KR101031720B1 - 질소함유 헤테로아릴 화합물을 함유하는 알츠하이머병의예방약 또는 치료약 또는 아밀로이드 단백질 섬유화억제제 - Google Patents

질소함유 헤테로아릴 화합물을 함유하는 알츠하이머병의예방약 또는 치료약 또는 아밀로이드 단백질 섬유화억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR101031720B1
KR101031720B1 KR1020047008193A KR20047008193A KR101031720B1 KR 101031720 B1 KR101031720 B1 KR 101031720B1 KR 1020047008193 A KR1020047008193 A KR 1020047008193A KR 20047008193 A KR20047008193 A KR 20047008193A KR 101031720 B1 KR101031720 B1 KR 101031720B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
hydrogen atom
alkyl
diamine
bis
Prior art date
Application number
KR1020047008193A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040068170A (ko
Inventor
마사키 메구로
도미이치로 오다
야스히로 나카가미
신지 마루모토
가즈오 고야마
이사오 가네코
Original Assignee
비티지 인터내셔널 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 비티지 인터내셔널 리미티드 filed Critical 비티지 인터내셔널 리미티드
Publication of KR20040068170A publication Critical patent/KR20040068170A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101031720B1 publication Critical patent/KR101031720B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/70—Other substituted melamines

Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)을 갖는 화학물 또는 이의 약물학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 포함하는, 알츠하이머병의 예방약 또는 치료약 또는 아밀로이드 단백질 섬유화 억제제 및 알츠하이머병의 예방약 또는 치료약 또는 아밀로이드 단백질 섬유화 억제제로서 유용한 특정 치환기를 갖는 질소함유 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112004022831633-pct00048
(상기 식에서, R1, R2:H, 알킬; Z1, Z2:H, 알킬, 알콕시, 할로겐화알킬, 할로겐; Z3:알콕시, SH, 알킬티오, NH2, 모노- 또는 디알킬아미노, OH, 할로겐; Z4 ,Z5:H, 할로겐; A:4,6-피리미딘-1,3-디일, 1,3,5-트리아진-2,6-디일 등임).

Description

질소함유 헤테로아릴 화합물을 함유하는 알츠하이머병의 예방약 또는 치료약 또는 아밀로이드 단백질 섬유화 억제제 {PREVENTIVES OR REMEDIES FOR ALZHEIMER'S DISEASE OR AMYLOID PROTEIN FIBROSIS INHIBITORS CONTAINING NITROGEN-CONTAINING HETEROARYL COMPOUNDS}
본 발명은 유효성분으로서 하나 이상의 질소함유 헤테로아릴 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 알츠하이머병의 예방약 또는 치료약 또는 아밀로이드 단백질 섬유화 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 알츠하이머병의 예방약 또는 치료약 또는 아밀로이드 단백질 섬유화 억제제로서 유용한 특정 치환기를 갖는 질소함유 헤테로아릴 유도체에 관한 것이다.
β아밀로이드 단백질(이하, Aβ라고 함)은, 알츠하이머병 환자의 뇌에 현저하게 존재하는 노인성 반(斑)의 주요 구성 성분으로, 39 내지 43 아미노산으로 이루어지는 불용성의 펩티드이며, β아밀로이드 단백질 전구체 단백질로부터 효소적으로 절단되어 생성된다.
최근의 알츠하이머병 환자의 뇌에 대한 상세한 병리연구에서, 치매증상 발증의 과정으로서는 먼저 환자의 뇌 속에 Aβ가 축적되고, 그것이 계기가 되어 노인성 반이 형성되며, 그 후 수십년이 지나서 신경원섬유 변화에 따라 신경세포의 변성탈락이 일어나는 것으로 보고되고 있다[Ann. Rev. Neurosci., vol.12, 463(1989)].
또한, 40개의 아미노산으로 이루어지는 Aβ(Aβ1-40) 및 그 활성중심부분 펩티드(Aβ25-35)가 시험관 내(in vitro) 실험계에서 쥐(rat)의 초대해마신경세포를 변성·괴사시켜 세포의 MTT[3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드] 환원능을 특이적으로 저하시키는 것으로 보고되어 있다[각각 Science, vol.250, 279(1990), J.Neurochem., vol.65, 2585(1995)].
Aβ에 의해 MTT 환원능이 저하되는 세포로서는 가령, 쥐(rat) 태아해마신경세포, PC12세포, HeLa 세포 등을 들 수 있다. 따라서, 이들 세포에서 Aβ에 의한 MTT 환원능 저하의 억제활성을 측정함으로써, Aβ의 신경세포에 대한 장해작용을 억제하는 물질을 탐색할 수 있다.
한편, 장기 증강(long-term potentiation : 이하, LTP라고 함)이란, 해마의 신경섬유를 단기간에 높은 빈도로 전기자극함으로써 시냅스의 반응 강도가 장기간에 걸쳐 증강하는 현상으로서, 기억학습의 모델인 것으로 생각되고 있다. 해마절편에서 Aβ는 LTP에 대해 장해작용을 갖는 것으로 보고되고 있다[J. Neurosci. Res. vol.60, 65(2000), Proc. Natl. Acad, Sci. U.S.A, vol.95, 6448(1998) 등]. 또한, Aβ를 과잉 발현시킨 형질전환 쥐(transgenic mouse)에서도, 해마에서의 LTP가 정상 쥐에 비해 억제되어 학습행동실험에서 기억학습능력이 저하되는 것으로 보고되고 있다[Science, vol.274, 99(1996)].
따라서, 해마에서 Aβ에 의한 LTP 장해를 억제하는 물질을 탐색함으로써 Aβ 에 의한 기억장해를 경감시키는 물질을 탐색할 수 있다.
Aβ는 적어도 알츠하이머병 발증의 원인 중 하나라고 생각되기 때문에, Aβ에 의해 유도되는 신경세포에 대한 장해작용을 억제시키는 물질은 알츠하이머병에 대한 예방제 또는 치료제로서 효과적이다.
Aβ에 의한 신경세포독성을 억제하는 화합물로는 지금까지 예컨대, 리팜피신[Biochem. Biophys. Res. Commun., vol.204, 76(1994)], 콩고레드[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.91, 12243(1994)], AZ36041[Biol. Pharm. Bull., vol.18, 1750(1995)] 등이 알려져 있다.
Aβ에 의한 해마에서의 LTP 장해를 억제하는 화합물로는 (-)-후페르진(huperzine) A [Neurosci. Lett. vol.275(3) : 187-190(1999)] 등이 보고되고 있다.
한편, 특징적인 섬유구조로 중합한 아밀로이드 단백질이 각종 장기, 조직의 세포 외에 침착하는 것을 특징으로 하는 질병은 아밀로이드증으로 총칭된다. 이러한 아밀로이드를 구성하는 단백질로서, 예컨대 알츠하이머병에서 뇌에 침착되는 Aβ, 2형 당뇨병에서 췌장에 침착되는 아밀린, 가족성 아밀로이드 신경장애에서 말초신경에 침착되는 혈청 프리알부민(트랜스타이레틴), 원발성 및 다발성 골수종에 수반되는 아밀로이드증일 경우의 면역글로불린 경쇄(輕鎖)에서 유래하는 AL 단백질, 속발성 아밀로이드증일 경우의 AA 단백질 등이 있다[예컨대, Sipe, J.D. Annu. Rev. Biochem., vol61, 947-97(1992) 등 참조].
대부분의 아밀로이드 단백질의 공통되는 특징으로서, 아밀로이드 단백질은 섬유화 과정에서 β시트 구조를 취하는 것으로 알려져 있다[예컨대, Sipe, J.D. Annu. Rev. Biochem., vol61, 947-97(1992) 등 참조].
Aβ는 대표적인 아밀로이드 단백질로서, 알츠하이머병 환자의 뇌 속에 축적되어 노인성 반을 형성하고 노인성 반 내에서 β시트 구조를 취하여 섬유화(섬유성 연축)되며, 티오플라빈이나 콩고레드와 같은 섬유구조를 인식하는 색소에 의해 특이적으로 염색되는 것으로 알려져 있다. 더욱이, Aβ는 β시트 구조를 취하며 섬유화됨으로써 배양신경세포에 대해 독성을 나타내는 것으로 알려져 있다[Pike, C.J.et.al. J.Neurosci., vol.13, 1676-1687(1993)].
2형 당뇨병에서 췌장에 침착하는 아밀로이드 단백질의 주요 구성성분인 아밀린도 β시트 구조로 섬유화되며, 췌장 β세포에 대해 독성을 나타내는 것으로 알려져 있다[Lorenzo, A. et. Al. Nature, vol.368, 756-760(1994)].
Aβ와 아밀린 등의 아밀로이드 단백질은 모두 β시트 구조를 취해 섬유화되며, 세포의 MTT 환원능을 저하시켜 세포 독성을 나타내는 것으로 보고되고 있다. 따라서, Aβ나 아밀린을 비롯하여 이들 아밀로이드 단백질의 섬유화를 억제하는 화합물은 그 세포에 대한 독성을 억제한다고 생각된다. 또한, 그 세포독성을 발현시키는 기구가 몇 가지 아밀로이드 단백질에서 공통되기 때문에, 어떤 아밀로이드 단백질의 세포독성을 억제하여 섬유화를 억제하는 약제는 다른 아밀로이드 단백질의 세포독성을 억제하여 섬유화를 억제할 수 있다고 생각된다.
아밀로이드 단백질의 섬유화가 억제됨으로써 알츠하이머병, 2형 당뇨병 외에 예컨대, 면역글로불린성 아밀로이드증, 반응성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드 증, 투석관련 아밀로이드증, 노인성 아밀로이드증, 뇌혈관 아밀로이드증, 유전성 아밀로이드성 뇌출혈, 크로이츠펠트·야콥병, 소 해면형상 뇌증, 이질(scrapie), 갑상선 수질성 암종, 기능성 췌도종양(insulinoma), 한국성(限局性) 심방성 아밀로이드, 피부 아밀로이드증, 한국성 결절성 아밀로이드증과 같은 아밀로이드증의 예방제 또는 치료제로서 효과적이고, 알츠하이머병, 2형 당뇨병, 투석관련 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증, 크로이츠펠트·야콥병 또는 소해면형상 뇌증의 예방제 또는 치료제로서 효과적이며, 알츠하이머병 또는 2형 당뇨병의 예방제 또는 치료제로서 특히 효과적이다.
아밀로이드 단백질의 섬유화를 억제하는 화합물로는 지금까지 예컨대, 변이펩티드(WO96/28471 공보), 안트라잘론(anthrazalone)으로부터 유도되는 이미노-아자 -안트라시클리논(imino-aza-anthracyclinone) 유도체(WO98/32754 공보), 특정 구조를 갖는 티오나프탈렌 유도체(일본 특허 공개 공보 평9(1997)-95444호 공보), 이소크로만 화합물(일본 특허 공개 공보 2000-198781호 공보)이 알려져 있다. 아밀로이드 단백질 중에서 특히 Aβ의 섬유화를 억제하는 화합물로서는 iAβ5[Nat. Med., vol.4, 822-826(1998)], PTI-00703[Neurobiol. Aging, vol.19(Suppl 4) 1070(1998)]가 알려져 있다. 그러나, 이들 화합물은 본 발명의 아밀로이드 단백질 섬유화 억제제의 유효성분인 질소함유 헤테로아릴 화합물과 전혀 다른 구조를 갖는다.
