CN106083994B - 取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其应用 - Google Patents

取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其应用，如通式I所示、药学可接受的酸式盐，其中R1如说明书定义。此外，本发明还公开了该化合物的合成方法、药物组合物以及它们在制备预防或治疗细菌感染药物中的应用。与现有技术相比，本发明的新型的取代的噁唑烷酮水溶性衍生物具有显著的抗细菌感染活性、生物利用度高、非常好的水溶性(易于注射给药)、方便的制剂制备，疗效更稳定、临床使用无配伍禁忌而更安全等特点。

Description

取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其应用
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，涉及一种噁唑烷酮衍生物，具体涉及一种取代的噁唑烷酮水溶性衍生或其药学可接受的酸式盐，它们的制备方法、药物组合物以及它们在制备用于预防或治疗细菌感染药物中的用途。
背景技术
专利CN 200480037612.2中公开了新型恶唑烷酮衍生物类抗菌剂，另外美国FDA已经批准了泰地唑利磷酸酯(tedizolid phosphate)用于治疗细菌(包括革兰氏阳性菌如葡萄球菌、肠道球菌和链球菌，厌氧微生物如类菌体和梭菌体以及耐酸微生物如结核分支菌、鸟分支菌在内的人和动物病原体)感染，泰地唑利磷酸酯是泰地唑利(tedizolid)的磷酸酯前药，泰地唑利磷酸酯在体内磷酸酶的作用下水解产生泰地唑利发挥作用。
泰地唑利由于化合物的结构特点，其水溶性差，不易制成溶液静脉给药，虽然将泰地唑利制备成磷酸酯可以增加化合物的溶解性，但是泰地唑利磷酸酯由于磷酸根的存在，临床上不能与含二价离子(钙离子、镁离子)的溶液混用，另外口服超过特定剂量的药物可导致体内磷酸酶饱和，生物利用度下降。
人们需要具有增强的溶解性和对治疗细菌感染，包括革兰氏阳性菌如葡萄球菌、肠道球菌和链球菌，厌氧微生物如类菌体和梭菌体以及耐酸微生物如结核分支菌、鸟分支菌在内的人和动物病原体感染具有活性的抗菌剂，同时这类抗菌剂具有有利的物理形态、合适的理化性质以制得给药途径更便捷、疗效更稳定、临床使用无配伍禁忌而更安全的制剂。
发明内容
发明目的：本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新型取代的噁唑烷酮水溶性衍生物，用于制备预防或治疗细菌感染性疾病的药物；这类取代的噁唑烷酮水溶性衍生物具有水溶性好、在体内迅速转变为活性成分，给药途径更便捷、疗效更稳定、临床使用无配伍禁忌而更安全的特点。
本发明的第二个目的是提供上述取代的噁唑烷酮水溶性衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供包含上述取代的噁唑烷酮水溶性衍生物的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供上述取代的噁唑烷酮水溶性衍生物或药物组合物在制备在预防或治疗宿主，包括温血动物，尤其是人类的细菌感染药物中的用途。
技术方案：本发明所述的式I化合物，或其药学可接受的酸式盐：
其中：R1为二肽酰基或多肽酰基，其中至少一个氨基酸酰基由天然氨基酸形成；所述的化合物选自如下化合物中的一种，或其药学上可接受的酸式盐：
本发明提供的所述的衍生物包括式I化合物的光学异构体。
本发明所述的衍生物包括式I化合物或其药学上可接受的酸式盐，包括但不限于化合物与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸或琥珀酸。
本发明中的“氨基酸酰基”是指氨基酸(NH2-R-C(＝O)-OH)中的羧基缺少-OH所形成的基团(NH2-R-C(＝O)-)。这里所指的氨基酸包括20种天然氨基酸，例如：丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)等，也包括各种非天然氨基酸。
第二方面，本发明提供了上述取代的噁唑烷酮水溶性衍生物式I化合物或其药学上可接受酸式盐的制备方法，包括下列步骤：
参考专利申请200480037612.2的合成方法，采用相应的起始原料，首先合成式II化合物，式II化合物也可以外购获得。
式II化合物与式III化合物在缩合剂条件下或式II化合物与式IV化合物反应，再脱除氨基保护基得到式I化合物：
其中，R3为苄氧羰基保护氨基末端，并且氨基酸侧链有相应保护基的 侧链的相应保护基可以是三苯甲基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基等，当制备反应以式III化合物为合成原料时，缩合剂可以为羰基二咪唑(CDI)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，反应中可以加入相应的催化剂如N,N-二甲氨基吡啶及缚酸剂，Cbz基团为保护氨基的苄氧羰基保护基。
作为一种优选的实施方案，本发明提供了上述取代的取代的噁唑烷酮水溶性衍生物式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括将式II化合物或其盐溶于有机溶剂中，冷却下分批加入碱，然后与式IV化合物反应，再用催化氢化脱除Cbz保护基，得到式I化合物；或者将式III化合物与缩合剂反应，再与式II化合物或其盐的有机溶剂反应，加入碱，再用催化氢化脱除Cbz保护基，得到式I化合物，如果有必要可以通过常规方法例如重结晶、柱层析等进一步纯化。这里，所述的碱可以是无机碱或有机碱，可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、或N,N-二异丙基乙胺等。式I化合物与酸的有机溶剂溶液或水溶液按照比例成盐得到式I化合物的盐。
特别的，对于本发明中氨基酸侧链具有额外易反应官能团的化合物，采用侧链保护的氨基酸作为起始原料，在缩合反应后加入脱保护步骤。
第三方面，本发明还提供了包含治疗有效量的取代的噁唑烷酮水溶性衍生物式I化合物、或其药学上接受的酸式盐的药物组合物，该药物组合物可以还包含可药用载体或稀释剂。该药物组合物还可以与其他活性成分，以形成联合用药的组合物或是具有协同增效的组合物。该药物组合物可通过静脉注射给药、通过注射入组织给药、腹膜内给药、口服给药或鼻腔内给药。该药物组合物可具有选自溶液、分散体、悬浮液、粉末、胶囊、片剂、丸剂、延时释放胶囊、延时释放片剂和延时释放丸剂的形式。该药物组合物的给药剂量为5-5000mg/日。
