ES2866152T3 - Derivados de tirosina amida como inhibidores de la Rho-quinasa - Google Patents

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Anna Maria Capelli
David Edward Clark
Patrizia Tisselli
Christine Edwards
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Gurdip Bhalay
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que X1, y X2 son en cada presencia independientemente un grupo CH o un átomo de nitrógeno. p es cero o un entero de 1 a 3 cada R, cuando está presente, es un halógeno; R0 y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -NR7R8, -CN, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C6), cicloalquenilo (C5-C7), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6), arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6) cada uno de los cuales arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6) siendo a su vez sustituidos opcional e independientemente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -CN, -NR7R8, -CH2NR7R8, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6); R2 y R3, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C3-C8), arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C6), heteroaril alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8) alquilo (C1-C6), heterocicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C6), cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -OH, alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1- C10), arilo, arilalquilo (C1-C6), carbamoilo, aminoalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6); o R2 y R3, alternativamente, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, para formar un radical heterocíclico saturado o parcialmente saturado mono o bicíclico, preferiblemente un radical monocíclico de 4 a 6 miembros, al menos un átomo de carbono del anillo adicional en el dicho radical heterocíclico está opcionalmente reemplazado por al menos un heteroátomo adicional seleccionado independientemente de N, S u O y/o puede portar un grupo sustituyente -oxo (=O), incluyendo dicho radical heterocíclico opcionalmente además la disustitución espiro así como sustitución en dos átomos adyacentes o vecinos que forman un anillo adicional cíclico o heterocíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 6 miembros; estando dicho radical heterocíclico opcionalmente a su vez sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NR7R8, -CH2NR7R8, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), alcanoilo (C1-C6), carbamoilo, cicloalquilo (C3-C6)-carbonilo, heterocicloalquilo (C3-C6)-carbonilo, arilalquilo (C1-C6), aril alcanoilo arilsulfonilo, heteroaril alquilo (C1-C6), heteroaril-carbonilo, heteroariloxilo, cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C8) alquilo (C1-C6) heterocicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6), arilo y heteroarilo cada uno de dicho cicloalquilo, arilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo (C1- C8), alcoxi (C1-C10), alquiltio (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), aminoalcoxilo (C1-C6), carbamoilo, alquilo (C1-C6)-sulfonilo; R4 y R5 se seleccionan en cada presencia independientemente en el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6), heterocicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6)-carbonilo, heterocicloalquilo (C3-C6)-carbonilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6); en donde cualquiera de dichos cicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6) a su vez está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, alquilo (C1-C6); R6 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6); R7 y R8 se seleccionan en cada aparición independientemente en el grupo H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), heterocicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6), arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6); en donde cualquiera de dichos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6) a su vez está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, alquilo (C1-C6); o R7 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un radical heterocíclico de 4 a 6 miembros, en el que al menos un átomo de carbono del anillo adicional en el dicho radical heterocíclico puede ser reemplazado por al menos un grupo seleccionado de N, S u O; dicho radical heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo seleccionado de H, -CN, halógeno, -oxo, -NR7R8 alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alcanoilo; o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tirosina amida como inhibidores de la Rho-quinasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la Rho quinasa (en lo sucesivo, inhibidores de ROCK); en particular, la invención se refiere a compuestos que son derivados de tirosina amida, métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y uso terapéutico de los mismos.
Más particularmente, los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad o función de las isoformas ROCK-I y/o ROCK-II de la proteína quinasa formadora de espirales enrolladas asociadas a Rho (ROCK).
Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos asociados con los mecanismos de las enzimas ROCK, tales como enfermedades pulmonares que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis pulmonar idiopática (IPF) e hipertensión arterial pulmonar (PAH).
Antecedentes de la invención
La proteína quinasa formadora de espirales enrolladas asociadas a Rho (ROCK) pertenece a la familia AGC(PKA/PKG/PKC) de serina-treonina quinasas. Se han descrito dos isoformas humanas de ROCK, ROCK-I (también denominada como p160 ROCK o ROKp) y ROCK-II (ROKa) son proteínas de aproximadamente 160 kDa que contienen un dominio de quinasa Ser/Thr N-terminal, seguido de una estructura de espirales enrolladas, un dominio de homología de pleckstrina y una región rica en cisteína en el C-terminal (Riento, K.; Ridley, A. J. Rocks: multifunctional kinases in cell behaviour. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 446-456).
Tanto ROCK-II como ROCK-I se expresan en muchos tejidos humanos y de roedores, incluidos el corazón, páncreas, pulmón, hígado, músculo esquelético, riñón y cerebro (Riento and Ridley, 2003). ROCK se ha identificado como una molécula efectora de RhoA y participa en una variedad de funciones celulares, incluida la organización de la actina, la adhesión celular, la migración celular y la citoquinesis (Riento and Ridley, 2003; Feng Y, LoGrasso PV, Defert O, Li R. Rho Kinase (ROCK) Inhibitors and Their Therapeutic Potential. J Med Chem. 2016; 59(6):2269-300). También está involucrada en la regulación de la contracción del músculo liso, a través de la fosforilación de efectores tales como la fosfatasa de cadena ligera de miosina (MLC). De hecho, ROCK juega un papel importante en la transducción de señales iniciada por varios agentes que regulan la contracción de las células del músculo liso en los vasos sanguíneos y/o vías respiratorias, incluyendo serotonina, angiotensina II, endotelina I, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y urotensina II (Li Q, Xu Y, Li X, Guo Y, Liu G. Inhibition of Rho-kinase ameliorates myocardial remodeling and fibrosis in pressure overload and myocardial infarction: role of TGF-p1-TAK1. Toxicol Lett. 2012; 211(2):91-7; Shi J, Wei L. Rho kinases in cardiovascular physiology and pathophysiology: the effect of fasudil. J Cardiovasc Pharmacol.
2013; 62(4):341-54). Hasta la fecha, solo se han aprobado dos inhibidores de ROCK para uso clínico, en Japón y/o en China: Fasudil (Suzuki Y, Shibuya M, Satoh S, Sugiyama H, Seto M, Takakura K. Safety and efficacy of fasudil monotherapy and fasudil-ozagrel combination therapy in patients with subarachnoid hemorrhage: sub-analysis of the post-marketing surveillance study. Neurol Med Chir (Tokyo). 2008; 48(6):241-7) fue aprobado en 1995 para el tratamiento del vasoespasmo cerebral, y ripasudil (Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Fukushima A, Suganami H, Araie M; K-115 Clinical Study Group. One-year clinical evaluation of 0.4% ripasudil (K-115) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto e hipertensión ocular. Acta Ophthalmol. 2016; 94 (1): e26-34) fue aprobado en 2014 para el tratamiento del glaucoma.
ROCK media la vasoconstricción y la disfunción endotelial, dos componentes clave de varias enfermedades cardiovasculares, que incluyen enfermedad cardíaca hipertensiva, enfermedades de las arterias coronarias, aterosclerosis, reestenosis, fenómeno de Raynaud, accidente cerebrovascular y glaucoma (Hartmann S, Ridley AJ, Lutz S. The Function of Rho-Associated Kinases ROCK1 and ROCK2 in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease. Front Pharmacol. 2015 Nov 20;6:276). En particular, los datos farmacológicos de los ensayos clínicos muestran que los inhibidores de ROCK disminuyen la presión intraocular y demuestran efectos beneficiosos en pacientes con glaucoma (Inoue T, Tanihara H. Rho-associated kinase inhibitors: a novel glaucoma therapy. Prog Retin Eye Res.
2013; 37:1-12). En pacientes con hipertensión pulmonar, la actividad de ROCK es significativamente mayor tanto en los tejidos pulmonares como en los neutrófilos circulantes en comparación con los controles (Duong-Quy S, Bei Y, Liu Z, Dinh-Xuan AT. Role of Rho-kinase and its inhibitors in pulmonary hypertension. Pharmacol Ther. 2013;137(3):352-64). Se estableció una correlación significativa entre la actividad ROCK de los neutrófilos y la gravedad y duración de la hipertensión pulmonar (Duong-Quy et al., 2013). ROCK también puede contribuir al desarrollo de fibrosis cardíaca, hipertrofia y posterior insuficiencia cardíaca. Estudios experimentales recientes que utilizan inhibidores de ROCK, como fasudil, han demostrado los beneficios de la inhibición de ROCK en la remodelación cardíaca (Li et al., 2012). Los ratones que carecen de cada isoforma ROCK también presentan una reducción de la fibrosis miocárdica en una variedad de modelos patológicos de remodelación cardíaca (Shimizu T1, Liao JK. Rho Kinases and Cardiac Remodeling. Circ J. 2016; 80 (7): 1491-8).
ROCK también es un objetivo prometedor para el tratamiento de trastornos vasculares cerebrales. De hecho, los estudios preclínicos indican que la inhibición de la Rho quinasa puede reducir la formación/crecimiento/rotura de aneurismas intracraneales y malformaciones cavernosas cerebrales (Bond LM, Sellers JR, McKerracher L. Rho kinase as a target for cerebral vascular disorders. Future Med Chem. 2015;7(8):1039-53).
La señalización de RhoA-ROCK es importante para mantener un estado de pene flácido, y la inhibición farmacológica de la señalización de ROCK potencia la relajación del músculo liso de una manera independiente del NO, lo que sugiere que ROCK es un nuevo objetivo terapéutico para el tratamiento de la disfunción eréctil (Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Understanding and targeting the Rho kinase pathway in erectile dysfunction. Nat Rev Urol.
2014;11(11):622-8).
La actividad de ROCK es un mecanismo de señalización importante en la interacción leucocito-placaletendotelio, extravasación de leucocitos y edema. La sobreactivación de la Rho quinasa en las células endoteliales causa fugas por alteración de las uniones célula-célula que favorecen el reclutamiento de células inflamatorias. En conjunto, esta evidencia apunta hacia un papel de ROCK en las condiciones patológicas asociadas con la inflamación aguda y crónica, así como con las enfermedades autoinmunes. En particular, está surgiendo la contribución de la ruta ROCK a la autoinmunidad y las enfermedades autoinmunes (Zanin-Zhorov A, Flynn R, Waksal SD, Blazar BR. Isoformspecific targeting of ROCK proteins in immune cells. Small GTPases. 2016; 7(3):173-177). Esto está respaldado por la demostración del papel de la señalización de ROCK en el desarrollo y la función de las células T, incluida la adhesión, las respuestas quimiotácticas y la activación dependiente de antígenos, así como el efecto beneficioso de la inhibición de ROCK en modelos experimentales de artritis reumatoide y lupus (LoGrasso, P.; Feng, Y. Rho kinase inhibitors and their application to inflammatory disorders. Curr. Top. Med. Chem. 2009; 9, 704-723; Yoshimi, E.; Kumakura, F.; Hatori, C.; Hamachi, E.; Iwashita, A.; Ishii, N.; Terasawa, T.; Shimizu, Y.; Takeshita, N. Antinociceptive effects of AS 1892802, a novel rho kinase inhibitor, in rat models of inflammatory and noninflammatory arthritis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 334, 955-963; Stirzaker RA, Biswas PS, Gupta S, Song L, Bhagat G, Pernis AB. Administration of fasudil, a ROCK inhibitor, attenuates disease in lupus-prone NZB/W F1 female mice. Lupus. 2012 May;21(6):656-61). El efecto inhibidor de Fasudil sobre la migración de células T podría ampliar su aplicación clínica como una nueva terapia para la esclerosis múltiple (Yu JZ, Ding J, Ma CG, Sun CH, Sun YF, Lu CZ, Xiao BG. Therapeutic potential of experimental autoimmune encephalomyelitis by Fasudil, a Rho kinase inhibitor. J Neurosci Res. 2010; 88(8):1664-72). La evidencia acumulada también demuestra que ROCK desempeña un papel clave en la regulación de tres factores esenciales para la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD): alteraciones de la barrera intestinal, exposición del contenido luminal a las células inmunitarias de la mucosa y una respuesta inmunitaria anormal (Huang Y, Xiao S, and Jiang Q. Role of Rho kinase signal pathway in inflammatory bowel disease Int J Clin Exp Med. 2015; 8(3): 3089-3097). El uso clínico de los inhibidores de ROCK también está bajo escrutinio en la psoriasis (Yiu ZZ, Warren RB. Novel Oral Therapies for Psoriasis and Psoriatic Arthritis. Am J Clin Dermatol. 2016; 17(3):191-200).
Hay varias líneas de evidencia de que los ROCK juegan un papel en la patología de la diabetes. De hecho, los ratones con desactivación de ROCK1 exhiben resistencia a la insulina y pueden tener un aumento significativo en la secreción de insulina inducida por glucosa, lo que lleva a hiperinsulinemia (Lee D. H., Shi J., Jeoung N. H., Kim M. S., Zabolotny J. M., Lee S. W., et al. Targeted disruption of ROCK1 causes insulin resistance in vivo. J. Biol. Chem. 2009; 284, 11776-11780). Además, los estudios en modelos de diabetes tipo 1 y tipo 2 han indicado acciones nefroprotectoras independientes de la presión arterial de ROCKi en la enfermedad renal diabética (Komers R. Rho kinase inhibition in diabetic kidney disease. Br J Clin Pharmacol. 2013;76(4):551-9).
Actualmente existe evidencia sustancial de que ROCK está involucrado en muchas de las rutas que contribuyen a las patologías asociadas con varias enfermedades pulmonares agudas y crónicas, incluyendo asma, COPD, bronquiectasias y ARDS/ALI. Dado el efecto biológico de ROCK, los inhibidores selectivos tienen el potencial de tratar un número de mecanismos patológicos en las enfermedades respiratorias, tales como la hiperreactividad del músculo liso, la broncoconstricción, la inflamación y remodelación de las vías respiratorias, la neuromodulación y las exacerbaciones debidas a la infección viral del tracto respiratorio (Fernandes lB, Henry PJ, Goldie RG. Rho kinase as a therapeutic target in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis. 2007 Oct;1(1):25-33). De hecho, el inhibidor de Rho quinasa Y-27632 causa broncodilatación y reduce el tráfico de eosinofilia pulmonar y la hiperreactividad de las vías respiratorias (Gosens, R.; Schaafsma, D.; Nelemans, S. A.; Halayko, A. J. Rhokinase as a drug target for the treatment of airway hyperresponsiveness in asthma. Mini-Rev. Med. Chem. 2006, 6, 339-348). La activación de ROCK pulmonar se ha demostrado en humanos con fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y en modelos animales de esta enfermedad. Los inhibidores de ROCK pueden prevenir la fibrosis en estos modelos y, lo que es más importante, inducir la regresión de la fibrosis ya establecida, lo que indica a los inhibidores de ROCK como potenciales agentes farmacológicos potentes para detener la progresión de la fibrosis pulmonar (Jiang, C.; Huang, H.; Liu, J.; Wang, Y.; Lu, Z.; Xu, Z. Fasudil, a rho-kinase inhibitor, attenuates bleomycininduced pulmonary fibrosis in mice. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 8293-8307).
La evidencia acumulada respalda el concepto de que ROCK desempeña un papel importante en el desarrollo y la progresión tumoral mediante la regulación de muchas funciones celulares clave asociadas con la malignidad, incluida la tumorigenicidad, el crecimiento tumoral, la metástasis, la angiogénesis, la apoptosis/supervivencia de las células tumorales y la quimiorresistencia (Wei L, Surma M, Shi S, Lambert-Cheatham N, Shi J. Novel Insights into the Roles of Rho Kinase in Cancer. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016; 64(4):259-78). Por lo tanto, los inhibidores de ROCK también se indican como agentes farmacológicos potentes potenciales en el cáncer.
La administración de un inhibidor de ROCK oral mejora eficazmente las manifestaciones clínicas en modelos experimentales de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD). (Biol Blood Marrow Transplant. 2014; 20(8):1104-11; Blood. 2016;127(17):2144-54). Hallazgos adicionales destacan a las Rho quinasas como objetivos terapéuticos racionales para combatir la acumulación de tau en la Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) y la Degeneración Corticobasal (CBD). (Gentry et al., J Neurosci. 2016; 36 (4): 1316-23)
En diversos trastornos del sistema nervioso central hay una activación anormal de la ruta Rho/ROCK. ROCK se activa tras una lesión en el cerebro adulto y la médula espinal y la inhibición de ROCK da como resultado una regeneración acelerada y una recuperación funcional mejorada después de una lesión de la médula espinal (Kubo T, Hata K, Yamaguchi A, Yamashita T. Rho-ROCK inhibitors as emerging strategies to promote nerve regeneration. Curr Pharm Des. 2007;13(24):2493-9). La inhibición de la ruta Rho/ROCK también ha demostrado ser eficaz en modelos animales de accidente cerebrovascular, enfermedades inflamatorias y desmielinizantes, enfermedad de Alzheimer y dolor neuropático (revisado por Mueller, B. K.; Mack, H.; Teusch, N. Rho kinase, a promising drug target for neurological disorders. Nat. Rev. Drug Discovery 2005,4, 387-398).
Se han descrito diversos compuestos en la bibliografía como inhibidores de Rho quinasa. Véase por ejemplo WO2004/039796; WO2006/009889; WO2010/032875; WO2009/079008; WO2014/118133.
Existe la posibilidad de desarrollar inhibidores de ROCK novedosos y farmacológicamente mejorados en muchas áreas terapéuticas, tales como: enfermedades cardiovasculares y respiratorias, disfunción eréctil, enfermedades fibróticas, resistencia a la insulina, insuficiencia renal, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades autoinmunes y oncología.
En vista del número de respuestas patológicas que están mediadas por enzimas ROCK, existe una necesidad continua de inhibidores de tales enzimas que puedan ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos. La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores de las isoformas ROCK-I y ROCK-II de la proteína quinasa formadora de espirales enrolladas (ROCK) asociadas a Rho que tienen características terapéuticamente deseables, particularmente prometedoras para algunas enfermedades pulmonares que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis pulmonar idiopática (IPF) e hipertensión pulmonar (HP) y específicamente hipertensión arterial pulmonar (PAH).
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
en la que donde X 1, X2, R, R0, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y p son como se informa a continuación en la descripción detallada de la invención, actuando como inhibidores de ROCK, a procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden ya sea solo o en combinación con uno o más ingredientes activos, en mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad caracterizada por la actividad aberrante de la enzima ROCK y/o en la que es deseable una inhibición de la actividad y, en particular, a través de la inhibición selectiva de las isoformas de la enzima ROCK sobre otras quinasas.
Además, la presente invención proporciona un método para la prevención y/o el tratamiento de cualquier enfermedad en la que es deseable una inhibición de la enzima ROCK, dicho método comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.
En particular, los compuestos de la invención solos o combinados con otros ingredientes activos pueden administrarse para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad pulmonar que incluye asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis pulmonar idiopática (IPF) e hipertensión pulmonar (PH) y específicamente hipertensión arterial pulmonar (PAH).
Descripción detallada de la invención
La invención está dirigida a una clase de compuestos que actúan como inhibidores de la Rho Quinasa (ROCK). Dicha clase de compuestos inhibe la actividad o función de la enzima ROCK y más específicamente, son inhibidores de las isoformas ROCK-I y ROCK-II de la proteína quinasa formadora de espirales enrolladas asociadas a Rho (ROCK). La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I).
Figure imgf000005_0001
en la que
X 1, y X2 son en cada presencia independientemente un grupo CH o un átomo de nitrógeno.
p es cero o un entero de 1 a 3;
cada R, cuando está presente, es un halógeno;
R0 y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
-H,
halógeno,
-NR7R8,
-CN,
alquilo (C1-C6),
haloalquilo (C1-C6),
hidroxialquilo (C1-C6),
aminoalquilo (C1-C6),
alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6)
cicloalquilo (C3-C10),
alquenilo (C2-C6),
cicloalquenilo (C5-C7),
alquinilo (C2-C6),
hidroxialquinilo (C2-C6),
arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6)
cada uno de los cuales arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6)
siendo a su vez sustituidos opcional e independientemente con uno o más grupos seleccionados de
halógeno,
-OH,
-CN,
-NR7R8,
-CH2NR7R8,
alquilo (Ci -Ca),
haloalquilo (Ci -Ca),
hidroxialquilo (Ci -Ca),
alquenilo (C2-Ca),
alquinilo (C2-Ca),
hidroxialquinilo (C2-Ca);
R2 y R3, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en
-H,
alquilo (Ci -Ca),
haloalquilo (Ci -Ca),
hidroxialquilo (Ci -Ca),
aminoalquilo (Ci -Ca),
alcoxi (Ci -Ca) alquilo (Ci -Ca),
cicloalquilo (C3-C io),
heterocicloalquilo (C3-C8),
arilo,
heteroarilo,
arilalquilo (Ci -Ca),
heteroaril alquilo (Ci -Ca)
cicloalquilo (C3-C8) alquilo (Ci -Ca),
heterocicloalquilo (C3-C8)-alquilo (Ci -Ca)
Cada uno de dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -OH, alquilo (Ci -C8), haloalquilo (Ci -Ca), alcoxi (Ci -Cio), arilo, arilalquilo (Ci -Ca), carbamoilo, aminoalquilo (Ci -Ca), hidroxialquilo (Ci -Ca); o
R2 y R3, alternativamente, se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un radical heterocíclico mono o bicíclico saturado o parcialmente saturado, preferiblemente un radical monocíclico de 4 a a miembros, al menos un átomo de carbono del anillo adicional en dicho radical heterocíclico está opcionalmente reemplazado por al menos un heteroátomo adicional seleccionado independientemente de N, S u O y/o puede portar un grupo sustituyente -oxo (=O), dicho radical heterocíclico también incluye opcionalmente la disustitución espiro como sustitución en dos átomos adyacentes o vecinos que forman un anillo cíclico o heterocíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático adicional de 5 a a miembros;
dicho radical heterocíclico está opcionalmente a su vez sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en
halógeno,
hidroxilo,
a
-NR7R8,
-CH2NR7R8,
alquilo (Ci -Ca),
haloalquilo (Ci -Ca),
hidroxialquilo (Ci -Ca),
alquenilo (C2-Ca),
alquinilo (C2-Ca),
hidroxialquinilo (C2-Ca),
alcoxi (Ci -Ca) alquilo (Ci -Ca),
alcanoilo (Ci -Ca),
carbamoilo,
cicloalquilo (C3-Ca)-carbonilo,
heterocicloalquilo (C3-Ca)-carbonilo,
arilalquilo (Ci -Ca),
aril alcanoilo
arilsulfonilo,
heteroaril alquilo (Ci -Ca),
heteroaril-carbonilo
heteroariloxilo,
cicloalquilo (C3-Ca),
cicloalquilo (C3-C8) alquilo (Ci -Ca)
heterocicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (Ci -Ca),
arilo y heteroarilo
cada uno de dicho cicloalquilo, arilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo (Ci -C8), alcoxi (Ci -C io), alquiltio (Ci -Ca), aminoalquilo (Ci -Ca), aminoalcoxilo (Ci -Ca), carbamoilo, alquilo (Ci -Ca)-sulfonilo; R4 y R5 se seleccionan en cada presencia independientemente en el grupo que consiste en
H,
alquilo (Ci -Ca),
haloalquilo (Ci -Ca),
hidroxialquilo (Ci -Ca),
aminoalquilo (Ci -Ca),
alcoxilo (Ci -Ca),
alcoxi (Ci -Ca)-alquilo (Ci -Ca),
cicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (Ci -Ca)
heterocicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (Ci -Ca),
cicloalquilo (C3-Ca)-carbonilo
heterocicloalquilo (C3-Ca)-carbonilo
arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6);
en donde cualquiera de dichos cicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6) a su vez está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
halógeno,
-OH,
alquilo (C1-C6);
R6 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6);
R7 y R8 se seleccionan en cada aparición independientemente en el grupo
H,
alquilo (C1-C6),
haloalquilo (C1-C6),
hidroxialquilo (C1-C6),
aminoalquilo (C1-C6),
alcoxilo (C1-C6),
alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6),
heterocicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6),
arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6);
en donde cualquiera de dichos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6) a su vez está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
halógeno,
-OH,
alquilo (C1-C6); o
R7 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un radical heterocíclico de 4 a 6 miembros, en el que al menos un átomo de carbono del anillo adicional en dicho radical heterocíclico puede ser reemplazado por al menos un grupo seleccionado de N, S u O; dicho radical heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo seleccionado de
H,
-CN,
halógeno,
-oxo,
-NR7R8
alquilo (C1-C6),
haloalquilo (C1-C6),
hidroxialquilo (C1-C6),
aminoalquilo (C1-C6),
alcoxilo (C1-C6),
alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6),
alcanoilo;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos
Definiciones
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de compuestos de fórmula (I) en los que el compuesto original se modifica de manera adecuada convirtiendo cualquiera del ácido libre o grupo básico, si está presente, en la correspondiente sal de adición con cualquier base o ácido convencionalmente previsto como farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos adecuados de dichas sales pueden incluir, por lo tanto, sales de adición de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como grupos amino, así como sales de adición básicas minerales u orgánicas de residuos ácidos tales como grupos carboxílicos.
