JPH07149745A - 新規な２−アミノチアゾール誘導体 - Google Patents
新規な２−アミノチアゾール誘導体Info
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- JPH07149745A JPH07149745A JP34105993A JP34105993A JPH07149745A JP H07149745 A JPH07149745 A JP H07149745A JP 34105993 A JP34105993 A JP 34105993A JP 34105993 A JP34105993 A JP 34105993A JP H07149745 A JPH07149745 A JP H07149745A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】４位および（または）５位にｐ−ピバロイルオ
キシフェニル基を有することを特徴とする２−アミノチ
アゾール化合物の提供。 【構成】一般式（Ｉ）で表される２−アミノチアゾール
誘導体又はその塩類、及び当該化合物又はその塩類を有
効成分として含有するエラスターゼ阻害剤。 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｐ−ピバロイルオキシフェ
ニル基、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フ
ェニル基、ベンジル基、等を表わす。ただし、いずれか
一方はＰ−ピバロイルオキシフェニル基である。Ｒ３お
よびＲ４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルキル
スルホニル基、等を表わす。また、両者は結合して環状
アミノ基を形成してもよい〕
キシフェニル基を有することを特徴とする２−アミノチ
アゾール化合物の提供。 【構成】一般式（Ｉ）で表される２−アミノチアゾール
誘導体又はその塩類、及び当該化合物又はその塩類を有
効成分として含有するエラスターゼ阻害剤。 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｐ−ピバロイルオキシフェ
ニル基、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フ
ェニル基、ベンジル基、等を表わす。ただし、いずれか
一方はＰ−ピバロイルオキシフェニル基である。Ｒ３お
よびＲ４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルキル
スルホニル基、等を表わす。また、両者は結合して環状
アミノ基を形成してもよい〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、セリンプロテアーゼ阻
害作用、特にエラスターゼ阻害作用を有する医薬品の用
途に有用な新規２−アミノチアゾール誘導体に関する。
害作用、特にエラスターゼ阻害作用を有する医薬品の用
途に有用な新規２−アミノチアゾール誘導体に関する。
【０００２】
【背景技術】好中球から放出されるエラスターゼは細胞
外空間に到達すると、セリン酵素に共通の阻害因子、α
１−プロテナーゼインヒビターにより通常急速に捕捉さ
れ不活性化される。しかし酵素−阻害因子系のバランス
が崩れた場合、エラスターゼによる結合組織破壊を生
じ、重大な病理学的状態、例えばリウマチ様関節炎、気
腫、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、敗血
症、ショック、歯周炎、脊推炎、乾癬、アテローム性動
脈硬化、腎臓及び肝臓の不全を発生させる。
外空間に到達すると、セリン酵素に共通の阻害因子、α
１−プロテナーゼインヒビターにより通常急速に捕捉さ
れ不活性化される。しかし酵素−阻害因子系のバランス
が崩れた場合、エラスターゼによる結合組織破壊を生
じ、重大な病理学的状態、例えばリウマチ様関節炎、気
腫、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、敗血
症、ショック、歯周炎、脊推炎、乾癬、アテローム性動
脈硬化、腎臓及び肝臓の不全を発生させる。
【０００３】本発明は、かかるエラスターゼの作用に起
因する組織破壊及び種々の炎症または変性の症状を抑制
するのに有用な新規チアゾール誘導体を提供するもので
ある。
因する組織破壊及び種々の炎症または変性の症状を抑制
するのに有用な新規チアゾール誘導体を提供するもので
ある。
【０００４】
【発明の開示】本発明により下記一般式（Ｉ）で表わさ
れる新規な２−アミノチアゾール誘導体が提供される。
れる新規な２−アミノチアゾール誘導体が提供される。
【化３】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、ｐ−ピバロイル
オキシフェニル基、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置
換ベンジル基、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は水素
原子、低級アルキル基、ベンジル基又は置換ベンジル基
である）を表わす。ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくと
も一方はｐ−ピバロイルオキシフェニル基であるものと
する。Ｒ３およびＲ４は、同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ハロ
低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基また
は置換フェニルスルホニル基、アミジノ基、−ＣＯ−Ｒ
６｛式中、Ｒ６は、低級アルキル基、フェニル基または
置換フェニル基、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（式中、ｍ
は１〜５の整数）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ７（式
中、ｎは１〜５の整数、Ｒ７は、水素原子、ｔｅｒｔ．
−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
を示す）｝及び−（ＣＨ２）Ｑ−Ｒ８（式中、Ｑは０〜
５の整数、Ｒ８は、低級アルコキシ基、フェニル基また
は置換フェニル基、ピリジル基または置換ピリジル基、
環状アミノ基を示す）またはＲ３及びＲ４は、両者が結
合して環状アミノ基を形成していてもよい〕
オキシフェニル基、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置
換ベンジル基、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は水素
原子、低級アルキル基、ベンジル基又は置換ベンジル基
である）を表わす。ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくと
も一方はｐ−ピバロイルオキシフェニル基であるものと
する。Ｒ３およびＲ４は、同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ハロ
低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基また
は置換フェニルスルホニル基、アミジノ基、−ＣＯ−Ｒ
６｛式中、Ｒ６は、低級アルキル基、フェニル基または
置換フェニル基、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（式中、ｍ
は１〜５の整数）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ７（式
中、ｎは１〜５の整数、Ｒ７は、水素原子、ｔｅｒｔ．
−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
を示す）｝及び−（ＣＨ２）Ｑ−Ｒ８（式中、Ｑは０〜
５の整数、Ｒ８は、低級アルコキシ基、フェニル基また
は置換フェニル基、ピリジル基または置換ピリジル基、
環状アミノ基を示す）またはＲ３及びＲ４は、両者が結
合して環状アミノ基を形成していてもよい〕
【０００５】以下に本発明につき、さらに詳細に説明す
る。上記一般式（Ｉ）においてハロゲン原子とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、低級
アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ．
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の炭素数１〜
６個のアルキル基である。また、シクロアルキル基とし
ては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７個のシクロアルキ
ル基があげられ、低級アルキルスルホニル基としては、
メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニル基等の炭素数１〜６のアルキル
スルホニル基があげられ、ハロ低級アルキルスルホニル
基としては、１個あるいは複数個のハロゲン原子で置換
された低級アルキルスルホニル基があげられ、低級アル
コキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ．−ブトキシ等の炭素数２〜６個のアルコキシ基で
ある。また、環状アミノ基としては、ピペリジノ、ピロ
リジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペコリノ等の窒素
原子または酸素原子を含有する５員または６員の環状ア
ミノ基（この基は、ハロゲン原子、低級アルキル基等に
よって置換されていてもよい）があげられ、置換フェニ
ル、置換ベンジル、置換ピリジル基及び置換フェニルス
ルホニル基における置換基としては、低級アルキル基、
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、フェニル基、トリフ
ルオロメチル基、低級アルコキシ基、１個あるいは複数
個のハロゲン原子で置換されたハロ低級アルコキシ基、
メチルスルフェニル、エチルスルフェニル、ｎ−プロピ
ルスルフェニル、ｉｓｏ−プロピルスルフェニル、ｎ−
ブチルスルフェニル、ｔｅｒｔ．−ブチルスルフェニル
等の炭素数１〜６個の低級アルキルスルフェニル基、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミ
ノ、ジｎ−ブチルアミノ等の炭素数１〜６個のジ低級ア
ルキルアミノ基、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ、ｉｓｏ−ブチリルアミノ、バレリ
ルアミノ、ピバロイルアミノ等の炭素数２〜６の低級ア
ルカノイルアミノ基、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ
５（式中、Ｒ５は前記と同じ意味を表わす）があげられ
る。
る。上記一般式（Ｉ）においてハロゲン原子とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、低級
アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ．
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の炭素数１〜
６個のアルキル基である。また、シクロアルキル基とし
ては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７個のシクロアルキ
ル基があげられ、低級アルキルスルホニル基としては、
メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニル基等の炭素数１〜６のアルキル
スルホニル基があげられ、ハロ低級アルキルスルホニル
基としては、１個あるいは複数個のハロゲン原子で置換
された低級アルキルスルホニル基があげられ、低級アル
コキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ．−ブトキシ等の炭素数２〜６個のアルコキシ基で
ある。また、環状アミノ基としては、ピペリジノ、ピロ
リジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペコリノ等の窒素
原子または酸素原子を含有する５員または６員の環状ア
ミノ基（この基は、ハロゲン原子、低級アルキル基等に
よって置換されていてもよい）があげられ、置換フェニ
ル、置換ベンジル、置換ピリジル基及び置換フェニルス
ルホニル基における置換基としては、低級アルキル基、
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、フェニル基、トリフ
ルオロメチル基、低級アルコキシ基、１個あるいは複数
個のハロゲン原子で置換されたハロ低級アルコキシ基、
メチルスルフェニル、エチルスルフェニル、ｎ−プロピ
ルスルフェニル、ｉｓｏ−プロピルスルフェニル、ｎ−
ブチルスルフェニル、ｔｅｒｔ．−ブチルスルフェニル
等の炭素数１〜６個の低級アルキルスルフェニル基、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミ
ノ、ジｎ−ブチルアミノ等の炭素数１〜６個のジ低級ア
ルキルアミノ基、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ、ｉｓｏ−ブチリルアミノ、バレリ
ルアミノ、ピバロイルアミノ等の炭素数２〜６の低級ア
ルカノイルアミノ基、−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ
５（式中、Ｒ５は前記と同じ意味を表わす）があげられ
る。
【０００６】また、本発明に係る式（Ｉ）で表わされる
新規な２−アミノチアゾール誘導体の塩類は、塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸等の無機酸及びマレイン酸、フマル
酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、乳酸、クエン酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸等の有機
酸との塩、あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩
及びトリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、トリエ
タノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機
塩である。
新規な２−アミノチアゾール誘導体の塩類は、塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸等の無機酸及びマレイン酸、フマル
酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、乳酸、クエン酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸等の有機
酸との塩、あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩
及びトリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、トリエ
タノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機
塩である。
【０００７】一般式（Ｉ）で示される化合物、あるいは
その塩類を医薬として用いる場合、そのままもしくは公
知の賦形剤と共に錠剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、軟
膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、エアゾール
剤、口腔剤、硬膏剤、シップ剤、点眼剤等、適宜の薬剤
剤形として、通常、全身的にあるいは局所的に、経口的
にまたは非経口的に投与することができる。投与量は、
対象の症状、被投与者の年令、性別等に応じて適宜決定
されるが、通常成人に対して経口投与する場合、式
（Ｉ）の化合物あるいはその塩類を１回の投与量として
１０〜５００ｍｇ程度を１日約１〜数回程度投与するの
が好ましい。
その塩類を医薬として用いる場合、そのままもしくは公
知の賦形剤と共に錠剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、軟
膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、エアゾール
剤、口腔剤、硬膏剤、シップ剤、点眼剤等、適宜の薬剤
剤形として、通常、全身的にあるいは局所的に、経口的
にまたは非経口的に投与することができる。投与量は、
対象の症状、被投与者の年令、性別等に応じて適宜決定
されるが、通常成人に対して経口投与する場合、式
（Ｉ）の化合物あるいはその塩類を１回の投与量として
１０〜５００ｍｇ程度を１日約１〜数回程度投与するの
が好ましい。
【０００８】次に本発明化合物の製造法について述べ
る。本発明の化合物は、以下に例示する方法によって収
率よく得ることができるが、製造法はこれらの例に限定
されない。
る。本発明の化合物は、以下に例示する方法によって収
率よく得ることができるが、製造法はこれらの例に限定
されない。
【０００９】
製造法１
【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、前述の意味を有す
る。Ｈａｌはハロゲン原子を意味する）
る。Ｈａｌはハロゲン原子を意味する）
【００１０】一般式（ＩＩ）で表される化合物と、一般
式（ＩＩＩ）で表される化合物を適当な溶媒中で室温下
あるいは加熱下に混合することにより、一般式（Ｉ）で
表される化合物を製造することができる。反応溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒド
ロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等が用いられるが、これらに限定されない。
式（ＩＩＩ）で表される化合物を適当な溶媒中で室温下
あるいは加熱下に混合することにより、一般式（Ｉ）で
表される化合物を製造することができる。反応溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒド
ロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等が用いられるが、これらに限定されない。
【００１１】製造法２
【化５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、前述の意味を有
し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を意味する）
し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を意味する）
【００１２】一般式（Ｉａ）で表される化合物と、一般
式（ＩＶ）で表される化合物または（Ｖ）で表される化
合物を無溶媒でまたは適当な溶媒中で、塩基触媒の存在
下で、冷却下あるいは室温下あるいは加熱下に反応させ
ることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造す
ることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセテトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等上記の反応に関与しな
い有機溶媒が用いられる。また、塩基触媒としては、ピ
リジン、コリジン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロ
ピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン等の脱酸反応を促
進する塩基性物質が用いられるが、これらに限定されな
い。上記製造法で用いた一般式（Ｉａ）、（ＩＩ）〜
（Ｖ）で示される各化合物は公知の反応の組み合わせ
（特開昭６４−４０４７４号公報等）によって製造する
ことができる。
式（ＩＶ）で表される化合物または（Ｖ）で表される化
合物を無溶媒でまたは適当な溶媒中で、塩基触媒の存在
下で、冷却下あるいは室温下あるいは加熱下に反応させ
ることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造す
ることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセテトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等上記の反応に関与しな
い有機溶媒が用いられる。また、塩基触媒としては、ピ
リジン、コリジン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロ
ピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン等の脱酸反応を促
進する塩基性物質が用いられるが、これらに限定されな
い。上記製造法で用いた一般式（Ｉａ）、（ＩＩ）〜
（Ｖ）で示される各化合物は公知の反応の組み合わせ
（特開昭６４−４０４７４号公報等）によって製造する
ことができる。
【００１３】
【実施例】以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説
明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。 実施例１ α−ブロモ−（ｐ−ピバロイルオキシ）プロピオフェノ
ン（１．００ｇ）およびＮ−（２−メトキシフェニル）
チオ尿素（０．７０ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中に
加え、次いで２時間還流を行った。反応溶媒を減圧濃縮
し、１０％ＮａＨＣＯ３を加え、生成物を酢酸エチルで
抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、生じた結晶をろ取し、エー
テル−石油エーテルから再結晶することにより、２−
（２−メトキシフェニル）アミノ−５−メチル−４−
（４−ピバロイルオキシフェニル）チアゾール（０．７
９ｇ）を得た。融点は、１１２〜１１４℃であった。 ＩＲ：２９６７，１７４２，１５６９，１５０１，１１
２７ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：３９６（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓとして） 計算値 Ｃ：６６．６４ Ｈ：６．１０ Ｎ：７．０７ 実測値 Ｃ：６６．７６ Ｈ：６．１６ Ｎ：７．１４
明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。 実施例１ α−ブロモ−（ｐ−ピバロイルオキシ）プロピオフェノ
ン（１．００ｇ）およびＮ−（２−メトキシフェニル）
チオ尿素（０．７０ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中に
加え、次いで２時間還流を行った。反応溶媒を減圧濃縮
し、１０％ＮａＨＣＯ３を加え、生成物を酢酸エチルで
抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、生じた結晶をろ取し、エー
テル−石油エーテルから再結晶することにより、２−
（２−メトキシフェニル）アミノ−５−メチル−４−
（４−ピバロイルオキシフェニル）チアゾール（０．７
９ｇ）を得た。融点は、１１２〜１１４℃であった。 ＩＲ：２９６７，１７４２，１５６９，１５０１，１１
２７ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：３９６（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓとして） 計算値 Ｃ：６６．６４ Ｈ：６．１０ Ｎ：７．０７ 実測値 Ｃ：６６．７６ Ｈ：６．１６ Ｎ：７．１４
【００１４】実施例２ α−ブロモ−（ｐ−ピバロイルオキシ）プロピオフェノ
ン（０．５０ｇ）およびＮ−（３−モルホリノプロピ
ル）チオ尿素（０．３５ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）
中に加え、次いで１時間還流を行った。反応溶媒を減圧
濃縮し、１０％ＮａＯＨを加え、生成物を酢酸エチルで
抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、生じた結晶をろ取し、イソ
プロピルエーテルから再結晶することにより、５−メチ
ル−２−（３−モルホリノプロピル）アミノ−４−（４
−ピバロイルオキシフェニル）チアゾール（０．３４
ｇ）を得た。融点は、１２５〜１２６℃であった。また
そのメタンスルホン酸塩の融点は、１６８〜１６９℃で
あった。 ＩＲ：２９６２，１７４４，１５８４，１１９９，１１
２２ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４１７（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓとして） 計算値 Ｃ：６３．２８ Ｈ：７．４８ Ｎ：１０．０
６ 実測値 Ｃ：６３．３５ Ｈ：７．６９ Ｎ：１０．１
３
ン（０．５０ｇ）およびＮ−（３−モルホリノプロピ
ル）チオ尿素（０．３５ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）
中に加え、次いで１時間還流を行った。反応溶媒を減圧
濃縮し、１０％ＮａＯＨを加え、生成物を酢酸エチルで
抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、生じた結晶をろ取し、イソ
プロピルエーテルから再結晶することにより、５−メチ
ル−２−（３−モルホリノプロピル）アミノ−４−（４
−ピバロイルオキシフェニル）チアゾール（０．３４
ｇ）を得た。融点は、１２５〜１２６℃であった。また
そのメタンスルホン酸塩の融点は、１６８〜１６９℃で
あった。 ＩＲ：２９６２，１７４４，１５８４，１１９９，１１
２２ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４１７（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓとして） 計算値 Ｃ：６３．２８ Ｈ：７．４８ Ｎ：１０．０
６ 実測値 Ｃ：６３．３５ Ｈ：７．６９ Ｎ：１０．１
３
【００１５】実施例３ ２−アミノ−５−フェニル−４−（４−ピバロイルオキ
シフェニル）チアゾール（１．００ｇ）およびトリエチ
ルアミン（０．９０ｇ）をクロロホルム（２５ｍｌ）中
で窒素雰囲気下、−２０〜−１５℃で撹拌しながら、無
水トリフルオロメタンスルホン酸（２．４ｇ）をゆっく
り滴下、そのまま５時間撹拌した後、室温にて一晩撹拌
した。反応溶媒を希塩酸および水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノー
ル＝３０：１）で精製し、得られた結晶をろ取し、イソ
プロピルエーテル−ヘキサンから再結晶することによ
り、５−フェニル−４−（４−ピバロイルオキシフェニ
ル）−２−トリフルオロメタンスルホニルアミノチアゾ
ール（０．３４ｇ）を得た。融点は、２１０〜２１２℃
であった。 ＩＲ：１７４６，１５５５，１３３４，１２０９，１１
１６ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４８４（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２として） 計算値 Ｃ：５２．０６ Ｈ：３．９５ Ｎ：５．７８ 実測値 Ｃ：５２．１０ Ｈ：４．０５ Ｎ：５．６２
シフェニル）チアゾール（１．００ｇ）およびトリエチ
ルアミン（０．９０ｇ）をクロロホルム（２５ｍｌ）中
で窒素雰囲気下、−２０〜−１５℃で撹拌しながら、無
水トリフルオロメタンスルホン酸（２．４ｇ）をゆっく
り滴下、そのまま５時間撹拌した後、室温にて一晩撹拌
した。反応溶媒を希塩酸および水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノー
ル＝３０：１）で精製し、得られた結晶をろ取し、イソ
プロピルエーテル−ヘキサンから再結晶することによ
り、５−フェニル−４−（４−ピバロイルオキシフェニ
ル）−２−トリフルオロメタンスルホニルアミノチアゾ
ール（０．３４ｇ）を得た。融点は、２１０〜２１２℃
であった。 ＩＲ：１７４６，１５５５，１３３４，１２０９，１１
１６ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４８４（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２として） 計算値 Ｃ：５２．０６ Ｈ：３．９５ Ｎ：５．７８ 実測値 Ｃ：５２．１０ Ｈ：４．０５ Ｎ：５．６２
【００１６】実施例４ ２−アミノ−５−フェニル−４−（４−ピバロイルオキ
シフェニル）チアゾール（０．５０ｇ）のピリジン（５
ｍｌ）溶液に、ベンゼンスルホン酸クロライド（０．３
８ｇ）を室温下で加え、１時間撹拌した。反応溶液に氷
水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、希塩酸、水および飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィ（イソプロピルエーテル）で精製し、得られた
結晶をろ取し、イソプロピルエーテル−石油エーテルか
ら再結晶することにより、２−ベンゼンスルホニルアミ
ノ−５−フェニル−４−（４−ピバロイルオキシフェニ
ル）チアゾール（０．２１ｇ）を得た。融点は、２２２
〜２２３℃であった。 ＩＲ：２９８８，１７５４，１６８８，１２０５，１１
００ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４９２（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ２として 計算値 Ｃ：６３．３９ Ｈ：４．９１ Ｎ：５．６９ 実測値 Ｃ：６３．４０ Ｈ：４．９１ Ｎ：５．５４
シフェニル）チアゾール（０．５０ｇ）のピリジン（５
ｍｌ）溶液に、ベンゼンスルホン酸クロライド（０．３
８ｇ）を室温下で加え、１時間撹拌した。反応溶液に氷
水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、希塩酸、水および飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィ（イソプロピルエーテル）で精製し、得られた
結晶をろ取し、イソプロピルエーテル−石油エーテルか
ら再結晶することにより、２−ベンゼンスルホニルアミ
ノ−５−フェニル−４−（４−ピバロイルオキシフェニ
ル）チアゾール（０．２１ｇ）を得た。融点は、２２２
〜２２３℃であった。 ＩＲ：２９８８，１７５４，１６８８，１２０５，１１
００ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４９２（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ２として 計算値 Ｃ：６３．３９ Ｈ：４．９１ Ｎ：５．６９ 実測値 Ｃ：６３．４０ Ｈ：４．９１ Ｎ：５．５４
【００１７】実施例５ ２−アミノ−５−メチル−４−（４−ピバロイルオキシ
フェニル）チアゾール（３．００ｇ）のピリジン（３０
ｍｌ）溶液に、無水コハク酸（１．２４ｇ）を加え、２
時間還流した。反応溶液に希塩酸を加え、酢酸エチルで
抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、得られた結晶をろ取し、イ
ソプロピルエーテル−アセトンから再結晶することによ
り、３−｛Ｎ−〔５−メチル−４−（４−ピバロイルオ
キシフェニル）チアゾール−２−イル〕カルバモイル｝
プロピオン酸（０．２１ｇ）を得た。融点は、２２２〜
２２３℃であった。 ＩＲ：２９８０，１７５２，１６８８，１１６８，１１
１６ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：３９０（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ・１／４Ｈ２Ｏと
して） 計算値 Ｃ：５７．７８ Ｈ：５．７４ Ｎ：７．０９ 実測値 Ｃ：５７．６１ Ｈ：５．８１ Ｎ：７．０１
フェニル）チアゾール（３．００ｇ）のピリジン（３０
ｍｌ）溶液に、無水コハク酸（１．２４ｇ）を加え、２
時間還流した。反応溶液に希塩酸を加え、酢酸エチルで
抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、得られた結晶をろ取し、イ
ソプロピルエーテル−アセトンから再結晶することによ
り、３−｛Ｎ−〔５−メチル−４−（４−ピバロイルオ
キシフェニル）チアゾール−２−イル〕カルバモイル｝
プロピオン酸（０．２１ｇ）を得た。融点は、２２２〜
２２３℃であった。 ＩＲ：２９８０，１７５２，１６８８，１１６８，１１
１６ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：３９０（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ・１／４Ｈ２Ｏと
して） 計算値 Ｃ：５７．７８ Ｈ：５．７４ Ｎ：７．０９ 実測値 Ｃ：５７．６１ Ｈ：５．８１ Ｎ：７．０１
【００１８】実施例６ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（０．４２ｇ）
の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、窒素雰
囲気下、−２０〜−１５℃で撹拌しながら、クロロ炭酸
エチル（０．１９ｍｌ）およびＮ−メチルモルホリン
（０．２２ｍｌ）を加え、そのまま５分間撹拌した。反
応溶液に２−アミノ−５−メチル−４−（４−ピバロイ
ルオキシフェニル）チアゾール（０．５８ｇ）を加え、
そのまま２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。得ら
れた反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、５％
ＮａＨＣＯ３、水、１０％クエン酸、水の順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、得られた結晶をろ取し、イソプロピルエーテルから
再結晶することにより、２−（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノアセチル）アミノ−５−メチル−４−（４
−ピバロイルオキシフェニル）チアゾール（０．６２
ｇ）を得た。融点は、２０７〜２０９℃であった。 ＩＲ：３２３４，１７５４，１７１３，１６８６，１５
６６ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４８１（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓとして） 計算値 Ｃ：６２．３６ Ｈ：５．６５ Ｎ：８．７３ 実測値 Ｃ：６２．２４ Ｈ：５．７３ Ｎ：８．７３
の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、窒素雰
囲気下、−２０〜−１５℃で撹拌しながら、クロロ炭酸
エチル（０．１９ｍｌ）およびＮ−メチルモルホリン
（０．２２ｍｌ）を加え、そのまま５分間撹拌した。反
応溶液に２−アミノ−５−メチル−４−（４−ピバロイ
ルオキシフェニル）チアゾール（０．５８ｇ）を加え、
そのまま２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。得ら
れた反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、５％
ＮａＨＣＯ３、水、１０％クエン酸、水の順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、得られた結晶をろ取し、イソプロピルエーテルから
再結晶することにより、２−（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノアセチル）アミノ−５−メチル−４−（４
−ピバロイルオキシフェニル）チアゾール（０．６２
ｇ）を得た。融点は、２０７〜２０９℃であった。 ＩＲ：３２３４，１７５４，１７１３，１６８６，１５
６６ｃｍ−１ ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４８１（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓとして） 計算値 Ｃ：６２．３６ Ｈ：５．６５ Ｎ：８．７３ 実測値 Ｃ：６２．２４ Ｈ：５．７３ Ｎ：８．７３
【００１９】実施例７〜５７ 実施例１〜６に記載した方法に準拠して次表１に示され
る各化合物を合成した。表中の化合物の表示は、実施例
Ｎｏ．７〜Ｎｏ．５７として一般式（Ｉ）中の
る各化合物を合成した。表中の化合物の表示は、実施例
Ｎｏ．７〜Ｎｏ．５７として一般式（Ｉ）中の
【化６】 を表中に示すことにより、行われている。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】
【００２３】
【表４】
【００２４】〔作用〕以下に、本発明化合物のエラスタ
ーゼ阻害作用について行った酵素阻害試験及びその結果
について示す。試験方法 酵素阻害試験は、ヒト白血球エラスターゼ及びサクシニ
ル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−７−アミド−４−メチル
クマリンを用いて行った。すなわち、検体はＤＭＳＯ
（蛍光分析用）０．１Ｍ トリス−塩酸緩衝液（０．２
Ｍ ＮａＣｌを含む）で種々の濃度に調製した。又、酵
素液は上記緩衝液にて作成し、これらの反応混液を３７
℃で３０分間インキュベートした。１５％酢酸を加えて
反応を停止し、励起波長３８０ｎｍで励起し、４６０ｎ
ｍの蛍光強度を測定した。試験結果は、５０％阻害濃度
（ＩＣ５０）で表されている。
ーゼ阻害作用について行った酵素阻害試験及びその結果
について示す。試験方法 酵素阻害試験は、ヒト白血球エラスターゼ及びサクシニ
ル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−７−アミド−４−メチル
クマリンを用いて行った。すなわち、検体はＤＭＳＯ
（蛍光分析用）０．１Ｍ トリス−塩酸緩衝液（０．２
Ｍ ＮａＣｌを含む）で種々の濃度に調製した。又、酵
素液は上記緩衝液にて作成し、これらの反応混液を３７
℃で３０分間インキュベートした。１５％酢酸を加えて
反応を停止し、励起波長３８０ｎｍで励起し、４６０ｎ
ｍの蛍光強度を測定した。試験結果は、５０％阻害濃度
（ＩＣ５０）で表されている。
【００２５】結果 エラスターゼ阻害活性（ＩＣ５０）を以下の表２に示
す。
す。
【表５】
【００２６】これらの試験結果からも明らかなとおり、
本発明化合物はエラスターゼ阻害作用を有するものであ
り、本発明化合物は、エラスターゼの作用に起因する組
織破壊及び種々の炎症または変性症状の治療剤として、
または予防剤としての使用が期待され、医薬産業上極め
て有用な物質である。
本発明化合物はエラスターゼ阻害作用を有するものであ
り、本発明化合物は、エラスターゼの作用に起因する組
織破壊及び種々の炎症または変性症状の治療剤として、
または予防剤としての使用が期待され、医薬産業上極め
て有用な物質である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/44 417/04 ２０７ ２１１ 417/12 ２１３ //(Ｃ０７Ｄ 417/04 207:40 277:42） (Ｃ０７Ｄ 417/04 211:10 277:42） (Ｃ０７Ｄ 417/12 213:74 277:42） (Ｃ０７Ｄ 417/12 213:38 277:42） (72)発明者 八尋 重徳 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 (72)発明者 武田 和久 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 (72)発明者 中村 和則 千葉県千葉市緑区小食土町1170−10 ４− 509
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、ｐ−ピバロイル
オキシフェニル基、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置
換ベンジル基、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は水素
原子、低級アルキル基、ベンジル基又は置換ベンジル基
である）を表わす。ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくと
も一方はｐ−ピバロイルオキシフェニル基であるものと
する。Ｒ３およびＲ４は、同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ハロ
低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基また
は置換フェニルスルホニル基、アミジノ基、−ＣＯ−Ｒ
６｛式中、Ｒ６は、低級アルキル基、フェニル基または
置換フェニル基、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（式中、ｍ
は１〜５の整数）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ７（式
中、ｎは１〜５の整数、Ｒ７は、水素原子、ｔｅｒｔ．
−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
を示す）｝及び−（ＣＨ２）Ｑ−Ｒ８（式中、Ｑは０〜
５の整数、Ｒ８は、低級アルコキシ基、フェニル基また
は置換フェニル基、ピリジル基または置換ピリジル基、
環状アミノ基を示す）またはＲ３及びＲ４は、両者が結
合して環状アミノ基を形成していてもよい〕で表される
２−アミノチアゾール誘導体又はその塩類。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化２】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、ｐ−ピバロイル
オキシフェニル基、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置
換ベンジル基、−ＣＨ２ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は水素
原、低級アルキル基、ベンジル基又は置換ベンジル基で
ある）を表わす。ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも
一方はｐ−ピバロイルオキシフェニル基であるものとす
る。Ｒ３およびＲ４は、同一又は異なって、水素原子、
低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ハロ低級
アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基または置
換フェニルスルホニル基、アミジノ基、−ＣＯ−Ｒ
６｛式中、Ｒ６は、低級アルキル基、フェニル基または
置換フェニル基、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（式中、ｍ
は１〜５の整数）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｒ７（式
中、ｎは１〜５の整数、Ｒ７は、水素原子、ｔｅｒｔ．
−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
を示す）｝及び−（ＣＨ２）Ｑ−Ｒ８（式中、Ｑは０〜
５の整数、Ｒ８は、低級アルコキシ基、フェニル基また
は置換フェニル基、ピリジル基または置換ピリジル基、
環状アミノ基を示す）またはＲ３及びＲ４は、両者が結
合して環状アミノ基を形成していてもよい〕で表される
２−アミノチアゾール誘導体又はその塩類を有効成分と
して含有するエラスターゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34105993A JPH07149745A (ja) | 1993-11-30 | 1993-11-30 | 新規な２−アミノチアゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34105993A JPH07149745A (ja) | 1993-11-30 | 1993-11-30 | 新規な２−アミノチアゾール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149745A true JPH07149745A (ja) | 1995-06-13 |
Family
ID=18342864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34105993A Pending JPH07149745A (ja) | 1993-11-30 | 1993-11-30 | 新規な２−アミノチアゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07149745A (ja) |
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- 1993-11-30 JP JP34105993A patent/JPH07149745A/ja active Pending
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