第四方面，本发明提供了上述取代的噁唑烷酮水溶性衍生物如式I化合物、或其药学上接受的酸式盐用于制备预防或治疗宿主，包括温血动物，尤其是人类的细菌感染药物中；其中，所述细菌选自革兰氏阳性菌如葡萄球菌、肠道球菌或链球菌；厌氧微生物如类菌体或梭菌体；耐酸微生物如结核分支菌或鸟分支菌。
有益效果：与现有技术相比，本发明的新型的取代的噁唑烷酮水溶性衍生物具有显著的抗细菌感染活性、生物利用度高、非常好的水溶性(易于注射给药)、方便的制剂制备，疗效更稳定、临床使用无配伍禁忌而更安全等特点。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明技术方案进行详细说明，对于本领域的普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术，对本发明实施方案进行的改进，仍属于本发明的保护范围内。
实施例中使用的化合物原料的来源是：所有的试剂由试剂公司购买，式II化合物参考中国专利申请200480037612.2的方法采用相应的起始原料合成，式II化合物也可由试剂公司购买。
核磁共振氢谱数据是由Bruker AV-300核磁共振波谱仪采集并处理。
实施例1：MJ20824的合成
(1)中间体M24的合成
将Cbz-Lys(Cbz)-Pro-OH(S24,512mg,1mmol)用3ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，降温至-5℃，搅拌下加入DIC(63.1mg,0.5mmol)，室温下反应30min，继续降温至-5℃，依次加入II(185mg,0.5mmol)的2ml DMF溶液，催化量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温反应4h，反应结束倒入15ml水中，用15ml乙酸乙酯萃取3遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得黄色固体，用硅胶柱层析分离，得到类白色粉末(M24)229mg，收率53％。MS(m/z)：864.3[M+1]+。
(2)MJ20824的合成
将M24(216mg,0.25mmol)用3ml甲醇溶解，加入5％Pd/C 200mg，氢气下反应30min，反应结束后，过滤掉Pd/C，滤液旋干溶剂，用硅胶柱层析分离，得到白色粉末(MJ20824)64mg，收率43.2％。MS(m/z)：596.3[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41-1.95(m,10H),2.16-2.28(m,2H),2.61-2.91(m,2H),3.41-3.53(m,1H),3.69-3.82(m,1H),3.88-3.98(m,1H),4.08-4.21(m,1H),4.23-4.32(m,1H),4.33-4.45(m,1H),4.47-4.55(s,3H),4.95-5.06(m,1H),7.49-7.58(d,1H),7.65-7.74(d,1H),7.75-7.84(m,1H),7.99-8.16(m,3H),8.17-8.27(m,2H),8.28-8.43(m,3H),8.91-8.99(s,1H)。
实施例2：MJ20801的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Gly-Pro-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20801。MS(m/z)：525.2[M+1]+。
实施例3：MJ20802的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ala-Pro-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20802。MS(m/z)：539.2[M+1]+。
实施例4：MJ20803的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Val-Pro-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20803。MS(m/z)：567.2[M+1]+。
实施例5：MJ20804的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Gly-Ala-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20804。MS(m/z)：499.2[M+1]+。
实施例6：MJ20805的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ala-Ala-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20805。MS(m/z)：513.2[M+1]+。
实施例7：MJ20806的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Val-Ala-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20806。MS(m/z)：541.2[M+1]+。
实施例8：MJ20807的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Leu-Ala-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20807。MS(m/z)：555.2[M+1]+。
实施例9：MJ20808的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ile-Ala-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20808。MS(m/z)：555.2[M+1]+。
实施例10：MJ20809的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Phe-Ala-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20809。MS(m/z)：589.2[M+1]+。