Los cationes de bases inorgánicas que pueden usarse de manera adecuada para preparar sales dentro de la invención comprenden iones de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como potasio, sodio, calcio o magnesio.
Los que se obtienen haciendo reaccionar el compuesto principal, que funciona como base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal comprenden, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico y ácido cítrico.
El término "halógeno" o "átomos de halógeno" como se usa en este documento incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro o flúor; es decir, fluoro, cloro, bromo, yodo como sustituyente.
El término "alquilo (C1-C6)" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada en los que el número de átomos de carbono constituyentes está en el rango de 1 a 6. Los grupos alquilo particulares son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
Las expresiones "haloalquilo (C1-C6)" se refieren a los grupos "alquilo (C1-C6)" definidos anteriormente en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Ejemplos de dichos grupos haloalquilo (C1-C6) pueden incluir grupos alquilo halogenados, polihalogenados y completamente halogenados en los que todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno, por ejemplo grupos trifluorometilo o difluorometilo.
A modo de analogía, los términos "hidroxialquilo (C1-C6)" o "aminoalquilo (C1-C6)" se refieren a los grupos "alquilo (C1-C6)" definidos anteriormente en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más grupo hidroxi (OH) o amino respectivamente. Son ejemplos no limitantes respectivamente hidroximetilo y aminometilo y similares.
En la presente descripción, a menos que se indique otra cosa, la definición de aminoalquilo abarca grupos alquilo (es decir, grupos "alquilo (C1-C6)") sustituidos con uno o más grupos amino (NR7R8). Por lo tanto, un ejemplo de aminoalquilo es un grupo mono-aminoalquilo tal como R7R8N- alquilo (C1-C6).
Con referencia al sustituyente R7 y R8 como se definió anteriormente y a continuación, se explica aquí además que cuando R7 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno, se unen para formar un radical heterocíclico de 4 a 6 miembros, al menos un carbono del anillo adicional. El átomo de dicho radical heterocíclico está opcionalmente reemplazado por al menos un heteroátomo (por ejemplo, N, S u O) y/o puede portar grupos sustituyentes -oxo (=O). Se entiende que dicho radical heterocíclico podría estar opcionalmente sustituido adicionalmente en cualquier punto disponible en el anillo, a saber, en un átomo de carbono, o en cualquier heteroátomo disponible para sustitución. La sustitución en un átomo de carbono incluye la disustitución espiro así como la sustitución en dos átomos de carbono adyacentes, formando así en ambos casos un anillo heterocíclico adicional de 5 a 6 miembros. Por lo tanto, Ejemplos de dichos radicales heterociclo son 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-morfolinilo, piperazin-4-il-2-ona, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-il-2-ona, 7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-ilo, 9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ilo y (3aR,6aS)-5-metil-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo, 8-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-ilo, 5-metiloctahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2-ilo, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo.
El término "cicloalquilo (C3-C10)" igualmente "cicloalquilo (C3-C6)" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos saturados que contienen el número indicado de átomos de carbono en el anillo. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y sistemas de anillos policíclicos tales como adamantan-ilo.
El término "alquenilo (C2-C6)" se refiere a cadenas de carbono lineales o ramificadas con uno o más dobles enlaces, conjugados o no conjugados, en configuración cis o trans, en donde el número de átomos está en el rango de 2 a 6.
A modo de analogía, los términos "cicloalquenilo (C5-C7)" se refieren a grupos hidrocarburo cíclicos que contienen de 5 a 7 átomos de carbono en el anillo y uno o dos dobles enlaces.
El término "alquinilo (C2-C6)" se refiere a cadenas de carbono lineales o ramificadas con uno o más triples enlaces en los que el número de átomos está en el rango de 2 a 6.
El término "hidroxialquinilo (C2-C6)" se refiere a los grupos "alquinilo (C-i-Ca) definidos anteriormente" en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más grupos hidroxi (OH).
El término "aminoalquinilo (C2-Ca)" se refiere a los grupos "alquinilo (Ci-Ca)” definidos anteriormente en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más grupos (-NR7R8).
La expresión "arilo" se refiere a sistemas de anillo de carbono mono, bi o tricíclico que tienen de 6 a 20, preferiblemente de 6 a 15 átomos de anillo, en los que al menos un anillo es aromático. La expresión "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos mono, bi o tricíclicos con 5 a 20, preferiblemente de 5 a 15 átomos en el anillo, en los que al menos un anillo es aromático y en los que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo. (por ejemplo, N, S u O).
Ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos de arilo o heteroarilo adecuados incluyen, por ejemplo, radicales fenilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo y similares.
Ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos de arilo o heteroarilo adecuados incluyen radicales naftalenilo, bifenilenilo, purinilo, pteridinilo, pirazolopirimidinilo, benzotriazolilo, benzoimidazol-ilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, benzotiofeneilo, benzodioxinilo, dihidrobenzodioxinilo, indenilo, dihidro-indenilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, benzotiazol-2-ilo, dihidrobenzodioxepinilo, benzooxazinilo y similares.
Ejemplos de sistemas de anillo arilo o heteroarilo tricíclicos adecuados incluyen radicales fluorenilo así como derivados benzocondensados de los sistemas de anillo heteroarilo bicíclicos mencionados anteriormente.
De manera análoga, las expresiones "arileno" y "heteroarileno" se refieren a grupos divalentes, tales como fenileno, bifenileno y tienileno. Tales grupos también se denominan comúnmente grupos "arenodiílo" o "heteroarendiílo". Por ejemplo, el o-fenileno también se denomina benceno-1,2-diilo. El tienil-eno se denomina alternativamente tiofenodiilo.
La expresión derivada "heterocicloalquilo (C3-C6)" se refiere a grupos cicloalquilo (C3-C6) monocíclicos (C3-C6) saturados o parcialmente insaturados en los que al menos un átomo de carbono del anillo está reemplazado por al menos un heteroátomo (por ejemplo, N, S u O) o puede portar un grupo sustituyente -oxo (=O). Dicho heterocicloalquilo (es decir, radical o grupo heterocíclico) podría estar opcionalmente sustituido adicionalmente en los puntos disponibles en el anillo, es decir, en un átomo de carbono, o en un heteroátomo disponible para sustitución. La sustitución en un átomo de carbono incluye la disustitución espiro así como la sustitución en dos átomos de carbono adyacentes, formando así en ambos casos un anillo heterocíclico condensado adicional de 5 a 6 miembros. Ejemplos de heterocicloalquilo (C3-C6) están representados por: radicales pirrolidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro- o tetrahidro-piridinilo, tetrahidropiranilo, piranilo, 2H- o 4H-piranilo, dihidro o tetrahidrofuranilo, dihidroisoxazolilo, pirrolidin-2-ona-ilo, dihidropirrolilo y similares.
Ejemplos específicos de dichos radicales heterocíclicos son 1 -pirrolidinilo, 1 -metil-2-pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-morfolinilo, piperazin-4-il-2-ona, 4-metilpiperazin-1-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-il-2-ona, 7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-ilo, 9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ilo, y (3aR,6aS)-5-metil-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo.
El término "aril alquilo (C1-C6) " se refiere a un anillo de arilo unido a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada en el que el número de átomos de carbono constituyentes está en el rango de 1 a 6, por ejemplo fenilmetilo (es decir, bencilo), feniletilo o fenilpropilo.
Asimismo, el término "heteroaril alquilo (C1-C6)" se refiere a un anillo heteroarilo unido a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada en los que el número de átomos de carbono constituyentes está en el rango de 1 a 6, por ejemplo furanilmetilo.
El término "alcanoílo" se refiere a HC(O)- o a grupos alquilcarbonilo (por ejemplo, alquilo (Ci-C6)C(O)- en el que el grupo "alquilo" tiene el significado definido anteriormente. Ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo.
Asimismo, "alquil sulfonilo(C1-C6)" se refiere a un "grupo alquilo(C1-C6)-S(O)2 en el que alquilo tiene el significado definido anteriormente. Un ejemplo de alquil sulfonilo (C1-C6) es metilsulfonilo.
El término "carbamoílo" se refiere a grupos derivados de amino carbonilo -C(O)N R7R8, en los que R7 y R8 son como se definieron anteriormente en la definición de grupos aminoalquilo e incluyen derivados sustituidos (preferidos con aminoalquilo sustituidos) y espiro sustituidos. Ejemplos de tales grupos carbamoílo son aminocarbonilo, piperazin-1-carbonilo, morfolin-N-carbonilo, morfolin-N-carbonilo y N-(2-(dimetilamino)etil)aminocarbonilo, N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilaminocarbonilo, N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metilaminocarbonilo, 4-metilpiperazin-1-carbonilo, 4-(dimetilamino)piperidin-1-carbonilo, N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)aminocarbonilo, (2morfolino-etil) aminocarbonilo, N-metil-N-(2morfolino-etil) aminocarbonilo, N-(2-(piperidin-1-il)etil) aminocarbonilo, N-metil-N-(2-(piperidin-1-il)etil)aminocarbonilo, N-(1 -metilpiperidin-4-il-metil) aminocarbonilo, N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)aminocarbonilo, N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)aminocarbonilo, 5-metiloctahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2 carbonilo.
El término "hidroxicarbonilo" se refiere a un grupo terminal HOC(O)-.
El término "alcoxi (C1-C10)" o "alcoxilo (Ci -C io)", igualmente "alcoxi (Ci -Ca)" o "alcoxilo (Ci -Ca)", etc., se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado del número inidcado de carbonos, unidos al resto de la molécula a través de un puente de oxígeno. Asimismo, "alquiltio (Ci -Ca)" se refiere al hidrocarburo anterior unido a través de un puente de azufre.
La expresión derivada "haloalcoxi (Ci -Ca)" o "haloalcoxilo (Ci -Ca)" se refiere al haloalquilo definido anteriormente, unido a través de un puente de oxígeno. Un ejemplo de haloalcoxi (Ci -Ca) es trifluorometoxi.
Por analogía, las expresiones derivadas "heterocicloalquiloxilo (C3-Ca)" y "heterocicloalquilo (C3-Ca) alcoxilo (Ci -Ca)" se refieren a grupos heterocicloalquilo unidos a través de un puente de oxígeno y grupos heterocicloalquil-alcoxilo encadenados, respectivamente. Ejemplos de tales grupos heterocicloalquiloxilo (C3-Ca) y heterocicloalquilo (C3-Ca) alcoxilo (Ci -Ca) son respectivamente (piperidin-4-il)oxi, i-metilpiperidin-4-il)oxi, 2-(piperidin-4-il)etoxi, 2 -(imetilpiperidin-4-il)etoxi y 2-(4-morfolino)etoxi.
Las expresiones derivadas "ariloxilo" y "arilo (Ci -Ca) alcoxilo" así como "heteroariloxilo" y "heteroarilo (Ci -Ca) alcoxilo" se refieren a grupos arilo o heteroarilo unidos a través de un puente de oxígeno y grupos arilo-alcoxilo o heteroariloalcoxilo encadenados. Ejemplos de tales son feniloxi y benciloxi y piridiniloxi, respectivamente.
Igualmente las expresiones derivadas "heterocicloalquilo (C3-Ca)- alquilo (Ci -Ca)" y "cicloalquil-(C3-Ca)-alquilo (Ci -Ca)" se refieren a los grupos heterocicloalquilo y cicloalquilo definidos anteriormente unidos al resto de la molécula a través de un grupo alquilo del número indicado de carbonos. Son ejemplos piperidin-4-il-metilo, ciclohexiletilo.
La expresión derivada "alcoxi (Ci -Ca)-alquilo (Ci -Ca)" se refiere al grupo alcoxi definido anteriormente unido al resto de la molécula a través de un grupo alquilo del número indicado de carbonos. Siendo ejemplos metoximetilo.
La expresión derivada "alcoxicarbonilo (Ci -Ca)" se refiere al grupo alcoxi definido anteriormente unido al resto de la molécula a través de un grupo carbonilo. Siendo ejemplos, etoxicarbonilo.
La expresión derivada adicional como "alcoxicarbonil-amino (Ci -Ca)" se refiere al grupo alcoxi definido anteriormente unido al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo seguido de un grupo amino (-NR7-). Un ejemplo de alcoxicarbonil-amino (Ci -Ca) es tert-butoxicarbonil-amino-.
Así, "alcoxicarbonilo (Ci -Ca) heterocicloalquil (C3-Ca) alquilo (Ci -Ca)" se refiere a sustituyentes alcoxicarbonil heterocicloalquilo encadenados en dicho orden y unidos al resto de la molécula a través de un grupo alquilo del número indicado de carbonos. Un ejemplo es (tert-butil piperidin-i-carboxilato)-4 il-metilo.
La expresión derivada "aminoalcoxilo (Ci -Ca)" se refiere a grupos aminoalquilo (Ci -Ca) como se definieron anteriormente unidos a través de un puente de oxígeno, por ejemplo (2-(dimetilamino)etoxi.
La expresión "hidroxialcoxilo (Ci -Ca)" se refiere a grupos hidroxialquilo como se definieron anteriormente unidos al resto de la molécula a través de un puente de oxígeno, por ejemplo hidroxietoxi.
La expresión derivada "aminoalquilcarbamoílo (Ci -Ca)" se refiere a un grupo "carbamoílo", como se definió anteriormente, sustituido con un grupo aminoalquilo (Ci -Ca) (es decir, -C(O)NR7R8 en donde, por ejemplo, R8 es un aminoalquilo (Ci -Ca)). Un ejemplo es el 2(dimetilamino) etilcarbamoílo.
El término "aril alcanoílo" se refiere a un grupo arilC(O) o arilalquilcarbonilo [por ejemplo aril alquilo (Ci -Ca)C(O)-] en donde arilo y alquilo tienen el significado definido anteriormente. Ejemplos están representados por radicales benzoílo, fenilacetilo, fenilpropanoílo o fenilbutanoílo. Asimismo, "arilsulfonilo" "se refiere a un grupo arilS(O)2 en el que arilo tiene el significado definido anteriormente. Un ejemplo es fenilsulfonilo.
Así mismo además, los sustituyentes encadenados derivan su definición de los fragmentos que la componen, como en las definiciones proporcionadas anteriormente, tales como "cicloalquilcarbonilo (C3-Ca)",
"heterocicloalquilcarbonilo(C3-Ca)", "heteroarilcarbonilo"; refiriéndose a los fragmentos definidos anteriormente unidos al resto de la molécula a través de un grupo carbonilo. Ejemplos de tales grupos son ciclopropanocarbonilo, pirrolidin-3-carbonilo, (piridin-3-il)carbonilo.
La expresión "cicloalcano-diilo, arileno-diilo o heterociclo-diilo saturado, parcialmente insaturado o aromático, de cinco o seis miembros" se refiere a un residuo de cicloalcano o heterociclo o aromático disustituido adecuado con cinco o seis elementos que incluyen i,2-, i,3 - o i,4-benceno-diilo; 2,3-, 3,4-, 4,5- o 5,a-piridin-diilo; 3,4-, 4,5- o 5,apiridazindiilo; 4,5- o 5,a-pirimidin-diilo; 2,3-pirazindiilo; 2,3-, 3,4- o 4,5-tiofeno-diil/furano-diil/pirrol-diilo; 4,5-imidazoldiil/oxazol-diil/tiazoldiilo; 3,4- o 4,5-pirazol-diil/isoxazoldiil/isotiazol-diilo sus análogos saturados o parcialmente insaturados y similares. También se incluyen otros residuos disustituidos no vecinos (dirradical), tales como 4,apirimidin-diilo y similares.
Como se usa en este documento, la expresión "sistema de anillos" se refiere a sistemas de anillos mono o bicíclicos o policíclicos que pueden ser saturados, parcialmente insaturados o insaturados, tales como arilo, cicloalquilo (C3-Cio), heterocicloalquilo (C3-Ca) o heteroarilo.
i i
Como se usa en este documento, los términos "grupo", "radical" o "fragmento" o "sustituyente" son sinónimos y están destinados a indicar grupos funcionales o fragmentos de moléculas que se pueden unir a un enlace u otros fragmentos o moléculas. Por lo tanto, como ejemplo, un "radical heterocíclico" en la presente se refiere a una unidad estructural heterocíclica mono o bicíclica saturada o parcialmente saturada (grupo, radical), preferiblemente un radical monocíclico de 4 a 6 miembros, al menos un átomo de carbono del anillo adicional en dicho radical heterocíclico está opcionalmente reemplazado por al menos un heteroátomo adicional seleccionado independientemente de N, S u O y/o puede portar un grupo sustituyente -oxo(=O), dicho radical heterocíclico incluye opcionalmente además la disustitución espiro así como la sustitución en dos átomos adyacentes o vecinos que forman un anillo cíclico o heterocíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 6 miembros adicionales. Por lo tanto, ejemplos de dichos radicales heterocíclicos son 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo, 4-morfolinilo, piperazin-4-il-2-ona, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-il-2-ona, 7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-ilo, 9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ilo y (3aR,6aS)-5-metil-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo y similares.
Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos está destinado a representar el punto de unión de un sustituyente. Cuando se representa gráficamente, el punto de unión en un grupo funcional cíclico se indica con un punto ("•") localizado en uno de los átomos del anillo disponibles donde el grupo funcional se puede unir a un enlace u otro fragmento de moléculas.
Como se usa en este documento, una unidad estructural oxo está representada por (O) como una alternativa a la otra representación común, por ejemplo (=O). Por lo tanto, en términos de fórmula general, el grupo carbonilo se representa aquí preferiblemente como -C(O)- como una alternativa a las otras representaciones comunes tales como -CO-, -(CO)-o -C(=O)-. En general, el grupo entre corchetes es un grupo lateral, no incluido en la cadena, y se utilizan corchetes, cuando se considera útil, para ayudar a eliminar la ambigüedad de las fórmulas químicas lineales; por ejemplo el grupo sulfonilo -SO2-también podría representarse como -S(O)2- para eliminar la ambigüedad, por ejemplo con respecto al grupo sulfínico -S(O)O-.
Cuando se usa un índice numérico como en el enunciado "p es cero o un entero de 1 a 3", el enunciado (valor) "p es cero" significa que el sustituyente R está ausente, es decir, no hay sustituyente R en el anillo.
Siempre que estén presentes grupos amino básicos o amonio cuaternario en los compuestos de fórmula I, pueden estar presentes aniones fisiológicamente aceptables, seleccionados entre cloruro, bromuro, yoduro, trifluoroacetato, formiato, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato, p-toluensulfonato, pamoato y naftaleno disulfonato. Asimismo, en presencia de grupos ácidos tales como grupos COOH, también pueden estar presentes las correspondientes sales catiónicas fisiológicas, por ejemplo, incluyendo iones de metales alcalinos o alcalinotérreos.
Resultará evidente para los expertos en la técnica que los compuestos de fórmula (I), cuando contienen uno o más centros estereogénicos, pueden existir como estereoisómeros ópticos.
Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen al menos un centro estereogénico, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros estereogénicos, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros. Debe entenderse que todos estos enantiómeros individuales, diastereoisómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La configuración absoluta (R) o (S) para el carbono que lleva un centro estereogénico se asigna sobre la base de las reglas de nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog basadas en las prioridades de los grupos.
Los atropisómeros son el resultado de la rotación obstaculizada alrededor de enlaces simples donde la barrera de deformación estérica a la rotación es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los confórmeros (Bringmann G et al, Angew. Chemie Int. Ed. 44 (34), 5384-5427, 2005.doi: 10.1002/anie.200462661).
Oki definió los atropisómeros como confórmeros que se interconvierten con una vida media de más de 1000 segundos a una temperatura dada (Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983).
Los atropisómeros se diferencian de otros compuestos quirales en que, en muchos casos, pueden equilibrarse térmicamente, mientras que en las otras formas de quiralidad, la isomerización normalmente solo es posible químicamente.
La separación de atropisómeros es posible mediante métodos de resolución quiral tales como la cristalización selectiva. En una síntesis atropoenantioselectiva o atroposelectiva, se forma un atropisómero a expensas del otro. La síntesis atroposelectiva se puede llevar a cabo mediante el uso de auxiliares quirales como un catalizador Corey Bakshi Shibata (CBS), un catalizador asimétrico derivado de prolina, o mediante enfoques basados en el equilibrio termodinámico cuando una reacción de isomerización favorece a un atropisómero sobre el otro.
Las formas racémicas de los compuestos de fórmula (I) así como los atropisómeros individuales (sustancialmente libres de su enantiómero correspondiente) y las mezclas de atropisómeros enriquecidas en estereoisómeros se incluyen en el alcance de la presente invención.
La invención se refiere además a los correspondientes derivados deuterados de compuestos de fórmula (I).
Debe entenderse que todos los grupos o realizaciones preferidos descritos anteriormente y a continuación para los compuestos de fórmula I pueden combinarse entre sí y aplicarse también mutatis mutandis.
En una realización preferida, la invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente en la que cada uno de X1 y X2 es un CH; representado por la fórmula Ia:
Figure imgf000013_0001
En una segunda realización preferida, la invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente en la que R2 y R3, se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un radical heterocíclico saturado monocíclico, que es un anillo de piperazina;
representado por la fórmula Ib:
Figure imgf000013_0002
en la que Rg se selecciona del grupo que consiste en
alquilo (Ci -Ca),
alcoxi (Ci -Ca)alquilo (Ci -Ca),
alcanoilo (Ci -Ca),
carbamoilo,
cicloalquilo (C3-Ca)-carbonilo,
heterocicloalquilo (C3-Ca)-carbonilo,
arilalquilo (Ci -Ca),
aril alcanoilo
arilsulfonilo,
heteroaril alquilo (Ci -Ca),
heteroaril-carbonilo,
heteroariloxilo,
cicloalquilo (C3-Ca),
cicloalquilo (C3-C8) alquilo (Ci -Ca)
i3
heterocicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C-i-Ca),
arilo y heteroarilo
cada uno de dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos por uno o más halógeno, alquilo (C1-C8), alcoxi (C1-C10), alquiltio (Ci-C6), aminoalquilo (C1-C6), aminoalcoxilo (C1-C6), carbamoilo, alquilo (C1-C6)-sulfonilo;
y en la que dicho anillo de piperazina está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10 seleccionados en el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) y arilo;
todas las demás variables son como se definen anteriormente.
