JPH07228558A - スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 - Google Patents

スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤

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JPH07228558A JP6236046A JP23604694A JPH07228558A JP H07228558 A JPH07228558 A JP H07228558A JP 6236046 A JP6236046 A JP 6236046A JP 23604694 A JP23604694 A JP 23604694A JP H07228558 A JPH07228558 A JP H07228558A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 毒性が低く、治療効果の高い制癌剤を提供す
る。 【構成】 下記一般式（１）で表わされるスチルベン誘
導体及びそれを含有する制癌剤。 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は炭素原子数１〜３のアル
キルオキシ基を、Ｘは水素原子又はニトリル基を、Ｙは
炭素原子数１〜３のアルキルオキシ基、炭素数１〜６の
アルキル基又はハロゲン原子を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規シススチルベン誘導
体及びそれらの化合物を有効成分とする制癌剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】シススチルベンを基本骨格とするコンブ
レタスタチン類は強い有糸***阻害活性を示し、かつ強
い細胞毒性をもつことが知られているが、化合物が水に
難溶性であるなどの理由により、医薬品として実用化さ
れるに至ってない。このため、その誘導体の開発が種々
検討されているが（CHII M LIN et al, Molecular Phar
macology 34, 200-206, 1988. Mark Cushman et al, J.
Med. Chem., 1991, 34,2579-2588、国際公開特許公報
ＷＯ ９２／１６４８６、Mark Cushman et al,J. Med.
Chem., 1992, 35, 2293-2306、国際公開特許公報ＷＯ
９３／２３３５７、Mark Cushman et al, J. Med. Ch
em., 1993, 36, 2817-2821、Ryuichi Shirai et al, Bi
oorg. Med. Chem. Let., Vol. 4, No. 5, pp699-704, 1
994 ）、いまだに有効な化合物は見いだされていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は合成が容易で
あり、毒性が低く、治療効果の高いコンブレタスタチン
誘導体を見いだし、それを制癌剤として提供することを
課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は各種のスチ
ルベン誘導体を合成し、制癌活性を持つ化合物を鋭意検
索した結果、下記一般式（１）で表される化合物が動物
試験で顕著な制癌作用を有することを見い出し、本発明
を完成するに至った。本発明者等は、さらに下記一般式
（１）の化合物中、シススチルベンのベンゼン環の３位
にアミノ基を導入するか、あるいは二重結合上にニトリ
ル基を導入することによって、各化合物の水溶性を向上
させ得ることも見い出した。下記一般式（１）で表わさ
れる化合物は今までに合成されておらず、全く新規なコ
ンブレタスタチン誘導体である。
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、炭素原子
数１〜３のアルキルオキシ基を、Ｘは、水素原子または
ニトリル基を、Ｙは、炭素原子数１〜３のアルキルオキ
シ基、炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子を
表す。）
【０００７】一般式（１）において、炭素原子数１〜３
のアルキルオキシ基としては、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基があげられ、炭素数１〜６のアルキル
基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがあげられ、ハロゲン原子としてはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
【０００８】一般式（１）で表わされる化合物のうち、
好ましい化合物としては、例えば、（Ｚ）−１−（３−
アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）エテン、（Ｚ）−１−（３−ア
ミノ−４−クロロフェニル）−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）エテン、（Ｚ）−１−（３−アミノ
−４−メチルフェニル）−２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）エテン、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４
−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−プロプ−２−エンニトリル、（Ｅ）−３
−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニ
トリル、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メチルフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プ
ロプ−２−エンニトリルなどが挙げられる。
【０００９】一般式（１）で表される本発明の化合物
は、例えば、次に示す製造ルートにしたがって合成する
ことができる。
【００１０】
【化３】 （式中、Ｒ1 〜 Ｒ3 及びＹは、前記と同じ意味を表わ
す。）
【００１１】
【化４】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ3 及びＹは、前記と同じ意味を表わ
す。）
【００１２】本発明の化合物に属する式（５）で表され
る化合物は、例えば、式（２）で表されるトリフェニル
ホスフィンブロミド誘導体と式（３）で表されるアルデ
ヒドとを室温でエタノ−ル中、ナトリウムエトキシド等
の塩基存在下に２〜４時間反応させた後、クロマトグラ
フィー等を用いてシス体を分取、このシス体を亜鉛−酢
酸等で還元して得ることができる。
【００１３】また本発明の化合物に属する式（１０）で
表される化合物は、例えば、式（６）で表されるフェニ
ルアセトニトリル 誘導体と式（７）で表されるアルデ
ヒドとを室温でジクロロメタン中、水酸化ナトリウム存