질소함유 헤테로아릴류에 대해서는 예컨대, 3-[[4-(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-페놀 및 4-[[6-[(2,5-디클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-페놀이 항암작용을 갖는 것으로 개시되어 있으며(WO 00/12485, WO 00/12486공보 등), 또한 유사한 4,6-디아닐리노-피리미딘 유도체가 항암작용을 갖는 것으로 개시되어 있다(일본 특허 공표 평9(1997)-506363). 또, 4-4'-[(6-메틸-2,4-피리미딘 디일)디이미노]비스페놀, 4,4'-[(6-아미노-1,3,5-트리아진-2,4-디일)디이미노]비스페놀 및 4,4'-[2,4-피리미딘 디일 디이미노]비스페놀이 항균작용 또는 항HIV작용을 갖는 것으로 개시되어 있다[J. Indian Chem. Soc. vol.58[5], 512-13, (1981), Acta Cienc. Indica. Chem. Vol.11[1], 66-70, (1985), J. Med. Chem. vol.9(3), 423-4, (1996), WO 99/36410, WO 99/50250)].
더욱이, 4위치에 치환기를 갖는 트리아진 유도체가 세포 내에서 인산기를 전이하여 ATP를 생성하는 반응을 촉매하는 효소인 키나아제의 저해작용을 가지며, 알츠하이머병 등의 치료에 유용하다는 것이 개시되어 있다(WO 01/25220).
본 발명자들은 알츠하이머병에 대해 강한 활성과 높은 안전성을 갖는 예방약 또는 치료약의 개발을 목적으로 면밀히 연구하여, 질소함유 헤테로아릴 화합물이 우수한 MTT 환원능 저하 억제작용 및 해마에서의 장기증강장해 억제작용을 가져, 알츠하이머병의 예방약 또는 치료약으로서 유용함을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
또한, 본 발명자들은 아밀로이드 단백질의 섬유화를 억제하고, 아밀로이드 단백질에 의해 야기되는 세포독성을 억제할 수 있는 강한 활성과 높은 안전성을 갖는 의약의 개발을 목적으로 면밀히 연구하여, 질소함유 헤테로아릴 화합물이 아밀로이드 단백질의 섬유화에 대해 억제작용이 우수하고, 또한 섬유화된 아밀로이드 단백질에 대해 분해작용을 가지며, 아밀로이드증, 예컨대 알츠하이머병, 2형 당뇨병 등의 예방제 또는 치료제로서 유용함을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 질소함유 헤테로아릴 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 적어도 하나를 유효성분으로서 함유하는 알츠하이머병의 예방약 또는 치료약 또는 아밀로이드 단백질 섬유화 억제제를 제공한다.
그리고, 특정 치환기를 갖는 질소함유 헤테로아릴 유도체를 제공한다.
즉, 본 발명에 따른 알츠하이머병의 예방 또는 치료약 또는 아밀로이드 단백질 섬유화 억제제의 유효성분인 질소함유 헤테로아릴 화합물은 하기 화학식(Ⅰ)을 나타낸다:
Figure 112004022831633-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C6 알킬기, C1 -C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알킬기 또는 할로겐원자를 나타내며,
Z3은 C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 히드록시기 또는 할로겐원자를 나타내고,
Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며,
A는 하기 화학식(Ⅱ) 내지 화학식(Ⅵ)으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112004022831633-pct00002
(상기 식에서,
R3은 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 또는 히드록시기를 나타내고,
R4는 수소원자 또는 니트로기를 나타내며,
R5는 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
R6은 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 또는 히드록시기를 나타내며,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 또는 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기를 나타내고,
R9는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 또는 히드록시기를 나타내며,
R10 및 R11은 각각 독립적으로, 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 또는 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기를 나타낸다.)
또한 화합물(Ⅰ) 중에서 하기 화학식(Ⅶ) 또는 하기 화학식(Ⅷ)을 갖는 질소함유 헤테로아릴 유도체는 신규화합물이다;
Figure 112004022831633-pct00003
Figure 112004022831633-pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z4, Z5 및 A는 상술한 것과 같은 의미를 나타내며, Z6은 C1-C6 알콕시기 또는 할로겐원자를 나타낸다.
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Z1 및 Z2의 「C1-C6 알킬기」또는 R3, R7, R8, R9, Z1, Z2, Z3 및 Z6의 「C1-C6 알콕시기」의 C1-C6 알킬부분은 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필 또는 1,2,2-트리메틸프로필기일 수 있으며, R1, R2, R3, R9, R10 및 R11의 알킬기와 알콕시기의 알킬부분, 및 R6 및 Z3의 알콕시기의 알킬부분을 제외하고, C1-C4 알킬기가 바람직하며, 메틸 또는 에틸기가 더욱 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
R1 및 R2의 알킬기와 알콕시기의 알킬부분에 대해서는 메틸 또는 에틸기가 바람직하다.
R3의 알킬기에 대해서는 C1-C5 알킬기가 바람직하고, C1-C4 알킬기가 더욱 바람직하며, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기가 보다 더 바람직하다. R3의 알콕시기의 알킬부분에 대해서는 C1-C4 알킬기가 바람직하며, C1-C3 알킬기가 더욱 바람직하다.
R6의 알콕시기의 알킬부분에 대해서는 C1-C3 알킬기가 바람직하며, 메틸 또는 에틸기가 더욱 바람직하다.
R9의 알킬기에 대해서는 C1-C5 알킬기가 바람직하고, C2-C4 알킬기가 더욱 바람직하며, 에틸, 프로필, 이소부틸, s-부틸 또는 t-부틸기가 보다 더 바람직하다. R9의 알콕시기의 알킬부분에 대해서는 C1-C4 알킬기가 바람직하고, 메틸, 에틸 또는 부틸기가 더욱 바람직하며, 부틸기가 특히 바람직하다.
R10 및 R11의 알킬기와 알콕시기의 알킬부분에 대해서는 C1-C3 알킬기가 바람직하다.
Z3의 알콕시기의 알킬부분에 대해서는 C1-C3 알킬기가 바람직하다.
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6의 「할로겐원자」는 예컨대, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자이며, 불소 또는 염소원자가 바람직하고, 염소원자가 특히 바람직하다.
Z1 및 Z2의 「할로겐화 C1-C6 알킬기」의 C1-C6 알킬부분은 상기 C1-C6 알킬기와 동일한 것이며, 할로겐부분은 상기 할로겐원자와 동일한 것이고, 예컨대, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 1,2-디클로로에틸기일 수 있으며, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸 또는 1-클로로에틸기가 바람직하고, 트리플루오로메틸기가 더욱 바람직하다.
R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Z3의 「C1-C6 알킬티오기」의 C1-C6 알킬부분은 상기 C1-C6의 알킬기와 동일한 것이며, 예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오기일 수 있으며, R3, R6, R10, R11 및 Z3의 티오알킬기의 알킬부분을 제외하고, C1-C4 알킬티오기가 바람직하고, 메틸티오 또는 에틸티오기가 더욱 바람직하며, 메틸티오기가 특히 바람직하다.
R3, R6, R10, R11 및 Z3의 티오알킬기의 알킬부분에 대해서는 C1-C3 알킬기가 바람직하고, 메틸티오기가 특히 바람직하다.
R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Z3의 「모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기」의 C1-C6 알킬부분은 상기 C1-C6의 알킬기와 동일한 것이며, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 디에틸아미노, 에틸프로필아미노 또는 디프로필아미노기일 수 있으며, R3 및 R9를 제외하고 메틸아미노, 에틸아미노 또는 디메틸아미노기가 바람직하며, 메틸아미노기가 더욱 바람직하다. R3 및 R9의 모노- 또는 디알킬아미노기에 대해서는 모노- 또는 디-C1 -C3 알킬아미노기가 바람직하고, 메틸아미노기 또는 디메틸아미노기가 더욱 바람직하다.
Z3은 C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬티오기 또는 히드록시기가 바람직하고, C1-C2 알콕시기, C1-C2 알킬티오기 또는 히드록시기가 더욱 바람직하며, 히드록시기가 특히 바람직하다.
상술한 화학식(Ⅰ) 또는 (Ⅶ)을 갖는 본 발명의 화합물에서 하기 경우가 바람직하다.
1) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C2 알킬기인 화합물,
2) R1 및 R2가 수소원자인 화합물,
3) A가, R3이 수소원자, C1-C5 알킬, C1-C3 알킬티오 또는 모노- 또는 디-C1-C3 알킬아미노기이며, R4가 수소원자 또는 니트로기인 화학식(Ⅱ)의 기, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C2 알킬기인 화학식(Ⅲ)의 기, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C2 알킬기인 화학식(Ⅳ)의 기, R9가 C1 -C5 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬티오기인 화학식(Ⅴ)의 기, 또는 R10 및 R11 이 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C3 알킬기인 화학식(Ⅵ)의 기인 화합물,
4) A가, R3이 수소원자, C1-C5 알킬, C1-C3 알킬티오 또는 모노- 또는 디-C1-C3 알킬아미노기이며, R4가 수소원자 또는 니트로기인 화학식(Ⅱ)의 기, R5가 수소원자이며, R6가 메틸 또는 에틸기인 화학식(Ⅲ)의 기, R7 및 R8이 수소원자인 화학식(Ⅳ)의 기, R9가 C1-C5 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬티오기인 화학식(Ⅴ)의 기, 또는 R10 및 R11이 수소원자인 화학식(Ⅵ)의 기인 화합물,
5) A가, R3이 수소원자, C1-C4 알킬 또는 아미노기이며, R4가 수소원자 또는 니트로기인 화학식(Ⅱ)의 기 또는 R9가 C2-C4 알킬 또는 부톡시기인 화학식(Ⅴ)의 기인 화합물,
6) A가, R3이 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 아미노기이며, R4가 수소원자이거나 R3이 수소원자이고, R4가 니트로기인 화학식(Ⅱ)의 기 또는 R9가 C2-C4 알킬기인 화학식(Ⅴ)의 기인 화합물,
7) Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 수소원자 또는 파라 위치의 불소원자, 염소원자 또는 C1-C2 알킬기이며,
Z3이 메타 위치의 히드록시기이고(화합물(Ⅰ)의 경우), Z1이 결합하는 페닐고리 위의 히드록시기가 메타 위치이며(화합물(Ⅶ)의 경우),
Z4 및 Z5가 수소원자인 화합물,
8) Z1 및 Z2가 수소원자 또는 파라 위치의 메틸기이며,
Z3이 메타 위치의 히드록시기이고(화합물(Ⅰ)의 경우), Z1이 결합하는 페닐고리 위의 히드록시기가 메타 위치이며(화합물(Ⅶ)의 경우),
Z4 및 Z5가 수소원자인 화합물을 들 수 있다.
이들의 조합, 예컨대 2), 3) 내지 6) 및 8)의 조합도 적합하다. 이들 조합 중에서 2), 6) 및 8)의 조합은 보다 적합하다.
또한, 화합물(Ⅷ)에서,
1) R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C2 알킬기인 화합물,
2) R1 및 R2가 수소원자인 화합물,
3) R3이 수소원자, C1-C5 알킬, C1-C3 알킬티오, 모노- 또는 디-C1-C3 알킬아미노기 또는 아미노기인 화합물,
4) R3이 수소원자, C1-C4 알킬 또는 아미노기인 화합물,
5) R3이 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 아미노기인 화합물,
6) Z6이 C1-C4 알콕시기, 불소원자 또는 염소원자인 화합물,
7) Z6이 메톡시기, 에톡시기 또는 염소원자인 화합물을 들 수 있다.