En una tercera realización preferida, la invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente,
Figure imgf000014_0001
en la que
X1, y X2 son ambos un grupo CH;
p es cero o un entero de 1 a 3
cada R, cuando está presente, es un halógeno;
R0 es -H y
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
-CN,
alquilo (C1-C6),
hidroxialquilo (C1-C6),
R2 es -H,
y R3, se selecciona del grupo que consiste en
cicloalquilo (C3-C10),
heterocicloalquilo (C3-C8),
heteroaril alquilo (C1-C6);
cada uno de dicho heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo está además opcionalmente sustituido por uno o más alquilo (C1-C8) o hidroxialquilo (C1-C6);
R4 y R5 son ambos H,
R6 es -H;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo preferido de compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula (I)
en la que
X1, y X2 son en cada presencia independientemente un grupo CH o un átomo de nitrógeno;
p es cero o un entero de 1 a 3;
cada R, cuando está presente, es flúor;
Ro es -H o alquilo (Ci -Ca) el cual es metilo, y Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H,
Halógeno el cual es Bromo, Cloro, Yodo, Fluoro,
-NR7R8,
-CN,
alquilo (Ci -Ca) el cual es metilo,
haloalquilo (Ci -Ca),
hidroxialquilo (Ci -Ca) el cual es hidroximetilo, hidroxietilo,
aminoalquilo (Ci -Ca),
alcoxi (Ci -Ca)-alquilo (Ci -Ca) el cual es metoximetilo,
cicloalquilo (C3-C io) el cual es ciclopropilo,
alquenilo (C2-Ca),
cicloalquenilo (C5-C7),
alquinilo (C2-Ca),
hidroxialquinilo (C2-Ca) el cual es hidroxipropinilo,
arilo el cual es fenilo, hidroxifenilo,
heteroarilo el cual es isoxazolilo, N-metilimidazolilo, piridinilo, tiazolilo, N-etil pirazolilo, tiofenil-carbonitrilo, y heterocicloalquilo (C3-Ca) el cual es dihidropirrolilo, dihidrofuranilo,
R2 es -H o alquilo (Ci -Ca) el cual es metilo y R3, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (Ci -Ca) el cual es metilo,
haloalquilo (Ci -Ca),
hidroxialquilo (Ci -Ca),
aminoalquilo (Ci -Ca) el cual es dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo,
alcoxi (Ci -Ca) alquilo (Ci -Ca) el cual es metoxipropilo,
cicloalquilo (C3-C io) el cual es ciclohexilo, hidroximetilciclohexilo, hidroxietilciclohexilo, ciano-ciclohexilo, 4-aminocarbonil-ciclohexan-4-ilo, 4-dimetilaminometil-ciclohexan-4-ilo,
heterocicloalquilo (C3-C8) el cual es N-metilpiperidinilo, (hidroximetil)-N-metilpiperidinilo, N-bencilpiperidinilo, N-metilazetidin-3-ilo, tetrahidropiranilo, 4-hidroximetil-tetrahidropiran-4-ilo, quinuclidinilo,
arilo el cual es fenilo, trifluorometilfenilo, dihidroindenilo,
heteroarilo el cual es tiazolilo, piridinilo, cloropiridinilo, isoquinolinilo,
arilalquilo (Ci -Ca) el cual es bencilo, o-, m-, p-hidroximetilbencilo, fenetilo,
heteroaril alquilo (Ci -Ca) el cual es (piridinil)etilo, (tiofen-il)metilo, (N-fenil-pirazolil)etilo,
cicloalquilo (C3-C8) alquilo (Ci -Ca) el cual es ciclohexilmetilo,
heterocicloalquilo (C3-C8)-alquilo (Ci -Ca) el cual es (piperidin-4-il)metilo, (N-bencilpiperidinil)metilo, (N-metilpiperidin-4-il)metilo, N-metilazetidin-3-il-metilo, morfolinopropilo; o
i5
R2 y R3, alternativamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo monocíclico el cual es piperazin-N-ilo, metilpiperazin-N-ilo, fenil-N-metilpiperazin-N-ilo, N-fenil-piperazin-N-ilo, trimetilpiperazin-N-ilo, 4-bencil-3,5-dimetilpiperazin-N-ilo, (hidroximetil)-N-metilpiperazin-N-ilo, acetil(piperazin-N-il), fenilacetil(piperazin-N-il), benzoil(piperazin-N-il), 4-(((dimetilamino)metil)benzoil)piperazin-1-ilo, ciclopropil(piperazin-N-il), ciclopropilmetil(piperazin-N-il), ciclopropanocarbonil(piperazin-N-il), ciclohexanocarbonil(piperazin-N-il), N-metilpiperidin-4-carbonil(piperazin-N-il), 4-(piridin-3-carbonil)piperazin-N-ilo, 4-(1metil-1H-pirazol-4-carbonil)piperazin-N-ilo, 4-(1metil-1H-imidazol-4-carbonil)piperazin-N-ilo, 4-(1H-tiazol-4-carbonil)piperazin-N-ilo, 4-dimetilaminocarbonil(piperazin-N-il), (fenilsulfonil)piperazin-N-ilo, (piridinil)piperazin-N-ilo, (piridinilmetil)piperazin-N-ilo, (metoxietil)piperazin-N-ilo, (bencil)piperazin-N-ilo, (metoxibencil)piperazin-N-ilo, (3-(dimetilaminopropoxi)bencil)piperazin-N-ilo, (fluorobencil)piperazin-N-ilo, (metilbencil)piperazin-N-ilo, N-(((metilaminocarbonil)fenil)metil)piperazin-N-ilo, N-(((metilaminocarbonil)furanil)metil)piperazin-N-ilo, (fenetil)piperazin-N-ilo, (pirimidinilmetil)piperazin-N-ilo, (2(metiltio)pirimidinilmetil)piperazin-N-ilo, (((metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)piperazin-N-ilo, ((N-metil-imidazol-5-il)metil)piperazin-N-ilo, ((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-N-ilo, ((metiltiazolil)metil)piperazin-N-ilo, ((pirazin-2-il)metil)piperazin-N-ilo, ((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-N-ilo, benzo[d] [1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazin-N-ilo, (quinoxalin-2-ilmetil)piperazin-N-ilo, ((1.2,3-tiadiazol-4-il)metil)piperazin-N-ilo, (piridazin-4-ilmetil)piperazin-N-ilo,
pirrolidin-N-ilo, fenilpirrolidin-N-ilo, (piridinil)pirrolidin-N-ilo,
piperidin-N-ilo, (dimetilamino)piperidin-N-ilo, 4-((dimetilamino)metil)piperidin-N-ilo, bencilpiperidin-N-ilo, bencilhidroxipiperidin-N-ilo, piridinilpiperidin-N-ilo, piridiniloxipiperidin-N-ilo, (fenilsulfonil)piperidin-N-ilo,
4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-ilo,
fenilmorfolin-N-ilo,
3-(dimetilamino)azetidin-N-ilo, 3-(dimetilamino)metil-azetidin-N-ilo,
3-(dimetilamino)pirrolidin-N-ilo, 3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-N-ilo, 3-(dimetilamino)piperidin-N-ilo,
o un grupo bicíclico el cual es 5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-ilo, 3,4-dihidro-2,7-naftiridin-2(1H)-il), 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-ilo, hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 5-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, 7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-a(5H)-il), 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilo, 6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilo, 7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-ilo, 9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo o 5-metil-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo;
R4 se selecciona en el grupo que consiste en H, alquilo (Ci -Ca) el cual es metilo, cicloalquilo (C3-Ca)-(C1-Ca) el cual es ciclohexilmetilo, y cicloalquilo (C3-Ca)-carbonilo el cual es ciclohexilcarbonilo o (pirrolidin-3-il)carbonilo;
y R5 se selecciona independientemente en el grupo que consiste en H, alquilo (Ci -Ca) el cual es metilo;
Ra se selecciona del grupo que consiste en -H, y alquilo (Ci -Ca) el cual es metilo;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, ya sea solo o en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con los mecanismos de las enzimas ROCK, particularmente para el tratamiento de trastornos tales como enfermedades pulmonares.
En particular, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) para uso en la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad pulmonar seleccionados del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica COPD, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), hipertensión pulmonar (HP) y específicamente hipertensión arterial pulmonar (PAH).
Además, la invención proporciona un método para la prevención y/o el tratamiento de trastornos asociados con los mecanismos de las enzimas ROCK, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.
En particular, la invención proporciona métodos para la prevención y/o tratamiento en los que el trastorno es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica COPD fibrosis pulmonar idiopática (IPF), hipertensión pulmonar (HP) y específicamente hipertensión arterial pulmonar (PAH).
ia
De acuerdo con realizaciones específicas, la invención proporciona los compuestos listados en la tabla siguiente y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos de la invención, incluidos todos los compuestos enumerados anteriormente, se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales o utilizando procesos ligeramente modificados fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. Aunque en el presente documento se puede mostrar o describir una realización particular de la presente invención, los expertos en la técnica reconocerán que todas las realizaciones o aspectos de la presente invención se pueden preparar usando los métodos descritos en este documento o usando otros métodos, reactivos y materiales de partida conocidos. Cuando se dan las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique otra cosa. Si bien las condiciones óptimas de reacción pueden variar dependiendo de los reactivos o solventes particulares usados, tales condiciones pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Por lo tanto, los procesos de preparación descritos a continuación e informados en los siguientes esquemas no deben considerarse como limitantes del alcance de los métodos sintéticos disponibles para la preparación de los compuestos de la invención.
En algunos casos se necesita una etapa para enmascarar o proteger unidades estructurales sensibles o reactivas, se podrían emplear grupos protectores (PG) generalmente conocidos, de acuerdo con los principios generales de la química (Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts).
Los compuestos de fórmula I, incluidos todos los compuestos aquí listados anteriormente, se pueden preparar generalmente de acuerdo con los procedimientos que se muestran en los esquemas siguientes. Cuando un detalle o etapa específica difiere de los esquemas generales, se ha detallado en los ejemplos específicos y/o en esquemas adicionales.
Los compuestos de fórmula I contienen al menos un centro estereogénico, marcado como asterisco * en la imagen siguiente.
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Los compuestos enantioméricamente puros se pueden preparar de acuerdo con las reacciones descritas a continuación, por medio de materiales de partida e intermedios enantioméricamente puros. La preparación de compuestos enantioméricamente puros de fórmula I en el carbono que lleva -NR4R5 (que está marcado con un asterisco en la imagen anterior) puede lograrse por medio de intermedios enantioméricamente puros IV y XII como se encuentran en los siguientes esquemas. Estos intermedios pueden estar disponibles comercialmente o pueden producirse fácilmente a partir de fuentes comerciales por los expertos en la técnica.
En otro enfoque, se pueden preparar compuestos enantioméricamente puros a partir de los correspondientes racematos mediante cromatografía quiral. Siempre que, en los compuestos de fórmula I, haya dos o más centros estereogénicos, la estructura se caracteriza por diferentes estereoisómeros. Los compuestos estereoquímicamente puros se pueden obtener mediante separación quiral de una mezcla diastereoisomérica, o por etapas mediante separación cromatográfica de diastereoisómeros seguida de separación quiral adicional en estereoisómeros individuales.
Los compuestos de fórmula I, en la que R5 es H, se pueden preparar de acuerdo con el ESQUEMA 1 como se describe a continuación. El ESQUEMA 1 proporciona al menos una ruta sintética no limitante para la preparación de los ejemplos del 1 al 151 y del 225 al 229.
Los grupos protectores típicos (PGi) para la protección del NH del anillo de 5 miembros del intermedio bicíclico II pueden ser 2-[(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM), 4-toluenosulfonilo (Ts) y p-metoxibencilo (PMB) y, de todos modos, sin limitar el uso de otros grupos protectores. El intermedio III puede prepararse a partir del correspondiente intermedio II y un reactivo adecuado para la introducción de PG1, por ejemplo Ts-Cl (cloruro de tosilo), SEM-Cl (CLORURO DE [2-(trimetilsilil)etoxi] metilO) o PMB-Br (bromuro de p-metoxibencilo). La reacción entre dichos componentes se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico polar tal como DMF o DCM, en presencia de una base fuerte, tal como NaH, a TA o inferior.
El ácido carboxílico del intermedio IV puede protegerse de manera decuada como un éster con PG2 (por ejemplo, como el éster metílico) y el grupo amino protegido como un carbamato con PG3 (por ejemplo, un grupo Boc). Estas transformaciones pueden lograrse usando métodos generalmente bien conocidos a partir de derivados de tipo tirosina no protegidos.
El Intermedio V se puede obtener a partir de los Intermedios III y IV mediante una O-arilación catalizada con paladio. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el intermedio de haluro de arilo III y el derivado de fenol IV en un disolvente orgánico adecuado tal como tolueno o THF, en presencia de una base inorgánica tal como K2CO3, con un sistema catalítico de paladio adecuado tal como Pd2dba3/XPhos u otra fuente de paladio/ligando a base de fosfina a alta temperatura (alrededor de 100 °C) durante algunas horas.
En un enfoque diferente, el intermedio V se puede obtener con una síntesis de dos etapas a partir del intermedio VIII. La ipso-sustitución del grupo nitro del intermedio VIII por el fenol del intermedio IV, para dar el intermedio VII, puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico de alto punto de ebullición, tal como DMSO, a una temperatura igual o superior a 100 °C y en la presencia de una base inorgánica tal como K2CO3. El intermedio VII se puede convertir en el intermedio V eliminando el átomo de cloro mediante hidrogenación catalizada por paladio heterogéneo, haciendo reaccionar VII bajo una atmósfera de hidrógeno, en presencia de Pd/C y una base orgánica tal como TEA. El intermedio VIII se puede preparar de manera similar al intermedio III a partir de un heterociclo desprotegido correspondiente como se describió anteriormente.
La eliminación de PG2 (cuando PG2 es un metilo) del intermedio V para dar el intermedio VI, sin afectar a otras protecciones (PGi: SEM, Ts o PMB y PG3: Boc), puede llevarse a cabo por hidrólisis, utilizando una base inorgánica tal como LiOH en una mezcla de metanol/agua, generalmente a TA y durante un tiempo que varía de 1 hora a toda una noche. En algunos casos, por conveniencia sintética, la hidrólisis puede llevarse a cabo a una temperatura igual o superior a 50 °C y puede conducir a la escisión concurrente de PG1 para dar el intermedio VIa. El VIa intermedio se puede utilizar de manera similar al intermedio VI.
La reacción entre el intermedio VI (o VIa) y el intermedio IX para dar el intermedio X (o Xa) se puede llevar a cabo bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento de amida. Por ejemplo, el intermedio VI (o VIa) y IX se pueden hacer reaccionar en presencia de un agente activador tal como COMU o HATU, con una base orgánica tal como DIPEA o TEA, en un disolvente orgánico adecuado tal como DCM o DMF, y a temperatura generalmente alrededor de TA durante un tiempo que varía desde unas pocas horas hasta toda la noche.
Alternativamente, el intermedio X se puede preparar a partir del intermedio XI y el intermedio III mediante O-arilación catalizada con paladio de una manera similar a la descrita anteriormente para la preparación del intermedio V. El intermedio XI se puede obtener mediante acoplamiento de amida del intermedio XII con el intermedio IX de una manera similar a la descrita anteriormente para la preparación del intermedio X.
La eliminación de PG1 y PG3 del intermedio X (o Xa, que porta solo PG3), para dar compuestos de fórmula I (en la que R5 es H), puede lograrse por etapas o simultáneamente de acuerdo con las condiciones de escisión utilizadas (Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts). Por ejemplo, una escisión ácida usando una mezcla de TFA en un disolvente orgánico tal como DCM, puede desproteger tanto a Boc como a PMB, mientras que SEM puede requerir un tratamiento adicional en amoniaco metanólico concentrado o LiOH. El grupo tosilo (Ts) se puede hidrolizar en una solución de base inorgánica tal como LiOH en agua/metanol a una temperatura igual o superior a 50 °C.
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En otra realización, los compuestos de fórmula I (en la que R5 es H, y R2 y R3 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperazina, opcionalmente sustituido en el segundo nitrógeno con un Rg) se pueden preparar de acuerdo con el ESQUEMA 2, proporcionando al menos una ruta sintética no limitante para la preparación de los ejemplos desde 152 hasta 177.
El intermedio Xb indica un compuesto de fórmula X en el que R2R3 se toman juntos para formar un anillo de piperazina, en el que el segundo nitrógeno está protegido por un grupo protector adecuado (indicado como PG4), que puede ser ortogonal a PG1 y PG3. Un grupo PG4 adecuado puede estar representado por un grupo carboxibenciloxi (Cbz). El intermedio Xb (PG4 es Cbz) se puede convertir en el intermedio XIIIa mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de Pd/C, en un disolvente orgánico tal como MeOH o EtOH y a una temperatura alrededor de la TA.
Los compuestos de fórmula I (en la que R5 es H y R2R3 se toman juntos para formar un anillo de piperazina) se pueden preparar a partir del intermedio XIIIa mediante la eliminación de PG3 y PG1 como se describe para el intermedio X en el ESQUEMA 1.
El intermedio XIIIb se puede preparar a partir del intermedio XIIIa introduciendo el grupo Rg (como se especificó anteriormente) por medio de un acoplamiento de amida o una aminación reductiva. Para el acoplamiento de amida, el intermedio XIIIa y un ácido carboxílico adecuado se pueden hacer reaccionar usando condiciones similares a las ya descritas en el ESQUEMA 1 para el acoplamiento de los intermedios VI y IX. La aminación reductiva se puede realizar haciendo reaccionar el intermedio XIIIa y un aldehido adecuado, usando un agente reductor tal como NaBH(OAc)3, NaBH3CN o NaBH4 y en un disolvente orgánico adecuado tal como DCE, DCM, THF o MeOH. La reacción transcurre sin problemas a temperatura ambiente durante un par de horas. Podría ser útil hacer reaccionar la amina y el aldehido, para preformar la imina, antes de añadir el agente reductor.
Los compuestos de fórmula I (en la que R5 es H, y R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo de piperazina como se dijo anteriormente) se pueden obtener del intermedio XIIIb eliminando PG1 y PG3, empleando las mismas condiciones de escisión ya descritas en el ESQUEMA 1 para el intermedio X. Resultará evidente para los expertos en la técnica que el sustituyente Rg del intermedio XIIIb puede elaborarse adicionalmente antes de la desprotección de PG1 y PG3 para dar compuestos de fórmula I. Por ejemplo, si Rg es un 3-(metoxicarbonil)fenil)metilo o una undad estructural metoxicarbonilheteroarilmetilo (por ejemplo 5-(metoxicarbonil)2-furanilmetilo), se puede convertir fácilmente en una amida correspondiente en un proceso de dos etapas que incluye una hidrólisis de éster metílico y un acoplamiento de amida.
ESQUEMA 2
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En otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el ESQUEMA 3. El ESQUEMA 3 proporciona al menos una ruta sintética no limitante para la preparación de los ejemplos desde 178-185.
El intermedio V (en el que R4 es H) se puede convertir en el intermedio XIV eliminando PG3. Por ejemplo, cuando PG1 es un Ts y PG3 un Boc, la eliminación selectiva de PG3 se puede lograr mediante escisión ácida usando una mezcla de TFA y un disolvente orgánico tal como DCM. El intermedio XIV se puede convertir luego en el intermedio XV introduciendo R4 y/o R5 con un acoplamiento de amida o una aminación reductiva. El acoplamiento de amida se puede realizar haciendo reaccionar el intermedio XIV y un ácido carboxílico adecuado usando condiciones similares a las ya descritas en el ESQUEMA 1 para el acoplamiento de los intermedios VI y IX. La aminación reductiva se puede realizar haciendo reaccionar el intermedio XIV y un aldehído adecuado de una manera similar a la descrita para el intermedio XIIIa del ESQUEMA 2. Alternativamente, la aminación reductiva en el intermedio XIV se puede realizar mediante hidrogenación catalítica de la imina generada in situ, en presencia de un catalizador tal como Pd/C y en un disolvente alcohólico tal como MeOH o EtOH.
El intermedio XV puede convertirse en el intermedio XVI o XVIa usando condiciones similares a las ya descritas para la eliminación de PG2 y PG1, o convertirse en XVIa usando condiciones de desprotección selectiva para eliminar solo PG2.
Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse a partir de un acoplamiento de amida del intermedio XVI (o XVIa) y IX, empleando las mismas condiciones ya descritas en el ESQUEMA 1. Cuando se usa el intermedio XVIa en el acoplamiento de amida, será necesario eliminar PG1, como el ya descrito en el ESQUEMA 1.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I (en la que R4 es una fracción acilo, por ejemplo, heterocicloalquilcarbonilo o cicloalquilcarbonilo), pueden obtenerse convirtiendo un compuesto correspondiente (en la que R4 = H), mediante un acoplamiento de amida con un ácido carboxílico adecuado, de una manera similar a la descrito en el ESQUEMA 1.
ESQUEMA 3
Figure imgf000030_0001
Animación reductiva
acoplamiento de amida
Figure imgf000030_0002
Acoplamiento de amida
(y desproteccion de P G i
Figure imgf000030_0003
si se parte desde XVIa)
Figure imgf000030_0004
En otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula I (en la que R5 = H, Ri es halógeno X = Cl, Br, I o CN o, por ejemplo, arilo, heteroarilo, hidroxialquinilo, cicloalquilo y cicloheteroalquilo y además opcionalmente sustituidos) pueden ser preparados de acuerdo con el ESQUEMA 4 que proporciona al menos una ruta sintética no limitante para la preparación de los ejemplos desde el 186 hasta 206 y desde el 217 hasta 224.
El intermedio VII (en el que R1 es H) se puede convertir en el intermedio XVII mediante una halogenación electrofílica con el NXS correspondiente (N-halo succinimida, X: Cl, Br o I) realizado en un disolvente orgánico tal como MeCN y a una temperatura de aproximadamente TA durante unas horas. El intermedio XVII se puede convertir en una síntesis de dos etapas en el intermedio XVIII. Primero, se elimina PG2 y luego el intermedio de ácido carboxílico resultante se acopla con la amina IX bajo condiciones de acoplamiento de amida. Tanto la eliminación de PG2 como el acoplamiento de amida se pueden realizar usando condiciones similares a las que ya se han descrito en el ESQUEMA 1.
En un enfoque diferente, el intermedio XVIII se puede obtener a partir del intermedio X (en el que R1 es H) mediante halogenación, de una manera similar a la ya descrita anteriormente para la conversión de VII en XVII.
La conversión del intermedio XVIII en el intermedio XC(cuando R1 es CN) puede realizarse mediante cianación catalizada por metal. Por ejemplo, el intermedio XVIII se puede hacer reaccionar con cianuro de zinc en presencia de un catalizador de Pd, tal como Pd2(dba)3/1,1'-ferrocenodiilbis (difenilfosfina), en un disolvente orgánico tal como DMF, y a una temperatura más alta que 100 °C para tiempos de hasta una noche o más, para dar el intermedio Xc.
El intermedio XVIII se puede convertir alternativamente en el intermedio Xd introduciendo un grupo R1 (arilo, heteroarilo, hidroxialquinilo, cicloalquilo o cicloheteroalquilo) mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio tal como Sonogashira, Suzuki u otras descritas en la referencia a continuación (Strategic application of named reactions in organic synthesis, L. Kurti, B. Czako, Ed. 2005). Por ejemplo, se puede realizar un acoplamiento de Sonogashira calentando el intermedio XVIII y un alquino primario adecuado en presencia de un catalizador de Pd tal como aducto de PdCh(dppf)2 DCM o tetraquistrifenilfosfina paladio (0), en presencia de yoduro de cobre (I), y una base tal como trimetilamina, en un disolvente orgánico tal como THF, a una temperatura de alrededor de 90 °C o más y durante un tiempo de hasta una noche o más. Se puede ejecutar un acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, calentando el intermedio XVIII y un derivado de ácido borónico o pinacolato adecuado en una mezcla de agua/disolvente orgánico tal como DME o THF, en presencia de un catalizador de Pd tal como aducto de PdCh(dppf)2 DCM, con una base inorgánica tal como un carbonato alcalino, a una temperatura de alrededor de 90 °C o más y durante un tiempo de hasta una noche o más.
Los intermedios XVIII, Xc y Xd se pueden convertir en compuestos de fórmula I, en la que R1 es, respectivamente, un halógeno (Cl, Br o I) o un grupo ciano (CN), o un arilo, heteroarilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloheteroalquilo, utilizando métodos similares a los ya descritos en el ESQUEMA 1 para la eliminación de PGi y PG3.
ESQUEMA 4
Figure imgf000032_0001
Vil (Ri=H) XVII (X=CI, Br, I)
E l im in a c ió n d e P G 2
Figure imgf000032_0002
Acoplam iento de amida
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Cianuracion
acoplamiento cruzado
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catalizado por metal
Figure imgf000032_0006
Figure imgf000032_0005
, ,
alquimlo, cicloalquilo o cicloheteroalquilo
En otra realización, los compuestos de fórmula I (en la que Ri es -CH2OH o -CH2CH2OH) se pueden preparar siguiendo el Esquema 5. El Esquema 5 proporciona al menos una ruta sintética no limitante para la preparación de los ejemplos desde el 207 hasta 216 y 225 hasta 229.