在下、２〜４時間反応させて（８）を合成した後に光反
応により異性化させ、このシス体を亜鉛−酢酸等で還元
して得ることができる。
【００１４】上記の方法により製造した本発明のスチル
ベン誘導体は、常法の単離精製手段、例えば溶媒による
抽出、クロマトグラフィ−、結晶化等によって反応混合
物から容易に分離し、かつ精製することができる。
【００１５】本発明において、前記スチルベン誘導体を
制癌剤として使用する場合には、経口投与もしくは非経
口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬等）により投与さ
れる。投与量は、症状により異なるが、通常成人一人当
たり１〜３０００ｍｇの用量範囲で一般に数回に分けて
１日あたり１〜９０００ｍｇである。
【００１６】さらに、本発明のスチルベン誘導体を経口
用製剤に調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加
えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、カプセル
剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンス
ターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース
などが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェ
ラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等がある。
【００１７】また、崩壊剤としては例えばデンプン、寒
天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭
酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラ
ン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シ
リカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加す
ることが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、
ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末
等が用いられる。これらの錠剤は、顆粒剤には糖衣、ゼ
ラチン衣、その他必要により適宜コーティングすること
はもちろん差しつかえない。
【００１８】注射剤を調整する場合には必要によりｐＨ
調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。本発明のス
チルベン誘導体は、必要により、塩酸、硫酸、リン酸な
どの無機塩、及びシュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、酒石酸、グルタミン酸などの有機塩
との薬学的に許容しうる酸付加塩とすることができる。
【００１９】
【実施例】以下実施例により、本発明を詳細に説明する
が、本発明がこれらの実施例によって限定されるもので
はない。
【００２０】実施例１ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンの合
成 工程１ （Ｚ）−１−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンの合
成 ３−ニトロ−４−メトキシベンズアルデヒド１．５４ｇ
と３，４，５−トリメトキシベンジルトリフェニルホス
フィンブロミド４．４５ｇをベンゼン４０ｍｌに溶解
し、水素化ナトリウム４０８ｍｇを懸濁させたベンゼン
溶液を加えて室温で１５時間反応させた。反応液を酢酸
で中和し、飽和食塩水を加えてジクロロメタンで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：ヘキサン
＝１：２）で精製して目的物１．２７ｇを得た。収率４
３％
【００２１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．７９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．１，８．７）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
７），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９）、６．４７
（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９）、
３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．７
１（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３４５（Ｍ+ ）
【００２２】工程２ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンの合
成 （Ｚ）−１−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテン７０
０ｍｇを酢酸３５ｍｌに溶解し、亜鉛７ｇを加えて１時
間攪拌した。反応液を濾過濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（溶離液；ジクロロメタン：ヘキサン
＝２：１）で精製して目的物３１４ｍｇを得た。収率４
９．３％
【００２３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：６．６９
（１Ｈ、ｓ）、６．６７（２Ｈ，ｓ），６．５５（２
Ｈ，ｓ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０）、６．
３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０）、３．８４（３Ｈ，
ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．６９（６Ｈ，ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｚ：３１５（Ｍ+ ）
【００２４】実施例２ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンの合成
【００２５】工程１ （Ｚ）−１−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンの合成 ３−ニトロ−４−クロロベンズアルデヒド１．０ｇと
３，４，５−トリメトキシベンジルトリフェニルホスフ
ィンブロミド２．８ｇをベンゼン５０ｍｌに溶解し、水
素化ナトリウム２６０ｍｇを懸濁させたベンゼン溶液５
０ｍｌを加えて室温で１５時間反応させた。反応液を酢
酸で中和し、飽和食塩水を加えてジクロロメタンで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；エ−テル：ヘキサン
＝１：２）で精製して目的物０．９５ｇを得た。収率５
０．４％
【００２６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．７９
（１Ｈ、ｓ）、７．３９（２Ｈ，ｓ）、６．７０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．０）、６．４４（２Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，
ｓ）、３．７２（６Ｈ，ｓ）；ＭＳｍ／ｚ：３４９（Ｍ
+ ）
【００２７】工程２ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンの合成 （Ｚ）−１−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテン８５ｍ
ｇを酢酸４ｍｌとジクロロメタン４ｍｌの混合溶媒に溶
解し、亜鉛４００ｍｇを加えて１時間攪拌した。反応液
を濾過濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶離液；ジクロロメタン：ヘキサン＝２：１）で精製
して目的物５２ｍｇを得た。収率６６．８％
【００２８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．１２
（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝７．８）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．８）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８、７．
８）、６．４９（２Ｈ，ｓ）、６．４５（２Ｈ，ｓ）、
３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．６９（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ
ｍ／ｚ：３１９（Ｍ+ ）
【００２９】実施例３ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンの合成 工程１ （Ｚ）−１−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンの合成 ３−ニトロ−４−メチルベンズアルデヒド１．０ｇと
３，４，５−トリメトキシベンジルトリフェニルホスフ
ィンブロミド３．３ｇをベンゼン５０ｍｌに溶解し、水
素化ナトリウム３０２ｍｇを懸濁させたベンゼン溶液５
０ｍｌを加えて室温で１５時間反応させた。反応液を酢
酸で中和し、飽和食塩水を加えてジクロロメタンで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（溶離液；エ−テル：ヘキサン
＝１：２）で精製して目的物０．９９ｇを得た。収率４
７．８％
【００３０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．８９
（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝１．８）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．８、７．８）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８）、６．６３（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２．３）、６．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３）、６．４６（２Ｈ，ｓ）、
３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．６９（６Ｈ，ｓ）、２．５
５（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３２９（Ｍ+ ）
【００３１】工程２ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンの合成 （Ｚ）−１−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテン６５ｍ
ｇを酢酸４ｍｌとジクロロメタン４ｍｌの混合溶媒に溶
解し、亜鉛３００ｍｇを加えて１時間攪拌した。反応液
を濾過濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶離液；ジクロロメタン：ヘキサン＝２：１）で精製
して目的物２９ｍｇを得た。収率４６．５％
【００３２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：６．９３
（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝７．５）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．８、７．５）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
８）、６．５３（２Ｈ，ｓ）、６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２．３）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３）、
３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．６８（６Ｈ，ｓ）、２．１
３（３Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：２９９（Ｍ+ ）
【００３３】実施例４ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリルの合成 工程１ （Ｚ）−３−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリルの合成 ３−ニトロ−４−メトキシベンズアルデヒド３．０ｇ、
３，４，５−トリメトキシフェニルアセトニトリル３．
４ｇ、水酸化ナトリウム８００ｍｇ及びオクチルメチル
アンモニウムクロライド１００ｍｇを水１５ｍｌとジク
ロロメタン１５ｍｌの混合溶媒に溶解し、室温で４時間
反応させた。反応液に氷水を加えたのちにジクロロメタ
ンで３回抽出して、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
して濃縮した。濃縮液に酢酸エチルを加えて結晶化さ
せ、目的物４．４ｇを得た。収率７２％
【００３４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．３０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，Ｊ＝９．０）、８．２１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、
７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０）、６．８６（２Ｈ，
ｓ）、４．０５（３Ｈ，ｓ）、３．９４（６Ｈ，ｓ）、
３．８９（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３７０
（Ｍ+ ）；融点 １９１〜１９２℃
【００３５】工程２ （Ｅ）−３−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリルの合成 （Ｚ）−３−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル２．０ｇを５００ｍｌのアセトニトリ
ルに溶解し、可視光を６０分間照射した。反応液を濃縮
後、酢酸エチルにより結晶化を行い目的物９９６ｍｇを
得た。収率４９％
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．７４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．１Ｊ＝９．０）、７．１９（１Ｈ，ｓ）、６．９
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０）、６．５８（２Ｈ，ｓ）、
３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．７
８（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３７０（Ｍ+ ）；融点
１５８〜１５９℃
【００３７】工程３ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリルの合成 （Ｅ）−３−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル５００ｍｇを酢酸２５ｍｌに溶解し、
亜鉛５ｇを加えて室温で３０分間攪拌した。反応液を濾
過したのちに濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：
２）で精製して目的物４５７ｍｇを得た。収率９９％
【００３８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２６
（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、６．６５（２
Ｈ，ｓ）、６．６４（１Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，
ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、
３．７７（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３４０
（Ｍ+ ）；融点 １４４〜１４５℃
【００３９】実施例５ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２
−エンニトリルの合成 工程１ （Ｚ）−３−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２
−エンニトリルの合成 ３−ニトロ−４−メチルベンズアルデヒド５．０ｇ、
３，４，５−トリメトキシフェニルアセトニトリル６．
２７ｇ、水酸化ナトリウム１．４４ｇ及びトリオクチル
メチルアンモニウムクロライド５００ｍｇを水２５ｍｌ
とジクロロメタン５０ｍｌの混合溶媒に溶解し、室温で
３時間反応させた。反応液に氷水を加えたのちにジクロ
ロメタンで３回抽出して、抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥して濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラム（溶離
液；ジクロロメタン）によって精製して、目的物１．５
ｇを得た。収率１４．１％
【００４０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．３５
（１Ｈ，Ｊ＝１．５）８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，８．１）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、
７．４４（１Ｈ、ｓ）、６．８８（２Ｈ，ｓ）、３．９
５（６Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．６７（３
Ｈ，ｓ）；ＭＳ ３５４（Ｍ+ ）；融点 １６２−１６
３℃
【００４１】工程２ （Ｅ）−３−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２
−エンニトリルの合成 （Ｚ）−３−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２
−エンニトリル１．３８ｇを５００ｍｌのアセトニトリ
ルに溶解し、可視光を６０分間照射した。反応液を濃縮
後、一部をシリカゲル薄層板（展開溶媒；ジクロロメタ
ン）により分離して１００ｍｇを得た。
【００４２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．８４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．８，８．１）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、７．２２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、６．５６（２Ｈ，ｓ）、
３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、２．５
７（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３５４（Ｍ+ ）；融点
１６９〜１７０℃
【００４３】工程３ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２
−エンニトリルの合成 （Ｅ）−３−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２
−エンニトリル８４ｍｇを酢酸８ｍｌにとかし亜鉛４ｇ
を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を濾過したのち
に濃縮した。濃縮液をシリカゲル薄層板（展開溶媒；ジ
クロロメタン）で精製して目的物６０ｍｇを得た。収率
７８％
【００４４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２０
（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、
６．６２（２Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
０．９，７．５）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、３．８７
（３Ｈ，ｓ）、３．７５（６Ｈ，ｓ）、２．１３（３
Ｈ，ｓ）；ＭＳ ３２４（Ｍ+ ） 融点 １６１−１６
２℃
【００４５】実施例６ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２
−エンニトリルの合成 工程１ （Ｚ）−３−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２
−エンニトリルの合成 ３−ニトロ−４−クロロベンズアルデヒド５．０ｇ、
３，４，５−トリメトキシフェニルアセトニトリル５．
６ｇ、水酸化ナトリウム１．３ｇ及びトリオクチルメチ
ルアンモニウムクロライド５００ｍｇを水１０ｍｌとジ
クロロメタン５０ｍｌの混合溶媒に溶解し、室温で３時
間反応させた。反応液に氷水を加えたのちにジクロロメ
タンで３回抽出して、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥して濃縮した。濃縮液に酢酸エチルを加えて結晶化さ
せ目的物４．９ｇ得た。収率４８．５％
【００４６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．２３
（１Ｈ，Ｊ＝２．１）８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
１，８．４）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）、
７．４１（１Ｈ、ｓ）、６．８８（２Ｈ，ｓ）、３．９
４（６Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／
ｚ：３７４（Ｍ+ ）；融点 １９８〜１９９℃
【００４７】工程２ （Ｅ）−３−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２
−エンニトリルの合成 （Ｚ）−３−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２
−エンニトリル１．５ｇを５００ｍｌのアセトニトリル
に溶解し、可視光を６０分間照射した。反応液を濃縮
後、その一部をシリカゲル薄層板（展開溶媒；ジクロロ
メタン）により分離して４００ｍｇを得た。
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．７４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１）、７．４４（（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．７）、７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．
７）、７．２３（１Ｈ，ｓ）、６．５５（２Ｈ，ｓ）、
３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．７７（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ
ｍ／ｚ：３７４（Ｍ+ ）
【００４９】工程３ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２
−エンニトリルの合成 （Ｅ）−３−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２
−エンニトリル３３０ｍｇを酢酸３３ｍｌに溶解し、亜
鉛３．３ｇを加えて室温で１時間攪拌した。反応液を濾
過したのちに濃縮した。濃縮液をシリカゲル薄層板（展
開溶媒；ジクロロメタン）で精製して目的物１０２ｍｇ
を得た。収率３３．７％
【００５０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．１７
（１Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、
６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８）、６．５９（２Ｈ，
ｓ）、６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１）、
３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．７５（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ
３４４（Ｍ+ ）；融点 １５０−１５１℃
【００５１】実施例７ 細胞毒性の評価 癌細胞としてマウスＰ３８８白血病細胞を用い、培養に
は５μＭの２−メルカプトエタノール、１０％牛胎児血
清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地を用いた。９６穴マイ
クロプレート上に１×１０4 個／５０μｌ／ウェルで播
種し、被試験化合物溶液水溶液（４μｇ／ｍｌ）を２５
μｌづつ添加し、３７℃で２日間培養した後、ＭＴＴ法
により生細胞数を測定し、用量反応曲線を作成した。こ
れより被試験化合物による５０％増殖抑制濃度（Ｉ
Ｃ50）を算出した。各化合物のＩＣ50値は表１及び表２
に示した。
【００５２】実施例８ マウスでの薬効試験 マウス皮下継代されているcolon26 をはさみで破砕して
トロッカーでマウス皮下に移植した。１週間後、腫瘍を
ノギスで計測し腫瘍体積を算出して群分けを行い（各群
ｎ＝３）、薬剤投与を開始した。腫瘍体積及び腫瘍増加
抑制率（Ｉ．Ｒ．）は次のように算出した。結果は表１
及び表２に示した。
【００５３】
【数１】
【００５４】
【数２】
【００５５】実施例９ 薬剤の溶解度試験 ｐＨ７．０の燐酸バッファ−０．１ｍｌにサンプルを飽
和量以上加えた後によく攪拌した。遠心後、上澄み液を
とって１００倍に希釈してＨＰＬＣにより定量した。結
果は表３に示した。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】
【表３】
【００５９】
【発明の効果】以上の発明によれば、本発明のスチルベ
ン誘導体は優れた制癌活性を有し、医薬産業上極めて有
用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大石 和夫 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（１）で表わされるスチルベ
    ン誘導体。 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、炭素原子数１〜３のア
    ルキルオキシ基を、Ｘは、水素原子またはニトリル基
    を、Ｙは、炭素原子数１〜３のアルキルオキシ基、炭素
    数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子を表す。）
  2. 【請求項２】 請求項１記載のシススチルベン誘導体ま
    たはその薬学的に許容しうる塩を含有することを特徴と
    する制癌剤。
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