实施例11：MJ20810的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Trp(Boc)-Ala-OH和II为起始原料，经缩合、氯化氢脱除叔丁氧羰基保护、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ20810。MS(m/z)：628.2[M+1]+。
实施例12：MJ20811的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Tyr(tBu)-Ala-OH和II为起始原料，经缩合、氯化氢脱除叔丁基保护、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ20811。MS(m/z)：605.2[M+1]+。
实施例13：MJ20812的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Asn-Ala-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20812。MS(m/z)：556.2[M+1]+。
实施例14：MJ20813的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Asp(OBzl)-Ala-OH和II为起始原料，经缩合、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ20813。MS(m/z)：557.2[M+1]+。
实施例15：MJ20814的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Glu(OBzl)-Ala-OH和II为起始原料，经缩合、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ20814。MS(m/z)：571.2[M+1]+。
实施例16：MJ20815的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Gln-Ala-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20815。MS(m/z)：570.2[M+1]+。
实施例17：MJ20816的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Met-Ala-OH和II为起始原料，经缩合、Raney Ni催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ20816。MS(m/z)：573.2[M+1]+。
实施例18：MJ20817的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Lys(Cbz)-Ala-OH和II为起始原料，经缩合、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ20817。MS(m/z)：570.3[M+1]+。
实施例19：MJ20818的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ser(tBu)-Ala-OH和II为起始原料，经缩合、氯化氢脱除叔丁基保护、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ20818。MS(m/z)：529.2[M+1]+。
实施例20：MJ20819的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Thr(tBu)-Ala-OH和II为起始原料，经缩合、氯化氢脱除叔丁基保护、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ20819。MS(m/z)：543.2[M+1]+。
实施例21：MJ20820的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Cys(Trt)-Ala-OH和II为起始原料，经缩合、氯化氢脱除三苯甲基保护、Raney Ni催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ20820。MS(m/z)：545.2[M+1]+。
实施例22：MJ20821的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Pro-Ala-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20821。MS(m/z)：539.2[M+1]+。
实施例23：MJ20822的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-His(Trt)-Ala-OH和II为起始原料，经缩合、氯化氢脱除三苯甲基保护、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ20822。MS(m/z)：579.2[M+1]+。
实施例24：MJ20823的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Arg(Boc)2-Ala-OH和II为起始原料，经缩合、氯化氢脱除叔丁氧羰基保护、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ20823。MS(m/z)：598.3[M+1]+。
实施例25：MJ20825的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ser(tBu)-Pro-OH和II为起始原料，经缩合、氯化氢脱除叔丁基保护、催化氢化脱苄氧羰基保护，最终得到MJ20825。MS(m/z)：555.2[M+1]+。
实施例26：MJ20826的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Ala-Gly-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20826。MS(m/z)：499.2[M+1]+。
实施例27：MJ20827的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Val-Gly-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20827。MS(m/z)：527.2[M+1]+。
实施例28：MJ20828的合成
参考MJ20824的合成，其不同之处在于，选用Cbz-Gly-Gly-OH和II为起始原料，经缩合和脱保护，最终得到MJ20828。MS(m/z)：485.2[M+1]+。
实施例29：式I化合物盐酸盐的制备
将化合物溶解于甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂，滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液，旋去部分溶剂，用乙酸乙酯-石油醚混合溶剂置换，旋蒸3次，固体用乙酸乙酯-石油醚混合溶剂洗3次，得到化合物MJ20801～MJ20828的盐酸盐。
实施例30：化合物溶解性试验
取本品，研磨成细粉，照中国药典2010年版二部凡例溶解度项下操作。将供试品精密称取适量后加入水，于水浴25℃环境放置，每5分钟振摇30秒，观察30分钟内溶解情况，如无目视可见颗粒即视为溶解，溶解实验结果如表1所示；
表1化合物溶解试验结果
样品 溶解度(％)
泰地唑利 <0.008％
MJ20801～MJ20803(盐酸盐) >3.8％
MJ20804～MJ20823(盐酸盐) >3.1％
MJ20824～MJ20825(盐酸盐) >3.3％
MJ20826～MJ20828(盐酸盐) >3.7％
上述结果显示，本发明的化合物(盐酸盐)与泰地唑利比较，水溶性高310倍以上。
泰地唑利是一种低水溶性的白色粉末，而注射给药需要药物具有很好的溶解性，本发明化合物的盐酸盐具有很好的水溶性，为制剂提供便利。
实施例31：式I化合物在人血浆中的生物转化试验
本发明化合物需要在体内转化为式II化合物发挥药物作用，所以体内生物转化的程度直接与药效相关。测试化合物用甲醇溶解，配制成浓度10mg/ml溶液，取3ul，加入至300ul血浆中，37℃温孵2小时，取温孵血浆100ul，加入甲醇900ul，涡旋3min，10000转离心3min，上清液进样20ul用高效液相色谱分析，以面积归一化法，即式II化合物峰面积/(式II化合物峰面积+发明化合物峰面积)，计算转化率。结果如表2所示：
表2化合物人血浆温孵1小时转化率
化合物 MJ20801-20803 MJ20804-20823 MJ20824-20825 MJ20826-20828
转化率 96％ 约65％ 97％ 约58％
实施例32：式I化合物与含二价阳离子溶液的配伍试验
泰地唑利磷酸酯组：精密称取泰地唑利磷酸酯20毫克，置1.5ml塑料离心管，加入0.4毫升纯净水，滴加尽量少氢氧化钠溶液(约14滴；44.41mg氢氧化钠溶解于10ml纯净水中)助溶，完全溶解成泰地唑利磷酸酯储备液。取复方氯化钠注射液(林格氏液)8ml置10ml离心管，滴加2滴泰地唑利磷酸酯储备液，静置观察，后离心。
空白组：用空的1.5ml离心管，加入0.4毫升纯净水，滴加15滴氢氧化钠溶液(44.41mg氢氧化钠溶解于10ml纯净水中)，成空白储备液。取复方氯化钠注射液(林格氏液)8ml置10ml离心管，滴加2滴空白储备液，静置观察，后离心。
试验组：称取化合物MJ20801-MJ20828的盐酸盐30毫克，置1.5ml塑料离心管，用0.4毫升纯净水溶解，完全溶解后，成储备液。取复方氯化钠注射液(林格氏液)8ml置10ml离心管，滴加2滴本储备液，静置观察，后离心。结果见表3：
表3化合物与钙离子配伍试验
化合物 泰地唑利磷酸酯组 空白组 试验组MJ20801-20828
静置现象 白色浑浊 澄清 澄清
离心后现象 底部白色沉淀 无沉淀 无沉淀
磷酸根可以与二价金属离子(如钙离子、镁离子)形成沉淀，所以临床使用的泰地唑利磷酸酯注射剂不能与含有二价金属离子的注射液(林格氏液等)一起使用，本发明化合物不与二价金属离子反应，使用中与林格氏液没有配伍禁忌。
实施例33：采用本发明化合物或其药学可接受的酸式盐作为活性成分配制的药物组合物
所述的药物组合物中包括本发明化合物的盐酸盐、甘露醇和注射用水；具体配方为：称取甘露醇150g，加注射用水4000ml，搅拌，溶解，得3.75％甘露醇溶液。称取本发明化合物的盐酸盐300g，加上述3.75％甘露醇溶液4000ml，搅拌，溶解。0.22μm滤膜过滤，分装至西林瓶中(4ml/瓶)，冷冻干燥，压盖密封，即得。
实施例34：采用本发明化合物进行抗细菌感染的试验
采用微量肉汤稀释法进行试验，将本发明化合物用去离子水溶解制备成1mg/mL左右的溶液，然后移取适量溶液，用去离子水稀释。化合物MIC的测定在96孔细菌培养板上进行，以利奈唑胺溶液做阳性对照，去离子水为空白对照，试验化合物重复1次，于各孔内加入对应的样品溶液和稀释的临床分离耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌悬液(1×107CFU/mL)，盖紧，置160r/min、37℃的摇床中，培养24h后各孔加入20μL噻唑蓝(MTT，4mg/mL)摇匀，无颜色变化，孔中最小的试药浓度为该药对测试菌株的MIC。以此测定本发明化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)临床分离株的最低抑菌浓度。结果如表4所示：
表4本发明化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)临床分离株的最低抑菌浓度
由表4数据可知，采用本发明药物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌进行抑菌试验，在一个较低的浓度条件下即可对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌由较好的抑制作用，因此证明，本发明产品用于抗细菌感染具有较好的效果。
如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。

Claims (4)

1.式I化合物，或其药学可接受的酸式盐：
其中：
R1为二肽酰基或多肽酰基，其中至少一个氨基酸酰基由天然氨基酸形成，所述的化合物选自以下结构的群组：
。
2.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的式I化合物或其药学可接受的酸式盐作为活性成分。
3.权利要求1所述的式I化合物或其药学可接受的酸式盐或如权利要求2 所述的药物组合物在制备预防或治疗温血动物细菌感染的药物方面的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述细菌选自革兰氏阳性菌类、厌氧微生物菌类或耐酸微生物菌类。
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