이들의 조합, 예컨대 2), 3) 내지 5) 및 7)의 조합도 적합하다. 이들 조합 중에서 2), 5) 및 7)의 조합이 보다 적합하다.
일반적으로, (Ⅰ), (Ⅶ) 또는 (Ⅷ)을 갖는 본 발명의 화합물은 약한 산성기인 페놀성 히드록시기와, 약한 염기성기인 아미노기, 알킬아미노기 등을 동일 분자 내에 갖기 때문에, 비교적 강한 염기 또는 산과 반응시키면 약리학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염은 염기와의 염으로서는, 예컨대 리튬염, 나트륨염, 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염, 바륨염과 같은 알칼리토류금속염, 글리신염, 리진염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염일 수 있으며, 알칼리금속염(특히, 나트륨염)이 바람직하다.
또한, 산과의 염으로서는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염, 탄산염과 같은 광산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염과 같은 술폰산염, 아세트산, 푸마르산, 말레인산과 같은 탄산염일 수 있으며, 염산염, 초산염, 황산염 또는 인산염이 바람직하다.
또한, 상기 본 발명의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 용제화물(예컨대, 수화물)을 형성할 경우에는 그러한 염도 본 발명에 포함된다.
상술한 화학식(Ⅰ),(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)에서의 바람직한 화합물은 표 1 내지 5에 구체적으로 예시할 수 있다. 또, 표 1 내지 표 5의 화합물은 각각 화합물(1) 내지 화합물(5)의 식으로 표시된다.
하기의 표에 사용되는 약어에서 Me는 메틸기, Et는 에틸기, Pr은 프로필기, iPr은 이소프로필기, Bu는 부틸기, iBu는 이소부틸기, sBu는 s-부틸기, tBu는 t-부틸기, Pn은 펜틸기, Hx는 헥실기를 각각 나타낸다.
하기 화학식은 공지된 화합물로서(예컨대, 일본 특허 공개 공보 평5(1993)-32654호 참조), 우수한 MTT 환원능 저하 억제작용 및 해마에서의 장기증강장해 억제작용을 가지며, 알츠하이머병의 예방약 또는 치료약으로서 유용하다:
Figure 112004022831633-pct00005
상기 식에서,
Rx, Ry 및 Rz는 동일하거나 다르며, 수소원자 또는 C1-C4 알킬기(여기서, Rx, Ry 및 Rz는 동일하거나 다르며 수소원자 또는 메틸기를 나타내는 것이 바람직하고, Rx, Ry 및 Rz는 메틸기인 것이 더욱 바람직하다)를 나타내고,
n은 1 또는 2(적합하게는 2)를 나타낸다.
표 1.
Figure 112004022831633-pct00006
Figure 112004022831633-pct00007
Figure 112004022831633-pct00008
Figure 112004022831633-pct00009
Figure 112004022831633-pct00010
Figure 112004022831633-pct00011
Figure 112004022831633-pct00012
표 2
Figure 112004022831633-pct00013
Figure 112004022831633-pct00014
Figure 112004022831633-pct00015
Figure 112004022831633-pct00016
표 3
Figure 112004022831633-pct00017
Figure 112004022831633-pct00018
표 4
Figure 112004022831633-pct00019
Figure 112004022831633-pct00020
Figure 112004022831633-pct00021
Figure 112004022831633-pct00022
Figure 112004022831633-pct00023
Figure 112004022831633-pct00024
Figure 112004022831633-pct00025
Figure 112004022831633-pct00026
Figure 112004022831633-pct00027
Figure 112004022831633-pct00028
Figure 112004022831633-pct00029
Figure 112004022831633-pct00030
표 5
Figure 112004022831633-pct00031
Figure 112004022831633-pct00032
Figure 112004022831633-pct00033
상기 화합물 중에서 예시 화합물 번호:
Figure 112004022831633-pct00034
의 화합물이 바람직하고, 예시 화합물 번호:
Figure 112004022831633-pct00035
Figure 112004022831633-pct00036
의 화합물이 더욱 바람직하며, 예시 화합물 번호:
Figure 112004022831633-pct00037
의 화합물이 보다 더 바람직하고,
1-1:N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민,
1-2:2-메틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민,
1-3:2-에틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민,
1-4:2-프로필-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민,
1-5:2-이소프로필-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민,
1-6:2-부틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민,
1-22:2-아미노-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민,
1-173:N,N'-비스(3-히드록시페닐)-5-니트로피리미딘-4,6-디아민,
2-1:N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-2,4-디아민,
4-6:6-에틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
4-11:N,N'-비스(3-히드록시페닐)-6-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
4-26:6-이소부틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
4-31:6-s-부틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
4-36:6-t-부틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
4-212:6-에틸-N,N'-비스(3-히드록시-4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 및
5-1:N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리다진-3,6-디아민이 특히 바람직하며,
2-메틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민 및
N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리다진-3,6-디아민이 가장 바람직하다.
본 발명의 화학식(Ⅰ)로 표시되는 질소함유 헤테로아릴 화합물 및 화학식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)으로 표시되는 질소함유 헤테로아릴 유도체는 공지의 화합물이거나(예컨대, 국제공개 제 00/12485호 팜플렛), 이하의 방법에 의해 공지의 화합물을 출발원료로 이용하여 제조할 수 있다;
방법 A
Figure 112004022831633-pct00038
상기 식에서, R1, R2, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 A는 상술한 것과 동일한 의미를 나타내며, X1 및 X2는 할로겐원자(염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자가 바람직하고, 염소원자가 더욱 바람직하다)를 나타낸다.
제 A-1 공정은 불활성 용제 중, 화학식(Ⅸ)을 갖는 할로겐화합물을 화학식(Ⅹ)을 갖는 아미노페놀류와 반응시켜 화학식(ⅩⅠ)을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
사용되는 불활성 용제는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별한 한정은 없지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인(ligroin) 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 니트릴류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르류; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸 포스포로트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류; 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-에톡시에탄올, 2-부톡시에탄올과 같은 알콜류일 수 있으며, 에테르류, 아미드류 또는 알콜류가 바람직하고, 디옥산, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 2-에톡시에탄올 또는 2-부톡시에탄올이 특히 바람직하다.
본 공정은 필요에 따라 염소, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 유기염기류, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염을 첨가할 수 있으며, 유기염기류가 바람직하다.
반응온도는 원료화합물 또는 용제에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 200℃이며, 50℃ 내지 170℃가 바람직하다.
반응시간은 반응온도, 원료화합물 및 용제에 따라 다르지만, 통상적으로 10분 내지 24시간이며, 30분 내지 8시간이 바람직하다.
반응종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법으로 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대 반응이 종료된 후에 용제를 증류로 제거하여 얻어지는 잔사(殘渣)에 물을 부어 물과 섞이지 않는 용제(예컨대 벤젠, 에테르, 초산에틸 등)로 추출하고, 추출액을 물세정하여 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후 용제를 증류로 제거함으로써 목적 화합물을 얻는다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 가령 칼럼크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수가 있다.
제 A-1 공정에서 사용되는 아미노페놀류(Ⅹ)는 공지된 화합물이거나, 공지된 방법[J. Am. Chem. Soc., vol.47, 1712-1718(1925), J. Heterocyclic Chem., vol.26, 1255-1259(1989), Synthesis, 1446-1450(1997), J. Chem. Soc., 3017-3020(1949), J. Chem. Soc., 2426-2430(1951))]에 준하여 용이하게 제조된다.
제 A-2 공정은 목적 화합물(Ⅰ)을 제조하는 공정이며, 화학식(ⅩⅠ)을 갖는 화합물 및 화학식(ⅩⅡ)을 갖는 아민류를 제 A-1 공정과 마찬가지로 반응시킴으로써 달성된다.
또한, 화합물(Ⅹ)과 화합물(ⅩⅡ)이 동일 화합물인 경우, 할로겐화합물(Ⅸ) 1몰에 대해 화합물(Ⅹ) 2몰 이상(적합하게는 2 내지 3 몰)을 사용하여 제 A-1 공정과 마찬가지로 반응시킴으로써 목적 화합물(Ⅰ)을 얻을 수 있다.
제 A-2 공정에서 이용되는 화학식(ⅩⅡ)을 갖는 아민류는 공지된 화합물이거나, 공지된 방법[Synth. Commun., vol.30, 3639-3644(2000)]에 준하여 용이하게 제조된다.
제 A-1 공정에서 사용되는 화학식(Ⅸ)을 갖는 화합물에서, A가 식(Ⅴ)을 갖는 기이고, R9가 C1-C6 알킬기인 화합물(Ⅸa)은 하기의 방법 B에 의해서도 제조할 수 있다;
방법 B
Figure 112004022831633-pct00039
상기 식에서, X1 및 X2는 상술한 것과 동일한 의의를 나타내며, X3은 할로겐원자(염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자가 바람직하고, 염소원자 더욱 바람직하다.)를 나타내고, R12는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
제 B-1 공정은 공지된 방법[Helv. Chim. Acta, vol.33, 1365-1369(1950)]에 준하는 공정으로서, 불활성 용제(예컨대, 헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 또는 디에틸에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르류에서 얻을 수 있으며, 방향족 탄화수소류 또는 에테르류가 바람직하고, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르가 특히 바람직하다) 중에서 화학식(ⅩⅢ)을 갖는 트리할로트리아진화합물과, 알칼리 유기금속(예컨대 메틸리튬, 에틸리튬, 프로필리튬과 같은 유기리튬시약; 메틸마그네슘브롬화물, 에틸마그네슘브롬화물과 같은 유기마그네슘시약; 트리메틸알루미늄과 같은 유기알루미늄시약; 디메틸아연과 같은 유기아연시약; 또는 디메틸구리리륨과 같은 유기구리시약; 등에서 얻을 수 있으며, 유기리튬시약 또는 유기마그네슘시약이 바람직하다)을, -78℃ 내지 50℃(적합하게는, -30℃ 내지 30℃)에서 10분 내지 8시간(적합하게는 30분 내지 3시간) 반응시킴으로써 실시된다.
반응종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법으로 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응혼합물을 농축하거나 또는 물과 혼합되지 않는 유기용제(예컨대, 벤젠, 에테르, 초산에틸 등)로 추출하여 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후에 용제를 증류로 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 가령 칼럼크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
제 A-1 공정에 사용되는 화학식(Ⅸ)을 갖는 화합물은 하기의 방법 C에 의해서도 제조할 수 있다;
방법 C
Figure 112004022831633-pct00040
상기 식에서, X1, X2 및 A는 상술한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
제 C-1 공정은 공지된 방법[J. Org. Chem., Vol.17, 1320-1327(1952);J. Org. Chem., Vol.18, 653-656(1953); J. Am. Chem., Soc. Vol.79, 2230-2232(1957)]에 준하는 공정이며, 무용제(無溶劑) 또는 불활성용제(예컨대, 헥산, 헵탄과 같은 지방족탄화수소류; 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족탄화수소류; 디클로로에탄 또는 디클로로벤젠의, 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르류; 또는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아미노, N-메틸피페리딘, 피리딘, 퀴놀린, 디메틸아닐린과 같은 유기염기류;일 수 있으며, 무용제 또는 유기염기류가 바람직하고, 디메틸아닐린이 특히 바람직하다) 중에서, 화학식(ⅩⅣ)을 갖는 화합물을 할로겐화제(예컨대, 티오닐클로라이드와 같은 티오닐할라이드류; 3염화 인, 3브롬화 인, 3요오드화 인과 같은 3할로겐화 인류; 5염화 인, 5브롬화 인, 5요오드화 인과 같은 5할로겐화 인류; 또는 옥시염화 인, 옥시브롬화 인, 옥시요오드화 인과 같은 옥시할로겐화 인류;일 수 있으며, 특히 적합하게는 옥시염화인이다.)와 20℃ 내지 180℃(적합하게는, 70℃ 내지 150℃)에서 1시간 내지 24시간(적합하게는, 3시간 내지 5시간) 반응시킴으로써 실시된다. 또, 무용제일 경우, 할로겐화제를 과잉으로 이용하여 반응시킨다.
