KR101034489B1 - 2-아미노-4,5-삼치환 티아졸릴 유도체 - Google Patents

2-아미노-4,5-삼치환 티아졸릴 유도체 Download PDF

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데르 아아 마르셀 요셉 마리아 반
로버트 요셉 마리아 헨드리크스
피터 야코부스 요하네스 안토니우스 부어즌스터스
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Abstract

TNF-α 및/또는 IL-12를 통해 매개된 염증성 및/또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 하기 화학식(I')의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체의 용도:
Figure 112010033113411-pat00080

Z는 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카보닐; 아미노카보닐; 하이드록시, 카복실, 시아노, 아미노, 피페리디닐로 치환된 아미노, C1 - 4알킬 치환된 피페리디닐로 치환된 아미노, 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐로 치환된 C1 - 6알킬; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노-S(=0)2-; 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노-S(=O)2; -C(=N-Rx)NRyRz이고;
Q는 임의로 치환된 C3 - 6사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 또는 이미다조피리딜이거나;
Q는 하기 식의 라디칼이고:
Figure 112010033113411-pat00081

L은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 5 또는 6-원의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클 또는 바이사이클릭의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클이고;
아릴은 임의로 치환된 페닐이다.

Description

2-아미노-4,5-삼치환 티아졸릴 유도체{2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives}
본 발명은 염증전(전염증성) 사이토카인 생산 저해 성질, 특히 TNF-α 및/또는 IL-12 저해성 성질을 갖는 2-아미노-4,5-삼치환 티아졸릴 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 TNF-α 및/또는 IL-12, 특히 IL-12를 통해 매개된 질병의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 2-아미노-4,5-삼치환 티아졸릴 유도체의 용도에 관한 것이다.
WO 99/64418에는 TNF-α 저해제로서 아릴-피리딜 티아졸이 기재되어 있다.
WO 02/34748는 항종양제로서의 이미다조피리딜 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 그의 구조, 약리학적 활성, 효능에 의해 선행 기술과 구별된다.
본 발명은 TNF-α 및/또는 IL-12를 통해 매개된 염증성 및/또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 하기 화학식(I')의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체의 용도에 관한 것이다:
Figure 112010033113411-pat00001
상기 식에서,
Z는 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카보닐; 아미노카보닐; 하이드록시, 카복실, 시아노, 아미노, 피페리디닐로 치환된 아미노, C1 - 4알킬 치환된 피페리디닐로 치환된 아미노, 모노-또는 디(C1 - 6알킬)아미노, 아미노카보닐, 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; 시아노; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노-S(=0)2-; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노-S(=O)2; 또는 -C(=N-Rx)NRyRz이고;
Rx는 수소, C1 - 6알킬, 시아노, 니트로 또는 -S(=O)2-NH2이고;
Ry는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐이고;
RZ는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
Q는 C3 - 6사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 또는 이미다조피리딜(여기에서, 각 환 시스템은 할로; 하이드록시; 시아노; 카복실; 아지도; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬카보닐아미노; C1 - 6알킬; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; C3 -6사이클로알킬; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬티오; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; 아릴C1- 6알킬옥시; 아릴옥시; 폴리할로C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 폴리할로C1 - 6알킬카보닐; Het; C1 - 4알킬-S(=O)n-또는 R1HN-S(=O)n-로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이거나;
Q는 하기 식의 라디칼이고:
Figure 112010033113411-pat00002
(여기에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 O, NR3,CH2 또는 S이고(여기에서, R3은 수소 또는 C1 - 4알킬이다);
q는 정수 1 내지 4이고;
Z는 O 또는 NR4이고(여기에서, R4는 수소 또는 C1 - 4알킬이다);
r은 정수 1 내지 3이고;
n은 정수 1 또는 2이고;
R1은 수소, 또는 식(a-1)의 라디칼
Figure 112010033113411-pat00003
을 나타내고
(여기에서, A는 O, S 또는 식(a-1)의 N에 결합한 CR2a를 갖는 식 -CR2a=-N-의 2가 라디칼이다(여기에서, R2a는 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시이다)));
L은 할로; 하이드록시; 머캅토; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1 - 6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1 - 4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-; Het-NH-; -C(=N-Rx)NRyRz로부터 독립적으로 선택되는 4개 이하의 각각의 치환체로 임의로 치환된 페닐이거나;
L은 각각의 환 시스템이 할로; 하이드록시; 머캅토; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 -6알킬티오; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1 -6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-; Het-NH-; -C(=N-Rx)NRyRz로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 각각의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 모노사이클릭 5 또는 6-원의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클 또는 바이사이클릭의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클이고;
Het는 각각의 환 시스템이 할로; 하이드록시; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬티오; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 또는 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 각각의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 모노사이클릭 5 또는 6-원의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클 또는 바이사이클릭의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클이고;
아릴은 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노로 부터 각각 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
Figure 112010033113411-pat00004
상기 식에서,
Z는 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카보닐; 아미노카보닐; 하이드록시, 카복실, 시아노, 아미노, 피페리디닐로 치환된 아미노, C1 - 4알킬 치환된 피페리디닐로 치환된 아미노, 모노-또는 디(C1 - 6알킬)아미노, 아미노카보닐, 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; 시아노; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노-S(=0)2-; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노-S(=O)2; 또는 -C(=N-Rx)NRyRz이고;
Rx는 수소, C1 - 6알킬, 시아노, 니트로 또는 -S(=O)2-NH2이고;
Ry는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐이고;
RZ는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
Q는 C3 - 6사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 또는 이미다조피리딜(여기에서, 각 환 시스템은 할로; 하이드록시; 시아노; 카복실; 아지도; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬카보닐아미노; C1 - 6알킬; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; C3 -6사이클로알킬; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬티오; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; 아릴C1- 6알킬옥시; 아릴옥시; 폴리할로C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 폴리할로C1 - 6알킬카보닐; Het; C1 - 4알킬-S(=O)n-또는 R1HN-S(=O)n-로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이거나;
Q는 하기 식의 라디칼이고:
Figure 112010033113411-pat00005
(여기에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 O, NR3,CH2 또는 S이고(여기에서, R3은 수소 또는 C1 - 4알킬이다);
q는 정수 1 내지 4이고;
Z는 O 또는 NR4이고(여기에서, R4는 수소 또는 C1 - 4알킬이다);
r은 정수 1 내지 3이고;
n은 정수 1 또는 2이고;
R1은 수소, 또는 식(a-1)의 라디칼
Figure 112010033113411-pat00006
을 나타내고
(여기에서, A는 O, S 또는 식(a-1)의 N에 결합한 CR2a를 갖는 식 -CR2a=-N-의 2가 라디칼이다(여기에서, R2a는 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시이다)));
L은 할로; 하이드록시; 머캅토; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1 - 6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1 - 4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-; Het-NH-; -C(=N-Rx)NRyRz로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 각각의 치환체로 임의로 치환된 3-할로페닐 또는 3-시아노페닐이거나;
L은 각각의 환 시스템이 할로; 하이드록시; 머캅토; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 -6알킬티오; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1 -6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-; Het-NH-; -C(=N-Rx)NRyRz로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 각각의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 모노사이클릭 5 또는 6-원의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클 또는 바이사이클릭의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클이고;
Het는 각각의 환 시스템이 할로; 하이드록시; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬티오; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 또는 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 각각의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 모노사이클릭 5 또는 6-원의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클 또는 바이사이클릭의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클이고;
아릴은 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노로 부터 각각 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
단, 화합물은 1, 2-디하이드로-5-[2-[ (4-메톡시페닐) 아미노] 5-메틸-4-티아졸릴]-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴이 아니고, 단, L 정의에서 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클이 이미다조피리딜을 나타낼 때, 상기 이미다조피리딜은 치환되지 않는다.
화학식(I)의 화합물은 사이토카인 매개 질환의 예방 또는 치료, 및 전염증성 사이토카인, 예를 들면, TNF-α 및/또는 IL-12의 생산 또는 활성을 저해하거, 억제하거나 길항시키는데 유용하다.
상기 또는 이하에서 사용되는 바, 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1 - 4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸 등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1 - 6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, C1 - 4알킬에 정의된 그룹 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C2 - 6알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 3-메틸부테닐 등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C2 - 6알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 3-메틸부티닐 등을 정의하고; C3 - 6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미하고; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 부분적으로 포화된 헤테로사이클은 1 또는 2개의 환으로 구성되고 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자, 및 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 환 시스템을 나타내고(단, 환 시스템은 방향족 시스템이 아니다); 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클은 1 또는 2개의 환으로 구성되고, O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 환 시스템을 나타내고; 용어 방향족은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있고 6, 10, 14 등의 π-전자를 갖는 것과 같이, 4n'+ 2 전자(휘켈의 법칙)의 사이클릭 공액 시스템을 언급한다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합에 대하여 상기 기술된 바와 같은 L 또는 Q 라디칼은 적절하게 어느 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식(I) 또는 (I')의 분자중 남은 것에 결합할 수 있다. 예를 들면, Q가 피리딜일 경우, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜일 수 있다.
환 시스템으로 그려진 선은 결합이 어느 적절한 환 원자에 연결될 수 있음을 언급한다. 환 시스템이 바이사이클릭 환 시스템인 경우, 결합은 두개의 환중 어느 하나의 적절한 환 원자에 결합할 수 있다.
상기 사용된 바와 같이, 용어(=O)는 탄소원자에 부착될 때, 카보닐 부위를 형성하고, 황 원자에 부착될 때 설폭사이드 부위를 형성하고 상기 용어의 두 개가 황 원자에 부착될 때, 설포닐 부위를 형성한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 총칭이다. 상기 및 이하에서 사용된 바, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 폴리할로C1 - 4알킬 또는 폴리할로C1-6알킬은 모노-또는 폴리할로 치환된 C1 - 4알킬 또는 C1 - 6알킬, 예를 들면, 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 메틸, 예를 들어 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 1,1-디플루오로에틸 등으로서 정의된다. 하나를 초과하는 할로겐 원자가 폴리할로C1- 4알킬 또는 폴리할로C1 - 6알킬의 정의내에서 알킬 그룹에 결합될 때, 이들은 동일하거나 상이하다.
어느 구성에서 변수가 1회 이상 형성될 경우, 각 정의는 독립적이다.
화학식(I)의 화합물의 일부 및 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체는 하나 이상의 키랄성 중심을 함유할 수 있어, 입체화학적 이성체로 존재할 수 있다.
상기 또는 이하 사용된 바 용어 "입체화학적 이성체"는 화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급아민, 또는 생리학적으로 기능적 유도체가 소유할 수 있는 모든 가능한 입체이성체를 정의한다. 달리 언급되거나 나타내지지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머 및 다른 이성체가 실질적으로 유리된 즉, 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만인 화학식(I) 또는 (I') 및 그의 N-옥사이드, 염, 용매화물 또는 4급 아민의 개개 이성체의 각각을 함유한다. 화학식(I) 또는 (I')의 화합물의 입체화학적 이성체는 명백히 본 발명의 범위내에 포함된다.
치료적 사용을 위해, 화학식(I) 또는 (I')의 화합물의 염은 카운터이온이 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염도 또한 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 및 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용되든, 아니든 모든 염은 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 또는 이하 언급되는 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성의 산 및 염기 부가염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리하여 손쉽게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 유사산; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산(즉, 하이드록시부탄디오산), 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 및 유사산을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식(I) 또는 (I')의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기산으로 처리하여 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예로서, 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신등과의 염을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜레이트등이다.
상기에서 사용된 바 용어 "4급 아민"은 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이 화학식(I) 또는 (I')의 화합물의 염기성 질소와 적절한 4급화제, 예를 들어 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를 들어 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드사이의 반응에 의해 형성할 수 있는 4급 암모늄 염을 정의한다. 양호한 이탈 그룹을 갖는 다른 반응물, 예를 들어 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트, 및 알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 4급 아민은 양전하의 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용되는 카운터이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택되는 카운터이온은 이온 교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다.
본 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 3급 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식(I) 또는 (I')의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합물의 일부는 또한 호변이성체로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에서 명백히 나타내지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다.
특히 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 부분적으로 포화된 헤테로사이클의 예는 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 2, 3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔리닐, 2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐, 인돌리닐 등이다.
특히 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클의 예는 아제틸, 옥세틸리데닐, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피라닐, 벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 피롤로피리딜, 티에노피리딜, 푸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜, 피롤로피라지닐, 티에노피라지닐, 푸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이미다조피라지닐, 피롤로피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 푸로피리다지닐, 이소티아졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이미다조피리다지닐, 옥사디아졸로피리딜, 티아디아졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 옥사디아졸로피라지닐, 티아디아졸로피라지닐, 트리아졸로피라지닐, 옥사디아졸로피리미디닐, 티아디아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 옥사디아졸로피리다지닐, 티아디아졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 이미다조옥사졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조이미다졸릴, 이속사졸로트리아지닐, 이소티아졸로트리아지닐, 피라졸로트리아지닐, 옥사졸로트리아지닐, 티아졸로트리아지닐, 이미다조트리아지닐, 옥사디아졸로트리아지닐, 티아디아졸로트리아지닐, 트리아졸로트리아지닐이다.
본 발명의 관심의 대상인 되는 일면은
Q는 C3 - 6사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 또는 이미다조피리딜(여기에서, 각 환 시스템은 할로; 하이드록시; 시아노; 카복실; 아지도; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬카보닐아미노; C1 - 6알킬; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; C3 -6사이클로알킬; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬티오; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; 아릴C1- 6알킬옥시; 아릴옥시; 폴리할로C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 폴리할로C1 - 6알킬카보닐; C1 - 4알킬-S(=O)n-또는 R1HN-S(=O)n-로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다)이거나;
Q는 하기 식의 라디칼이고:
Figure 112010033113411-pat00007
Z는 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카보닐; 아미노카보닐; 하이드록시, 카복실, 아미노, 시아노, 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노카보닐, 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; 시아노; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐옥시; 아미노S(=O2)-; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노S(=O2); -C(=N-Rx)NRyRz인 화학식(I) 또는 화학식(I')의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 관심의 대상이 되는 일면은 Q는 C3 - 6사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 또는 이미다조피리딜(여기에서, 각 환 시스템은 할로; 하이드록시; 시아노; 카복실; 아지도; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬카보닐아미노; C1 - 6알킬; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; C3 - 6사이클로알킬; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬티오; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; 아릴C1 - 6알킬옥시; 아릴옥시; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 폴리할로C1 - 6알킬카보닐; Het 또는 C1 - 4알킬-S(=O)n로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다)이거나; Q는 C3-6사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 또는 이미다조피리딜(여기에서, 각 환 시스템은 할로; 하이드록시; 시아노; 카복실; 아지도; 아미노; 모노-또는 디(C1 -6알킬)아미노; C1 - 6알킬카보닐아미노; C1 - 6알킬; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; C3 - 6사이클로알킬; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1-6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬티오; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; 아릴C1 - 6알킬옥시; 아릴옥시; 폴리할로C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 폴리할로C1 - 6알킬카보닐; 또는 C1 - 4알킬-S(=O)n로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다)인 화학식(I) 또는 (I')의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 관심의 대상이 되는 일면은 하나, 또는 가능하다면 그 이상의 하기 조건을 만족하는 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이다:
a) L은 할로; 하이드록시; 머캅토; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1-6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-; Het-NH-; 또는 -C(=N-Rx)NRyRz로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 각각의 치환체로 치환된 3-할로페닐 또는 3-시아노페닐, 특히, L은 3-할로페닐 또는 3-시아노페닐이거나;
L은 각각의 환 시스템이 할로; 하이드록시; 머캅토; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C146알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 -6알킬티오; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1 -6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-; Het-NH-; 또는 -C(=N-Rx)NRyRz로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 각각의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 모노사이클릭 5 또는 6-원의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클 또는 바이사이클릭의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클이거나;
b) L은 각각의 환 시스템이 할로; 하이드록시; 머캅토; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1-6알킬티오; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-; Het-NH-; 또는 -C(=N-Rx)NRyRz로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 각각의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 모노사이클릭 5 또는 6-원의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클 또는 바이사이클릭의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클이거나;
c) Q는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 또는 이미다조피리딜(여기에서, 각 환 시스템은 할로; 하이드록시; 시아노; 카복실; 아지도; 아미노; 모노-또는 디(C1 - 6알킬)아미노; C1 - 6알킬카보닐아미노; C1 - 6알킬; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; C3 - 6사이클로알킬; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬티오; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; 아릴C1 - 6알킬옥시; 아릴옥시; 폴리할로C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; 폴리할로C1 - 6알킬카보닐; Het 또는 C1 - 4알킬-S(=O)n-로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이거나;
d) Z는 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐; 하이드록시, 시아노, 아미노, 피페리디닐로 치환된 아미노, C1 - 4알킬 치환된 피페리디닐로 치환된 아미노, 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노카보닐, 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알킬옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; 시아노; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노S(=O)2-; 모노-또는 디(C1 - 6알킬)아미노S(=O)2; -C(=N-Rx)NRyRz이다.
본 발명의 또다른 특정 일면은 하나, 또는 가능하다면 그 이상의 하기 조건을 만족하는 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이다:
a) L은 각각의 환 시스템이 할로; 하이드록시; 머캅토; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1-6알킬티오; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-; Het-NH-; 로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 각각의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 3,4-디하이드로-벤즈옥사진-3-온이외의 바이사이클릭의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클이거나;
b) L은 각각의 환 시스템이 할로; 하이드록시; 머캅토; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1-6알킬티오; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-; Het-NH-로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 각각의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 바이사이클릭의 방향족 헤테로사이클이거나;
c) L은 할로; 하이드록시; 머캅토; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬티오; C1-6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-; Het-NH-로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 각각의 치환체로 임의로 치환되, 6-원 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클이거나;
d) L은 할로; 하이드록시; 머캅토; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬티오; C1-6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-; Het-NH-로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 각각의 치환체로 임의로 치환되는, 6-원 방향족 헤테로사이클이거나;
e) L은 할로; 하이드록시; 머캅토; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬티오; C1-6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-; Het-NH-로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 각각의 치환체로 임의로 치환되는, 5-원 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클이거나;
f) L은 각각의 환 시스템이 할로; 하이드록시; 머캅토; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1-6알킬티오; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-; Het-NH-; 로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 각각의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 5-원 방향족 헤테로사이클이다.
본 발명의 관심의 대상이 되는 일면은 L이 임의로 치환된 피리딜, 더욱 특히 임의로 치환된 3-피리딜, 가장 특히 비치환 3-피리딜인 화학식(I) 또는 (I')의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 관심의 대상이 되는 또다른 일면은 Z는 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카보닐; 아미노카보닐; 하이드록시, 시아노, 아미노, 피페리디닐로 치환된 아미노, C1-4알킬 치환된 피페리디닐로 치환된 아미노, 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노카보닐, 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1- 4알킬; 시아노; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노S(=O)2-; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노S(=O)2; 또는 -C(=N-Rx)NRyRz인 화학식(I) 또는 (I')의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 관심의 대상이 되는 또다른 일면은 Z가 할로, 특히 플루오로; C1 - 6알킬, 특히 메틸; 아미노로 치환된 C1 - 6알킬, 특히-CH2-NH2; 하이드록시로 치환된 C1 -6알킬, 특히 -CH(OH)CH3; 피페리디닐로 치환된 아미노로 치환된 C1 - 6알킬 , 특히 4-피페리디닐아미노메틸; C1 - 4알킬 치환된 피페리디닐로 치환된 아미노로 치환된 C1 - 6알킬, 특히 1-메틸-4-피페리디닐아미노메틸인 화학식(I) 또는 (I')의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 관심의 대상이 되는 추가의 일면은 Z가 플루오로, 메틸 또는 -CH(OH)CH3인 화학식(I) 또는 (I')의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 관심의 대상이 되는 또다른 추가의 일면은 Z가 플루오로, 메틸 또는 CH(OH)CH3이고 L은 할로; 하이드록시; 아미노; 시아노; 카복실; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노; C1 - 6알킬; 하이드록시, C1 - 4알킬옥시, 아미노 또는 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; C1 - 6알킬티오; C1-6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노카보닐; 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬-C(=O)-NH-; C1 - 6알킬옥시-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노-C(=O)-NH-; Het-NH-로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 각각의 치환체로 임의로 치환되는, 5- 또는 6-원의 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클인 화학식(I) 또는 (I')의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 관심의 대상이 되는 또다른 추가의 일면은 Q가 벤즈티아졸릴; 할로 또는 C1 - 6알킬로 치환된 피리딜; 페닐 또는 할로, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, 1-메틸-2-이미다졸릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고; Z는 할로; 시아노; C1 - 6알킬카보닐 ; 아미노카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐 ; C1 - 6알킬 ; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디 (C1 - 6알킬) 아미노, 피페리디닐아미노, 1-메틸-4-피페리디닐아미노 또는 모르폴리닐로 치환된 C1 - 6알킬이고; L은 피리딜; 아미노로 치환된 피리딜 ; 3-할로페닐; 이미다조피리딜 ; 이미다조티아졸릴; 피리미디닐; 푸라닐인 화학식(I) 또는 (I')의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 관심의 대상이 되는 또다른 추가의 일면은 Q가 페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-메틸-페닐, 3-하이드록시-페닐, 4-하이드록시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 3-메틸티오-페닐, 4-메틸페닐, 2,3-디클로로-페닐, 3-메틸-4-플루오로-페닐, 3-에틸옥시카보닐-페닐, 4-에틸옥시카보닐-페닐, 6-벤조티아졸릴, 6-클로로-피리디-2-일, 6-메틸-피리디-2-일, 5-클로로-피리디-3-일, 3-트리플루오로메틸-4-메톡시-페닐이고; Z가 브로모, 클로로, 플루오로, 아세틸, 아미노카보닐, 에틸옥시카보닐, 모르폴리닐에틸, 모르폴리닐메틸, 디 (메틸) 아미노에틸, 디 (메틸) 아미노메틸, 에틸아미노메틸, 4-피페리디닐아미노메틸, 1-메틸-4-피페리디닐아미노메틸,-CH(OH)CH3, 아미노메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 시아노, 메틸옥시카보닐, 메틸이고; L는 2-아미노-5-피리딜, 3-플루오로-페닐, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-이미다조피리딜, 이미다조티아졸-5-일, 5-피리미디닐, 5-플루오로-피리디-3-일, 3-푸라닐인 화학식(I) 또는 (I')의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 관심의 대상이 되는 또다른 추가의 일면은 Q가 페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메틸티오-페닐, 4-메틸-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 3-메틸-4-플루오로-페닐, 3-에틸옥시카보닐-페닐, 4-에틸옥시카보닐-페닐, 6-벤조티아졸릴, 2-클로로피리디-5-일, 2-메틸-피리디-5-일, 5-클로로-피리디-3-일이고; Z가 플루오로, 4-피페리디닐아미노메틸, 1-메틸-4-피페리디닐아미노메틸, 모르폴리닐메틸, -CH(OH)CH3, 아미노메틸, 하이드록시메틸, 메틸이고; L은 2-아미노-5-피리딜, 3-플루오로페닐, 3-피리딜, 5-플루오로-피리디-3-일, 3-푸라닐, 이미다조티아졸-5-일인 화학식(I) 또는 (I')의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 화학식(I) 또는 (I')의 화합물은 화합물 1, 4 및 14이다(참조 표 1).
일반적으로, Z가 할로인 화학식(I)의 화합물인 화학식(I-a)의 화합물은 화학식(II)의 중간체를 식 할로-R (III)(여기에서, R은 할로-도입 시약의 남은 부분을 나타낸다)의 할로-도입 시약과 적절한 용매, 예를 들면 N, N-디메틸포름아미드의 존재하에, 임의로 적절한 염기, 예를 들면 2, 6-루티딘의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 할로-도입 시약은 예를 들면 1-클로로-피롤리딘디온, 1-브로모-피롤리딘디온 또는 SelectfluorR(1(클로로메틸)-4-플루오로-1, 4-디아조니아바이사이클로 [2.2. 2옥탄, 비스 [테트라플루오로보레이트 (1-)])이다.
Figure 112010033113411-pat00008
Z가 플루오로인 화학식(I)의 화합물인 화학식(I-a-1)의 화합물은 화학식(IV)의 중간체(여기에서, W1은 적절한 이탈 그룹, 예를 들면 클로로를 나타낸다)를 화학식(V)의 중간체와 적절한 플루오로-도입 시약, 예를 들면 SelectfluorR; 및 적절한 용매, 예를 들면 N, N-디메틸포름아미드 또는 알코올, 예로서, 에탄올 등의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00009
다르게는, 화학식(I-a-1)의 화합물은 화학식(XX)의 중간체를 화학식(V)의 중간체와 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00010
Z가 C1 - 6알킬옥시카보닐 또는 C1 - 6알킬카보닐인 Za인 화학식(I)의 화합물인 화학식 (I-b)의 화합물은 화학식(VI)의 중간체를 화학식(V)의 중간체와 페닐 N,N,N-트리메틸암모늄 트리할라이드, 예로서, 페닐 N,N,N-트리메틸암모늄 트리브로마이드, 또는 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트 등, 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 알코올, 예로서, 메탄올, 에탄올 등의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00011
Z가 C1 - 6알킬 또는 시아노인 Zb인 화학식(I)의 화합물인 화학식(I-c)의 화합물은 화학식(VII)의 중간체(여기에서, W2는 적절한 이탈 그룹, 예를 들면 할로, 예로서, 브로모를 나타낸다)을 화학식(V)의 중간체과 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 에탄올 등의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00012
화학식(I-c)의 화합물은 또한 화학식 (VII')의 화합물을 화학식(V)의 중간체와 Br2 또는 페닐 트리메틸 암모늄 트리브로마이드 및 적절한 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 및 알코올, 예로서, 에탄올의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00013
Z가 아미노, 모노-또는 디 (C1 - 6알킬) 아미노, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐로 치환된 C1 - 6알킬인 ZC-C1 - 6알킬인 화학식(I)의 화합물인 화학식(I-d)의 화합물은 화학식(VIII)(여기에서, W3은 적절한 이탈 그룹, 예를 들면 할로, 예로서, 클로로를 나타낸다)의 중간체를 화학식 (IX)의 중간체와 적절한 염기, 예를 들면 NaHC03, 및 적절한 용매, 예를 들면 아세토니트릴의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00014
Z가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐로 치환된 CH2인 CH2-Zd인 화학식(I)의 화합물인 화학식(I-e)의 화합물은 화학식(XVII)의 중간체를 화학식 (XVIII)의 중간체와 H2, 적절한 촉매, 예를 들면 Pt/C, 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 메탄올의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00015
Z가 4-피페리디닐로 치환된 아미노로치환된 알킬인 화학식(I)의 화합물인 화학식(I-f)의 화합물은 화학식 (XIX)(여기에서, P는 적절한 보호 그룹, 예를 들면 C1-6알킬옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이다)의 중간체를 적절한 산, 예를 들면 염산 등의 존재하에 탈보호화하여 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00016
보호 그룹의 사용은 [Protective Groups in Organic Chemistry(J W F McOmie, Plenum Press (1973)) 및 [Protective Groups in Organic Synthesis'2nd ( T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991))에 기술되어 있다.
화학식(I)의 화합물은 이하 기술하는 것을 포함하여 본 기술 분야에서 공지된 작용 그룹 변환 반응에 따라 서로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 3가의 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 언급된 N-산화 반응은 통상 화학식(I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 과산화알칼리 금속 또는 과산화알칼리토 금속(예: 과산화나트륨, 과산화칼륨); 적절한 유기 과산화물은 과산화산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산(예: 3-클로로벤젠-카보퍼옥소산), 퍼옥소알카노산(예: 퍼옥소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드(예: t-부틸 하이드로퍼옥사이드)를 포함한다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알콜(예: 에탄올 등), 탄화수소(예: 톨루엔), 케톤(예: 2-부타논), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 및 그러한 용매의 혼합물이다.
L이 아미노로 치환된 화학식(I)의 화합물은 적절한 용매, 예를 들면, 피리딘중에서 C1 - 6알킬카보닐 클로라이드와 반응시킴으로써 L이 C1 - 6알킬카보닐아미노로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
Q가 시아노로 치환된 화학식(I)의 화합물은 적절한 반응 불활성 용매, 예로서, 물의 존재하에 적절한 산, 예를 들면, 진한 염산과 반응시킴으로서 Q가 카복실로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
L이 C1 - 6알킬-C(=O)-NH-로 치환된 화학식(I)의 화합물은 적절한 용매, 예를 들면, 물의 존재하에 적절한 산, 예를 들면 하이드로브롬산과 반응시킴으로서 L이 아미노로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
Z가 시아노인 화학식(I)의 화합물은 H2S04/H20의 혼합물에서 반응시켜 화학식 (I)의 화합물(여기에서, Z는 아미노카보닐이다)로 전환시킬 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Z는 시아노이다)은 적절한 환원제, 예를 들면 H2와 적절한 촉매, 예를 들면 Raney Nickel, 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, NH3, 알코올, 예로서, CH30H의 존재하에 반응시켜 화학식 (I)의 화합물(여기에서, Z는 -CH2-NH2 이다)로 전환될 수도 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Z는 C1 - 6알킬옥시카보닐이다)은 적절한 환원제 예를 들면 LiAlH4, 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에 화학식(I)의 화합물(여기에서, Z는 -CH2-OH이다)로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Z는 C1 - 6알킬카보닐이다)은 적절한 환원제 예를 들면 NaBH4 또는 LiAlH4, 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르의 존재하에 화학식(I)의 화합물(여기에서, Z는 C1 - 5알킬일-CHOH-)로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Z는 아미노로 치환된 C1 - 6알킬이다)은 피페리딘 또는 C1 - 4알킬 치환된 피페리딘과 H2, 적절한 촉매, 예를 들면 목탄상의 팔라듐, 적절한 촉매 포이즌, 예를 들면 티오펜 용액, 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 메탄올 등의 존재하에서 반응시켜 화학식 (I)의 화합물(여기에서, Z는 피페리디닐 또는 C1 - 4알킬 치환된 피페리디닐로 치환된 아미노로 치환된 C1 - 6알킬이다)로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Z는 아미노로 치환된 C1 - 6알킬이다)은 파라폼과 H2, 적절한 촉매, 예를 들면 목탄상의 팔라듐, 적절한 촉매 포이즌, 예를 들면 티오펜 용액, 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 메탄올 등의 존재하에서 반응시켜 화학식 (I)의 화합물(여기에서, Z는 디메틸아미노로 치환된 C1 - 6알킬이다)로 전환될 수 있다.
하기 단락에서는 상기 제조법에서의 중간체를 제조하는 수개이 방법이 기술되어 있다. 다수의 중간체 및 출발 물질은 상업적으로 이용할 수 있거나 본 분야에 통상 공지되어 있는 통상의 반응 방법에 따라 제조할 수 있는 화합물이다.
화학식 (II)의 중간체는 화학식 (IV)의 중간체를 화학식 (V)의 중간체와 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 에탄올의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00017
화학식 (II)의 중간체는 또한 화학식 (X)의 중간체를 화학식 (V)의 중간체와 페닐 N,N,N 트리메틸암모늄 트리할라이드, 예로서, 페닐 N,N,N-트리메틸암모늄 트리브로마이드, 또는 벤질 N,N,N-트리메틸암모늄 디클로로요오데이트 등, 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00018
화학식 (IV)의 중간체는 L을 화학식 (XI)의 중간체(여기에서, W1은 상기 정의된 바와 같다)와 C(=S)2 및 AlCl3의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00019
화학식 (IV)의 중간체(여기에서, W1은 브로모이다)인 화학식 (IV-a)의 중간체는 또한 화학식 (X)의 중간체를 N, N, N 트리메틸벤젠아미늄 트리브로마이드와 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 및 알코올, 예로서, 메탄올의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00020
화학식 (V)의 중간체는 화학식 (XII)의 중간체를 적절한 염기, 예를 들면 수산화나트륨과, 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 에탄올의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00021
화학식 (V)의 중간체는 또한 화학식 (XIII)의 중간체를벤조일 이소티오시아네이트와 적절한 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 또는 알코올, 예를 들면 에탄올의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00022
화학식 (XII)의 중간체는 화학식 (XIII)의 중간체를 벤조일 이소티오시아네이트와 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00023
화학식 (VII)의 중간체(여기에서, Zb는 C1 - 6알킬이다)인 화학식 (VII-a)의 중간체는 화학식 (X')의 중간체를 화학식 (XIV)의 이탈 그룹-도입 시약, 예를 들면 Br2,(여기에서, R'는 이탈 그룹 도입 시약의 나머지 부분을 나타낸다)와 적절한 산, 예로서 물중 아세트산 또는 브롬화수소산의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00024
화학식 (VII)의 중간체(여기에서, Zb는 시아노를 나타낸다)인 화학식 (VII-b)의 중간체는 화학식 (VII')의 중간체(여기에서, Zb는 시아노를 나타낸다)인 화학식 (VII'-a)의 중간체를 화학식 (XIV)의 중간체와 적절한 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00025
화학식 (X')의 중간체는 L을 화학식 (XV)의 중간체(여기에서, W1은 상기 정의된 바와 같다)와 AlCl3 및 적절한 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00026
화학식 (VIII)의 중간체는 화학식 (XVI)의 중간체(여기에서, W2 및 W3은 상기 정의된 바와 같다)를 화학식 (V)의 중간체와 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 메탄올의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00027
화학식 (XVI)의 중간체(여기에서, W2는 브로모를 나타낸다)인 화학식 (XVI-a)의 중간체는 화학식 (XXI)의 중간체를 Br2와 적절한 산, 예를 들면 아세트산 등의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00028
화학식 (XXI)의 중간체(여기에서, W3은 클로로를 나타내고 C1 - 6알킬은 -(CH2) 2-을 나타낸다)인 화학식 (XXI-a)의 중간체는 화학식 (XXII)의 중간체를 HCl과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00029
화학식의 중간체(XVII)는 화학식 (I-a)의 중간체를 nBuLi과 N, N-디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00030
화학식 (XIX)의 중간체는 화학식 (I-d)의 중간체(여기에서, Z는 C1 - 6알킬NH2,을 나타낸다)인 화학식 (I-d-1)의 화합물을 화학식 (XXIII)의 중간체와 H2, 적절한 촉매 예를 들면 목탄상의 팔라듐, 적절한 촉매 포이즌, 예를 들면 티오펜 용액, 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 메탄올 등의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112010033113411-pat00031
본 발명의 화합물은 사이토카인 생산 조절 활성, 특히 사이토카인 생산 저해 활성, 더욱 특히 전염증성 사이토카인 생산 저해 활성을 나타낸다. 사이토카인은 면역 또는 염증 반응에서 세포사이의 상호작용을 조절하여 다른 세포의 작용에 영향을 미치는 분비된 폴리펩티이다. 사이토카인의 예는 인터루킨-1(IL-1) 내지 인터루킨-23(IL-23), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α), 종양 괴사 인자-베타(TNF-β )이다. 본 화합물은 또한 백혈구의 왕래(trafficking) 및 활성화를 초래하는 주화성 사이토카인 또는 케모카인의 생성에 대하여 저해 활성을 나타낸다. 화학식(I) 또는 (I')의 화합물에 의해 저해되는 케모카인 생산은 MCP-1 생산(단핵구화학주성단백질 1)이다.
특이적으로 화학식(I) 또는 (I')의 화합물에 의해 저해되는 사이토카인 생산은 TNF-α 및/또는 인터루킨-12(IL-12) 생산이다.
TNF-α는 주로 단핵구, 대식세포, T 및 B 림프구, 호중구, 비만세포, 종양 세포, 섬유모세포, 각질세포, 성상세포, 미세아교세포, 평활근세포 및 다른 것에 의해 생산된다. 이 전염증성 사이토카인은 전염증성 캐스케이드의 정점에서 정착된다; 다수의 감염성, 염증성 및 자가면역 질환의 발병기전과 관련하여 사이토카인 네트워크에서 중요한 기능을 한다. 과도하거나 조절되지 않는 TNF-α 생산이 류마티스 관절염, 강직척추염, 척추관절병증, 전신성홍반성루프스, 골관절염, 통풍관절염, 소아 관절염 및 다른 관절염 증상, 다발연골염, 피부경화증, 베게너육아종증, 피부근육염, 스티븐스-존슨증후군, 특발스프루, 내분비 눈병(endocrine opthalmopathy), 그레이브스 병, 치조염, 만성 과민성 폐렴, 원발성 담관성간경화, 포도막염, 건조각막결막염 및 봄철 각막결막염, 알레르기성 비염, 천포창, 호산구증가증, 뢰플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충감염, 기관지폐아스페르길루스증, 결절다발동맥염, 호산구육아종, 약물 반응에 의해 유발된 기도에 영향을 주는 호산구-관련 질환, 패혈증, 패혈 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독소충격증후군, 뇌말라리아, 성인성 호흡곤란증후군, 기관지염(급성, 아라키딘산, 카타르, 만성, 크룹, 폐병성 기관지염), 만성 폐쇄 기도 또는 폐병, 폐섬유증, 진폐증(알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석(분)폐(증), 속눈썹빠짐, 철증, 규소폐증, 담배 중독병, 면폐증), 결핵, 규소폐증, 다른 약물 치료(예: 아스피린 또는, β-작용제 요법)에 대한 기도 과다 반응의 악화, 허파사르코이드증, 골 흡수 질환, 수막염, 재관류 손상, 이식편대숙주반응, 동종이식거부, 이식거부, 감염에 의한 열 및 근육통, 예를 들면, 인플루엔자, 악액질(예로서, 박테리아, 바이러스 또는 기생충 감염 또는 체액 또는 다른 장기의 기능의 상실 또는 저하에 기인하거나, 또는 악성 암; 말라리아 및 봄철 악액질; 뇌하수체, 갑상샘 또는 흉선 기능장애에 의해 유발된 악액질 및 요독 악액질; 후천성 면역 결핍증(AIDS)로부터 속발(secondary)된 악액질로부터 속발된), AIDS, ARC(AIDS 관련 컴플렉스), 당뇨병, 암, 혈관신생, 림프종, 가와사키 병, 베쳇 증후군, 아프타궤양화, 피부-관련 질환 예를 들면, 건선, 부종, 화상, 피부염, 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 나병결절홍반, 크론병, 궤양결장염, 염증성 장 질환, 과민성 대장증후군, 가슴앓이, 천식(내인성, 외인성, 알레르기성, 비-아토피성, 운동 유도 및 직업 및 박테리아 감염 유도성 천식), 색색거리는 영아 증후군(wheezy infant syndrome), 다발경화증, 파킨슨 질병, 췌장염, 심장 질환, 울혈심부전증, 심근경색증, 급성 간부전, 사구체신염, 야리시헤륵스하이머반응을 포함하는 요법-관련 증후군 및 IL-2 주입, 항-CD3 항체 주입과 관련된 증후군, 혈액투석, 황열병을 포함하는 다수의 질환을 매개하거나 악화시키는 것에 연루되어 있다. TNF-α는 단핵구 및/또는 대식세포에서 HIV(인간 면역 결핍 바이러스) 복제를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, TNF-α 생산 또는 활성을 저해하는 것이 HIV 진행을 제한하는데 도움이 된다. TNF-α는 또한 다른 바이러스 감염, 예를 들면, 1형 단순허피스 바이러스, 2형 단순허피스 바이러스, 수두-대 바이러스(varicella-zoster virus), 엡스타인 바 바이러스(Epstein-Barr virus), 인간 헤르페스 바이러스(human herpes virus)-6,-7 및 -8을 포함하는 C형 간염, CMV(사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus)), 인플루엔자 및 허피스 바이러스 감염, 거짓미친개병 및 비기관염에서 중요한 작용을 한다.
IL-12는 박테리아, 박테리아 산물(지질다당질) 및 면역 시그날에 반응하여주로 단핵구, 대식세포 및 수상세포에 의해 생산된다. IL-12 생산은 염증 및 면역 반응시 생산되는 다른 사이토카인 및 내인성 매개물질에 의해 조절된다. IL-12는 면역계에서 중요한 기능을 한다. 동물 모델 및 인간 질환으로부터 얻은 증거를 통해 IL-12의 부적절하고 연장된 생산 및 T 헬퍼 1 세포 반응의 생성을 유도하는 IL-12의 능력이 만성 염증성 질환, 예로서 류마티스 관절염, 콜라겐 유도 관절염, 알레르기성 뇌염, 결장염, 염증성 장질환, 크론 병 및 다발경화증의 발생 및 유지에서, 및 자가면역 질환, 예를 들면, 당뇨병, 또는 이식편대숙주반응 질환, 쇼크 또는 근육골격 및 결합 조직 질환을 유발하는 동기가 될 수 있다고 제안하였다. 부작용은 또한 빈혈(용혈성, 플라스틱, 순적혈구, 특발성 저혈소판증), 호중성백혈구감소증, 림프구감소증, 단핵구 세포 침윤을 포함하는 간비장비대 및 간질세포 침윤물을 포함하는 폐부종을 포함한다. 과량의 IL-12 생산이 예를 들면, 류마티스 관절염과 같은 질환의 염증성 진행, 또는 질환의 개시를 가속하거나, 질환의 심중도를 증대시킬 수 있다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합물에 의한 TNF-α 및/또는 IL-12 생산의 저해가 만성 염증성 및 자가면역 질환의 치료에서 비특이성 면역억제에 대한 관심의 대상이 되고 강력하고 덜 비독성인 대안(예: 코르티코스테로이드)을 제공할 수 있다. TNF-α 및 IL-12 생산의 병행 조절이 모노-요법보다 더욱 치료하고자 하는 질환을 호전시킬 수 있다. 질환의 면역성 및 염증성 부분 둘 모두의 억제를 병행하는 치료적 효능은 추가의 임상적인 잇점을 제공할 수 있다. 본 화합물은 또한 약물의 치료 효능의 보강제로서 면역억제 및/또는 항-염증성 약물과 함께 사용하는 공동 치료 의약로서 사용하도록 지시되어 필요한 투약을 감소시킴으로써 상기 약물의 잠재된 부작용을 감소시킬 수 있다. 면역억제성 및/또는 항-염증성 약물은 예를 들면, 사이클로펩티드, 사이클로펩토리드 또는 마크로리드 면역억제성 또는 항염증성 약물, 예를 들면, 사이클로스포린 부류에 속하는 약물, 예로서, 사이클로스포린 A 또는 G, 타크로리무스 물질, 아스코마이신, 라파마이신, 글루코코르티코스테로이드 약물, 예로서, 부데소니드, 베클라메타손, 플루티카손, 모메타손을 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 사이토카인 매개 질환의 예방 또는 치료, 및 전염증성 사이토카인, 예를 들면, TNF-α 및/또는 IL-12의 생산 또는 활성을 저해하거, 억제하거나 길항시키는데 유용하다.
TNF-α 및/또는 IL-12 매개 질환은 사이토카인 그 자체, 또는 또다른 사이토카인을 유발시키는 사이토카인, 예를 들면 IL-1 또는 IL-6, 또는 방출되는 특정 매개 물질에 의해 TNF-α 및/또는 IL-12이 작용하는 어느 및 모든 질환 및 질병을 언급한다.
사이토카인 생산 저해 활성, 특히 그의 전염증성 사이토카인 생산 저해 활성, 더욱 특히 그의 TNF-α 및/또는 IL-12 저해 활성, 더더욱 특히 그의 IL-12 저해 활성에 기인하여, 화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염, 4급 아민 및 입체학적 이성체는 사이토카인 매개 질환, 특히 과다하거나 조절되지 않은 전염증성 사이토카인, 예로서 TNF-α 및/또는 IL-12의 생산과 관련되는 질환 또는 이상, 예를 들면, 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 과다하거나 조절되지 않은 전염증성 사이토카인의 생산과 관련되는 질환 또는 이상은 류마티스 관절염, 강직척추염, 척추관절병증, 전신성홍반성루프스, 골관절염, 통풍관절염, 소아 관절염 및 다른 관절 이상, 다발연골염, 피부경화증, 베게너육아종증, 피부근육염, 스티븐스-존슨증후군, 특발스프루, 내분비 눈병(endocrine opthalmopathy), 그레이브스 병, 치조염, 만성 과민성 폐렴, 원발성 담관성간경화, 포도막염, 건조각막결막염 및 봄철 각막결막염, 알레르기성 비염, 천포창, 호산구증가증, 뢰플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충감염, 기관지폐아스페르길루스증, 결절다발동맥염, 호산구육아종, 약물 반응에 의해 유발되어 기도에 영향을 주는 호산구-관련 질환, 패혈증, 패혈 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독소충격증후군, 뇌말라리아, 성인성 호흡곤란증후군, 기관지염(급성, 아라키딘산, 카타르, 만성, 크룹, 폐병성 기관지염), 만성 폐쇄 기도 또는 폐병, 폐섬유증, 진폐증(알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석(분)폐(증), 속눈썹빠짐, 철증, 규소폐증, 담배 중독병, 면폐증), 결핵, 규소폐증, 다른 약물 치료(예: 아스피린 또는, β-작용제 요법)에 대한 기도 과다 반응의 악화, 허파사르코이드증, 골 흡수 질환, 수막염, 재관류 손상, 이식편대숙주반응, 동종이식거부, 이식거부, 근골결 질환 및 결합조직 질환, 감염에 의한 열 및 근육통, 예를 들면, 인플루엔자, 악액질(예로서, 박테리아, 바이러스 또는 기생충 감염 또는 체액 또는 다른 장기의 기능의 상실 또는 저하에 기인하거나, 또는 악성 암; 말라리아 및 봄철 악액질; 뇌하수체, 갑상샘 또는 흉선 기능장애에 의해 유발된 악액질 및 요독 악액질; 후천성 면역 결핍증(AIDS)로부터 속발(secondary)된 악액질로부터 속발된), AIDS, ARC(AIDS 관련 컴플렉스), 당뇨병, 암, 혈관신생, 림프종, 가와사키 병, 베쳇 증후군, 아프타궤양화, 피부-관련 질환 예를 들면, 건선, 부종, 화상, 피부염, 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 나병결절홍반, 크론병, 궤양결장염, 염증성 장 질환, 과민성 대장증후군, 가슴앓이, 천식(내인성, 외인성, 알레르기성, 비-아토피성, 운동 유도 및 직업 및 박테리아 감염 유도성 천식), 색색거리는 영아 증후군(wheezy infant syndrome), 다발경화증, 파킨슨 질병, 췌장염, 심장 질환, 울혈심부전증, 심근경색증, 급성 간부전, 사구체신염, 야리시헤륵스하이머반응을 포함하는 요법-관련 증후군 및 IL-2 주입, 항-CD3 항체 주입과 관련된 증후군, 혈액투석, 황열병, HIV 또는 다른 바이러스 감염, 예를 들면, 예를 들면, 1형 단순허피스 바이러스, 2형 단순허피스 바이러스, 수두-대 바이러스(varicella-zoster virus), 엡스타인 바 바이러스(Epstein-Barr virus), 인간 헤르페스 바이러스(human herpes virus)-6, -7 및 -8을 포함하는 C형 간염, CMV(사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus)), 인플루엔자 및 허피스 바이러스 감염, 거짓미친개병 및 비기관염, 혈난포(angiofollicular) 림프과다형성, 빈혈(용혈성, 무형성, 순수 적혈구, 특발성 저혈소판증), 호중성백혈구감소증, 림프구감소증, 단핵구 침윤을 포함하는 간비장비대 및 간질 세포 침윤물을 포함하는 폐부종의 치료; 또는 상기 질환의 예방에 유용하다. 특히, 화학식(I) 또는 (I')의 화합물은 류마티스 관절염, 크론 병, 과민대장증후군, 결장염, 건선 또는 다발경화증의 치료에 사용될 수 있다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합물의 사이토카인 생산 저해 활성 예를 들면, TNF-α 및/또는 IL-12 생산 저해는 시험관내 시험 "인간 전체 혈액 배양액에서 사이토카인 생산의 저해"에서 입증될 수 있다. 적절한 생체내 시험은 "LPS(리포폴리사카라이드) 및 항 CD3 면역감염된 마우스의 혈청내 사이토카인의 측정", "마우스에서 LPS-갈락토스아민 유도 쇼크의 저해", "마우스에서 콜라겐 유도 관절염의 저해"이다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합물은 또한 인터루킨-6(IL-6)을 저해할 수 있다.
본 화합물은 추가의 티아졸릴 유도체의 제조를 위한 중간체로서 작용할 수 있다.
상기 기술된 약물학적 성질과 관련하여, 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 또는 그의 하위 그룹, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염, 4급 아민 및 입체학적 이성체는 의약으로서 사용할 수 있다. 특히, 본 화합물은 사이토카인, 더욱 특히 TNF-α 및/또는 IL-12 매개 질환, 예를 들면, 염증성 및 자가 면역 질환의 치료 또는 예방용 약제의 생산에 사용될 수 있다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합물의 유용성과 관련하여, 사이토카인, 더욱 특히 TNF-α 및/또는 IL-12 매개 질환, 예를 들면, 염증성 및 자가 면역 질환으로 고생하는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 인간을 포함하는 온혈 동물에 유효량의 화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 염, 4급 아민 또는 가능한 입체 이성체를 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함하다.
본 발명은 치료학적 유효량 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 사이토카인, 더욱 특히 TNF-α 및/또는 IL-12 매개 질환, 예를 들면, 염증성 및 자가 면역 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그들의 하부 그룹은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제제화할 수 있다. 적절한 조성물로서, 언급된 모든 조성물은 일반적으로 전신 투여 약제로 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 특정 화합물, 임의의 부가적 염 형태의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 밀접한 혼합물로 혼합하며, 상기 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 택할 수 있다. 이런 약제학적 조성물은 특히, 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예컨대, 경구 투여 형태로 상기 조성물을 제조시에는, 현탁제, 시럽제, 에릭실제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에 통상의 어느 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 쉽게 투여할 수 있기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 용량 단위 형태로 나타나며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 타당하게 적용된다. 비경구적 조성물에 대한, 담체는 일반적으로 비록 다른 성분 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함되어 있어도, 적어도 많은 비율의 멸균수를 포함한다. 주사가능한 용액은 예컨대, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조할 수 있다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용되는 경우 제조할 수 있다. 또한 사용하기 전 즉시 액체 형태의 제제로 전환을 의도하는 고체 형태 제제를 포함한다. 경피 투여에 적당한 조성물에서, 담체는 투과 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 이들은 피부에 유의성있게 나쁜 효과를 주지 않는 첨가제인, 어느 특성의 적절한 첨가제와 적은 비율로 임의로 혼합된다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 촉진시키고/거나 원하는 조성물의 제조에 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예로서 경피 패취, 스팟-온, 연고제로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 또한 이러한 경로의 투여를 위한 기술을 이용하는 방법 및 제제에 의해 경구 흡입 또는 살포(insufflation)에 의해 투여될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물들은 일반적으로 용액, 현탁제 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있다. 경구 또는 코 흡입 또는 살포를 통한 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 운반을 위해 개발된 어떠한 시스템도 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다.
화학식(I)의 화합물의 용해도를 돕기 위하여, 적절한 성분, 예로서, 사이클로덱스트린이 조성물에 포함될 수 있다. 적절한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 및 혼합된 에테르(여기에서, 사이클로덱스트린의 무수 글루코오스 유니트중 하나 이상의 하이드록시 그룹이 C1 - 6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예로서, 무작위로 메틸화된 β-CD; 하이드록시C1 - 6알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시-프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1 - 6알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시-에틸; C1 - 6알킬카보닐, 특히 아세틸로 치환된다)이다. 특히 complexants 및/또는 가용화제는 β-CD, 무작위로 메틸화된 β-CD, 2, 6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸 β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시) 프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β -CD)가 주목할만하다.
용어 혼합된 에테르는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹은 상이한 그룹 예를 들면, 하이드록시-프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 언급한다.
평균 분자 치환(M. S.)을 무수 글루코오스 1몰당 평균 알콕시 유니트 갯수 측정갑으로서 사용한다. 평균 치환도(D. S.)는 무수 글루코오스당 치환된 하이드록시의 평균 갯수를 언급한다. M. S. 및 D. S. 값은 다양한 분석 기술, 예를 들면, 핵자기공명(NMR), 질량분광법(MS) 및 적외선 분광법(IR)에 의해 측정할 수 있다. 사용되는 기술에 따라, 경미하게 상이한 값을 하나의 주어진 사이클로덱스트린 유도체에 대하여 수득할 수 있다. 바람직하게, 질량분광법에 의해 측정된 바 M. S.는 0. 125 내지 10 범위이고 D. S.는 0. 125 내지 3 범위이다.
경구 또는 직장 투여용의 다른 적절한 조성물은 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 및 하나 이상의 적절한 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산물로 구성된 입자를 포함한다.
이하 본 명세서에서 사용되는 용어 "고체 분산물"은 활성 성분(들) 및 사이클로덱스트린의 경우, 하나의 성분이 다른 성분 또는 성분들(추가로 일반적으로 본 분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 제형화제, 예를 들면, 가소화제, 방부제등을 포함하는 경우)을 통해 다소 균일하게 분산되어 있는, 적어도 두가지 성분을 포함하는 고체 상태(액상 또는 기체 상태와는 상반됨)의 시스템을 의미한다. 상기 성분의 언급된 분산액이 시스템이 전체적으로 물리화학적으로 균일하거나 균질한 것이거나이거나 열역학에서 정의된 바와 같이 하나의 상으로 구성된 경우, 그러한 고체 분산액을 이하 "고형 용액"으로 명명할 것이다. 고형 용액은 그것중의 성분이 그들이 투여된 유기체에 대하여 일반적으로 용이한 생체이용성을 보이기 때문에 고형 용액이 바람직한 물리적 시스템이다. 이것의 장점은 언급된 고형 용액은 위장즙과 같은 액상 매질과 접촉시 액상 용액을 용이하게 형성할 수 있다는 것으로 설명될 수 있을 것이다. 용해가 용이한 것은 적어도 고형 용액으로부터 성분을 용해시키기 위해 요구되는 에너지가 결정질 또는 미세결정질 고체 상으로부터 성분을 용해시키기 위해 요구되는 것보다 적다는 일부의 사실 때문일 것이다.
용어 "고체 분산물" 은 또한 고형 용액보다 전체적으로 덜 균질인 분산액을 포함한다. 그러한 분산액은 물리화학적으로 전체적으로 균일하지 않거나 하나 이상의 상을 포함한다. 예를 들면, 용어 "고체 분산물"은 또한 무형, 미세결정 또는 결정의 화학식(I)의 화합물, 또는 무형, 미세결정 또는 결정질 수용성 폴리머, 또는 둘 모두가 수용성 폴리머, 또는 화학식(I)의 화합물, 또는 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 및 수용성 폴리머를 포함하는 고형 용액을 포함하는 또다른 상에 다소 균일하게 분산되어 있는 도메인 또는 작은 부분를 갖는 시스템에 관한 것이다. 언급된 도메인은 일부의 물리적 특성으로 뚜렷이 구별되고, 크기가 작으며, 고체 분산물을 통해 균일하고 무작위적으로 분산되어 있는, 고체 분산물내의 부분이다.
고체 분산물을 제조하기 위해 멜트-압출(melt-extrusion), 분무-건조(spray-drying), 동결-건조 및 용액-증발을 포함하는 다양한 기술이 존재하고, 후자의 기술이 바람직하다.
a) 임의로 승온에서 화학식(I)의 화합물 및 수용성 폴리머을 적절한 용매중에 용해시키고:
b) 임의로 진공하에 a)하에서 생성된 용액을 가열하여 용매를 증발시킨다. 또한 용액을 넓은 표면에 부어 박피(thin film)를 형성하고, 그로부터 용매를 증발시킬 수 있다.
분무-건조 기술에서, 두개의 성분을 또한 적절한 용매중에 용해시킨 후 생성된 용액을 분무 건조기의 노즐을 통해 분무시킨 후 승온에서 생성된 소적으로부터 용매를 증발시킨다.
고형 분산물을 제조하는 바람직한 기술은 하기 단계를 포함하는 멜트-압출법이다:
a) 화학식(I)의 화합물 및 적절한 수용성 폴리머를 혼합하고,
b) 임의로 그렇게 수득된 혼합물과 첨가제를 혼화하고,
c) 균질의 멜트를 수득할 때까지 그렇게 수득한 혼화물을 가열하고 배합하고.
d) 하나 이상의 노즐을 통해 그렇게 수득한 멜트를 포싱(forcing)시키고;
e) 멜트가 고형화될 때까지 냉각시킨다.
용어 "멜트" 및 "멜팅"은 광범위하게 해석되어야 한다. 이들 용어는 고체 상내로부터 액체 상태로의 변형을 의미할 뿐 아니라, 유리 상태 또는 고무 상태로의 변화를 언급하며, 이중에서 혼합물의 하나의 성분이 나머지 한 성분에 다소 균일하게 포함될 수 있다. 특별한 경우, 하나의 성분은 용융될 것이고, 나머지 성분(들)은 용융물중에 용해되어 용액을 형성할 것이며, 냉각시 이것은 유리한 용해 특성을 갖는 고형 용액을 형성할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 고체 분산물을 제조한 후, 수득된 생성물을 임의로 밀링 및 시빙(sieving)할 수 있다.
고체 분산물 제품은 600㎛ 미만, 바람직하게 400㎛미만, 가장 바람직하게 125㎛미만의 입자 크기를 갖는 입자로 밀링되거나 그라운드될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이 제조된 입자는 통상의 기술에 의해 약제학적 제제 형태, 예로서 정제 및 캡슐제로 제형화될 수 있다.
본 분야의 기술자는 상기 기재된 고체 분산물을 제조하기 위한 기술의 변수, 예를 들면 가장 적절한 용매, 작업 온도, 사용되는 기기의 종류, 혼합 및 밀링 속도, 분무-건조 속도, 동결 속도, 승화 속도, 멜트-압출에서의 효율 등을 최적화할 수 있음이 이해될 것이다.
입자중 수용성 폴리머는 20℃에서 2%(w/v)의 수용액중에 용해된 경우, 1 내지 5000mPa.s, 더욱 바람직하게는 1 내지 700mPa.s, 가장 바람직하게는 1 내지 100mPa.s의 겉보기 점성을 갖는 폴리머이다. 예를 들면, 수용성 폴리머는 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속 염, 카복시알킬알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스 에스테르, 전분, 펙틴, 키틴 유도체, 디-, 올리고-및 폴리사카라이드 예를 들면, 트레할로스, 그의 알긴산 또는 알칼리 금속 및 암모늄염, 카라기난, 갈락토만난, 트라가칸트, 아가-아가, 아라비아 검, 구아 검 및 크산탄 검, 폴리아크릴산 및 그의 염, 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리비닐알콜 및 폴리비닐피롤리돈의 결합물, 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체를 포함한다. 바람직한 수용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
또한 하나 이상의 사이클로덱스트린은 WO 97/18839에 기술된 바와 같이 상기 언급된 입자의 제조에서 수용성 폴리머로서 사용할 수 있다. 사이클로덱스트린은 본 분야에 공지되어 있는 약제학적으로 허용가능한 비치환 및 치환된 사이클로덱스트린, 더욱 특히 α, β 또는 γ 사이클로덱스트린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체을 포함한다.
상기 기술된 입자를 제조하기 위하여 사용될 수 있는 치환된 사이클로덱스트린은 미국 특허 3, 459, 731 호에 기술된어 있는 폴리에테르를 포함한다. 추가의 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹중 수소가 C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 카복시C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시카보닐C1 - 6알킬로 대체된 예테르 또는 그의 혼합된 에테르이다. 특히 그러한 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹중 수소가 C1 - 4알킬, 하이드록시C2- 4알킬 또는 카복시C1 - 2알킬 또는 더욱 특히 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 카복시메틸 또는 카복시에틸로 대체된 에테르이다.
유용한 것은 예를 들면, β-사이클로덱스트린 에테르, 예로서 [Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p577-578 by M.Nogradi(1984)]에 기재된 디메틸-β-사이클로덱스트린 및 폴리에테르, 예로서 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린이다. 그러한 알킬 에테르은 약 0.125 내지 3, 예를 들면, 0.3 내지 2의 치환도를 갖는 메틸 에테르일 수 있다. 그러한 하이드록시프로필 사이클로덱스트린은 예를 들면 β-사이클로덱스트린 및 프로필렌 옥사이드의 반응으로부터 형성될 수 있고 약 0.125 내지 10, 예로서 약 0.3 내지 3의 MS 값을 가질 수 있다.
또다른 적절한 형태의 사이클로덱스트린은 설포부틸사이클로덱스트린이다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합물 대 수용성 폴리머의 비는 매우 광범위할 수 있다. 예를 들면, 1/100 내지 100/1의 비로 적용될 수 있다. 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 대 사이클로덱스트린의 관심의 대상이 되는 범위는 약 1/10 내지 10/1 범위이다. 더욱 바람직한 비는 약 1/5 내지 5/1 범위이다.
유효한 평균 입자 크기를 1000nm 미만으로 유지시키기 위해 충분한 양으로 그의 표면상에서 흡착된 표면 변형제를 갖는 나노입자 형태의 화학식(I) 또는 (I')의 화합물을 제조하는 것이 용이할 수 있다. 유용한 표면 변형제는 화학식(I) 또는 (I')의 화합물의 표면에 물리적으로 흡착되지만 상기 화합물에 화학적으로 결합하지 않는 것을 포함한다.
적절한 표면 변형제는 바람직하게 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 선택할 수 있다. 그러한 부형제는 다양한 폴리머, 저분자 올리고머, 천염 산물 및 계면 활성제를 포함한다. 바람직한 표면 변형제는 비이온성 및 음이온성 계면 활성제를 포함한다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합물을 제형화하는 또다른 관심의 대상이 되는 방법은 화학식(I) 또는 (I')의 화합물을 친수성 폴리머에 혼입시키고 다수의 작은 비드상에 코팅 필름으로서 이 혼합물을 적용시켜 용이하게 제조될 수 있고 경구 투여용의 약제학적 투여 제제로서 적절한 수득된 약제학적 조성물을 제조하는 것이다.
비드는 중앙, 라운드형 또는 구형의 코어, 친수성 폴리머의 코팅 필름 및 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 및 임의로 실-코팅층을 포함한다.
비드내 코어로서 적절한 물질은 약제학적으로 허용가능하고 적절한 크기와 견고성을 갖는다면 다양하다.상기 물질의 예는 폴리머, 무기 물질, 유기 물질, 및 사카라이드 및 그의 유도체이다.
용이한 투여 및 균일한 투여를 위한 단위 용량 형태로 상술한 약제학적 조성물을 제제화하는 것이 특히 바람직하다. 본 명세서에서 사용되는 단위 용량 형태는 단일 용량으로 적합한 완전히 분리된 단위를 말하여, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련된, 목적하는 치료효과를 나타내기 위해 계산된 활성 성분의 예정된 양을 포함한다. 이같은 단위 용량 형태의 예는 정제(다층정 또는 코팅정을 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 좌제, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁액, 및 이들의 복합체이다.
본 발명의 화합물은 경구적으로 활성 화합물이고, 바람직하게 경구 투여된다.
투여의 정확한 용량과 횟수는 특히 사용된 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물, 특히 치료할 상태, 치료할 상태의 심각성, 나이, 체중, 성별, 질환의 정도, 특정 환자의 일반적 신체적 조건뿐만 아니라 개인이 섭취할 수 있는 다른 약제에 의하며, 이것은 본 발명의 당업자에게 주지이다. 또한 상기 효과적인 1일 용량은 치료할 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물의 의사의 처방의 평가에 의해 감량하거나 증량할 수 있다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합물은 또한 다른 통상의 항-염증성 또는 면역억제제, 예를 들면, 스테로이드, 사이클로옥시게나제-2 저해제, 비-스테로이드-항-염증제, TNF-α 항체, 예를 들면 아세틸 살리실산, 부펙스아마크, 디클로페나크 포타슘, 설린다크, 디클로페나크 소듐, 케토로라크 트로메타몰, 톨메틴, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 티아프로펜산, 플루르비프로펜, 메펜암산, 니플루민산,메클로페나메이트, 인도메타신, 프로글루메타신, 케토프로펜, 나부메톤, 파라세타몰, 피록시캄, 테녹시캄, 니메설리드, 페닐부타존, 트라마돌, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베클라메타손, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시솔론, 셀레콕시브, 로펙코시브, 인플릭시마브, 레플루노미드, 에타네르셉트, CPH 82, 메토트렉세이트, 설파살라진, 항림프구성 이뮤노글로블린, 항흉선 이뮤노글로블린, 아자티오프린, 사이클로스포린, 타크로리무스 물질, 아스코마이신, 라파마이신, 뮤로모나브-CD3와 배합하여 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 및 또다른 항-염증성 또는 면역억제제와의 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물을 의약으로서 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 과다하거나 조절되지 않는 사이토카인 생산과 관련되는 질환의 치료에서 동시, 분리하여 또는 순차적 용도로서의 배합된 의약으로서 (a) 화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 및 (b) 또다른 항-염증성 또는 면역억제성 화합물을 포함하는 제품에 관한 것이다. 상이한 약물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제내 배합할 수 있다.
실시예
실험부
이하, "DMF"는 N, N-디메틸포름아미드,"DIPE"는 디이소프로필 에테르, "THF"는 테트라하이드로푸란을 정의한다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
a) 중간체 1
Figure 112010033113411-pat00032
의 제조
AlCl3(50 g)을 CS2 (250 ml)중 이미다조[1,2-a]피리딘(0.05 mol) 용액에 소량씩 가하였다. 혼합물을 ±40℃으로 가온시켰다. 이어서, CS2 (50 ml)중 클로로아세틸 클로라이드 (0.11 mol)를 적가하고 생성된 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 얼음/에탄올-배쓰상에서 냉각시키고 빙수를 적가하여 분해하였다. CH30H (100 ml)적가하고 반응 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다(진공). 수율: 7.3 g의 중간체 1 (63%).
b) 중간체 2
Figure 112010033113411-pat00033
1-(6-아미노-3-피리디닐) 에타논 하이드로브로마이드(0. 007 mol)를 THF, p. a.(50 ml)/CH30H, p. a. (10 ml)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 교반하였다. N, N, N-트리메틸벤젠아미늄 트리브로마이드 (0.007 mol)를 소량씩 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논/2-프로판올중에 교반하고, 여과하고 건조시켰다. 수율: 1.85 g의 중간체 2 (88. 6%).
실시예 A2
a) 중간체 3
Figure 112010033113411-pat00034
의 제조
에탄올 (30 ml)중 2-브로모-1-(3-피리디닐) 에타논 하이드로브로마이드(0.0030 mol) 및 [3-(트리플루오로메틸) 페닐] 티오우레아(0.0030 mol)의 혼합물을 4시간동안 교반하고 환류시킨 후, 교반시키면서 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 필터 잔류물을 에탄올 이어서 2-프로파논으로 세척하였다. 잔류물을 CH30H/CH2Cl2/ (H20/Na2CO3/NaOAc)에 용해시키고 거의 모든 물질이 용해될 때까지 10분동안 교반하였다. 층을 분리하여다. 수성 상을 CH2Cl2으로 추출하였다 (이어서 남은 고체 물질은 용해시켰다) (x 4). 혼합된 유기층을 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.84 g의 중간체 3 (88%; mp: 204-206℃).
b) 중간체 4
Figure 112010033113411-pat00035
의 제조
THF (50ml)중 1-(3-플루오로페닐) 에타논 (0.0082 mol)을 실온에서 교반하였다. N, N, N-트리메틸벤젠아미늄 트리브로마이드 (0.0082 mol)를 1시간동안 소량씩 가하였다. 형성된 침전물을 여과하고 세척하였다. 여액을 실온에서 교반하였다. [4-플루오로-3-(트리플루오로메틸) 페닐] 티오우레아(0.0082 mol)를 가하였다. 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN (25ml)으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고 건조시켰다. 수율: 1.7g. 이 분획을 CH3CN (25ml)을 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고 건조시켰다. 수율: 1.3g의 중간체 4.
c) 중간체 5
Figure 112010033113411-pat00036
의 제조
메탄올 (50 ml)중 중간체 14 (0.005 mol) (실시예 A8b에 따라 제조), [3 (트리플루오로메틸) 페닐] 티오우레아(0.005 mol) 용액을 14시간동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 1.5 g의 중간체 5.
실시예 A3
a) 중간체 6
Figure 112010033113411-pat00037
의 제조
THF (50ml)중 벤조일 이소티오시아네이트 (0.068 mol) 용액을 THF (150ml)중 4-플루오로-3-메틸-벤젠아민 (0.068 mol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 현탁시키고, 여과하고, 세척하고 건조시켰다 (진공). 수율: 중간체 6.
b) 중간체 7
Figure 112010033113411-pat00038
의 제조
EtOH (500ml)중 중간체 6 (0.055 mol) 및 NaOH 1M (0.06 mol) 혼합물을 1시간동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H20에 현탁시키고, 여과하고, 세척하고 건조시켰다 (진공). 수율: 9.8g의 중간체 7 (97%).
실시예 A4
중간체 8
Figure 112010033113411-pat00039
의 제조
실온에서 THF p. a. (1Oml)중 벤조일 이소티오시아네이트 (0.027 mol) 혼합물을 THF p. a. (80ml)중 6-벤조티아졸아민 (0.027 mol) 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. EtOH (1OOml)을 잔류물에 가하였다. 혼합물을 가온시켰다. NaOH 1M p. a. (0.027 mol)를 적가하였다. 온도를 실온으로 하면서 혼합물을 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 4g. 여액을 를 증발시켰다. 수율: 5g F1. 여액 침전물 및 F1을 혼합하고 물중에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 5g의 중간체 8 (88%).
실시예 A5
a) 중간체 9
Figure 112010033113411-pat00040
의 제조
CH2Cl2 (1000ml)중 이미다조 [1, 2-a] 피리딘 (0.42 mol) 혼합물을 5℃ (얼음/EtOH)을 냉각시켰다. AlCl3 (150g)을 소량씩 가하였다 (온도를 30℃으로 승온시켰다). CH2Cl2 (500ml)중 프로판오일 클로라이드 (0.84 mol) 혼합물을 30분동안 10℃에서 적가하였다. 혼합물을 48시간동안 교반하고 환류시킨 후 냉각시켰다. 얼음/MeOH (1000ml)를 적가하였다. 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논에서 교반하고, 여과하고 40℃에 진공에서 건조시켰다. 수율: 64.79g의 중간체 9 (73%).
b) 중간체 10
Figure 112010033113411-pat00041
의 제조
H20 (50ml)중 HBr 48%를 HOAc (150ml)중 중간체 9 (0.095 mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 70℃으로 가온시켰다. Br2 (0.095 mol)를 적가하였다. 혼합물을 14시간동안 70℃에서 교반한 후 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOH/톨루엔으로 함께 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논에 교반시켰다. 침전물을 여과하고 40℃에 진공에서 건조시켰다. 잔류물 (12.682g)을 환류시키면서 2-프로파논에 교반하였다. 반응 혼합물이 균일하게 될 때까지 EtOH를 가하였다. 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 진공에서 50℃에서 건조시켰다. 수율: 100% of 중간체 10.
실시예 A6
중간체 11
Figure 112010033113411-pat00042
의 제조
N2 대기하의 반응. CH2Cl2, p. a.중 소듐 β-옥소-3-피리딘프로판니트릴 이온 (1-) (0.005 mol) 혼합물을 -70℃에서 교반하였다. CH2Cl2, p. a. (10 ml)중 Br2 (0.005 mol)을 30분동안 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온을 가온시켰다. 혼합물을 20℃에서 밤새도록 교반하였다. CH2Cl2 (100 ml)를 가하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다 (저온에서). 수율: 1 g (91 %)의 중간체 11.
실시예 A7
중간체 12
Figure 112010033113411-pat00043
의 제조
배쓰를 냉각시키면서 테트라하이드로푸란 (125 ml)중 화합물 99 (0.0141 mol) 혼합물을 N2하에 이소프로판올/CO2상에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (100 ml)를 가하고 온도가 -78℃이 될 때까지 계속하여 교반하였다. nBuLi를 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 적어도 1시간동안 -78℃에서 추가로 교반한 후 DMF (1 lml)를 적가하였다. 첨가한 후, 추가의 1시간동안 계속하여 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -15℃에 도달하게 하고 100 ml의 HCI 1N + 100 ml의 빙수를 적가하였다. 첨가한 후, 30분동안 계속 교반한 후 500 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. pH가 대략 9에 도달할 때까지 K2CO3를 분리된 수층에 가하고 혼합물을 다시 100 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고 (MgS04), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 50 ml의 끓는 아세토니트릴/CH2Cl2 3/1중에서 교반하였다. 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고 50℃에서 건조시켰다 (진공). 수율: 3.08g의 중간체 12.
실시예 A8
a) 중간체 13
Figure 112010033113411-pat00044
의 제조
Figure 112010033113411-pat00045
(0.14 mol) 및 HCl 12 N (240 ml)를 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 얼음/CH2Cl2에 용해시켰다. 혼합물을 Na2CO3로 알칼리화시켰다. 유기층을 분리하고, H20로 세척하고, 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 Si02 상에서 정제하였다(용리제:CH2Cl2/CH30H). 원하는 분획을 증발시켰다. 수율: 15 g의 중간체 13.
b) 중간체 14
Figure 112010033113411-pat00046
Br2 (0.08 mol)를 중간체 13 (15 g) 및 아세트산(60 ml) 혼합물에 적가하고밤새도록 실온에서 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 14g의 중간체 14.
실시예 A9
중간체 15
Figure 112010033113411-pat00047
의 제조
티오펜 용액(0.1 ml) 및 메탄올 (50 ml)중 화합물 93 (0.00122 mol) 및 1-t-부톡시카보닐-4-피페리디논 (0.3 g) 용액을 Pd/C 10% (0. 1g)상에서 H2 (1당량)으로 수소화하였다. 촉매를 여과하였다. 여액을 증발시키고 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 96/4를 사용하여 정제하였다.원하는 분획을 결합하고 증발시켰다. 고체를 10 ml의 디이소프로필 에테르로부터 결정화하고, 여과하고, 세척하고 50℃에서 건조시켰다(진공). 수율: 0.276 g의 중간체 15.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B 1
a) 화합물 1
Figure 112010033113411-pat00048
의 제조
중간체 3 (0.016 mol)을 DMF (40ml)에 용해시키고, 5℃으로 냉각시킨 후 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1, 4-디아조니아바이사이클로 [2.2. 2] 옥탄 비스 [테트라플루오로보레이트 (1-)](=SelectfluorR)(0.017 mol)을 1 분량 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 실온으로 서서히 가온시키고 추가로 24시간동안 교반하였다. 신속하게 교반하고 냉각시키면서 NH3/MeOH-용액 및 H20을 가하고 혼합물을 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 H20 (100ml)에 붓고, 여과하고 H20로 세척하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: THF/헥산 20/80)하였다. 산물 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켰다(24시간동안, 20℃ 진공). 수율: 2.19g의 화합물 1 (40%; mp 208-210℃).
b) 화합물 2
Figure 112010033113411-pat00049
의 제조
중간체 3 (0.0026 mol)을 DMF (10 ml)에 용해시킨 후 0℃으로 냉각시켰다. 1-클로로-2, 5-피롤리딘디온 (0.0026 mol)을 원 샷 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 + Na2CO3 (용액)하에 연마하고, 여과하고, 물, CH3CN으로 세척한 후 에탄올(150 ml)에 용해시켰다. 용액을 여과하고 여액을 HCl/2-프로판올로 산성화하였다(pH = 1). 용매를 증발시켰다. 수율: 0.30 g의 화합물 2 (29%).
5-브로모 유도체, 예로서 화합물 99을 제조하기 위하여, 1-브로모-2, 5-피롤리딘디온을 사용할 수 있다.
c) 화합물 3
Figure 112010033113411-pat00050
의 제조
DMF (50ml)중
Figure 112010033113411-pat00051
(0. 03 mol, Br을 포함하는 조 잔류물) (A2a에 따라 제조)을 용해될 때까지 교반하였다. SelectfluorR(0.003 mol)을 소량씩 가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 톨루엔과 공증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 1.2g. 여액을 실리카겔상에서 칼럼 크로마노그래피하여 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/MeOH 98/2; 90/10). 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로부터 재결정하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.34g. 이 분획을 밤새도록 건조시켰다(80-90℃; 진공). 수율: 0.3g의 화합물 3.
실시예 B2
a) 화합물 5
Figure 112010033113411-pat00052
의 제조
THF (200ml)중 1-(3-피리디닐)-1, 3-부탄디온 (0.01 mol)을 교반하였다. N, N, N-트리메틸벤젠아미늄 트리브로마이드 (0.01 mol)를 20℃에서 소량씩 가하였다. 혼합물을 45분동안 교반하였다. EtOH (100ml)을 가하고 혼합물을 15분동안 교반하였다. [3-(트리플루오로메틸) 페닐] 티오우레아 (0.01 mol)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 밤새도록 교반한 후; 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.6g. 여액 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 1. 5g의 화합물 5 (34%).
b) 화합물 6
Figure 112010033113411-pat00053
의 제조
EtOH (50ml)중 2-브로모-1-(3-피리디닐)-1-프로파논 하이드로브로마이드 (0.005 mol) 및 [3-(트리플루오로) 페닐] 티오우레아 (0.005 mol) 혼합물을 8시간동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하고 EtOH 및 2-프로파논으로 세척한 후 건조시켰다(60℃ 진공, 16시간동안). 수율: 1.52g의 화합물 6 (73%).
c) 화합물 7
Figure 112010033113411-pat00054
의 제조
에탄올 (150 ml)중 중간체 11 (0.007 mol) 및 (4-플루오로페닐) 티오우레아 (0.008 mol) 혼합물을 4시간동안 교반하고 환류시킨 후 밤새도록 20℃에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 0.8 g의 화합물 7 (30%).
d-1) 화합물 8
Figure 112010033113411-pat00055
의 제조
CH2Cl2, p. a. (100 ml)중 소듐 β-옥소-3-피리딘프로판니트릴 이온(1-)(0.029 mol) -60℃에서 교반하였다. CH2Cl2, p. a. (20 ml)중 Br2 (0.029 mol) 용액을 -60℃에서 소량씩 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. CH2Cl2, p. a.(50 ml)중 (4-플루오로페닐) 티오우레아 (0.029 mol)를 가하였다. 에탄올 (100 ml)을 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 교반하고, 여과하고, NH40H에 교반하고, 여과하고 건조시켰다. 수율: 4.2 g의 화합물 8.
d-2) 화합물 96
Figure 112010033113411-pat00056
N2 대기하에 소듐 β-옥소-3-피리딘프로판니트릴 이온(1-) (0.088 mol) 및 테트라하이드로푸란 (250 ml)의 교반 혼합물에 페닐 트리메틸 암모늄 트리브로마이드 ((0. 088 mol)을 소량씩 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 추가로 교반하였다. (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐) 티오우레아 (0.084 mol) 을 가한 후 에탄올 (100 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 추가로 교반하고, 3시간동안 환류시키고 실온에서 16시간동안 추가로 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (150 ml)을 가하고 1시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고 잔류물을 테트라하이드로푸란로 세척하였다. 잔류물을 끓는 아세토니트릴 (75 ml)/H20 (100 ml)/NaHC03 포화 수용액 (50 ml)을 30분동안 교반하였다. 혼합물을 35℃에서 여과하고 잔류물을 아세토니트릴-H20 (1/2), H20, 에탄올 및 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 잔류물을 60℃에서 건조시켰다(진공). 수율: 11,74 g의 화합물 96.
실시예 B3
화합물 9
Figure 112010033113411-pat00057
의 제조
CH3CN (25ml)중
Figure 112010033113411-pat00058
(중간체 5 ; A2. c에 따라 제조) (0. 0025 mol), N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드 (0.003 mol) 및 NaHCO3 (0.01 mol) 혼합물을 밤새도로 50℃에서 교반하였다. 추가의 N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드 (0.012 mol) 및 NaHC03 (0.0125 mol)을 가하고 혼합물을 70℃에서 48시간동안 (압력 튜브에서) 교반하였다. 혼합물을 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 H20로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/MeOH 98/2). 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디PE하에 연마하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: O. 1g의 화합물 9.
실시예 B4
화합물 10
Figure 112010033113411-pat00059
의 제조
H2SO4/H20 90/10 (50 ml)을 반응 플라스크에서 교반하였다. 이어서, 화합물 84 (B2. c에 따라 제조) (0.0082 mol)를 20℃에서 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 70℃으로 가열한 후 밤새도록 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 재가열하고 1시간동안 70℃에서, 3시간동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 이 혼합물을 NH4OH (진한)으로 알칼리화시키고 밤새도록 방치하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고 건조시켰다. 잔류물을 DMF/메탄올로 결정화하고, 여과하고 건조시켰다. 수율: 1.5 g의 화합물 10.
실시예 B5
화합물 11
Figure 112010033113411-pat00060
의 제조
NH3/CH30H (150 ml) 및 THF (50 ml)중 화합물 8 (B2. d에 따라 제조) (0.014 mol)의 혼합물을 14℃에서 Raney Nickel (촉매량)로 수소화하였다. H2 (2 당량) 흡수한 후, 촉매를 여과하고 및 여액을 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에서 교반하고, 여과하고 건조시켰다. 수율: 2.8 g. 이 분획중 일부(0.5 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마노그래피하여 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH30H 97/3). 산물 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켰다. 수율: 0.4 g의 화합물 11.
실시예 B6
화합물 13
Figure 112010033113411-pat00061
의 제조
LiAlH4 (0.007 mol)을 THF (100ml)에 현탁시키고 실온에서 교반하였다. 화합물 12 (B2. a에 따라 제조) (0.0034 mol)를 가하고 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. H20 (5ml)를 적가하였다. NaOH (1N ; 10ml)를 적가하였다. H20 (50ml)적가하였다. 혼합물을 디칼라이트상에서 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 H20에 용해시켰다. 분리된 층을 H20로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마노그래피하여 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/MeOH 99/1). 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 연마하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: O.1g의 화합물 13.
실시예 B7
화합물 14
Figure 112010033113411-pat00062
의 제조
NaBH4 (0.015 mol)를 30분동안 20℃에서 메탄올 (100 ml)중 화합물 5 (B2. a에 따라 제조) (0.0034 mol)의 혼합물에 서서히 가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 추가의 NaBH4 (0.5 g)를 20℃에서 적가하였다. 다시 혼합물을 밤새도록 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켰다. 수율: 1.6 g의 화합물 15.
실시예 B8
a) 화합물 89
Figure 112010033113411-pat00063
의 제조
화합물 93 (0.2g ; 0.0005 mol), 1-메틸-4-피페리디논 (O. lg), Pd/C 10% (O.1g), 티오펜 용액 (0.1 ml) 및 메탄올 (50 ml)의 혼합물을 7일동안 실온에서 H2 (0.0005 mol)하에 교반하였다. 1-메틸-4-피페리디논을 수회 가하였다. 촉매를 여과하고, 잔류물을 실리카겔상에서 여과하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H/CH30H-NH3 95/5/0 내지 90/10/0 to 90/5/0). 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H-NH3 95/5). 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다 및 잔류물을 건조시켰다. 수율: 0.044g의 화합물 89.
b) 화합물 90 및 화합물 91
Figure 112010033113411-pat00064
Figure 112010033113411-pat00065
의 제조
화합물 93 (0. 5g ; 0.00135 mol), 파라폼(0.85g), Pd/C 10% (0.9g), 티오펜 용액 (1 ml) 및 메탄올 (50 ml)의 혼합물을 실온에서 H2 (0.0027 mol)하에 교반하였다. 24시간 후 촉매를 여과하고 및 여액을 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제 : CH2Cl2/CH30H-NH3 : 98/2 내지 95/5). 두개의 분획 (F1, F2)을 회수하였다. F1의 용매를 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 교반하고, 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.069g의 화합물 90. F2의 용매를 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 교반하고, 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.023g의 화합물 91.
실시예 B9
화합물 100 및 화합물 101
Figure 112010033113411-pat00066
Figure 112010033113411-pat00067
의 제조
메탄올 (50 ml)중 중간체 12 (0.000 8 mol) 및 모르폴린(0. 006 mol) 혼합물을 실온에서 4일동안 촉매로서 Pt/C 5%를 사용하여 수소화하였다. H2 (1 당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고 및 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마노그래피하여 정제하여(용리제: CH2Cl2/MeOH 95/5) 두개의 분획을 수득하였다. 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 잔류물 I 및 II을 수득하였다. 잔류물 I을 디이소프로필 에테르에 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율 0.079 g의 화합물 100. 잔류물 II를 건조시켰다. 수율: 0.056 g의 화합물 101.
실시예 B 10
화합물 88
Figure 112010033113411-pat00068
의 제조
이소프로판올 (10 ml)중 중간체 15 (0.0005 mol) 교반 용액에 이소프로판올 (2 ml)중 HCl 6 N을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3 1/2시간동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 10 ml의 NaHC03 포화 수용액 + 5 ml의 H20중에 1시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, H20로 세척하고 50℃에서 건조시켰다. 수율: 0.170 g의 화합물 88.
표 1은 상기 실시예(실시에 번호)중 하나에 따라 제조된 화학식(I)의 화합물을 열거한다.
표 1 :
Figure 112010033113411-pat00069
Figure 112010033113411-pat00070
Figure 112010033113411-pat00071
Figure 112010033113411-pat00072
Figure 112010033113411-pat00073
Figure 112010033113411-pat00074

표 2는 상기 실험부에서 제조된 화합물에 대한 탄소(C), 수소(H), 및 질소(N)에 대한 실험(실험치) 및 이론(이론치) 원소 분석값을 열거한다.
표 2
Figure 112010033113411-pat00075
화합물 46 및 100에 대한 NMR 스펙트럽 해독
화합물 46:
Figure 112010033113411-pat00076
화합물 100:
Figure 112010033113411-pat00077
C. 약물학적 실시예
실시예 C. 1 : 시험관내에서의 인간 혈액중 TNF -α 생산 저해
인간의 전체 혈액 자극
건강한 남성 기증자로부터 말초 혈액을 헤파린 첨가된(12. 5 U 헤파린/ml) 주사기내로 뽑아냈다. 혈액 샘플을 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신으로 보충된 RMPI 1640 배지(Life Technologies, Belgium)에서 3배 희석하고 300 ㎕ 분획을 24-웰 멀티디스크 플레이트(Nunc, Roskilde, Denmark)에 분배하였다. 혈액 샘플을 최종 농도 100 ng/ml의 100㎕의 리포폴리사카라이드를 가하여 자극시키기 앞서 100㎕의 약물 용매(최종 농도 0. 02%의 RPMI 1640중 디메틸설폭사이드) 또는 100㎕의 적절한 투여량의 시험 화합물과 함께 습윤화된 6% CO2 대기하에서 먼저 인큐베이션시켰다(60분동안 at 37℃). 6시간 후, 무세포 상층액 용액을 원심분리하여 회수하고 TNF-α의 유무를 시험할 때까지 -20℃에 저장하였다.
실시예 C. 2 : 시험관내에서의 인간 혈액중 IL -12 p40 생산 저해
인간의 전체 혈액 자극
건강한 남성 기증자로부터 말초 혈액을 헤파린 첨가된(12. 5 U 헤파린/ml) 주사기내로 뽑아냈다. 혈액 샘플을 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신으로 보충된 RMPI 1640 배지(Life Technologies, Belgium)에서 3배 희석하고 300 ㎕ 분획을 24-웰 멀티디스크 플레이트(Nunc, Roskilde, Denmark)에 분배하였다. 혈액 샘플을 최종 농도 100 ng/ml의 100㎕의 리포폴리사카라이드를 가하여 자극시키기 앞서 100㎕의 약물 용매(최종 농도 0. 02%의 RPMI 1640중 디메틸설폭사이드) 또는 100㎕의 적절한 투여량의 시험 화합물과 함께 습윤화된 6% CO2 대기하에서 먼저 인큐베이션시켰다(60분동안 37℃). 24시간 후, 무세포 상층액 용액을 원심분리하여 회수하고 IL-12p40의 유무를 시험할 때까지 -20℃에 저장하였다.
실시예 C. 3 : 사이토카인 측정
Van Wauwe et al.(1996, Inflamm Res, 45, 357-363)에 기술된 바와 같인 샌\드위치 ELISA에 의해 사이토카인 단백질 농도를 측정하였다. R & D Systems(Abingdon, United Kingdom)로부터 인간 사이토타인에 대한 포획 항체로서 사용되는 뮤린 모노클로날을 수득하고 TNF-α 및 IL-12에 대하여 각각 MAB210 및 MAB61로 코딩하였다. 인간 사이토카인을 검출하기 위하여 사용되는 바이오틴화된 염소 폴리클로날 항체를 R & D Systems(BAF210, BAF219)로부터 입수하였다. R & D Systems에 의해 공급된 재조합 사이토카인을 사용하여 표준 곡선으로부터 사이토카인 수준을 산출하였다.
표 3은 본 발명의 화합물에 대한 시험 투여량 1×10-6, 1×10-7 또는 1×10- 8 에서의 TNF-α 및 IL-12 생산의 저해율(%)을 열거한다.
표 3
Figure 112010033113411-pat00078

Claims (4)

  1. 하기 화학식(I')의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체를 포함하는, TNF-α(종양 괴사 인자-알파) 또는 IL-12(인터루킨 12)을 통해 매개된 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
    Figure 112010033113411-pat00079

    상기 식에서,
    Z는 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카보닐; 아미노카보닐; 하이드록시, 카복실, 시아노, 아미노, 피페리디닐로 치환된 아미노, C1 - 4알킬로 치환된 피페리디닐로 치환된 아미노, 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노-S(=0)2-; 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노-S(=O)2; 또는 -C(=N-Rx)NRyRz이고;
    Rx는 수소, C1 - 6알킬, 시아노, 니트로 또는 -S(=O)2-NH2이고;
    Ry는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐이고;
    RZ는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    Q는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 또는 이미다조피리딜(여기에서, 각 환은 비치환되거나, 할로, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬티오 및 1-메틸-2-이미다졸릴로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환된다)이고;
    L은 3-할로페닐 또는 3-시아노페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, Q는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 또는 이미다조피리딜(여기에서, 각 환은 비치환되거나, 할로, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시 및 C1 - 6알킬티오로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된다)이고; Z는 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카보닐; 아미노카보닐; 하이드록시, 카복실, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐로 치환된 C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; C1 - 6알킬옥시카보닐; C1 - 6알킬카보닐옥시; 아미노-S(=O)2-; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노-S(=O)2; 또는 -C(=N-Rx)NRyRz(여기서 Rx, Ry 및 Rz는 제 1항에 정의된 바와 같다)인 약제학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, Z가 할로; C1 - 6알킬; 아미노로 치환된 C1 - 6알킬; 하이드록시로 치환된 C1 - 6알킬; 4-피페리디닐아미노메틸; 또는 1-메틸-4-피페리디닐아미노메틸인 약제학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 류마티스 관절염, 크론 병, 염증성 장질환, 결장염, 건선 및 다발경화증으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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