KR100869616B1 - 프롤린 유도체 및 그의 다이펩티딜 펩티다제－ｉｖ저해제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 전구약물 및 그의 입체 이성질체, 및 이들 화합물, 전구약물 및 입체 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염; 그의 조성물; 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 미세혈관병증 등을 포함하는 당뇨병 합병증을 치료하는데 있어서 그의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006082527510-pct00023
상기 식에서,
R1, R2, R3, HET, n, Q, X, Y 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

프롤린 유도체 및 그의 다이펩티딜 펩티다제－ＩＶ 저해제로서의 용도{PROLINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS}
본 발명은 효소 다이펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV)의 선택적인 저해제, 그의 약학 조성물, 및 DPP-IV에 의해 처리되는 단백질과 연계된 질병 및 증상을 치료하는데 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
DPP-IV(EC 3.4.14.5)는 2-위치에서 프롤린 또는 알라닌을 갖는 단백질로부터 N-말단 다이펩티드를 우세하게 가수분해하는 세린 프로테아제이다. DPP-IV는 다른 것들 중에서도 당뇨병, 내당력(내당능), 비만증, 식욕 조절, 고지혈증, 골다공증, 신경펩티드 대사 및 T-세포 활성에 관련된 것으로 여겨진다. 따라서, DPP-IV 저해제의 생체내 투여는 기질 펩티드의 N-말단 분해를 방지하고, 이로 인해 상기 펩티드의 보다 높은 순환 농도가 야기되고, 이러한 상승된 농도와 연관된 치료학적 이득이 생긴다.
DPP-IV는 그의 기질이 인크레틴 펩티드 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 및 위의 저해성 폴리펩티드(GIP)를 포함하기 때문에 당 항상성 조절과 관련되어 있다. 이들 펩티드로부터 N-말단 아미노산을 분열시키는 것은 이들을 기능적으로 불활성화시킨다. GLP-1은 제 2 형 당뇨병 환자에서 항-당뇨 치료요법에 효과적이고 제 1 형 당뇨병 환자에서 식사-관련된 인슐린 요구를 감소시키는 것으로 나타났다. GLP-1 및/또는 GIP는 포만감, 고지혈증 및 골다공증 골발생을 조절하는 것으로 여겨진다. 외인성 GLP-1은 급성 관상 증후군, 협심증 및 허혈성 심질환으로 고통 받는 환자의 치료방법으로 제안되어 왔다.
생체내 DPP-IV 저해제의 투여는 GLP-1 및 GIP의 N-말단 분해를 방지하여, 이들 펩티드의 보다 높은 순환 농도를 야기시키고, 인슐린 분비를 증가시키고 내당력을 개선시킨다. 이러한 관찰에 기초하여, DPP-IV 저해제는 유형 2 당뇨(내당력이 손상된 질병)의 치료를 위한 약제로서 간주된다. 또한, DPP-IV 저해제로 치료하는 것은 다양한 중추 신경계 장애와 연관된 펩티드인 신경펩티드 Y(NPY), 및 위장 증상, 예컨대 궤양, 과민성 대장 질환 및 염증성창자병과 연결되어 있는 펩티드 YY의 분해를 방지한다.
당뇨병 치료에서 인슐린의 조기 발견 및 그의 후속적인 광범위한 이용, 및 보다 최근의 설포닐우레아(예: 클로로프로프아마이드, 톨부타마이드, 아세토헥사마이드, 비구아나이드(예: 펜포민), 메트포민, 티아졸리딘다이온(예: 로지글리타존) 및 경구 혈당강하약으로서 피오글리타존)의 발견 및 이용에도 불구하고, 당뇨병의 치료는 만족스럽지 못한 채로 남아있다.
제 1 형 당뇨병 환자, 및 현재 이용가능한 경구 혈당강하약이 효과가 없는 제 2 형 당뇨병 환자의 약 10%가 필요로하는 인슐린의 사용은 통상적으로 자가-주사에 의한 다중의 1일 투여량을 요구한다. 필요한 인슐린의 적절한 투여량을 결정하는 것은 소변 또는 혈액에서 당의 농도를 빈번하게 추정해야 하는 것을 요구한다. 과도한 투여량으로 인슐린을 투여하는 것은 저혈당증을 야기하고, 결과적으로 약간 비정상적인 범위의 혈당을 초래하여 혼수 상태 또는 죽음까지 이르게 한다.
제 2 형 당뇨병의 치료는 통상적으로 식이요법, 운동, 경구 약제, 및 보다 심한 경우에는 인슐린의 조합을 포함한다. 그러나, 임상학적으로 이용가능한 혈당강하 물질은 그의 사용에 제한을 주는 부작용을 가질 수 있다. 부작용이 보다 적거나 또는 다른 약들이 실패한 것을 성공시키는, 혈당강하약이 지속적으로 요구되는 것이 자명하다.
조악하게 조절된 고혈당증은 진행된 제 2 형 당뇨병을 특징으로 하는 다양한 합병증(백내장, 신경병증, 신(장)병증, 망막병증, 심근병증)을 직접 야기한다. 또한, 제 2 형 당뇨병은 고지혈증, 죽상동맥경화증 및 고혈압과 자주 혼동되는 동반 질환으로서, 전체 질병율 및 이들 질환으로 인한 사망률을 상당히 증가시킨다.
역학 증거는 고지혈증이 죽상동맥경화증으로 인한 심혈관 질환(CVD)에 대한 1차적인 위험 인자임을 확고하게 확립했다. 죽상동맥경화증은 미국 및 서부 유럽에서 손꼽히는 사망 원인으로 인식된다. CVD는 특히 당뇨병 환자들중에서 우세한데, 이는 이 집단중의 일부 이상에서 다중의 독립적인 위험 인자(예: 내당력, 좌심실 비대 및 고혈압)가 존재하기 때문이다. 따라서, 일반적인 집단, 특히 당뇨병 환자 집단에서 고지혈증의 성공적인 치료는 의학적으로 특별히 중요하다.
고혈압(높은 혈액 압력)은 알려지지 않은 병원체 또는 장애를 갖는 많은 환자에게 발생할 수 있는 증상이다. 이러한 "본태성" 고혈압은 종종 비만, 당뇨 및 고트라이글리세라이드혈증과 같은 장애와 연관되어 있으며, 고혈압이 심장 기능상실, 신부전증 및 뇌졸중과 양성적으로 연관된 것으로 공지되어 있다. 또한, 고혈압은 죽상동맥경화증 및 심장 질환의 진행에 원인이 될 수 있다. 고혈압은 인슐린 저항성 및 고지혈증과 함께 대사성 증후군을 특징으로 하는 징후의 무리를 포함하고, 또한 인슐린 저항성 증후군(IRS) 및 증후군 X로서 공지되어 있다.
비만은 널리 알려져 있고, 죽상동맥경화증, 고혈압 및 당뇨병의 발생에 통상적인 위험 인자이다. 비만의 발병률 및 그와 관련된 후유증은 세계적으로 증가하고 있다. 현재, 지방과다증을 효과적이면서 허용가능하게 감소시킬 수 있는 이용가능한 약제는 거의 없다.
골다공증은 골 조직의 미세구조의 황폐 및 낮은 골밀도를 특징으로 하여 골 무름 및 골절에 대한 감수성을 결과적으로 증가시키는 진행성 전신 질환이다. 골다공증 및 뼈 강도를 손상시키는 결과는 무름 및 질병율과 사망률의 증가에 상당한 원인이 된다.
심장 질환은 전 세계적으로 주요한 건강 문제이다. 심근경색증은 심장 질환을 갖는 개인들 중에서 중요한 사망률의 원인이다. 심근경색증 증후군은 급성 심근경색증(MI)을 갖거나, 이를 발생시킬 위험이 매우 높은 환자를 나타낸다.
당뇨병, 고혈당증, 고지혈증, 고혈압, 비만증 및 골다공증을 치료하는데 이용가능한 치료법이 있지만, 대안적인 치료법 및 개선된 치료법이 계속 요구되고 있다.
DPP-IV 저해제에 대한 다양한 징후는 문헌[Augustyns, et al., Curr. Medicinal Chem., 6, 311 (1999); Ohnuki, et al., Drugs of the Future, 1999,24, 665-670 (1999); Villhauer, et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 36. 191-200 (2001); Drucker, Expert Opin. Invest. Drugs, 12, 87-100 (2003) ; and Weideman, et al., Curr. Opin. Invest. Drugs, 4, 412-420 (2003)]에 논의되어 있다.
DPP-IV를 저해하는 경구로 투여되는 화합물이 최근 제조되었고, 예컨대 국제 출원 공개 제 WO 02/14271 호에 개시되어 있다.
예컨대 국제 출원 공개 제 WO 02/14271 호에 개시된 DPP-IV 저해제는 자연 호르몬, GLP-1 및 GIP의 분해를 저해함으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 그러므로, DPP-IV 저해제의 적절한 농도가 GLP-1 및 GIP 호르몬을 분비하면서 동시에 DPP-IV를 저해하도록 혈장에서 이용가능하게 하는 것이 중요하다. 이러한 혈장 농도를 달성하기 위해서는, DPP-IV 저해제 화합물이, 예컨대 국제 출원 공개 제 WO 02/14271 호에 개시된 다른 DPP-IV 저해제 화합물에 대해 예상되는 것보다 시간에 따른 혈장 농도를 보다 높게 유지하는 것이 바람직하다.
그러므로, 보다 양호한 또는 등가의 DPP-IV 저해성 활성을 갖고 시간에 따른 혈장 농도를 보다 높게 유지하는 경구로 투여되는 DPP-IV 저해제 화합물이 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 구조는 갖는 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물, 전구약물 또는 염의 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112006082527510-pct00001
상기 식에서,
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)아릴알킬, -NRaRb, 하이드록시, 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 -(C1-C6)알킬, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 -COOH, -C(O)(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)NRaRb, 시아노, 할로겐, 니트로, 트라이플루오로메틸, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되고, 이때 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로환 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 추가의 1 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 고리 헤테로원자를 혼입하고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C8)사이클로알킬이고;
Q는 공유 결합, -C(O)- 또는 -S02-이고;
HET은 헤테로사이클로알킬 고리 잔기이고, 이는 (A) 1 내지 6개의 할로겐 원자, -(C1-C6)알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시 또는 -NRaRb로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 -(C1-C6)알킬, 또는 (B) 1 내지 6개의 할로겐 원자, -(C1-C6)알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시 또는 -NRaRb으로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)아릴알킬로 선택적으로 치환되고;
n는 0 또는 1이고;
X는 -CH2-, -CHF- 또는 -CF2-이고, Y는 -CH2-, -CHF- 또는 -CF2-이고, 단 n이 1일 때 X 및 Y는 둘 다 CH2가 아니고 n이 0일 때 X는 -CH2-이고;
Z는 수소 또는 시아노이다.
또한, 본 발명은 치료학적 효과량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물, 전구약물 또는 염의 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 운반체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 당뇨병의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 본 발명의 화합물, 또는 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물, 전구약물 또는 염의 용매화물의 효과량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다. 바람직하게는, 당뇨병의 유형은 제 2 형 당뇨병이다.
