м), 2,04 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,69 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,14 (1Н, м), 6,59-6,60 (1Н, д, I = 3,45 Гц), 6,83-6,85 (1Н, д, I = 8,62 Гц), 7,0-7,05 (1Н, дт, I = 9,0, 2,16 Гц), 7,15-7,18 (1Н, дд, I = 86,7, 2,16 Гц), 7,23-7,24 (1Н, д, I = 1,76 Гц), 7,46-7,49 (1Н, дд, I = 8,56, 1,84 Гц), 7,557,56 (1Н, д, I = 3,49 Гц), 7,91-7,95 (1Н, кв., I = 8,96, 4,32 Гц) .
МС (т/ζ): 419,3 (М+Н)+.
Пример 59. Получение 5-фтор-1-[4'-хлор-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2950, 1463, 1366, 1176, 1046.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,77-1,83 (2Н, м), 1,88-1,93 (2Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,35 (2Н, м), 2,61 (2Н, м), 4,14 (1Н, м), 6,64 (1Н, д, I = 3,55 Гц), 7,02-7,07 (1Н, дт, I = 9,0, 2,51 Гц), 7,18-7,20 (1Н, дд, I = 8,63, 2,49 Гц), 7,277,28 (1Н, д, I = 1,99 Гц), 7,33-7,35 (1Н, дд, I = 8,34, 2,03 Гц), 7,40-7,42 (1Н, д, I = 8,34 Гц), 7,52-7,54 (1Н, д, I = 3,65 Гц), 7,91-7,94 (1Н, кв, I = 9,04, 4,38 Гц).
МС (т/ζ): 423,26 (М+Н)+.
Пример 60. Получение 5-фтор-3-метил-1-[4'-метокси-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
- 22 016594
ИК (см-1): 2939, 1369, 1167, 1088.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,85-1,86 (2Н, м), 1,89-1,90 (2Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,21-2,24 (2Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,70 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 4,18 (1Н, м), 6,82-6,84 (1Н, д, 1 = 8,6 Гц), 7,0-7,05 (1Н, дт, 1 = 8,90, 2,4 Гц), 7,07-7,10 (1Н, дд, 1 = 8,63, 2,40 Гц), 7,21-7,22 (1Н, д, 1 = 2,1 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,44-7,46 (1Н, дд, 1 = 8,5, 2,1 Гц), 7,917,94 (1Н, кв, 1 = 8,9, 4,3 Гц).
МС (т/ζ): 433,4 (М+Н)+.
Пример 61. Получение 5-метокси-3-метил-1-[4'-изопропил-3'-(1-метилпиперидин-4илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
Диапазон плавления: 73,2-74,5°С.
ИК (см-1): 3113, 2941, 1595, 1475, 1365, 1172.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,12-1,14 (6Н, д, 1 = 6,87 Гц), 1,77-1,91 (4Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,32 (5Н, ушир.с), 2,61 (2Н, м), 3,19-3,26 (1Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,29 (1Н, м), 6,87 (1Н, д, 1 = 1,98 Гц), 6,90-6,93 (1Н, дд, 1 = 8,90,
2,23 Гц), 7,13 (1Н, с), 7,19-7,21 (1Н, д, 1 = 8,08 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,33-7,35 (1Н, дд, 1 = 8,08 Гц), 7,88-7,90 (1Н, д, 1 = 8,92 Гц).
МС (т/ζ): 457,3 (М+Н)+.
Пример 62. Получение 6-хлор-1-[4'-метокси-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
Диапазон плавления: 112-115°С.
ИК (см-1): 2966, 2786, 1581, 1459, 1374, 1140, 1092.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,74-1,77 (2Н, м), 1,78-1,81 (2Н, м), 2,25 (2Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,70 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 4,22 (1Н, м), 6,60-6,61 (1Н, д, 1 = 3,44 Гц), 6,85-6,87 (1Н, д, 1 = 8,62 Гц), 7,19-7,21 (1Н, дд, 1 = 8,25 Гц),
7,30 (1Н, д, 1 = 1,72 Гц), 7,42-7,45 (1Н, д, 1 = 8,37 Гц), 7,47-7,52 (2Н, м), 8,02 (1Н, с).
МС (т/ζ): 435, 3 (М+Н)+ .
Пример 63. Получение 5-бром-1-[4'-метокси-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
Диапазон плавления: 127,2-128°С.
ИК (см-1): 2933, 2806, 1585, 1440, 1369, 1170, 1092.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,71-1,78 (2Н, м), 1,84 (2Н, м), 2,17-2,18 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,69 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,15 (1Н, м), 6,57-6,58 (1Н, д, 1 = 3,48 Гц), 6,83-6,85 (1Н, д, 1 = 8,62 Гц), 7,22 (1Н, д, 1 = 1,87 Гц), 7,387,40 (1Н, дд, 1 = 8,77, 1,25 Гц), 7,46-7,49 (1Н, дд, 1 = 8,59, 1,92 Гц), 7,51-7,52 (1Н, д, 1 = 3,49 Гц), 7,65-7,66 (1Н, д, 1 = 1,11 Гц), 7,86-7,88 (1Н, д, 1 = 8,78 Гц).
МС (т/ζ): 479,2 (М+Н)+.
Пример 64. Получение 3-бром-5-фтор-1-[4'-метокси-3'-(1-метилпиперидин-4илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2942, 2795, 1619, 1468, 1370, 1139, 1031.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,88-1,97 (4Н, м), 2,17 (2Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,76-2,79 (2Н, м), 3,90 (3Н, с), 4,24 (1Н, м), 6,59-6,60 (1Н, д, 1 = 3,65 Гц), 6,91 (1Н, д, 1 = 2,46 Гц), 6,93-6,96 (1Н, д, 1 = 8,96 Гц), 7,20-7,22 (1Н, дд, 1 = 8,78, 2,44 Гц), 7,52-7,56 (1Н, кв, 1 = 9,01, 4,32 Гц), 7,77-7,78 (1Н, д, 1 = 3,67 Гц), 7,92-7,95 (1Н, д, 1 = 8,95 Гц).
МС (т/ζ): 497,55 (М+Н)+.
Пример 65. Получение гидрохлорида 3-бром-5-фтор-1-[4'-этил-3'-(пиперидин-4илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
Диапазон плавления: 289,9-291,5°С.
ИК (см-1): 2965, 2794, 1593, 1467, 1375, 1154, 1031.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,04-1,08 (3Н, т, 1 = 7,48 Гц), 1,75-1,78 (2Н, м), 2,0-2,04 (2Н, м), 2,53-2,58 (2Н, кв, 1 = 7,43 Гц), 3,11-3,16 (4Н, м), 4,86 (1Н; м), 7,27-7,32 (2Н, м), 7,38-7,40 (1Н, д, 1 = 7,82 Гц), 7,53-7,55 (2Н, д, 1 = 8,82 Гц), 8,06-8,10 (1Н, дд, 1 = 8,96, 4,32 Гц), 8,29 (1Н, с), 8,59 (1Н, ушир.с), 8,72 (1Н, ушир.с).
МС (т/ζ): 481,1, 483,1 (М+Н)+.
Пример 66. Получение гидрохлорида 5-фтор-1-[4'-этил-3'-(пиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]1 Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
Диапазон плавления: 201,46-204,21°С.