반응종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법으로 반응 혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응혼합물을 농축하거나 또는 물과 혼합되지 않는 유기용제(예컨대 벤젠, 에테르, 초산에틸 등)로 추출하여 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후에 용제를 증류로 제거함으로써 목적 화합물을 얻는다. 얻은 목적 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법, 가령 칼럼크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
본 발명의 화학식(Ⅰ)을 갖는 질소함유 헤테로아릴 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염류를 알츠하이머병의 예방약 또는 치료약 또는 아밀로이드 단백질 섬유화 억제제로서 사용할 경우에는, 그 자체 또는 약리학적으로 허용되는 적절한 부형제, 희석제 등과 혼합하여 정제, 캡슐제, 과립제, 산제(散劑) 또는 시럽제 등으로 경구적으로 투여하거나 또는 주사제나 좌제 등으로 비경구적으로 투여할 수 있다.
이러한 제제는 부형제(예컨대 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비톨과 같은 당유도체; 옥수수전분, 감자전분, α전분, 덱스트린과 같은 전분유도체; 결정셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아고무, 덱스트란, 풀루란(pullulan)과 같은 유기계 부형제; 및 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산 알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산수소칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다), 활택제(滑澤劑)(예컨대 스테아린산, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘과 같은 스테아린산 금속염; 탤크; 클로이드실리카; 비드왁스, 경랍(鯨蠟)과 같은 왁스류; 붕산; 아디핀산; 황산나트륨과 같은 황산염; 글리콜; 푸마르산; 안식향산나트륨; DL로이신; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류; 및 상기 전분유도체를 들 수 있다), 결합제(예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골(macrogol) 및 상기 부형제와 같은 화합물을 들 수 있다), 붕괴제(예컨대, 저(低)치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 카르복시메틸녹말, 카르복시메틸녹말(starch)나트륨, 가교폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다), 유화제(예컨대, 벤토나이트, 규산알루미늄마그네슘과 같은 콜로이드성 점토; 수산화마그네슘, 수산화알루미늄과 같은 금속수산화물; 라우릴황산나트륨, 스테아린산칼슘과 같은 음이온 계면활성제; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제; 및 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산에스테르, 자당지방산에스테르와 같은 비이온계면활성제를 들 수 있다). 안정제(메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시 안식향산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알콜, 페닐에틸알콜과 같은 알콜류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살(thimerosal); 디히드로초산; 및 소르빈산을 들 수 있다), 교미교취(矯味矯臭)제(예컨대, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다), 희석제 등의 첨가제를 이용하여 주지된 방법으로 제조된다.
그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 경구 투여할 경우에는 1회당 하한 1㎎(적합하게는, 10㎎), 상한 1000㎎(적합하게는, 50㎎)을, 정맥내에 투여할 경우에는 1회당 하한 0.5㎎(적합하게는, 5㎎), 상한 500㎎(적합하게는, 250㎎)을 성인에게 하루에 1 내지 6회에 걸쳐 증상에 따라 투여할 수가 있다.
이하에서는 제조예, 시험 및 제제예를 통해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하겠으며, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
(제조예 1)
6-에틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(예시화합물번호 4-6)
(1A) 2,4-디클로로-6-에틸-1,3,5-트리아진
공지된 방법[Helv. Chim. Acta, 33, 1365-139(1950)]에 준하여 표기 화합물을 조제하였다. 즉, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트라이진(4.61g, 25.0mmol)을 벤젠(50.0mL)에 질소 분위기 하에서 용해하고 얼음중탕으로 냉각시켰다.
그 용액을 교반하면서 에틸마그네슘브롬화물(3.0M 에테르용액 10.0mL)을 20분간 서서히 첨가하며 빙냉 하에서 다시 30분간 교반하였다. 반응은 박층 크로마토그래피로 추적하고, 반응이 종료된 후에 반응액에 포화염화암모늄수용액 (20.0mL)을 첨가해 교반하고 다시 에테르(200mL)를 첨가해 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여 증류수(20.0mL)로 세정하고, 이어서 포화식염수(20.0mL)로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용제를 증류로 제거하여 미 정제의 표기 화합물을 얻었다.
얻어진 미 정제의 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(용출용액 : 헥산/초산에틸 = 100/1, v/v)를 이용해 정제하여 표기 화합물을 얻었다(2.67g, 수율 60%).
(1B) 6-에틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
3-아미노페놀(2.18g, 20mmol)을 1,4-디옥산(20.0mL)으로 용해한 후, 2,4-디 클로로-6-에틸-1,3,5-트리아진(1.78g, 10mmol)을 첨가하여 질소 분위기 하에서 100℃에서 3시간동안 교반하였다.
반응종료 후에 용제를 감압하에서 증류로 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용출용액 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1, v/v)를 이용해 정제하여 표기의 목적 화합물을 얻었다(2.26g, 수율 70%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 1.29(3H, t, J = 7.6Hz), 2.68(2H, q, J = 7.6Hz), 6.59(2H, d, J = 7.2Hz), 7.04(2H, brs), 7.13(2H, t, J = 8.0Hz), 7.18(2H, d, J = 7.2Hz).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 323(M+).
(제조예 2)
2-에틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시화합물번호 1-3)
(2A) 4,6-디클로로-2-에틸피리미딘
공지된 방법[J. Org. Chem., vol.18, 653-656(1953).]에 준하여 조제하였다. 즉, 2-에틸-1H-피리미딘-4,6-디온(1.40g, 10.0mmol)에 과잉량의 염화포스포릴(6.34mL, 70.0mmol)을 첨가하여 반응혼합물을 2시간동안 가열하여 환류시켰다. 고형물이 완전히 용해한 후에 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 미반응의 염화포스포릴을 감압 하에서 증류로 제거하였다. 잔사를 잘게 부순 얼음(200g) 속에 넣어 방치하고 얼음이 용해된 후에 반응혼합물에 에테르(200mL)를 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여 증류수(20.0mL)로 세정하고, 이어서 포화식염수 (20.0mL)로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용제를 증류로 제거하여 미 정제의 표기 화합물을 얻었다(1.68g, 예비 수율 95%).
얻어진 미 정제의 화합물을 더욱 정제하지 않고 다음의 반응에 이용하였다.
(2B) 2-에틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민
3-아미노페놀(1.09g, 10.0mmol)을 2-에톡시에탄올(5.0mL)에 용해한 후, 4,6-디클로로-2-에틸피리미딘(0.89g, 5.0mmol)을 첨가하여 질소 분위기 하에서 130℃로 5시간동안 교반하였다.
반응은 박층 크로마토그래피로 추적하고, 반응이 종료된 후에 용제를 감압 증류로 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용출용액 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1, v/v)를 이용해 정제하여 표기 화합물을 얻었다(0.97g, 수율 60%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 1.27(3H, t, J = 7.4Hz), 2.62(2H, q, J = 7.4Hz), 6.06(1H, s), 6.37(2H, m), 6.96(2H, m), 7.01-7.09(4H, m), 8.91(2H, brs), 9.27(2H, m).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 322(M+).
(제조예 3)
2-메틸-N-(3-히드록시페닐)-N'-(3-메톡시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시화합물번호 1-108)
(3A) 2-메틸-4-클로로-6-(3-히드록시페닐아미노)피리미딘
2-에틸-1H-피리미딘-4,6-디온 대신에 2-메틸-1H-피리미딘-4,6-디온을 이용하 여, 제조예 2A에 기재한 방법에 준하여 조제한 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (1.63g, 10.0mmol)을 3-아미노페놀(1.09g, 10.0mmol)의 2-에톡시에탄올(5.0mL) 용액에 서서히 첨가하여 반응혼합물을 130℃에서 4시간 가열하였다. 반응은 박층 크로마토그래피로 추적하고, 반응이 종료된 후에 반응혼합물을 실온까지 냉각하여 석출된 백색분말을 여과 채취하였다. 여과 채취한 미 정제 생성물을 더욱 정제하지 않고 다음의 반응에 이용하였다(1.76g, 예비 수율 75%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 2.42(3H, s), 6.50(1H, m), 6.73(1H, s), 7.05(1H, m), 7.12(1H, m), 7.19(1H, s), 10.00(1H, s).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 234(M-H+).
(3B) 2-메틸-N-(3-히드록시페닐)-N'-(3-메톡시페틸)피리미딘-4,6-디아민
2-메틸-4-클로로-6-(3-히드록시페닐아미노)피리미딘(0.71g, 3.0mmol)을 3-메톡시아닐린(0.37g, 3.0mmol)의 2-에톡시에탄올(2.0mL) 용액에 질소 분위기 하에 첨가하고 반응혼합물을 130℃에서 5시간 동안 교반하였다.
반응은 박층 크로마토그래피로 추적하고, 반응이 종료된 후에 용제를 감압 증류로 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용액 : 염화메틸렌/메탄올 = 20/1, v/v)를 이용해 정제하여 표기 화합물을 얻었다(0.48g, 수율 50%).
1H NMR 스펙트럼(CDCl3, 400MHz), δ : 2.40(3H, s), 3.75(3H, s), 6.16(1H, s), 6.59-6.74(4H, m), 6.75(1H, t, J = 2.2Hz), 6.83(1H, t, J = 2.2Hz), 6.95(2H, brs), 7.13(1H, t, J = 8.0Hz), 7.18(1H, t, J = 8.0Hz).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 322(M+).
(제조예 4)
2-메틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시화합물번호 1-2)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘을 이용하여 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 60%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 2.35(3H, s), 6.05(1H, s), 6.35(2H, m), 6.92(2H, m), 7.00-7.10(4H, m), 8.95(1H, brs), 9.30(1H, s).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 308(M+).
(제조예 5)
N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-1)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 4,6-디클로로피리미딘을 이용하여 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 60%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 6.20(1H, s), 6.38(2H, m), 6.92(2H, m), 7.01-7.13(4H, m), 8.25(1H, s), 9.02(1H, s), 9.31(1H, s).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 294(M+).
(제조예 6)
N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-2,4-디아민(예시 화합물 번호 2-1)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 2,4-디클로로피리미딘을 이용하여 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 80%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 6.46(2H, d, J = 8.6Hz), 6.63(2H, m), 6.85(1H, s), 6.95-7.06(2H, m), 7.10-7.30(3H, m), 7.93(1H, d, J = 8.2Hz), 9.62(1H, brs), 10.47(1H, s), 10.80(1H, s).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 294(M+).
(제조예 7)
5,6-디메틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-2,4-디아민(예시 화합물 번호 2-11)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 2,4-디클로로-5,6-디메틸피리미딘을 이용하여 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 78%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 2.12(3H, s), 2.37(3H, s), 6.49(1H, dd, J = 1.6, 8.2Hz), 6.67(2H, m), 6.88(1H, t, J = 1.6Hz), 6.94-7.20(2H, m), 7.06(1H, d, J = 8.2Hz), 7.18(1H, t, J = 8.2Hz), 9.40-9.60(4H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 322(M+).
(제조예 8)
2-부틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-6)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 4,6-디클로로-2-부틸피리미딘을 이용하여 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 73%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 0.94(3H, t, J = 7.5Hz), 1.38(2H, sextet, J = 7.5Hz), 1.76(2H, quintet, J = 7.5Hz), 2.64(2H, t, J = 7.5Hz), 6.08(1H, s), 6.44(1H, dd, J = 1.6, 8.0Hz), 6.95(2H, d, J = 8.0Hz), 7.00(2H, m), 7.08(2H, t, J = 8.0Hz), 9.17(2H, s), 9.40(2H, s).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 350(M+).
(제조예 9)
2-프로필-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-4)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 4,6-디클로로-2-프로필피리미딘을 이용하여 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 68%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 1.79(2H, sextet, J = 7.2Hz), 2.58(2H, t, J = 7.2Hz), 6.06(1H, s), 6.37(2H, dd, J = 1.2, 7.6Hz), 6.96(2H, d, J = 8.8Hz), 7.02-7.07(4H, m), 8.90(2H, s), 9.28(2H, s).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 336(M+).
(제조예 10)
N,N'-비스(3-히드록시페닐)-6-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(예시 화합 물 번호 4-11)
2,4-디클로로-6-에틸-1,3,5-트리아진 대신에 2,4-디클로로-6-프로필-1,3,5-트리아진을 이용하여 제조예 1B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 62%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 1.77(2H, sextet, J = 7.2Hz), 2.51(2H, t, J = 7.2Hz), 6.42(2H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 7.05(2H, t, J = 8.0Hz), 7.14(2H, brs), 7.31(2H, d, J = 8.0Hz), 9.26(2H, brs), 9.51(2H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 337(M+).
(제조예 11)
N-에틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-2-메틸피리딘4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-30)
3-메톡시아닐린 대신에 3-에틸아미노페놀을 이용하여, 제조예 3B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 45%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 1.06(3H, t, J = 7.3Hz), 2.32(3H, s), 3.87(2H, q, J = 7.3Hz), 5.39(1H, s), 6.25(1H, dd, J = 2.2, 8.0Hz), 6.61(1H, m), 6.66(1H, d, J = 8.0Hz), 6.71(1H, dd, J = 2.2, 8.0Hz), 6.86(1H, d, J = 8.0Hz), 6.92(1H, t, J = 8.0Hz), 7.05(1H, m), 7.25(1H, t, J = 8.0Hz), 8.28(1H, s), 8.68(1H, s), 9.17(1H, brs), 9.65(2H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 336(M+).
(제조예 12)
N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리다진-3,6-디아민(예시 화합물 번호 5-1)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 3,6-디클로로피리다진을 이용하여, 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 55%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 6.28(2H, dd, J = 2.2, 7.7Hz), 6.96-7.07(4H, m), 7.06(2H, s), 7.44(2H, t, J = 2.2Hz), 8.78(1H, s), 9.23(1H, s).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 294(M+).
(제조예 13)
2-아미노-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-22)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘을 이용하여, 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 55%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 5.49(1H, s), 6.35(2H, d, J = 8.0Hz), 6.75(2H, brs), 6.77-6.86(4H, m), 6.96(2H, t, J = 8.0Hz), 9.14(2H, brs), 9.36(2H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 310(M+).
(제조예 14)
2-메틸티오-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-20)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 4,6-디클로로-2-메틸티오-피리미딘을 이용하여, 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 62%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 2.48(3H, s), 5.91(1H, s), 6.39(2H, dd, J = 1.4, 8.0Hz), 6.92(2H, d, J = 8.0Hz), 6.99(2H, m), 7.06(2H, t, J = 8.0Hz), 9.01(2H, s), 9.31(2H, s).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 340(M+).
(제조예 15)
2-메틸티오-N,N'-디에틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-71)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 4,6-디클로로-2-메틸티오-피리미딘을 이용하고 3-아미노페놀 대신에 3-에틸아미노페놀을 이용하여, 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 43%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 1.04(6H, t, J = 7.3Hz), 2.42(3H, s), 3.80(4H, q, J = 7.3Hz), 4.87(1H, s), 6.50-6.60(6H, m), 7.09(2H, t, J = 8.0Hz), 9.42(2H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 396(M+).
(제조예 16)
6-부톡시-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(예시 화합물 번호 4-81)
2,4-디클로로-6-에틸-1,3,5-트리아진 대신에 6-부톡시-2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(10.0mmol)을 이용하여, 제조예 1B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 62%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 0.94(3H, t, J = 7.2Hz), 1.42(2H, sextet, J = 7.2Hz), 1.70(2H, quintet, J = 7.2Hz), 4.31(2H, t, J = 7.2Hz), 6.43(2H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 7.05(2H, t, J = 8.0Hz), 7.14(2H, brs), 7.25(2H, brs), 9.28(2H, brs), 9.45(2H, brs).
질량 스펙트럼(FAB), m/z: 368(M+).
(제조예 17)
6-부톡시-N,N'-디에틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(예시 화합물 번호 4-85)
2,4-디클로로-6-에틸-1,3,5-트리아진 대신에 6-부톡시-2,4-디클로로-1,3,5-트리아진을 이용하고 3-아미노페놀 대신에 3-에틸아미노페놀을 이용하여, 제조예 1B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 47%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 0.83(3H, t, J = 7.3Hz), 1.08(6H, m), 1.24(2H, m), 1.52(2H, m), 3.79(4H, m), 4.02(2H, m), 6.60-6.70(6H, m), 7.15(2H, t, J = 8.0Hz).
질량 스펙트럼(FAB), m/z: 424(M+H+).
(제조예 18)
N,N'-비스(3-히드록시페닐)-5-니트로피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-173)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 4,6-디클로로-5-니트로피리미딘을 이용하여, 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 80%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 6.65(2H, m), 7.95(2H, m), 7.10-7.22(4H, m), 8.20(1H, s), 9.60(2H, m), 10.80(2H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 339(M+).
(제조예 19)
N,N'-비스(3-히드록시-2-메틸페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-86)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 4,6-디클로로피리미딘을 이용하고, 3-아미노페놀 대신에 3-아미노-2-메틸페놀을 이용하여 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 40%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 1.95(6H, s), 5.48(1H, s), 6.61(2H, d, J = 5.3Hz), 6.73(2H, d, J = 5.3Hz), 6.92(2H, d, J = 5.3Hz), 8.00(1H, s), 8.29(1H, s), 9.30(1H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 322(M+).
(제조예 20)
N,N'-(3-히드록시-2-메틸페닐)피리미딘-2,4-디아민(예시 화합물 번호 2-101)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 2,4-디클로로피리미딘(0.74g, 5.0 mmol)을 이용하고, 3-아미노페놀 대신에 3-아미노-2-메틸페놀을 이용하여 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 50%).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 322(M+).
(제조예 21)
N,N'-비스(3-히드록시페닐-4-메톡시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-88)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 4,6-디클로로피리미딘을 이용하고, 3-아미노페놀 대신에 3-아미노-4-메톡시페놀을 이용하여 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 67%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 3.73(6H, s), 5.93(1H, s), 6.81(4H, m), 7.00(2H, s), 8.12(1H, s), 8.71(1H, brs), 8.99(1H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 354(M+).
(제조예 22)
6-메틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-2,4-디아민(예시 화합물 번호 2-6)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘을 이용하여, 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 71%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 2.36(3H, s), 6.17(1H, s), 6.46(1H, dd, J = 1.9, 8.5Hz), 6.50(1H, dd, J = 1.9, 8.5Hz), 6.94(1H, s), 7.01-7.12(3H, m), 7.20(2H, t, J = 8.5Hz), 9.35(1H, s), 9.44(1H, s), 9.50(1H, brs), 9.80(1H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 308(M+).
(제조예 23)
2-메틸-N-(3-클로로페닐)-N'-(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-161)
3-메톡시아닐린 대신에 3-클로로아닐린을 이용하여, 제조예 3B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 57%).
1H NMR 스펙트럼(CDCl3, 400MHz), δ : 3.49(3H, s), 6.10(1H, s), 6.62(1H, dd, J = 2.0, 7.6Hz), 6.73-6.78(3H, m), 7.04-7.11(2H, m), 7.17-7.25(2H, m), 7.33(1H, t, J = 2.0Hz).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 326(M+).
(제조예 24)
2-메틸-N,N'-비스(4,6-디플루오로-3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-171)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘을 이용하고, 3-아미노페놀 대신에 5-아미노-2,4-디플루오로페놀을 이용하여 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 57%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 2.30(3H, s), 5.77(1H, s), 7.21(2H, t, 3JHF = 11.0Hz), 7.41(2H, t, 4JHF = 8.8Hz), 8.58(2H, brs), 9.79(2H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 380(M+).
(제조예 25)
2-이소프로필-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-5)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 4,6-디클로로-2-이소프로필피리미딘을 이용하여, 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 65%).
1H NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz), δ : 1.32(6H, d, J = 6.9Hz), 2.88(1H, septet, J = 6.9Hz), 6.08(1H,s), 6.47(2H, ddd, J = 0.9, 2.2, 8.1Hz), 6.90(2H, ddd, J = 0.9, 2.2, 8.1Hz), 6.98(2H, t, J = 2.2Hz), 7.09(2H, t, J = 8.1Hz).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 336(M+).
(제조예 26)
2-메틸-N,N'-비스(3-히드록시-5-트리플루오로메틸페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-90)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘을 이용하고, 3-아미노페놀 대신에 3-아미노-5-트리플루오로메틸페놀을 이용하여 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 43%).
1H NMR 스펙트럼(CD3OD, 400MHz), δ : 2.46(3H, s), 6.05(1H, s), 6.68(2H, m), 7.30(2H, m), 7.34(2H, t, J = 2.0Hz).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 444(M+).
(제조예 27)
N,N'-비스(3-히드록시페닐)-6-메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(예시 화합물 번호 4-1)
2,4-디클로로-6-에틸-1,3,5-트리아진 대신에 2,4-디클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진을 이용하여, 제조예 1B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 73%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 2.29(3H, s), 6.43(2H, dd, J = 2.4, 8.0Hz), 7.06(2H, t, J = 8.0Hz), 7.13(2H, brs), 7.30(2H, d, J = 8.0Hz), 9.27(2H, brs), 9.53(2H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 309(M+).
(제조예 28)
6-부틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(예시 화합물 번호 4-21)
2,4-디클로로-6-에틸-1,3,5-트리아진 대신에 6-부틸-2,4-디클로로-1,3,5-트리아진을 이용하여, 제조예 1B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 68%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 0.92(3H, t, J = 7.3Hz), 1.37(2H, sextet, J =7/3 Hz), 1.73(2H, quintet, J = 8.0Hz), 2.51(2H, m), 6.42(2H, dd, J = 2.5, 8.0Hz), 7.05(2H, t, J = 8.0Hz), 7.13(2H, s), 7.31(2H, d, J = 8.0Hz), 9.26(2H, brs), 9.51(2H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 351(M+).
(제조예 29)
N,N'-디메틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-28)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 4,6-디클로로피리미딘을 이용하고, 3-아미노페놀 대신에 3-메틸아미노페놀을 이용하여 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 43%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 3.28(6H, s), 5.50(1H, s), 6.54-6.64(6H, m), 7.11(2H, t, J = 8.0Hz), 8.21(1H, s), 9.50(2H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 340(M+).
(제조예 30)
2-메틸-N,N'-디메틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민(예시 화합물 번호 1-31)
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 대신에 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘을 이용하고, 3-아미노페놀 대신에 3-메틸아미노페놀을 이용하여 제조예 2B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 45%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 2.31(3H, s), 3.28(6H, s), 5.35(1H, s), 6.53-6.61(6H, m), 7.09(2H, t, J = 8.0Hz), 9.48(2H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 336(M+).
(제조예 31)
6-이소부틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(예시 화합물 번호 4-26)
2,4-디클로로-6-에틸-1,3,5-트리아진 대신에 6-이소부틸-2,4-디클로로-1,3,5-트리아진을 이용하여, 제조예 1B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 50%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 0.99(6H, d, J = 6.8Hz), 2.42(1H, m), 2.49(2H, d, J = 7.2Hz), 6.54(2H, dd, J = 1.5, 8.0Hz), 7.00-7.09(2H, m), 7.11(2H, t, J = 8.0Hz), 7.21(2H, m).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 351(M+).
(제조예 32)
6-에틸-N,N'-비스(3-히드록시-4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(예시 화합물 번호 4-212)
3-아미노페놀 대신에 3-아미노-3-메틸페놀을 이용하여, 제조예 1B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 55%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 1.13(3H, t, J = 7.2Hz), 1.96(6H, s), 2.51(2H, q, J = 7.2Hz), 6.87(2H, d, J = 8.0Hz), 6.98(2H, brs), 7.02(2H, d, J = 8.0Hz).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 351(M+).
(제조예 33)
6-t-부틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(예시 화합물 번호 4-36)
2,4-디클로로-6-에틸-1,3,5-트리아진 대신에 6-t-부틸-2,4-디클로로-1,3,5-트리아진을 이용하여, 제조예 1B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수 율 48%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 1.32(9H, s), 6.43(2H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 7.06(2H, t, J = 8.0Hz), 7.20(2H, brs), 7.34(2H, d, J = 8.0Hz), 9.27(2H, brs), 9.39(2H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 351(M+).
(제조예 34)
6-s-부틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(예시 화합물 번호 4-31)
2,4-디클로로-6-에틸-1,3,5-트리아진 대신에 6-s-부틸-2,4-디클로로-1,3,5-트리아진을 이용하여, 제조예 1B에 기재한 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다(수율 52%).
1H NMR 스펙트럼(DMSO, 400MHz), δ : 0.90(3H, t, J = 7.4Hz), 1.26(3H, d, J = 6.4Hz), 1.59(1H, ddq, J = 6.4, 7.4, 14.0Hz), 1.83(1H, ddq, J = 6.4, 7.4, 14.0Hz), 2.60(1H, ddq, J = 6.4, 6.4, 6.4Hz), 4.00(2H, brs), 6.51(2H, d, J = 7.2Hz), 7.09(2H, d, J = 7.5Hz), 7.12(2H, s), 7.27(2H, d, J = 7.5Hz), 9.40(1H, brs), 9.90(1H, brs).
질량 스펙트럼(EI), m/z: 351(M+).
(실시예 1)
MTT 환원능 저하 억제작용
HeLa 세포는 다이닛폰세이야쿠에서 구입한 것을 이용하였다.
HeLa 세포를 96 웰(well) 마이크로 플레이트에 1,000개/웰이 되도록, 10% 비동화 FBS(Fetal Bovine Serum, 우태혈청)를 포함하는 MEM 배지(Minimum essential medium:SIGMA CHEMICAL사 제품)에 현탁하여 파종하고, 37℃, 5% CO2의 존재 하에서 인큐베이터에서 하룻밤 배양하였다.
검사 대상 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해하여 DMSO의 최종 농도가 0.1 중량% 이하가 되도록 MEM 배지에서 희석하여 전날 파종한 세포에 첨가하고, β아밀로이드 단백질(Aβ1-40:SIGMA CHEMICAL사 제품)을 MEM 배지에 용해한 것을 Aβ1-40이 최종 농도 100ng/mL이 되도록 첨가하였다. 5% 비동화 FBS를 포함하는 MEM배지 100μL/웰로, 37℃, 5% CO2의 존재 하에서 인큐베이터를 사용하여 하룻밤 배양하였다.
또, Aβ1-40은 완충액에 용해하여 하룻밤 방치함으로써 아밀로이드를 응집시킨 후 사용하였다.
검사 대상 화합물의 저해율을 구하기 위해 세포만으로 된 것, 세포에 Aβ1-40을 첨가한 것, 세포에 검사 대상 화합물만을 첨가한 것을 동일한 조건에서 하룻밤 인큐베이션시켰다.
다음날, MTT[3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움브로마이드 : 와코쥰야쿠고교 제품]를 인산완충 생리식염수(PBS)로 5mg/mL로 조제한 것을 10μL/웰 첨가하여, 37℃, 5% CO2의 존재 하에서 2시간동안 인큐베이션한 후에 배지를 제거하고, 생성된 포마잔(formazan) 색소를 100μL/웰의 이소프로판올을 첨가하여 용해하고, 마이크로 플레이트 리더(molecular devices사 제품)를 이용해 비색정량(A570nm-A650nm)하여, HeLa 세포의 MTT 환원능의 변화를 측정하였다.
검사 대상 화합물의 저해율(억제율)(%)은 다음의 식에 의해 구하였다:
저해율(%)=[(a-b)/(a-c)]×100
상기 식에서, a는 아무런 처치를 하지 않았을 때의 MTT 환원능, b는 Aβ1-40 및 검사 대상 화합물을 첨가했을 때의 MTT 환원능, c는 Aβ1-40를 단독으로 첨가했을 때의 MTT 환원능을 나타낸다.
표 6에 HeLa 세포의 Aβ1-40 (100nM)의 MTT 환원능 저하 억제작용을 50% 저해농도(IC50)로서 나타낸다.
표 6에 표시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 MTT 환원능 저하 억제작용을 나타내었다.
표 6.
검사 대상 화합물 IC50(㎛)
제조예 1의 화합물 3.5
제조예 2의 화합물 1.9
제조예 4의 화합물 6.0
제조예 5의 화합물 9.6
제조예 6의 화합물 6.7
제조예 8의 화합물 5.5
제조예 9의 화합물 2.4
제조예 10의 화합물 4.2
제조예 13의 화합물 5.5
제조예 18의 화합물 3.8
제조예 27의 화합물 2.4
제조예 33의 화합물 2.2
제조예 34의 화합물 4.1
제조예 35의 화합물 2.1
제조예 36의 화합물 5.8
4-(7-히드록시-2,4,4-트리메틸-크로만-4-일)벤젠-1,3-디올에 대해서, 상기 시험방법과 동일한 방법으로 MTT 환원능 저하 억제작용을 50% 저해농도(IC50)로 측정한 결과, 얻어진 측정값은 12μM이었다.
(실시예 2)
장기증강장해 억제작용
장기증강장해 억제작용에 관한 상세한 시험방법은 문헌[J. Neurosci., Vol.20, 2003-10(2000)]에 기재된 방법에 준하여 실시한다. 즉, 3주 내지 4주된 위스터계 수컷 쥐(rat)의 뇌의 해마로부터 두께 400㎛의 급성절편을 작성하고, β아밀로이드 단백질(Aβ1-42 : SIGMA CHEMICAL사 제품) 및 제조예 1 또는 12의 화합물을 용해한 인공 뇌척수액에 급성절편을 침지하여 5시간동안 전처리하였다.
제조예 1의 화합물을 이용한 측정에서는 인공 뇌척수액 중의 Aβ1-42의 농도는 500nM이고, 제조예 1의 화합물의 농도는 1㎍/mL이었다. 제조예 12의 화합물을 이용한 측정에서는 인공 뇌척수액 중의 Aβ1-42의 농도는 1μM이며, 제조예 12의 화합물의 농도는 3㎍/mL이었다. 한편, Aβ1-42는 하룻밤 방치함으로써 아밀로이드를 응집시킨 후에 사용하였다.
전처리를 한 급성절편을 100Hz로 100펄스의 높은 빈도로 자극하여 세포외 기록법에 의해 장(場)의 흥분성 시냅스후전위(field excitatory postsynaptic potential:fEPSP)를 측정하였다.
높은 빈도로 자극한지 30초마다 fEPSP를 측정하고 fEPSP의 기울기(fEPSP 슬로프값, 단위는 [%])를 계측하여 0~20분, 20~40분, 40~60분 사이의 fEPSP 슬로프값 의 평균값을 구하였다. 이 실험을 5회 반복하였으며, 그 결과를 표 7에 나타낸다. 표의 값은 5회의 실험에서 얻어진 5개의 평균값의 평균값±표준오차이다. 표에서 「실험 1」은 제조예 1의 화합물을 이용한 측정을 나타내며, 「실험 2」는 제조예 12의 화합물을 이용한 측정을 나타내고, 「Aβ」는 Aβ1-42를 나타낸다.
대조군으로서, 인공 뇌척수액으로만 전처리한 급성절편과, Aβ1-42를 용해한 인공 척수액으로 전처리한 급성절편과, 제조예 1 또는 12의 화합물만 용해시킨 인공 뇌척수액으로 전처리한 급성절편에 대해, 동일한 조건에서 fEPSP[mV]를 측정하여 fEPSP 슬로프값[%]의 평균값을 구하였다.
표 7.
fEPSP 슬로프값[%]
0-20[분] 20-40[분] 40-60[분]
실험 1
대조군 158.8±5.2 157.5±4.2 155.6±5.4
Aβ(500nM) 145.8±5.8 136.1±4.0 113.0±2.6
제조예 1의 화합물(1㎍/mL) 155.3±3.4 156.5±3.9 155.8±5.0
Aβ(500nM)
+제조예 1의 화합물(1㎍/mL)
150.0±8.4
149.6±6.9
151.2±7.5
실험2
대조군 145.8±5.8 136.1±4.0 113.0±2.6
Aβ(1μM) 132.3±8.8 114.4±6.4 103.7±5.4
제조예 1의 화합물(3㎍/mL) 175.3±7.4 162.9±9.8 160.8±10.3
Aβ(1μM)
+제조예 12의 화합물(3㎍/mL)
161.7±2.6
148.1±3.1
146.2±4.6
대조군에서는 높은 빈도로 자극함으로써 60분간 시냅스전달이 증강된 것으로 확인되었다. 그러나, Aβ1-42로 5시간 전처리한 절편군에서는 장기증강은 유도되었지만, 그 유지가 방해되었다.
이에 대해, 단독으로는 작용이 없는 제조예 1 또는 제조예 12에서 합성된 화합물을 Aβ1-42와 함께 5시간동안 전처리함에 따라, Aβ1-42에 의한 LTP의 장해가 억제되었다.
표 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 Aβ에 의한 시냅스 전달의 장해에 대하여 우수한 억제작용을 나타내었다.
4-(7-히드록시-2,4,4-트리메틸-크로만-4-일)벤젠-1,3-디올(하기 표에서 화합물 A로 기록함)에 대해, 상기 시험방법과 동일한 방법으로 fEPSP 슬로프값[%]의 평균값을 구하였다. 얻어진 측정값을 하기에 나타낸다.
표 8.
fEPSP 슬로프값[%]
0-20[분] 20-40[분] 40-60[분]
대조군 158.7±5.1 157.5±4.1 155.5±5.3
Aβ(1μM) 133.5±9.5 123.8±6.6 122.8±7.1
화합물A(1㎍/mL) 168.6±13.0 146.6±15.9 149.7±16.1
Aβ(1μM)
+화합물A(1㎍/mL)		 159.5±6.6 142.8±5.4 137.3±4.5
(실시예 3)
Aβ의 섬유화 저해작용 및 섬유상 Aβ의 분해작용
Aβ의 섬유화 저해작용 및 섬유상 Aβ의 분해작용에 대해 티오플라빈 결합 분석법을 이용하여 평가하였다. 상세한 시험방법은 J. Biol. Chem., vol.274, 25945-25952(1999)에 기재된 방법에 준하여 실시하였다.
Aβ의 섬유화 저해작용에 대한 측정에서 Aβ1-42의 농도는 25μM이고, 제조예 4 또는 제조예 12에서 합성된 화합물의 농도는 각각 100㎍/mL이었다. Aβ1-42, 및 Aβ1-42에 제조예 4 또는 제조예 12에서 합성된 화합물을 첨가한 것을 37℃에서 2일간 인큐베이션하여 Aβ의 섬유화 저해작용을 측정하였다.
섬유상 Aβ의 분해작용에 대한 측정에서 Aβ1-42의 농도는 25μM이고, 제조예 4 또는 제조예 12에서 합성된 화합물의 농도는 각각 100㎍/mL이었다. Aβ1-42를 37℃에서 2일 내지 3일간 인큐베이션한 후, 제조예 4 또는 제조예 12에서 합성된 화합물을 첨가한 것, 및 첨가하지 않은 Aβ1-42를 다시 2일간 인큐베이션하여 섬유상 Aβ의 분해작용을 측정하였다.
Aβ의 섬유화 저해작용과 섬유상 Aβ의 분해작용의 측정은, 상기 전처리에 의해 각각 얻어진 샘플 100μL, 증류수 800μL, 글리신(100mM) 1mL 및 티오플라빈(100μM) 50μL을 큐벳에 넣어 여기파장 432nm, 형광파장 490nm에서의 형광도를 측정하여 이루어졌다.
결과를 표 9에 나타낸다. 표의 값은, Aβ1-42(25μM)만 인큐베이션하여 얻은 샘플에 대해 상기와 마찬가지의 방법으로 여기파장 435nm, 형광파장 490nm에서의 형광도를 측정해 얻은 형광 강도를 100%로 하여 백분율로 산출한 것으로서, 3회 내지 9회의 실험을 통해 얻어진 3개 내지 9개의 평균값의 평균값±표준오차이다. 표 중에서 「실험 3」은 제조예 4의 화합물을 이용한 측정을 나타내며, 「실험 4」는 제조예 12의 화합물을 이용한 측정을 나타내고, 「Aβ」는 Aβ1-42를 나타낸다.
표 9.
섬유화 저해작용
(형광강도 %)		 섬유화 분해작용
(형광강도 %)
실험 3
Aβ(25μM) 100.00±1.18 100.00±8.88
Aβ(25μM)
+제조예 4의 화합물(100㎍/mL)		 16.26±5.30 30.63±1.26
실험 4
Aβ(25μM) 100.00±2.24 100.00±2.07
Aβ(25μM)
+제조예 4의 화합물(100㎍/mL)		 1.69±1.324 28.49±5.17
Aβ단독의 경우에는 강한 티오플라빈 형광이 확인되었다. 이것은 Aβ가 섬유를 형성하였음을 나타낸다. 그러나, 섬유형성 전에 제조예 4의 화합물 또는 제조예 12의 화합물을 첨가하여 얻어진 샘플에서는 티오플라빈 형광은 감쇄되고 약해져 Aβ의 섬유화가 저해된 것으로 나타났다. 동일한 결과가 섬유형성 후에 제조예 4의 화합물 또는 제조예 12의 화합물을 첨가하여 얻어진 샘플에서도 확인되어 섬유상 Aβ가 분해된 것으로 나타났다.
표 8에 표시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 Aβ의 섬유화를 저해하는 작용과 동시에, 형성된 Aβ의 섬유를 분해하는 작용을 가짐이 명백해졌다.
(제제예 1) 제조예 1의 화합물의 산제
제조예 1의 화합물 5g, 유당 895g 및 옥수수전분 100g을 블랜더로 혼합하면 산제가 얻어진다.
(제제예 2) 제조예 1의 화합물의 과립제
제조예 1의 화합물 5g, 유당 865g 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 100g을 혼합한 후, 10% 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 300g을 첨가하여 반죽한다. 이를 압출 조립기(造粒機)를 이용하여 조립하여 건조하면 과립제가 얻어진다.
(제제예 3) 제조에 1의 화합물의 캡슐제
제조예 1의 화합물 5g, 유당 115g 및 옥수수전분 58g 및 스테아린산마그네슘 2g을 V형 혼합기를 이용하여 혼합한 후, 3호 캡슐에 180㎎씩 채우면 캡슐제가 얻어진다.
(제제예 4) 제조예 1의 화합물의 정제
제조예 1의 화합물 5g, 유당 90g 및 옥수수전분 34g, 결정셀룰로오스 20g 및 스테아린산마그네슘 1g을 블랜더로 혼합한 후, 정제기로 타정(打錠)하면 정제가 얻어진다.
상기 화학식(Ⅰ)을 갖는 화합물을 함유하는 본 발명의 의약은 β아밀로이드 단백질에 의해 야기되는 MTT 환원능 저하에 대한 억제작용 또는 해마신경세포의 장기증강장해에 대한 억제작용이 우수하므로, 알츠하이머병의 예방약 또는 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 아밀로이드 단백질 섬유화 억제제는 아밀로이드 단백질의 섬유화에 대한 억제작용 및 섬유화된 아밀로이드 단백질의 분해작용이 우수하므로, 아밀로이드증, 예컨대 알츠하이머병, 2형 당뇨병, 면역글로불린성 아밀로이드증, 반응성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증, 투석관련 아밀로이드증, 노인성 아밀로이드증, 뇌혈관 아밀로이드증, 유전성 아밀로이드성 뇌출혈, 크로이츠펠트·야콥병, 소 해면형상 뇌증, 이질, 갑상선 수질성 암종, 기능성 췌도종양, 한국성 심방성 아밀로이드, 피부 아밀로이드증, 한국성 결절성 아밀로이드증의 예방제 또는 치료제로서 유용하며, 알츠하이머병, 2형 당뇨병, 투석관련 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증, 크로이츠펠트·야콥병 또는 소 해면형상 뇌증의 예방제 또는 치료제로서 더욱 유용하고, 알츠하이머병 또는 2형 당뇨병의 예방제 또는 치료제로서 특히 유용하다.
또한, 본 발명의 질소함유 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염은 온혈동물용(특히, 인간용)의 알츠하이머병의 예방약 또는 치료약 또는 아밀로이드 단백질 섬유화 억제제로서 유용하다.

Claims (19)

  1. 알츠하이머병, 2형 당뇨병, 면역글로불린성 아밀로이드증(immunoglobulinic amyloidosis), 반응성 아밀로이드증(reactive amyloidosis), 가족성 아밀로이드증(familial amyloidosis), 투석관련 아밀로이드증(dialysis related amyloidosis), 노인성 아밀로이드증(senile amyloidosis), 뇌혈관 아밀로이드증(cerebrovascular amyloidosis), 유전성 아밀로이드성 뇌출혈(hereditary cerebral haemorrhage), 크로이츠펠트·야콥병(creutzfeldt-Jacob disease), 소 해면형상 뇌증(bovine spongiform encephalitis(BSE)), 이질(scrapie), 갑상선 수질성 암종(medullary carcinoma of the thyroid), 기능성 췌도종양(insulinoma), 한국성 심방성 아밀로이드(localized atrial amyloid), 피부 아밀로이드증(amyloidosis cutis), 및 한국성 결절성 아밀로이드증(localized nodular amyloidosis)으로부터 선택된 아밀로이드증(amyloidosis)을 예방하거나 치료하기 위한, 하기 화학식(Ⅰ)의 질소함유 헤테로아릴 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물:
    Figure 112010062360721-pct00041
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알킬기 또는 할로겐원자를 나타내며,
    Z3은 C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 히드록시기 또는 할로겐원자를 나타내고,
    Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며,
    A는 하기 화학식(Ⅱ) 내지 화학식(Ⅵ) 중 어느 하나의 기를 나타낸다:
    Figure 112010062360721-pct00042
    (상기 식에서,
    R3은 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 또는 히드록시기를 나타내고,
    R4는 수소원자 또는 니트로기를 나타내며,
    R5는 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    R6은 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 또는 히드록시기를 나타내며,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 또는 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기를 나타내고,
    R9는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 또는 히드록시기를 나타내며,
    R10 및 R11은 각각 독립적으로, 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 또는 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기를 나타낸다.)
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 아밀로이드증이 알츠하이머병임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  4. 하기 화학식(Ⅶ)의 질소함유 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염:
    Figure 112010005690814-pct00043
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로겐원자, 또는 할로겐화 C1-C6 알킬기를 나타내며,
    Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
    A는 하기 화학식(Ⅱ) 내지 화학식(Ⅵ) 중 어느 하나의 기를 나타낸다:
    Figure 112010005690814-pct00044
    (상기 식에서,
    R3은 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 또는 히드록시기를 나타내며,
    R4는 수소원자 또는 니트로기를 나타내고,
    R5는 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    R6은 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 또는 히드록시기를 나타내며,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 또는 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기를 나타내고,
    R9는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 또는 히드록시기를 나타내며,
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 또는 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기를 나타낸다.)
  5. 제 4항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C2 알킬기임을 특징으로 하는 질소함유 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 4항에 있어서, R1 및 R2가 수소원자임을 특징으로 하는 질소함유 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, A가, R3이 수소원자, C1-C5 알킬, C1-C3 알킬티오, 또는 모노- 또는 디-C1-C3 알킬아미노기이며, R4가 수소원자 또는 니트로인 화학식(Ⅱ)의 기, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C2 알킬기인 화학식(Ⅲ)의 기, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C2 알킬기인 화학식(Ⅳ)의 기, R9가 C1-C5 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬티오기인 화학식(Ⅴ)의 기 또는 R10 및 R11이 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C3 알킬기인 화학식(Ⅵ)의 기임을 특징으로 하는 질소함유 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, A가, R3이 수소원자, C1-C5 알킬, C1-C3 알킬티오, 또는 모노- 또는 디-C1-C3 알킬아미노기이며, R4가 수소원자 또는 니트로기인 화학식(Ⅱ)의 기, R5가 수소원자이며, R6가 메틸 또는 에틸기인 화학식(Ⅲ)의 기, R7 및 R8이 수소원자인 화학식(Ⅳ)의 기, R9가 C1-C5 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬티오기인 화학식(Ⅴ)의 기, 또는 R10 및 R11이 수소원자인 화학식(Ⅵ)의 기임을 특징으로 하는 질소함유 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, A가, R3이 수소원자, C1-C4 알킬 또는 아미노기이며, R4가 수소원자 또는 니트로기인 화학식(Ⅱ)의 기, 또는 R9가 C2-C4 알킬 또는 부톡시기인 화학식(Ⅴ)의 기임을 특징으로 하는 질소함유 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, A가, R3이 에틸, 프로필 또는 이소프로필 또는 아미노기이며 R4가 수소원자이거나 R3이 수소원자이고 R4가 니트로기인 화학식(Ⅱ)의 기 또는 R9가 C2-C4 알킬기인 화학식(Ⅴ)의 기임을 특징으로 하는 질소함유 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 수소원자 또는 파라 위치의 불소원자, 염소원자 또는 C1-C2 알킬기이며, Z1이 결합하는 페닐고리 위의 히드록시기가 메타 위치이고, Z4 및 Z5가 수소원자임을 특징으로 하는 질소함유 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 및 Z2가 수소원자 또는 파라 위치의 메틸기이며, Z1이 결합하는 페닐고리 위의 히드록시기가 메타 위치이고, Z4 및 Z5가 수소원자임을 특징으로 하는 질소함유 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 하기 화학식(Ⅷ)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염:
    Figure 112010005690814-pct00045
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    R3은 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 또는 히드록시기를 나타내며,
    Z6은 C1-C6 알콕시기 또는 할로겐원자를 나타낸다.