또한, 본 발명은 포유동물에서 다이펩티딜 펩티다제-IV에 의해 매개되는 증상의 치료방법에 관한 것으로서, 이는 본 발명의 화합물, 또는 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물, 전구약물 또는 염의 용매화물의 효과량을 상기 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 당뇨병, 바람직하게는 제 2 형 당뇨병을 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 제 2 형 당뇨병, 제 1 형 당뇨병, 내당능 장애, 고혈당증, 대사성 증후군(증후군 X 및/또는 인슐린 저항성 증후군), 당뇨, 대사산증, 관절염, 백내장, 당뇨병신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨망막병증, 당뇨병성 심근병증, 비만, 비만으로 인해 악화된 증상, 고혈압, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 골다공증, 골감소증, 무름, 뼈 손실, 골절, 급성 관상 증후군, 성장 호르몬 결핍으로 인한 단신, 다낭난소증후군으로 인한 불임, 불안증, 우울증, 불면증, 만성 피로, 간질, 섭식 장애, 만성 통증, 알콜 중독, 장 운동성과 연계된 질환, 궤양, 과민성대장증후군, 염증성창자병 및 짧은창자증후군을 포함하나 이로써 한정되지 않는 다이펩티딜 펩티다제-IV 관련 증상의 치료; 및 제 2 형 당뇨병의 질병 진행의 예방에 유용하다.
본 발명을 기술하는데 사용되는 용어는 본원에서 다음과 같은 의미를 갖는다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 지시된 담체, 운반체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 일반적으로 제형을 포함하는 다른 성분과 화학적으로 및/또는 물리적으로 양립할 수 있고, 그의 수용자와 생리학적으로 양립할 수 있는 것을 나타낸다.
본원의 다양한 탄화수소-함유 잔기의 탄소 원자 함량은 잔기중의 탄소 원자의 최소 수 및 최대 수를 지시하는 접두사로 나타낼 수 있고, 예를 들어 접두사 (Ca-Cb)알킬 및 Ca-b알킬은 포함되는 포함된 탄소 원자의 개수(탄소 원자 수)가 정수 "a" 내지 "b"인 알킬 잔기를 지칭한다. 그러므로, 예를 들어, (C1-C6)알킬 및 C1-6 알킬은 탄소 원자 수 1 내지 6개인 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알킬"은 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고, 이때 알킬기는 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합, 또는 이중 결합 및 삼중 결합의 조합을 선택적으로 혼입한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 비닐, 알릴, 2-메틸프로페닐, 2-부테닐, 1,3-부타다이에닐, 에티닐, 프로파길 등이 있다.
용어 "알콕시"는 핵심 구조에 부착된 산소 원자에 결합된 탄소 원자의 비분지형 또는 분지형의 1가의 포화된 지방족 쇄를 지칭한다. 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아이소-부톡시, t-부톡시 등이 있다.
용어 "사이클로알킬"은 포화된 1환식 또는 2환식 사이클로알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬 기는 방향족 탄화수소(예: 벤젠)에 선택적으로 융합되어 융합된 사이클로알킬 기(예: 인다닐 등)를 형성할 수 있다. 사이클로알킬 기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도 원자 및 치환체를 나타낸다.
용어 "아릴"은 1환식 또는 다환식 방향족 탄화수소 기, 예를 들어 안트라세닐, 플루오레닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐 등을 나타낸다.
용어 "아릴알킬"은 그의 수소 원자 하나 이상이 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 아릴알킬 기의 예로는 특히 벤질 기가 포함된다.
상기 본원의 HET와 관련하여 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 포화된 4- 내지 8-원 헤테로환 고리계를 지칭하고, 이는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리계에 선택적으로 융합된다. 헤테로사이클로알킬 기의 예로는 호모피페라지닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 아제티디닐, 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이미다졸[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트라이아졸로[4.3-a]피라지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-a]피리미딜, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딜, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 6-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딜], 스피로[인덴-1,4'-피페리딜], 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제피닐, 헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-d]아이소티아졸릴-1,1-다이옥사이드, 2,7-다이아자스피로[4.4]노나닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-g][1,4]다이아제피닐, 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라지닐, 7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-a]피리미딜, 7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜 등이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 1환식 또는 다환식 방향족 헤테로환 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴 기의 예로는 벤조아이소티아졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 신놀리닐, 퓨라닐, 퓨로피리딜, 이미다졸로피리미딜, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸릴, 아이옥사다이아졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸로피리딜, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤로피리미딜, 피롤로피리딜, 피라졸로피리미딜, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸릴, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸로피리딜, 티에노피리딜, 티에닐, 트라이아지닐, 트라이아졸릴, 1,1-다이옥소-1H-1,2-벤조아이소티아졸릴, 옥사졸로피리딜 등이 포함된다.
용어 "옥소"는 탄소 원자와 산소 원자의 조합에 의해 형성된 카보닐 기를 의미한다.
용어 "치환된"은 분자상의 수소 원자가 상이한 원자 또는 분자로 대체된 것을 의미한다. 수소 원자를 대체하는 원자 또는 분자는 "치환체"로서 나타낸다.
기호 "-"는 공유 결합을 나타낸다.
용어 "불활성 용매"는 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 그의 목적 특성에 역효과를 미치는 방식으로 상호작용하지 않는 용매 또는 용매의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료된" 또는 "치료"는 방지적(예: 예방적), 경감적 및 치유적 사용 또는 결과를 포함한다.
용어 "치료학적 효과량"은 (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애중 하나 이상의 징후를 약하게하거나 개선시키거나 제거하거나, (iii) 본원에 기술된 특정 질환, 증상 또는 장애중 하나 이상의 징후의 착수를 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "포유동물"이란 분류학적으로 포유동물 부류의 구성성분인 개개의 동물이다. 포유동물 부류의 예로는 인간, 원숭이, 침팬지, 고릴라, 소, 돼지, 말, 양, 개, 고양이, 마우스 및 래트가 포함된다. 본 발명에서, 바람직한 포유동물은 인간이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 할로겐, 니트로, 트라이플루오로메틸, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되고;
R2는 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R3은 -H-(C1-C6)알킬이고;
HET은 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일 또는 7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-a]피리미딘-6-일인 화학식 I의 구조를 갖는다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IA의 구조를 갖는다:
Figure 112006082527510-pct00002
상기 식에서,
R1은 벤조아이소티아졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸로피리딜, 피라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 티아다이아졸릴, 트라이아지닐 또는 1,1-다이옥소-1H-1,2-벤조아이소티아졸릴이다.
본 발명에서, R1이 피리디닐 또는 피리미디닐인 화학식 IA의 화합물이 바람 직하고, 보다 바람직한 것은 R1이 피리디닐 또는 피리미디닐이고, n이 1이고, X가 -CF2-이고 Y가 -CH2-인 화학식 IA의 화합물이다.
본 발명에서, 화합물 (3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온, 또는 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이 가장 바람직하다.
대안적인 양태에서,
((2S,4S)-4-(3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)피롤리딘-2-일)-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-메탄온;
(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)-메탄온;
(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(4-메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)-메탄온;
((2S,4S)-4-(2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)피롤리딘-2-일)-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-메탄온;
((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-{(2S,4S)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피롤리딘-2-일}-메탄온;
((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(2-트라이플루오로메틸-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-피롤리딘-2-일]-메탄온;
(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(4-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-피 페라진-1-일)-피롤리딘-2-일]-메탄온;
[(2S,4S)-4-(2-사이클로프로필-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-피롤리딘-2-일]-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-메탄온;
(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(2-에톡시-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-피롤리딘-2-일]-메탄온;
2-{4-[(3S,5S)-5-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-피페라진-1-일}-니코티노니트릴;
((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(4-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피롤리딘-2-일]-메탄온;
(3-플루오로-아제티딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(2-트라이플루오로메틸-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-피롤리딘-2-일]-메탄온;
2-{4-[(3S,5S)-5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-피페라진-1-일}-니코티노니트릴;
(3-플루오로-아제티딘-1-일)-{(2S,4S)-4-[4-(2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-피페라진-1-일]-피롤리딘-2-일}-메탄온;
((3R*,4S*)-3,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(2-트라이플루오로메틸-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-피롤리딘-2-일]-메탄온; 및
((3R*,4S*)-3,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(4-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피롤리딘-2-일]-메탄온
으로 구성된 군에서 선택된 화합물; 또는 그의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 모두 둘 이상의 입체 중심, 상세하게는 하기 화학식 I에 도시된 입체 중심인 (2S,4S)피롤리딘-2-일을 함유한다:
화학식 I
Figure 112006082527510-pct00003
본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 의해 순수한 거울상 이성질체로 분해될 수도 있고, 이는 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수도 있는 부분 입체 이성질 염의 형성에 의해; 예를 들어 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수도 있는 부분 입체 이성질 유도체 또는 착물의 형성에 의해; 예를 들어 효소성 에스터화인 거울상 이성질체-특이적인 시약으로 하나의 거울상 이성질체의 선택적 반응에 의해; 예를 들어 키랄 리간드가 결합된 실리카 또는 키랄 용매의 존재하에 키랄 지지체상에서와 같은 키랄 환경에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행된다. 목적 입체 이성질체가 상기 기술된 분리 과정중 하나에 의해 다른 화학적 존재로 전환되는 경우, 목적 거울상 이성질 형태를 유리시키는 추가의 단계가 요구됨이 인식된다. 다르게는, 특정 입체 이성질체는 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용함으로써, 광학적으로 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭적으로 합성함으로써, 또는 비대칭 변형에 의해 입체 이성질체를 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수도 있다.
이때, 상기 화합물은 하나 이상의 추가의 입체 중심을 함유하고, 당업자는 본 화합물의 모든 부분 입체 이성질체 및 부분 입체 이성질체의 혼합물이 본 발명의 범위 내에서 본원에 설명되고 논의됨을 숙지한다. 이들 부분 입체 이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 다르게는, 합성 과정중의 중간체는 라세미 혼합물로서 존재할 수도 있고 당업자에게 공지된 분해법으로 처리될 수도 있고, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수도 있는 부분 입체 이성질체 염의 형성에 의해; 예를 들어 결정, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피로 분리될 수도 있는 부분 입체 이성질체 유도체 또는 착물의 형성에 의해; 예를 들어 효소성 에스터화와 같은 광학 이성질체-특이적 시약으로 하나의 광학 이성질체의 선택적 반응에 의해; 또는 키랄 용매의 존재하에 또는 키랄 리간드가 결합된 실리카와 같은 키랄 지지체상에서와 같은 키랄 환경에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행된다. 목적 입체 이성질체가 상기 기술된 분리 과정의 하나에 의해 다른 화학적 존재로 전환되는 경우, 목적 거울상 이성질 형태를 유리시키는 추가의 단계가 요구됨이 인식된다. 다르게는, 특정 입체 이성질체는 광학적으로 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭적으로 합성함으로써, 또는 비대칭 변형에 의해 입체 이성질체를 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수도 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 분리될 수도 있는 상이하게 안정한 배좌 형태로 존재할 수도 있다. 비대칭 단일 결합에 관한 제한된 회전 때문에, 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형 때문에 비틀린 비대칭성은 상이한 배위체의 분리를 허용할 수도 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 배좌 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 특정 화합물이 호변 이성질 형태로 존재할 수도 있다는 것, 즉 서로 신속하게 평형화되는 2개의 이성질체 사이에 평형이 존재한다는 것이 당업자에게 인식된다. 호변 이성질의 통상적인 예로는 하기의 케토-에놀 호변 이성질이 있다:
Figure 112006082527510-pct00004
본 발명의 그러한 화합물의 예로는 특히 하이드록시피리딘(피리돈) 및 하이드록시피리미딘(피리미돈)이 포함된다. 특히, 당업자는 본 발명의 하이드록시피리딘이 예를 들어 하기와 같은 2개의 별개의 호변 이성질체로서 존재할 수 있다는 것을 인식하고 있다:
Figure 112006082527510-pct00005
어느 호변 이성질체가 다른 호변 이성질체보다 우세하게 존재하는 정도는 치환 양식 및 용매 유형을 포함하는 다양한 요인에 따라 좌우된다. 본 발명에 따른 다른 예는 당업자에 의해 인식된다. 화학식 I의 모든 호변 이성질 형태는 본 발명에 청구된 범위 이내의 것이다.
본 발명의 화합물은 용해되지 않은 채로 존재할 수도 있고 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로 용해된 형태로 존재할 수도 있는 바, 본 발명은 용해되지 않은 형태, 용해된 형태 및 용해된 형태의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된 것이다.
화학식 I의 특정 화합물 및 그의 염 및 용매화물은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 다형체는 본 발명의 일부를 형성하고, 상이한 조건하에 화학식 I의 화합물의 결정화에 의해 제조될 수도 있다. 예를 들어, 재결정화를 위한 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물을 사용하거나; 상이한 온도에서 결정화하거나; 결정화동안 매우 느린 냉각 내지 빠른 냉각의 다양한 냉각 방식을 사용할 수 있다. 또한, 다형체는 화학식 I의 화합물을 가열 또는 용융한 후 과립화 또는 급속 냉각함으로써 수득될 수도 있다. 다형체의 존재는 NMR 분광학, IR 분광학, 시차 주사 열량계, 분말 X-선 회절 또는 다른 기술에 의해 측정될 수도 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 동일하나 자연적으로 통상적으로 발견되는 질량 또는 질량수가 상이한 동위 원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황 및 불소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl, 125I, 129I 및 18F가 각각 포함된다. 상기 언급된 동위 원소 및/또는 다른 원자의 동위 원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 범위에 속한다. 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사선 활성의 동위 원소가 혼입된 본 발명의 특정 동위 원소-표지된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3H 및 14C의 동위 원소는 특히 그의 제조 및 검출을 용이하게 하는데 바람직하다. 추가로 2H와 같은 중 동위 원소를 갖는 치환체는 보다 큰 대사 안정성으로부터 기인한 특정 치료학적 이점(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 전구약물의 동위 원소-표지된 화합물은 일반적으로 반응식 및/또는 하기 실시예에 개시된 과정을 수행함으로써 제조되거나, 용이하게 이용가능한 동위 원소-표지된 시약을 동위 원소-표지되지 않은 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물에 관련되어 본원에 사용된 약학적으로 허용가능한 염은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 무기 염 및 유기 염을 포함한다. 이들 염은 화합물의 정제 및 최종 단리동안 동일반응계에서 제조될 수 있거나, 적절한 유기 또는 무기산으로 화합물 또는 전구약물을 분리하여 반응시켜 염을 형성한다. 대표적인 염으로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤젠 설포네이트, 토실레이트, 포르메이트, 시트레이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 석시네이트, 타르타레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 이들은 또한 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속에 기초한 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이로써 제한되지 않는 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. 추가의 예는 문헌[Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66,1-19 (1977)]을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로 또는 그 자체로 단리 및 사용될 수도 있다. 본 발명에 따르면, 다중의 염기성 질소 원자를 갖는 화합물은 산의 당량 수를 변화시키면서 염을 형성할 수 있다. 그러한 모든 염이 본 발명의 범위 내에 속함을 당업자는 인식할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 전구약물은 아미노, 하이드록시 또는 카복시 기와 같은 화합물의 작용기를 사용하여 통상적인 방법으로 형성될 수도 있다. 용어 "전구약물"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 수득하기 위해 생체내에서 변형되는 화합물을 의미한다. 변형은 혈액내의 가수분해와 같은 다양한 기전으로 발생할 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제시되어 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물이 아민 작용기를 혼입하는 경우, 전구약물은 아민 기중의 수소 원자를 R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있고, 이때 R 및 R'는 독립적으로 (C1-C10) 알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카보닐는 자연의 α-아미노아실 또는 자연의 α-아미노아실-자연의 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY'(이때, Y'는 H, (C1-C6) 알킬 또는 벤질임), -C(OY0)Y1(이때, Y0은 (C1-C4) 알킬이고 Y1은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(Y2)Y3 (이때, Y2는 H 또는 메틸이고 Y3은 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)이다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 작용기를 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, α-아미노아실-α-아미노아실(이때, 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 자연발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(카보하이드레이트의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로 구성된 군에서 선택됨)과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 함유하는 경우, 전구약물은 상기 산 기의 수소 원자를 탄소 원자 수 4 내지 9의 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소 원자 수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소 원자 수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소 원자 수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소 원자 수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소 원자 수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소 원자 수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 다이-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-다이(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 대체함으로써 형성된 에스터를 포함할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 화학 분야에 공지된 방법, 특히 본원에 포함된 명세서의 방법을 포함하는 방법에 의해 제조될 수도 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식에 설명된다. 다른 방법은 하기 실시예에 설명된다. 본 반응식 및 실시예에 기재된 방법은 본 발명을 예시하고자 함이며, 본원을 어떤 방식으로든 제한하고자 함이 아니다.
반응식 및 실시예에 기술된 반응을 위한 출발 화합물 몇몇은 본원에 기술된 바와 같이 제조된다. 모든 다른 출발 화합물은 일반적인 시판처, 예컨대 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치 코포레이션(Sigma-Aldrich Corporation)으로부터 구입할 수 있다.
하기 기술에서, 다음과 같은 약어가 사용된다: BOC(t-부톡시카보닐), Cbz(벤질옥시카보닐), DMF(N,N-다이메틸포름아마이드), NMP(N-메틸-2-피롤리돈), DMAC(N,N-다이메틸아세트아마이드), DME(다이메톡시에탄), DMSO(다이메틸설폭사이드), EtOAc(에틸 아세테이트), EtOH(에탄올), MeOH(메탄올), TFA(트라이플루오로아세트산), TFAA(트라이아세틱 무수물), TEA(트라이에틸아민), THF(테트라하이드로퓨란), DIPEA(다이아이소프로필에틸아민), EDC(1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-카보다이이미드)), DCC(다이사이클로헥실카보다이이미드), CDI(1,1'-카보닐다이이미다졸), HATU(O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), HOAT(1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸), HOBT(N-하이드록시벤조트라이아졸) 및 EEDQ(2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-다이하이드로퀴놀린).
화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적인 방법이 하기 반응식 1에 기술된다:
Figure 112006082527510-pct00006
반응식 1에서, 공지된 방법에 따라 화학식 II의 화합물(반응식 2에 기술되는 바와 같이 제조되고, 이때 P는 질소-보호기를 나타냄)을 탈보호시킨다. P가 BOC를 나타내는 경우, 전형적으로 EtOAc, 에터 다이옥산 또는 물과 용매중에 용해된 화학식 II의 화합물을 적합한 온도, 예컨대 약 0℃에서 선택적으로 냉각하여 적절한 시간, 예컨대 약 5분 내지 약 1시간동안 산(예: 염산)으로 처리함으로써 탈보호시킨다. 용액을 실온으로 가온한 후 추가의 시간, 예컨대 추가의 30분 내지 약 16시간동안 교반한다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 약 15분동안 교반하여 실온이 되게 한 후 추가의 30분동안 교반한다. 다르게는, 화학식 II의 화합물을 TFA중에서 용해시키고, 적절한 시간(예: 약 30분 내지 약 24시간) 후에, 과량의 TFA를 진공하에 제거하고, 잔류하는 생성물을 에터와 같은 용매로 저작한다. P가 Cbz를 나타내는 경우, 촉매, 예컨대 10% 팔라듐 또는 팔라듐 하이드록사이드의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 EtOH 또는 EtOAc중에서 약 30 psi 내지 약 60 psi의 압력에서 충분한 시간동안, 통상적으로는 밤새 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수소분해에 의해 탈보호시킬 수 있다. 바람직하게는, 수소 분해는 약 45 psi의 압력에서 실온에서 수행된다.
하기 반응식 2에 기술된 바와 같이 화학식 III의 적절하게-치환된 카복실산 유도체를 적절하게-치환된 아민 유도체(화학식 IV의 화합물)와 커플링함으로써 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112006082527510-pct00007
전형적으로는 반응-불활성 용매중에서, 바람직하게는 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 다이클로로메탄, DMF, THF 또는 클로로포름중에서 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 결합함으로써 커플링시킨다. 그 후, 커플링제, 에컨대 EDC, HATU, DCC, EEDQ, CDI, 피발로일 클로라이드 또는 다이에틸포스포릴시아나이드를 선택적으로 염기, 예컨대 TEA 또는 피리딘의 존재하에, 선택적인 보조제, 예컨대 HOBT 또는 HOAT의 존재하에 첨가한다. 전형적으로는 약 0℃ 내지 약 50℃에서 적절한 시간, 예컨대 약 1시간 내지 약 24시간, 예를 들어 약 16시간동안 커플링시킨다. 커플링 카복실산에 유용한 다른 조건의 논의에 대해서는 문헌[Houben-Weyl, Vol. XV, Part II, E. Wunsch, Ed., G. Theime Verlag, (1974), Stuttgart; M. Bodansky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag Berlin (1984); and "The Peptides: Analysis, Synthesis and Biology" (ed. E. Gross and J. Meienhofer), Vols. 1-5 (Academic Press NY 1979-1983)]을 참조한다. 다르게는, 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물은 하기 기술되는 예시적인 제조 과정에 따른 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 IV의 아민의 예시적인 제조에 있어서는, 본원에 그 전체가 참조로 혼입된 PCT 국체 출원 공개 공보 제 WO 2003/101958 호 및 미국 특허 제 6,710,040 호를 참조한다.
다르게는, 하기 반응식 3에 기술되는 바와 같이 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112006082527510-pct00008
반응식 3에서, 화학식 V의 보호된 케톤(하기 반응식 4에 기술되는 바와 같이 제조됨)을 화학식 VI의 적절하게-치환된 헤테로사이클로알킬아민으로 환원성 아민화함으로써 화학식 II의 화합물을 제조한다. 이러한 아민화 반응은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[A.F. Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem., 61, 3849 (1996); R. F. Borch, et al., J. Am. Chem. Soc., 93,2897(1971); and S. Bhattacharyya, et al., Synlett, 1079 (1995)]을 참조한다. 화학식 VI의 아민은 관련 분야에 잘 공지되어 있고 상업적으로 입수하거나 공지된 방법으로 제조한다. 예를 들어, 문헌[D. A. Horton, et al., Chem. Rev., 103, 893-930 (2003), H. Fukui, et al, heterocycles, 56,257-264 (2002), M. Y. Chu-Moyer, et al., J. Org. Chem., 60,5721-5725 (1995), and J. P. Yevich, et al., J. Med. Chem., 29,359-369 (1986)]을 참조한다.
전형적으로, 화학식 V의 화합물 및 화학식 VI의 화합물을 촉매(10% Pd/C, 산화 백금 등)의 존재하의 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄 트라이아세톡시보로하이드라드 또는 수소의 존재하에 선택적으로는 산(예: 아세트산(AcOH), 염산 등)의 존재하에 축합시킨다. 반응-불활성 용매, 예컨대 1,2-다이클로로에탄, THF, DMF, EtOH 또는 MeOH중에서 정상적으로 커플링시킨다. 반응은 적절한 온도, 예컨대 0 내지 50℃의 온도에서 적절한 시간, 예컨대 약 1 내지 24시간, 예를 들어 약 16시간동안 수행된다.
하기 반응식 4에 기술되는 바와 같이 화학식 V의 화합물을 제조할 수도 있는데, 이는 적절하게 시판되는 카복실산(화학식 VII의 화합물), 케토카복실산(화학식 IX의 화합물), 또는 케토에스터(화학식 X의 화합물)로 시작한다:
Figure 112006082527510-pct00009
반응식 4의 단계 1에서, 상기 기술된 바와 같이 화학식 VII의 보호된 산을 화학식 IV의 아민으로 커플링하여 화학식 VIII의 알콜을 수득한다.
반응식 4의 단계 2에서, 화학식 VIII의 화합물을 반응-불활성 용매중에서 산화제로 처리함으로써 화학식 VIII의 알콜을 화학식 Va의 케톤으로 산화시킨다. 적절한 산화제의 예로는 DMSO중의 피리딘/삼산화황; 나트륨 브로마이드 및 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시) 유리 라디칼 촉매의 존재하의 수성 나트륨 하이포클로라이트; 크로뮴 기제 시약, 예컨대 크로늄 트라이옥사이드, 피리디늄 다이클로메이트 또는 피리디늄 클로로크로메이트; 및 3차 아민의 존재하에 DMSO중의 옥살릴 클로라이드가 포함된다. 반응-불활성 용매의 예로는 다이클로로메탄, EtOAc, 톨루엔 또는 피리딘이 포함된다. 산화는 전형적으로는 약 -78℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 약 1 내지 약 24시간, 예를 들어 약 16시간동안 수행된다. 이러한 산화는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[M. Tamaki, et al., J. Org. Chem., 66,3593(2001) and X-I. Qiu, et al., J. Org. Chem., 67,7162 (2002)]을 참조한다.
반응식 4의 단계 3에서, 반응식 2에 상기 기술된 바와 같이 화학식 IX의 보호된 케토카복실산을 화학식 IV의 아민으로 우선 커플링하여 화학식 Va의 화합물을 수득한 후 알킬화시켜 화학식 V의 케톤을 수득한다. 알킬화는 전형적으로는 화학식 Va의 케톤을 2차 아민, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘 또는 모폴린과 반응시킨 후 선택적으로 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 알킬화제로 처리함으로써 에나민을 우선 형성함으로서 수행된다. 전형적으로는, 반응은 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 다이옥산중에서 수행된다. 이러한 전환은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 문헌[G. Stork, et al., J. Am. Chem. Soc., 85,207 (1963); M. W. Holladay, et al., J. Med. Chem., 34,455 (1991); and P.Barraclough, et al., Tetrahedron, 51, 4195 (1995)]을 참조하다.
반응식 4의 단계 5에서, 화학식 X의 보호된 케토에스터(이때, R은 알킬 또는 아릴알킬 잔기를 나타냄)를 단계 4에 이전에 기술된 조건하에서 알킬화시켜 화학식 XI의 케토에스터를 수득한다.
반응식 4의 단계 6에서, 화학식 XI의 케토에스터를 감화(saponification)시켜 상응하는 카복실산을 수득하고, 단계 7에서는 이를 반응식 2에서 상기 기술된 바와 같이 적절하게 치환된 화학식 IV의 아민과 함께 커플링시킨다. 감화 단계는 염기, 예컨대 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨의 존재하에 수-혼화성 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 및 물중에서 용해시킴으로써 전형적으로 수행된다. 감화는 적절한 온도, 예컨대 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 실온에서 적절한 시간, 예컨대 약 1 내지 약 24시간, 예를 들어 약 16시간동안 수행된다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 IA의 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 전구약물 또는 염의 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 운반체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 화합물 (3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(3-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온 또는 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물, 전구약물 또는 염의 용매화물의 효과량을, 약학적으로 허용가능한 담체, 운반체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함한다.
본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 운반체 또는 희석제를 결합함으로써 형성된 약학 조성물은 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 주사용액 등의 다양한 투여량 형태로 용이하게 투여된다. 이들 약학 조성물은 필요에 따라 추가 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다.
그러므로, 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 탄산 칼슘 및/또는 인산 칼슘을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알진산 및/또는 특정 착물 실리케이트를 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 스크로즈, 젤라틴 및/또는 아카시아와 함께 사용할 수도 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석이 종종 정제 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐중에서 충전제로서 사용될 수도 있다. 이를 위한 바람직한 물질로는 락토즈 또는 우유 설탕 및 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜이 포함된다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직하고, 그안의 활성 약제는 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및 필요에 따라 유화제 또는 현탁제를 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 글리세린 및/또는 그의 조합과 함께 결합할 수도 있다.
비경구 투여를 위해, 참기름 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글라이콜 또는 무균 수용액중의 본 발명의 화합물 또는 조성물의 용액이 사용될 수 있다. 그러한 수용액은 필요에 따라 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 우선 충분한 염수 및 당으로 등장액이 되어야 한다. 이들 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 경피 및 복막내 투여에 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 무균 수성 매질은 당업자에게 공지된 표준 기술로 용이하게 입수가능하다.
비강내 투여 또는 흡입 투여를 위해, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 환자에 의해 짜여지거나 펌핑되는 펌프 분무 용기 또는 가압된 용기로부터 추진제(예: 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체)와 함께 에어로졸 분사 방식 또는 흡입기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 전달되는 것이 편리하다. 가압된 에어로졸의 경우에, 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 투여량 단위를 측정할 수도 있다. 가압된 용기 또는 분사기는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수도 있다. 흡인기 또는 취입기로 사용되는 캡슐 및 카트리지(예를 들어 젤라틴으로 제조됨)는 본 발명의 화합물 또는 화합물의 분말 혼합물 및 적절한 분말 염기, 예컨대 락토즈 또는 전분을 함유하는 것으로 제형화될 수 있다.
활성 성분의 특정 양을 갖는 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법이 당업자에게 공지되어 있고, 이는 본 개시에 명백하다. 예를 들어, 약학 조성물을 제조하는 방법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]을 참조한다.
다른 태양에서, 본 발명은 제 1 의, 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 치료학적 효과량; 제 2 의, 하기로 구성된 군에서 선택된 항당뇨병 약제를 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다: 인슐린 및 인슐린 유사체; 인슐린트로핀; 비구아나이드; α2-길항제 및 이미다졸린; 글리타존; 알도즈 환원효소 저해제; 글리코겐 포스포릴라제 저해제; 소르비톨 데하이드로게나제 저해제; 지방산 산화 저해제; α-글루코시다제 저해제; β-작용제; 포스포다이에스터라제 저해제; 지질-강하제; 항비만제; 바나데이트 및 바나듐 착물 및 페록소바나듐 착물; 아밀린 길항제; 글루카곤 길항제; 성장 호르몬 분비촉진제; 글루코네오제네시스 저해제; 소마토스타틴 유사체; 항지방분해제; 항당뇨병 약제의 전구약물, 또는 항당뇨병 약제 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물, 전구약물 또는 염의 용매화물을 포함하는 제 1의 투여량 형태; 및 하기로 구성된 군에서 선택된 항당뇨병 약제를 포함하는 제 2의 투여량 형태를 포함하는 키트에 관한 것이다: 인슐린 및 인슐린 유사체; 인슐린트로핀; 비구아나이드; α2-길항제 및 이미다졸린; 글리타존; 알도즈 환원효소 저해제; 글리코겐 포스포릴라제 저해제; 소르비톨 데하이드로게나제 저해제; 지방산 산화 저해제; α-글루코시다제 저해제; β-작용제; 포스포다이에스터라제 저해제; 지질-강하제; 항비만제; 바나데이트 및 바나듐 착물 및 페록소바나듐 착물; 아밀린 길항제; 글루카곤 길항제; 성장 호르몬 분비촉진제; 글루코네오제네시스 저해제; 소마토스타틴 유사체; 항지방분해제; 항당뇨병 약제의 전구약물, 또는 항당뇨병 약제 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 및 상기 제 1 투여량(a) 및 제 2 투여량(b)을 함유하는 용기. 키트의 바람직한 양태에서, 제 1 및 제 2 투여량 형태 둘 다는 독립적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 다이펩티딜 펩티다제-IV의 치료방법에 관한 것으로서, 이는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물, 전구약물 또는 염의 용매화물 단독 또는 상기 기술된 바와 같은 항당뇨병 약제와의 조합물의 치료학적 효과량을 상기 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 다이펩티딜 펩티다제-IV 저해에 의해 매개되는 증상의 치료방법에 관한 것으로서, 이는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물, 전구약물 또는 염의 용매화물 단독 또는 상기 기술된 바와 같은 항당뇨병 약제와의 조합물의 치료학적 효과량을 상기 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함한다.
하나의 양태에서, 치료될 증상은 제 2 형 당뇨병, 제 1 형 당뇨병, 내당능 장애, 고혈당증, 대사성 증후군(증후군 X 및/또는 인슐린 저항성 증후군), 당뇨, 대사산증, 관절염, 백내장, 당뇨병신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨망막병증, 당뇨병성 심근병증, 비만, 비만으로 인해 악화된 증상, 고혈압, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 골다공증, 골감소증, 무름, 뼈 손실, 골절, 급성 관상 증후군, 성장 호르몬 결핍으로 인한 단신, 다낭난소증후군으로 인한 불임, 불안증, 우울증, 불면증, 만성 피로, 간질, 섭식 장애, 만성 통증, 알콜 중독, 장 운동성과 연계된 질환, 궤양, 과민성대장증후군, 염증성창자병 및 짧은창자증후군이고, 제 2 형 당뇨병의 질병 진행의 예방에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 치료될 증상은 제 2 형 당뇨병이다.
다른 태양에서, 본 발명은 당뇨병에 대한 인슐린 분비촉진제를 확인하는 방법에 관한 것으로서, 이는 화학식 I의 약제를 금식한 당뇨병의 KK/H1J 증상 마우스에게 투여하고 마우스의 후속적인 경구 당 챌린지에의 반응을 측정함을 포함하며, 이때 상기 마우스가 증상의 개선을 나타낸다면, 상기 약제는 하기 질병에 대한 치료법으로서 확인된다: 제 2 형 당뇨병, 제 1 형 당뇨병, 내당능 장애, 고혈당증, 대사성 증후군(증후군 X 및/또는 인슐린 저항성 증후군), 당뇨, 대사산증, 관절염, 백내장, 당뇨병신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨망막병증, 당뇨병성 심근병증, 비만, 비만으로 인해 악화된 증상, 고혈압, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 골다공증, 골감소증, 무름, 뼈 손실, 골절, 급성 관상 증후군, 성장 호르몬 결핍으로 인한 단신, 다낭난소증후군으로 인한 불임, 불안증, 우울증, 불면증, 만성 피로, 간질, 섭식 장애, 만성 통증, 알콜 중독, 장 운동성과 연계된 질환, 궤양, 과민성대장증후군, 염증성창자병 및 짧은창자증후군; 및 제 2 형 당뇨병의 질병 진행의 예방.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 상기 기술된 증상을 치료하거나 예방하기 위한 치료방법에 관한 것이고, 이때 본 발명의 화학식 I의 화합물은 치료요법의 이점을 수득하기 위해 설계된 적절한 투여량의 투여계획의 일부로서 투여된다. 적절한 투여량의 투여계획, 투여될 각각의 투여량의 양 및 화합물의 투여량 사이의 간격은 사용될 본 발명의 화학식 I의 화합물, 사용될 약학 조성물의 유형, 치료될 환자의 특징 및 증상의 심각성에 따라 좌우된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물에 대한 효과적인 투여량은 활성 화합물 0.01 mg/kg/일 내지 30 mg/kg/일, 바람직하게는 활성 화합물 0.01 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일이고, 이는 단일 투여량으로 또는 나누어 투여될 수 있다. 그러나, 치료될 환자의 증상에 따라 투여량이 달라질 수 있다. 임의의 경우에, 투여량을 정하는 사람은 개별 환자에 대한 적절한 투여량을 결정할 것이다. 숙련자는 상기 kg이 kg 단위로 측정된 환자의 체중임을 인지할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 단일(예: 1일 1회) 또는 다중 투여량 또는 일정한 주입으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 운반체 또는 희석제와 조합으로, 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수도 있다. 적합한 약학 담체, 운반체 및 희석제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 무균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 경구 및 비경구(예: 정맥내, 경피 또는 수질내)를 포함하는 통상적인 다양한 투여 경로로 치료가 필요한 환자에게 투여될 수도 있다. 추가로, 본 발명의 약학 조성물은 비강으로 좌약으로서 투여될 수도 있거나, 물을 사용할 필요 없이 약제가 입안에서 용해되도록 하는 "플래시" 제형을 이용하여 투여될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 모든 반응물은 상업적으로 입수한다.
플래시 크로마토그래피는 문헌[W. C. Still et al. in J. Org. Chem. 1978, 43, 2923]에 기재된 방법에 따라 수행하였다.
제조 실험
본 발명의 화합물 및 중간체는 일반적으로 유기 화학 명명법 및 CAS 인덱스 원칙상의 IUPAC(국제 순수 화학 및 응용 화학 연합) 권장사항에 따라 명명하였다.
제조예 1
t-부틸-(2S)-2-[(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)카보닐]-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트
단계 1 - t-부틸-(2S,4R)-2-[(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)카보닐]-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
TEA(0.77 ㎖, 5.5 mmol)를 다이클로로메탄 10 ㎖중의 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(0.79 g, 5.5 mmol; 문헌[Synlett, 55(1995)])의 현탁액에 첨가하였다. 5분 후, (4R)-1-(t-부톡시카보닐)-4-하이드록시-L-프롤린(1.16 g, 5 mmol), HOBt(0.74 g, 5.5 mmol) 및 EDC(1.05 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(바이오태지(Biotage, 등록상표) 플래시 40S(미국 버지니아주 챠롯테스빌 소재의 어 다이낙스 코포레이션(A Dynax Corp.), 9:1 다이클로로메탄:메탄올)로 정제하여 밝은 분홍색 발포체 1.07 g을 수득하였다. 수성 층의 다이클로로메탄 추출을 반복하여 추가의 생성물(0.26 g)을 얻고 전체 수율 1.33 g(83%)을 수득하였다. MS m/z 321 (MH+).
단계 2
-65℃에서 다이클로로메탄 3 ㎖중의 DMSO(0.57 ㎖, 8 mmol)를 다이클로로메탄 10 ㎖중의 옥살릴 클로라이드(0.38 ㎖, 4.4 mmol)의 용액으로 적가하였다. 5분 후, 20 ㎖의 다이클로로메탄중의 단계 1의 생성물의 용액(1.28 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, TEA(2.79 ㎖, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 혼합물을 얼음상에 부었다. 유기 층을 분리하고, 10% NaHCO3 용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(바이오태지 플래시 40S, 95:5 다이클로로메탄:MeOH)로 정제하여 표제 화합물 765 mg(60%)을 수득하였다. MS m/z 319 (MH+).
다르게는, t-부틸-(2S)-2-[(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)카보닐]-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트를 하기 과정에 따라 제조할 수도 있다.
1-(t-부톡시카보닐)-4-옥소-L-프롤린(6.88 g, 30 mmol), HOBt(4.46 g, 33 mmol), EDC(6.326 g, 33 mmol), 및 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(4:52 g, 31.5 mmol)를 다이클로로메탄 10 ㎖중에 용해시키고, 반응 혼합물을 빙욕중에서 0℃로 냉각시킨 후, TEA(8.4 ㎖, 60 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 밤새 교반한 후, 포화된 중탄산 나트륨(100 ㎖)을 첨가하고 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(바이오태지 플래시 40M, 1:10의 다이클로로메탄:헥산으로 용리)로 정제하여 표제 화합물 7.85 g(82% 수율)을 수득하였다. MS(EI) m/z 319.3(MH+).
제조예 2
t-부틸 (2S)-2-{[(3R * ,4S * )-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일]카보닐}-4-옥소피롤리딘 -1-카복실레이트
단계 1 - t-부틸 (2S,4R)-2-{[(3R * ,4S * )-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일]카보닐}-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
제조예 1의 단계 1에 기술된 바와 유사한 방식으로, (4R)-1-(t-부톡시카보닐)-4-하이드록시-L-프롤린(2.31 g, 10 mmol)을 (3R,4S)-rel-3,4-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(1.44 g, 10 mmol, 제조예 4)와 커플링하여 회백색 발포체로서 표제 생성물 2.15 g(67%)을 수득하였다. MS m/z 321(MH+).
단계 2
제조예 1의 단계 2에 기술된 바와 유사한 방식으로 단계 1의 생성물(1.97 g, 6.15 mmol)을 산화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.74 g(385)을 수득하였다. MS m/z 319(MH+).
제조예 3
(4S)-1-(t-부톡시카보닐)-4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)-L-프롤린
1-(t-부톡시카보닐-4-옥소-L-프롤린(1.0 g, 4.4 mmol), 2-피페라진-1-일피리미딘(0.73 g, 4.4 mmol) 및 아세트산(275 ㎕, 4.6 mmol)을 무수 1,2-다이클로로에탄 20 ㎖중에 용해시키고 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.85 g, 8.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3으로 식혔다. 고체 NaHCO3 및 진한 HCl을 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 추가로 사용하기에 충분히 순수한 조질의 물질 1.0 g(61%)을 수득하였다. MS m/z 378 (MH+).
제조예 4
(3R,4S)-rel-3,4-다이플루오로-피롤리딘 하이드로클로라이드
단계 1 - 2,5-다이하이드로-피롤-1-카복실산 벤질 에스터
3-피롤린(10 g, 0.145 mol)을 톨루엔(100 ㎖)중의 중탄산 나트륨(14 g, 0.17 mol)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 벤질 클로로포르메이트(23 ㎖, 0.16 mol)를 적가하였다. 밤새 교반한 후 용액을 다이클로로메탄으로 희석하고, 차가운 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증류된 연한 황색 오일로 농축시켰다. 비점 119 내지 126 ℃(0.32 mm).
단계 2 - 6-옥사-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 벤질 에스터
단계 1의 표제 화합물(3.0 g, 15 mmol)을 아세토니트릴(100 ㎖) 및 에틸렌다이아민 테트라아세테이트, 다이나트륨 염 다이하이드레이트(11 mg, 0.03 mmol)을 함유하는 물(70 ㎖)의 혼합물중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고 1,1,1-트라이플루오로아세톤(14.5 ㎖, 160 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 중탄산 나트륨을 첨가하여 pH를 7로 유지하면서, 칼륨 퍼옥시모노설페이트(45 g, 74 mmol)를 40분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간동안 혼합물을 교반한 후 물에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 무색 오일(3.45 g, 100%)로 농축시켰다.
단계 3 - (3RS,4RS)-3-플루오로-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스터
TEA 트라이하이드로플루오라이드(1.95 ㎖, 12 mmol) 및 단계 2의 표제 화합물(2.62 g, 12 mmol)의 혼합물을 155℃로 3시간동안 가열하고, 냉각하고, 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 다시 추출하고 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄중의 1% 메탄올)로 정제하여 연한 오일(1.14 g, 40%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4 - (3R,4S)-rel-3,4-다이플루오로-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스터
다이클로로메탄(15 ㎖)중의 단계 3의 표제 화합물의 용액을 -50℃로 냉각하고 [비스(2-메톡시에틸)마이노]설퍼 트라이플루오라이드(1.3 ㎖, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 18시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 다시 추출하고 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄)로 정제하여 갈색 오일로서 생성물(1.14 g, 40%)을 수득하였다.
단계 5
파르 장치중에서 18시간동안 40 psi에서 10% Pd/C(200 mg)를 함유하는 EtOH(10 ㎖)중의 단계 4의 표제 화합물(675 mg, 2.8 mmol)의 용액을 수소화하였다. 용액을 규조토 상에서 여과하고 여과물을 건조 농축하여, 황색 고체(400 mg, 100%)를 수득하였다.
제조예 5
(S)-2-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-옥소-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
단계 1 - 벤즈하이드릴-3-플루오로-아제티딘 하이드로클로라이드
1-벤질하이드릴-아제티딘-3-올(5.0 g, 20.9 mmol)을 벤젠 50 ㎖중에 용해시키고, 용액을 15℃로 냉각하고, (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드(10.1 g, 62.7 mmol)를 적가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 포화된 중탄산 나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(바이오태지 40S, 10% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 생성물을 EtOAc중에서 용해시키고, HCl(15 ㎖, 에터중의 2N)로 처리하고, 간단하게 가열하고, 농축시켰다. 고체를 에터로 저작하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 2.58 g을 수득하였다. MS m/z 242.3 (MH+).
단계 2 - 3-플루오로-아제티딘 하이드로클로라이드
파르 장치에서 60시간동안 30 내지 50 psi에서 10% Pd/C(0.38 g)를 함유하는 메탄올 30 ㎖중의 단계 1의 생성물(2.58 g, 9.3 mmol)의 용액을 수소화하였다. 용액을 규조토 상에서 여과하고 여과물을 건조 농축시켰다. 고체를 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.62 g(60%)을 수득하였다.
단계 3
N-t-Boc-4-옥소-L-프롤린(917 mg, 4 mmol), 단계 2의 표제 화합물(446 mg, 4 mmol), 및 HATU(1.673 g, 4.4 mmol)를 무수 염화 메틸렌중에서 질소하에 혼합하였다. 용액을 빙욕중에서 냉각한 후, DIEA(1.4 ㎖, 8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 포화된 중탄산 나트륨을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 모아진 유기 부분을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물(2.11 g)을 크로마토그래피(바이오태지 플래시 40S, 95:5 EtOAc:MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 분홍색 발포체(1.06 g, 92%)로서 수득하였다. MS m/z 287.3 (MH+).
제조예 6
(S)-2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-옥소-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
N-t-Boc-옥소-L-프롤린(2.29 g, 10 mmol), (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(1.38 g, 11 mmol) 및 TEA(2.09 ㎖, 15 mmol)를 질소 하에 무수 염화 메틸렌(30 ㎖)중에서 혼합하였다. HOBT(2.03 g, 15 mmol)를 첨가하고 혼합물을 빙욕중에서 0℃로 냉각한 후 EDC(2.10, 11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 조질의 물질(3.15 g)을 헥산:EtOAc(2:1)로부터 재결정하여 밝은 황색 침상 결정체로서 표제 화합물(2.18 g, 73%)을 수득하였다. MS m/z 301.3 (MH+).
제조예 7
(2S,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-피페라진-1-일-피롤리딘-1-카 복실산 t-부틸 에스터
단계 1 - 4-[(3S,5S)-1-t-부톡시카보닐-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 벤질 에스터
1,2-다이클로로에탄(20 ㎖)중의 제조예 1의 표제 화합물(1.59 g, 5 mmol) 및 1-(벤질옥시카보닐)피페라진(1.21 g, 5.5 mmol)의 용액에 AcOH(0.3 ㎖, 1.05 당량)를 첨가한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.119 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 반응 혼합물을 교반하였다. 포화된 중탄산 나트륨을 첨가하고 생성물을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발 후, 조질의 생성물(2.28 g의 황색 발포체)을 EtOAc로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체(1.28 g, 49%)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 523.3 (MH+).
단계 2
단계 1의 생성물(1 g, 1.91 mmol)을 EtOH(50 ㎖)중에서 용해시키고 10% Pd/C(1 g, 1당량 중량/중량)를 첨가한 후 1,4-사이클로헥사다이엔(1.81 ㎖, 10당량)을 첨가하였다. 단단히 캡핑된 플라스크중에서 실온에서 밤새 혼합물을 온화하게 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 농축시켜 황색 반고체로서 생성물(758 mg, 100%)을 수득하였다. MS m/z 398.4(MH+).
제조예 8
(S)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-옥소-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
N-t-BOC-4-옥소-L-프롤린(458 mg, 2 mmol), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(258 mg, 2 mmol)(국제출원 공개 제 WO 2000/47582 호에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 DIPEA(0.35 ㎖, 2 mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드(10 ㎖)중에서 혼합하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, HOBT(405 mg, 3 mmol)를 일부분 첨가한 후 EDC 하이드로클로라이드(422 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 포화된 중탄산 나트륨을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 염수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물(570 mg)을 헥산:메틸렌 클로라이드(10:1)로 저작하고, 여과하고, 진공 오븐중에 건조시켜 표제 화합물 510 g(81% 수율)을 밝은 오렌지 분말로서 수득하였다. MS(m/z): 305.1(M+H).
제조예 9
(2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1 - (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-다이카복실산 2-t-부틸 에스터 1-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일) 에스터
0℃에서 무수 DMF(8 ㎖)중의 N-t-BOC-시스-4-플루오로-L-프롤린(700 mg, 3 mmol)의 용액에 N-하이드록시석신이미드(380 mg, 3.3 mmol) 일부분을 첨가한 후, 1,3-다이아이소프로필카보다이이미드(391 mg, 3.1 mmol) 작은 부분을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 100 ㎖로 희석하고, 침전물을 수집하고, 차가운 물로 세척하고, 진공 오븐중에 밤새 건조시켰다. 생성물 (1.093 g)을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS m/z 331.3 (MH+).
단계 2 - (2S,4S)-2-카바모일-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
실온에서 단계 1의 표제 화합물(1.03 g, 3.12 mmol)을 다이옥산(12 ㎖)중에 용해시키고, 농축된 수성 수산화 암모늄(10 mmol)을 사용하여 용액을 적가 처리하였다. 생성된 진한 용액을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 6N HCl로 산화하여 pH를 4 내지 5로 맞추고, 메틸렌 클로라이드(2배)로 추출하였다. 모아진 추출물을 포화된 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 맑은 오일 562 mg(78% 수율)을 수득하였다. MS m/z 233.3 (MH+).
단계 3 - (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실산-t-부틸 에스터
0℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(15 ㎖)중의 단계 2의 표제 화합물(550 mg, 2.37 mmol) 및 건조 피리딘(0.4 ㎖, 2 당량)의 용액에 질소하에 메틸렌 클로라이드 2 ㎖중의 TFAA의 용액을 첨가하였다. 2시간동안 0℃에서 용액을 교반한 후 1시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피한 후 방치시에 고체화되는 오일 458 mg(90% 수율)을 수득하였다. MS m/z 215.3 (MH+).
단계 4
단계 3의 표제 화합물(400 mg)을 건조 아세토니트릴(8 ㎖)중에서 용해시키고 다이옥산중의 4N HCl 0.5 ㎖를 질소하에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고 진공 오븐하에 건조시켜 표제 화합물 128 mg(46% 수율)을 수득하였다. MS m/z 115.1 (MH+). 추가의 생성물을 여과물로부터 수득하였다.
제조예 10
(2S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1 - N-t-BOC-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카보니트릴
0℃에서 무수 메틸렌 클로라이드중의 N-t-BOC-4,4-다이플루오로피롤리딘-L-프롤린 아마이드(250 mg, 1 mmol) 및 건조 피리딘(97 L, 1.2 당량 )의 용액에 무수 메틸렌 클로라이드 1 ㎖중의 TFAA(252 mg, 1.2 당량 )의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 36시간동안 교반하였다. 반응물을 포화된 암모늄 클로라이드로 식히고, 유기 상을 1N HCl, 포화된 중탄산 나트륨 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 반고체 252 mg을 수득하였다. MS m/z 233.1 (MH+).
단계 2
단계 1의 표제 화합물(245 mg)을 건조 아세토니트릴(10 ㎖)중에 용해시키고 0.5 ㎖의 4N HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간동안 교반하고 용매를 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 저작하고, 고체를 여과한 후, 고압하에 건조시켜 표제 화합물 105 g(59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 133.2 (MH+).
화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 및 이들 화합물 및 입체이성질체의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수도 있다. 본 발명의 유리 염기 화합물은 본원의 실시예 113에 개시된 바와 같은 통상적인 방법으로 그 염 형태로부터 수득될 수도 있다.
실시예 1
((2S,4S)-4-(4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-메탄온 다이하이드로클로라이드
단계 1 - t-부틸 (2S,4S)-2-[(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)카보닐]-4-{4-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}피롤리딘-1-카복실레이트
제조예 1의 표제 화합물(96 mg, 0.3 mmol), 1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피페라진(70 mg, 0.3 mmol) 및 AcOH(18 ㎕, 0.3 mmol)를 8 ㎖의 무수 1,2-다이클로로에탄중에서 용해시켰다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(127 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 반응물을 포화된 중탄산 나트륨으로 식히고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질의 물질을 크로마토그래피(바이오태지(Biotage, 등록상표) 플래시 40S, 95:5 다이클로로메탄:MeOH)로 정제하여 표제 화합물 126 mg(79%)을 백색 발포체로 수득하였다. MS m/z 533(MH+).
단계 2
단계 1의 생성물(120 mg, 0.225 mmol)을 다이옥산(5 ㎖)중의 4N HCl로 처리하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 에터로 저작하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 92 mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 433(MH+).
적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 표 1a 내지 1g에 개시된 실시예 2 내지 112의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112008036122376-pct00024
Figure 112008036122376-pct00025
Figure 112008036122376-pct00026
Figure 112006082527510-pct00013
Figure 112008036122376-pct00027
Figure 112008036122376-pct00028
Figure 112008036122376-pct00029
실시예 113
(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)-메탄온
Figure 112006082527510-pct00017
단계 1 - (S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-옥소-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
(S)-4-옥소-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터(6.6 kg, 1.0 당량)를 반응기에 충전한 후, 다이클로로메탄(15 부피)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(4.82 ℓ, 1.2 당량)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 트라이에틸아민 첨가의 말미에서 상기 혼합물은 현탁액으로부터 맑은 용액으로 변하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 10분동안 유지하였다. 반응 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 피발로일 클로라이드(3.65 kg, 1.05 당량)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 슬러리로 되돌아갔다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 1시간동안 유지한 후 HPLC(유도체화하기 위해 다이에틸아민 사용)에 의한 완료를 위해 샘플링하였다. 3,3-다이플루오로-피롤리딘 하이드로클로라이드(4.13 kg, 1.0 당량)를 10℃ 내지 0℃에서 10분에 걸쳐 상기 혼합물에 충전하였다. 트라이에틸아민(4.0 ℓ, 1.0 당량)을 -10℃ 내지 0℃에서 70분에 걸쳐 천천히 도입하였다. 트라이에틸아민의 첨가를 완료하자마자, 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 1시간동안 교반하였다. HPLC 분석(약 1% 출발 물질)에 의해 반응을 완료하였다. 반응물을 0℃ 내지 5℃에서물(10부피)로 식혔다. 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 가열하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 0.5 M HCl(5부피)로 세척하였다. 유기 층을 합한 5% NaHCO3(2부피) 및 반 포화된 염수 용액(1.64 M, 3부피)으로 세척하였다. 유기 용액을 교반 가능한 저 부피(약 20 ℓ)로 대기상으로 농축시켰다. 에틸 아세테이트(12.6 부피, 82.8 ℓ)를 첨가하고, 용액을 대기상으로 약 6부피로 농축시켰다. 혼합물을 60 내지 65℃에서 2시간동안 유지하고 3시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 8시간동안 유지하였다. 헵탄(8부피)을 첨가하고, 혼합물을 최소 2시간동안 과립화하였다. 고체를 여과하고, 2:1 헵탄/에틸 아세테이트(1부피)로 세정하고, 트레이 건조기중에서 최소 12시간동안 25 내지 35℃에서 건조시켰다. 수율: 7.26 kg, 79%. HPLC 순도: 99.7%. 모액(86 ℓ)을 65℃ 내지 70℃에서 분압하에 12 ℓ로 농축시켰다. 혼합물을 60℃ 내지 65℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(4.0 ℓ)를 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 20℃ 내지 25℃로 냉각하고 2시간 이상동안 그 온도에서 유지하였다. 고체를 여과하고 헵탄/에틸 아세테이트(3:1 부피/부피, 1.7ℓ)로 세정하였다. 트레이 건조기중에서 12시간동안 35℃ 내지 45℃로 건조시켜 생성물 435 g을 수득하였다. HPLC 순도: 96.4%.
단계 2 - (2S,4S)-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
반응기를 THF(20 부피), 2-피페라진-1-일-피리미딘(2.17 kg, 1.05 당량) 및 단계 1의 생성물(14.00 kg, 1.0 당량)로 충전시켰다. 모든 물질이 30분에 걸쳐 용해될 때까지 반응물을 20℃ 내지 25℃에서 유지하였다. 아세트산(0.792 kg, 1.05 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고, 그동안 반응 혼합물은 탁하게 변하였다. 반응 혼합물을 30분동안 환류한 후, 계로부터 물의 제거가 완료된 것을 나타내는 오버헤드중의 관찰된 온도가 66.9℃가 될 때까지 60℃ 내지 70℃에서 농축시켰다. 필요에 따라, 보다 많은 THF를 첨가하였다. 마지막에, 반응기중의 총 부피가 제한 시약의 15부피가 되도록 THF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -3℃ 내지 7℃로 냉각하고 HPLC(이민을 감소시키기 위해 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 사용함)에 의한 이민 형성 완료를 위해 샘플링하였다. -5℃ 내지 15℃에서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(5.33 kg, 2.0 당량)를 현탁액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 가열하고 12시간동안 유지하였다. 반응이 완료되었음을 확인하는 HPLC 결과는 99.8%였다. 중탄산 나트륨 수용액(10% 중량/중량, 10부피)을 첨가하였다. 슬러리를 농축시켜 30℃ 내지 60℃에서 부분 진공하에 THF 10 부피를 제거하였다. 20℃ 내지 25℃로 냉각한 후 에틸 아세테이트(10부피)를 현탁액에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 HPLC로 확인하였다. 이는 생성물을 2% 미만 함유한다. 유기 상을 물(5부피) 및 포화된 염수 용액(5부피)으로 세척하고 45℃ 내지 50℃에서 부분 진공하에 작은 부피(2부피)로 농축시켰다. 45℃ 내지 50℃에서 30분에 걸쳐 헵탄(10부피)을 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 냉각하고 2시간동안 과립화하였다. 여과를 통해 고체를 수집하고, 헵탄(2부피)으로 세정하였다. 트레이 건조기중에서 12시간동안 35℃ 내지 45℃에서 건조시켜 생성물 5.35 kg(91.3%)을 수득하였다.
단계 3 - (3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피롤리딘-2-일]-메탄온
물(19 ℓ, 2부피)을 반응기에 충전한 후 단계 2의 생성물(9.57 kg, 1.0 당량)로 충전시켰다. 이 슬러리에 진한 HCl(물중의 37중량%, 19.1 ℓ, 2부피)을 20℃ 내지 30℃에서 4시간에 걸쳐 첨가하였다. HCl 12ℓ를 첨가한 후 용액에 슬러리를 가했다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 HPLC 분석에 의해 완료하였다. 반응 혼합물을 5℃ 내지 15℃로 냉각하였다. 혼합물에 50% NaOH 수용액을 교반하에 천천히 첨가하여 pH 10 내지 11로 만들었다. 중성화 근접 시기 동안 pH 미터를 사용하여 pH를 모니터하였다. 첨가된 50% NaOH의 총 부피는 12.45ℓ였다. 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 가온하고 에틸 아세테이트로 2회(각각 115ℓ, 12부피 및 57ℓ, 6부피) 추출하였다. 제 2 추출 후 수성 층으로부터의 샘플을 HPLC로 분석하고, 이는 상기 수용액중에 오직 1%만의 생성물을 보여주었다. 유기 층을 모으고 황산 마그네슘(5 kg)으로 1시간동안 처리하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물 케이크를 에틸 아세테이트(10ℓ)로 세정하였다. 여과물을 스펙 프리 작동을 위한 0.2 마이크론 인라인 여과기를 통해 반응기로 다시 충전시켰다. (하기 제조를 스펙 프리 상태하에 수행하였다.) 용액을 50℃ 내지 60℃에서 부분 진공하에 20ℓ(2부피)로 농축시켰다. 혼합물을 30분에 걸쳐 20℃ 내지 25℃로 냉각시켰다. 실온으로 냉각하자마자, 결정화가 일어났다. 혼합물을 30분동안 유지하였다. 헥산(20ℓ, 2부피)을 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 과립화하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고 헥산/에틸 아세테이트(10ℓ, 1:1 부피/부피)로 세정하였다. 여과물을 최소 2시간동안 질소로 건조 취입하였다. 생성물을 트레이 건조기에서 12시간동안 44℃에서 건조시켰다. 수율: 5.7 kg, 75.9%. m.p.156 ℃. MS m/z 367(MH+). H NMR (400 MHz, D2O) : δ8.15 (d, 2H, J = 5.0 Hz, 피리미딘의 CH), 6.55 (t, 1H, J = 4.8 Hz, 피리미딘의 CH), 3.87-3.81 (dd, 1H, 프롤린의 H2b, 로토머릭), 3.78-3.50 (m, 4H, 피롤리다이드의 N-CH2), 3.55-3.40 (m, 4H, 피페라진의 N-CH2), 2.97 (dd, 1H, J = 10.2, 6.6 Hz, 프롤린의 H5a), 2.85-2.75 (m, 1 H, 프롤린의 H4b), 2.69 (dd, 1H, J = 10.0, 9.1 Hz, 프롤린의 H5b), 2.55-2.20 (m, 7H, 중첩된 피페라진의 N-CH2 , 피롤리다이드의 CH2 및 프롤린의 H3b), 1.47-1.38 (m, 1 H, 프롤린의 H3a).
다르게는, 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물의 다이하이드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 114
{(2S,4S)-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피롤리딘-2-일]}-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온 다이하이드로클로라이드
단계 1 - t-부틸(2S,4S)-4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)-2-[(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)카보닐]피롤리딘-1-카복실레이트
DIPEA(261 ㎖, 1.5 mmol)를 다이클로로메탄 5 ㎖중의 제조예 3의 표제 화합물(114 mg, 0.3 mmol), HATU(128 mg, 0.33 mmol), 및 3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(54 mg, 0.3 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 밤새 교반한 후, 포화된 중탄산 나트륨을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(바이오태지 플래시 45S, EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z 503(MH+).
단계 2
단계 1로부터의 생성물의 EtOAc/MeOH 용액을 다이옥산(약 5 ㎖)중의 4M HCl로 처리하였다. 18시간 후, 용매를 제거하고 잔사를 아세토니트릴중에 취하고 농축시켰다. 고체를 헥산중에 취하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물 50 mg(33%, 2 단계)을 수득하였다. MS m/z 403 (MH+).
적절한 출발 물질을 사용하여, 표 2에 개시된 실시예 115 내지 122의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 실시예 114에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112008036122376-pct00030
실시예 124
((2S,3R,4S)-4-(4-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-메틸피롤리딘-2-일)(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일) 메탄온 다이하이드로클로라이드
단계 1
제조예 1의 표제 화합물(5.6 g, 20 mmol)을 4Å 분자체(7.9 g)를 함유하는 벤젠(50 ㎖)중에 용해시키고 피롤리딘(2.0 ㎖, 24 mmol)으로 처리하였다. 용액을 여과하고 농축 건조시켜, 오렌지색 발포체를 수득하였다(7.0 g, 100% 수율).
단계 2
아세토니트릴(100 ㎖)중의 단계 1의 생성물(7.0 g, 20 mmol)의 용액을 분쇄된 탄산 칼륨(5.2 g, 38 mmol)에 첨가하고 메틸 요오다이드(1.5 ㎖, 24 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 16시간동안 90℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔사를 클로로포름(150 ㎖)중에 취하고 AcOH(5 ㎖) 및 물(45 ㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 층을 분리하고, 수성 층을 클로로포름(3×25 ㎖)으로 추출하고, 모아진 유기 상을 포화된 중탄산 나트륨(2×25 ㎖) 및 염수로 세척하고, 갈색 오일로 농축시켰다. 오일을 에터(75 ㎖)중에 용해시키고, 여과하고 연한 갈색 고체(0.97 g, 16% 수율)로 농축시켰다.
단계 3
MeOH(1 ㎖)중의 단계 2의 생성물(74 mg, 0.25 mmol), 1-(3-트라이플루오로메틸)피리딘-2-일-피페라진(63 mg, 0.28 mmol), AcOH(16 ㎕), 및 나트륨 아세테이트(23 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드라이드(21 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 65시간동안 교반한 후 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(20 ㎖)중에서 취하고 용액을 1N 수산화 나트륨(2×3 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 제조 HPLC(쉬마츠(Shimadzu), 콜럼비아, MD; 30×50 cm 워터스-엑스테라(Waters-Xterra, 등록상표) C18 컬럼-워터스 인스트러먼트 캄파니(Waters Instrument Co., Milford, MA; 10분에 걸쳐 0.1% 수산화 암모늄을 갖는 15% 아세토니트릴의 15% 구배 30 ㎖/분))에 의해 정제하여 무색의 고체(35.7 mg, 26% 수율)를 수득하였다.
단계 4
다이옥산(0.5 ㎖)중의 HCl(4M)을 아세토니트릴(1 ㎖)중의 단계 3의 생성물(35 mg, 0.064 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축 건조시키고 잔사를 에터(2 ㎖)로 저작하였다. 표제 화합물을 고체(32 mg, 96% 수율)로서 수득하였다. MS m/z 448.4(MH+).
적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 표 3에 개시된 바와 같은 실시예 125 내지 127의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 실시예 124에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112006082527510-pct00019
실시예 128
(2,4-다이플루오로-페닐)-{4-[(3S,5S)-5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-피페라진-1-일}-메탄온 다이하이드로클로라이드
단계 1
(2S,4S)-4-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
제조예 7의 표제 화합물(97 mg, 0.25 mmol), 2,4-다이플루오로벤조산(40 mg, 0.25 mmol) 및 HATU(95 mg, 0.3 mmol)를 무수 염화 메틸렌중에서 질소하에 혼합하고 빙욕중에 0℃로 냉각한 후 DIEA(32 mg, 45㎕, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 중탄산 나트륨으로 식히고 수성 층을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에 건조시켰다. 조질의 생성물을 염화 메틸렌:MeOH(95:5)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(132 mg, 100%)로서 최종 생성물을 수득하였다. MS m/z 529.4(MH+).
단계 2
단계 1의 생성물(120 mg)의 아세토니트릴 용액을 다이옥산(1 ㎖)중의 4N HCl로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 여과하고, 밤새 감압하에 동결 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말(110 mg, 96%)로서 수득하였다. MS m/z 429.2 (MH+).
적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 표 4에 개시된 실시예 129 내지 133의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 실시예 128에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112006082527510-pct00020
생물학적 방법론
포유동물에서 상기 본원에 기재된 증상의 치료 또는 예방에서 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물 및 입체 이성질체, 및 이들 화합물, 전구약물 및 입체 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 하기 기술되는 생체내 및 생체외 분석을 포함한 당업자에게 통상적인 분석으로 입증할 수 있다. 또한, 그러한 분석은 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물 및 입체이성질체, 및 이들 화합물, 전구약물 및 입체 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염의 활성을 다른 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다.
DPP-IV 저해에 대한 생체외 분석
DPP-IV 저해는 하기 분석에 의해 생체외에서 입증될 수도 있고, 이는 문헌[Scharpe, et al., A. Clin. Chem., 2299 (1988) and Lodja, Z. Czechoslovak Medicine, 181 (1988)]의 방법을 적용한 것이다. 효소-기질 용액 150㎕를 폴리스티렌 96-웰 플레이트의 마이크로적정 웰로 피펫으로 옮기고, 4℃에서 유지하였다. 효소-기질 용액은 0.1M 염화 나트륨을 함유하는 pH 7.3의 50 mM 트라이스(Tris) 분석 완충제중에서 Gly-Pro-4-메톡시-β-나프틸아마이드 하이드로클로라이드 50 μM, 0.1%(부피/부피) 트리튼(Triton) 및 50μU/㎖ DPP-IV(엠피 바이오메디칼즈(MP Biomedicals)(미국 캘리포니아주 리버모어 소재); DPP-IV 5 mU/스톡㎖)를 포함하다. 화학식 I의 화합물을 웰당 5㎕로 첨가하고, 화학식 I의 화합물의 최종 농도를 웰당 3μM 내지 10nM로 하였다.
대조군
시약 블랭크로서 효소를 4개의 웰로부터 제거하였다. 3 mM 다이프로틴 A(Diprotin A, 미국 펜실베니아주 킹 오브 프러시아 소재의 바켐 바이오사이언스 인코포레이티드(Bachem Bioscience, Inc.)) 5㎕를 양성의 질적인 대조군으로서 4개의 웰에 첨가하고, 최종 다이프로틴 A 농도를 100μM로 제공하였다. 화학식 I의 화합물의 영향 없이 총 효소 활성을 측정하기 위해(즉, 음성 대조군), 증류수 5 ㎕를 4개의 웰에 첨가하였다.
전체 분석을 37℃에서 밤새 배양하였다(14시간 내지 18시간). 패스트 블루 B(Fast Blue B) 용액(pH 4.2의 0.1M 나트륨 아세테이트를 포함하는 완충제중에서 패스트 블루 B 0.5 mg/㎖) 10㎕ 및 10%(부피/부피) 트리튼(Triton) X-100을 각각의 웰에 첨가한 후 실온에서 약 5분동안 진탕함으로써 반응물을 식혔다. 스펙트라맥스(Spectramax) 분광 광도계(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices)), 또는 동일한 장비상에서 플레이트를 분석하였다(525 nm에서 최대 흡수). 10 nM 내지 3 μM의 화합물 농도에 대한 DPP-IV 활성을 측정함으로써 화합물에 대한 IC50 자료를 수득하였다.
당 저하에 대한 생체내 분석
화학식 I의 화합물을 포함하는 DPP-IV 저해제의 당 저하 효과는 경구 내당력 시험에서 4 내지 6주된 KK/H1J 마우스(미국 메인주 바 하버 소재의 잭슨 랩(Jackson Labs))로 예증할 수도 있다.
경구 내당력 시험(OGTT)은 1930년대 이후부터 인간에서 행하였고(문헌[Pincus, et al., Am. J. Med. Sci., 782 (1934)]), 환자에서 치료제의 효능을 평가받지 않았지만, 이는 인간 당뇨병의 진단에 일상적으로 사용되었다.
KK 마우스는 하기를 평가하는데 사용되어 왔다:
(i) 글리타존(문헌[Fujitaet al. Diabetes, 804 (1983) ; Fujiwara, et al., Diabetes, 1549 (1988); and Izumi, et al., Biopharm Drug. Dispos., 247 (1997)]);
(ii) 메트포르민(문헌[Reddi, et al., Diabet. Metabol., 44 (1993)]);
(iii) 글루코시다제 저해제(문헌[Hamada, et al., Jap. Pharmacol. Ther. , 17 (1988) and Matsuo, et al., Am. J. Clin. Nutr., 314S (1992)]); 및
(iv) 설포닐우레아의 췌장-이외의 효과(문헌[Kameda, et al., Arzneim. Forsch./Drug Res., 39044 (1982) and Muller et al., Horm. Metabl. Res., 469 (1990)]).
KK 마우스는 제 1의 설립된 인브레드 라인으로부터 유래되었고, 이는 문헌[Kondo, et al., Bull. Exp. Anim., 107 (1957)]에 기재되어 있다. 이들 마우스들은 인간 당뇨병 환자에서 보여지는 것과 유사한 신장, 망막 및 신경학적 합병증을 야기하는 폴리제닉 당뇨병의 유전적 형태를 자발적으로 발생시켰으나, 이들은 생존을 위해 다른 의학치료 또는 인슐린을 요구하지 않았다.
본 발명의 다른 태양은 경구 내당력 시험에서 인슐린 분비촉진제의 효과를 평가하기 위해 KK 마우스를 사용하는 것에 관한 것이다. 마우스는 밤새(약 14 내지 약 18시간) 금식하였으나, 물에는 자유로이 접근할 수 있었다. 금식(시간 "t" = 0) 후, 레트로-오비탈 시너스(sinus)로부터 혈액의 25㎕를 빼내고, 이를 얼음상의 0.025% 헤파린 처리된 염수(100㎕)에 첨가하였다. 그 후, 마우스(그룹당 10마리)에게 0.5% 메틸셀룰로스(0.2 ㎖/마우스)중의 화학식 I의 화합물의 용액을 경구 투여하였다. 2개의 대조군은 오직 0.5%의 메틸셀룰로스를 수용하였다. t=15분에서, 마우스를 상기 기술된 바와 같이 채혈하고, 증류수(0.2 ㎖/마우스)중의 1 mg/글루코스 1kg을 투여하였다. 제 1 대조군에 글루코스를 투여하였다. 제 2 대조군에 물을 투여하였다. t=45분에서, 마우스를 상기 기술된 바와 같이 다시 채혈하였다. 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈장을 수집하고 로슈-히타치(Roche-Hitachi) 912 당 분석기(미국 인디애나주 인디아나폴리스 소재의 로슈 다이아그노스틱스 코포레이션(Roche Diagnostics Corp.)) 상에서 당 함량을 분석하였다. 자료를 2개의 대조군(즉, 글루코스를 수용하였으나 시험 화합물이 0%의 저해율을 나타내는 동물에서의 당 농도; 및 물만을 수용하고 100%의 저해율을 나타내는 동물에서의 당 농도)에 대해 당 편위(excursion)의 저해율(%)로 표시하였다.
화학식 I의 화합물은 DPP-IV에 대한 저해 활성을 IC50으로서 표시하였을 때 일반적으로 1,000 nM 미만을 갖는 것으로 나타났다. 일반적으로 바람직한 화합물은 100 nM 미만의 IC50을 갖는다. 예를 들면, ((2S,4S)-4-(4-(3-시아노피라진-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)-((3R*,4S*)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-메탄온 다이하이드로클로라이드는 3.5 nM의 IC50을 갖는다.
비교 래트의 약동학 실험
국제 출원 공개 제 WO 02/14271 호에 일반적으로 개시된 종래 기술의 구조적으로 유사한 화합물과 비교하여 본 발명의 화합물에 대해 시간에 따라 유지되는 혈장 농도의 개선을 입증하기 위해 래트 약동학 실험을 수행하였다. 상세하게는, 시간에 따른 혈장 농도를 (a) 실시예 113에 기술된 바와 같이 제조된 (3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)-메탄온의 다이하이드로클로라이드 염(하기 본원에서 "CDP 113"); 및 (b) 실시예 1의 방법 또는 국제 출원 공개 제 WO 02/14271 호에 기술된 일반적 방법에 따라 제조될 수 있는 비교용의 ((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메탄온의 다이하이드로클로라이드 염를 투여한 래트에 대해 측정하였다.
이 실험에서, 경정맥 캐뉼라로 이식한 수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 래트(200 내지 250 g)를 찰스 리버(Charles River) 실험실로부터 얻었다. 각각의 화합물을 경구의 위관영양법으로 2마리 래트에 투여하였다. 경구 투여량은 10 ㎖/kg의 투여량 부피의 0.5% 메틸셀룰로스중의 용액으로서 투여하였다. 투여된 각각의 화합물의 양은 5 mg/체중kg 이었다. 혈액 샘플(0.25 ㎖)을 0 내지 24시간에서 여러번 수집하고 리튬 헤파린(벡튼 디킨슨(Beckon Dickinson), 마이크로테이너(Microtainer, 등록상표))을 함유하는 튜브에 두었다. 그 후, 혈액 샘플을 12000 rpm에서 10분동안 원심분리하였다. 혈장 분취량을 혈장 화합물 농도(약동학 분석)의 측정을 위해 취하였다. 분석될 때까지 혈장 샘플을 -70℃에서 냉동시켰다.
LC/MS/MS(어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API 4000 질량 분석계)에 의한 화합물 농도에 대해 래트 혈장 샘플을 분석하였다. 간단하게, 화합물 표준 곡석을 1.0 내지 2000 ng/㎖의 동적 범위로 대조군 래트 혈장중에서 제조하였다. 표준 및 샘플 둘 다의 분취량(0.02 ㎖)을 96-웰 블록중에서 마쉬(Marsh, 상표명) 튜브에 두었다. 내부 표준 0.1㎍/㎖을 함유하는 아세토니트릴 0.1 ㎖을 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 96-웰 블록을 와동시킨 후 3000 rpm에서 5분동안 원심분리하였다. 생성된 상청액을 제거하고 새로운 96-웰 블록에 두고 질소 스트림하에 50℃에서 건조시켜 취했다. 잔사를 이동 상(60% 5 mM 암모늄 아세테이트 및 40% 아세토니트릴)중에 재구성시켰다. 그 후, 분취량(0.01 ㎖)을 분석을 위해 LC/MS/MS 상에 주사하였다.
측정된 평균 혈장 농도를 하기 표에 나타냈다.
Figure 112008036122376-pct00031
상기 혈장 농도에서 보는 바와 같이, CDP 113은 비교용 화합물보다 현저하게 높은 혈장 농도를 달성하고 유지하였다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물 또는 염의 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112008036122376-pct00022
    상기 식에서,
    R1은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)아릴알킬, -NRaRb, 하이드록시, 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때
    상기 -(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 -COOH, -C(O)(C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)NRaRb, 시아노, 할로겐, 니트로, 트라이플루오로메틸, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되고,
    상기 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로환 고리를 형성하고, 이 고리는 1개 또는 2개의 추가의 질소, 산소 또는 황 고리 헤테로원자를 선택적으로 혼입하고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C8)사이클로알킬이고;
    Q는 공유 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고;
    HET은 헤테로사이클로알킬 고리 잔기이고, 이는 (A) 1 내지 6개의 할로겐 원자, -(C1-C6)알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시 또는 -NRaRb로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 -(C1-C6)알킬, 또는 (B) 1 내지 6개의 할로겐 원자, -(C1-C6)알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시 또는 -NRaRb로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)아릴알킬로 선택적으로 치환되고;
    n은 0 또는 1이고;
    n이 0인 경우, X는 -CH2-이고, Y는 -CH2-, -CHF- 또는 -CF2-이거나; 또는
    n이 1인 경우, X는 -CH2-, -CHF- 또는 -CF2-이고, Y는 -CH2-, -CHF- 또는 -CF2-이고, 단 X 및 Y는 둘 모두 -CH2-가 아니고;
    Z는 수소 또는 시아노이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 독립적으로 1 내지 3개의 시아노, 할로겐, 니트로, 트라이플루오로메틸, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C6)사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환되고;
    R2가 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
    R3이 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
    HET이 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일 또는 7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-a] 피리미딘-6-일인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 벤조아이소티아졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸로피리딜, 피라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 티아다이아졸릴, 트라이아지닐 또는 1,1-다이옥소-1H-1,2-벤조아이소티아졸릴이고;
    R2 및 R3이 -H이고;
    Q가 공유 결합이고;
    HET이 피페라지닐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 피리디닐 또는 피리미디닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    n이 1이고;
    X가 -CF2-이고;
    Y가 -CH2-인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    ((2S,4S)-4-(3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)피롤리딘-2-일)-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-메탄온;
    (3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)-메탄온;
    (3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(4-메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)-메탄온;
    ((2S,4S)-4-(2-(트라이플루오로메틸)-7,8-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)피롤리딘-2-일)-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-메탄온;
    ((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-{(2S,4S)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피롤리딘-2-일}-메탄온;
    ((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(2-트라이플루오로메틸-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-피롤리딘-2-일]-메탄온;
    (3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(4-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피롤리딘-2-일]-메탄온;
    [(2S,4S)-4-(2-사이클로프로필-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-피롤리딘-2-일]-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-메탄온;
    (3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(2-에톡시-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-피롤리딘-2-일]-메탄온;
    2-{4-[(3S,5S)-5-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-피페라진-1-일}-니코티노니트릴;
    ((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(4-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피롤리딘-2-일]-메탄온;
    (3-플루오로-아제티딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(2-트라이플루오로메틸-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일]-메탄온;
    2-{4-[(3S,5S)-5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-피페라진-1-일}-니코티노니트릴;
    (3-플루오로-아제티딘-1-일)-{(2S,4S)-4-[4-(2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-피페라진-1-일]-피롤리딘-2-일}-메탄온;
    ((3R*,4S*)-3,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(2-트라이플루오로메틸-7,8-다이하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-피롤리딘-2-일]-메탄온; 및
    ((3R*,4S*)-3,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[(2S,4S)-4-(4-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피롤리딘-2-일]-메탄온
    으로 구성된 군에서 선택된 화합물, 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. (3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 치료요법에 사용되기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물 또는 염의 용매화물.
  9. (a) 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물 또는 염의 용매화물; 및
    (b) 약학적으로 허용가능한 담체, 운반체, 희석제 또는 부형제
    를 포함하는, 제 2 형 당뇨병, 제 1 형 당뇨병, 내당능 장애, 고혈당증, 대사성 증후군, 당뇨, 대사산증, 관절염, 백내장, 당뇨병 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨망막병증, 당뇨병성 심근병증, 비만증, 비만으로 인해 악화된 증상, 고혈압, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 골다공증, 골감소증, 무름, 뼈 손실, 골절, 급성 관상 증후군, 성장 호르몬 결핍으로 인한 단신, 다낭난소증후군으로 인한 불임, 불안증, 우울증, 불면증, 만성 피로, 간질, 섭식 장애, 만성 통증, 알콜 중독, 장 운동성과 연계된 질환, 궤양, 과민성대장증후군, 염증성창자병 및 짧은창자증후군으로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 9 항에 있어서,
    증상이 제 2 형 당뇨병인 약학 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물 또는 염의 용매화물; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 운반체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물.
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