- 23 016594
ИК (см-1): 2966, 2935, 1593, 1461, 1370, 1139, 1037.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,12-1,15 (3Н, т, 1 = 7,43 Гц), 1,92 (2Н, м), 2,07-2,12 (2Н, м), 2,61-2,66 (2Н, кв, 1 = 7,23 Гц), 3,12-3,21 (4Н, м), 4,76 (1Н, м), 6,70-6,71 (1Н, д, 1 = 3,45 Гц), 7,06-7,11 (1Н, дт, 1 = 9,0 Гц), 7,24-7,26 (1Н, дд, 1 = 8,79 Гц), 7,31-7,35 (2Н, м), 7,46-7,48 (1Н, д, 1 = 3,5 Гц), 8,06-8,10 (1Н, кв, 1 = 8,96, 4,32 Гц), 8,29 (1Н, с), 8,59 (1Н, ушир.с), 7,99-8,03 (1Н, дд, 1 = 8,95, 4,35 Гц) .
МС (т/ζ): 403,2 (М+Н)+.
Пример 67. Получение 3-бром-5-фтор-1-[4'-этил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]1 Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
Диапазон плавления: 133,2-134,5°С.
ИК (см-1): 3145, 2969, 2799, 1614, 1589, 1365, 1153.
1Н-НМР (м.д.): 1,12-1,26 (3Н, т, 1 = 7,52 Гц), 1,74-1,79 (2Н, м), 1,88-1,94 (2Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,322,35 (2Н, м), 2,57-2,63 (4Н, м), 4,33 (1Н, м), 7,08-7,10 (1Н, дт, 1 = 8,98, 2,55 Гц), 7,15-7,16 (1Н, д, 1 = 2,65 Гц), 7,17 (1Н, д, 1 = 2,5 Гц), 7,20-7,22 (1Н, д, 1 = 7,97 Гц), 7,35-7,38 (1Н, дд, 1 = 7,93, 1,8 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,95-7,98 (1Н, дд, 1 = 9,05, 4,21 Гц).
МС (т/ζ) : 495,2 (М+Н)+.
Пример 68. Получение 6-бром-1-[4'-этил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 3144, 2968, 2932, 1589, 1368, 1147.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,11-1,15 (3Н, т, 1=7,52 Гц), 1,24-1,27 (2Н, м), 1,78 (2Н, м), 1,95 (2Н, м), 2,25 (3Н, с),
2,31 (2Н, м), 2,56-2,58 (2Н, кв, 1 = 7,32 Гц), 4,35 (1Н, м), 6,60-6,61 (1Н, д, 1 = 3,49 Гц), 7,19-7,21 (1Н, м), 7,32-7,39 (4Н, м), 7,50-7,53 (1Н, д, 1 = 3,67 Гц), 8,19 (1Н, с).
МС (т/ζ): 477,20 (М+Н)+.
Пример 69. Получение 1-[4'-этил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2934, 2796, 1593, 1491, 1373, 1170, 1041.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,09-1,13 (3Н, т, 1 = 7,52 Гц), 1,74-1,75 (2Н, м), 1,89 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,34-2,39 (4Н, м), 2,54-2,60 (2Н, кв, 1 = 7,48), 4,30 (1Н, м), 6,64-6,65 (1Н, д, 1 = 3,72 Гц), 7,15-7,20 (2Н, м), 7,22-7,24 (1Н, дт, 1 = 7,97 Гц), 7,28-7,32 (1Н, дт, 1=8,35, 1,19 Гц), 7,35-7,38 (1Н, д, 1 = 7,9, 1,8 Гц), 7,51-7,53 (2Н, м), 7,99-8,02 (1Н, д, 1 = 8,32 Гц).
МС (т/ζ): 399,3 (М+Н)+.
Пример 70. Получение 6-хлор-1-[4'-этил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1) : 2930, 2796, 1594, 1490, 1376, 1169, 1042.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,11-1,15 (3Н, т, 1 = 7,51 Гц), 1,76-1,79 (2Н, м), 1,95 (2Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,35-2,39 (2Н, м), 2,57-2,62 (4Н, м), 4,35 (1Н, м), 6,61-6,62 (1Н, д, 1 = 3,59 Гц), 7,19-7,21 (2Н, м), 7,23-7,24 (1Н, д, 1 = 1,48 Гц), 7,34-7,36 (1Н, дд, 1 = 7,9, 1,66 Гц), 7,42-7,44 (1Н, д, 1 = 8,38 Гц), 7,52 (1Н, д, 1 = 3,6 Гц), 8,04 (1Н, с).
МС (т/ζ): 433,3 (М+Н)+.
Пример 71. Получение 5-фтор-1-[4'-этил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2930, 2800, 1608, 1495, 1369, 1170, 1044.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,11-1,14 (3Н, т, 1 = 7,52 Гц), 1,76-1,77 (2Н, м), 1,88-1,90 (2Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,352,37 (2Н, м), 2,56-2,61 (4Н, м), 4,30 (1Н, м), 6,61-6,62 (1Н, д, 1 = 3,58 Гц), 6,99-7,06 (1Н, дт, 1 = 9,04, 2,47 Гц), 7,15-7,19 (3Н, м), 7,34-7,36 (1Н, дд, 1 = 7,9, 1,58), 7,56-7,57 (1Н, д, 1 = 3,6 Гц), 7,93-7,96 (1Н, дд, 1 = 9,02, 4,39 Гц).
МС (т/ζ): 417,57 (М+Н)+.
Пример 72. Получение 5-фтор-3-метил-1-[4'-изопропил-3'-(1-метилпиперидин-4илокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2941, 1595, 1467, 1369, 1139.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,13-1,14 (6Н, д, 1 = 6,88 Гц), 1,74 (2Н, м), 1,88-1,90 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,31 (5Н, ушир.с),
2,59 (2Н, м), 3,23-3,28 (1Н, м), 4,29 (1Н, м), 7,00-7,05 (1Н, дт, 1 = 2,4, 8,96 Гц), 7,08-7,11 (1Н, дд, 1 = 8,67, 2,4
- 24 016594
Гц), 7,14 (1Н, с), 7,19-7,21 (1Н, д, 1 = 8,09 Гц), 7,31-7,35 (2Н, м), 7,92-7,96 (1Н, дд, 1 = 8,95, 4,35 Гц).
МС (т/ζ): 445,5 (М+Н)+.
Пример 73. Получение 5-бром-1-[4'-изопропил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]1 Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2956, 1581, 1444, 1373, 1170.
МС (т/ζ): 491,2 (М+Н)+.
Пример 74. Получение 5-бром-1-[4'-хлор-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2939, 1582, 1474, 1377, 1173.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,82-1,88 (2Н, м), 2,0-2,02 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,61 (2Н, м), 2,84 (2Н,с), 4,34 (1Н, м), 6,61-6,62 (1Н, д, 1 = 3,69 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,33-7,35 (1Н, дд, 1 = 2,08, 8,34 Гц), 7,40-7,43 (2Н, м), 7,49-7,50 (1Н, д, 1 = 3,67 Гц), 7,67-7,68 (1Н, д, 1 = 1,85 Гц), 7,85-7,87 (1Н, д, 1 = 8,8 Гц).
МС (т/ζ): 483,1 (М+Н)+.
Пример 75. Получение 6-метокси-1-[4'-хлор-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2940, 1582,1468, 1374, 1173.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,67-1,81 (2Н, м), 1,86-1,91 (2Н, м), 2,29 (5Н, ушир.с), 2,59-2,61 (2Н, м), 3,86 (3Н, с),
4,32 (1Н, м), 6,58-6,59 (1Н, д, 1 = 3,61 Гц), 6,85-6,88 (1Н, дд, 1 = 8,6, 2,21 Гц), 7,27 (1Н, д, 1 = 1,82 Гц), 7,307,4 (4Н, м), 7,51-7,52 (1Н, д, 1 = 1,97 Гц).
МС (т/ζ): 435,3 (М+Н)+.
Пример 76. Получение 5-бром-1-[4'-этил-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,11-1,14 (3Н, т, 1 = 7,48 Гц), 1,76-1,77 (2Н, м), 1,88-1,90 (2Н, м), 2,32 (4Н, м), 2,562,61 (5Н, м), 4,29-4,32 (1Н, м), 6,58-6,60 (1Н, д, 1 = 3,6 Гц), 7,14 (1Н, д, 1 = 1,8 Гц), 7,18-7,19 (1Н, д, 1 = 7,96 Гц), 7,34-7,36 (1Н, дд, 1 = 7,84 Гц), 7,39-7,41 (1Н, дд, 1 = 8,8 Гц), 7,53-7,54 (1Н, д, 1 = 3,68 Гц), 7,66-7,67 (1Н, д, 1 = 1,84 Гц), 7,88-7,90 (1Н, д, 1 = 8,8 Гц).
МС (т/ζ): 477,2 (М+Н) +.
Пример 77. Получение 6-хлор-1-[3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфрнил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
МС (т/ζ): 405,3 (М+Н)+.
Пример 78. Получение гидрохлорида 6-хлор-1-[4'-хлор-3'-(пиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]1 Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
Диапазон плавления: 258,3-259,5°С.
ИК (см-1): 3082, 2935, 2757, 1580, 1390, 1178.
1Н-ЯМР (м.д.): 1,76-1,81 (2Н, м), 2,0-2,04 (2Н, м), 3,10-3,16 (4Н, м), 5,01-5,02 (1Н, м), 7,30-7,33 (1Н, дд, 1 = 8,42, 1,84 Гц), 7,56-7,59 (1Н, дд, 1 = 8,41, 2,02 Гц), 7,62-7,64 (1Н, д, 1 = 8,42 Гц), 7,69-7,71 (1Н, д, 1 = 8,4 Гц), 7,85 (1Н, д, 1 = 2,04 Гц), 7,90-7,91 (1Н, д, .1 = 3,68 Гц), 8,02-8,03 (1Н, д, .1 = 1,48 Гц), 8,71 (2Н, ушир.с).
МС (т/ζ): 425,2 (М+Н)+.
Пример 79. Получение 4-хлор-1-[4'-метил-3'-(П,П-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 16, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2927, 1376, 1252, 1167, 756, 682.
1Н-НМР (м.д.): 2,04 (2Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,36 (6Н, с), 2,59-2,63 (2Н, т), 3,97-4,0 (2Н, т, 1 = 6,12), 6,766,78 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 7,15-7,18 (1Н, д, 1 = 3,88), 7,21-7,23 (3Н, м), 7,35-7,37 (1Н, д, 1 = 7,86 Гц), 7,59-
7,60 (1Н, д, 1 = 3,68 Гц), 7,88 (1Н, м).
МС (т/ζ): 407,4, 409,2 (М+Н)+.
Пример 80. Получение 5-метокси-1-[3'-(Ы,П-диметиламиноэтокси)бензолсульфрнил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2943, 1468, 1370, 1226, 1148, 1031.
- 25 016594
Ή-ЯМР (м.д.): 2,34 (6Н, с), 2,71-2,74 (2Н, т, 1 = 5,52 Гц), 3,81 (3Н, с), 4,01-4,04 (2Н, т, 1 = 5,52 Гц), 6,58-6,59 (1Н, д, 1 = 3,6 Гц), 6,91-7,08 (3Н, м), 7,28-7,42 (3Н, м), 7,49-7,50 (1Н, д, 1 = 3,64 Гц), 7,86-7,88 (1Н, д, 1 = 9,08 Гц).
МС (т/ζ): 375,3 (М+Н)+.
Пример 81. Получение 1-[3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 4, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2945, 1445, 1373, 1262, 1174.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,88-1,95 (2Н, м, 1 = 7,20 Гц), 2,20 (6Н, с), 2,39-2,42 (2Н, т, 1 = 7,12 Гц), 3,95-3,98 (2Н, т, 1 = 7,12 Гц), 6,66 (1Н, д, 1 = 3,40 Гц), 7,01-7,04 (1Н, м), 7,21-7,43 (5Н, м), 7,52-7,54 (1Н, д, 1 = 7,76 Гц), 7,55-7,56 (1Н, д, 1 = 3,7 Гц), 7,98-8,00 (1Н, д, 1 = 8,30 Гц).
МС (т/ζ): 359,7 (М+Н)+.
Пример 82. Получение 1-[4'-изопропил-3'-(К,Ы-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 1, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2960, 1371, 1172, 1130, 673.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,12-1,14 (6Н, д, 1 = 6,96), 1,93-2,00 (2Н, квин., 7,52 Гц), 2,27 (6Н, с), 2,43-2,48 (2Н, т, 7,16 Гц), 3,20-3,27 (1Н, септет, 1 = 6,92 Гц), 3,97-4,00 (2Н, т, 6,16 Гц), 6,65-6,66 (1Н, дд, 1 = 3,72, 0,64 Гц), 7,20-7,22 (1Н, д, 1 = 8,24 Гц), 7,24-7,26 (2Н, м), 7,29-7,34 (1Н м), 7,40-7,42 (1Н, д, 8,08, 1,84 Гц), 7,53-7,55 (1Н, д, 1 = 7,72 Гц), 7,56 (1Н, д, 1 = 3,68 Гц), 8,00-8,02 (1Н, дд, 1=8,32, 0,72 Гц).
МС (т/ζ): 401,3 (М+Н)+.
Пример 83. Получение 5-хлор-1-[4'-хлор-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-1Ниндола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2961, 1442, 1378, 1258, 1173.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,80-1,84 (2Н, м), 1,97-2,04 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,45 (2Н, м), 2,64-2,67 (2Н, м), 4,39 (1Н, ушир.с), 6,62-6,63 (1Н, д, 1 = 3,63 Гц), 7,26-7,29 (2Н, м), 7,34-7,36 (1Н, дд, 1 = 8,34, 1,94 Гц), 7,41-7,43 (1Н, д, 1 = 8,34 Гц), 7,51 (1Н, с), 7,51-7,52 (1Н, д, 1 = 3,56 Гц), 7,89-7,92 (1Н, д, 1 = 8,82 Гц).
МС (т/ζ): 439,2, 441,3, 442,3 (М+Н)+.
Пример 84. Получение 1-[4'-хлор-3'-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензолсульфонил]-5-метокси-3метил-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2949, 2362, 1535, 1353, 1258, 1174.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,72-1,80 (2Н, м), 1,84-1,89 (2Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,30 (5Н, ушир.с), 2,59-2,61 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,31 (1Н, м), 6,86-6,87 (1Н, д, 1 = 2,32 Гц), 6,90-6,93 (1Н, дд, 1 = 8,96, 2,41 Гц), 7,19 (1Н, с),
7,24 (1Н, д, 1 = 1,76 Гц), 7,29-7,31 (1Н, дд, 1 = 8,32, 1,84 Гц), 7,35-7,37 (1Н, д, 1 = 8,32 Гц), 7,86-7,88 (1Н, д, 1 = 8,96 Гц).
МС (т/ζ): 449,3, 451,3 (М+Н)+.
Пример 85. Получение 1-[4'-этил-3'-(1-метаилпиперидин-4-илокси) бензол сульфонил] -5-фтор-3метил-1Н-индола
Используя методику, аналогично приведенной в примере 7, с некоторыми некритичными изменениями, получают указанное выше производное.
ИК (см-1): 2964, 2783, 1592, 1362, 1252, 1172.
Ή-ЯМР (м.д.): 1,10-1,13 (3Н, т, 1 = 7,52 Гц), 1,70-1,76 (2Н, м), 1,78 (2Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,31 (5Н, ушир.с), 2,54-2,60 (4Н, м), 4,30 (1Н, м), 6,99-7,04 (1Н, дт, 1 = 8,98, 2,46 Гц), 7,07-7,10 (1Н, дд, 1 = 8,69, 2,46 Гц), 7,13 (ΙΒ, д, 1 = 1,38 Гц), 7,15-7,17 (1Н, д, 1 = 7,96 Гц), 7,30 (1Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1 = 1,58 Гц), 7,90-7,94 (1Н, дд, 1 = 8,96, 4,36 Гц).
МС (т/ζ): 431,3 (М+Н)+.
Пример 86. Определение потребления пищи
Используют самцов крыс ^1к1аг (120-140 г), полученных от Ν.Ι.Ν. (Ыабопа1 1пкИ1и1е о£ Νπίπίίοη, НубегаЬаб, Ιηάία). Затем определяют хронический эффект соединений общей формулы (I) на потребление пищи у упитанных крыс следующим образом.
Крыс содержат в отдельных клетках в течение 28 дней. В течение этого периода один раз в день крысам вводят перорально или внутрибрюшинно дозу композиции, содержащей соединение формулы (1), или соответствующей композиции (носителя) без указанного соединения (контрольная группа). Крысам обеспечивают свободный доступ к пище и воде.
В дни 0, 1, 7, 14, 21 и 28 крысам оставляют предварительно взвешенные количества пищи. Определяют потребление пищи и прирост массы относительно исходного значения. Способ определения приема пищи раскрыт также в литературе (Какк е! а1., Еигореап 1оигпа1 о£ Ркагтасо1оду, 414, 2001, 215-224, Тигп
- 26 016594
Ьа11 с! а1., П1аЬе!ек, уо1 51, Аидик! 2002 и некоторые частные модификации). Соответствующие части описаний включены в данное описание посредством ссылок и составляют часть раскрытия.
Некоторые конкретные соединения демонстрируют статистически значимое снижение потребления пищи, если эксперимент проводят описанным выше способом при дозах 10 мг/кг, или 30 мг/кг, или обеих.
Пример 87. Таблетка, содержащая соединение формулы (I)
Соединение согласно примеру ,1 5 мг
Лактоза 60 мг
Кристаллическая целлюлоза 2 5 мг
Повидон К 90 5 мг
Предварительно желатинированный крахмал 3 мг
Коллоидный диоксид кремния 1 мг
Стеарат магния 1 мг
Общая масса на таблетку 100 мг
Ингредиенты объединяют и гранулируют, используя растворитель, например метанол. Затем препарат сушат и формуют в виде таблеток (содержащих примерно 20 мг активного соединения) при помощи подходящей машины для таблетирования.
Пример 88. Композиция для перорального введения
Ингредиент % масс./масс.
Активный ингредиент 20,0%
Лактоза 79,5%
Стеарат магния 0, 5%
Ингредиенты смешивают и распределяют по капсулам, каждая из которых содержит примерно 100 мг; одна капсула должна соответствовать общей дневной дозе.
Пример 89. Жидкий препарат для перорального применения
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 1,0 г
Фумаровая кислота 0,5 г
Хлорид натрия 2,0 г
Метилпарабен 0,15 г
Пропилпарабен 0,05 г
Гранулированный сахар 25,5 г
Сорбит (70% раствор) 12,85 г
Уеедига К. (УапйегЫП: Со.) 10 г
Ароматизатор 0,035 г
Краситель 0, 5 г
Дистиллированная вода ск. требуется до 100 мл
Ингредиенты смешивают с получением суспензии для перорального введения.
Пример 90. Препарат для парентерального применения
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 0,25 г
Хлорид натрия ск. требуется для изотоничности
Вода для инъекций до 100 мл
Активный ингредиент растворяют в части воды для инъекции. Затем добавляют при перемешивании достаточное количество хлорида натрия для изотоничности раствора. Раствор доводят до определенной массы оставшейся водой для инъекций, фильтруют через 0,2 мкм мембранный фильтр и упаковывают в стерильных условиях.
Пример 91. Препарат в виде суппозитория
Ингредиент % масс./масс.
Активный ингредиент 1,0%
Полиэтиленгликоль 1000 74,5%
Полиэтиленгликоль 4000 24, 5%
Ингредиенты плавят вместе, перемешивают на паровой бане и выливают в формы, содержащие 2,5 г общей массы.
- 27 016594
Пример 92. Препарат для наружного применения
Ингредиенты Г
Активный ингредиент 0,2-2 г
Зрап 60 ' 2 г
Тиееп 60 2 г
Минеральное масло 5 г
Вазелин 10 г
Метилпарабен 0,15 г
Пропилпарабен 0,05 г
ΒΗΑ (бутилированный гидроксианизол) 0,01 г
Вода 100 мл
Все ингредиенты за исключением воды объединяют и нагревают примерно до 60°С при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды при температуре примерно 60°С и энергичном перемешивании для эмульгирования ингредиентов и затем добавляют воду, сколько требуется до массы примерно 100 г.
Пример 93. Модель с задачей распознавания предметов
Оценивают свойства соединений настоящего изобретения усиливать когнитивную способность, используя животную модель когнитивной способности: модель с задачей распознавания предметов.
В качестве экспериментальных животных используют самцов крыс \У1к1аг (230-280 г), полученных от Ν.Ι.Ν. (№!юпа1 ΙηκΙίΙυΙο о! №(п!юп, НубегаЬаб, Ιηάία). В каждую клетку помещают четырех животных. За один день до исследования животных выдерживают при 20% пищевой депривации, во время эксперимента дают воду без ограничения и поддерживают световой режим свет/темнота с 12-часовым циклом. Также крыс приучают в течение 1 ч к индивидуальным аренам в отсутствие предметов.
Животные одной группы из 12 крыс принимают носитель (1 мл/кг) перорально, и животные другой группы принимают соединение формулы (I) перорально или внутрибрюшинно за один час до ознакомительного испытания (Т1) и испытания с выбором (Т2).
Эксперимент проводят в камере открытое поле 50x50x50 см, изготовленной из акрила. На ознакомительной фазе (Т1) крыс помещают индивидуально в открытое поле на 3 мин, где в двух смежных углах на расстоянии 10 см от стенок размещены два идентичных предмета (пластиковые бутылки высотой 12,5 см с диаметром 5,5 см), замотанные одной желтой маскировочной лентой (а1 и а2). Через 24 ч. после испытания (Т1) на проверку долгосрочной памяти, этих же крыс помещают на ту же арену, где они были в Т1-испытании. На фазе выбора (Т2) крысам позволяют исследовать открытое поле в течение 3 мин в присутствии одного знакомого предмета (а3) и одного нового предмета (Ь) (стеклянной бутылки янтарного цвета высотой 12 см с диаметром 5 см). Знакомые предметы представляют одинаковую текстуру, цвет и размеры. Во время испытаний Т1 и Т2 исследование каждого предмета (определяемое как фырканье, облизывание, жевание или движение вибрисс при движении носа по направлению к предмету на расстояние менее 1 см) регистрируют отдельно при помощи секундомера. Сидение на предмете не считается исследовательской активностью, однако такое наблюдается редко. Т1 соответствует общему времени, потраченному на исследование знакомых предметов (а1+а2). Т2 соответствует общему времени, потраченному на исследование знакомого предмета и нового предмета (а3+Ь).
Тест на распознавание предметов проводят, как описано Еппасеиг, А., Эе1асоиг. 1. 1988, А пе\у опе1па11еь1 Гог пеигоЬю1одюа1 к!иб1ек о! тетогу ш га! Вейауюга1 ба!а, ВеНау. Вгат. Век., 31, 47-59.
Некоторые конкретные соединения демонстрируют положительные эффекты, указывающие на повышенную способность распознавания новых предметов, то есть увеличенное время исследования при наличии нового предмета и более высокий показатель дифференциации.
Пример 94. Индуцирование жевания/зевоты/потягивания антагонистами рецепторов 5-НТ6
Используют самцов крыс ^1к!аг массой 200-250 г. Крысам делают инъекции носителя и помещают в индивидуальные прозрачные камеры на 1 ч в день в течение 2 дней до дня тестирования для их привыкания к камерам наблюдения и процедуре тестирования. В день тестирования крыс помещают в камеры наблюдения сразу после введения лекарственного средства и непрерывно наблюдают за зевотой, потягиванием и жевательным поведением в период от 60 до 90 мин после инъекций лекарственного средства или носителя. За 60 мин до введения лекарственного средства всем животным вводят физостигмин, 0,1 мг/кг внутрибрюшинно. Регистрируют среднее количество зевков, потягиваний и бесцельных жевательных движений за 30-минутный период наблюдения.
Ссылки: (А) Ктд М. V., 81е1дй! А., I., \Уоо11еу М.Ь. е! а1., №игорйагтасо1оду, 2004, 47, 195-204. (В) Веп!еу ТС., Воигкоп А., Воекк Е.6., Еопе К.С.Е., Магкбеп С.А., Рей! Ν., 81е1дй! Α.Ι, ВгЮкН 1оигпа1 о! РНагтасо1оду, 1999, 126 (7), 1537-1542.
Пример 95. Водный лабиринт
Установка с водным лабиринтом состоит из кругового бассейна (диаметр 1,8 м, высота 0,6 м), изготовленного из черного оргстекла Регкрех (Т8Е кук!етк, Сегтапу), заполненного водой (-24±2°С) и расположенного под широкоугольной видеокамерой для слежения за животным. Платформу из Регкрех 10 см2, лежащую на 1 см ниже поверхности воды, помещают в центр одной из четырех воображаемых четвер
- 28 016594 тей, которая остается постоянной для всех крыс. Используемый в конструкции лабиринта и платформы черный Регкрех не пропускает внутрь лабиринта информацию, указывающую действия по спасению. В противоположность этому, учебная комната дает информацию в виде нескольких сильных визуальных сигналов вне бассейна в помощь образованию пространственной схемы, необходимой для обучения спасению. Используют автоматические системы слежения |У|беото1 2 (5,51), Т8Е кук!етк, бегтапу]. Эта программа анализирует видеоизображения, полученные при помощи цифровой камеры и дисплея для получения изображения, которые определяют длину пути, скорость плавания, количество подходов и продолжительность времени плавания, проводимого в каждом квадранте водного лабиринта.
Ссылки: (А) Уатаба Ν., Набоба А., НауакЫ Т., Νίκ1ιί1<·ι\νη Т., Еикиба Н. е1 а1. , Рбагтасо1оду, Βίοсбет. апб Βебаν^οи^, 2004, 78, 787-791; (Β) Ипбег Μ.Ό., Нобдек Ό.Β., Нодап ΕΒ., Согка ЕА. е! а1., Тбе 1оита1 о£ Рбагтасо1оду апб Ехрептеп1а1 Тбегареибск, 2003, 307 (2), 682-691.
Пример 96. Установка для изучения пассивного избегания
Животных обучают на стадии с одной попыткой в условиях света-темноты по принципу пассивного избегания. Обучающая установка состоит из камеры с длиной 300 мм, шириной 260 мм и высотой 270 мм, изготовленной по установленным чертежам. Фронтальная и верхняя поверхности являются прозрачными, давая возможность экспериментатору наблюдать поведение животного внутри установки. Камера поделена на два отсека, разделенных центральной заслонкой, которая содержит небольшое отверстие шириной 9 мм и высотой 75 мм, находящееся близко к фронтальной стороне камеры. Меньший из отсеков имеет ширину 50 мм и содержит маломощный (6У) источник освещения. Больший отсек имеет ширину 210 мм и не освещается. Пол темного отсека состоит из решетки с 16 горизонтальными брусками из нержавеющей стали, которые имеют диаметр 5 мм и расположены на расстоянии 12,5 мм друг от друга. Генератор тока подает ток 0,75 мА к решетке пола, который проходит каждые 0,5 с через 16 стержней. Для контрольной группы крыс рассчитан диапазон сопротивления 40-60 мкОм, и установку калибруют соответствующим образом. Электронная схема, детектирующая сопротивление животного, обеспечивает точную подачу тока посредством автоматического изменения вольтажа при изменении сопротивления.
Экспериментальная методика
Эксперимент проводят, как описано выше. Используют взрослых самцов крыс ^У1к1ег массой 200230 г. Животных приносят в лабораторию за 1 ч до эксперимента. В день обучения животных помещают мордой к задней части светлого отсека установки. Таймер включают, как только животное полностью повернется к передней части камеры. Регистрируют время до входа в темную камеру (обычно <20 с) и, когда животное полностью входит в темный отсек, то неизбежно получает удар током 0,75 мА по ногам в течение 300 с. Затем животных возвращают в клетки их содержания. Между каждыми обучающими сессиями оба отсека камеры чистят, удаляя любые запутывающие обонятельные сигналы. Оценивают воспоминание данного ингибирующего раздражителя через 24, 72 ч и на 7 день после обучения, возвращая животное в светлую камеру и регистрируя время до входа в темную камеру, используют временной критерий 300 с.
Ссылки: (А) Са11абап Р. МЬ, 11сб С. Р., Ро\\'е Ν.Β., Теб1т А., АЬк1. 776, 19, 2004, §оае1у £от пеигоксб епсе, 2004. (В) Еох 6. В., Соппе11 А.О., Мигрбу К.Е, Ведап С.М., 1оитпа1 о£ №итосбет1кбу, 1995, 65, 6, 2796-2799.
Пример 97. Исследование связывания человеческого рецептора 5-НТ6
Соединения можно исследовать согласно следующим методикам.
Материалы и методы источник рецептора: человеческий рекомбинантный, экспрессированный в клетках НЕК293; радиолиганд: [3Н]Ь§П (60-80 кюри/ммоль);
конечная концентрация лиганда: [1,5 нМ];
неспецифическая детерминанта: метиотепинмезилат [0,1 мкМ]; соединение сравнения: метиотепинмезилат;
позитивный контроль: метиотепинмезилат.
Условия инкубации
Взаимодействия проводят в 50 мкМ ТВ18-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мкМ МдС12 и 0,5 мМ ЕЭТА. в течение 60 мин при 37°С. Взаимодействие прекращают посредством быстрого вакуумного фильтрования на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность, удержанную на фильтрах, и сравнивают ее с контрольными значениями для выяснения взаимодействий исследуемого соединения(ий) с сайтами связывания клонированного серотонинового 5-НТ6.
- 29 016594
Пример № К К1 в2 к3 η Данные по связыванию радиолиганда на 5-НТ6 К(Ь)
К1(нМ)
10 н н н СНз 1 2,75
11 н Е н СНз 1 5,87
12 н Вг н СНз 1 28,3
13 н ОСНз н СНз 1 11,20
15 н н С1 СН3 1 1, 57
16 н н н СНз 2 1,86
17 н г н СН3 2 12,50
18 н Вг н СНз 2 11, 80
19 н ОСНз н ся3 2 30, 90
20 н ОС2Н5 н СНз 2 12,40
21 н н С1 СНз 2 13, 10
26 н н н С2Н3 1 1, 90
30 н г н С2Н5 1 5,44
31 н н н с2н5 2 35,20
32 н Вг н С2н5 2 7,55
33 н н С1 С2Нз 2 5, 80
35 н Е н С2Н5 2 18, 80
36 н н н Рг1 1 13, 90
43 н ОСНз н Рг1 2 62, 50
79 С1 н н СНз 2 13,60
Процент ингибирования специфического связывания при концентрациях 100 нМ
К
Г)
''•Ы \ N
О25--/ А
Пример № Н В1 к2 Из η Данные по связыванию радиолиганда на 5-НТе К(П)
% Ингибирования специфического связывания при 100 нМ
8 н Е н н н 61, 67
9 н ОСНз Н н н 58,2
24 н г Н СНз н 89, 42
52 н ОСНз н Рг1 н 31, 47
53 н г н Рг1 н 66, 86
54 н н н СНз СНз 99, 70
55 н ОСНз н С2Н5 н 88, 99
56 н ОСНз н ОСНз н 88, 63
58 н Е н ОСНз н 91, 56
59 н Р н С1 н 89, 79
Литературные ссылки: Мопкта ЕЛ. 1г., е! а1. Мо1еси1аг С1ошпд апб Ехргеккюп оГ Nоνе1 8его!ошп Кесер!ог \νί11ι Ηί§1ι АГПпЦу Гог ТпсуеНе РкусЕоборю Игидк, Мо1. РНагтасо1. (43): 320-327 (1993).
