JP5662940B2

JP5662940B2 - 新規な抗微生物薬

Info

Publication number: JP5662940B2
Application number: JP2011537013A
Authority: JP
Inventors: ラジェッシュジェーン; サンジェイトレハン; ジャガッタランダス; サンディープカンワー; シタラムクマールマガディ; スディールクマールシャルマ
Original assignee: パナセアバイオテックリミテッド
Priority date: 2008-11-20
Filing date: 2009-11-18
Publication date: 2015-02-04
Anticipated expiration: 2029-11-18
Also published as: AR074387A1; KR20110092309A; EP2367820B1; MX2011005365A; AU2009318783A1; CN102224151A; WO2010058423A2; WO2010058423A9; JP2012509313A; CA2743971A1; RU2522582C2; EP2367820A4; US8841306B2; EP2367820A2; US20110245258A1; ZA201103978B; WO2010058423A3; RU2011124795A

Description

本発明は、式Ｉの新規なフェニルオキサゾリジノン化合物、その製薬学的に許容される誘導体、互変異性型、ＲおよびＳ異性体を含めた立体異性体、多形体、プロドラッグ、代謝産物、塩、またはその溶媒和物に係わる。本発明は、式Ｉの新規な化合物もしくはその製薬学的に許容される誘導体、互変異性型、ＲおよびＳ異性体を含めた立体異性体、多形体、プロドラッグ、代謝産物、塩、またはその溶媒和物を合成する方法にも係わる。本発明はまた、式Ｉの新規な化合物を含有する医薬組成物とその使用方法を提供する。本発明の化合物は抗微生物薬として有用であり、スタフィロコックス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、ストレプトコックス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコックス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）属、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）属の多剤耐性種、インフルエンザ菌、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）属種、結核菌などの抗酸性生物、並びにＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属およびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属のリネゾリド耐性種など多くの好気性および／または嫌気性グラム陽性および／またはグラム陰性病原菌に対して有効である。

近年、抗菌薬に対する耐性が危惧されるほどに増大し、現行抗微生物薬の効かない菌株が生じている。特にグラム陽性菌に関しては治療上極度の困難を来している。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、および糖ペプチド耐性黄色ブドウ球菌（ＧＲＳＡ）はもはや科学的興味の対象ではなく、世界中の医師が直面する生命の脅威となっている。これらの「スーパーバグ」はすでに蔓延し、薬物耐性の拡大を防ぐ幾つかの対策に加えて、生命に関わる細菌感染を制御する新規な抗生物質の開発に協調して努力することが求められている。最近の多剤耐性の増大は、上記のような細菌を殺し、あるいはその増殖を阻害する新規な構造の抗生物質群の探求に対する関心を再燃させた。非特許文献１を参照されたい。

オキサゾリジノンは、独得の細菌タンパク質合成阻害機序を有する一群の抗菌薬である。オキサゾリジノンは３０Ｓおよび５０Ｓリボソームを含むリボソーム開始複合体の形成を阻害して、タンパク質合成段階での開始複合体形成を妨げる。その独得の作用機序ゆえに、この化合物は他の臨床上有用な抗生物質には耐性である病原菌に対して有効である。

幾つかの特許文献がオキサゾリジノンを抗微生物薬として開示している。例えば特許文献１〜３８には、抗菌活性を有し、抗微生物薬として有用であるオキサゾリジノン化合物が開示されている。

特許文献３９〜４５などの最近の文献にはフェニルオキサゾリジノン誘導体が抗菌薬として開示されている。特許文献１１および４６〜４８には、複素二環式の置換フェニルオキサゾリジノンが抗菌薬として開示されている。特許文献４９および５０には二環式オキサゾリジノンが抗菌薬として開示されている。特許文献５１にはピリドアリールフェニルオキサゾリジノンが抗菌薬として開示されている。特許文献５２〜５５には、細菌感染の治療に有用なビシクロ［３．１．０］ヘキシル−フェニル−オキサゾリジノン誘導体が開示されている。特許文献５６には抗菌活性を有するジカルボニル化合物が開示されている。最近の中国特許出願である特許文献５７には、抗菌活性を有するグリシニル置換フェニルオキサゾリジノンが開示されている。

国際公開第９３／０９１０３号国際公開第９３／０２３３８４号国際公開第９７／０３０９９５号国際公開第９９／０６４４１７号国際公開第００／２９３９６号国際公開第０１／９４３４２号国際公開第０１／０８１３５０号国際公開第０２／８１４６９号国際公開第０２／８１４７０号国際公開第０２／０２０９５号国際公開第０３／０７２５５３号国際公開第０３／００６４４７号国際公開第０３／０７８７０号国際公開第０３／０８３８９号国際公開第０３／９７０５９号国際公開第０４／０４５６１６号国際公開第０４／０５６８１７号国際公開第０４／０５６８１８号国際公開第０４／１４３９２号国際公開第０４／００９５８７号国際公開第０４／０１８４３９Ａ１号国際公開第０５／０５８８８６号国際公開第０５／０８２８９７号国際公開第０５／１１６０２４号国際公開第０５／１１６０２１号国際公開第０５／０８２９００号国際公開第０５／００３０８７号国際公開第０６／０４３１２１号国際公開第０９／００１１９２号米国特許第６，６８９，７７９号米国特許第５，５６５，５７１号米国特許第５，８０１，２４６号米国特許第５，７５６，７３２号米国特許第５，６５４，４３５号米国特許第５，６５４，４２８号欧州特許出願第１１３００１６号中国特許出願第１５１００３２号中国特許出願第１７４９２５６号国際公開第０７／１１４３２６号米国特許出願公開第０７／０１５５７９８号国際公開第０７／０４０３２６号国際公開第０７／０９５７８４号国際公開第０７／０００４３２号国際公開第０７／００４０３７号国際公開第０７／０９３９０４号国際公開第０６／１０９０５６号国際公開第０６／０３５２８３号国際公開第０３／０６４４１５号国際公開第９６／３５６９１号国際公開第００／０７３３０１号国際公開第０２／０６４５４７号国際公開第０４／０３３４５１号国際公開第０４／０８９９４３号国際公開第０５／００５４２２号国際公開第０５／００５３９９号国際公開第０７／０８２９１０号中国特許出願第１０１４３４５８４号

"ＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃＲｅｓｉｓｔａｎｃｅ，" ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，１０５（２），Ｆｅｂｒｕａｒｙ２００５

公的認可を受けた最初のオキサゾリジノンであるリネゾリド（商品名Ｚｙｖｏｘ^（Ｒ）の下に市販）は、ＭＲＳＡおよびＶＲＥなどの多剤耐性病原菌によるものを含めた重篤なグラム陽性菌感染の治療において重要な臨床的選択肢の一つとなった（国際公開第９５／０７２７２号参照）。オキサゾリジノンは抗生物質としての潜在能力が高く、作用モードが独得であるにも拘わらず、オキサゾリジノンに属する分子でリネゾリド以外に臨床使用可能なものは得られなかった。しかも、抗生物質に対して耐性が現われるのは不可避であり、リネゾリドも例外ではなかった（Ｍｕｔｎｉｃｋ，Ａ．Ｈ．；Ｅｎｎｅ，Ｖ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｎ．，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，３７，７６９−７７４，２００３参照）。また、骨髄抑制を起こすため、リネゾリドは長期治療には好適でない。ただし、リネゾリドを２年より長期にわたり投与されている患者に重篤な副作用が認められない事例も存在はする（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４，１３０９−１３２８，２００４参照）。リネゾリドとその類似体（第１世代オキサゾリジノン）は通常抗微生物スペクトルがグラム陽性病原菌のみに限られている。グラム陰性病原菌に対して活性を有する、より新しい第２世代オキサゾリジノンは、スペクトルが広がり、効力が増したことにより病院内環境を越えて市中感染の治療にまで利用できるようになった。従って、より有効かつ安全な化合物の開発は依然として必要とされている。本発明の化合物は新規であり、そのいずれの形態もこれまで従来技術において報告されたことはない。本発明による式Ｉの新規化合物は改善された効力を有し、細菌感染に対する活性が特に向上しており、バイオアベイラビリティが高く、伴う副作用が少なく、十分に可溶性であり、かつ容易に製剤化可能である。

本発明は、式Ｉ：
の新規なフェニルオキサゾリジノン、その製薬学的に許容される誘導体、互変異性型、ＲおよびＳ異性体を含めた立体異性体、多形体、プロドラッグ、代謝産物、塩、またはその溶媒和物に係わる。

上記式中、「−−」は独立に単結合を表わすか、または結合の不在を表わす。
「−−」が単結合を表わす時「Ａ」は炭素原子であり、「−−」が結合の不在を表わす時「Ａ」はＣＨまたはＮである。
ＹおよびＹ’は同じであるかまたは異なり、かつ独立にＯまたはＳである。

Ｒ^１およびＲ^２は同じであるかまたは異なり、かつ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_２−１２ハロアルキニル、Ｃ_１−１２アルコキシ、Ｃ_１−１２ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＹＲ^５（各メチレン基は１個以上のハロゲン原子で置換可能）、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^５、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−ＯＲ^５、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−ＳＲ^５、−ＮＯ_２、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^６、または−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、これらの基はそれぞれ場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換される。

または、Ｒ^１およびＲ^２はこれらが結合する炭素原子と共に、部分不飽和または飽和の３〜１０員単環を構成し、この環はＯ、ＳおよびＮの中から独立に選択された１〜３個のへテロ原子を有し得、またこの環は、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環および単環式ヘテロアリール環を含む群から独立に選択された１個または２個の環と縮合し得、かつ場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換される。

Ｒ^３は水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_２−１２ハロアルキニル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎＹＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、または−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６（各メチレン基は１個以上のハロゲン原子で置換可能）であり、これらの基はそれぞれ場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換される。

Ｒ^４はアリール、ヘテロアリール、またはＣ（＝Ｙ）Ｒ ^５であり、これらの基はそれぞれ場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換される。
ただし、ｍが２または３である場合Ｒ ^４は、−ＯＨ、−ＯＣ _１−４アルキル、−ＮＨ _２、アミノアシル、−ＣＨ _２ −ＮＨ _２およびアミノアシルアルキルの中から選択された置換基で置換されたフェニルではあり得ない。

ＺはＣ _２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ _２−１２ハロアルケニル、Ｃ_２−１２ハロアルキニル、Ｃ _１−１２ハロアルコキシ、Ｃ _１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＣＳ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^５、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^６、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（＝Ｏ）Ｒ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、または−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ ^５（各メチレン基は１個以上のハロゲン原子で置換可能）であり、これらの基はそれぞれ場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換される。
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは同じであるかまたは異なり、かつ独立に水素またはハロゲンである。

Ｒ^５およびＲ^６は同じであるかまたは異なり、かつ水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_２−１２ハロアルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールの中から独立に選択され、これらの基はそれぞれ場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２アルコキシ、Ｃ_１−１２アルキルカルボニル、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_１−１２ハロアルコキシ、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−ＣＮ、ＯＲ^７、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^７、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、−ＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、または−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８により任意の可能な位置で置換され；または、Ｒ^５およびＲ^６はこれらが結合するへテロ原子と共に、Ｏ、ＳおよびＮの中から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を付加的に有し得る複素環またはヘテロアリール環を構成し、この環は場合によっては、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_２−１２ハロアルキニル、Ｃ_１−１２アルコキシ、Ｃ_１−１２ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｃ_１−１２アルキルカルボニル、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、−ＣＮ、−ＯＲ^７、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^７、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、−ＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８および−Ｐ（Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８の中から選択された１個以上の置換基により置換され、またこの環はさらに、Ｏ、ＳおよびＮの中から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し得る不飽和または飽和３〜７員環と縮合し得、その際縮合環は場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換される。

Ｒ^ａは水素、ハロゲン、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_２−１２ハロアルキニル、オキソ、Ｃ_１−１２アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−１２ハロアルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｃ_１−１２アルキルカルボニル、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、−ＣＮ、−ＹＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＹＲ^７、−ＮＯ_２、＝ＮＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^７、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、−ＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、−ＹＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＹＲ^７、−ＮＯ_２、＝ＮＯＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｄＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８および−（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８の中から独立に選択され、これらの基はそれぞれ場合によっては、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_２−１２ハロアルキニル、オキソ、Ｃ_１−１２アルコキシ、Ｃ_１−１２ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｃ_１−１２アルキルカルボニル、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^９、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^９、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^９、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０、−ＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、−ＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^９、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^９）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^９）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^９）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｄＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（＝Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０および−（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０の中から選択された１個以上の置換基により任意の可能な位置で置換される。

Ｒ^７およびＲ^８は水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールの中から独立に選択され、これらの基はそれぞれ場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ_１−６アルコキシにより置換され；または、Ｒ^７およびＲ^８はこれらが結合するヘテロ原子と共に複素環またはヘテロアリール環を構成し、この環はＯ、ＳおよびＮの中から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し得、それらのへテロ原子はそれぞれ場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシにより置換される。

Ｒ^９およびＲ^１０は水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールの中から独立に選択され、これらの基はそれぞれ場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ_１−６アルコキシにより置換され；または、Ｒ^９およびＲ^１０はこれらが結合するヘテロ原子と共に複素環またはヘテロアリール環を構成し、この環はＯ、ＳおよびＮの中から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し得、それらのへテロ原子はそれぞれ場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシにより置換される。

ｍは１、２、３、または４である。
ｍ’は０、１、２、３、または４である。
ｎは１、２、３、または４である。
ｄは１または２である。

別の態様において本発明は、式Ｉの新規な化合物もしくはその製薬学的に許容される誘導体、互変異性型、ＲおよびＳ異性体を含めた立体異性体、多形体、プロドラッグ、代謝産物、塩、またはその溶媒和物を製造する方法を提供する。

別の態様において本発明は、式Ｉの化合物もしくはその製薬学的に許容される誘導体、互変異性型、ＲおよびＳ異性体を含めた立体異性体、多形体、プロドラッグ、代謝産物、塩、またはその溶媒和物を製薬学的に許容される１種以上のキャリヤーと共に含有する医薬組成物を提供する。

別の態様において本発明は、特に微生物感染に起因する１種以上の疾病／障害の予防、改善および／または治療といった管理に本発明の式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物を含有する組成物を使用する方法であって、前記管理を必要とする被検者に式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物を製薬学的に有効な量で含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。

別の態様において本発明は、式Ｉの化合物を、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属の多剤耐性種、インフルエンザ菌、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ属種、結核菌などの抗酸性生物、並びにＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属およびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属のリネゾリド耐性種など多くの好気性および／または嫌気性グラム陽性および／またはグラム陰性病原菌に対して有効な抗微生物薬として使用する方法を提供する。

さらに別の態様において本発明は、哺乳動物のグラム陽性および／またはグラム陰性病原菌感染を、式Ｉの化合物または製薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することにより治療する方法を提供する。
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグおよび活性な代謝産物も包含する。
本発明の他の態様は下記に示され、またその一部は下記から明らかとなり、あるいは本発明の実施によって理解され得る。

本発明の一実施形態は、式Ｉａ：
〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｙ、Ｙ’、Ａ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、ｍおよびｍ’は本明細書中に規定したとおりである〕の化合物、その製薬学的に許容される誘導体、互変異性型、ＲおよびＳ異性体を含めた立体異性体、多形体、プロドラッグ、代謝産物、塩、またはその溶媒和物を提供する。

本発明の別の実施形態は、式Ｉｂ：
〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、ｍおよびｍ’は本明細書中に規定したとおりである〕の化合物、その製薬学的に許容される誘導体、互変異性型、ＲおよびＳ異性体を含めた立体異性体、多形体、プロドラッグ、代謝産物、塩、またはその溶媒和物を提供する。

本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキルおよびアリールの中から独立に選択され、これらの基はそれぞれ場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換され、または、Ｒ^１およびＲ^２はこれらが結合する炭素原子と共に、部分不飽和または飽和の３〜１０員単環を構成し、この環はＯ、ＳおよびＮの中から独立に選択された１〜３個のへテロ原子を有し得、またこの環は、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環および単環式ヘテロアリール環を含む群から独立に選択された１個または２個の環と縮合し得、かつ場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換される。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ^３は水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニルおよびＣ_２−１２アルキニルの中から選択され、これらの基はそれぞれ場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換される。

本発明の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ^４は好ましくは
〔式中、Ｒ^１１は−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌまたは
である〕の中から選択される。

本発明の化合物の別の実施形態において、ＴおよびＷは独立にフッ素であり、ＵおよびＶは共に水素であることが好ましい。
本発明の化合物の別の実施形態では、ｍは１または２であり、ｍ’は０である。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｚは−ＣＨ _２ −トリアゾールであり、この基は場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換される。

本発明の化合物のさらに別の実施形態において、Ｚは好ましくは
の中から選択される。

定義
本発明のオキサゾリジノン化合物に関する記述には以下の定義が該当する。
本明細書中に用いた「アルキル」という語は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。アルキルの例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｔ−ブチルが非限定的に含まれる。アルキル基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アジド、シアノ、アミノ、ニトロ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの中から非限定的に選択された１個以上の置換基によってさらに置換されてもよい。

本明細書中に用いた「アルケニル」という語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基を意味し、この基は１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素であり得る。アルケニルの例にはエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルが非限定的に含まれる。アルケニル基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アジド、シアノ、アミノ、ニトロ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの中から非限定的に選択された１個以上の置換基によってさらに置換されてもよい。

本明細書中に用いた「アルキニル」という語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味し、この基は１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり得る。アルキニルの例にはエチニル、プロピニル、およびブチニルが非限定的に含まれる。アルキニル基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アジド、シアノ、アミノ、ニトロ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの中から非限定的に選択された１個以上の置換基によってさらに置換されてもよい。

「アルコキシ」という語は、先に定義されたアルキル基であって、当該分子のその他の部分に酸素を介して結合しているものを意味する。このような基の非限定的な例に、−ＯＣＨ_３および−ＯＣ_２Ｈ_５が含まれる。
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のことである。

「ハロアルキル」という語は、先に定義された「アルキル」基であって、その１〜１２個の炭素原子のいずれか１個以上において先に定義された「ハロゲン」基１個以上により置換されているものを意味する。ハロアルキルの代表例にはクロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびジクロロエチルが非限定的に含まれる。

「ハロアルケニル」という語は、先に定義された「アルケニル」基であって、その炭素原子のいずれか１個以上において先に定義された「ハロゲン」基１個以上により置換されているものを意味する。ハロアルケニルの代表例にはクロロエテニル、２−フルオロエテニル、トリフルオロブテニル、およびジクロロプロペニルが非限定的に含まれる。

「ハロアルキニル」という語は、先に定義された「アルキニル」基であって、その炭素原子のいずれか１個以上において先に定義された「ハロゲン」基１個以上により置換されているものを意味する。ハロアルキニルの代表例には２−フルオロエチニル、トリフルオロブチニル、およびジクロロプロピニルが非限定的に含まれる。

「ハロアルコキシ」という語は、先に定義された「ハロアルキル」基であって、当該分子の主部に酸素原子を介して結合しているものを意味する。

「シクロアルキル」という語は３〜２０個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、この基は別様に定義されないかぎり単環構造かまたは縮合多環構造、例えば縮合環系またはスピロ環系構造の形態を取る。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルなどの単環構造、アダマンチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの多環構造、およびアリール基が縮合した環状アルキル基、例えばインダンなどが含まれる。シクロアルキル基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アジド、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの中から非限定的に選択された１個以上の置換基によってさらに置換されてもよい。

本明細書中に用いた「アリール」という語は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アミノ、アリールオキシ、ＣＦ_３、ＣＯＯＲ_ｄ（Ｒ_ｄは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり得る）、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルの中から非限定的に選択された１個以上の置換基によって場合により置換された炭素単環または多環式芳香族基、例えばフェニル環やナフチル環を意味する。アリール基は、場合によってはシクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、または別のアリール基と縮合する。縮合基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルキル、アジド、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの中から非限定的に選択された１個以上の置換基により任意の可能な位置でさらに置換されてもよい。

「アリールオキシ」という語は、先に定義されたアリール基であって、当該分子のその他の部分に酸素を介して結合しているもの、例えば−ＯＰｈなどを意味する。

特に断らないかぎり、「ヘテロアリール」という語は、Ｎ、ＯおよびＳの中から独立に選択された１〜４個のへテロ原子を有する単環式または多環式芳香環構造を意味する。ヘテロ原子としての窒素は場合により酸化する。窒素原子が四級化する場合も有る。「ヘテロアリール」には二環構造や三環構造も非限定的に包含され、それらにおいてはヘテロアリール環が、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環および別の単環式ヘテロアリール環から成る群から独立に選択された１個または２個の環と縮合している。ヘテロアリール基の例にはオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、イソキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジン、およびイミダゾ［１，２−α］ピラジンが非限定的に含まれる。二環式または三環式ヘテロアリール環はヘテロアリール基のみを介して結合しなければならない。ヘテロアリール基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルキル、アジド、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキニル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの中から非限定的に選択された１個以上の置換基により任意の可能な位置でさらに置換されてもよい。

特に断らないかぎり、「ヘテロシクリル」という語は、Ｎ、ＯおよびＳの中から独立に選択された１個以上のへテロ原子を有する完全または部分不飽和の単環式または多環式シクロアルキル基であって、芳香族でないものを意味する。ヘテロシクリル環は、別のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環と縮合してもよく、場合によってはベンゾ縮合または縮合した５員もしくは６員ヘテロアリール環であり、および／または場合によっては置換され、その際置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシル、カルボキシ、アリール、アルコキシ、アラルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの中から非限定的に選択される。ヘテロシクリル基の例にはモルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロベンゾフリル、アザビシクロヘキシル、ジヒドロインドニル、ピペリジニル、およびピペラジニルが非限定的に含まれる。縮合基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルキル、アジド、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールの中から非限定的に選択された１個以上の置換基により任意の可能な位置でさらに置換されてもよい。ヘテロ原子としての窒素および硫黄は場合により酸化する。窒素原子が四級化する場合も有る。
「ヒドロキシ」もしくは「ヒドロキシル」とは基−ＯＨのことである。

「保護基」もしくは「ＰＧ」という語は、保護される部位において望ましくない副反応を排除するべく変換された形態で存在する基を意味する。特に断らないかぎり、保護基という語はヒドロキシ、アミノ、カルボキシといった基名と共に用いられ得、保護される基の例は、援用によりその内容が本明細書に含まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅｅｔａｌ．，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ３^ｒｄＥｄ．，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ中に見出される。いずれのカルボキシ保護基、アミノ保護基またはヒドロキシ保護基を採用するかは、得られる誘導体部分が後に生起する反応の諸条件に対して安定であり、かつ当該分子のその他の部分を損なわずに除去可能であるかぎり重要でない。好適なヒドロキシおよびアミノ保護基の例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルが非限定的に含まれる。好適なカルボキシ保護基は、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル、ｔ−ブチルなどである。

「被検者」にはヒト、ヒト以外の哺乳動物（例えばイヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ）、および哺乳類以外の生物（例えば鳥類）が含まれる。

「治療有効量」という語は、疾病を治療する目的で被検者に投与される化合物の、当該治療の達成に十分な量を意味する。「治療有効量」は、諸要因の中でも特に化合物種、疾病の種類と重篤度、治療される被検者の体重、体調および感受性次第で変動する。

「製薬学的に許容される塩」には塩の形態で用いられる本発明の化合物が包含され、特に遊離時や異なる塩形態の時と比較して改善された薬物動態特性を化合物にもたらす塩はいずれも包含される。

本発明の化合物中には不斉中心が存在し得る。式Ｉの化合物は１個以上のステレオジェン中心を有し得、その結果光学異性を示し得る。式Ｉ化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよびエピマーを含めた異性体はいずれも本発明の範囲内に含まれる。しかも、本発明はそのような化合物を単独の異性体（Ｒ体および／またはＳ体）としても、ラセミ化合物を含めた混合物としても包含する。所望であれば、本発明の化合物のラセミ混合物を、個々の鏡像異性体が単離されるように分離することも可能である。この分離は当該技術分野で周知の方法によって行ない得、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を作製し、その後分別晶出やクロマトグラフィーといった標準的手法で個々のジアステレオマーを分離する方法などを採用し得る。各立体化学反応の出発物質は市販品であってもよいし、本明細書に記載され、かつ当該技術分野で周知の技術により改変された方法で製造してもよい。複数のジアステレオマーを独立に合成したり、クロマトグラフィーにより分離したりすることは、当該技術分野で公知の方法を適宜変更して用いることにより可能である。

式Ｉで表される化合物のなかには、異なる水素結合位置を有し、一つ以上の二重結合シフトを伴う互変異性体として存在し得るものも有る。それらの互変異性体も、単独であれ混合物としてであれ本発明の範囲内にあると見なされる。
式Ｉで表される化合物のなかには多形体として存在し得るものも有る。
本発明は、式Ｉの化合物の幾何異性体とその混合物も包含する。

本発明の化合物の特に有用な例には、表１から選択される化合物が非限定的に含まれる。

本発明の化合物は、本明細書中に述べた合成法の一つ以上に従って調製することができる。出発物質はいずれも市販されているか、または有機化学分野で通常の技量を有する者に良く知られているような手順で製造可能である。
「Ｌ」は適当な離脱基を表わし、それがどのようなものかは実際に用いられる反応条件次第で替わり得る。離脱基の典型例としてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トシル、メシル、トリフルオロメタンスルホニルなどを挙げることができるが、これらに限定されると解釈するべきではなく、当業者にはほかにも多くの離脱基が良く知られている。

式Ｉの化合物は、合成法１に従い式ＩＩの化合物から製造することができる。式ＩＩの化合物中のアミノ保護基を、標準的な脱保護試薬、例えばトリフルオロ酢酸や、メタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびジオキサンなどを溶媒としたＨＣｌ（ｇ）飽和溶液を用いるか、適当な極性溶媒中でＰｂ／Ｃを用いて水素化を行なうか、またはピペリジンなどの塩基性アミンを用いることによって脱保護し、式ＩＩＩの化合物を得る（得られる化合物は、保護基および対応して用いる脱保護剤の種類に依存して遊離アミンかまたは塩の形態を取り得る）。次に、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とのカップリングを標準的なペプチドカップリング条件下に、例えばＥＤＣ［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］／ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）もしくはＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、またはＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］／ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）を用いて行なうか、またはＤＭＦ、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＨＦ、もしくはこれらの混合物といった適当な溶媒中でＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、トリエチルアミンといった適当な塩基の存在下にクロロ蟻酸エチルまたはクロロ蟻酸メチルを用いる混合無水物法によって行ない、式Ｖの化合物を形成する。この化合物中のアミノ保護基（ＰＧ）を、標準的な脱保護試薬、例えばトリフルオロ酢酸や、メタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびジオキサンなどを溶媒としたＨＣｌ（ｇ）飽和溶液を用いるか、適当な極性溶媒中でＰｂ／Ｃを用いて水素化を行なうか、またはピペリジンなどの塩基性アミンを用いることによって脱保護し、式ＶＩの化合物を得る。トリエチルアミン、ピリジン、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、ＤＩＰＥＡといった適当な塩基およびＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、またはこれらの混合物といった適当な溶媒の存在下、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と、ＥＤＣ、ＨＯＢｔなどの存在下に反応させて式Ｉの化合物を得る。

式Ｉの化合物は合成法２によっても得られる。ＥＤＣ、ＨＯＢｔなどの存在下に式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させることによって式ＩＸの化合物が得られる。この反応は、トリエチルアミン、ピリジン、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、ＤＩＰＥＡといった適当な塩基およびＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、またはこれらの混合物といった適当な溶媒の存在下に生起させ得る。当業者に良く知られた標準的な脱保護試薬を用いて、式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物へ変換する。式Ｘの化合物と式ＩＩＩの化合物とのカップリングを標準的なペプチドカップリング条件下に、例えばＥＤＣ［１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］／ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）もしくはＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、またはＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］／ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）を用いて行なうか、またはＤＭＦ、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＨＦ、もしくはこれらの混合物といった適当な溶媒中でＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、トリエチルアミンといった適当な塩基の存在下にクロロ蟻酸エチルまたはクロロ蟻酸メチルを用いる混合無水物法によって行ない、式Ｉの化合物を形成する。

式ＩＩの化合物は当業者には容易に製造可能である。例えば、合成法３に従って式ＩＩ（式中Ａは窒素であり、「−−」は結合の不在を表わす）の化合物を製造することができる。米国特許第６，０５１，７１６号、国際公開第２００３／０９７６４０号、または同第２００４／１１３３２９号に報告された手順を踏襲しても、式ＩＩ（式中Ａは炭素原子であり、「−−」は単結合を表わし、またはＡはＣＨであり、「−−」は結合の不在を表わす）の化合物を製造できる。

適当な塩基および溶媒の存在下に式ＸＩの化合物を式ＸＩＩ（式中Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは先に規定したとおりであり、Ｌはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードといった適当な離脱基である）の置換ニトロベンゼン誘導体と反応させることによって式ＸＩＩＩの化合物が得られる。適当な溶媒の例にはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、二塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびこれらの混合物が含まれる。適当な塩基の例にはトリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、およびＫＯＨが含まれる。二塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、またはこれらの混合物といった適当な溶媒、およびトリエチルアミン、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下に式ＸＩＩＩの化合物を、当業者に良く知られた標準的なアミノ保護基（ＰＧ）のうちで好適なものと反応させて式ＸＩＶの化合物を形成する。この式ＸＩＶのニトロ誘導体を、活性炭上のパラジウム、白金またはルテニウムといった適当な触媒を介しての水素化などにおいて、当業者に良く知られた様々な還元剤によって還元するか、またはＦｅ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ_２／ＨＣｌ、ＮｉＣｌ_２／ＮａＢＨ_４もしくはＦｅ／ＮＨ_４Ｃｌとの反応などの化学的手法によって還元して式ＸＶの対応するアミノ化合物とする。得られたアミンＸＶを水およびアセトンの存在下にクロロ蟻酸ベンジルまたはメチルおよび重炭酸ナトリウムで処理して対応するカルバミン酸ベンジルまたはメチル誘導体ＸＶＩを形成し、これを次のステップで、ｎ−ブチルリチウムなどのリチウム塩基を用いて脱プロトン化し、次いでジエチルエーテルやテトラヒドロフランといった適当な溶媒の存在下に酪酸グリシジルを添加してオキサゾリジノンＸＶＩＩを得る。ヒドロキシ基（式ＸＶＩＩ）はＺ（式ＩＩ）へ変換する（Ｚは先に規定したとおりである）。この変換に用いる試薬の種類は所望のＺの種類に厳密に依存する。例えば、所望のＺが−（ＣＨ _２） _ｎ −１，２，３−トリアゾリル基である場合はヒドロキシ基をまずアジド基へ変換し、このアジド基をジオキサンなどの適当な溶媒中でビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンと反応させて１，２，３−トリアゾリル基を得る。所望のＺが−（ＣＨ _２） _ｎ −４−ヒドロキシメチル−１，２，３−トリアゾリル基である場合は、ヒドロキシ基をまずアジドへ変換し、これを、ヨウ化銅並びに適当な塩基および溶媒、例えばＤＩＰＥＡおよびＴＨＦなどの存在下にプロパルギルアルコールと反応させる。特定のＺ基に適した条件および試薬は、当業者には容易に選択可能である。

本明細書中、構造式Ｉの化合物への言及は、その化合物の製薬学的に許容される塩のみならず、遊離化合物やその製薬学的に許容される塩の前駆体として用いられるか、または他の合成操作で用いられる場合には製薬学的に許容されない塩も含めての言及であると理解される。本発明の化合物は製薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。「製薬学的に許容される塩」という語は、製薬学的に許容される無毒の塩基または酸から製造された塩を意味し、前記塩基および酸には無機または有機の塩基および酸がそれぞれ含まれる。塩は、化合物が最終的に単離精製される際に製造されてもよいし、塩基または酸付加塩として別個に製造されてもよい。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、遊離塩基形態の該化合物を適当な酸と反応させることによって製造することができ、その中には酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベシル酸塩、酪酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジフルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチルスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、グルタミン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩が非限定的に含まれる。本発明の酸性化合物の代表的な塩は、遊離酸形態の該化合物を適当な塩基と反応させることによって製造することができ、その中にはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩、一級、二級および三級アミン、ならびに天然物を含めた置換アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、リジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プリン、トリエチルアミンの塩が非限定的に含まれる。カルボン酸（−ＣＯＯＨ）基またはアルコール基を有する本発明の化合物とその製薬学的に許容されるエステル、すなわちカルボン酸のメチルエステルおよびエチルエステルなどや、アルコールのアシル誘導体、例えば酢酸エステルなども使用可能である。塩基性窒素原子を含有する本発明の化合物は、ハロゲン化アルキル、硫酸アルキルなどで四級化させてもよい。上記のような塩は、水溶性および油溶性両方の本発明化合物の製造を可能にする。遊離塩基や遊離酸の形態は典型的にはそれぞれの塩形態と、極性溶媒への溶解性などの物性において幾分相違するが、それを除けば塩形態と遊離形態とは本発明のためには等価であると見なされるべきである。

「製薬学的に許容される溶媒和物」とは、水を用いて得られる溶媒和物（すなわち水和物）または製薬学的に許容される溶媒、例えばエタノールを用いて得られる溶媒和物のことである。
本発明は本発明の化合物の「プロドラッグ」も包含し、プロドラッグはｉｎｖｉｖｏ投与時、代謝過程により結合の開裂を受け、それによって活性な薬理学的物質となる。通常、プロドラッグは本発明の化合物の官能基の誘導体であり、ｉｎｖｉｖｏで容易に本発明の化合物へ変換され得る。好適なプロドラッグ誘導体を選択し、製造する従来方法は、例えば“Ｔａｒｇｅｔｅｄｐｒｏｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｔｏｏｐｔｉｍｉｚｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ，” ＡＡＰＳＰｈａｒｍａＳｃｉ（２０００），２（１），Ｅ６に記載されている。
本発明は、本発明の化合物の活性な「代謝産物」も包含する。

本発明の一部を成す一般式Ｉの化合物の様々な「多形体」は、式Ｉの化合物を異なる条件下に結晶させることによって製造し得る。例えば、通常用いられる溶媒または溶媒混合物で異なるものを再結晶時に用いたり、異なる温度で結晶させたり、結晶化の際の冷却モードをきわめて急速な冷却からきわめて緩慢な冷却まで変動させたり、化合物を加熱し、もしくは融解させた後徐々に、または急速に冷却したりすることによっても多形体を得ることができる。多形体の存在は、固体プローブ式ＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱分析、粉末Ｘ線回折法その他の方法で確認され得る。

本発明は、本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容される誘導体、互変異性型、立体異性体、多形体、プロドラッグ、代謝産物、塩、またはその溶媒和物を場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤および佐剤を含めたキャリヤーとの組み合わせで含有する医薬組成物も提供する。この医薬組成物は錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、および懸濁液剤など、当該技術分野で公知であるいずれの剤形を有してもよく、固形または液状の適当なキャリヤーもしくは稀釈剤中の矯味剤、甘味剤等を含有する形態や、適当な滅菌媒体中で注射用の溶液剤または懸濁液剤となる形態であり得る。このような組成物は典型的には、製薬学的に許容されるキャリヤー、稀釈剤または溶媒と場合によっては組み合わせられた活性化合物を含有する。

本発明の医薬組成物は当該技術分野で周知の方法、例えば通常の混合、溶解、乾式製粒、湿式製粒、糖衣丸形成、研和、乳化、封入、捕捉、凍結乾燥または噴霧乾燥によって製造することができる。本発明の化合物、または該化合物を含有する医薬組成物はいずれの医薬製剤の形態でも投与され得る。どのような医薬製剤とするかは活性化合物の種類および投与経路に依存する。用いる投与経路に制限は無く、例えば経口投与、口腔内投与、肺内投与、局所投与、非経口投与（皮下、筋肉内および静脈内投与を含む）、経皮投与、眼球（眼内）投与、吸入投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、埋め込み投与、または直腸内投与が用いられ得る。好ましくは、本発明の化合物は経口的、非経口的または局所的に投与される。

一実施形態において、本発明の医薬組成物が含有する、式Ｉを有する本発明の新規な化合物の量は、治療する障害、その重篤度、患者の体重、剤形、選択された投与経路、および１日当たりの投与回数など既知の要因次第で大幅に変動し得る。典型的には、本発明の医薬組成物中の式Ｉ化合物の量は約０．０１ｍｇから約５０００ｍｇまでである。一実施形態において、式Ｉを有する新規な化合物を含有する組成物の毎日の用量は該組成物の投与を必要とする被検者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇであり、この量は一度に投与されても複数回に分けて投与されてもよい。

一実施形態において、式Ｉを有する本発明の新規な化合物は、特に急性の疾病や障害で、短期間だが穏やかに、乃至適度に行なわれる治療を必要とする疾病や障害、さらには式Ｉを有する新規な化合物や該化合物を含有する組成物に対して好ましく応答するか、またはそれらにより緩和される幾つかの慢性的な症状の治療に特に有用である。式Ｉを有する新規な化合物を含有する組成物は、予防または治療しようとする病的状態次第ではその予防または治療に有用である。

本発明の化合物は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属の多剤耐性種、インフルエンザ菌、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ属種、結核菌などの抗酸性生物、並びにＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属およびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属のリネゾリド耐性種など多くの好気性および／または嫌気性グラム陽性および／またはグラム陰性病原菌に対して有効である。
従って本発明はまた、その一実施形態において、細菌感染の予防、改善および／または治療を、それを必要とする被検者、好ましくはヒトを含めた哺乳動物に施すための医薬の製造に式Ｉの化合物を使用する方法を提供する。本発明の別の実施形態では、細菌感染の予防、改善および／または治療といった管理を、それを必要とする被検者、好ましくはヒトを含めた哺乳動物に施す方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法が提供される。本発明のさらに別の実施形態では、式Ｉの新規な化合物を含有して製剤化された組成物を疾病／障害の治療に使用する方法であって、製薬学的に有効な量の該組成物を、前記治療を必要とする被検者に投与することを含む使用方法が提供される。

本発明の化合物を細菌感染の予防、改善および／または治療に用いる際、複数の有効成分の併用がそれらの有効成分のいずれを単独使用するより安全もしくは有効である場合、または別の有効成分を加えることにより式Ｉの化合物の用量低下が見込める場合には、キノロン、β−ラクタム、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ペナム、ペネムなど１種以上の他の有効成分と組み合わせてもよい。

ｉｎｖｉｔｒｏ抗菌活性：
本発明の化合物のｉｎｖｉｔｒｏ抗菌活性（表２に示す）を、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）の定めたガイドラインに従いブイヨン微量稀釈法で測定した。この方法は、援用によりその内容が本明細書に含まれる“ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＤｉｌｕｔｉｏｎＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａｔｈａｔＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；ＡｐｐｒｏｖｅｄＳｔａｎｄａｒｄ−ＳｅｖｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，” ＣＬＳＩＤｏｃｕｍｅｎｔＭ７−Ａ７，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．２に記載されている。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、細菌の増殖を目視可能に、もしくは肉眼で見えるように阻害する検査化合物の最低濃度と定義される。この検査は寒天稀釈法でも可能である。
本発明の化合物を、ＡＴＣＣ（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）から得た一組の標準微生物、およびリネゾリド耐性株（ＬＲＳＡ）すなわちＰＴＣＣ１００（パナセア・タイプ・カルチャー・コレクション）に対する効力について検査した。ＰＴＣＣ１００は、インド国モハリ所在のパナセアバイオテックリミテッドが検査化合物の検査に用いる自社開発の臨床分離株、細菌分離株などの分離株の保存および管理用に創出したリポジトリ（ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ）である。いずれの検査においてもリネゾリドを対照化合物として用いた。

ブイヨン微量稀釈法では、化合物をジメチルスルホキシドに溶解させ、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて二倍段階稀釈を行なった。活発に増殖するブイヨン培養物の濁度を調整することにより接種原を用意し、これを上記プレートのウェルに添加して最終菌数を２〜５×１０^４ＣＦＵ／ウェル以下とした。マイクロタイタープレートを３５±２℃で１６〜２０時間インキュベートし、その後目視で読み取った。様々な式Ｉ化合物のＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を表２および３に示す。

表２：ｉｎｖｉｔｒｏ抗菌活性―ＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）

自社ＬＲＳＡ株（ＰＴＣＣ１００）の開発
ＰＴＣＣ１００は、ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５２：１９４０，２００８に引用されたのと同様の手順で開発した。自社で繁殖させたスイスアルビノマウスの雌（１８〜２２ｇ）にＳ．ａｕｒｅｕｓ株ＡＴＣＣ２９２１３を接種し、かつリネゾリドを用量５ｍｇ／ｋｇ／ｐ．ｏ．で経口投与した。翌日２０〜２２時間後にマウスを殺して腹腔内分泌液を拭い取り、これを、４μｇ／ｍＬおよび８μｇ／ｍＬのリネゾリドを含有するミュラー・ヒントン寒天プレート上で画線培養した。４μｇ／ｍＬおよび８μｇ／ｍＬプレート上に得られたコロニーをプレートから選択してマウス（ＳＡＭ）に継代接種し、このマウスにリネゾリドを用量７．５ｍｇ／ｋｇ／ｐ．ｏ．で経口投与した。マウスを殺して腹腔内分泌液を、より高濃度、すなわち１６μｇ／ｍＬおよび３２μｇ／ｍＬのリネゾリドを含有するプレート上で画線培養し、このようなプロセスを、マウスにおけるリネゾリド濃度を１０ｍｇ／ｋｇ／ｐ．ｏ．まで段階的に増やしながら繰り返して、最終的に６４μｇ／ｍＬのリネゾリドに対して耐性のＳ．ａｕｒｅｕｓ株を得た。分離したコロニーに対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）をブイヨン微量稀釈検査で測定し、リネゾリドのＭＩＣ値６４μｇ／ｍＬを基準にして自社ＬＲＳＡ株すなわちＰＴＣＣ１００の開発を確認した。

表３：ｉｎｖｉｔｒｏ抗菌活性―Ｓ．ａｕｒｅｕｓＰＴＣＣ１００（ＬＲＳＡ）に対するＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）

ｉｎｖｉｖｏ効力の検討：
全身感染モデルマウス
自社で繁殖させたスイスアルビノマウスの雌の中から、体重１９〜２３ｇの個体を選択した（ｎ＝６／群）。Ｓ．ａｕｒｅｕｓＡＴＣＣ２９２１３／Ｓ．ａｕｒｅｕｓＰＴＣＣ１００（ＬＲＳＡ）をコロンビア血液寒天（Ｄｉｆｃｏ；ＢＤ）上で一晩、１８〜２０時間にわたり増殖させた。翌日細菌接種原を、２×１０^９ＣＦＵ／ｍＬ以下の細胞密度に相当する光学密度（ＯＤ）を有するように調製し、これを１０％胃ムチン（Ｄｉｆｃｏ；ＢＤ）と比率１：１で混合して最終ムチン濃度を５％ｗ／ｖとした。総てのマウスに０．５ｍＬの細菌接種原を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。以後検査化合物と呼称する本発明による化合物を０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびＴｗｅｅｎ８０に異なる用量レベルで加えて製剤化し、感染の１時間後および５時間後に経口投与した。標準対照にはリネゾリドを用いた。検査化合物も標準薬物も与えない感染対照群には生理食塩液を投与した。マウスを処理後７日間観察した。各群の生存個体数を記録し、生存率５０％に基づく検査化合物のＥＤ_５０を回帰分析により算出した。

表４：Ｓ．ａｕｒｅｕｓＡＴＣＣ２９２１３に対するＥＤ_５０値（ｍｇ／ｋｇ／ｐ．ｏ．）

表５：Ｓ．ａｕｒｅｕｓＰＴＣＣ１００（ＬＲＳＡ）に対するＥＤ _５０値（ｍｇ／ｋｇ／ｐ．ｏ．）

本発明を以下の実施例において詳述するが、これらの実施例は単に解説のために示されており、従って発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。出発物質はいずれも市販されているか、または有機化学において通常の技量を有する者に良く知られているような操作で調製可能なものである。溶媒は、必要な場合には使用前に標準的な方法で乾燥した（Ｐｅｒｒｉｎ，Ｄ．Ｄ．；Ａｒｍａｒｅｇｏ，Ｗ．Ｌ．Ｆ．ＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＣｈｅｍｉｃａｌｓ，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８８）。ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社の４０００ＱＴＲＡＰ^（Ｒ）を用いるエレクトロンスプレーイオン化（ＥＳＩ）ｅＶによって質量スペクトル（ＭＳ）を得た。Ｂｒｕｋｅｒ社の４００ＭＨｚＡＶＡＮＣＥＩＩＮＭＲ分光計で^１ＨＮＭＲを記録した。化学シフトはδ値として、内部標準としてのＴＭＳに対する百万分率（ｐｐｍ）で示す。結合定数（Ｊ）の値はいずれもＨｚで表わす。

略号
実施例中、および本明細書中では次の略号を用いる。

出発物質の調製：
中間体Ｉ：１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン
ピペラジン（２４ｇ；０．２８ｍｏｌ）および３，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（１３ｍＬ；０．１１ｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に加えた溶液を６０℃で攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時、アセトニトリルを減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム＝１：９）により精製して、標記化合物を橙色の固体として得た（２５．８ｇ；９２％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．１（Ｍ＋１）

中間体ＩＩ：４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（中間体Ｉ）（２５ｇ；０．１ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に加えた溶液に、０℃においてＢｏｃ無水物（２６．２ｇ；０．１２ｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時、ＴＨＦを減圧下に蒸発させ、得られた固体を石油エーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた黄色の固体（３４ｇ；９６％）を、さらに精製することなく次の反応に供した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．１（Ｍ＋１）

中間体ＩＩＩ：４−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＩ）（３０ｇ；０．０９ｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に加えた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ；重量に基づき１５ｍｏｌ％）を添加した。フラスコを排気し、バルーンを利用して水素を導入した。反応混合物を水素下に攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時、メタノールを溶媒として用いて反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を蒸発させて、標記化合物を淡黄色の固体として得た（２６ｇ；９５％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．７（Ｍ＋２３），３１４．８（Ｍ＋１）

中間体ＩＶ：４−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＩＩ）（２５ｇ；０．０８ｍｏｌ）を１：１のアセトン：水（３００ｍＬ）に加えた溶液に重炭酸ナトリウム（１５．１ｇ；０．１８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、これにクロロ蟻酸ベンジル（４０ｍＬ；０．２４ｍｏｌ；５０％トルエン溶液）を滴下した。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：石油エーテル＝２：３）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（３２ｇ；９０％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．０（Ｍ＋１）

中間体Ｖ：４−（２，６−ジフルオロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＶ）（３０ｇ；０．０６７ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）に加えた溶液に、窒素雰囲気下−７８℃においてｎ−ＢｕＬｉ（７５ｍＬ；０．１２ｍｏｌ；１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下した。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌し、その後酪酸（Ｒ）−グリシジル（１０．４ｍＬ；０．０７４ｍｏｌ）を５分掛けて滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに２時間攪拌してから室温まで加温した。反応の進行をＴＬＣで監視し、反応完了時、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：石油エーテル＝３：２）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１８ｇ；６５％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．７（Ｍ＋３９），４３６．６（Ｍ＋２３），４１４．７（Ｍ＋１）

中間体ＶＩ：４−（２，６−ジフルオロ−４−（５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２，６−ジフルオロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｖ）（１０ｇ；２４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に加えた溶液にトリエチルアミン（１０．５ｍＬ；７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、これにメタンスルホニルクロリド（２．８ｍＬ；３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で稀釈した。有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物を褐色の固体として得（１１．３ｇ；９５％）、これを精製せずに次の反応に供した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．８（Ｍ＋２３），４９２．６（Ｍ＋１）

中間体ＶＩＩ：４−（４−（５−（アジドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２，６−ジフルオロ−４−（５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩ）（１１ｇ；２２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加えた溶液にアジ化ナトリウム（４．３７ｇ；６７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時、反応混合物を水（１００ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をオフホワイトの固体として得（８ｇ；８２％）、これを精製せずに次の反応に供した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．７（Ｍ＋１）

中間体ＶＩＩＩ：４−（４−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−（５−（アジドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩ）（５ｇ；１１．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．３ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に加えた混合物を室温で３時間攪拌した。水（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を４０℃で１６時間攪拌した。その後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム＝１：９）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（３．５ｇ；７４％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．８（Ｍ＋２３），４１３．７（Ｍ＋１）

中間体ＩＸ：４−（４−（５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−（５−（アジドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩ）（２ｇ；４．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）に加えた溶液にビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（１．９ｍＬ；１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム＝１：２０）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（１．４７ｇ；７０％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．８（Ｍ＋１）

Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−（（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ニコチンアミド

ステップ１：（Ｒ）−４−４−（５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセタート
窒素雰囲気下０℃において、４−（４−（５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ）（６５０ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えて攪拌した溶液にＴＦＡ（４．５ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時、過剰なＴＦＡおよびＤＣＭを減圧下に蒸発させて標記化合物を褐色の固体として得（６６０ｍｇ；９８％）、これを精製せずに次の反応に供した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．６（Ｍ＋１）遊離アミン

ステップ２：（（Ｓ）−１−（４−（４−（（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップ１で得られた化合物（６５０ｍｇ；１．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に加えた溶液に０℃において、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニン（３０９ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３９ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３９ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ；４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で稀釈した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：石油エーテル＝３：５）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（５５０ｍｇ；７６％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．８（Ｍ＋２３），５３６．６（Ｍ＋１）

ステップ３：（Ｓ）−１−（４−（４−（（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセタート
窒素雰囲気下０℃において、ステップ２で得られた化合物（５３５ｍｇ；１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に加えて攪拌した溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時、過剰なＴＦＡおよびＤＣＭを減圧下に蒸発させて標記化合物を褐色の固体として得（５４０ｍｇ；９８％）、これを精製せずに次の反応に供した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．８（Ｍ＋２３），４３６．６（Ｍ＋１）遊離アミン

ステップ４：Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−（（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ニコチンアミド
ステップ３で得られた化合物（３００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液に０℃において、ニコチン酸（８１ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２７ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８９ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１５ｍＬ；１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時、ＤＭＦを真空下に蒸発させ、残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム＝１：２０）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（２０４ｍｇ；６９％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３， δ）：１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．３および６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．２０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．９および４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．７および１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３．７（Ｍ＋２３），５４１．５（Ｍ＋１）

Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（（Ｒ）−５−（（４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ニコチンアミド

ステップ１：４−（２，６−ジフルオロ−４−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−（５−（アジドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩ）（１．３ｇ；２．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に加えて攪拌した溶液に０℃において、プロパルギルアルコール（０．５ｍＬ；８．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ；５．９４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．２８ｇ；１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時、反応混合物を、塩化アンモニウムを液体アンモニア（２０ｍＬ）に溶解させた飽和溶液でクエンチし、水（５０ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム＝１：１０）により精製して、標記化合物をクリーム色の固体として得た（１．２４ｇ；８５％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．５（Ｍ＋１）

ステップ２：４−（２，６−ジフルオロ−４−（５−（（４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ステップ１で得られた化合物（５００ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に加えて攪拌した溶液に−２０℃においてＤＡＳＴ（０．５ｍＬ；４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム＝１：１０）により精製して、標記化合物をクリーム色の固体として得た（３００ｍｇ；６０％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．５（Ｍ＋１）

実施例１のステップ１〜４に述べた操作を踏襲して、実施例２のステップ２で得られた化合物をＮ−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（（Ｒ）−５−（（４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ニコチンアミドへ変換した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３， δ）：１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．４および６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８および４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．８および１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５．９（Ｍ＋２３），５７３．６（Ｍ＋１）

Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（（Ｒ）−５−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−２−カルボキサミド

ステップ１：４−（２，６−ジフルオロ−４−（５−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ）（７８０ｍｇ；１．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に加えて攪拌した溶液に０℃においてＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ；７．５６ｍｍｏｌ）、次いでＮ’−（１，１−ジクロロプロパン−２−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（６８０ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応完了時、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム＝１：１０）により精製して、標記化合物をクリーム色の固体として得た（５９０ｍｇ；６５％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．５（Ｍ＋１）

実施例１のステップ１〜４に述べた操作を踏襲して、実施例３のステップ１で得られた化合物をＮ−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（（Ｒ）−５−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−２−カルボキサミドへ変換した。ステップ４においてニコチン酸の替わりにイミダゾ［１，２−α］ピリミジン−２−カルボン酸を用いた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３， δ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．３および６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，２Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．２０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．９および４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．１および２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．０および２．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７．９（Ｍ＋２３），５９５．７（Ｍ＋１）

実施例１〜３に述べた操作を実質的に踏襲して、表５に掲げた化合物を調製した。

Claims

式Ｉ：

〔式中、
「−−」は単結合を表わすか、または結合の不在を表わし、
「−−」が単結合を表わす時「Ａ」は炭素原子であり、「−−」が結合の不在を表わす時「Ａ」はＣＨまたはＮであり、
ＹおよびＹ’は同じであるかまたは異なり、かつ独立にＯまたはＳであり、
Ｒ^１およびＲ^２は同じであるかまたは異なり、かつ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_２−１２ハロアルキニル、Ｃ_１−１２アルコキシ、Ｃ_１−１２ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＹＲ^５（各メチレン基は１個以上のハロゲン原子で置換可能）、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^５、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−ＯＲ^５、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−ＳＲ^５、−ＮＯ_２、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^６、または−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、これらの基はそれぞれ場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換され、または
Ｒ^１およびＲ^２はこれらが結合する炭素原子と共に、部分不飽和または飽和の３〜１０員単環を構成し、この環はＯ、ＳおよびＮの中から独立に選択された１〜３個のへテロ原子を有し得、またこの環は、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環および単環式ヘテロアリール環を含む群から独立に選択された１個または２個の環と縮合し得、かつ場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換され、
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_２−１２ハロアルキニル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎＹＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、または−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６（各メチレン基は１個以上のハロゲン原子で置換可能）であり、これらの基はそれぞれ場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換され、
Ｒ^４はアリール、ヘテロアリール、またはＣ（＝Ｙ）Ｒ^５であり、これらの基はそれぞれ場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換され、
ただし、ｍが２または３である場合Ｒ^４は、−ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、アミノアシル、−ＣＨ_２−ＮＨ_２およびアミノアシルアルキルの中から選択された置換基で置換されたフェニル以外であり、
ＺはＣ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_２−１２ハロアルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＣＳ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^５、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^６、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（＝Ｏ）Ｒ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ^５Ｒ^６、または−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ^５（各メチレン基は１個以上のハロゲン原子で置換可能）であり、これらの基はそれぞれ場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換され、
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは同じであるかまたは異なり、かつ独立に水素またはハロゲンであり、
Ｒ^５およびＲ^６は同じであるかまたは異なり、かつ水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_２−１２ハロアルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールの中から独立に選択され、これらの基はそれぞれ場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２アルコキシ、Ｃ_１−１２アルキルカルボニル、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_１−１２ハロアルコキシ、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−ＣＮ、ＯＲ^７、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^７、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、−ＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、または−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８により任意の可能な位置で置換され；または、Ｒ^５およびＲ^６はこれらが結合するへテロ原子と共に、Ｏ、ＳおよびＮの中から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を付加的に有し得る複素環またはヘテロアリール環を構成し、この環は場合によっては、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_２−１２ハロアルキニル、Ｃ_１−１２アルコキシ、Ｃ_１−１２ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｃ_１−１２アルキルカルボニル、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、−ＣＮ、−ＯＲ^７、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^７、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、−ＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８および−Ｐ（Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８の中から選択された１個以上の置換基により置換され、またこの環はさらに、Ｏ、ＳおよびＮの中から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し得る不飽和または飽和３〜７員環と縮合し得、その際縮合環は場合によっては１個以上の置換基Ｒ^ａにより任意の可能な位置で置換され、
Ｒ^ａは水素、ハロゲン、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_２−１２ハロアルキニル、オキソ、Ｃ_１−１２アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−１２ハロアルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｃ_１−１２アルキルカルボニル、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、−ＣＮ、−ＹＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＹＲ^７、−ＮＯ_２、＝ＮＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^７、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、−ＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、−ＹＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＹＲ^７、−ＮＯ_２、＝ＮＯＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｄＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８および−（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８の中から独立に選択され、これらの基はそれぞれ場合によっては、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_２−１２ハロアルキニル、オキソ、Ｃ_１−１２アルコキシ、Ｃ_１−１２ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｃ_１−１２アルキルカルボニル、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^９、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^９、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^９、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０、−ＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、−ＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^９、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^９）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^９）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^９）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｄＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＯＰ（＝Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＰ（＝Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０および−（ＣＨ_２）_ｎＰ（Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０の中から選択された１個以上の置換基により任意の可能な位置で置換され、
Ｒ^７およびＲ^８は水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールの中から独立に選択され、これらの基はそれぞれ場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ_１−６アルコキシにより置換され；
または、Ｒ７^およびＲ^８はこれらが結合するヘテロ原子と共に複素環またはヘテロアリール環を構成し、この環はＯ、ＳおよびＮの中から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し得、それらのへテロ原子はそれぞれ場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシにより置換され、
Ｒ^９およびＲ^１０は水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_１−１２ハロアルキル、Ｃ_２−１２ハロアルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールの中から独立に選択され、これらの基はそれぞれ場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ_１−６アルコキシにより置換され；
または、Ｒ^９およびＲ^１０はこれらが結合するヘテロ原子と共に複素環またはヘテロアリール環を構成し、この環はＯ、ＳおよびＮの中から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を有し得、それらのへテロ原子はそれぞれ場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシにより置換され、
ｍは１、２、３、または４であり、
ｍ’は０、１、２、３、または４であり、
ｎは１、２、３、または４であり、
ｄは１または２である〕の化合物、その製薬学的に許容される互変異性型、ＲおよびＳ異性体を含めた立体異性体、多形体、塩、またはその溶媒和物。
式Ｉａ：

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｙ、Ｙ’、Ａ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、ｍおよびｍ’は請求項１に規定したとおりである〕を有する請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される互変異性型、ＲおよびＳ異性体を含めた立体異性体、多形体、塩、またはその溶媒和物。
式Ｉｂ：

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、ｍおよびｍ’は請求項１に規定したとおりである〕を有する請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容される互変異性型、ＲおよびＳ異性体を含めた立体異性体、多形体、塩、またはその溶媒和物。
Ｒ^１およびＲ^２が水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキルおよびアリールの中から独立に選択され、これらの基はそれぞれ場合によっては、請求項１に規定された置換基Ｒ^ａ１個以上により任意の可能な位置で置換され、または、Ｒ^１およびＲ^２はこれらが結合する炭素原子と共に、部分不飽和または飽和の３〜１０員単環を構成し、この環はＯ、ＳおよびＮの中から独立に選択された１〜３個のへテロ原子を有し得、またこの環は、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環および単環式ヘテロアリール環を含む群から独立に選択された１個または２個の環と縮合し得、かつ場合によっては、請求項１に規定された置換基Ｒ^ａ１個以上により任意の可能な位置で置換される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニルおよびＣ_２−１２アルキニルの中から選択され、これらの基はそれぞれ場合によっては、請求項１に規定された置換基Ｒ^ａ１個以上により任意の可能な位置で置換される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４が、

〔式中、Ｒ^１１は−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌまたは

である〕の中から選択される、請求項１に記載の化合物。
ＴおよびＷが独立にフッ素であり、ＵおよびＶは共に水素である、請求項１に記載の化合物。
ｍが１または２であり、ｍ’は０である、請求項１に記載の化合物。
Ｚが−ＣＨ_２−トリアゾールであり、この基は場合によっては、請求項１に規定された置換基Ｒ^ａ１個以上により任意の可能な位置で置換される、請求項１に記載の化合物。
Ｚが、

の中から選択される、請求項９に記載の化合物。
から成る群から選択される化合物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくはその製薬学的に許容される互変異性型、立体異性体、多形体、塩、またはその溶媒和物を治療有効量で含有する医薬組成物。
前記医薬組成物が、細菌感染の予防、改善および／または治療剤である請求項１２に記載の医薬組成物。
細菌感染の原因がスタフィロコックス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、ストレプトコックス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコックス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｓ）属、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）属の多剤耐性種、インフルエンザ菌、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）属種、抗酸性生物、またはスタフィロコックス属もしくはエンテロコックス属のリネゾリド耐性種である、請求項１３に記載の細菌感染の予防、改善および／または治療剤。
細菌感染の予防、改善および／または治療を、それを必要とする被検者に施すための医薬の製造に、請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくはその製薬学的に許容される互変異性型、立体異性体、多形体、塩、またはその溶媒和物を使用する方法。
前記化合物と他の治療薬との併用である請求項１５に記載の使用方法。
前記医薬が経口投与薬、口腔内投与薬、肺内投与薬、局所投与薬、皮下投与薬、筋肉内投与薬、静脈内投与薬、経皮投与薬、眼球（眼内）投与薬、吸入投与薬、鼻腔内投与薬、経粘膜投与薬、埋め込み投与薬、または直腸内投与薬である、請求項１５または１６に記載の使用方法。