Los compuestos de fórmula I (en la que R1 es -CH2OH o -CH2CH2OH) se pueden preparar a partir del intermedio XXIa y/o XXIb, mediante la eliminación de PG1 y PG3, de la misma manera como se describe para el intermedio X (ESQUEMA 1). En el caso de un intermedio XXIIb, que porta un grupo protector PG5, el dicho grupo se puede escindir bajo las mismas condiciones que PG1 y PG3.
El intermedio XXIa puede obtenerse mediante un acoplamiento de amida de los intermedios XX y IX de una manera similar a la descrita para el intermedio X (ESQUEMA 1). El intermedio XX se puede preparar a partir del intermedio IV y el intermedio XIX (en el que Y es CHO) usando una O-arilación catalizada con paladio, seguida de la eliminación de PG2 como se describe en el ESQUEMA 1. El intermedio de aldehído resultante se puede reducir, por ejemplo, mediante borohidruro de sodio en una mezcla de disolventes orgánicos tales como DCM/MeOH a TA durante tiempos de hasta una noche o más, para producir el intermedio XX.
El intermedio XXIb se puede preparar a partir del intermedio IV y XXII siguiendo la misma secuencia sintética descrita para transformar III y IV en X (ESQUEMA 1), que incluye O-arilación de XXII con IV, seguida de desprotección de PG2 y acoplamiento de amida con IX. El intermedio XXII se puede preparar a partir del intermedio XIX mediante una síntesis de dos etapas. La reducción de la unidad estructural carbonilo incluida en Y se puede realizar de la misma manera como se describe en este esquema para el intermedio XX. El intermedio alcohólico resultante puede protegerse con PG5 (por ejemplo TBDMS) para dar el intermedio XXII, utilizando métodos generalmente conocidos.
El intermedio XIX se puede preparar de manera similar al intermedio III (ESQUEMA 1).
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Los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad quinasa, en particular la actividad Rho-quinasa. En términos generales, los compuestos que son inhibidores de ROCK pueden ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos asociados con los mecanismos de las enzimas ROCK.
En una realización, los trastornos que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen glaucoma, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) y enfermedades pulmonares seleccionadas desde asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad pulmonar intersticial tales como fibrosis pulmonar idiopática (IPF) e hipertensión arterial pulmonar (PAH).
En otra realización, el trastorno que puede tratarse con el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y enfermedad pulmonar intersticial tal como fibrosis pulmonar idiopática (IPF) e hipertensión arterial pulmonar (PAH).
En una realización adicional, el trastorno se selecciona de fibrosis pulmonar idiopática (IPF) e hipertensión arterial pulmonar (PAH).
Los métodos de tratamiento de la invención comprenden administrar una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite. Como se usa en el presente documento, "cantidad segura y eficaz" en referencia a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo u otro agente farmacéuticamente activo significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la condición del paciente pero lo suficientemente baja para evitar efectos colaterales graves y no obstante, puede ser determinado de forma rutinaria por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en el que se administran varias dosis a intervalos de tiempo variables durante un período de tiempo dado. Las dosificaciones diarias típicas pueden variar dependiendo de la ruta de administración particular seleccionada.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula (I) mezcladas con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
La administración de los compuestos de la invención y sus composiciones farmacéuticas se puede lograr de acuerdo con las necesidades del paciente, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y por infusión), por inhalación, rectal, vaginal, tópica, local, por vía transdérmica y por administración ocular.
Se pueden usar diversas formas sólidas de dosificación oral para administrar compuestos de la invención, incluidas formas sólidas tales como tabletas, cápsulas de gel, cápsulas, capsuletas, gránulos, comprimidos para deshacer en la boca y polvos a granel. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o combinados con diversos vehículos, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes conocidos, incluidos agentes de suspensión, solubilizantes, agentes reguladores, aglutinantes, desintegrantes, conservantes, colorantes., aromatizantes, lubricantes y similares. También son ventajosas las cápsulas, tabletas y geles de liberación prolongada.
También se pueden usar diversas formas de dosificación oral líquidas para administrar compuestos de la invención, incluidas soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires acuosos y no acuosos. Tales formas de dosificación también pueden contener diluyentes inertes conocidos adecuados tales como agua y excipientes conocidos adecuados tales como conservantes, agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, así como agentes para emulsionar y/o suspender los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden inyectarse, por ejemplo, por vía intravenosa, en forma de una solución isotónica estéril. También son posibles otras preparaciones.
Los supositorios para la administración rectal de los compuestos de la invención se pueden preparar mezclando el compuesto con un excipiente adecuado tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles.
También se conocen formulaciones para administración vaginal en forma de crema, gel, pasta, espuma o fórmula en aerosol que contienen, además del ingrediente activo, tales como vehículos adecuados.
Para la administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, aerosoles y gotas adecuadas para la administración en la piel, ojos, oídos o nariz. La administración tópica también puede implicar la administración transdérmica por medios tales como parches transdérmicos.
Para el tratamiento de las enfermedades del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se administran preferiblemente por inhalación.
Las preparaciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propelente o formulaciones inhalables sin propelente.
Para la administración en forma de polvo seco, se pueden utilizar inhaladores de dosis única o multidosis conocidos de la técnica anterior. En ese caso, el polvo puede llenarse en gelatina, plástico u otras cápsulas, cartuchos o empaques tipo blíster o en un depósito.
Un diluyente o portador, generalmente no tóxico y químicamente inerte para los compuestos de la invención, por ejemplo lactosa o cualquier otro aditivo adecuado para mejorar la fracción respirable se puede añadir a los compuestos en polvo de la invención.
Los aerosoles de inhalación que contienen gas propelente tales como hidrofluoroalcanos pueden contener los compuestos de la invención bien sea en solución o en forma dispersa. Las formulaciones impulsadas por propelentes también pueden contener otros ingredientes tales como codisolventes, estabilizadores y opcionalmente otros excipientes.
Las formulaciones inhalables sin propelente que comprenden los compuestos de la invención pueden estar en forma de soluciones o suspensiones en un medio acuoso, alcohólico o hidroalcohólico y pueden administrarse mediante nebulizadores de chorro o ultrasónicos conocidos de la técnica anterior o mediante nebulizadores de niebla suave tales como como Respimat®.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente activo o en combinación (es decir, como agentes co-terapéuticos administrados en una combinación de dosis fija o en terapia combinada de ingredientes activos formulados por separado) con otros ingredientes activos farmacéuticos seleccionados de nitratos orgánicos y donantes de NO; NO inhalado; estimulador de guanilato ciclasa soluble (sGC); PGI2 análogo de prostaciclina y agonista de receptores de prostaciclina; compuestos que inhiben la degradación de guanosín monofosfato cíclico (cGMP) y/o adenosín monofosfato cíclico (cAMP), tales como inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, especialmente inhibidores de PDE 5; inhibidores de elastasa neutrofílica humana; compuestos que inhiben la cascada de transducción de señales, tales como inhibidores de tirosina quinasa y/o serina/treonina quinasa; agentes antitrombóticos, por ejemplo inhibidores de la agregación plaquetaria, anticoagulantes o sustancias profibrinolíticas; sustancias activas para reducir la presión arterial, por ejemplo, antagonistas del calcio, antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de la ACE, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, inhibidores de la aldosterona sintasa, bloqueadores del receptor alfa, bloqueadores del receptor beta, antagonistas del receptor de mineralocorticoides; inhibidor de endopeptidasa neutra; agentes osmóticos; bloqueadores de ENaC; antiinflamatorios que incluyen corticosteroides y antagonistas de los receptores de quimiocinas; broncodilatadores, por ejemplo, beta2agonistas y antagonistas muscarínicos; fármacos antihistamínicos; fármacos antitusivos; antibióticos tales como macrólido y sustancia farmacológica DNasa y agentes de escisión selectiva tales como desoxirribonucleasa I humana recombinante (rhDNasa); agentes que inhiben la fosforilación de ALK5 y/o ALK4 de Smad2 y Smad3; inhibidores de triptófano hidroilasa 1 (TPH1) e inhibidores de múltiples quinasas.
En una realización preferida, los compuestos de la invención se dosifican en combinación con fosfodiesterasa V tal como sildenafil, vardenafil y tadalafil; nitratos orgánicos y donantes de NO (por ejemplo, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1 y NO inhalado); PGI2 análogo sintético de prostaciclina tal como iloprost, treprostinil, epoprostenol y beraprost; agonista de receptores de prostaciclina tales como selexipag y compuestos de WO 2012/007539; estimulador de guanilato ciclasa soluble (sGC) como riociguat y tirosina quinasa como imatinib, sorafenib y nilotinib y antagonista de endotelina (por ejemplo macitentan, bosentan, sitaxentan y ambrisentan).
Las dosificaciones de los compuestos de la invención dependen de una variedad de factores que incluyen la enfermedad particular que se va a tratar, la gravedad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, el compuesto particular utilizado, la eficacia, el perfil toxicológico, y el perfil farmacocinético del compuesto.
Ventajosamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar, por ejemplo, a una dosificación comprendida entre 0.001 y 1000 mg/día, preferiblemente entre 0.1 y 500 mg/día.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se administran por vía inhalatoria, se administran preferiblemente en una dosificación comprendida entre 0.001 y 500 mg/día, preferiblemente entre 0.1 y 100 mg/día.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención adecuado para ser administrado por inhalación, tal como polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propelente o formulaciones inhalables sin propelente.
La invención también está dirigida a un dispositivo que comprende la composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención, que puede ser un inhalador de polvo seco de dosis única o múltiple, un inhalador de dosis medida y un nebulizador de niebla suave.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle.
Preparaciones de intermedios y ejemplos.
Detalles experimentales generales
Las reacciones no se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte a menos que se especifique y todos los disolventes y reactivos comerciales se utilizaron tal como se recibieron.
La purificación por cromatografía se refiere a la purificación mediante el sistema de purificación CombiFlash® Companion o el sistema de purificación Biotage SP1. Cuando los productos se purificaron utilizando un cartucho Isolute® SPE Si II, "cartucho Isolute SPE Si" se refiere a una columna de polipropileno preempaquetada que contiene sílica activada no unida con partículas irregulares con un tamaño promedio de 50 pm y una porosidad nominal de 60 A. Las fracciones que contenían el producto requerido (identificado por análisis de TLC y/o LCMS) se agruparon y concentraron al vacío. Cuando se usó un cartucho SCX-2, "cartucho SCX-2" se refiere a una columna de polipropileno preempaquetada Isolute® que contiene un sorbente de intercambio catiónico fuerte de sílica funcionalizado con ácido propilsulfónico sin extremo protegido. Cuando se usó HPLC para la purificación (purificación por MDAP), se agruparon las fracciones que contenían el producto requerido (identificado por análisis de TLC y/o LCMS) y se eliminó el disolvente usando un evaporador Biotage EV10. Alternativamente, la fracción de producto agrupada se liofilizó.
Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrómetro Varian Unity Inova 400 con una sonda de triple resonancia de detección inversa de 5 mm operando a 400 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance DRX 400 con una sonda TXI de triple resonancia de detección inversa de 5 mm operando a 400 MHz o en un Espectrómetro Bruker Avance DPX 300 con una sonda estándar de doble frecuencia de 5 mm que funciona a 300 MHz o en un espectrómetro Bruker Fourier 300 con una sonda doble de 5 mm que funciona a 300 MHz. Los desplazamientos se dan en ppm con respecto al tetrametilsilano.
Los nombres químicos para ejemplos e intermedios se generaron con Estructura To Nombre Enterprise 12.0 CambridgeSoft (Perkin Elmer).
Las soluciones de sales inorgánicas comunes que se utilizan en los tratamientos son soluciones acuosas. La salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl. A menos que se especifique otra cosa.
Método 1 de LC-MS
Espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ2000 con una columna en fase reversa C18 (100 x 2.1 mm Acquity BEH con un tamaño de partícula de 1.7 pm) mantenida a 40 °C, elución con A: agua ácido fórmico al 0.1%; B: MeCN ácido fórmico al 0.1%.
Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo (ml/min) %A %B
0.00 0.4 95 5
0.40 0.4 95 5
6.00 0.4 5 95
6.80 0.4 5 95
7.00 0.4 95 5
8.00 0.4 95 5
Detección-MS, UV PDA
Método de ionización MS: electroaspersión (ion positivo/negativo).
Método 2 de LC-MS
Espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ2000 con una columna en fase reversa C18 (100 x 2.1 mm Acquity BEH con un tamaño de partícula de 1.7 pm) mantenida a 40 °C, elución con A: agua amoniaco acuoso al 0.1%; B: MeCN amoniaco acuoso al 0.1%.
Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo (ml/min) %A %B
0.00 0.4 95 5
0.40 0.4 95 5
6.00 0.4 5 95
6.80 0.4 5 95
7.00 0.4 95 5
Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo (ml/min) %A %B
8.00 0.4 95 5
Detección-MS, UV PDA
Método de ionización MS: electroaspersión (ion positivo/negativo)
Método 3 de LC-MS
Espectrómetro de masas Quattro Micro con una columna en fase reversa C18 (100 x 2.1 mm Acquity BEH con un tamaño de partícula de 1.7 |jm) mantenida a 40 °C, elución con A: agua ácido fórmico al 0.1%; B: MeCN ácido fórmico al 0.1%.
Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo (ml/min) %A %B
0.00 0.4 95 5
0.40 0.4 95 5
6.00 0.4 5 95
6.80 0.4 5 95
7.00 0.4 95 5
8.00 0.4 95 5
Detección-MS, UV PDA
Método de ionización MS: electroaspersión (ion positivo/negativo).
Método 4 de LC-MS
Espectrómetro de masas QDa con una columna en fase reversa C18 (50 x 2.1 mm Acquity CSH con un tamaño de partícula de 1.7 jm ) mantenida a 40 °C, elución con A: agua ácido fórmico al 0.1%; B: MeCN ácido fórmico al 0.1%.
Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo (ml/min) %A %B
0.00 1 97 3
1.50 1 1 99
1.90 1 1 99
2.00 1 97 3
2.50 1 97 3
Detección-MS, UV PDA
Método de ionización MS: electroaspersión (ion positivo/negativo).
Método 5 de LC-MS
Espectrómetro de masas QDa con una columna en fase reversa C18 (50 x 2.1 mm Acquity BEH con un tamaño de partícula de 1.7 jm ) mantenida a 40 °C, elución con A: agua ácido fórmico al 0.1%; B: MeCN ácido fórmico al 0.1%.
Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo (ml/min) %A %B
0.00 1 97 3
1.50 1 1 99
1.90 1 1 99
2.00 1 97 3
Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo (ml/min) %A %B
2.50 1 97 3
Detección-MS, UV PDA
Método de ionización MS: electroaspersión (ion positivo/negativo).
Método 6 de LC-MS
Espectrómetro de masas QDa con una columna en fase reversa C18 (50 x 2.1 mm Acquity BEH con un tamaño de partícula de 1.7 |jm) mantenida a 50 °C, elución con A: agua ácido fórmico al 0.1%; B: MeCN ácido fórmico al 0.1%.
Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo (ml/min) %A %B
0.00 1 97 3
1.50 1 1 99
1.90 1 1 99
2.00 1 97 3
2.50 1 97 3
Detección-MS, UV PDA
Método de ionización MS: electroaspersión (ion positivo/negativo).
Método 7 de LC-MS
Plataorma LC Waters con una columna en fase reversa C18 (30 x 4.6 mm Phenomenex Luna de tamaño de partícula de 3 jm ), elución con A: agua ácido fórmico al 0.1%; B: acetonitrilo ácido fórmico al 0.1%.
Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo (ml/min) %A %B
0.00 2 95 5
0.50 2 95 5
4.50 2 5 95
5.50 2 5 95
6.00 2 95 5
Detección-MS, ELS, UV (100 j l dividido en MS con detector UV en línea)
Método de ionización MS: electroaspersión (ion positivo y negativo).
Método 8 de LC-MS
Espectrómetro de masas QDa con una columna en fase reversa C18 (50 x 2.1 mm Acquity BEH con un tamaño de partícula de 1.7 jm ) mantenida a 50 °C, elución con A: agua ácido fórmico al 0.1%; B: MeCN ácido fórmico al 0.1%.
Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo (ml/min) %A %B
0.00 1 97 3
1.50 1 1 99
1.90 1 1 99
2.00 1 97 3
2.50 1 97 3
Detección-MS, UV PDA
Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo (ml/min) %A %B
Método de ionización MS: electroaspersión (ion positivo/negativo).
Método 9 de LC-MS
Espectrómetro de masas QZ con una columna en fase reversa C18 (30 x 4.6 mm Phenomenex Luna con un tamaño de partícula de 3 |jm), elución con A: agua ácido fórmico al 0.1%; B: MeCN ácido fórmico al 0.1%.
Gradiente:
Gradiente - Tiempo flujo (ml/min) %A %B
0.0 2 95 05
0.3 2 95 05
4.3 2 05 95
5.3 2 05 95
5.8 2 95 05
6.0 2 95 05
Detección-MS, UV PDA
Método de ionización MS: electroaspersión (ion positivo y negativo).
Método MDAP (ácido)
Sistema de purificación Agilent Technologies 1260 Infinity con una columna XSELECT CSH Prep C18 (19 x 250 mm, OBD de 5 jm ) mantenida a temperatura ambiente
Fase móvil A: ácido fórmico acuoso al 0.1%
Fase móvil B: ácido fórmico al 0.1 % en acetonitrilo
Tasa de flujo: 20 ml/min
Programa de Gradiente: 10%-95%, 22 min, centrado alrededor de un gradiente enfocado específico Muestra: Inyección de una solución de 20-60 mg / ml en DMSO (+ ácido fórmico opcional y agua)
Método MDAP (básico)
Sistema de purificación Agilent Technologies 1260 Infinity con una columna OBD XBridge Prep C18 (19 x 250 mm, OBD de 5 jm ) mantenida a temperatura ambiente
Fase móvil A: amoniaco acuoso al 0.1%
Fase móvil B: amoniaco al 0.1% en acetonitrilo
Tasa de flujo: 20 ml/min
Programa de Gradiente: 10%-95%, 22 min, centrado alrededor de un gradiente enfocado específico Muestra: Inyección de una solución de 20-60 mg / ml en DMSO ácido fórmico opcional y agua)
Métodos SFC
La cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) se llevó a cabo utilizando un sistema SFC preparativo Waters Thar Prep100 (bomba de CO2 P200, bomba modificadora 2545, detector UV/VIS 2998, manipulador de líquidos 2767 con módulo de inyección apilada) o un sistema semi preparativo Waters Thar Investigator (Módulo de suministro de fluidos de Waters, detector UV/VIS 2998, módulo de recolección de fracciones de Waters). La columna y el método isocrático utilizado se indican para cada compuesto y los enantiómeros individuales se analizaron utilizando los métodos dados. Algunos de los compuestos pueden haber pasado por un segundo proceso de purificación para lograr el ee % de pureza requerida.
Método de HPLC preparativa (condiciones ácidas)
Cuando los compuestos se purificaron por HPLC, se llevaron a cabo en una columna en fase reversa C18 (250 x 21.2 mm Phenomenex Kinetex con un tamaño de partícula de 5 |jm). Se describen mezclas de elución específicas y, a menos que se indique otra cosa, los picos se detectaron mediante UV (254 nm). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron generalmente y se secó por congelación para dar un sólido.
Método de HPLC preparativa (condiciones básicas)
Cuando los compuestos se purificaron mediante HPLC, se llevaron a cabo en una columna en fase reversa C18 (250 x 21.2 mm Phenomenex Kinetex EVO con un tamaño de partícula de 5 jm ). Se describen mezclas de elución específicas y, a menos que se indique otra cosa, los picos se detectaron mediante UV (254 nm). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron generalmente y se secaron por congelación para dar un sólido.
HPLC quiral (método A)
Los enantiómeros se separaron mediante HPLC quiral usando una columna Chiralpak IC(21 x 250 mm, 5 jM ) y eluyendo con etanol al l5% en heptano (con DEA al 0.5%) a una tasa de flujo de 18 ml/min.
Abreviaturas utilizadas en la sección experimental:
COMU hexafluorofosfato de (1-Ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolino-carbenio
DCE 1,2-Dicloroetano
DCM Diclorometano
DEA Dietilamina
DIPEA Di-isopropiletilamina
DME 1,2-Dimetoxietano
DMF N,N- dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
h Hora(s)
HATU (hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilammo)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido)
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
IMS Espíritus Industriales Metilados
LCMS Cromatografía líquida- Espectrometría de masas
MDAP Autopurificación dirigida en masa
MeCN Acetonitrilo
NBS N-Bromosuccinimida
NCS N-Clorosuccinimida
NIS N-Yodosuccinimida
Pd2(dba)3 Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
Pd2(dppf)2. [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Rt Tiempo de retención
RT Temperatura ambiente
SFC Cromatografía de fluidos supercríticos
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
XPhos 2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil
En los procedimientos que siguen, algunos de los materiales de partida se identifican mediante un número de "Intermedio" o de "Ejemplo" con indicaciones en el número de etapa. Esto se proporciona simplemente para ayudar al químico experto.
Cuando se hace referencia al uso de un procedimiento "similar" o "análogo", como apreciarán los expertos en la técnica, tal procedimiento puede implicar variaciones menores, por ejemplo, temperatura de reacción, cantidad de reactivo/disolvente, tiempo de reacción, condiciones de procesamiento o condiciones de purificación cromatográfica.
La estereoquímica de los compuestos en los Ejemplos, cuando se indica, se ha asignado bajo el supuesto de que la configuración absoluta en los centros estereogénicos resueltos de los materiales de partida se mantiene a lo largo de cualquier condición de reacción posterior.
El ee % (exceso enantiomérico) se midió mediante métodos de LC o SFC quirales descritos para los Ejemplos 8, 55, 57, 91 y 132. Estos métodos se consideran ejemplos de los métodos analíticos que son utilizados para la determinación del ee %
A menos que se indique otra cosa, cuando se indique la configuración absoluta (R) o (S) en el nombre del compuesto, el ee % debe considerarse igual o superior al 90%. Para aquellos Ejemplos que tienen un valor medido de ee % menor que 90, se informó el valor exacto. Donde no se ha determinado la medida de ee %, se marcaron como n.d. (no determinado).
Ejemplo 1
Etapa A
Figure imgf000041_0001
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)propanoato de metilo (Intermedio lA-a)
Se suspendió 3-fluoro-L-tirosina (6.0 g, 30.12 mmol) en metanol (120 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (11 ml, 150.6 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta TA y luego se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua (50 ml). Después de basificar la mezcla usando hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, el producto se extrajo en acetato de etilo (4 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para dar el producto deseado como un sólido de color beige (4.55 g).
LCMS (Método 4): Rt = 0.65 min, m/z 214.1 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000041_0002
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-propanoato de metio (Intermedio 1B-a)
El intermedio 1A-a (4.55 g, 21.34 mmol) se suspendió en una mezcla de DCM (153 ml) y THF (77 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (5.12 g, 23.47 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 4 h. El disolvente se evaporó al vacío y el producto crudo se sometió a cromatografía en un cartucho de Si de 120 g eluyendo con amoniaco metanólico 2 M al 0-10% en DCM. El intermedio 1B-a se obtuvo como una goma de color amarillo (5.96 g).
LCMS (Método 4): Rt = 1.29 min, m/z 336.2 [M+Na]+
Etapa C
Figure imgf000041_0003
4-Bromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Intermedio 1C-a)
Se disolvió 4-bromo-3-metil-7-azaindol (4.0 g, 18.95 mmol) en DMF (37 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1.14 g, 28.43 mmol) y la mezcla se agitó bajo una corriente de nitrógeno durante 1 h. Se añadió gota a gota cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (4.0 ml, 22.74 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más. Después de inactivar con agua (20 ml), el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía en un cartucho de Si de 120 g eluyendo con acetato de etilo al 0-25% en ciclohexano para dar el Intermedio 1C-a como un aceite incoloro (3.78 g).
LCMS (Método 6): Rt = 1.90 min, m/z 341.1/343.0 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000042_0001
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-propanoato de metilo (Intermedio 1D-a)
Una mezcla de los intermedios 1B-a (5.96 g, 19.02 mmol) y 1C-a (6.09 g, 17.84 mmol), Pd2(dba)3 (0.82 g, 0.89 mmol), XPhos (0.85 g, 1.78 mmol) y carbonato de potasio (5.42 g, 39.25 mmol) en tolueno (224 ml) se sometió a sonicación durante 5 min bajo una manta de argón. La mezcla se calentó a 100 °C durante 3 h, y luego se dejó enfriar hasta TA antes de filtrar a través de Celite®. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El producto crudo se sometió a cromatografía en un cartucho de 300 g de Si eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en ciclohexano. El producto se obtuvo como un sólido de color beige (4.85 g).
LCMS (Método 4): Rt = 1.88 min, m/z 574.4 [M+H]+
Etapa E
Figure imgf000042_0002
Ácido (S)-2-((tert-Butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoico (Intermedio 1E-a)
El intermedio 1D-a (4.85 g, 8.45 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (42 ml), agua (42 ml) y THF (21 ml). Se añadió hidróxido de litio hidratado (1.06 g, 25.35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 min. El disolvente se redujo y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para dar un sólido de color beige (4.74 g).
LCMS (Método 6): Rt = 1.79 min, m/z 560.4 [M+H]+
Etapa F
Figure imgf000042_0003
(S)-(3-(3-fluoro-4-((3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 1F-a)
El intermedio 1E-a (500 mg, 0.89 mmol), 1-metilpiperidin-4-amina (112 mg, 0.98 mmol) y COMU (457 mg, 1.07 mmol) se disolvieron en DCM (15 ml) y DIPEA (0.35 ml, 1.96 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2.5 h y luego se añadió una cantidad adicional de 4-amino-1-metilpiperidina (55 mg, 0.49 mmol). Se continuó agitando durante 2 h adicionales. Se añadió agua (15 ml) y se separó la capa de DCM. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía en un cartucho de Si de 40 g eluyendo con amoniaco metanólico 2 M al 0-10% en DCM. El intermedio 1F-a se obtuvo como un sólido de color amarillo (418 mg).
LCMS (Método 4): Rt = 1.27 min, m/z 656.3 [M+H]+
Etapa G
Figure imgf000043_0001
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida (Ejemplo 1 )
El intermedio 1F-a (418 mg, 0.64 mmol) se disolvió en una mezcla de DCM (7.1 ml) y TFA (7.1 ml) y la reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se diluyó con metanol y se pasó por un cartucho SCX-2 de 10 g eluyendo con metanol y luego con amoniaco metanólico 2m . Después de reposar durante 18 h, la solución de amoniaco se evaporó para dar un residuo que se purificó por HPLC eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10-98% en agua (0.1% de NH4OH añadido). El ejemplo 1 se obtuvo como un sólido blanco (111 mg).
LCMS (Método 1): Rt = 1.69 min, m/z 425.9 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8 11.38 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.87 (dd, J=5.9, 13.3 Hz, 1H), 2.74-2.54 (m, 3H), 2.38 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.79-1.69 (s, 2H), 1.68­ 1.57 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 2H).
Ejemplos 2 a 130
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma similar al Ejemplo 1 reemplazando en cada etapa los materiales de partida apropiados.
Preparación de Intermedios 1B-b a 1B-e
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar al Intermedio 1B-a reemplazando en la Etapa A del Ejemplo 1 la tirosina con los materiales de partida indicados.
Figure imgf000043_0002
Preparación de Intermedios 1C-b a 1C-f
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar al Intermedio 1C-a a partir de los materiales de partida indicados.
Figure imgf000044_0001
Preparación de Intermedios desde 1D-b hasta 1D-g
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar al Intermedio 1D-a a partir de los materiales de partida indicados.
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0001
Preparación de Intermedios a partir de 1E-b hasta 1E-p
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar al Intermedio 1E-a a partir de los materiales de partida indicados.
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Preparación de Ejemplos
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 1, siguiendo la misma secuencia sintética, reemplazando en la Etapa F el Intermedio 1E indicado y materiales de partida de amina en la siguiente tabla.
Figure imgf000047_0001
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Ejemplo 131
Etapa A
Figure imgf000086_0001
4-Bromo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Intermedio 131A-a)
Se disolvió 4-bromo-7-azaindol (5.0 g, 28.90 mmol) en DMF (40 ml) y la solución se agitó a TA bajo una corriente de nitrógeno. Se añadió en porciones hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1.50 g, 37.58 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-toluenosulfonilo (5.77 g, 30.37 mmol) en DMF (10 ml) durante 10 min, y luego la reacción se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en agua fría (100 ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se secó al vacío. El producto se obtuvo como un sólido blanquecino (9.12 g).
LCMS (Método 6): Rt = 1.59 min, m/z 351.1/353.1 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000086_0002
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(4-((tert-butildimetilsilil)-oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 131B) Una solución de Intermedio 1B-C(500 mg, 1.69 mmol), cloruro de tert-butildimetilsililo (306 mg, 2.03 mmol) e imidazol (288 mg, 5.25 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar el producto deseado como un aceite incoloro. (769 mg).
LCMS (Método 6): Rt = 1.89 min, m/z 432.4 [M+Na]+
Etapa C
Figure imgf000086_0003
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)(metil)amino)-3-(4-((tert-butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 131C) Se añadió hidruro de sodio (72 mg, 1.80 mmol) a una solución del Intermedio 131B (692 mg, 1.69 mmol) en una mezcla de THF (10 ml) y DMF (1 ml). Después de agitar durante 10 min, se añadió yoduro de metilo (316 mg, 5.08 mmol) y se continuó agitando durante 24 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto se purificó en un cartucho de Si (25 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-25% en ciclohexano para dar el producto deseado como un aceite de color amarillo (436 mg).
LCMS (Método 6): Rt = 1.95 min, m/z 424.3 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000087_0001
N-(tert-butoxicarbonil)-N-metil-L-tirosinato de metilo (Intermedio 131D)
Una solución del Intermedio 131C (436 mg, 1.03 mmol) en una mezcla de ácido acético (4.45 ml), THF (1.5 ml) y agua (1.5 ml) se agitó a TA durante 18 h y luego a 40 °C durante 18 h y a 75 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el pH se ajustó a pH 10 mediante la adición cuidadosa de carbonato de potasio sólido. El producto se extrajo en acetato de etilo (15 ml) y la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto se purificó en un cartucho de Si (25 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-25% en ciclohexano para dar el producto deseado como un aceite incoloro el cual cristalizó en reposo (110 mg).
LCMS (Método 9): Rt = 2.95 min, m/z 332.2 [M+Na]+
Etapa E
Figure imgf000087_0002
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)(metil)amino)-3-(4-((1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 131E-a)
El intermedio 131E-a se preparó a partir del intermedio 131A-a y el intermedio 131D utilizando un procedimiento similar al utilizado en la Etapa D del Ejemplo 1.
LCMS (Método 9): Rt = 4.18 min, m/z 580.1 [M+H]+
Etapa F
Figure imgf000087_0003
Ácido (S)-2-((tert-Butoxicarbonil)(metil)amino)-3-(4-((1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoico (Intermedio 131F-a)
El Intermedio 131F-a se preparó a partir del Intermedio 131E-a utilizando un procedimiento similar al utilizado en la Etapa E del Ejemplo 1.
LCMS (Método 9): Rt = 3.77 min, m/z 566.1 [M+H]+
Etapa G
Figure imgf000088_0001
(S)-(1-(cidohexilamino)-1-oxo-3-(4-((1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-2-il)(metil)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 131G-a)
El Intermedio 131G-a se preparó a partir del Intermedio 131F-a y ciclohexilmetanamina utilizando un procedimiento similar al utilizado en la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 9): Rt = 4.39 min, m/z 647.2 [M+H]+
Etapa H
Figure imgf000088_0002
(S)-3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-ciclohexil-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 131)
El intermedio 131G-a (118 mg, 0.182 mmol) se disolvió en una mezcla de DCM (4 ml) y TFA (4 ml) y la solución se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se vertió en un cartucho SCX-2 (10 g). Después de lavar con metanol, el producto se eluyó con amoniaco metanólico 2 M y se evaporaron los volátiles. El residuo se disolvió en dioxano (4 ml) y se añadió hidróxido de sodio 4 M (4 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM/IPA (10: 1) (10 ml) y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (3 x 10 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El producto se purificó por HPLC eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 0-80% en agua (se añadió NH4OH al 0.1%) para dar un sólido blanco (27 mg).
Rt = 2.47 min, m/z 393.3 [M+H]+ (Método 1)
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8 11.72 (s, 1H), 8.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.6, 3.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.36 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=1.9, 3.5 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.10 (t, J=6.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.69-1.48 (m, 4H), 1.29-0.99 (m, 6 H). ee % = 38%
Ejemplos 132 a 144
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma similar al Ejemplo 131 reemplazando en cada etapa los materiales de partida adecuados.
Preparación del Intermedio 131A-b
El siguiente intermedio se preparó de manera similar al intermedio 131A-a a partir del material de partida indicado.
Figure imgf000089_0001
Preparación de Intermedios a partir de 131E-b hasta 131E-e
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar al Intermedio 131E-a a partir de los materiales de partida indicados de acuerdo con el método utilizado en la Etapa D del Ejemplo 1.
Figure imgf000089_0002
Preparación de Intermedios a partir de 131F-b hasta 131F-e
Los siguientes intermedios se prepararon a partir de los materiales de partida indicados de acuerdo con el método utilizado en la Etapa E del Ejemplo 1.
Figure imgf000090_0001
Preparación de Ejemplos
Los siguientes ejemplos se prepararon usando la misma secuencia sintética que para el Ejemplo 131, reemplazando en Etapa G el Intermedio 131F indicado y una amina.
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
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Figure imgf000094_0003
Ejemplo 145
Etapa A
Figure imgf000094_0001
(S)-(3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-oxo-1-(fenilamino)propan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 145A-a)
El intermedio 145A-a se preparó a partir de ácido (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)propanoico y anilina usando un procedimiento similar al usado para la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.36 min, m/z 373.1 [M-H]-Etapa B
Figure imgf000094_0002
(S)-(3-(3-fluoro-4-((3-metil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-oxo-1-(fenilamino)propan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 145B-a)
El Intermedio 145B-a se preparó a partir del Intermedio 145A-a y 131A-b utilizando un procedimiento similar al utilizado para la Etapa D del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.80 min, m/z 659.3 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000095_0001
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-fenilpropanamida (Ejemplo 145)
Se disolvió el intermedio 145B-a (180 mg, 0.274 mmol) en DCM (5 ml) y se añadió TFA (1 ml). Después de agitar a TA durante 90 min, se evaporaron los volátiles y el residuo se disolvió en metanol. La solución se cargó en un cartucho SCX-2 (5 g). Después de lavar con DCM y metanol, la base libre se eluyó con amoniaco metanólico 2M. La evaporación dio un residuo que se redisolvió en metanol (5 ml). Se añadió hidróxido de litio hidratado (22 mg, 0.516 mmol) en agua (2 ml) y la reacción se agitó a TA durante 18 h, luego a 50 °C durante 2 h. Se evaporó el metanol y se extrajo la mezcla acuosa con DCM (12 ml). La orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto se purificó por HPLC eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10-98% en agua (NH4OH al 0.1%) para dar un sólido blanco (14 mg).
Rt = 2.62 min, m/z 405.2 [M+H]+ (Método 1)
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 811.38 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.94 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.36-7.12 (m, 6H), 7.05 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=5.7, 7.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J=5.5, 13.4 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=8.1, 13.4 Hz, 1H), 2.37 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.00 (s, 2H).
Ejemplos 146 a 149
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma similar al Ejemplo 145 reemplazando en cada etapa los materiales de partida adecuados.
Preparación de Intermedios 145A-b a 145A-d
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar al Intermedio 145A-a reemplazando en la Etapa A del Ejemplo 145 la tirosina con la amina indicada.
Figure imgf000095_0002
Preparación de Intermedios desde 145B-b hasta 145B-e
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar al Intermedio 145B-a a partir de los materiales de partida indicados.
Figure imgf000096_0001
Preparación de Ejemplos
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 145, siguiendo la misma secuencia sintética, reemplazando en la Etapa C el Intermedio indicado en la tabla siguiente.
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000097_0002
Ejemplo 150
Etapa A
Figure imgf000097_0001
2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropan-oato de metilo (Intermedio 150A)
El intermedio 150A se preparó a partir de ácido 2-amino-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropanoico usando procedimientos similares a los usados para las Etapas A y B del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.27 min, m/z 332.1 [M Na]
Etapa B
Figure imgf000098_0001
2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-metil-3-(4-((1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 150B)
El Intermedio 150B se preparó a partir del Intermedio 150A y el Intermedio 131A-a utilizando un procedimiento similar al utilizado para la Etapa D del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.73 min, m/z 580.2 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000098_0002
Ácido 3-(4-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-((tert-butoxicarbonil)-amino)-2-metilpropanoico (Intermedio 150C) Se disolvió el intermedio 150B (1.0 g, 1.73 mmol) en metanol (10 ml) y se añadió hidróxido de litio 2 M (1 ml). La reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. Se añadió una porción adicional de hidróxido de litio 2 M (1 ml) y se continuó calentando durante 4 h. Después de agitar a TA durante 18 h adicionales, la mezcla de reacción se evaporó, se trató con ácido clorhídrico 1 M (20 ml) y el producto se extrajo con DCM (30 ml). El extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar el producto como una goma (861 mg).
LCMS (Método 6): Rt = 1.13 min, m/z 412.3 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000098_0003
(3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(ciclohexilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 150D)
El Intermedio 150D se preparó a partir del Intermedio 150C y ciclohexanamina utilizando un método similar al utilizado en las Etapas F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.45 min, m/z 493.2 [M+H]+ (Método 1)
Etapa D
Figure imgf000099_0001
3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-cidohexil-2-metilpropanamida (Ejemplo 150)
El Ejemplo 150 se preparó a partir del Intermedio 150D utilizando un método similar al que se usó en la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 2.47 min, m/z 393.3 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 811.71 (s, 1H), 8.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.37 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=2.0, 3.5 Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.05 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.63 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.70-1.47 (m, 5H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.19-0.98 (m, 3H).
Prepación de Ejemplo 151
El Ejemplo 151 se preparó a partir del Intermedio 150C de manera similar al Ejemplo 150, siguiendo la misma secuencia sintética, reemplazando en la Etapa D el material de partida de amina indicado en la tabla a continuación.
Figure imgf000099_0003
Ejemplo 152
Etapa A
Figure imgf000099_0002
(S)-4-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (Intermedio 152A)
El Intermedio 152A se preparó a partir de 1E-a y piperazin-1-carboxilato de bencilo utilizando un método similar al que se usó en la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.89 min, m/z 762.2 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000100_0001
(S)-(3-(3-fluoro-4-((3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-oxo-1-(piperazin-1-il)propan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 152B)
Se disolvió el intermedio 152A (1.50 g, 1.97 mmol) en IMS (44.6 ml) y se añadió paladio al 10% sobre carbono (187 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno proporcionada por un globo. Después de 18 h, la mezcla se filtró a través de Celite® y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en un cartucho de Si de 40 g eluyendo con amoniaco 2 M al 0-10% en metanol en DCM. El producto se obtuvo como un sólido blanco (951 mg).
LCMS (Método 6 ): Rt = 1.39 min, m/z 628.2 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000100_0002
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (Ejemplo 152) Se disolvió el intermedio 152B (66 mg, 0.11 mmol) en DCM (1.2 ml) y se añadió TFA (1.2 ml). La solución se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se pasó por un cartucho SCX-2 de 5 g. Después de lavar con metanol, el producto se eluyó con amoniaco 2 M en metanol. La evaporación dio un residuo que se disolvió en THF (1.2 ml). Se añadió hidróxido de sodio acuoso 4 M (1.2 ml) y la reacción se agitó a TA durante 1 h. Después de diluir con agua (8 ml), el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El producto se purificó por HPLC eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10-98% en agua (se añadió NH4OH al 0.1%). El producto deseado se obtuvo como un sólido de color beige (23 mg). LCMS (Método 1): Rt = 1.57 min, m/z 398.2 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8 11.39 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.34-7.20 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.16-6.10 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 8H), 2.80 (dd, J=6.2, 13.2 Hz, 1H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.38­ 2.36 (m, 4H).
ee % (n.d.)
Ejemplo 153
Etapa A
Figure imgf000100_0003
(S)-(3-(3-fluoro-4-((3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-oxo-1-(4-(piridazin-4-ilmetil)piperazin-1-il)propan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 153A)
Una solución de Intermedio 152B (150 mg, 0.24 mmol), piridazina-4-carbaldehído (39 mg, 0.36 mmol) y ácido acético (0.05 ml) en DCE (3 ml) se agitó a TA sobre tamices moleculares de 4Á durante 2.5 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (127 mg, 0.60 mmol) y se continuó agitando durante 1 h adicional. La mezcla se diluyó con metanol y se pasó a través de un cartucho SCX-2 de 10 g. Después de lavar con metanol, el producto se eluyó con amoniaco 2 M en metanol. La evaporación dio el producto deseado (168 mg) que se usó sin purificación adicional.
LCMS (Método 6): Rt = 1.69 min, m/z 720.3 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000101_0001
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(piridazin-4-ilmetil)piperazin-1-il)propan-1-ona (Ejemplo 153)
El Ejemplo 153 se preparó a partir del Intermedio 153A utilizando un método similar al que se usó para la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 2.07 min, m/z 490.1 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 811.40 (s, 1H), 9.18-9.15 (m, 2H), 7.99 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.4, 5.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.9, 11.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.53-3.36 (m, 4H), 2.80 (dd, J=6.2, 13.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.5, 13.2 Hz, 1H), 2.43-2.22 (m, 6H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.63-1.83 (s, 2H).
Ejemplos 154 a 164
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 153 reemplazando en la Etapa A el aldehido correspondiente indicado en la tabla siguiente.
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0003
Ejemplo 165
Etapa A
Figure imgf000105_0001
(S)-3-((4-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoil)piperazin-1-il)metil)benzoato de metilo (Intermedio 165A)
El Intermedio 165A se preparó a partir del Intermedio 152B y 3-formilbenzoato de metilo utilizando un método similar al que se usó para la Etapa A del Ejemplo 153.
LCMS (Método 4): Rt = 1.51 min, m/z 776.4 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000105_0002
Ácido (S)-3-((4-(2-((tert-Butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)oxi)fenil)propanoil)piperazin-1-il)metil)benzoico (Intermedio 165B)
El Intermedio 165B se preparó a partir del Intermedio 165A utilizando un método similar al que se usó en la Etapa E del Ejemplo 1.
LCMS (Método 4): Rt = 1.42 min, m/z 762.5 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000106_0001
(S)-(3-(3-fluoro-4-((3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(3-(metilcarbamoil)bencil)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 165C)
El Intermedio 165C se preparó a partir del Intermedio 165B y metilamina utilizando un método similar al que se usó en la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 4): Rt = 1.37 min, m/z 775.5 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000106_0002
(S)-3-((4-(2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)propanoil)piperazin-1-il)metil)-N-metilbenzamida (Ejemplo 165)
El Ejemplo 165 se preparó a partir del Intermedio 165C utilizando un método similar al que se usó en la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 1.93 min, m/z 545.2 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) 811.41 (s, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.98 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.41 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=2.1, 12.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.16 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=6.6, 6.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 3H), 2.84-2.76 (m, 4H), 2.67 (dd, J=7.4, 13.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.06 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 1.70 (s, 2H).
Ejemplo 166
El siguiente ejemplo se preparó utilizando un método similar del Ejemplo 165 reemplazando en la Etapa A el aldehido con el indicado en la tabla siguiente.
Figure imgf000107_0003
Ejemplo 167
Etapa A
Figure imgf000107_0001
(S)-(1 -(4-benzoilpiperazin-1 -il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1-((2-(trimetilsMil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 167A)
El Intermedio 167A se preparó a partir del Intermedio 152B y ácido benzoico utilizando condiciones similares a las utilizadas en la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.81 min, m/z 732.3 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000107_0002
(S)-2-amino-1-(4-benzoilpiperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona (Ejemplo 167)
El Ejemplo 167 se preparó a partir del Intermedio 167A usando un método similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 2): Rt = 3.51 min, m/z 502.0 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 811.40 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.35 (d, J=11.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.13 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.94-3.94 (m, 1H), 3.71-3.37 (m, 7H), 3.26 - 3.01 (m, 1H), 2.84 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.75 (s, 2H).
Ejemplo 168 a 177
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 167 reemplazando en la Etapa A el correspondiente ácido carboxílico con los indicados en la siguiente tabla.
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0003
Ejemplo 178
Etapa A
Figure imgf000110_0001
3-((3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-Butilo (Intermedio 178A)
El Ejemplo 113 (45 mg, 0.139 mmol), ácido 1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico racémico (33 mg, 0.153 mmol) y DIPEA (72 |jl, 0.419 mmol) se disolvieron en una mezcla de Dm F (2 ml) y DCM (5 ml). Se añadió HATU (63 mg, 0.166 mmol) y la reacción se agitó a TA durante la noche. La evaporación dio un residuo que se usó sin purificación adicional (82 mg).
LCMS (Método 6): Rt = 1.08 y 1.09 min, m/z 522.3 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000110_0002
N-(3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il)pirrolidin-3-carboxamida (Ejemplo 178)
Se disolvió el intermedio 178A (72 mg, bruto) en DCM (3 ml) y se añadió TFA (1 ml). La reacción se agitó a TA durante la noche y luego se evaporaron los volátiles. El residuo se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX-2 de 2 g que se había acondicionado con metanol. Después de lavar con metanol, el producto se eluyó con amoniaco 2 M en metanol. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por HPLC eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10-98% en agua (se añadió ácido fórmico al 0.1%). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanquecino (24 mg).
LCMS (Método 3): Rt = 1.93 min, m/z 422.3 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 811.72 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.36 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.74 (dd, J=6.5, 10.5 Hz, 1H), 1.97-1.73 (m, 2H).
Ejemplo 179 a 180
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 178 reemplazando el material de partida apropiado como se indica en la tabla siguiente
Preparación de Intermedios 179Aa 180A
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar al Ejemplo 1 reemplazando en la Etapa 1 el intermedio 1E-a y amina con los correspondientes materiales de partida indicados en la tabla siguiente.
Figure imgf000111_0001
Preparación de ejemplos
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 178 reemplazando en la Etapa A el material de partida indicado en la tabla siguiente.
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000112_0003
Ejemplo 181
Etapa A
Figure imgf000112_0001
2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(4-((1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 181A)
El Intermedio 181A se preparó a partir del Intermedio 131A-a y (tert-butoxicarbonil)tirosinato de metilo utilizando un método similar al que se usó en la Etapa D del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.69 min, m/z 566.2 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000112_0002
2-amino-3-(4-((1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 181B)
Se disolvió el intermedio 181A (2.31 g, 4.09 mmol) en DCM (10 ml) y se añadió TFA (2 ml). La reacción se agitó a TA durante 6 h y luego se evaporaron los volátiles. El residuo se sometió a cromatografía en un cartucho de Si de 24 g eluyendo con metanol al 0-10% en DCM para dar el producto como un sólido de color beige (2.03 g).
LCMS (Método 6): Rt = 1.07 min, m/z 466.2 [M+H]
Etapa C
Figure imgf000113_0001
2-(cidohexanocarboxamido)-3-(4-((1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 181C) El intermedio 181B (250 mg, 0.538 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y se añadieron DIPEA (140 pl, 0.806 mmol) y cloruro de ciclohexanocarbonilo (87 pl, 0.646 mmol). La reacción se agitó a TA durante 18 h y luego se diluyó con DCM (20 ml). La solución se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto se obtuvo como un sólido (290 mg).
LCMS (Método 5): Rt = 1.64 min, m/z 576.3 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000113_0002
Ácido 2-(ciclohexanocarboxamido)-3-(4-((1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoico (Intermedio 181D)
Se disolvió el intermedio 181C(290 mg, 0.504 mmol) en metanol (5 ml) y se añadió una solución de hidróxido de litio hidratado (32 mg, 0.762 mmol) en agua (1 ml). La reacción se agitó a TA durante la noche. El metanol se evaporó y la fase acuosa se ajustó a pH 5 mediante la adición de HCl 1N. El producto se extrajo en DCM (10 ml) y la solución se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar el producto deseado como un sólido (248 mg).
LCMS (Método 5): Rt = 1.56 min, m/z 562.2 [M+H]+
Etapa E
Figure imgf000113_0003
N-(1-((2-(Dimetilamino)etil)amino)-1-oxo-3-(4-((1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-2-il)ciclohexanocarboxamida (Intermedio 181E)
El Intermedio 181E se preparó a partir del Intermedio 181D y N, N-dimetiletano-1,2-diamina utilizando un método similar al que se usó en la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.19 min, m/z 632.4 [M+H]+
Etapa F
Figure imgf000114_0001
N-(3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-1-oxopropan-2-il)ciclohexanocarboxamida (Ejemplo 181)
Se disolvió el intermedio 181E (153 mg, 0.267 mmol) en metanol (5 ml) y se añadió una solución de hidróxido de litio hidratado (22 mg, 0.533 mmol) en agua (1.5 ml). La reacción se agitó a TA durante 1 hora y luego se añadió THF (3 ml). Se continuó agitando a 50 °C durante 2 h. Los disolventes se evaporaron y la mezcla cruda se purificó mediante HPLC eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10-98% en agua (se añadió NH4OH al 0.1%). El Ejemplo 181 se obtuvo como un sólido blanco (30 mg).
LCMS (Método 1): Rt = 2.49 min, m/z 478.3 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 11.71 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=5.4, 5.4 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.34 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.01 (dd, J=4.7, 13.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=10.1, 13.6 Hz, 1H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.14-2.13 (m, 6 H), 1.70-1.54 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 1H), 1.29-1.11 (m, 6 H).
Ejemplo 182
Etapa A
Figure imgf000114_0002
2-(dimetilamino)-3-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 182A)
El intermedio 181B (475 mg, 1.022 mmol) se disolvió en IMS (10 ml) y la solución se añadió a un matraz que contenía paladio sobre carbono al 10% (50 mg). Se añadió paraformaldehído acuoso (37%, 0.61 ml, 8.18 mmol) y el recipiente se evacuó y se volvió a llenar con hidrógeno. La reacción se agitó a TA bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y el disolvente se evaporó para dar el producto deseado que se usó sin purificación adicional (603 mg crudos).
LCMS (Método 6 ): Rt = 1.13 min, m/z 494.2 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000114_0003
Ácido 3-(4-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-(dimetilamino)propanoico (Intermedio 182B)
Se disolvió el intermedio 182A (504 mg, 1.02 mmol) en metanol (10 ml) y se añadió una solución de hidróxido de litio hidratado (86 mg, 2.04 mmol) en agua (2 ml). La reacción se agitó a 50 °C durante 4 h y luego a TA durante la noche. Los disolventes se evaporaron al vacío y el producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS (Método 6): Rt = 0.59 min, m/z 326.2 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000115_0001
-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-il)oxi)fenil)-2-(dimetilairiino)-N-(tetramdro-2H-piran-4-il)propanaiTiida (Ejemplo 182) El Ejemplo 182 se preparó a partir del Intermedio 182B y tetrahidro-2H-piran-4-amina utilizando un método similar al que se usó en la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 1.95 min, m/z 409.3 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 811.71 (s, 1H), 8.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.35 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 3H), 3.30­ 3.24 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.96 (dd, J=9.6, 13.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=5.0, 13.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.50-1.18 (m, 3H).
Ejemplo 183
El siguiente ejemplo se preparó de manera similar al Ejemplo 182 reemplazando en la Etapa C la amina indicada en la tabla siguiente.
Figure imgf000115_0003
Ejemplo 184
Etapa A
Figure imgf000115_0002
(S)-2-amino-3-(4-((3-metil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 184A)
El Intermedio 184A se preparó a partir del Intermedio 131E-c utilizando un método similar al que se usó en la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 8): Rt = 1.18min, m/z 480.2 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000116_0001
(S)-2-(dimetilamino)-3-(4-((3-metil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 184B) El Intermedio 184B se preparó a partir del Intermedio 184A utilizando un método similar al que se usó para el Intermedio 182A.
LCMS (Método 6): Rt = 1.17min, m/z 508.4 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000116_0002
Ácido (S)-2-(Dimetilamino)-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoico (Intermedio 184C)
El Intermedio 184C se preparó a partir del Intermedio 184B utilizando un método similar al que se usó para el Intermedio 182B.
LCMS (Método 6): Rt = 0.71 min, m/z 340.3 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000116_0003
(S)-N-ciclohexil-2-(dimetilamino)-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida (Ejemplo 184)
El Ejemplo 184 se preparó a partir del Intermedio 184C y ciclohexanamina utilizando un método similar al que se usó para el acoplamiento de amidas en la etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 2.59 min, m/z 421.3 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 511.35 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.19 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.94 (dd, J=9.6, 13.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=5.1, 13.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.71-1.46 (m, 5H), 1.29-0.93 (m, 5H).
(ee % = 75%)
Ejemplo 185
Etapa A
Figure imgf000117_0001
2-((cidohexilmetil)amino)-3-(4-((1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 185A) Se disolvieron el intermedio 181B (250 mg, 0.538 mmol) y ciclohexanocarbaldehído (72 \ mu l, 0.589 mmol) en DCM (5 ml) y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (228 mg, 1.08 mmol). La reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto se utilizó en la siguiente reacción sin purificación (255 mg).
LCMS (Método 5): Rt = 1.26 min, m/z 562.3 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000117_0002
Ácido 2-((ciclohexilmetil)amino)-3-(4-((1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoico (Intermedio 185B) El Intermedio 185B se preparó a partir del intermedio 185A utilizando un procedimiento similar al que se usó en la Etapa E del Ejemplo 1.
LCMS (Método 5): Rt = 1.31 min, m/z 548.2 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000117_0003
2-((ciclohexilmetil)amino)-N-metil-3-(4-((1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida (Intermedio 185C) El Intermedio 185C se preparó a partir del intermedio 185B y metilamina (2M in THF) utilizando un procedimiento similar al que se usó para la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.19min, m/z 561.3 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000118_0001
3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-((ciclohexilmetil)amino)-N-metilpropanamida (Ejemplo 185)
El Ejemplo 185 se preparó a partir del intermedio 185C utilizando un procedimiento similar al que se usó para la Etapa B del Ejemplo 182.
LCMS (Método 1): Rt = 2.43 min, m/z 407.3 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 811.71 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.32 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.37 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.84 (dd, J=6.0, 13.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=7.9, 13.4 Hz, 1H), 2.57 (d, J=4.7 Hz, 3H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.68­ 1.56 (m, 6H), 1.32-1.20 (m, 1H), 1.19-1.05 (m, 3H), 0.84-0.73 (m, 2H).
Ejemplo 186
Etapa A
Figure imgf000118_0002
(S)-(1-(ciclohexilamino)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 186A) El Intermedio 186A se preparó a partir de ácido (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)propanoico y ciclohexanamina utilizando un procedimiento similar al de la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.35 min, m/z 403.3 [M+Na]+
Etapa B
Figure imgf000118_0003
(S)-(1-(ciclohexilamino)-3-(3-fluoro-4-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-butilo (Intermedio 186B)
El Intermedio 186B se preparó a partir del Intermedio 186Ay el Intermedio 1C-c utilizando un método similar al que se usó para la Etapa D del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.84 min, m/z 627.4 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000119_0001
(S)-(3-(4-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1-(cidohexilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-butilo (Intermedio 186C)
El intermedio 186B (580 mg, 0.927 mmol) se disolvió en acetonitrilo (15 ml) y la solución se agitó a 0 °C. Se añadió NBS (173 mg, 0.972 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min a 0 °C. Se continuó agitando a TA durante 1 hora y luego se añadió tiosulfato de sodio 1 M (15 ml). El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía en un cartucho de Si de 12 g eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en ciclohexano. El producto puro se obtuvo como un sólido color crema (351 mg).
LCMS (Método 6): Rt = 1.91 min, m/z 705.3/707.3 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000119_0002
(S)-2-amino-3-(4-((3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-cvclohexil)propanamida (Ejemplo 186) El Ejemplo 186 se preparó a partir del Intermedio 186C utilizando un procedimiento similar al utilizado para la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 3.08 min, m/z 475.1/477.1 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 812.16 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.27-6.24 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.88 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=7.4, 13.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.69-1.49 (m, 5H), 1.32-1.02 (m, 5H).
Ejemplo 187
Etapa A
Figure imgf000119_0003
(S)-(1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-butilo (Intermedio 187A) El Intermedio 187A se preparó a partir de N-Boc-3-fluoro-L-tirosina y 1-bencilpiperazina utilizando un método similar al que se usó para la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 0.94 min, m/z 458.3 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000120_0001
(S)-(1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-butilo (Intermedio 187B)
El Intermedio 187B se preparó a partir del Intermedio 187A y el Intermedio 1C-c utilizando un procedimiento similar al utilizado para la Etapa D del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.42 min, m/z 704.4 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000120_0002
(S)-(1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-butilo (Intermedio 187C)
El Intermedio 187C se preparó a partir del Intermedio 187B usando un procedimiento similar al que se usó para el Intermedio 186C.
LCMS (Método 6): Rt = 1.49 min, m/z 782.3/784.3 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000120_0003
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)propan-1-ona (Ejemplo 187)
El Ejemplo 187 se sintetizó a partir del Intermedio 187C utilizando un procedimiento similar al utilizado para la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 2.42 min, m/z 552.2 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) 812.17 (s, 1H), 8.09 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 6H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.27-6.25 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.55-3.38 (m, 5H), 2.80 (dd, J=6.4, 13.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=7.3, 13.3 Hz, 1H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.78-1.78 (m, 2H).
Ejemplo 188
Etapa A
Figure imgf000121_0001
(S)-3-(4-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pin'olo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-((tertbutoxicarbonil)amino)propanoato de metilo (Intermedio 188A)
El Intermedio 188A se preparó a partir del Intermedio 1D-e utilizando un procedimiento similar al de Intermedio 186C. LCMS (Método 6): Rt = 1.88 min, m/z 620.2/622.2 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000121_0002
Ácido (S)-3-(4-((3-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-((tertbutoxicarbonil)amino)propanoico (Intermedio 188B)
El Intermedio 188B se preparó a partir del Intermedio 188A utilizando un procedimiento similar al de la Etapa E del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.79 min, m/z 606.2/608.2 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000121_0003
(S)-(3-(4-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(ciclohexilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-butilo (Intermedio 188C)
El Intermedio 188C se preparó a partir del Intermedio 188B y ciclohexanamina utilizando un procedimiento similar al que se usó para la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.91 min, m/z 687.3/689.3 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000121_0004
(S)-2-amino-3-(4-((3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-ciclohexilpropanamida (Ejemplo 188)
El Ejemplo 188 se preparó a partir del Intermedio 188C utilizando un procedimiento similar al utilizado para la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 3.01 min, m/z 457.1/459.1 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 812.11 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.10­ 7.07 (m, 2H), 6.29 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.87 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=7.4, 13.3 Hz, 1H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 4H), 1.29-1.16 (m, 3H), 1.16-1.02 (m, 3H).
Ejemplo 189
Etapa A
Figure imgf000122_0001
(S)-(3-(4-((3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-oxo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)propan-2-il)carbamato de tert-butilo (Intermedio 189A)
El Intermedio 189A se preparó a partir del Intermedio 188B y tetrahidro-2H-piran-4-amina utilizando un procedimiento similar al que se usó para la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 8): Rt = 1.76 min, m/z 689.3/691.3 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000122_0002
(S)-2-amino-3-(4-((3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida (Ejemplo 189)
El Ejemplo 189 se preparó a partir del Intermedio 189A utilizando un procedimiento similar al que se usó para la desprotección de la etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 2.49 min, m/z 459.1/461.1
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 812.12 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.30 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.83-3.70 (m, 3H), 3.40-3.34 (m, 3H), 2.87 (dd, J=5.9, 13.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=7.4, 13.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 2H).
Ejemplo 190
Figure imgf000122_0003
(S)-2-amino-N-ciclohexil-3-(4-((3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida (Ejemplo 190)
El Ejemplo 190 se preparó de manera similar al Ejemplo 186 sustituyendo NBS con NIS en la Etapa C.
LCMS (Método 1): Rt = 3.03 min, m/z 505.1 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8 12.13 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.29 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.87 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.5, 13.2 Hz, 1H), 1.72-1.52 (m, 6H), 1.30-1.02 (m, 6H).
Ejemplo 191
Figure imgf000123_0001
(S)-2-amino-3-(4-((3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-ciclohexilpropanamida (Ejemplo 191)
El Ejemplo 191 se preparó de manera similar al Ejemplo 186 sustituyendo en la Etapa C NBS con NCS.
LCMS (Método 1): Rt = 2.96 min, m/z 413.2 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 812.03 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.87 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=7.4, 13.3 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.70-1.52 (m, 5H), 1.29-1.05 (m, 6H).
Ejemplo 192
Etapa A
Figure imgf000123_0002
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(4-((3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (intermedio 192A)
El Intermedio 192A se preparó a partir del Intermedio 1D-e de manera similar al Intermedio 186C usando NIS en lugar de NBS.
LCMS (Método 4): Rt = 1.91 min, m/z 668.0 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000123_0003
Ácido (S)-2-((tert-Butoxicarbonil)amino)-3-(4-((3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoico (Intermedio 192B)
El Intermedio 192B se preparó a partir del Intermedio 192Ade manera similar a la Etapa E del Ejemplo 1.
LCMS (Método 4): Rt = 1.83 min, m/z 654.0 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000124_0001
(S)-(1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 192C)
El Intermedio 192C se preparó a partir del Intermedio 192B y 1-bencilpiperazina utilizando las mismas condiciones que las utilizadas para la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 4): Rt = 2.64 min, m/z 812.1 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000124_0002
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-(piridin-4-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona (Ejemplo 192)
Intermedio 192C (200 mg, 0.247 mmol), ácido piridin-4-borónico (61 mg, 0.496 mmol), PdCh(dppf)2.CH2Cl2 (10 mg, 0.012 mmol) y carbonato de potasio (75 mg, 0.543 mmol) en una mezcla de DME (3 ml) y agua (1 ml) se burbujeó con argón durante 5 min. La mezcla se agitó a 90 °C durante 18 h y luego se dejó enfriar hasta TA. La mezcla se aplicó a un cartucho SCX-2 de 5 g que luego se lavó abundantemente con DCM y metanol. El producto se eluyó con amoniaco 2 M en metanol y la evaporación dio un residuo que se recogió en DCM (5 ml). Se añadió TFA (2 ml) y la solución se agitó a TA durante la noche. Después de eliminar los componentes volátiles al vacío, el producto se purificó por HPLC eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10-98% en agua (NH4OH al 0.1% añadido). El compuesto deseado se obtuvo como un sólido blanco (53 mg).
LCMS (Método 1): Rt = 1.69 min, m/z 533.1 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 812.25 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 2H), 8.11 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 6H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.34 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.43­ 3.38 (m, 5H), 2.77 (dd, J=6.7, 13.1 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.35-2.17 (m, 3H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.71 (s, 1H). (ee % n.d.)
Ejemplo 193 a 202
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar como el Ejemplo 192, reemplazando en la Etapa D el ácido borónico o éster de boronato indicado en la tabla siguiente.
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0002
Ejemplo 203
Figure imgf000127_0001
(S)-2-amino-N-cidohexil-3-(4-((3-cidopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida (Ejemplo 203)
El Ejemplo 203 se preparó a partir del Intermedio 188C y ácido ciclopropilborónico usando un método similar a la etapa D del Ejemplo 192.
LCMS (Método 1): Rt = 2.75 min, m/z 419.3 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 811.37 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.85 (dd, J=5.9, 13.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.5, 13.1 Hz, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 5H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.28-1.01 (m, 6H), 0.77-0.71 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H).
ee % = 82%
Ejemplo 204
Etapa A
Figure imgf000128_0001
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (intermedio 204A)
El Intermedio 204A se preparó a partir del Intermedio IC-c y el Intermedio 1A-a usando un método similar al de la Etapa D del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 1.99 min, m/z 560.3 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000128_0002
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-((3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-propanoato de metilo (Intermedio 204B)
El Intermedio 204B se preparó a partir del Intermedio 204A utilizando un procedimiento similar al usado para el Intermedio 186C sustituyendo NBS con NIS.
LCMS (Método 4): Rt = 2.09 min, m/z 686.3 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000128_0003
Ácido (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-((3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoico (Intermedio 204C)
El Intermedio 204C se preparó a partir del Intermedio 204B utilizando el mismo método que el utilizado en la Etapa E del Ejemplo 1.
LCMS (Método 9): Rt = 2.70 min, m/z 672.1 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000128_0004
(S)-(3-(3-fluoro-4-((3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-butilo (Intermedio 204D)
El Intermedio 204D se preparó a partir del Intermedio 204C y 1-metilpiperidin-4-amina utilizando un procedimiento similar al que se usó en la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 4): Rt = 1.51 min, m/z 768.3 [M+H]+
Etapa E
Figure imgf000129_0001
(S)-(3-(3-fluoro-4-((3-fenil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 204E)
Una mezcla de Intermedio 204D (500 mg, 0.651 mmol), 4.4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioxaborolano (266 mg, 1.30 mmol), Pd2Cl2(dppf).CH2Cl2 (27 mg, 0.033 mmol), carbonato de potasio (198 mg, 1.43 mmol), DME (4 ml) y agua (0.4 ml) se calentaron a 95 °C durante 19 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite®. La solución se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (10 ml) y se secó (Na2SO4). La evaporación dio un producto crudo que se sometió a cromatografía en un cartucho de Si (24 g) eluyendo con 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano y luego 0-10% de metanol en DCM. El producto puro se obtuvo como una espuma incolora (180 mg).
LCMS (Método 4): Rt = 1.35 min, m/z 718.5 [M+H]+
Etapa F
Figure imgf000129_0002
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida (Ejemplo 204)
El Ejemplo 204 se preparó a partir del Intermedio 204E utilizando un método similar al que se usó para la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 2.21 min, m/z 488.2 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 12.04 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.36-7.18 (m, 5H), 7.07 (dd, J=1.3, 8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.37 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=6.1, 13.2 Hz, 1H), 2.73-2.54 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.42-1.24 (m, 2H).
Ejemplo 205
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del Intermedio 204D y el éster de boronato proporcionado itilizando un procedimiento similar al usado para el Ejemplo 204, reemplazando el éster de boronato proporcionado en Etapa E.
Figure imgf000130_0003
Ejemplo 206
Etapa A
Figure imgf000130_0001
4-Bromo-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Intermedio 206A)
Se disolvió 4-bromo-7-azaindol (2.5 g, 12.69 mmol) en DMF (20 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo bajo una corriente de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 635 mg, 15.88 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Luego se añadió bromuro de 4-metoxibencilo (2.81 g, 13.96 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 2 h. Después de ese tiempo, la mezcla se inactivó mediante la adición cuidadosa de agua (30 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El producto crudo se sometió a cromatografía en un cartucho de Si de 80 g eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en ciclohexano. El producto puro se obtuvo como un sólido color crema (3.62 g).
LCMS (Método 4): Rt = 1.61 min, m/z 316.9/318.9 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000130_0002
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(4-((1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 206B)
El Intermedio 206B se preparó a partir del Intermedio 206A y 1B-c de acuerdo con el procedimiento utilizado en la Etapa D del Ejemplo 1.
LCMS (Método 4): Rt = 1.65 min, m/z 532.1 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000131_0001
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(4-((3-yodo-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (intermedio 206C)
El Intermedio 206C se preparó a partir del Intermedio 206B y NIS usando un procedimiento similar al Intermedio 186C reemplazando NBS con NIS.
LCMS (Método 4): Rt = 1.75 min, m/z 658.0 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000131_0002
Ácido (S)-2-((tert-Butoxicarbonil)amino)-3-(4-((3-yodo-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoico (Intermedio 206D)
El Intermedio 206D se preparó a partir del Intermedio 206C utilizando un procedimiento similar al que se usó para la Etapa E del Ejemplo 1.
LCMS (Método 4): Rt = 1.68 min, m/z 644.0 [M+H]+
Etapa E
Figure imgf000131_0003
(S)-(3-(4-((3-yodo-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-oxo-1-((2-(piridin-4-il)etil)amino)propan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 206E)
El Intermedio 206E se preparó a partir del Intermedio 206D y 2-(piridin-4-il)etan-1-amina utilizando un procedimiento similar al que se usó para la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 4): Rt = 1.27 min, m/z 748.0 [M+H]+
Etapa F
Figure imgf000132_0001
(S)-2-amino-3-(4-((3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(2-(piridin-4-il)etil)propanamida (Ejemplo 206)
Una mezcla de Intermedio 206E (170 mg, 0.228 mmol), ácido (4-((tert-butildimetilsilil)oxi)fenil)borónico (115 mg, 0.456 mmol), Pd2Ch(dppf).CH2Cl2 (9 mg, mmol), carbonato de potasio (69 mg, mmol), DME (3 ml) y agua (1 ml) se calentó a 90 °C durante 19 h. La evaporación dio un producto crudo que se sometió a cromatografía en un cartucho de Si (24 g) eluyendo con metanol al 0-10% en DCM. El producto se disolvió en TFA (2 ml) y se agitó a 90 °C durante 18 h. Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (34 mg, 0.288 mmol) y se continuó calentando a 65 °C durante 3 h. Se dejó enfriar la reacción y se vertió en un cartucho SCX-2 (5 g). Después de lavar con DCM y metanol, el producto se eluyó con amoniaco metanólico 2M. La evaporación dio un producto crudo que se purificó por HPLC eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10-98% en agua (NH4OH al 0.1% añadido) para dar un sólido blanco (7 mg).
LCMS (Método 1): Rt = 1.74 min, m/z 494.1 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 511.82 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.71-6.68 (m, 2H), 6.25 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.39-3.27 (m, 3H), 2.88 (dd, J=5.1, 13.3 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.60 (q, J=7.4 Hz, 1H), 1.69 (s, 2H). ee % (n.d.)
Ejemplo 207
Etapa A
Figure imgf000132_0002
4-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (Intermedio 207A)
El Intermedio 207A se preparó a partir de 3-formil-4-bromo-7-azaindol utilizando un procedimiento similar al que se usó para la preparación del Intermedio 1C-a.
LCMS (Método 4): Rt = 1.91 min, m/z 355.1/357.1 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000132_0003
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-((3-formil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 207B)
El Intermedio 207B se preparó a partir del Intermedio 207Ay el Intermedio 1B-a de acuerdo con el procedimiento en la Etapa D del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6 ): Rt = 1.76 min, m/z 588.4 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000133_0001
Ácido (S)-2-((tert-Butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-((3-formil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoico (Intermedio 207C)
El Intermedio 207C se preparó a partir del Intermedio 207B usando un procedimiento similar en la Etapa E del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6 ): Rt = 1.69 min, m/z 574.3 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000133_0002
Ácido (S)-2-((tert-Butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-((3-(hidroximetil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoico (Intermedio 207D)
Se disolvió el intermedio 207C(386 mg, 0.674 mmol) en una mezcla de DCM (10 ml) y metanol (1 ml) y se añadió borohidruro de sodio (26 mg, 0.684 mmol). La reacción se agitó a TA durante la noche. Se añadió una porción adicional de borohidruro de sodio (52 mg, 1.37 mmol) y se continuó agitando durante 2 h. la mezcla de reacción se lavó con agua (10 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto se obtuvo como un sólido color crema (346 mg).
LCMS (Método 6 ): Rt = 1.59 min, m/z 576.3 [M+H]+
Etapa E
Figure imgf000133_0003
(S)-(1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-(hidroximetil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 207E)
El Intermedio 207E se preparó a partir del Intermedio 207D y 1-bencilpiperazina utilizando un procedimiento similar al que se usó para la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6 ): Rt = 1.30 min, m/z 734.5 [M+H]+
Etapa F
Figure imgf000134_0001
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona (Ejemplo 207)
El Ejemplo 207 se preparó a partir del Intermedio 207E utilizando un procedimiento similar al que se usó para la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 2): Rt = 3.23 min, m/z 504.4 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8 11.55 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 9H), 7.11 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.79-4.76 (m, 3H), 3.94 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 5H), 2.80 (dd, J=6.3, 13.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.4, 13.1 Hz, 1H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.72-1.71 (m, 2H).
Ejemplo 208 a 215
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al ejemplo 207 reemplazando 1-bencilpiperazina en la Etapa E con la amina mostrada a continuación.
Figure imgf000134_0002
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0002
Ejemplo 213 (Método alternativo)
Etapa A
Figure imgf000136_0001
(4-Bromo-1-((2-(trimetilsilildetoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanol (Intermedio 213A)
El Intermedio 213A se preparó a partir del Intermedio 207A utilizando un procedimiento similar al que se usó para la preparación del Intermedio 207D.
LCMS (Método 4): Rt = 1.58 min, m/z 357.1/359.1 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000137_0001
4-Bromo-3-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Intermedio 213B) El intermedio 213A (204 mg, 0.57 mmol) en DCM (6.5 ml) se trató con imidazol (78 mg, 1.14 mmol). Se añadió cloruro de tert-butildimetilsililo (102 mg, 0.68 mmol) y la reacción se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y la capa de DCM se separó. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (10 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía en un cartucho de Si de 25 g eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en ciclohexano para dar el producto deseado como un aceite incoloro (240 mg).
LCMS (Método 4): Rt = 2.19min, m/z 471.2/473.2 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000137_0002
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(4-((3-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)propanoato de metilo (Intermedio 213C)
El Intermedio 213C se preparó a partir del Intermedio 213B y el Intermedio 1B-a de acuerdo con el procedimiento en la Etapa D del Ejemplo 1.
LCMS (Método 4): Rt = 4.55 min, m/z 704.5 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000137_0003
Ácido (S)-2-((tert-Butoxicarbonil)amino)-3-(4-((3-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)propanoico (Intermedio 213D)
El Intermedio 213D se preparó a partir del Intermedio 213C utilizando un procedimiento en la Etapa E del Ejemplo 1. LCMS (Método 4): Rt = 4.39 min, m/z 690 [M+H]+
Etapa E
Figure imgf000138_0001
(S)-(3-(4-((3-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1-oxo-1-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)propan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 213E)
El Intermedio 213E se preparó a partir del Intermedio 213D y 1-(piridin-2-ilmetil)piperazina utilizando un procedimiento similar al que se usó para la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 4): Rt = 3.33 min, m/z 849.5 [M+H]+
Etapa F
Figure imgf000138_0002
(S)-2-Amino-3-(3-fluoro-4-((3-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)propan-1-ona (Ejemplo 213)
El Ejemplo 213 se preparó a partir del Intermedio 213E utilizando un procedimiento similar al que se usó para la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 1.57 min, m/z 505.2 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8 11.56-11.56 (m, 1H), 8.49 (dd, J=0.9, 4.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 4H), 7.11 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.19-6.17 (m, 1H), 4.82-4.74 (m, 3H), 3.94 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.54-3.37 (m, 4H), 2.80 (dd, J=6.4, 13.2 Hz, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.42­ 2.23 (m, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 2H).
Ejemplo 216
Etapa A
Figure imgf000138_0003
2-(4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)acetato de metilo (Intermedio 216A)
El Intermedio 216A se preparó a partir de 2-(4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)acetato de metilo utilizando un método similar al que se usó para el Intermedio 1C-a.
LCMS (Método 4): Rt = 1.70 min, m/z 399.1/401.1 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000139_0001
2-(4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etan-1-ol(Intermedio 216B)
El Intermedio 216B se preparó a partir del Intermedio 216A utilizando un método similar al utilizado en la preparación del Intermedio 207D.
LCMS (Método 4): Rt = 1.64 min, m/z 371.0/373.0 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000139_0002
4-Bromo-3-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Intermedio 216C) El Intermedio 216C se preparó a partir del Intermedio 216B utilizando un método similar al utilizado en la preparación del Intermedio 213B.
LCMS (Método 4): Rt = 2.27 min, m/z 485.0/487.0 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000139_0003
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(4-((3-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 216D)
El Intermedio 216D se preparó a partir del Intermedio 216C y el Intermedio 1B-c usando un procedimiento similar al de la Etapa D del Ejemplo 1.
LCMS (Método 4): Rt = 2.11 min, m/z 700.5 [M+H]+
Etapa E
Figure imgf000139_0004
Ácido (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(4-((3-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoico (Intermedio 216E)
El Intermedio 216E se preparó a partir del Intermedio 216D utilizando un procedimiento análogo al que se usó en la Etapa E del Ejemplo 1.
LCMS (Método 4): Rt = 2.08 min, m/z 686.5 [M+H]+
Etapa F
Figure imgf000140_0001
(S)-(1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-(2-hidroxietil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 216F)
El Intermedio 216F se preparó a partir del Intermedio 216E y 1-bencilpiperazina usando un método similar al de la Etapa D del Ejemplo 1.
LCMS (Método 4): Rt = 2.29 min, m/z 730.7 [M+H]+
Etapa G
Figure imgf000140_0002
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-(2-hidroxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona (Ejemplo 216)
El Ejemplo 216 se sintetizó a partir del Intermedio 216F como se describe para la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 1.71 min, m/z 500.2 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 11.42 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 7H), 7.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.21 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=6.8 , 6.8 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 6 H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.78 (dd, J=6.8 , 13.1 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=6.6 , 12.7 Hz, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.77 (s, 2H).
Ejemplo 217
Etapa A
Figure imgf000140_0003
(S)-(1-(ciclohexilamino)-1-oxo-3-(4-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 217A)
El Intermedio 217A se preparó a partir del Intermedio 1E-e y ciclohexanamina utilizando el mismo procedimiento que para la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 5): Rt = 1.91 min, m/z 609.4 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000141_0001
(S)-(1-(cidohexilamino)-3-(4-((3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 217B)
El Intermedio 217B se preparó a partir del Intermedio 217A utilizando el mismo procedimiento que para el Intermedio 186C sustituyendo Nb S con NIS.
LCMS (Método 4): Rt = 2.27 min, m/z 735.4 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000141_0002
(S)-(3-(4-((3-(3-((tert-butildimetilsilil)oxi)prop-1-in-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(ciclohexilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 217C)
El Intermedio 217B (390 mg, 0.531 mmol), tert-butildimetil(prop-2-in-1-iloxi)silano (181 mg, 1.06 mmol), PdCh(dppf)2. CH2Cl2 (22 mg, 0.027 mmol), yoduro de cobre (I) (10 mg, 0.053 mmol) y trimetilamina (739 ml, 5.32 mmol) en THF (10 ml) se sellaron en un tubo de reacción y el recipiente se purgó con argón durante 5 minutos. La mezcla se calentó a 90°C durante la noche y luego se dejó enfriar hasta TA. La mezcla se concentró al vacío y se sometió a cromatografía en un cartucho de Si de 24 g eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en ciclohexano. El producto se obtuvo como un sólido color crema (410 mg).
LCMS (Método 6 ): Rt = 2.18 min, m/z 777.6 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000141_0003
(S)-2-amino-N-ciclohexil-3-(4-((3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil]propanamida (Ejemplo 217)
El Ejemplo 217 se preparó a partir del Intermedio 217C utilizando un procedimiento similar al que se usó para la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 2): Rt = 3.25 min, m/z 433.1 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8 d 12.09 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.32 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.36 (dd, J=5.8, 7.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J=5.7, 13.3 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.8, 13.2 Hz, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.72- 1.48 (m, 4H), 1.29 - 1.05 (m, 6 H).
Ejemplo 218
Etapa A
Figure imgf000142_0001
(S)-(3-(4-((3-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-oxo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)propan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 218A)
Intermedio 189A (122 mg, 0.177 mmol), cianuro de zinC(13 mg, 0.111 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.009 mmol), 1,1'-ferrocenodiilbis(difenilfosfina) (12 mg, 0.022 mmol), y agua (5 gotas) en DMF (3 ml) se calentó a 125 °C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar y luego se sometió a partición entre acetato de etilo (10 ml) y salmuera (8 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto crudo (160 mg) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS (Método 8 ): Rt = 1.65 min, m/z 636.4 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000142_0002
(S)-2-amino-3-(4-((3-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida (Ejemplo 218)
El Ejemplo 218 se preparó a partir del Intermedio 218A utilizando un procedimiento similar al de la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 2.26 min, m/z 406.2 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 3H), 3.41-3.36 (m, 3H), 2.89 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=7.6, 13.2 Hz, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.43-1.27 (m, 2H).
Ejemplo 219 a 222
Los siguientes ejemplos se prepararon en síntesis en dos etapas de una manera similar al Ejemplo 218 a partir de los materiales de partida mostrados.
Figure imgf000143_0001
Ejemplos 223 a 224
Preparación de Intermedios 223A a 224B
Los siguientes intermedios se prepararon a partir del Intermedio 204C y la amina se indicó de una manera similar a la informada para la Etapa F del Ejemplo 1.
Figure imgf000144_0002
Preparación de Ejemplo
Los siguientes ejemplos se prepararon en síntesis en dos etapas de una manera similar al Ejemplo 218 a partir de los materiales de partida mostrados.
Figure imgf000144_0001
Ejemplo 225
Etapa A
4-Bromo-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Intermedio 225A)
El Intermedio 225Ase preparó de manera similar al intermedio 131A-a a partir de 4-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. LCMS (Método 7): Rt = 3.82 min, m/z 351.9/353.9 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000145_0001
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(4-((7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (Intermedio 225B)
El Intermedio 225B se preparó a partir del Intermedio 225A y 1B-c utilizando un método similar al que se usó en la Etapa D del Ejemplo 1.
LCMS (Método 5): Rt = 1.73 min, m/z 567.3 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000145_0002
Ácido (S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-{4-[7-(toluene-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi]fenil}propiónico (Intermedio 225C)
Se disolvió el intermedio 225B (406 mg, 1.02 mmol) en metanol y se añadió una solución de hidróxido de litio 2M. La reacción se agitó a TA durante la noche. El metanol se evaporó al vacío y la solución acuosa resultante se acidificó a pH 5 mediante la adición de HCl 1 N. El producto se extrajo en DCM (3 x 8 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El producto se obtuvo en forma de un sólido color crema (299 mg).
LCMS (Método 5): Rt = 1.29 min, m/z 399.2 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000145_0003
(S)-(3-(4-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-1-(ciclohexilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 225D)
El Intermedio 225D se preparó a partir del Intermedio 225C y ciclohexanamina usando un procedimiento similar a la etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6 ): Rt = 1.43 min, m/z 480.4 [M+H]+
Etapa E
Figure imgf000146_0001
(S)-3-(4-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-cidohexilpropanamida (Ejemplo 225)
El Ejemplo 225 se preparó a partir del Intermedio 225D usando un procedimiento similar al de la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 2.82 min, m/z 380.2 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8 12.19 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.90 (dd, J=5.5, 13.3 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=7.8, 13.3 Hz, 1H), 1.72-1.62 (m, 5H), 1.54 (dd, J=3.6, 8.9 Hz, 1H), 1.29-1.05 (m, 6 H). Ejemplo 226
El siguiente ejemplo se preparó de forma similar del Ejemplo 225, reemplazando la amina en la Etapa D con la indicada en la tabla.
Figure imgf000146_0003
Ejemplo 227
Etapa A
Figure imgf000146_0002
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(5-hidroxipiridin-2-il)propanoato de metilo (Intermedio 227A)
El Intermedio 227A se preparó a partir de clorhidrato de (S)-2-amino-3-(5-hidroxipiridin-2-il)propanoato de metilo usando un método similar al de la Etapa B del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6): Rt = 0.86 min, m/z 297.1 [M+H]+
Etapa B
Figure imgf000147_0001
6-Cloro-4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Intermedio 227B)
El Intermedio 227B se preparó a partir de 6-cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina usando un método similar al de la Etapa C del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6 ): Rt = 4.71 min
1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Etapa C
Figure imgf000147_0002
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(5-((6-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)propanoato de metilo (Intermedio 227C)
El intermedio 227B (302 mg, 0.924 mmol), el intermedio 227A (273 mg, 0.922 mmol) y el carbonato de potasio (382 mg, 2.77 mmol) se calentaron a 120 °C en DMSO (5 ml) durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y luego se vertió en agua (15 ml). El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El producto puro se obtuvo mediante cromatografía en un cartucho de Si (24 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-40% en ciclohexano. El producto fue un sólido de color crema (320 mg).
LCMS (Método 6 ): Rt = 1.85 min, m/z 577.3 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000147_0003
(S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(5-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)propanoato de metilo (Intermedio 227D)
Se agitó una solución del Intermedio 227C (320 mg, 0.556 mmol) y trimetilamina (93 pl, 0.663 mmol) en IMS (20 ml) sobre paladio al 10% sobre carbono (32 mg) bajo una manta de gas hidrógeno. Después de 18 ha TA, la mezcla se filtró a través de Celite® y el disolvente se evaporó para dar el producto deseado en forma de un sólido de color crema (309 mg).
LCMS (Método 4): Rt = 1.96 min, m/z 543.3 [M+H]+
Etapa E
Figure imgf000148_0001
Ácido (S)-2-((tert-Butoxicarbonil)amino)-3-(5-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)propanoico (Intermedio 227E)
El Intermedio 227E se preparó a partir del Intermedio 227D de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6 ): Rt = 1.65 min, m/z 529.3 [M+H]+
Etapa F
Figure imgf000148_0002
(S)-(1-(ciclohexilamino)-1-oxo-3-(5-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)propan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Intermedio 227F)
El Intermedio 227F se preparó a partir del Intermedio 227E y ciclohexanamina utilizando un método análogo al de la Etapa F del Ejemplo 1.
LCMS (Método 6 ): Rt = 1.79 min, m/z 610.4 [M+H]+
Etapa G
Figure imgf000148_0003
(S)-3-(5-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-2-amino-N-ciclohexilpropanamida (Ejemplo 227)
El Ejemplo 227 se preparó a partir del Intermedio 227F utilizando un método análogo al utilizado para la Etapa G del Ejemplo 1.
LCMS (Método 1): Rt = 2.36 min, m/z 380.2 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) 811.80 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.9, 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.05 (dd, J=5.3, 13.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=8.2, 13.4 Hz, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.58­ 1.49 (m, 1H), 1.28-1.06 (m, 6 H).
Ejemplo 228
El siguiente ejemplo se preparó de forma similar del Ejemplo 227, reemplazando en la Etapa F la amina indicada en la tabla.
Figure imgf000149_0003
Ejemplo 229
Etapa A
Figure imgf000149_0001
(R)-(1-(cidohexilamino)-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-butilo (Ejemplo 229A)
Ácido (R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)propanoico (500 mg, 1.58 mmol) y ciclohexanamina (172 mg, 1.74 mmol), DIPEA (822 pl, 4.74 mmol) y HATU (719 mg, 1.90 mmol) se agitaron a TA en una mezcla de DMF (2 ml) y DCM (10 ml). Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se sometió a partición entre DCM (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (15 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en un cartucho de Si (40 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano para dar una espuma de color crema (468 mg).
LCMS (Método 6 ): Rt = 1.40 min, m/z 397.1 [M-H]-Etapa B
Figure imgf000149_0002
(R)-(3-(4-((6-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3,5-difluorofenil)-1-(ciclohexilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Ejemplo 229B)
El Intermedio 229B se preparó a partir del Intermedio 229A y el Intermedio 227B utilizando un procedimiento similar al usado para el Intermedio 227C.
LCMS (Método 6 ): Rt = 1.97 min, m/z 679.3 [M+H]+
Etapa C
Figure imgf000150_0001
(R)-(1 -(ciclohexilamino)-3-(3,5-difluoro-4-((1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1 -oxopropan-2-il)carbamato de tert-Butilo (Ejemplo 229C)
El Intermedio 229C se preparó a partir del Intermedio 229B utilizando un método análogo al utilizado para el Intermedio 227D.
LCMS (Método 6 ): Rt = 1.87 min, m/z 645.4 [M+H]+
Etapa D
Figure imgf000150_0002
(R)-3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3,5-difluorofenil)-2-amino-N-ciclohexilpropanamida (Ejemplo 229)
Se disolvió el intermedio 229C (216 mg, 0.336 mmol) en DCM (5 ml) y se añadió TFA (1 ml). Después de agitar a TA durante 1 h, se evaporaron los volátiles y el residuo se disolvió en metanol (10 ml). Se añadió hidróxido de litio 2 M (2 ml) y la reacción se agitó a TA durante 18 h. Se evaporó el metanol y se extrajo la mezcla acuosa con DCM (12 ml). La orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto se purificó por HPLC eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10-98% en agua (ácido fórmico al 0.1% añadido) para dar un sólido blanco (67 mg).
LCMS (Método 1): Rt = 2.86 min, m/z 415.2 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 11.85 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2.5, 3.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.36 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=1.9, 3.4 Hz, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.47 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=6.1, 13.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=7.5, 13.3 Hz, 1H), 1.73-1.49 (m, 6H), 1.32-1.03 (m, 6 H).
Los siguientes ejemplos racémicos se resolvieron usando las condiciones que se dan a continuación para dar los enantiómeros puros.
Figure imgf000150_0003
Figure imgf000151_0001
Actividad farmacológica de los compuestos de la invención.
Descripción del ensayo de actividad inhibidora in vitro
La efectividad de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad de la Rho quinasa se puede determinar en un ensayo de 10 j l que contiene Tris 40 mM pH 7.5, MgCh 20 mM 0.1 mg/ml de BSA, DTT 50 jM y sustrato peptídico 2.5 jM (proteína básica de mielina) usando un kit ADP-Glo (Promega). Los compuestos se disolvieron en DMSO de tal manera que la concentración final de DMSO fuera del 1% en el ensayo. Todas las reacciones/incubaciones se realizan a 25 °C. El compuesto (2 j l ) y la Rho quinasa bien sea 1 o 2 (4 j l ) se mezclaron y se incubaron durante 30 minutos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de ATP (4 j l ) de tal manera que la concentración final de ATP en el ensayo fuera 10 jM . Después de 1 hora de incubación, se añadieron 10 j l de reactivo ADP-Glo y después de 45 minutos adicionales de incubación se añadieron 20 j l de regulador de detección de quinasa y la mezcla se incubó durante 30 minutos adicionales. La señal luminiscente se midió en un luminómetro. Los controles consistieron en pocillos de ensayo que no contenían compuesto con fondo determinado usando pocillos de ensayo sin enzima añadida. Los compuestos se probaron en formato de dosis-respuesta y se calculó la inhibición de la actividad quinasa a cada concentración de compuesto. Para determinar la IC50 (concentración de compuesto requerida para inhibir el 50% de la actividad enzimática), los datos se ajustaron a una gráfica de % de inhibición versus la concentración de compuesto Log-iü usando un ajuste sigmoidal con una pendiente variable y fijando el máximo al 100% y el mínimo a 0%. Para determinar los valores de Ki se utilizó la ecuación de Cheng-Prusoff (Ki = IC50/(1 [S]/Km).
Los compuestos de acuerdo con la invención mostraron valores de Ki inferiores a 5 jM y para la mayoría de los compuestos de la invención Ki es incluso inferior a 500 nM.
Los resultados para los compuestos individuales se proporcionan a continuación en la Tabla 1 y se expresan como rango de actividad.
Tabla 1
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
Figure imgf000155_0002
Figure imgf000155_0001
en donde los compuestos se clasifican en términos de potencia con respecto a su actividad inhibidora en isoformas ROCK-I y ROCK-II de acuerdo con el siguiente criterio de clasificación:
H—h+ : Ki < 3 nM
: Ki en el rango de 3-30 nM
: Ki > 30 nM

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000156_0001
en la que
X1, y X2 son en cada presencia independientemente un grupo CH o un átomo de nitrógeno. p es cero o un entero de 1 a 3
cada R, cuando está presente, es un halógeno;
R0 y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
-H,
halógeno,
-NR7R8,
-CN,
alquilo (C-i-Ca),
haloalquilo (CrCa),
hidroxialquilo (C-rCa),
aminoalquilo (C1-Ca),
alcoxi (CrCa)-alquilo (C1-Ca),
cicloalquilo (C3-C10),
alquenilo (C2-Ca),
cicloalquenilo (C5-C7),
alquinilo (C2-Ca),
hidroxialquinilo (C2-Ca),
arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-Ca)
cada uno de los cuales arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-Ca)
siendo a su vez sustituidos opcional e independientemente con uno o más grupos seleccionados de halógeno,
-OH,
-CN,
-NR7R8,
-CH2NR7R8,
alquilo (Ci-Ca),
haloalquilo (Ci-Ca),
hidroxialquilo (Ci-Ca),
alquenilo (C2-Ca),
alquinilo (C2-Ca),
hidroxialquinilo (C2-Ca);
R2 y R3, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en
-H,
alquilo (Ci-Ca),
haloalquilo (Ci-Ca),
hidroxialquilo (Ci-Ca),
aminoalquilo (Ci-Ca),
alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca),
cicloalquilo (C3-Cio),
heterocicloalquilo (C3-C8),
arilo,
heteroarilo,
arilalquilo (Ci-Ca),
heteroaril alquilo (Ci-Ca),
cicloalquilo (C3-C8) alquilo (Ci-Ca),
heterocicloalquilo (C3-C8)-alquilo (Ci-Ca),
cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -OH, alquilo (Ci-C8), haloalquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Cio), arilo, arilalquilo (Ci-Ca), carbamoilo, aminoalquilo (Ci-Ca), hidroxialquilo (Ci-Ca); o
R2 y R3, alternativamente, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, para formar un radical heterocíclico saturado o parcialmente saturado mono o bicíclico, preferiblemente un radical monocíclico de 4 a a miembros, al menos un átomo de carbono del anillo adicional en el dicho radical heterocíclico está opcionalmente reemplazado por al menos un heteroátomo adicional seleccionado independientemente de N, S u O y/o puede portar un grupo sustituyente -oxo (=O), incluyendo dicho radical heterocíclico opcionalmente además la disustitución espiro así como sustitución en dos átomos adyacentes o vecinos que forman un anillo adicional cíclico o heterocíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a a miembros;
estando dicho radical heterocíclico opcionalmente a su vez sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en
halógeno,
hidroxilo,
-NR7R8,
-CH2NR7R8,
alquilo (Ci-Ca),
haloalquilo (Ci-Ca),
hidroxialquilo (Ci-Ca),
i57
alquenilo (C2-Ca),
alquinilo (C2-Ca),
hidroxialquinilo (C2-Ca),
alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca),
alcanoilo (Ci-Ca),
carbamoilo,
cicloalquilo (C3-Ca)-carbonilo,
heterocicloalquilo (C3-Ca)-carbonilo,
arilalquilo (Ci-Ca),
aril alcanoilo
arilsulfonilo,
heteroaril alquilo (Ci-Ca),
heteroaril-carbonilo,
heteroariloxilo,
cicloalquilo (C3-Ca),
cicloalquilo (C3-C8) alquilo (Ci-Ca)
heterocicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca),
arilo y heteroarilo
cada uno de dicho cicloalquilo, arilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo (Ci-C8), alcoxi (Ci-Cio), alquiltio (Ci-Ca), aminoalquilo (Ci-Ca), aminoalcoxilo (Ci-Ca), carbamoilo, alquilo (Ci-Ca)-sulfonilo; R4 y R5 se seleccionan en cada presencia independientemente en el grupo que consiste en
H,
alquilo (Ci-Ca),
haloalquilo (Ci-Ca),
hidroxialquilo (Ci-Ca),
aminoalquilo (Ci-Ca),
alcoxi (Ci-Ca),
alcoxi (Ci-Ca)-alquilo (Ci-Ca),
cicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca),
heterocicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca),
cicloalquilo (C3-Ca)-carbonilo,
heterocicloalquilo (C3-Ca)-carbonilo,
arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-Ca);
en donde cualquiera de dichos cicloalquilo (C3-Ca), arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-Ca) a su vez está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
halógeno,
-OH,
i58
alquilo (Ci-Ca);
R6 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo (Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca);
R7 y R8 se seleccionan en cada aparición independientemente en el grupo
H,
alquilo (Ci-Ca),
haloalquilo (Ci-Ca),
hidroxialquilo (Ci-Ca),
aminoalquilo (Ci-Ca),
alcoxi (Ci-Ca),
alcoxi (Ci-Ca)-alquilo (Ci-Ca),
heterocicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca),
arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-Ca);
en donde cualquiera de dichos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-Ca) a su vez está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
halógeno,
-OH,
alquilo (Ci-Ca); o
R7 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un radical heterocíclico de 4 a a miembros, en el que al menos un átomo de carbono del anillo adicional en el dicho radical heterocíclico puede ser reemplazado por al menos un grupo seleccionado de N, S u O; dicho radical heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo seleccionado de
H,
-CN,
halógeno,
-oxo,
-NR7R8
alquilo (Ci-Ca),
haloalquilo (Ci-Ca),
hidroxialquilo (Ci-Ca),
aminoalquilo (Ci-Ca),
alcoxilo (Ci-Ca),
alcoxi (Ci-Ca)-alquilo (Ci-Ca),
alcanoilo;
o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación i en el que cada uno de Xi y X2 es un grupo CH, siendo todas las demás variables como se definen en la reivindicación i;
o sal y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación i.
i59
en el que R2 y R3, se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un radical heterocíclico saturado monocíclico, el cual es un anillo de piperazina;
representado por la fórmula Ib:
Figure imgf000160_0001
en la que Rg se selecciona del grupo que consiste en
alquilo (Ci-Ca),
alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca),
alcanoilo (Ci-Ca),
carbamoilo,
cicloalquilo (C3-Ca)-carbonilo,
heterocicloalquilo (C3-Ca)-carbonilo,
arilalquilo (Ci-Ca),
aril alcanoilo
arilsulfonilo,
heteroaril alquilo (Ci-Ca),
heteroaril-carbonilo,
heteroariloxilo,
cicloalquilo (C3-Ca),
cicloalquilo (C3-C8) alquilo (Ci-Ca),
heterocicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca),
arilo y heteroarilo
cada uno de dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos por uno o más halógeno, alquilo (Ci-C8), alcoxi (Ci-Cio), alquiltio (Ci-Ca), aminoalquilo (Ci-Ca), aminoalcoxilo (Ci-Ca), carbamoilo, alquilo (Ci-Ca)-sulfonilo;
y en la que dicho anillo de piperazina está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes R i0 seleccionados en el grupo que consiste en alquilo (Ci-Ca), hidroxialquilo (Ci-Ca), y arilo;
todas las demás variables son como se definen en la reivindicación i,
o sal y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación i en el que
Xi, y X2 son ambos un grupo CH;
p es cero o un entero de i a 3;
cada R, cuando está presente, es un halógeno;
iao
Ro es -H, y
Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en
-CN,
alquilo (C1-Ca),
hidroxialquilo (Ci-Ca),
R2 es -H,
y R3 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C10),
heterocicloalquilo (C3-C8),
heteroaril alquilo (Ci-Ca);
cada uno de dicho heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo está además opcionalmente sustituido por uno o más alquilo (C1-C8) o hidroxialquilo (Ci-Ca);
R4 y R5 son ambos H,
Ra es -H;
o sal y solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que
Xi, y X2 son en cada presencia independientemente un grupo CH o un átomo de nitrógeno,
p es cero o un entero de i a 3;
cada R, cuando está presente, es flúor;
Ro es -H o alquilo (Ci-Ca) el cual es metilo, y Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H,
Halógeno el cual es Bromo, Cloro, Yodo, Fluoro,
-NR7R8,
-CN,
alquilo (Ci-Ca) el cual es metilo,
haloalquilo (Ci-Ca),
hidroxialquilo (Ci-Ca) el cual es hidroximetilo, hidroxietilo,
aminoalquilo (Ci-Ca),
alcoxi (Ci-Ca)-alquilo (Ci-Ca) el cual es metoximetilo,
cicloalquilo (C3-Cio) el cual es ciclopropilo,
alquenilo (C2-Ca),
cicloalquenilo (C5-C7),
alquinilo (C2-Ca),
hidroxialquinilo (C2-Ca) el cual es hidroxipropinilo,
arilo el cual es fenilo, hidroxifenilo,
heteroarilo el cual es isoxazolilo, N-metilimidazolilo, piridinilo, tiazolilo, N-etil pirazolilo, tiofeneil-carbonitrilo, y heterocicloalquilo (C3-Ca) el cual es dihidropirrolilo, dihidrofuranilo,
R2 es -H o alquilo (Ci-Ca) el cual es metilo y R3, se selecciona independientemente del grupo que consiste en
ia i
alquilo (Ci-Ca) el cual es metilo,
haloalquilo (Ci-Ca),
hidroxialquilo (Ci-Ca),
aminoalquilo (Ci-Ca) el cual es dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo,
alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca) el cual es metoxipropilo,
cicloalquilo (C3-Cio) el cual es ciclohexilo, hidroximetilciclohexilo, hidroxietilciclohexilo, ciano-ciclohexilo, 4-aminocarbonil-ciclohexan-4-ilo, 4-dimetilaminometil-ciclohexan-4-ilo,
heterocicloalquilo (C3-C8) el cual es N-metilpiperidinilo, (hidroximetil)-N-metilpiperidinilo, N-bencilpiperidinilo, N-metilazetidin-3-ilo, tetrahidropiranilo, 4-hidroximetil-tetrahidropiran-4-ilo, quinuclidinilo,
arilo el cual es fenilo, trifluorometilfenilo, dihidroindenilo,
heteroarilo el cual estiazolilo, piridinilo, cloropiridinilo, isoquinolinilo,
arilalquilo (Ci-Ca) el cual es bencilo, o-, m-, p-hidroximetilbencilo, fenetilo,
heteroaril alquilo (Ci-Ca) el cual es (piridinil)etilo, (tiofen-il)metilo, (N-fenil-pirazolil)etilo,
cicloalquilo (C3-C8) alquilo (Ci-Ca) el cual es ciclohexilmetilo,
heterocicloalquilo (C3-C8)-alquilo (Ci-Ca) el cual es (piperidin-4-il)metilo, (N-bencilpiperidinil)metilo, (N-metilpiperidin-4-il)metilo, N-metilazetidin-3-il-metilo, morfolinopropilo; o
R2 y R3, alternativamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo monocíclico el cual es piperazin-N-ilo, metilpiperazin-N-ilo, fenil-N-metilpiperazin-N-ilo, N-fenil-piperazin-N-ilo, trimetilpiperazin-N-ilo, 4-bencil-3,5-dimetilpiperazin-N-ilo, (hidroximetil)-N-metilpiperazin-N-ilo, acetil(piperazin-N-il), fenilacetil(piperazin-N-il), benzoil(piperazin-N-il), 4-(((dimetilamino)metil)benzoil)piperazin-i-ilo, ciclopropil(piperazin-N-il), ciclopropilmetil(piperazin-N-il), ciclopropanocarbonil(piperazin-N-il), ciclohexanocarbonil(piperazin-N-il), N-metilpiperidin-4-carbonil(piperazin-N-il), 4-(piridin-3-carbonil)piperazin-N-ilo, 4-(imetil-iH-pirazol-4-carbonil)piperazin-N-ilo, 4-(imetil-iH-imidazol-4-carbonil)piperazin-N-ilo, 4-(iH-tiazol-4-carbonil)piperazin-N-ilo, 4-dimetilaminocarbonil(piperazin-N-il), (fenilsulfonil)piperazin-N-ilo, (piridinil)piperazin-N-ilo, (piridinilmetil)piperazin-N-ilo, (metoxietil)piperazin-N-ilo, (bencil)piperazin-N-ilo, (metoxibencil)piperazin-N-ilo, (3-(dimetilaminopropoxi)bencil)piperazin-N-ilo, (fluorobencil)piperazin-N-ilo, (metilbencil)piperazin-N-ilo, N-(((metilaminocarbonil)fenil)metil)piperazin-N-ilo, N-(((metilaminocarbonil)furanil)metil)piperazin-N-ilo, (fenetil)piperazin-N-ilo, (pirimidinilmetil)piperazin-N-ilo, (2(metiltio)pirimidinilmetil)piperazin-N-ilo, (((metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)piperazin-N-ilo, ((N-metil-imidazol-5-il)metil)piperazin-N-ilo, ((i-metil-iH-imidazol-2-il)metil)piperazin-N-ilo, ((metiltiazolil)metil)piperazin-N-ilo, ((pirazin-2-il)metil)piperazin-N-ilo, ((i-metil-iH-pirazol-4-il)metil)piperazin-N-ilo, benzo [d] [i,3]dioxol-5-ilmetil)piperazin-N-ilo, (quinoxalin-2-ilmetil)piperazin-N-ilo, ((i.2,3-tiadiazol-4-il)metil)piperazin-N-ilo, (piridazin-4-ilmetil)piperazin-N-ilo,
pirrolidin-N-ilo, fenilpirrolidin-N-ilo, (piridinil)pirrolidin-N-ilo,
piperidin-N-ilo, (dimetilamino)piperidin-N-ilo, 4-((dimetilamino)metil)piperidin-N-ilo, bencilpiperidin-N-ilo, bencilhidroxipiperidin-N-ilo, piridinilpiperidin-N-ilo, piridiniloxipiperidin-N-ilo, (fenilsulfonil)piperidin-N-ilo,
4-fenil-5,a-dihidropiridin-i(2H)-ilo,
fenilmorfolin-N-ilo,
3-(dimetilamino)azetidin-N-ilo, 3-(dimetilamino)metil-azetidin-N-ilo,
3-(dimetilamino)pirrolidin-N-ilo, 3-(3-metil-i,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-N-ilo,
3-(dimetilamino)piperidin-N-ilo,
o un grupo bicíclico el cual es 5,a-dihidroimidazo[i,5-a]pirazin-7(8H)-ilo, 3,4-dihidro-2,7-naftiridin-2(iH)-il), iH -pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-ilo, hexahidropirazino[2,i-c][i,4]oxazin-8(iH)-ilo, 3,4-dihidroisoqumolin-2(iH)-ilo, 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.i]heptan-2-ilo, 5-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.i]heptan-2-ilo, 7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-a(5H)-il), 2,a-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilo, a-metil-2,a-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilo, 7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilo, 2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-ilo, 9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo o 5-metil-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo;
R4 se selecciona en el grupo que consiste en H, alquilo (Ci-Ca) el cual es metilo, cicloalquilo (C3-Ca)-(Ci-Ca) el cual es ciclohexilmetilo, y cicloalquilo (C3-Ca)-carbonilo el cual es ciclohexilcarbonilo o (pirrolidin-3-il)carbonilo;
ia2
y R5 se selecciona independientemente en el grupo que consiste en H, alquilo (Ci-Ca) el cual es metilo;
R6 se selecciona del grupo que consiste en -H y alquilo (Ci-Ca) el cual es metilo;
o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que se selecciona de:
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida;
(S)-2-amino-1-(7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-a(5H)-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(a-metil-2,a-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)propan-1-ona;
(2S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1 -(2-fenilmorfolino)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)propan-1-ona;
(2S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-metil-3-fenilpiperazin-1-il)propan-1 -ona; (S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)propan-1 -ona; (2S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(piridin-3-iloxi)piperidin-1-il)propan-1-ona; (S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(piridin-4-il)piperidin-1-il)propan-1-ona; (S)-2-amino-1 -(4-bencilpiperidin-1 -il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona; (S)-2-amino-N-(3-(dimetilamino)propil)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida; (2S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1 -(hexahidropirazino [2,1-c][1,4]oxazin-8(lH)-il)propan-1 -ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)propan-1- ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)propan-1-ona; 2- amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)propan-1-ona; (S)-2-amino-N-ciclohexil-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fenil-5,a-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)propan-1-ona; (S)-4-(2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoil)-N,N-dimetilpiperazme-1-carboxamida;
(S)-2-amino-1-((1S,4S)-5-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)propan-1-ona;
(S)-2-ammo-1-((3S,5R)-4-bencil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1 -((3 aR,6aS)-hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(1-(hidroximetil)cidohexil)propanamida; (S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida;
(S)-2-amino-N-(1-cianocidohexil)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(S)-1-(2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamido)cidohexanocarboxamida; (S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(1-(2-hidroxietil)cidohexil)propanamida; (S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-(hidroximetil)-1-metilpiperidin-4-il)propanamida;
(S)-2-amino-N-(l-((dimetilamino)metil)cidohexil)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-metil-N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)propanamida;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-((1 -metilpiperidin-4-il)metil)propanamida; (S)-2-amino-1-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona; (S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(1-metilazetidin-3-il)propanamida;
(S)-2-amino-1-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida; (S)-2-amino-1-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-((R)-quinudidin-3-il)propanamida;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-((1 -metilazetidin-3 -il)metil)propanamida; (S)-2-amino-1-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1- ona;
(S)-2-amino-1-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1-((R)-3-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
2- amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)propan-1-ona; 2-amino-1-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fenetilpiperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida; (R) -2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida; (S) -2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(2-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)etil)propanamida; 2-ammo-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(2-(piridin-4-il)etil)propanamida;
2-amino-1-(4-(cidopropilmetil)piperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona; 2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona;
2-amino-1-(4-cidopropilpiperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(tiofen-2-ilmetil)propanamida;
2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-(hidroximetil)bencil)propanamida;
2-amino-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona;
2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)propan-1-ona; 2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-il)propan-1-ona;
2-amino-1-(3,4-dihidro-2,7-naftiridin-2(1H)-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona; 2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(3 -metoxipropil)propanamida;
2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(2-(piridin-2-il)etil)propanamida;
2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(piridin-3-il)propanamida;
2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-4-il)oxi)fenil)-N-(piridin-4-il)propanamida;
2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(4-metilbencil)piperazin-1-il)propan-1-ona; 2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(3-metilbencil)piperazin-1-il)propan-1-ona; 2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il)propan-1-ona; 2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(4-metoxibencil)piperazin-1-il)propan-1 -ona; 2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-fenetilpropanamida;
2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(piperidin-1-il)propan-1-ona;
2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(isoquinolin-5 -il)propanamida;
2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(3-morfolinopropil)propanamida;
2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)propan-1-ona;
2-amino-1-(5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
2-amino-N-((1-bencilpiperidin-4-il)metil)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida; 2-amino-N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
Primer diastereoisómero rac eluyente 2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-iTietiMH-pirrolo[2,3-b]pindin-4-N)oxi)fenN)-1-(2-fenilpirrolidin-1-il)propan-1-ona;
Segundo diastereoisómero rac eluyente 2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-iTietiMH-pirrolo[2,3-b]pindin-4-N)oxi)fenN)-1-(2-fenilpirrolidin-1-il)propan-1 -ona;
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1 -ona;
(S)-2-amino-N-(3-metoxipropil)-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(S)-2-amino-1 -(4-bencilpiperazin-1 -il)-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1 -ona; (S)-2-amino-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(2-(piridin-4-il)etil)propanamida;
(S)-2-amino-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida;
3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(4-(trifluorometil)fenil)propanamida;
(S)-3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(cidohexilmetil)-N-metilpropanamida;
(S)-3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-bencil-N-metilpropanamida;
(S)-3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(6-doropiridin-3-il)propanamida;
(S)-3-(4-((IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)propanamida;
(R) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)propanamida;
(S) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-bencilpropanamida;
(R) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-bencilpropanamida;
(S) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida;
(R) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida;
(S) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridm-4-il)oxi)fenil)-2-ammo-N-cidohexil-N-metilpropanamida;
(R) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-cidohexil-N-metilpropanamida;
(S) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida;
(R) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida;
(S) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(tiazol-2-il)propanamida;
(R) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(tiazol-2-il)propanamida;
(S) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridn-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(cidohexilmetil)propanamida;
(R) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(cidohexilmetil)propanamida;
(S) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-ammo-N-fenilpropanamida;
(R) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-fenilpropanamida;
(S) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-cidohexilpropanamida;
(R) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-cidohexilpropanamida;
3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N,N-dimetilpropanamida;
(S) -2-amino-1 -(4-bencilpiperazin-1 -il)-3-(4-((3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona; (S)-2-amino-N-(3-(dimetilamino)propil)-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)propanamida; (S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida; (S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona; (S)-2-amino-1-(4-cidopropilpiperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona; (S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)propan-1- ona;
2- amino-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-1-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(piridin-4-il)piperidin-1-il)propan-1 -ona; (S)-2-amino-1-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida; (S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(piridin-3-iloxi)piperidin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)propan-1 -ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-N-(2-(piridin-4-il)etil)propanamida;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-1-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-4-(4-(2-amino-3-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)-2-fluorofenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-cidohexil-2-(metilamino)propanamida;
2- amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
1-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-N-cidohexil-N-metil-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(S)-2-amino-N-bencil-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(R) -2-amino-N-bencil-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(S) -2-amino-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-fenilpropanamida;
(R) -2-amino-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-fenilpropanamida;
(S) -2-amino-N-(cidohexilmetil)-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(R) -2-amino-N-(cidohexilmetil)-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(S) -2-amino-N-cidohexil-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(R)-2-amino-N-cidohexil-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(R)-3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(cidohexilmetil)-N-metilpropanamida;
(R) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-bencil-N-metilpropanamida;
(S) -2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-fenilpropanamida;
(S)-3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-2-amino-N-cidohexilpropanamida;
(S)-3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-2-amino-N-fenilpropanamida;
(R)-2-amino-N-cidohexil-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(R) -2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-fenilpropanamida;
3- (4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-cidohexil-2-metilpropanamida;
3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-2-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida;
(S) -2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1 -(piperazin-1 -il)propan-1 -ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(piridazin-4-ilmetil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-((2-(metiltio)pirimidin-4-il)metil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(pirazin-2-ilmetil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(quinoxalin-2-ilmetil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1-(4-(4-(3-(dimetilamino)propoxi)bencil)piperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1 -(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)propan-1 -ona;
(S)-1-(4-((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)piperazin-l-il)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-3-((4-(2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoil)piperazin-1-il)metil)-N-metilbenzamida;
(S)-5-((4-(2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanoil)piperazin-1-il)metil)-N-metilfuran-2-carboxamida;
(S)-2-amino-1-(4-benzoylpiperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona; (S)-2-amino-1-(4-(cidohexanocarbonil)piperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(2-fenilacetil)piperazin-1-il)propan-1-ona; (S)-2-amino-1-(4-(cidopropanocarbonil)piperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan- 1 -ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-carbonil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1-(4-(4-((dimetilamino)metil)benzoil)piperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-ammino-1-(4-(3-((dimetilamino)metil)benzoil)piperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-nicotinoylpiperazin-1-il)propan-1-ona; (S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-carbonil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(tiazol-2-carbonil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
N-(3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il)pirrolidin-3-carboxamida;
N-(3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-oxo-1-(fenilamino)propan-2-il)pirrolidin-3-carboxamida;
N-(3-(4-((1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1 -(ddohexNamino)-l - oxopropan-2-il)pirrolidin-3-carboxamida; N-(3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-1-oxopropan-2-il)ciclohexanocarboxamida;
3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-(dimetilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida;
3-(4-((IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-cidohexil-2-(dimetilamino)propanamida;
(S)-N-cidohexil-2-(dimetilamino)-3-(4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-((cidohexilmetil)amino)-N-metilpropanamida;
(S)-2-amino-3-(4-((3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-cidohexilpropanamida;
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)propan-1-ona; (S)-2-amino-3-(4-((3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-cidohexilpropanamida;
(S)-2-ammo-3-(4-((3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-4-il)oxi)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida;
(S)-2-amino-N-cidohexil-3-(4-((3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(S)-2-amino-3-(4-((3-doro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-cidohexilpropanamida;
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1 -il)-3-(4-((3-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-(H-pirazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1 -(4-bencilpiperazin-1 -il)-3-(4-((3-(piridin-3-il)-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-5-(4-(4-(2-amino-3-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)fenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)tiofen-2-carbonitrilo; (S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-(tiazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-(isoxazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1 -ona; (S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-(2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-N-ciclohexil-3-(4-((3-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-(tiazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)propanamida; (S)-2-amino-3-(4-((3-(4-hidroxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(2-(piridin-4-il)etil)propanamida;
(S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-(H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1 -ona;
(S)-2-amino-N-ciclohexil-3-(3-fluoro-4-((3-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)propanamida; (S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-N-(3-(dimetilamino)propil)-3-(3-fluoro-4-((3-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-(metoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida;
(S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-(metoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona; (S)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-((3-(2-hidroxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S)-2-amino-N-cidohexil-3-(4-((3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propanamida;
(S)-2-amino-3-(4-((3-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida;
(S)-2-amino-3-(4-((3-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-cidohexilpropanamida;
(S)-4-(4-(2-amino-3-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b ]piridin-3-carbonitrilo;
(S)-2-amino-3-(4-((3-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-cidohexilpropanamida;
(S)-2-amino-3-(4-((3-ciano-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida;
4-(4-((S)-2-amino-3-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)-3-oxopropil)-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo;
(S)-4-(4-(2-ammo-3-oxo-3-(4-(piridm-2-ilmetil)piperazm-1-il)propil)-2-fluorofenoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo;
(S)-3-(4-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-cidohexilpropanamida;
(S)-3-(4-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)propan-1-ona;
(S)-3-(5-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-2-amino-N-cidohexilpropanamida;
(S)-3-(5-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-2-amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)propan-1-ona;
(R) -3-(4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)-3,5-difluorofenil)-2-amino-N-ciclohexilpropanamida;
2- amino-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)propan-1-ona;
(S) -2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-1-(3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-1-il)propan-1-ona;
3- (4-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-2-amino-N-(4-(trifluorometil)fenil)propanamida;
2-amino-3-(3-fluoro-4-((3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(2-(piridin-4-il)etil)propanamida;
o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, bien sea solo o en combinación con otro uno o más ingredientes activos, mezclado con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 adecuada para ser administrada por inhalación, tal como polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propelente o formulaciones inhalables sin propelente.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como un medicamento.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedad pulmonar seleccionada del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica COPD, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), hipertensión pulmonar (PH) y específicamente Hipertensión Arterial Pulmonar (PAH).
11. Una combinación de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 con uno o más ingredientes activos seleccionados de las clases que consisten en nitratos orgánicos y donantes de NO; NO inhalado; estimulador de guanilato ciclasa soluble (sGC); análogo de prostaciclina PGI2 y agonista de receptores de prostaciclina; compuestos que inhiben la degradación de guanosín monofosfato cíclico (cGMP) y/o adenosín monofosfato cíclico (cAMP); inhibidores de elastasa neutrofílica humana; compuestos que inhiben la cascada de transducción de señales; sustancias activas para disminuir la presión arterial; inhibidor de endopeptidasa neutra; agentes osmóticos; bloqueadores de ENaC; antiinflamatorios que incluyen corticosteroides y antagonistas de los receptores de quimiocinas; broncodilatadores; medicamentos antihistamínicos; fármacos antitusivos; antibióticos y sustancia farmacológica DNasa y agentes de escisión selectiva; agentes que inhiben la fosforilación de ALK5 y/o ALK4 de Smad2 y Smad3; inhibidores de triptófano hidroilasa 1 (TPH1) e inhibidores de múltiples quinasas.
12. Dispositivo que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que puede ser un inhalador de polvo seco de dosis única o múltiple, un inhalador de dosis medida y un nebulizador de niebla suave.
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