Пример 98. 5-НТ6-функциональное исследование циклического АМФ
Определяют антагонистические свойства соединений относительно человеческих рецепторов 5НТ6, исследуя их влияние на аккумуляцию цАМФ в стабильно трансфицированных клетках НЕК293. Связывание агониста с человеческим рецептором 5-НТ6 приводит к повышению активности аденилциклазы. Соединение, которое является агонистом, показывает повышение производства цАМФ, и соединение, которое является антагонистом, блокирует агонистический эффект.
Человеческие рецепторы 5-НТ6 клонируют и стабильно экспрессируют в клетках НЕК293. Данные клетки высевают в 6-луночные планшеты в среду ИМЕМ/Е12 с 10% фетальной телячьей сывороткой (ЕС8) и 500 мкг/мл С418 и инкубируют при 37°С в СО2-инкубаторе. До начала эксперимента клеткам
- 30 016594 дают возможность расти примерно до 70% конфлюентности. В день эксперимента удаляют питательную среду и клетки промывают один раз средой, не содержащей сыворотки (8ЕМ). Добавляют 2 мл среды 8ΕΜ+ΙΒΜΧ и инкубируют при 37°С в течение 10 мин. Среду удаляют, добавляют в соответствующие лунки свежую среду 8ΕΜ+ΙΒΜΧ, содержащую различные соединения и 1 мкМ серотонина (в качестве антагониста), и инкубируют в течение 30 мин. После инкубации среду удаляют и клетки промывают один раз 1 мл РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор). Каждую лунку обрабатывают 1 мл холодного 95% этанола и 5 мкМ ΕΌΤΆ (2:1) при 4°С в течение 1 ч. Затем клетки соскребают и переносят в пробирки Эппендорфа. Пробирки центрифугируют в течение 5 мин при 4°С и супернатанты хранят до исследования при 4°С.
Содержание цАМФ определяют посредством ΕΙΑ (иммуноферментативного анализа), используя набор Атегайат Вюйак сАМР ΕΙΑ (Атегайат ΒΡΝ 225). Применяют методику, которая описана для набора. Кратко, цАМФ определяют по конкуренции между немеченным цАМФ и фиксированным количеством цАМФ, меченного пероксидазой, для сайтов связывания на анти-цАМФ антителе. Антитело иммобилизуют в лунках полистирольных микротитровальных планшетов с предварительно нанесенным вторым антителом. Взаимодействие начинается при добавлении 50 мкл цАМФ, меченного пероксидазой, к образцу (100 мл), предварительно инкубированному с антисывороткой (100 мл) в течение 2 ч при 4°С. Через 1 ч инкубации при 4°С несвязанный лиганд отделяют простым промыванием. Затем добавляют ферментный субстрат, триметилбензидин (1) и инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин. Взаимодействие останавливают добавлением 100 мл 1,0М серной кислоты и определяют полученное окрашивание при помощи спектрофотометра, анализирующего микротитровальные планшеты при 450 нм в течение 30 мин.
В функциональном исследовании аденилилциклазы обнаружено, что некоторые соединения настоящего изобретения являются конкурентоспособными антагонистами с хорошей селективностью по сравнению с рядом других рецепторов, в том числе с другими серотониновыми рецепторами, такими как 5-НТ1А и 5-НТ7.
Пример 99. Исследование фармакокинетики на грызунах
В качестве экспериментальных животных используют самцов крыс νίδΐητ (230-280 г), полученных от Ν.Ι.Ν. (Νηΐίοηηΐ Ыкше о£ Νυίπΐίοη, НубегаЬаб, Ιηάία).
В каждой клетке содержат от трех до пяти животных. За один день до эксперимента животных выдерживают при 20% пищевой депривации и во время эксперимента дают воду без ограничения и поддерживают световой режим свет/темнота с 12-часовым циклом. Крысы в одной группе принимают соединение формулы (Ι) (3-30 мг/кг) перорально, и животные другой группы принимают то же соединение внутривенно.
В каждой временной точке отбирают кровь из яремной вены.
Плазму хранят до анализа в замороженном виде при -20°С. Концентрации NСΕ-соединения в плазме определяют, применяя метод ЖХ-МС/МС.
Временные точки по схеме: до введения дозы и через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения дозы (и=3). Определяют количество NСΕ соединений в плазме утвержденным способом ЖХМС/МС, применяя методику твердофазной экстракции. Количество NСΕ соединений в плазме определяют в диапазоне калибровки 2-2000 нг/мл. Рабочие образцы анализируют, используя калибровочные образцы из партии и образцы для контроля качества, распределенные по партии.
Фармакокинетические параметры Стах, Ттах, АИС7, АиС1Иг, период полураспада, объем распространения, клиренс, среднее время удержания и, таким образом, пероральную биодоступность рассчитывают, используя некомпартментную модель и программное обеспечение \νίηΝοη1ίη. версию 4,1.
Пример 100. Исследование проникновения в головной мозг грызунов
В качестве экспериментальных животных используют самцов крыс ΧνίδΙηΓ (230-280 г), полученных от Ν.Ι.Ν. (Νηΐίοηηΐ Ыкше о£ Νυίτίίίοη, НубегаЬаб, Ιηάίη).
В каждой клетке содержат от трех до пяти животных. За один день до эксперимента животных выдерживают при 20% пищевой депривации и во время эксперимента дают воду без ограничения и поддерживают световой режим свет/темнота с 12-часовым циклом. Животные каждой группы принимают NСΕ соединение (3-30 мг/кг) перорально или внутрибрюшинно.
В каждой временной точке отбирают кровь из яремной вены. Животных умерщвляют, собирают и гомогенизируют ткань головного мозга. Плазму и головной мозг хранят до анализа в замороженном виде при -20°С. Определяют концентрации NСΕ-соединения в плазме и головном мозге, применяя метод ЖХМС/МС.
Временные точки по схеме: до ввода дозы и через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения дозы (и=3). Определяют количество NСΕ соединений в плазме и гомогенате головного мозга утвержденным способом ЖХ-МС/МС, применяя методику твердофазной экстракции. Количество NСΕ соединений в плазме и гомогенате головного мозга определяют в диапазоне калибровки 2-2000 нг/мл. Рабочие образцы анализируют, используя калибровочные образцы из партии и образцы для контроля качества, распределенные по партии.
Фармакокинетические параметры Стах, Ттах, АиС7, АиС1Иг, период полураспада, объем распростра
- 31 016594 нения, клиренс, среднее время удержания и, таким образом, СЬ/Ср, соотношение ИСЕ в головном мозге и плазме, рассчитывают, используя некомпартментную модель и программное обеспечение ^шИои1т, версию 4,1.
Пример 101. Изучение возможных модуляций нейротрансмиттеров методом микродиализа головного мозга грызунов
В качестве экспериментальных животных используют самцов крыс ^1к!аг (230-280 г), полученных от Ν.Ι.Ν. (Иа!юиа1 1икШи!е ой Ии!п!юи, НубегаЬаб, 1иб1а).
Распределение по группам:
группа 1 - носитель (вода, 5 мл/кг, перорально);
группа 2: ИСЕ (3 мг/кг, перорально);
группа 3: ИСЕ (10 мг/кг, перорально).
Хирургическая методика: крыс анестезируют хлоргидратом и помещают в стереотаксическую рамку. Направляющую канюлю (СМА/12) размещают в следующих координатах относительно брегмы АР: 5,2 мм, МЬ: +5,0 мм и Όν: -3,8 мм от поверхности головного мозга согласно атласу Рахшок аиб \Уа1кои (1986). Пока животное находится под анестезией, вводят через направляющую канюлю датчик для микродиализа (СМА/12, 4 мм, РС) и закрепляют его. Затем животному обеспечивают (48-72)-часовой послеоперационный восстановительный период перед проведением исследования.
За день до исследования животных переносят в клетки их содержания для акклиматизации и в течение ночи перфузируют имплантированный датчик модифицированным раствором Рингера, содержащим: 1,3 мкМ СаС12 (81дта), 1,0 мкМ МдС12 (81дта), 3,0 мкМ КС1 (81дта), 147,0 мкМ ИаС1 (81дта), 1,0 мкМ Иа2НРО4-7Н2О, 0,2 мкМ ИаН2РО4-2Н2О и 0,3 мкМ неостигминбромида (81дта) (рН до 7,2), со скоростью 0,2 мкл/мин при помощи насоса для микроинфузии (РюоР1ик, Напгагб). В день эксперимента скорость перфузии изменяют до 1,2 мкл/мин и оставляют стабилизироваться на 3 ч. После периода стабилизации отбирают четыре исходных образца с интервалами 20 мин перед вводом дозы. Образцы диализатов собирают в стеклянные пузырьки, используя охлаждаемый коллектор фракций СМА/170.
После отбора четырех фракций вводят посредством зонда носитель или ИСЕ (3 мг/кг или 10 мг/кг). Перфузат собирают в течение 6 ч после введения.
Определяют концентрации ацетилхолина в образцах диализата методом ЖХ-МС/МС (АР1 4000, МЭ8 8С1ЕХ). Количество ацетилхолина в диализатах определяют в диапазоне калибровки от 0,250 до 8,004 нг/мл.
По завершении экспериментов по микродиализу животных умерщвляют, извлекают их головной мозг и хранят в 10% формалиновом растворе. Изготавливают 50 мкм срезы головного мозга каждого животного в криостате (Ьеюа), окрашивают и исследуют под микроскопом для подтверждения размещения датчика. Данные от животных с некорректным расположением датчика отбрасывают.
Данные микродиализа выражают в процентных изменениях (среднее значение±среднеквадратичное отклонение) от исходных значений, которые определяют как среднее абсолютное значение (в йМ/10 мкл) для четырех образцов, отобранных до введения лекарственного средства.
Эффекты обработки ИСЕ (3 и 10 мг/кг) и носителем оценивают статистически посредством одностороннего АNОVА-теста с последующими тестами множественного сравнения Даннета. Во всех статистических определениях значимым считают р<0,05. Статистическую оценку данных выполняют при помощи программы ОгарИ Раб Рпкт.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К1 означает атом водорода, гидроксил, галоген, (С1-С3)алкил или (С1-С3)алкокси;
    К означает СН3;
    К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает атом водорода или (С1-С3)алкил;
    и равно 0-2;
    - 32 016594 р равно 0-6;
    ц равно 0-4.
  2. 2. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей 1-[3'-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    5-фтор-1-[3 '-(Ν,Ν-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    5-бром-1 -(3'-[Х№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1 Н-индол;
    5-фтор-1-[3 '-(Ν,Ν-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    5-бром-1-[3'-(ЫХ-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    1-[3'-(Х№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Н-индол;
    1-[4'-метил-3'-(Х№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    5-фтор-1-[4'-метил-3'-(Х№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    5-бром-1-[4'-метил-3'-(Х№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    1-[4'-метил-3'-(Х№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Н-индол;
    5- этокси-1-[4'-метил-3'-(ХХ-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    6- хлор-1-[4'-метил-3'-(Х№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    1-[4'-метил-3'-(Х№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    5-фтор-1-[4'-метил-3'-(Х№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    5-бром-1-[4'-метил-3'-(Х№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    1-[4'-метил-3'-(Х№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Н-индол;
    5- этокси-1-[4'-метил-3'-(ХХ-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    6- хлор-1-[4'-метил-3'-(Х№диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    1- |4'-3τή.ι-3'-(Ν.Ν -диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    5- бром-1-[4'-этил-3'-(Х№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    1- |4'-3τή.ι-3'-(Ν.Ν -диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5 -метокси-1Н-индол;
    6- хлор-1-[4'-этил-3'-(Х№диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    1- |4'-3τή.ι-3'-(Ν.Ν -диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5 -фтор-1Н-индол;
    1- |4'-3τή.ι-3'-(Ν.Ν -диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    5-бром-1-[4'-этил-3'-(М,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    1-[4'-этил-3'-(М,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-6-хлор-1Н-индол;
    1- |4'-3τή.ι-3'-(Ν.Ν -диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5 -метокси-1Н-индол;
    1- |4'-3τή.ι-3'-(Ν.Ν -диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5 -фтор-1Н-индол;
    1-[4'-изопропил-3'-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    1-[4'-изопропил-3'-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-метокси-3 -метил-1Н-индол; 1-[4'-изопропил-3'-(1 -диметиламино-2-пропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    1-[4'-изопропил-3'-(2-диметиламино-1 -пропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол; 1-[4'-изопропил-3'-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-3 -метил-1Н-индол;
    1-[4'-изопропил-3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-3-метил-1Н-индол;
    1-[4'-изопропил-3'-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Н-индол;
    1-[4'-изопропил-3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Н-индол; 1-[4'-изопропил-3'-(2-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Н-индол;
    1-[4'-изопропил-3'-(1 -диметиламино-2-пропокси)бензолсульфонил]-5-метокси-1Н-индол;
    1- [4'-изопропил-3'-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-фтор-1Н-индол;
    1-[4'-изопропил-3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-фтор-1Н-индол; 1-[4'-изопропил-3'-(2-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-фтор-1Н-индол;
    1-[4'-изопропил-3'-(1 -диметиламино-2-пропокси)бензолсульфонил]-5-фтор-1Н-индол; 1-[4'-изопропил-3'-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-5-фтор-3-метил-1Н-индол; 1-[4'-изопропил-3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-5-фтор-3 -метил-1Н-индол;
    4- хлор-1-[4'-метил-3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    5- метокси-1-[3 '-(Ы,М-диметиламиноэтокси)бензолсульфонил]-1Н-индол;
    1-[3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол; 1-[4'-изопропил-3'-(Ы,М-диметиламинопропокси)бензолсульфонил]-1Н-индол и их фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает взаимодействие соединения формулы (а)
    - 33 016594 с соединениями хлоралкиламина формулы используя основание, выбранное из карбоната калия, бикарбоната натрия или гидрида натрия в присутствии растворителя, выбранного из тетрагидрофурана, толуолаэтилацетата, диметилформамида или диметилсульфоксида, с получением соединения формулы (I), где все заместители имеют значения, как определено в п.1.
  4. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, реципиент или сольват вместе с терапевтически эффективным количеством соединения по п.1 или 2.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4 для лечения или профилактики клинических состояний, таких как тревога, шизофрения, депрессия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, удар, травма головы, боль, ожирение, респираторное заболевание, абстиненция при отказе от наркотиков, алкоголя или никотина, расстройство пищевого поведения, расстройство ЦНС, когнитивное расстройство, нейродегенеративное расстройство, нарушение, связанное с дефицитом внимания, обсессивно-компульсивное расстройство, нарушение двигательной функции, желудочно-кишечное расстройство, гематологическое расстройство и генито-урологическое расстройство.
  6. 6. Применение соединения по п.1 или 2 для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с рецептором 5-НТ6.
  7. 7. Применение соединения по п.6 для лечения клинических состояний, таких как тревога, шизофрения, депрессия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, удар, травма головы, боль, ожирение, респираторное заболевание, абстиненция при отказе от наркотиков, алкоголя или никотина, расстройство пищевого поведения, расстройство ЦНС, когнитивное расстройство, нейродегенеративное расстройство, нарушение, связанное с дефицитом внимания, обсессивно-компульсивное расстройство, нарушение двигательной функции, желудочно-кишечное расстройство, гематологическое расстройство и генитоурологическое расстройство.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200971017A 2007-05-03 2008-04-15 Производные 1-(аминоалкоксиарилсульфонил)индола в качестве 5-нтлигандов EA016594B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN940CH2007 2007-05-03
PCT/IN2008/000247 WO2008136017A1 (en) 2007-05-03 2008-04-15 Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200971017A1 EA200971017A1 (ru) 2010-04-30
EA016594B1 true EA016594B1 (ru) 2012-06-29

Family

ID=39743760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200971017A EA016594B1 (ru) 2007-05-03 2008-04-15 Производные 1-(аминоалкоксиарилсульфонил)индола в качестве 5-нтлигандов

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8003670B2 (ru)
EP (1) EP2155674B1 (ru)
JP (1) JP5139512B2 (ru)
KR (1) KR101162482B1 (ru)
CN (1) CN101675032B (ru)
AT (1) ATE513810T1 (ru)
AU (1) AU2008246947B2 (ru)
BR (1) BRPI0809873A2 (ru)
CA (1) CA2683124C (ru)
CY (1) CY1111836T1 (ru)
DK (1) DK2155674T3 (ru)
EA (1) EA016594B1 (ru)
ES (1) ES2366496T3 (ru)
HK (1) HK1138264A1 (ru)
HR (1) HRP20110530T1 (ru)
IL (1) IL201491A (ru)
MX (1) MX2009011461A (ru)
NZ (1) NZ581580A (ru)
SI (1) SI2155674T1 (ru)
WO (1) WO2008136017A1 (ru)
ZA (1) ZA200907015B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101337003B1 (ko) 2012-02-13 2013-12-04 주식회사 평산 링 압연 공법을 이용한 풍력 타워용 플랜지 제조방법
KR101338954B1 (ko) 2012-02-13 2013-12-09 주식회사 평산 링 압연 공정을 이용한 비대칭 단면을 가지는 제품의 성형 장치 및 성형 방법
RU2688161C2 (ru) 2013-07-25 2019-05-20 Университет Ягеллоньски Пирролохинолиновые производные в качестве 5-нт6 антагонистов, способ их получения и применение
JP6454346B2 (ja) 2013-12-20 2019-01-16 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 芳香族複素環式化合物及び医薬におけるその応用
US9974785B2 (en) 2014-07-08 2018-05-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
WO2019180176A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Spherium Biomed, S.L. Composition for the treatment of schizophrenia and/or psychosis

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048328A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles
WO2007020652A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Suven Life Sciences Limited Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ht6 ligands.

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
EP0994862B1 (en) 1997-07-11 2005-06-01 SmithKline Beecham plc Sulphonamide derivatives being 5-ht6 receptor antagonists and process for their preparation
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ATE375990T1 (de) 1999-04-21 2007-11-15 Nps Allelix Corp Piperidin-indol derivate mit 5-ht6 affinität
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2426031C (en) 2000-11-02 2011-10-04 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2002060871A2 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Eli Lilly And Company Benzenesulfonic acid indol-5-yl esters as antagonists of the 5-ht6 receptor
US7342021B2 (en) 2001-02-08 2008-03-11 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
KR100600240B1 (ko) 2001-06-07 2006-07-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 수용체 친화도를 갖는 신규한 인돌 유도체
WO2003013510A1 (en) 2001-08-07 2003-02-20 Smithkline Beecham P.L.C. 3-arylsulfonyl-7-piperazinyl- indoles, -benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
JP2005528587A (ja) 2002-02-01 2005-09-22 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 新規ヒト５−ｈｔ６受容体に関連する疾患のための診断用および治療用物質
EP1471912A1 (en) 2002-02-05 2004-11-03 Glaxo Group Limited Method of promoting neuronal growth
US7452888B2 (en) 2002-03-27 2008-11-18 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
CN101544592B (zh) 2002-11-28 2013-08-21 苏文生命科学有限公司 N-芳基磺酰-3-取代吲哚制备的替代方法
AU2003292508A1 (en) 2002-11-28 2004-06-18 Suven Life Sciences Limited N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands
US7781476B2 (en) 2002-12-18 2010-08-24 Suven Life Sciences Limited Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity
AU2002353193B2 (en) * 2002-12-20 2010-03-25 Cancer Research Technology Limited 4-(1-(sulfonyl)-1H-indol-2-yl)-4-(hydroxy)-cyclohexa-2,5-dienone compounds and analogs thereof as therapeutic agents
ES2222828B1 (es) 2003-07-30 2006-04-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 1-sulfonilindoles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
WO2006038594A1 (ja) * 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048328A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles
WO2007020652A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Suven Life Sciences Limited Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ht6 ligands.

Also Published As

Publication number Publication date
CN101675032B (zh) 2012-10-31
SI2155674T1 (sl) 2011-10-28
KR101162482B1 (ko) 2012-07-03
EA200971017A1 (ru) 2010-04-30
KR20100007954A (ko) 2010-01-22
CA2683124C (en) 2012-09-25
ATE513810T1 (de) 2011-07-15
EP2155674A1 (en) 2010-02-24
AU2008246947B2 (en) 2011-03-31
ES2366496T3 (es) 2011-10-20
CN101675032A (zh) 2010-03-17
HRP20110530T1 (hr) 2011-09-30
US8003670B2 (en) 2011-08-23
MX2009011461A (es) 2009-11-10
DK2155674T3 (da) 2011-09-26
CY1111836T1 (el) 2015-10-07
EP2155674B1 (en) 2011-06-22
ZA200907015B (en) 2010-07-28
IL201491A0 (en) 2010-05-31
NZ581580A (en) 2011-03-31
JP5139512B2 (ja) 2013-02-06
US20100087484A1 (en) 2010-04-08
CA2683124A1 (en) 2008-11-13
JP2010526057A (ja) 2010-07-29
AU2008246947A1 (en) 2008-11-13
IL201491A (en) 2015-04-30
BRPI0809873A2 (pt) 2018-11-13
HK1138264A1 (en) 2010-08-20
WO2008136017A1 (en) 2008-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016594B1 (ru) Производные 1-(аминоалкоксиарилсульфонил)индола в качестве 5-нтлигандов
EA013875B1 (ru) Аминоарильные сульфонамидные производные как функциональные 5-нтлиганды
EP2114878B1 (en) 5-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
CA2703157C (en) Amino arylsulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
US9018231B2 (en) Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands
CA2672190C (en) 4-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl) indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
JP5536781B2 (ja) アリールスルホンアミドアミン化合物および５−ｈｔ６リガンドとしてのそれらの使用
EA014694B1 (ru) Производные карбазола в качестве функциональных 5-htлигандов

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU