JPS6267022A - 抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り皇ユ１７）！■しと」 本発明は、新規な抗炎症剤に関する。

来　　の　　技 近年、炎症に対するアラキドン義代謝物質の関与が明ら
かにされつつある。即ち、細胞膜に存在するリン脂質の
構成成分であるアラキドン酸は、種々の刺激、例えば起
炎刺激、抗原抗体反応（免疫刺激）等により細胞膜から
遊離され、まずシクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナ
ーゼ類によって代謝され、種々の物質に変換される。上
記シクロオキシゲナーゼにより代謝生産されるプロスタ
グランジン（ＰＧ）、そのうち特にＰＧＥ２及びＰＧＩ
２、並びに上記リポキシゲナーゼ類によって順次生産さ
れるヒドロパーオキシエイコサテトラエンｌ　（ＨＰＥ
ＴＥ）１．ヒドロキシエイコサテトラエン１（ＨＥＴＥ
）ＩＩ、特に５−リポキシゲナーゼにより５−ＨＰＥＴ
Ｅを経由して作られるＯイコトリエン（ＬＴ）ｊｌ等が
、殊に炎症に関連することが明らかにされている。

一方、従来から抗炎症剤としては、例えばインドメタシ
ン、イブプロフェン等が知られているが、之等は上記シ
クロオキシゲナーゼを特異的に阻害する作用を有し、急
性炎症には効果を発揮するが、リウマチ等の慢性の炎症
には充分な効果が認められていない、そこでＰＧ及びＬ
Ｔの関与が予想されているりウーマチ性ｍｍ炎等を含む
慢性炎症の治療には上記シクロオキシゲナーゼの阻害と
同時に５−リポキシゲナーゼを阻害する作用を有する薬
剤が有効であると考えられ、これら両酵素を充分に阻害
する作用のある薬剤が新しい抗炎症剤として期待されて
いる。

が　　し　　とする　　。

本発明の目的は、斯界で要望されている上記シクロオキ
シゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼの両者を充分強力
に阻害し、急性炎症及び慢性炎症のいずれをも的確に抑
制できる新しい抗炎症剤を提供することにある。

す　　た　　の 本発明者らは、鋭意研究の結果、下記一般式（１）で表
わされる一連のｐ−７ミノフ工ノール誘導体又はその薬
理的に許容される酸付加塩が、所望の酵素阻害活性及び
これに基づく抗炎症活性を有することを見出し、ここに
本発明を完成するに至った。

即ち本発明は、一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は同−又は異なって水素原子、アル
キル基又はフェニル基を示し、Ｒ３及びＲ４は各々低級
アルキル基を示す。〕 で表わされるｐ−アミノフェノール誘導体又はその薬理
的に許容される酸付加塩を含有することを特徴とする抗
炎症剤に係わる。

上記一般式（１）において低級アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
直鎖又は分枝鎮状のアルキル基を例示できる。またアル
キル基としては、上記例示の低級アルキル猛の他、例え
ばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル
基等のアルキル基を例示できる。

本発明抗炎症剤の有効成分とする上記一般式（１）で表
わされるｐ−７ミノフ工ノール誘導体には、一部公知化
合物が包含される（米国特許第３２９９０８７号明ＩＩ
Ｉ及び同第３４６７６６６号明繕書参照）、シかしなが
ら上記各特許明細書には、之等に記載の化合物が抗酸化
剤として利用できる重水されているのみであり、之等が
シクロオキシゲナーゼ阻害作用及びこれと共に５−リポ
キシゲナーゼ活性阻害作用を有することについては全く
記載はなく、勿論之等の化合物が抗炎症剤として有用で
あることに関しては示唆するところもない。

本発明の一般式（１）で表わされる有効成分化合物は、
上記特許明細書に記載のものを含めて、例えば下記反応
工程式−１に示す方法により製造することができる。

〈反応工程式−１〉 Ｃ式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’３及びＲ４は前記に同じ。〕反
反応工程−１によれば、ベンゾキノン誘導体（２）と７
ミノチアゾ一ル誘導体（３）との縮合反応及びこれに引
続く還元操作により、本発明の有効成分化合物（１）を
収得できる。

上記においてアミノチアゾール誘導体（３）は、公知の
方法により得ることができる〔ザ　ケミストリー　オブ
　へテロサイクリック　カンパウンズ（Ｊ、　Ｖ、　Ｍ
ｅｔｚｇｅｒｌ！、　７ｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏ
ｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏａ＋ｐｏｕｎｄｓ）
　、　３４１．１９７９年、　ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　　
＆　　５ｏｎｓ社参照〕。

上記縮合反応は、ジャーナル　オブ　オーガニック　ケ
ミストリー（Ｊ、　Ｏｒｏ、　Ｃｈｅ■、）。

３２巻、３２４６頁（１９６７年）に記載されたワイン
ガルテン（Ｗ　ｅｉｎｇａｒｔｅｎ　）らの方法、同誌
。

３６巻、３４９７頁（１９７１年）に記載されたフィブ
ラス（Ｆｉｇｕｅｒａｓ　）らの方法或いはテトラヘド
ロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　、　２３巻、３７２
３頁（１９６７年）に記載されたライカー（Ｒｅｉｋｅ
ｒ　）らの方法に準じて実施できる。即ち、上記綜合反
応は、四塩化チタン、三ふつ化はう素・エチルエーテル
、酢酸等の触媒量〜１倍モル屋の存在下に、化合物（２
）に対して化合物（３）を１〜５倍モル量使用し、無溶
媒もしくは不活性有機溶媒例えば１．２〜ジクロロエタ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等の適当な溶媒中で、室温〜約２０
０℃の温度範囲で実施され、かくして化合物（４）が得
られる。

上記により得られる化合物（４）は、これを反応系内よ
り単離することなく、引続く還元反応に供することがで
きるが、勿論単離してもよい。

還元反応は、通常の方法に従い、例えばハイドロサルフ
ァイドナトリウム又は亜鉛と酢酸とを用いることにより
実施でき、この反応により本発明化合物（１）が得られ
る。

また本発明の一般式（１）で表わされる有効成分化合物
は、例えば下記反応工程式−２に示す方法によっても製
造することができる。

〔反応工程式−２〕 ＜５）　　　　　　　　　　　　（６）（式中Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３及びＲＡは前記に同じ。

Ｘはハロゲン原子及びＡは保護されることのあるカルボ
ニル基を示す。） 上記において、ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素及
び沃素原子を示す。保護されることのあるカルボニル基
としては、カルボニル基の他、例えばジメチルアセター
ル、メチルエチルアセタール、ジエチルアセタール、ジ
プロピルアセタール、ジブチルアセタール、ジエチルア
セタール、ジエチルアセタール等のジ低級アルキルアセ
タール残基、エチレンアセタール、トリメチレンアセタ
ール、テトラメチレンアセタール等の環状アセタール残
基を例示できる。

上記反応工程式−２に示す方法は、一般式（５）のチオ
ウレア誘導体と一般式（６）の化合物とを反応させてチ
アゾール環を形成させる方法である。

ここで用いられる化合物（５）は、公知の方法により得
ることができる。〔ネフテキーミア（５ｈａｕｌｖｏら
、　　Ｎｅｆｔｅｋｈｉｍｉｙａ　　）　、　　２１巻
。

４６７頁（１９８１年）参照〕。

Ａがカルボニル基である一般式（６）の化合物を用いる
場合、上記反応は不活性有機溶媒、例えば水、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢
酸等の溶媒中、約５０〜１５０℃、好ましくは約８０〜
１００℃の温度で該化合物（６）に化合物（５）を作用
させることにより行なわれる。化合物（５）と化合物（
６）との使用割合は、特に限定はないが、通常化合物（
５）に対して化合物（６）を約１〜５倍モル量、好まし
くは約１〜２倍モル型用いるのがよい。

また上記反応において、Ａが保護されたカルボニル基で
ある化合物（６）を用いる場合、反応は適当な漣等、例
えばｐ−トルエンスルホン酸、ピリジン塩酸塩、硫酸水
素ナトリウム、硫酸、リン酸、ポリリン酸等を、化合物
（６）に対して触媒ｆｆｌ添加して実施するのが望まし
い。

上記各反応により得られる目的化合物は、慣用される分
離手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等により容易に単離、精製することができる。

また、本発明の有効成分化合物（１）は、これに適当な
酸性化合物を付加反応させることにより、医薬的に許容
される酸付加塩とすることができ、本発明ではかかる酸
付加塩をも有効成分として用いることができる。上記酸
付加塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びシュウ酸、マ
レイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸等の有機酸を例示できる。

本発明の抗炎症剤は、上記有効成分化合物（１）又はそ
の薬理的に許容される酸付加塩の有効層を含有する製剤
形態にｍｌＪされる。該製剤形態としては、投与経路に
応じて例えば注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注
射剤）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等の非経口投与に
適した製剤形態及び錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、
シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等の軽口投与に適し
た形態を例示でき、之等各形態への調製は、慣用手段に
従い実施できる。

上記経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤等は
、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット
等の賦形剤；シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルビ
Ｏリドン等の結合剤；でんぷん、カルボキシメチルセル
ロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリ
エチレングリコール等の崩壊剤：タルク、ステアリン酸
マグネシウム又はカルシウム、シリカ等の滑沢剤；ラウ
リル酸ナトリウム、グリセロール等の湿潤剤を利用して
調製される。また注射剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、シロ
ップ剤及びエアゾール剤は、例えば水、エチルアルコー
ル、イソプロビルアルコール、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール
等の有効成分を溶解させるための溶剤；ソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加と
マシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン等の界
面活性剤；カルボキシメチルナトリウム塩、メチルセル
ロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴ
ム等の天然ゴム類等の懸濁剤：バラオキシ安息香酸のエ
ステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等の保存
剤等を適宜使用して慣製される。坐剤は例えばポリエチ
レングリコール、ラノリン、ココナツト油等を使用して
調製される。

本発明抗炎症剤の臨床的投与量は、患者の年齢、体重、
感受性、疾患の程度等により異なるが、通常効果的な投
与量は、成人−日当り有効成分量が約０．０１〜１０ｇ
、好ましくは約０．０２〜５ａとなる量とされるのがよ
い。勿論必要に応じて上記範囲外の量を用いることもで
きる。

１−−１−一１ 以下、本発明有効成分化合物の合成例を実流例として挙
げ、次いで薬理試験例及び製剤例を挙げる。

実施例１ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（５−メチル−
２−チアゾリル）アミノコフェノールの製造 ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン
２．２ｏｏ及び２−アミノ−５−メチルチアゾール３．
４３りを無水ジクロルエタン６０ｍＩＱに１１１＃Ｌ、
これに四塩化チタン０．５５ＷＩＪを加え、１４．５時
間加熱還流した。室温に冷却し、ハイドロサルファイド
ナトリウム４０ａの水１５０ｍ１２溶液を加え、２時間
撹拌した。不溶物をエムし、溶液を分液し、水層を更に
ジクロルメタンで抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水
で洗浄し、ｉｉＩ！酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した
。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エ
ーテル：ヘキサン−３ニア）でｔＭ製して、目的化合物
１．０７０を得た。

得られた化合物の物性を第１表に化合物Ｎ００１として
示す。

実施例２〜９ 実施例１と同様にして第１表に示す化合物Ｎｏ。

２〜９を製造した。

実施例１０ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（５−へキシル
−２−チアゾリル）アミノコフェノールの製造 ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオウレア２．ＯＯｇ、α−ブロモオクチ
ルアルデヒドジメチルアセタール１．８１（＋及びρ−
トルエンスルホン酸−水和物０．０６ａを、酢ｌｌ１１
２−に溶解し、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を
濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食温水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（エーテル：ヘキサン−１＝３）で１ＩｔＪして
目的化合物１．５６！ＩＩを得た。

得られた化合物の物性を第１表にＮｏ、１０として示す
。

実施例１１〜１３ 実施例１０と同様にして、第１表に示す化合物Ｎ０．１
１〜１３を製造した。

第　　１　　表 　−Ｂｕ ｔ　−１３ｕ　　　　　　（ｔ　−Ｂｕ　：ｔ−ブチル
基）〈薬理試験〉 １ニジクロオキシゲナ一ゼ阻害作用 粗酵素溶液であるヒツジ精のう腺ミクロゾームの調整及
びシクＯオキシゲナーぜ活性の測定は、官本らの方法（
Ｐ　ｒｏｃ、Ｎ　ａｔ、　Ａ　ｃａｄ、ｓ　ｃｉ、、ｔ
Ｊ　Ｓ　Ａ　。

７１．３６４５　（１９７４）及びＪ、Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｗ　、、２５１．２６２９　（１９７６））に準
じて行なった。

検体をミクロゾーム溶液に添加し、２４℃で２分間イン
キュベートした後、基質であるμＣ−アラキドン酸を添
加した。更に２分間インキュベートした後、エーテル−
メタノール−０，２Ｍクエン酸（３０：４：１）混液で
反応を停止させ、シクロオキシゲナーゼ生成物を抽出し
た。抽出物を薄層板にスポットし、展開後、アラキドン
酸、ＰＧＥ２及びその他の部分をかき取り、シンチレー
ションカウンターで計数後、シクロオキシゲナーゼ活性
を算出した。検体の阻害活性は、コントロールのＰＧＥ
２生成率に対する抑制率で表わした。

結果を第２表に示す。

２：５−リポキシゲナーゼ阻害作用 ｉｎの調整及び５−リポキシゲナーゼ活性の開窓は、ポ
ツコホ（Ｂｏｋｏｃｈ　）らの方法（Ｊ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ　、、２５６．４１５６　（１９８
１）　）及び越智らの方法（Ｊ　、　Ｂ　ｉｏｌ、Ｃｈ
ｅｗ　、、２５８　。

５７５４　（１９８３））に準じて行なった。

モルモットに２％カゼインを腹腔内投与し、１４〜１６
時間接に放血死させ、腹腔内を洗浄して浸潤細胞を採取
した。１ｓ　Ｍ　　Ｃａ　ＣＯ２及び５．５■Ｍグルコ
ースを含むリンＷａＳ液に上記細胞を２．５Ｘ１０’セ
ル／−の濃度で懸濁させた。この１Ｂ胞懸濁液を３０℃
で２分間インキュベーションした後、それぞれの濃度の
検体を加え、更に２分間インキュベーションした。その
後、１０μＭイオノフオアＡ２３１８７、続いて１０μ
Ｍ”Ｃ−７ラキドン酸を加えた。３分間インキュベーシ
ョン後、０．２Ｍクエン酸を加えて反応を停止し、生成
物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を薄層仮にスポット
し、展開後、アラキドン酸、５−ＨＥＴＥ及びその他の
部分をかき取り、ｍＱをシンチレータ−で計数した。検
体の阻害活性はコントロールの５−ＨＥＴＥ生成率に対
する抑制率で表わした。

結果を第２表に示す。

３：ラットカラゲニン足浮腫法 Ｓ、Ｄ、系雄性ラット（１７０−１９００，絶食）１μ
ｍ！５匹を使用し、ウィンター（ＷＩｎｔｅｒ　）らの
方法（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、　ｌ：ｘｐ、　３ｉｏ１．Ｍ
ｅｄ、。

１１１．５４４　（１９６２））に準じて本試験を行な
った。

検体の経口投与１時間後に、１％カラゲニン溶液０．１
１１２を右足鶏皮下に注射した。３時間後における定容
積を測定し、カラゲニン処置前値に対する増加分を浮腫
率で示し、対照群と比較して抑制率を求めた。

結果を下記第２表に示す。

第　　２　　表 但し第２表中、ＮＤＧＡはノルジヒトログアイアレチッ
ク　アシッド（Ｎ　０ｒｄｉｈｙｄｒＯＯｕａｉａｒｅ
ｔｔ＋ＣａＣ１ｄ）を示し、試験Ｎ００５のシクロオキ
シゲナーゼ阻害率（％）の０８は、１００μＭを用いた
場合の阻害率である。

上記第２表より、本発明の有効成分化合物は、いずれも
低Ｉｆｆでシクロオキシゲナーゼ阻害活性及び５−リポ
キシゲナーゼ阻害活性を有し、更に急性炎症モデルであ
るラットカラゲニン足浮腫を、経口投与で強く抑制する
ことが判る。このことから新規な炎症治療剤として有用
である。

製剤例１ 錠剤の調製 化合物Ｎ００２の１００ｇ、乳糖５５！Ｉ＋及び乾燥馬
鈴薯でんぷん４１ＴＪを混合し、混合物を水２０舖と練
合した後、１６メツシユのスクリーンを通して押出し、
４０℃で乾燥して顆粒化した。次いでステアリン酸マグ
ネシウム４ｇを均一に混合し、打錠して２００１Ｑ中に
１０００ｇの化合物Ｎｏ、２を含む錠剤を調製した。

製剤例２ カプセル剤の調製 製剤例１と同様にして得た顆粒１９６ｇを、ステアリン
駿マグネシウム４ｇと混合した後、これを２００ｓｏず
つ２号硬カプセルに充填し、１カプセル中に化合ｖｌＪ
Ｎ　ｏ、　２の１０Ｏｎを含む硬カプセル剤を調製した
。

〈以　上） 代理人　弁理士　三　枝　英　二 昭和６０年特訂願第２０７４３９号 ２　発明の名称 抗炎症＾１］ ３　ンｄｉ　ＬＥをｙろ者　　　　　　　　　　　　　
／。

）１　　ｎ　　＆　　（１）ＩＩＩＪ　（Ｍ　　　　持
　：１　７ｆｆ　１　　人／′−”株式会社大塚製薬工
場 ４　　代　　理　　人 自　　　　発 ６　補正の対宋 明細書中「発明の詳細な説明」の項 ７　補正の内容 補　　正　　の　　内　　容 １　明細書第２頁第１４〜１５行に「関連するＪとある
を１関与づる」と訂正する。

２　明細書第１１頁第１７行１．：［シュウ酸ｊとある
を「ベンゼンスルホン酸」と訂正する。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なつて水素原子、
   アルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ＾３及びＲ＾４は
   各々低級アルキル基を示す。〕で表わされるｐ−アミノ
   フェノール誘導体又はその薬理的に許容される酸付加塩
   を含有することを特徴とする抗炎症剤。