  14. 제 13항에 있어서, R1 및 R2가 수소원자이고, R3이 수소원자 또는 C1-C4 알킬기이며, Z6이 메톡시기, 에톡시기 또는 염소원자임을 특징으로 하는 피리미딘 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 제 4항에 있어서, 하기 화합물 중 어느 하나로부터 선택됨을 특징으로 하는 질소함유 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염;
    N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민,
    2-메틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민,
    2-에틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민,
    2-프로필-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민,
    2-이소프로필-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민,
    2-부틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민,
    2-아미노-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민,
    N,N'-비스(3-히드록시페닐)-5-니트로피리미딘-4,6-디아민,
    N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-2,4-디아민,
    6-에틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
    N,N'-비스(3-히드록시페닐)-6-프로필-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
    6-이소부틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
    6-s-부틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
    6-t-부틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민,
    6-에틸-N,N'-비스(3-히드록시-4-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민, 및
    N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리다진-3,6-디아민.
  16. 제 4항에 있어서, 하기로부터 선택됨을 특징으로 하는 질소함유 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염;
    2-메틸-N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리미딘-4,6-디아민, 및
    N,N'-비스(3-히드록시페닐)피리다진-3,6-디아민.
  17. 알츠하이머병, 2형 당뇨병, 면역글로불린성 아밀로이드증, 반응성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증, 투석관련 아밀로이드증, 노인성 아밀로이드증, 뇌혈관 아밀로이드증, 유전성 아밀로이드성 뇌출혈, 크로이츠펠트·야콥병, 소 해면형상 뇌증(BSE), 이질, 갑상선 수질성 암종, 기능성 췌도종양, 한국성 심방성 아밀로이드, 피부 아밀로이드증, 및 한국성 결절성 아밀로이드증으로부터 선택된 아밀로이드증을 예방하거나 치료하기 위한, 제 4항 내지 제 6항, 또는 제 13항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 질소함유 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 아밀로이드증이 알츠하이머병임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  19. 삭제
KR1020047008193A 2001-11-28 2002-11-25 질소함유 헤테로아릴 화합물을 함유하는 알츠하이머병의예방약 또는 치료약 또는 아밀로이드 단백질 섬유화억제제 KR101031720B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2001-00361847 2001-11-28
JP2001361847 2001-11-28
JPJP-P-2002-00192777 2002-07-02
JP2002192777 2002-07-02
PCT/JP2002/012265 WO2003045923A1 (en) 2001-11-28 2002-11-25 Preventives or remedies for alzheimer’s disease or amyloid protein fibrosis inhibitors containing nitrogen-containing heteroaryl compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040068170A KR20040068170A (ko) 2004-07-30
KR101031720B1 true KR101031720B1 (ko) 2011-04-29

Family

ID=26624724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047008193A KR101031720B1 (ko) 2001-11-28 2002-11-25 질소함유 헤테로아릴 화합물을 함유하는 알츠하이머병의예방약 또는 치료약 또는 아밀로이드 단백질 섬유화억제제

Country Status (21)

Country Link
US (6) US7589105B2 (ko)
EP (1) EP1473289B1 (ko)
JP (1) JP4490690B2 (ko)
KR (1) KR101031720B1 (ko)
CN (1) CN100354267C (ko)
AT (1) ATE438629T1 (ko)
AU (1) AU2002349480B2 (ko)
BR (1) BR0214539A (ko)
CA (1) CA2468948C (ko)
DE (1) DE60233266D1 (ko)
DK (1) DK1473289T3 (ko)
ES (1) ES2330090T3 (ko)
HK (1) HK1070371A1 (ko)
HU (1) HUP0402657A3 (ko)
IL (2) IL162210A0 (ko)
MX (1) MXPA04005027A (ko)
NO (1) NO328271B1 (ko)
NZ (1) NZ533147A (ko)
PL (1) PL370531A1 (ko)
TW (1) TW200300688A (ko)
WO (1) WO2003045923A1 (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP2130541A3 (en) * 2002-07-29 2013-12-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
CN102358738A (zh) * 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
CA2584295C (en) * 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
US20070135437A1 (en) * 2005-03-04 2007-06-14 Alsgen, Inc. Modulation of neurodegenerative diseases
CA2600067A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Alsgen, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis with pyrimethamine and analogues 6
CA2604551A1 (en) * 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
GB0608386D0 (en) * 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
EP2214486A4 (en) 2007-10-19 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8393968B2 (en) * 2008-09-03 2013-03-12 Igt Gaming system, gaming device and method for providing a strategy game having a plurality of awards
US8210935B2 (en) * 2008-11-12 2012-07-03 Igt Gaming system, gaming device and method of providing collectors and tokens associated with collectors
US8287364B2 (en) * 2008-11-13 2012-10-16 Igt Gaming system, gaming device, and method for providing a game in which a player collects emblems by positioning accumulators in a field
KR101095026B1 (ko) * 2009-01-23 2011-12-20 한국과학기술연구원 비스(스티릴)피리미딘 및 비스(스티릴)벤젠 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 베타아밀로이드 집적 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN102706839B (zh) * 2011-01-31 2015-08-12 香港科技大学 水溶性aie发光剂及其在检测和延迟淀粉样蛋白质的淀粉样纤维化中的用途
IN2014MN00381A (ko) * 2011-08-04 2015-06-19 Colourtex Ind Ltd
EP3275440B1 (en) 2015-03-25 2022-05-04 National Center for Geriatrics and Gerontology Novel oxadiazole derivative and pharmaceutical containing same
WO2017106367A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 D.E. Shaw Research, Llc Method of treating neurodegenerative disorders by rescuing alpha-synuclein toxicity

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997019065A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-29 Celltech Therapeutics Limited Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO2000012485A1 (en) * 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
WO2001055093A1 (fr) * 2000-01-25 2001-08-02 Japan Tobacco Inc. Composes a base de n-arylhydrazide et leur utilisation en tant que medicaments

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2393755A (en) * 1942-08-05 1946-01-29 Gen Electric Method of preparing hydroxyarylamino triazines
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
FR2720638B1 (fr) * 1994-06-03 1997-04-04 Oreal Compositions cosmétiques antisolaires à base d'un mélange synergétique de filtres et utilisations.
WO1998052551A1 (fr) * 1997-05-22 1998-11-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composes bisaryle et remedes contre le cancer contenant ces composes
US6335339B1 (en) * 1998-01-13 2002-01-01 Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. Triazine antiviral compounds
ATE336484T1 (de) * 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
JP2002145840A (ja) * 2000-01-25 2002-05-22 Japan Tobacco Inc Ｎ−アリールヒドラジド化合物及びその医薬用途
GB0428082D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Welcome Trust The Ltd Therapeutic compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997019065A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-29 Celltech Therapeutics Limited Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO2000012485A1 (en) * 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
WO2001055093A1 (fr) * 2000-01-25 2001-08-02 Japan Tobacco Inc. Composes a base de n-arylhydrazide et leur utilisation en tant que medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
CN1596246A (zh) 2005-03-16
KR20040068170A (ko) 2004-07-30
NO328271B1 (no) 2010-01-18
AU2002349480B2 (en) 2008-10-30
IL162210A (en) 2012-08-30
DK1473289T3 (da) 2009-11-30
WO2003045923A1 (en) 2003-06-05
IL162210A0 (en) 2005-11-20
ATE438629T1 (de) 2009-08-15
DE60233266D1 (de) 2009-09-17
CN100354267C (zh) 2007-12-12
EP1473289A1 (en) 2004-11-03
EP1473289A4 (en) 2005-11-23
PL370531A1 (en) 2005-05-30
BR0214539A (pt) 2004-11-03
JPWO2003045923A1 (ja) 2005-04-07
CA2468948A1 (en) 2003-06-05
NZ533147A (en) 2006-12-22
ES2330090T3 (es) 2009-12-04
MXPA04005027A (es) 2004-08-11
US8003645B2 (en) 2011-08-23
EP1473289B1 (en) 2009-08-05
CA2468948C (en) 2012-04-17
HUP0402657A3 (en) 2010-03-29
HK1070371A1 (en) 2005-06-17
US20110275640A1 (en) 2011-11-10
HUP0402657A2 (hu) 2005-03-29
US7589105B2 (en) 2009-09-15
NO20042709L (no) 2004-08-27
JP4490690B2 (ja) 2010-06-30
AU2002349480A1 (en) 2003-06-10
US20090286809A1 (en) 2009-11-19
US20050054732A1 (en) 2005-03-10
US20110275641A1 (en) 2011-11-10
US20090286794A1 (en) 2009-11-19
TW200300688A (en) 2003-06-16
US20080182846A1 (en) 2008-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101031720B1 (ko) 질소함유 헤테로아릴 화합물을 함유하는 알츠하이머병의예방약 또는 치료약 또는 아밀로이드 단백질 섬유화억제제
CZ113297A3 (cs) Derivát karboxylové kyseliny
CN104812749B (zh) 作为p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物
NZ272591A (en) 1-aryl substituted pyrimidine-2,6-dione and 3-aryl substituted purine-2,6-dione derivatives and pharmaceutical uses thereof
US8735412B2 (en) Sulfoximine-substituted anilinopyrimidine derivatives as CDK inhibitors, the production thereof, and use as medicine
JPH07228558A (ja) スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤
KR100800250B1 (ko) 2-피리디닐-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-α]피리미딘-4-온 및7-피리디닐-2,3-디히드로이미다조[1,2-α]피리미딘-5(1Ｈ)온유도체
JP7228702B2 (ja) 化合物、薬物組成物、および治療薬
KR101379808B1 (ko) 산화질소 생성 억제용 피라졸로피리미딘 유도체 화합물
US8247404B2 (en) Derivatives of 2-oxoalkyl-1-piperazin-2-one, preparation method thereof and therapeutic use of same
JP7028780B2 (ja) ベンズアミド誘導体
JP3107784B2 (ja) 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法
JP2000508324A (ja) 新規のカルボン酸誘導体、その製造および使用
JP2001521927A (ja) アミド側鎖を有する新規のカルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用
IE58432B1 (en) New 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d)pyrimidines, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP1390351B1 (en) Pyrimidine derivatives useful as selective cox-2 inhibitors
SK125299A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
US6004988A (en) Carboxylic acid derivatives, their preparation and their use
WO2003082263A1 (en) Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases
JP2004083547A (ja) 含窒素芳香複素環化合物を含有するアルツハイマー病の予防薬若しくは治療薬又はアミロイド蛋白線維化抑制剤
US6235738B1 (en) Diphenyl-substituted heterocycles with 6-membered ring, processes for the preparation thereof and the use thereof as medicaments
JP7011638B2 (ja) テトラヒドロピラニルアミノ－ピロロピリミジノンおよびその使用の方法
KR101936054B1 (ko) 항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 하는 약학 조성물
BG104577A (bg) Производни на 5-заместени пиримидин-2-илокси-карбоксилни киселини, тяхното получаване и използване като ендотелин-антагонисти
JP2002505324A (ja) 不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合ｅｔａ／ｅｔｂ受容体アンタゴニストとしての使用

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee