KR20090116716A

KR20090116716A - 칸나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 아세틸콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물

Info

Publication number: KR20090116716A
Application number: KR1020097015238A
Authority: KR
Inventors: 요세푸스 에이치.엠. 랑어; 코르넬리스 지. 크루세; 벨랄 스하디트
Original assignee: 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2007-12-19
Publication date: 2009-11-11
Also published as: DE602007013275D1; EA200970596A1; IL198926A0; CA2672814A1; EP2091939A1; WO2008074816A1; EA015249B1; NO20092688L; EP2091939B1; JP2010513395A; IL198926A; ATE502026T1; AU2007336219A1

Abstract

본 발명은 칸나비노이드-CB₁ 길항작용과 콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 당해 화합물을 제조하는 방법, 이의 합성에 유용한 신규한 중간체의 제조 방법 및 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 알츠하이머병, 인지 장애, 기억 장애, 치매, 주의력 결핍, 외상성 뇌손상, 약물 의존, 중독 및 물질 남용을 치료하기 위한, 당해 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.

화학식 1

위의 화학식 1에서,

기호는 본원의 명세서에 제공된 의미를 갖는다.

칸나비노이드-CB1 길항작용, 콜린에스테라제 억제

Description

칸나비노이드-ＣＢ1 길항작용과 아세틸콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물{Compounds with a combination of cannabinoid-CB1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition}

본 발명은 약제학 및 유기 화학 분야에 관한 것이고, 칸나비노이드-CB₁ 길항작용과 콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물, 중간체, 제형 및 방법을 제공한다.

환원주의적 "하나의 표적-하나의 질환" 접근법은 수십년 동안 약제학 산업을 지배해왔다. 이러한 전략을 사용하여, 많은 성공적인 약물이 발견되었다. 그러나, 많은 질환들이 여전히 부적합하게 치료되었다. 이러한 발견은 동시에 여러 표적을 조절하는 화학적 실체가 개발되는 대안적인 접근법을 합리화한다. 이러한 약물은 임상학적 효능의 증가 또는 목적하지 않은 약동학적 약물-약물 상호작용의 결핍과 같은 유리한 특성, 또는 선호하지 않는 약동학적 및 약력학적 특성을 나타낼 수 있다. 후자는 개별적인 환자 간의 예측불가능한 변화가능성을 야기할 수 있다. 상이한 치료학적 메카니즘을 조합하기 위하여, 2종 이상의 약물의 칵테일을 임상학적 실행에서 여전히 사용한다. 대안적으로, 다성분 약물은 2종 이상의 약제학적으 로 활성인 화합물을 단일 정제 또는 캡슐제에 공동으로 제형화하여 환자의 순응성을 개선하기 위해 사용된다. 또 다른 접근법은 하나 이상의 생물학적 표적을 동시에 조절할 수 있는 화학적 실체에 의한 약제학적 치료를 사용한다. 이러한 "단일 실체-다중 표적 접근법"이 약물 칵테일 또는 다성분 약물과 비교하여 목적하지 않은 약물-약물 상호작용의 위험성을 저하시키는 잇점을 제공함이 명백하다. 몇몇 다중 표적 리간드가 공지되어 있다. 대다수는 후향적으로(retrospective) 또는 우연히 발견되었다. 오직 일부만이 합리적으로 설계되었다.

칸나비노이드 수용체는 많은 질병과 관련된 엔도-칸나비노이드 시스템의 일부이다. 칸나비노이드 수용체, CB₁ 수용체 조절제 및 이의 약리학적 활성에 대한 상세한 정보는 최근 리뷰의 주제이다[참조: Landsman, 1997; Lichtman, 2002; De Petrocellis, 2004; Di Marzo, 2004; Hertzog, 2004; Lange, 2004, 2005; Smith, 2005; Thakur, 2005; Padgett, 2005; Muccioli, 2005; Lambert, 2005; Vandevoorde, 2005]. 인용된 리뷰에 기재된 CB₁ 수용체 조절제의 잠재적인 치료학적 적용은 정신병, 불안, 우울증, 주의력 결핍, 기억 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만, 중독, 욕구, 약물 의존, 신경퇴행성 장애, 치매, 긴장이상, 근육 경련, 떨림, 간질, 다발성 경화증, 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 대뇌 허혈, 뇌중풍, 두부 외상, 척수 손상, 신경염증 장애, 플라크 경화증, 바이러스성 뇌염, 탈수초와 관련된 장애의 치료 뿐만 아니라 신경병증성 통증 장애를 포함한 통증 장애, 패혈성 쇼크, 녹내장, 당뇨병, 암, 구 토, 구역, 위장관 장애, 위궤양, 설사, 성 장애, 충동 조절 장애 및 심혈관 장애의 치료를 위한 약제를 포함한다.

아세틸콜린에스테라제 및 부티릴콜린에스테라제를 포함한 콜린에스테라제는 세린 가수분해효소이다. 알츠하이머병(AD)은 전 세계에서 남은 수명이 증가함에 따라 유병율(prevalence)이 증가하는 신경퇴행성 장애이다. 콜린성-향상 약물은 중요한 최근 치료법이다[참조: Terry, 2003]. 타크린(상표명: Cognex®)은 FDA에서 알츠하이머병 치료용으로 최초로 승인되었다. 당해 성분, 아세틸콜린에스테라제 뿐만 아니라 부티릴-콜린에스테라제 억제제는 알츠하이머병 환자의 인지에서 임상학적으로 뚜렷한 개선을 보여주었다. 최근 3개의 다른 AChE 억제제, 도네페질(Aricept®), 리바스티그민(Exelon®) 및 갈란타민(Reminyl®)은 알츠하이머병 치료에 유용하다. 도네페질 및 리바스티그민과 같이, 타크린은 대뇌 피질에서 아세틸콜린 수치를 상승시키고 손상되지 않은 콜린성 신경세포로부터 아세틸콜린의 분해를 저하시킴으로써 중심적으로 작용하는 가역적 억제제로 추정 가능하다[참조: Brufani, 1997; Weinstock, 1999]. AChE 억제제는 아밀로이드 전구체 단백질 프로세싱의 조절에서 잠재력을 가지는 것으로 나타났다[참조: Racchi, 2004]. 타크린, 아미리딘, 7-메톡시타크린 및 SM-10888의 구조는 근접하게 관련이 있는 반면, 예를 들면, 도네페질은 다소 보다 연장된 구조를 갖는다. 타크린과 구조적으로 관련된 화합물의 구조 및 콜린에스테라제 억제 활성은 최근 문헌[참조: Marco, 2003]에 리뷰되어 있지만, 보다 많은 AChE 억제제가 본 특허 문헌에 기재되어 있다.

약물 의존은 심각한 사회적, 의학적 및 경제적 문제점을 갖는다. 효과적인 치료법은 여전히 제한된다. 최근에, 코카인 및 모르핀 유도된 상태의 장소 선호를 억제하고 코카인 유발된 과보행성의 유도 및 지속을 차단하는 뇌에서 작용하는 AChE 억제제가 발견되었다. 따라서, 중심적으로 활성인 AChE 억제제는 약물 중독의 신규한 잠재적인 치료학적 제제이다[참조: Hikida, 2003]. 또한, 칸나비노이드 CB₁ 길항제는 약물 중독 치료에 제안되었다[참조: Cohen, 2002; Hungund, 2002; Solinas, 2003]. AChE 억제제는 알츠하이머병[참조: Spencer, 1998] 뿐만 아니라 다른 인지 장애, 예를 들면, 루이체를 갖는 치매[참조: McKeith, 2000], 파킨슨병[참조: Werber, 2001], 혈관성 치매[참조: Kumar, 2000] 및 외상성 뇌손상[참조: Masanic, 2001]에도 효과를 나타내었다. 부티릴-콜린에스테라제는 또한 아세틸콜린 수치를 조절하기 때문에 알츠하이머병의 잠재적인 표적으로서 고려된다[참조: Darvesh, 2003].

또한, 인지 장애는 칸나비노이드 CB₁ 수용체 길항제의 강력한 치료학적 영역이다[참조: Castellano, 2003; Wolff, 2003]. CB₁ 수용체 길항제는 피질 영역 및 해마를 포함한 특정 대뇌 영역에서 방출되는 아세틸콜린(Ach)을 증가시킴을 보여주었다[참조: De Groot, 2006]. 선택적 CB₁ 수용체 길항제 리모나반트는 동물 뇌졸중 모델에서 신경보호 활성을 나타내었다[참조: Berger, 2004]. 요약하면, 과학 기사, 특허 및 특허 출원은 콜린에스테라제 억제제의 치료학적 적용을 지시한다: 알코올중독, 알츠하이머병, 건망증, 관절염, 암, 중추신경계 질환, 인지 장애, 변비, 치매, 소화불량, 위장의 운동 장애, 위장관 질환, 위무력증, 녹내장, 과민성 장 증 후군, 주요 우울증 장애, 편두통, 다발성 경화증, 근육 질환, 근이영양증, 중증 근무력증, 신경퇴행성 질환, 신경병증성 통증, 니코틴 의존, 머릿니 감염, 독극물 중독, 바이러스 후의 피로 증후군, 정신 장애, 노인성 치매, 주혈흡충병, 배뇨 기능장애 및 구강건조증을 지시한다.

상이한 질환의 징후의 중복이환률이 빈번하게 관찰되기 때문에, 칸나비노이드-CB₁ 길항작용과 콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물은 칸나비노이드 CB₁ 길항제 또는 콜린에스테라제 억제제가 잠재적으로 효과적인 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 중독, 욕구, 알코올중독, 알츠하이머병, 건망증, 불안, 식욕 장애, 관절염, 주의력 결핍, 암, 심혈관 장애, 중추신경계 질환, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 인지 장애, 변비, 치매, 탈수초와 관련된 장애, 우울증, 당뇨병, 설사, 약물 의존, 소화불량, 긴장이상, 구토, 간질, 위장의 운동 장애, 위궤양, 위장관 장애, 위무력증, 녹내장, 헌팅톤병, 충동 조절 장애, 과민성 장 증후군, 기억 장애, 편두통, 다발성 경화증, 근육 질환, 근이영양증, 근육 경련, 중증 근무력증, 구역, 신경퇴행성 장애, 신경염증 장애, 신경병증성 통증, 니코틴 의존, 비만, 통증 장애, 파킨슨병, 머릿니 감염, 플라크 경화증, 독극물 중독, 바이러스 후의 피로 증후군, 정신 장애, 정신병, 노인성 치매, 패혈성 쇼크, 성 장애, 주혈흡충병, 척수 손상, 뇌졸중, 뚜렛 증후군, 외상성 뇌손상, 떨림, 배뇨 기능장애, 바이러스성 뇌염 및 구강건조증의 치료에 사용될 수 있다.

물론, 칸나비노이드 CB₁ 길항제 뿐만 아니라 콜린에스테라제 억제제로 치료 가능하다고 청구된 장애를 치료하는데 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 중요하다. 이러한 장애를 2개의 상이한 작용 메커니즘을 통해 동시에 공격하는 것은 상승적 효과를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 알츠하이머병, 인지 장애, 기억 장애, 치매, 주의력 결핍, 외상성 뇌손상, 약물 의존, 중독 및 물질 남용의 치료에 유용하다.

대다수의 칸나비노이드 CB₁ 수용체 길항제의 약리작용발생단(pharmacophore)은 몇몇 리뷰의 대상이 되었다[참조: Lange, 2005; Reggio, 2003]. 반응식 1은 이를 도시한다.

반응식 1: CB₁ 수용체 길항제 약리작용발생단 및 이의 CB₁ 수용체와의 추정 주요 상호작용 중 하나

반응식 1에서, Ar₁ 및 Ar₂는 1개 또는 2개의 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 메톡시 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이다. "스페이서(spacer)"는 5원의 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, 4,5-디하이드로피라졸, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 티오펜 또는 피롤을 함유하거나, 스페이서는 페닐 그룹 또는 6원의 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, 피리딘, 피리미딘 또는 피라진을 함유한다. 스페이서 는 또한 MK-0364(하기 참조)와 같이 아제티딘 잔기, 1,3-벤조디옥솔 잔기 또는 알킬 잔기를 함유할 수 있다. 또한, 방향족 그룹 중 하나는 스페이서에 융합되거나 추가의 환에 의해 스페이서에 연결될 수 있다(소위 구조적 제약). 구조적 제약의 몇 종류는 이러한 약리작용발생단 모델에 성공적으로 수행되었다. H-결합 수용체는 카보닐 그룹, 설포닐 그룹 또는 헤테로사이클릭 환 구조, 예를 들면, 이미다졸 환에 삽입될 수 있는 질소-원자이다. 반응식 1에서, "립(lip)"은 친유성 잔기, 예를 들면, 피페리딘-1-일아미노, 피롤리디닐-1-아미노, 사이클로알킬아미노, 페닐아미노, 아릴아미노, 벤질-아미노 또는 알킬아미노이다.

분자 모델링 연구는 수소 결합 수용체의 존재가 중요함을 나타내고, 이는 CB₁ 수용체 내의 Lys-192 아미노산 잔기 측쇄와 상호작용하여 불활성 상태를 안정화시키는 것으로 여겨진다. CB₁ 수용체 길항제 약리작용발생단 모델을 설명하기 위하여, CB₁ 수용체 길항제의 다수의 구체적인 예를 하기 기재한다. CB₁ 수용체 길항제 내에서 추정되는 수소 결합 수용체 원자(카보닐 그룹으로부터 산소 원자; 설포닐 그룹으로부터 산소 원자, 또는 헤테로방향족 환으로부터 N 원자)를 볼드체로 표시한다.

선택적 CB₁ 수용체 길항제 SR141716A(리모나반트)는 십년 이상 알려져 있었다. 다수의 기타 선택적 CB₁ 수용체 길항제가 그 후 발명되었다. 몇몇 아세틸콜린에스테라제 억제제도 역시 수년 동안 알려져 있었다. 예를 들면, 타크린은 미국에서 1993년에 승인되었다. 어떠한 화합물도 CB₁ 수용체 길항제 및 아세틸콜린에스테라제 억제제 활성의 조합을 나타내는 화합물로 기재된 것은 없다.

본 발명의 목적은 CB₁ 길항작용과 아세틸콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물을 개발하는 것이었다.

설명

공지된 칸나비노이드-CB₁ 길항제의 필수 부분 및 공지된 아세틸콜린에스테라제 억제제 타크린의 필수 부분을 함유하는 분자가 칸나비노이드-CB₁ 길항작용 및 아세틸콜린에스테라제의 억제를 유도하는 두 분자 모두의 활성을 공유한다는 것이 발견되었다.

본 발명은 CB₁ 길항작용 및 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 CB₁ 길항작용 및 아세틸콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 일부 양태에서 화학식 1의 화합물 또는 호변체, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 동족체(isotopically-labelled analogues), 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.

위의 화학식 1에서,

A는 할로겐, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된, 2개 이상의 페닐 환을 함유하는 임의의 공지된 칸나비노이드-CB₁ 길항제의 필수 구조 요소이고, 상기 필수 구조 요소는 상기 칸나비노이드-CB₁ 길항제에서 수소 결합 수용체에 결합되고, 상기 수소 결합 수용체 잔기는 카보닐 그룹, 설포닐 그룹, 또는 헤테로방향족 환 구조에 도입된 질소 또는 산소 원자이고,

T는 2 내지 8개의 원자의 포화 또는 불포화 직쇄 탄소 쇄로 이루어진 링커이고, 상기 탄소 쇄는 메틸, 에틸, 하이드록시, 플루오로 및 아미노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 탄소 쇄는 C_1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 추가의 질소 원자를 함유할 수 있거나, 상기 탄소 쇄는 추가의 산소 또는 황 원자, 또는 카보닐, 설포닐, 아미드, 설폰아미드, 우레이도 또는 아릴 그룹을 함유할 수 있고, 상기 아릴 그룹은 할로겐, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, OCHF₂, OCF₃, SCF₃ 또는 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고,

B는 임의의 공지된 아세틸콜린에스테라제 억제제의 필수 구조 요소이고,

n은 0 또는 1이다.

다른 양태는 A가 특허 출원 제EP1602658호, 제EP576357호, 제EP656354호, 제FR2789078호, 제FR2789079호, 제FR2799124호, 제FR2804604호, 제FR2849032호, 제FR2856683호, 제FR2856684호, 제FR2860792호, 제FR2864958호, 제FR2869905호, 제FR2873372호, 제FR2874012호, 제FR2876691호, 제FR2880023호, 제FR2880890호, 제 FR2881744호, 제US20040122089호, 제US20040157838호, 제US20040157839호, 제US20040176418호, 제US20040214837호, 제US20040214855호, 제US20040214856호, 제US20040242593호, 제US20040248881호, 제US20040259887호, 제US20040266845호, 제US20050009870호, 제US20050065189호, 제US20050096379호, 제US20050101592호, 제US20050165012호, 제US20050171179호, 제US20050187208호, 제US20050187259호, 제US20050250769호, 제US20050267155호, 제US20060079556호, 제US20060100206호, 제US20060154955호, 제US20060154956호, 제US20060154958호, 제US20060155126호, 제US20060160850호, 제US20060223798호, 제US5596106호, 제US6509367호, 제WO9602248호, 제WO9729079호, 제WO9902499호, 제WO2001029007호, 제WO2001032629호, 제WO2001032663호, 제WO2001064632호, 제WO2001064633호, 제WO2001064634호, 제WO2001070700호, 제WO2001096330호, 제WO2002076949호, 제WO2003007887호, 제WO2003020217호, 제WO2003026647호, 제WO2003026648호, 제WO2003027069호, 제WO2003027076호, 제WO2003027114호, 제WO2003040105호, 제WO2003040107호, 제WO2003051850호, 제WO2003051851호, 제WO2003063781호, 제WO2003077847호, 제WO2003078413호, 제WO2003082190호, 제WO2003082191호, 제WO2003082833호, 제WO2003084930호, 제WO2003084943호, 제WO2003086288호, 제WO2003087037호, 제WO2003089428호, 제WO2004012671호, 제WO2004013120호, 제WO2004026301호, 제WO2004029204호, 제WO2004037823호, 제WO2004048317호, 제WO2004052864호, 제WO2004058145호, 제WO2004060870호, 제WO2004060888호, 제WO2004096763호, 제WO2004099157호, 제WO2004111033호, 제WO2004111034호, 제WO2004111038호, 제 WO2004111039호, 제WO2005000809호, 제WO2005009974호, 제WO2005016286호, 제WO2005021547호, 제WO2005027837호, 제WO2005044785호, 제WO2005047285호, 제WO2005049615호, 제WO2005051953호, 제WO2005061504호, 제WO2005061505호, 제WO2005061506호, 제WO2005061507호, 제WO2005063762호, 제WO2005066126호, 제WO2005074920호, 제WO2005077909호, 제WO2005080328호, 제WO2005080343호, 제WO2005080357호, 제WO2005103052호, 제WO2005115977호, 제WO2005118553호, 제WO2006025069호, 제WO2006030285호, 제WO2006041797호, 제WO2006047516호, 제WO2006060461호, 제WO2006074445호, 제WO2006080040호, 제WO2006106054호 및 제WO2006087732호에 기재된 CB₁ 길항제의 필수 구조 요소이고, B가 특허 출원 제DE3805744호, 제EP1020469호, 제EP1020470호, 제EP141393호, 제EP154864호, 제EP1600447호, 제EP298202호, 제EP306825호, 제EP306826호, 제EP326106호, 제EP354594호, 제EP401715호, 제EP409676호, 제EP413667호, 제EP415634호, 제EP441517호, 제EP457318호, 제EP468401호, 제EP471296호, 제EP471298호, 제EP477903호, 제EP481429호, 제EP487071호, 제EP495709호, 제EP516520호, 제EP535496호, 제EP567090호, 제EP579263호, 제EP611769호, 제EP614888호, 제EP627400호, 제EP637586호, 제EP648771호, 제EP987262호, 제JP02270875호, 제JP03112989호, 제JP04159225호, 제JP05306286호, 제JP07048370호, 제JP09095483호, 제JP09268176호, 제RU2041878호, 제RU2102398호, 제US20040229914호, 제US20050096387호, 제US20060063769호, 제US20060122226호, 제US20060142335호, 제US4843079호, 제US4868177호, 제US4914102호, 제US4929731호, 제US5171750호, 제 US5185350호, 제US5206371호, 제US5229401호, 제US5246947호, 제US5264442호, 제US5290942호, 제US5391553호, 제US5428043호, 제US5547960호, 제US6075144호, 제US6229014호, 제WO2000033788호, 제WO2000051985호, 제WO2001016105호, 제WO2001066096호, 제WO2001098271호, 제WO2003033489호, 제WO2003082794호, 제WO2004032929호, 제WO2004106275호, 제WO2005005413호, 제WO2006039767호, 제WO2006052496호, 제WO2006080043호, 제WO2006103120호, 제WO9214710호, 제WO9217475호, 제WO9303034호, 제WO9304063호, 제WO9305779호, 제WO9307140호, 제WO9313083호, 제WO9429272호, 제WO9620176호, 제WO9703987호, 제WO9708146호, 제WO9713754호, 제WO9721681호, 제WO9738993호, 제WO9800412호, 제WO9919329호 및 제WO9964421호에 기재된 AChE 억제제의 필수 구조 요소인 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 제공한다.

추가의 양태는 A가 CB₁ 길항제의 필수 구조 요소: 11C-JHU-75528, A-796260, AM 251, AM 630, AVE-1625, MK-0364, CP-272871, CP-945598, GRC-10389, LY-2077855, LY-320135, NIDA-41020, O-2093, 리모나반트, SLV319, SLV326, SR-140098, SR-144385, SR-147778, 수리나반트, V-24343, WIN-54461 및 WIN-56098이고, B가 AchE 억제제의 필수 구조 요소: 아세클리딘, 암베노늄 클로라이드, 아미리딘, AS-1397, BGC-20-1259, 비스노르심세린, 브로모데클로로암베노늄, 브로모페노포스, BW-284-C-51, 카라세미드, 카보푸란, CHF-2060, CHF-2822, CHF-2957, CI-1002, 시사트라큐리움 베실레이트, CM-2433, CM-2501, 데속시페가닌, 디아지논, 도네페질, E-2030, 엔드로포늄 클로라이드, EN-101, 엡타스티그민, ER-127528, (-)- 에세롤린, F-3796, 페니트로티온, FK-960, FP-7832, FR-152558, 갈란타민, 간스티그민, 그라민, Hoe-065, HP-290, 후페르진 A, 이코페질, INM-176, 이피다크린, 이사틴, 이소플루오로페이트, 이토프리드, JES-9501, KA-672, KW-5092, 라도스티질, 말라티온, MCI-225, 메벤다졸, 메만틴, 메모퀸, 메탄설포닐 플루오라이드, N-메틸피소스티그민, 메트리포네이트, MF-268, MF-8615, MFS-3, MHP-133, 미페프리스톤, 밀라멜린, 네오스티그민, 니트로플루르비프로펜, NP-0362, NP-7557, NXX-066, ONO-1603, P-10358, P-11012, P-11149, P-11467, P-26, 팔리로덴, 파라옥손, 파라티온, PD-151832, (-)-펜세린, 피소스티그민, 프랄나카산, 프라미라세탐, 피리도스티그민, 리바니클린, 리바스티그민, Ro-46-5934, RS-1439, S-9977, SDZ-ENX-792, SGS-742, SM-10888, SP-004, T-82, 타크린, 7-메톡시타크린, 비스-(7)-타크린, TAK-802, 톨세린, UR-1827, 벨나크린, Z-338, 자나페닐, 지프로실론 및 ZT-1인 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 A가 하기 단편 (A^1a), (A^1b), (A²), (A³), (A⁴), (A⁵), (A⁶), (A⁷) 또는 (A⁸) 중 하나이고:

여기서, X는 설포닐 또는 카보닐 그룹이고, "+" 기호는 단편이 화학식 1의 링커 T에 결합되는 지점이고, R¹, R² 및 R³은 독립적으로 하나 이상의 수소 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 할로겐 원자이고, R⁴는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설파닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, C_1-3-디알킬-아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸 그룹이고, 다른 기호들은 상기 정의된 의미를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 A가 단편 (A^1a), (A^1b), (A²), (A³), (A⁴), (A⁵), (A⁶), (A⁷) 또는 (A⁸) 중 하나이고, B가 하기 단편 (B¹), (B²) 또는 (B³) 중 하나이고:

여기서, "+" 기호는 단편이 화학식 1의 링커 T에 결합되는 지점이고, R⁵는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹이고, m은 0, 1 또는 2의 값을 가질 수 있는 정수이고, 다른 기호들은 상기 정의된 의미를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 A가 단편 (A^1a), (A^1b), (A²), (A³), (A⁴), (A⁵), (A⁶), (A⁷) 또는 (A⁸) 중 하나이고, 상기 단편 B의 아세틸콜린에스테라제 억제제는 타크린, 아미리딘, 7-메톡시타크린 또는 SM-10888이고, R은 수소 원자 또는 C_1-3 알킬 그룹이고, 다른 기호들은 상기 정의된 의미를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 A가 단편 (A^1a), (A^1b) 또는 (A²) 중 하나이고, 상기 단편 B의 아세틸콜린에스테라제 억제제가 타크린이고, 다른 기호들은 상기 정의된 의미를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 A가 하기 단편 (A⁹) 또는 (A¹⁰) 중 하나이고:

여기서, 다른 기호들은 상기 정의된 의미를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 화학식인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:

화학식 1의 화합물 뿐만 아니라 이의 호변체, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 동족체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물은 칸나비노이드-CB₁ 길항작용 및 콜린에스테라제 억제, 특히 아세틸콜린에스테라제 억제의 조합을 갖는다. 이들은 칸나비노이드-CB₁ 수용체 및 아세틸콜린에스테라제 사이트(site)와 관련된 장애 또는 상기 수용체의 조절을 통해 치료할 수 있는 장애, 예를 들면, 중독, 욕구, 알코올중독, 알츠하이머병, 건망증, 불안, 식욕 장애, 관절염, 주의력 결핍, 암, 심혈관 장애, 중추신경계 질환, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 인지 장애, 변비, 치매, 탈수초와 관련된 장애, 우울증, 당뇨병, 설사, 약물 의존, 소화불량, 긴장이상, 구토, 간질, 위장의 운동 장애, 위궤양, 위장관 장애, 위무력증, 녹내장, 헌팅톤병, 충동 조절 장애, 과민성 장 증후군, 기억 장애, 편두통, 다발성 경화증, 근육 질환, 근이영양증, 근육 경련, 중증 근무력증, 구역, 신경퇴행성 장애, 신경염증 장애, 신경병증성 통증, 니코틴 의존, 비만, 통증 장애, 파킨슨병, 머릿니 감염, 플라크 경화증, 독극물 중독, 바이러스 후의 피로 증후군, 정신 장애, 정신병, 노인성 치매, 패혈성 쇼크, 성 장애, 주혈흡충병, 척수 손상, 뇌졸중, 뚜렛 증후군, 외상성 뇌손상, 떨림, 배뇨 기능장애, 바이러스성 뇌염 및 구강건조증의 치료에 유용하다.

본 발명의 다른 양태는, 이로써 제한되지는 않지만,

화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물, 예를 들면, 칸나비노이드-CB₁ 길항작용 및 아세틸콜린에스테라제 억제의 조합에 의해 치 료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료용 약제학적 조성물;

화학식 1의 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 칸나비노이드-CB₁ 길항작용 및 아세틸콜린에스테라제 억제의 조합으로 치료할 수 있는 장애 또는 상태의 치료 방법;

예를 들면, 본원에 열거된 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애, 또는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물;

화학식 1의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 본원에 열거된 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료 방법;

화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 본원에 열거된 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료용 약제학적 조성물;

화학식 1의 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 본원에 열거된 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료 방법 및

유효량의 화학식 1의 화합물을 치료가 필요한 대상체에게 투여함을 포함하는, 칸나비노이드-CB₁ 길항작용 수용체를 길항작용하고 아세틸콜린에스테라제를 억제하는 방법을 포함한다.

본 발명은 약제의 제조를 위한 화학식 1에 따른 화합물의 용도를 제공한다.

추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형을 또 다른 치료학적 제제 또는 제제들과 동시에 또는 순 차적으로 투여하거나 이와 병용된 제형으로서 투여하는, 열거된 하나 이상의 상태의 치료를 위한 병용 요법에 관한 것이다. 이러한 다른 치료학적 제제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전, 동시에 또는 후에 투여할 수 있다.

또한, 본 발명은 본원에 열거된 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료하기 위한 화합물, 약제학적 조성물, 키트 및 방법을 제공하고, 상기 방법은 화학식 1의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함한다.

본 발명의 화합물은 칸나비노이드-CB₁ 길항작용 및 콜린에스테라제 억제, 특히 아세틸콜린에스테라제 억제의 조합을 갖는다. 본 발명의 화합물의 (길항)효능/억제 활성은, 예를 들면, 본원에 기재되거나 당해 분야에 알려진 하나 이상의 분석법을 사용하여 용이하게 입증된다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이들 방법에 사용된 중간체를 제공한다.

본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 목적하는 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예를 들면, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 예비용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 과정의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 특정한 설명은 제형화 및 실시예로부터 수득될 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 과정도 물론 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별적인 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자 상의 다양한 치환체의 성질에 따라 존재할 수 있다. 이러한 각각의 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성체를 생성할 수 있고, 모든 광학 이성체 및 부분입체이성체는 혼합물 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물로서 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태를 포함함을 의미한다. 화학식 1은 바람직한 입체화학 없이 화합물의 분류의 구조를 나타낸다. 이들 부분입체이성체의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는 본원에 기재된 방법론의 적절한 변형에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이의 절대적인 입체화학은, 필요한 경우, 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약에 의해 유도된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 측정될 수 있다. 목적하는 경우, 화합물의 라세미체 혼합물은 분리될 수 있고, 따라서 개별적인 에난티오머는 단리된다. 분리는 당해 분야에 잘 알려진 방법, 예를 들면, 화합물의 라세미체 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성체 혼합물을 형성한 다음, 표준적인 방법, 예를 들면, 분획 결정화 또는 크로마토그래피로 개별적인 부분입체이성체를 분리하는 방법에 의해 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 에난티오머적으로 순수산 산 또는 염기, 예를 들면, (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산을 사용한 염의 형성이다. 그 다음, 부분입체이성체 유도체를 첨가된 키랄 잔기를 개열하여 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 화합물의 라세미체 혼합물은 또한 키랄 정지상을 사용하여 크로마토그래피 방법에 의해 직접적으로 분리될 수 있고, 이러한 방법은 당 해 분야에 잘 알려져 있다. 대안적으로, 화합물의 임의의 에난티오머는 당해 분야에 잘 알려진 방법에 의한 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용한 입체선택적 합성에 의해 수득할 수 있다.

화학식 1의 화합물의 시스 및 트랜스 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 본 발명의 범위에 포함되고, 이는 또한 화학식 1의 화합물의 호변체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 적용된다.

화합물의 일부 결정질 형태는 다형태로서 존재할 수 있고, 이들은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 추가로, 일부 화합물이 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함됨이 의도된다.

PET 또는 SPECT에 의해 검출될 수 있는 동위원소로 표지된 화학식 1의 화합물을 포함한 동위원소로 표지된 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되고, 이는 [¹³C]-, [¹⁴C]-, [¹⁸F]-, [³H]-, [¹²⁵I]- 또는 수용체 결합 또는 물질대사 연구에 적합한 기타 동위원소적으로 풍부한 원자로 표지된 화학식 1의 화합물에 유사하게 적용된다.

또한, 본 발명의 화합물은 신경학적 기능, 기능장애 및 질환의 생화학적 연구에 시약 또는 기준으로서 사용될 수 있다.

정의

당해 설명의 맥락 내에서, 용어 "칸나비노이드-CB₁ 길항작용을 가진 화합물" 및 "칸나비노이드-CB₁ 길항제"는 또 다른 수용체에 대한 상당한 교차 반응성을 나타내지 않고, 당해 활성(본원에 기재된 것들을 포함하는 명백하고 잘 허용되는 약리학적 분석법으로 측정됨)을 갖는 화합물이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 칸나비노이드-CB₁ 길항제로서 임의의 다른 수용체에 대한 효능제 또는 길항제 보다 10배 이상 효능이 있다. 100배 선택성을 가진 화합물이 바람직하고, 인수 1,000 이상의 선택성을 가진 화합물이 가장 바람직하다. 용어 "콜린에스테라제 억제 활성을 가진 화합물" 및 "콜린에스테라제 억제제"는 또 다른 수용체에 대한 상당한 교차 반응성을 나타내지 않고, 당해 활성(본원에 기재된 것들을 포함하는 명백하고 잘 허용되는 약리학적 분석법으로 측정됨)을 갖는 화합물이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 콜린에스테라제 억제제로서 임의의 다른 효소의 억제제 보다 10배 이상 효능이 있다. 100배 선택성을 가진 화합물이 바람직하고, 인수 1,000 이상의 선택성을 가진 화합물이 가장 바람직하다. "칸나비노이드-CB₁ 길항작용 및 콜린에스테라제 억제 활성"을 가진 화합물은 또 다른 수용체 또는 효소에 대한 상당한 교차 반응성을 나타내지 않고, 둘 다의 활성(본원에 기재된 것들을 포함하는 명백하고 잘 허용되는 약리학적 분석법으로 측정됨)을 갖는 화합물이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 칸나비노이드-CB₁ 길항제 및 콜린에스테라제 억제제로서 임의의 다른 수용체 또는 다른 효소의 억제제에 대한 효능제 또는 길항제 보다 10배 이상 효능이 있다. 100배 선택성을 가진 화합물이 바람직하고, 인수 1,000 이상의 선택성을 가진 화합물이 가장 바람직하다.

본원에 기재된 화합물의 설명에서 사용되는 일반적인 용어는 이의 일반적인 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1가 포화 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 기재되지 않는 경우, 이러한 쇄는 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이러한 알킬 그룹의 대표예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등이다. "저급"으로 제한된 경우, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 것이다. 동일한 탄소 함유량이 모 용어 "알칸" 및 유도된 용어, 예를 들면, "알콕시"에 적용된다. 잔기를 함유하는 다양한 탄화수소의 탄소 함유량은 잔기 내의 탄소 원자의 최소 및 최대 수를 명시하는 접두사에 의해 지시되고, 즉 접두사 C_x-C_y는 탄소 원자의 수가 정수 "x" 내지 정수 "y" 범위로 이를 포함하여 존재함을 정의한다. "알킬(C_1-3)"은, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 의미하고, "알킬(C_1-4)"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 2-메틸-n-프로필을 의미한다.

용어 "아실"은 알킬(C_1-3) 카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴-알킬(C_1-3)카보닐을 의미한다. "아릴"은, 이로써 제한되지는 않지만, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 페 닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인다닐, 인데닐, 벤조[b]티에닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조[1,2,5]티아-디아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 나프틸, 프테리디닐 또는 아줄레닐을 포함하는, 모노사이클릭 또는 융합된 비사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족 그룹을 포함한다. "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미하고, "헤테로알킬, 헤테로방향족" 등에서 "헤테로"는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유함을 의미한다. "헤테로알킬"은 임의의 위치에서 헤테로 원자를 갖는 알킬 그룹을 포함하고, 따라서 N-결합된, O-결합된 또는 S-결합된 알킬 그룹을 포함한다.

용어 "치환된"은 특정한 그룹 또는 잔기가 하나 이상의 치환체를 가짐을 의미한다. 임의의 그룹이 여러 치환체를 가질 수 있고, 다양한 가능한 치환체가 제공되고, 치환체는 독립적으로 선택되고, 동일할 필요는 없다. 용어 "치환되지 않은"은 특정한 그룹이 치환체를 갖지 않음을 의미한다. 치환체에 관하여, 용어 "독립적으로"는 이러한 치환체가 하나 이상 가능한 경우 이들이 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.

또 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "옥시", "티오" 및 "카보"는 두 그룹 사이의 링커로서 각각 산소 원자, 황 원자 및 카보닐(C=O) 그룹을 제공함을 의미하고, 예를 들면, 하이드록실, 옥시알킬, 티오알킬, 카복시알킬 등이다. 단독으로 또는 또 다른 그룹의 부분으로서 본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 질소 원자가 말단 또는 2개의 다른 그룹 사이의 링커일 수 있고, 여기서 그룹은 1급, 2급 또는 3급(각각, 질소 원자에 결합된 수소 원자 2개, 질소 원자에 결합된 수소 원자 1개 및 질소 원자에 결합된 수소 원자가 없음) 아민일 수 있다. 또 다른 그룹의 부분으로서 본원에서 사용되는 "설피닐" 및 "설포닐"은 -SO- 또는 -SO₂- 그룹이다.

보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 용어 "화합물" 또는 "화합물들"은, 명백하게 언급되지 않는 경우, 호변체, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 동족체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "이탈 그룹"(L)은 치환 또는 교체 반응 동안 이탈하는 하전되거나 하전되지 않은 원자 또는 그룹을 의미한다. 당해 용어는 친핵체, 예를 들면, 아민, 티올 또는 알코올 친핵체에 의해 용이하게 치환될 수 있는 그룹을 의미한다. 이러한 이탈 그룹은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 이의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸, 할라이드(Br, Cl, I), 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 등을 포함한다.

상기 언급된 화합물의 "N-옥사이드"은 본 발명에 속한다. 3급 아민은 N-옥사이드 대사물질을 유발하거나 유발하지 않을 수 있다. N-산화가 발생하는 범위는 소량 내지 거의 정량적 전환으로 다양하게 발생한다. N-옥사이드는 이의 상응하는 3급 아민 보다 더 활성이거나 덜 활성일 수 있다. N-옥사이드는 사람 신체에서 화학적 수단에 의해 이의 상응하는 3급 아민으로 용이하게 환원될 수 있는데, 이는 다양한 정도로 일어난다. 일부 N-옥사이드는 상응하는 3급 아민으로 대략 정량적 환원적 전환을 겪고, 다른 경우에 전환은 단지 미량 반응 또는 완전하게 일어나지 않는다[참조: Bickel, 1969].

생체 내에서 물질대사되어 생물활성제(즉, 화학식 1의 화합물)를 제공하는 임의의 화합물은 본 출원의 범위 및 취지 내에 속하는 전구약물이다. 전구약물은 원래는 불활성이지만 하나 이상의 활성 대사물질로 변형되는 치료학적 제제이다. 따라서, 본 발명의 치료의 방법에서, 용어 "투여" 및 "치료에서 사용"은 특정하게 기재된 화합물 또는 특정하게 기재되지는 않았지만 환자에게 투여된 후 생체 내에서 특정한 화합물로 전환되는 화합물을 사용하여 기재된 다양한 장애를 치료함을 포함한다. 전구약물은 모 약물 분자의 이용에 대한 일부 장애를 극복하기 위해 사용된 약물 분자의 생가역적 유도체이다. 이들 장애는, 이로써 제한되지는 않지만, 용해성, 투과성, 안정성, 전-전신적 물질대사 및 표적화 제한을 포함한다[참조: Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Jarvinen, 2005]. 전구약물, 즉, 사람 또는 포유동물에 임의의 공지된 경로로 투여되는 경우에 화학식 1의 화합물로 물질대사되는 화합물은 본 발명에 속한다. 특히, 이는 1급 또는 2급 아미도 또는 하이드록시 그룹을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유기 산과 반응하여 투여 후 용이하게 제거되는 추가의 그룹, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 아미딘, 에나민, 마니히 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 에나미논이 존재하는 화학식 1의 화합물을 수득한다.

"결정 형태"는 동일한 화합물의 다양한 고체 형태, 예를 들면, 다형태, 용매화물 및 무정형 형태를 의미한다. "다형태"는 화합물이 상이한 결정 패킹 배열으로 결정화될 수 있는 결정질 구조이고, 이는 모두 동일한 원소적 조성을 갖는다. 다형성은 빈번하게 발생하는 현상으로, 몇몇 결정화 조건, 예를 들면, 온도, 과포화 수준, 불순물의 존재, 용매의 극성 및 냉각 속도의 영향을 받는다. 상이한 다형태는 일반적으로 상이한 X선 분획 패턴, 고체 상태 NMR 스펙트럼, 적외선 또는 라만(Raman) 스펙트럼, 용융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학적 및 전자적 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 기타 인자는 우세한 하나의 결정 형태를 유발할 수 있다. "용매화물"은 일반적으로 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 결정 형태이다. 종종, 결정화 공정 동안 일부 화합물은 결정질 고체 상태의 용매 분자의 고정된 몰 비율로 되는 경향이 있고, 따라서 용매화물을 형성한다. 용매화물이 물인 경우, "수화물"이 형성될 수 있다. 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있고, 이러한 수화물 및 용매화물은 또한 본 발명에 포함된다. 이의 예는 1/4 수화물, 디하이드로클로라이드 이수화물 등을 포함한다. "무정형" 형태는 긴 범위 순서(long range order)를 갖지 않는 비결정질 물질이고, 일반적으로 특유의 분말 X선 분획 패턴을 제공하지 않는다. 일반적인 결정질 형태는 문헌[참조: Byrn(1995) and Martin(1995)]에 기재되어 있다.

보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본원에 제공된 일부 양적 표현은 용어 "약"으로 한정하지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 여부와 관계없이, 본원에 제공된 모든 양은 실제 제공된 값임을 의미하고, 또한 이는 제공된 값의 실험 및/또는 측정 조건으로 인해 근사값을 포함한, 당해 분야의 숙련가를 기반으로 합리적으로 추론할 수 있는 제공된 값에 대한 근사값을 의미한다.

당해 명세서의 설명 및 청구항 전체에서, 용어 "포함하다" 및 이러한 단어의 변형, 예를 들면, "포함하는" 및 "포함"은 기타 첨가제, 구성분, 정수 또는 단계를 제외하는 것을 의도하지 않는다.

화학식 1의 화합물이 조악한 화학물질로서 투여될 수 있는 반면, 이는 "약제학적 조성물"로서 존재하는 것이 바람직하다. 추가의 측면에 따라, 본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이의 임의의 혼합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 기타 치료학적 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분들과 혼화성이고 이의 수령자에 해롭지 않는 관점에서 "허용가능해"야 한다. 본원에서 사용된 용어 "조성물"은 미리측정된 양 또는 비율로 특정한 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정한 양으로 특정한 성분을 배합하여 직접적으로 또는 간접적으로 수득된 임의의 생성물을 포함한다. 약제학적 조성물과 관련하여, 당해 용어는 하나 이상의 활성 성분, 불활성 성분을 포함하는 임의의 담체를 포함하는 생성물 뿐만 아니라 임의의 2종 이상의 성분의 배합, 복합 또는 집합으로부터, 하나 이상의 성분의 분열로부터, 또는 하나 이상의 성분의 반응 또는 상호작용의 다른 유형으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 수득된 임의의 생성물을 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다에 균일하고 밀도있게 회합한 다음, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형하여 제조한다. 약제학적 조성물은 질환의 진행 또는 상태에 목적하는 영향을 주는 활성 목적 화합물을 충분하게 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합으로 제조된 임의의 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 기타 성분과 혼화성이면서 이의 수령자에 해롭지 않아야 함을 의미한다.

본 발명의 화합물의 CB₁ 수용체에 대한 친화력 및 아세틸콜린에스테라제에 대한 억제력은 하기 기재된 바와 같이 측정하였다. 제공된 화학식 1의 화합물에 대해 측정된 결합 친화력으로부터, 이론적으로 가장 낮은 유효 용량을 계산할 수 있다. 측정된 K_i-값의 2배와 동일한 화합물의 농도에서, 거의 100%의 CB₁ 수용체가 화합물에 의해 소비될 것이다. 측정된 억제 상수의 2배와 동일한 화합물의 농도에서, 거의 100%의 아세틸콜린에스테라제가 화합물에 의해 소비될 것이다. 환자 kg 당 화합물 mg의 농도를 전환하여 이론적으로 가장 낮은 유효 용량을 수득하고, 이상적인 생체이용율, 약동학적, 약력학적 및 기타 고려사항에 따라 실질적으로 투여되는 용량을 더 높거나 낮은 값으로 변경할 수 있음이 추정된다. 활성 성분의 전형적인 일일 용량은 넓은 범위 내에서 다양하고, 다양한 인자, 예를 들면, 관련 징후, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별에 따라 좌우될 것이고, 의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 환자에게 단일 또는 개별적 용량으로 투여되는 일일 총 투여 용량은 예를 들면, 총 활성 성분의 0.001 내지 10mg/kg 체중/일, 보다 일반적으로 0.01 내지 1,000mg/일의 양일 수 있다. 이러한 용량은 치료가 필요한 환자에게 일일 1 내지 3회 또는 효과가 필요할 때마다, 2개월 이상, 보다 전형적으로는 6개월 이상 또는 만성적으로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 본 발명의 조성물을 투여함으로써 치료할 수 있는 상태를 치료하는 치료학적 제제의 양을 의미한다. 이러한 양은 조직계, 동물 또는 사람에서 검출가능한 치료학적 또는 경감적 반응을 나타내기에 충분한 양이다. 효과는, 예를 들면, 본원에 열거된 상태의 치료를 포함할 수 있다. 대상체를 위한 정확한 유효량은 대상체의 크기 및 건강, 치료되는 상태의 특성 및 정도, 치료 전문의(조사원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의)의 권고 및 투여에 선택된 치료제 또는 치료제의 병용물에 따라 좌우될 것이다. 따라서, 미리 정확한 유효량을 한정하는 것은 유용하지 않다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 의학적 판단의 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 사용되기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율을 갖는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 이들은 본 발명의 화합물의 최종적인 단리 및 정제시 동일 반응계에서 제조될 수 있거나, 이들을 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산과 반응시킴으로써 개별적으로 제조할 수 있다[참조: Berge, 1977]. "유리 염기" 형태는 염기 또는 산과 염을 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리하여 발생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정한 물리적 특성, 예를 들면, 극성 용매에서의 용해도에서 다양한 염 형태와 상이하지만, 염은 본 발명의 목적을 위하여 화합물의 모 형태와 동일하다. "착물"은 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1의 화합물과 금속 이온과 착화된 착물을 의미하고, 여기서 하나 이상의 금속 원자는 킬레이팅되거나 격리된다. 착물은 당해 분야에 잘 알려진 방법으로 제조된다[참조: Dwyer, 1964].

본원에서 사용된 용어 "치료"는 포유동물, 예를 들면, 사람의 상태 또는 질환의 임의의 치료를 의미하고, (1) 질환 또는 상태의 억제, 즉 이의 발달의 정지, (2) 질환 또는 상태의 경감, 즉 상태가 역행하도록 함 또는 (3) 질환의 증상의 정지를 포함한다. 용어 "억제"는 진행, 중증 또는 결과적 증상의 방해, 예방, 제지, 완화, 경감, 및 저하, 정지 또는 역행을 포함하는 일반적으로 수용되는 이의 의미를 포함한다. 이와 같이, 본 발명의 방법은 적절하게 의학적 치료적 투여 및/또는 예방적 투여 둘 다를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "의학적 치료법"은 사람 또는 기타 포유동물의 생체 내 또는 생체 밖에서 수행되는 예방학적, 진단학적 및 치료학적 계획을 포함하는 것으로 의도된다. "포유동물"은 경제적으로 중요한 동물, 예를 들면, 솟과, 양과 및 돼지과 동물, 특히 육류를 생산하는 동물 뿐만 아니라 가축 동물, 스포츠 동물, 동물원 동물 및 사람을 포함하고, 후자가 바람직하다. 본원에서 사용된 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.

약칭

AChE 아세틸콜린에스테라제

AD 알츠하이머병

APT 결합된 프로톤 시험

BOP 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스-포스포늄 헥사플루오로포스페이트

CB₁ 칸나비노이드 수용체 아형-1

CB₂ 칸나비노이드 수용체 아형-2

CHO 차이니즈 햄스터 난소(세포)

CIP 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트

DCC 디사이클로헥실카보디이미드

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMSO 디메틸설폭시드

HEK 사람 배아 신장(세포)

HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N, N, N', N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HOAt N-하이드록시-7-아자벤조트리아졸

m.p. 용융점 c.q. 용융 범위

MS 질량 분광학

PET 양전자 방출 단층촬영

p-TsOH 파라톨루엔 설폰산

PyAOP 7-아자벤조트리아졸-1-일-옥시트리스-(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트

PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트

SPECT 단일 광자 방출 전산화 단층촬영

TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트

THF 테트라하이드로푸란

실시예 1: 분석학적 방법

핵자기공명 스펙트럼(¹H NMR 및 ¹³C NMR, APT)은, 달리 기재되지 않는 한, 300K에서 Bruker ARX 400(¹H: 400 MHz, ¹³C: 100 MHz)을 사용하여 지시된 용매 중에서 측정하였다. 스펙트럼은 캠브리지 이소토프 라보라토리스 리미티드(Cambridge Isotope Laboratories Ltd)로부터 구입한 중수소화된 클로로포름 또는 디클로로메탄에서 측정하였다. 화학적 시프트(δ)는 테트라메틸실란(¹H, ¹³C) 또는 CCl₃F(¹⁹F)로부터 ppm 다운필드로 제공된다. 커플링 상수 J는 Hz로 제공된다. NMR 스펙트럼에서 피크 모양은 기호 "q"(4중), "dq"(이중 4중), "t"(3중), "dt"(이중 3중), "d"(2중), "dd"(이중 2중), "s"(단일), "bs"(광역 단일) 및 "m"(다중)으로 지시된다.

플래시 크로마토그래피는 지시된 용리액 및 실리카겔을 사용하는 정제이다(아크로스(Acros): 0.030-0.075mm 또는 머크(Merck) 실리카겔 60: 0.040-0.063mm). 컬럼 크로마토그래피: 머크 실리카겔 60(0.063-0.200mm) 플레이트. 용융점은 뷔히(Buchi) B545 용융점 장치에서 기록되었다. 습기에 예민한 화합물 또는 조건을 포함하는 모든 반응은 무수 질소 대기하에 수행되었다. 반응을 지시된 용리액으로 실리카 피복된 플라스틱 시트(머크 예비피복된 실리카겔 60 F254) 상에서 박막 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 모니터링하였다. 스팟을 UV 광(254nm) 또는 I₂로 가시화하였다. 디클로로메탄(오산화인 및 수소화칼슘), 테트라하이드로푸란(나트륨/벤조페논 케틸) 및 경유(60-80)를 사용 전에 새로 증류시켰다. 기타 시중에서 구입한 모든 화학물질은 추가의 정제없이 사용하였다.

실시예 2: 합성의 일반적인 양태

공지된 칸나비노이드-CB₁ 길항제의 필수 구조 요소의 합성은 특허 명세서 및/또는 과학 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 필수적인 칸나비노이드 구조 요소(A^1a)(제WO01070700호, Lange, 2004^b), (A^1b)(제WO03026648호), (A²)(제WO03027076호, 제WO03040107호, 제WO03063781호, Lange, 2005^b; Dyck(2004), (A³)(제EP0576357호, 제EP1150961호, Lan, 1999; Seltzman, 1995; Dutta, 1994 and Katoch-Rouse, 2003), (A⁴)(제WO03007887호, Plummer, 2005), (A⁵)(제WO0307069호), (A⁶)(제WO03078413호, Lange, 2005^b), (A⁷)(제WO2004026301호, Lange, 2005^b; Dyck, 2004) 및 (A⁸)(제WO2004013120호)가 잘 문서화되어 있다.

일반적인 측면에서, n이 0인 화학식 1의 화합물의 합성은 화학식 A-L의 화합물(여기서, L은 이탈 그룹이다)과 화학식 B의 화합물(여기서, B는 친핵체이다)의 반응으로 달성될 수 있다. n이 1인 화학식 1의 화합물의 합성은 화학식 A-T-L의 화합물(여기서, L은 이탈 그룹이다)과 화학식 B의 화합물(여기서, B는 친핵체이다)의 반응으로 달성될 수 있다. 또한, n이 1인 화학식 1의 화합물의 합성은 화학식 A-L의 화합물(여기서, L은 이탈 그룹이다)과 화학식 T-B의 화합물(여기서, T는 친핵체이다)의 반응으로 달성될 수 있다. 또 다른 대안은 화학식 A-T의 화합물(여기서, T는 친핵체이다)와 화학식 L-B의 화합물(여기서, L은 이탈 그룹이다)의 반응이다.

B가 타크린 또는 타크린 동족체인 화학식 I의 화합물의 특정한 합성을 반응식 2에 도시한다.

R₅가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹인 안트라닐산 동족체(II)를 불활성 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔 중에서 사이클로헥사논(III)과 반응시켜 화학식 IV의 스피로-화합물을 수득할 수 있다. 당해 화학식 IV의 화합물을 염소화제, 예를 들면, 옥시염화인(POCl₃)과 반응시켜 9-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘 유도체(V)[참조: Carlier, 1999^a]를 수득하고, 이를 화학식 H₂N-T-NH₂의 화합물(여기서, 링커 T는 포화되거나 불포화된 2 내지 8원자의 직쇄 탄소 쇄로 이루어지고, 탄소 쇄는 메틸, 에틸, 하이드록시, 플루오로 및 아미노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 탄소 쇄는 C_1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 추가의 질소 원자를 도입할 수 있거나, 탄소 쇄는 추가의 산소 또는 황 원자 또는 카보닐 그룹 또는 설포닐 그룹 또는 아미드(C(=O)-NH) 그룹 또는 설폰아미드(S(O₂)-NH) 그룹 또는 우레이도 그룹 또는 페닐 그룹 또는 아릴 그룹을 도입할 수 있고, 상기 페닐 그룹 또는 아릴 그룹은 할로겐, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, OCHF₂, OCF₃, SCF₃ 및 니트로로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다)과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. 당해 반응은 바람직하게는 승온에서 불활성 유기 용매, 예를 들면, 1-펜탄올 중에서 수행한다[참조: Carlier, 1999^b]. 화학식 VI의 화합물을 화학식 A-L의 화합물(여기서, A는 할로겐, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된, 2개 이상의 페닐 환을 함유하는 임의의 공지된 칸나비노이드-CB₁ 길항제의 필수 구조 요소이고, 상기 필수 구조 요소는 상기 칸나비노이드-CB₁ 길항제에서 수소 결합 수용체에 결합되고, 여기서 수소 결합 수용체 잔기는 카보닐 그룹, 설포닐 그룹, 또는 헤테로방향족 환 구조에 도입된 질소 또는 산소 원자이고, L은 이탈 그룹이다)과 반응시킬 수 있다. L이 카복실산 그룹의 부분인 하이드록시 그룹인 경우, 반응 속도를 증가시키기 위하여 활성화 또는 커플링 시약를 가할 수 있다[참조: Bodanszky, 1994; Akaji, 1994; Albericio, 1997]. 당해 반응으로 화학식 1의 화합물(여기서, A는 상기 기재된 의미를 갖고, T는 상기 언급된 의미를 갖는 링커이고, B는 타크린 또는 타크린 동족체이다)를 수득할 수 있다.

A가 구조 요소 (A^1a) 또는 (A^1b)이고, R¹, R² 및 R³이 독립적으로 하나 이상의 수소 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 할로겐 원자인 화학식 1의 화합물의 합성을 반응식 3에 도시한다.

화학식 (A^1a1)의 화합물을 DMAP의 존재하에 불활성 유기 용매, 예를 들면, CH₂Cl₂ 중에서 POCl₃과 반응시켜 화학식 (A^1a2)의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 화학식 HRN-T-B의 화합물(여기서, T는 링커이고, B는 타크린 또는 동족체이다)와 반응시킬 수 있다. 당해 반응으로 화학식 1의 화합물(여기서, A는 상기 (A^1a)에 기재된 의미를 갖고, T는 링커이고, B는 타크린 또는 동족체이고, R은 수소 원자 또는 C_1-3 알킬 그룹이다)를 수득할 수 있다. 유사하게, 화학식 (A^1b1)의 화합물을 DMAP의 존재하에 불활성 유기 용매, 예를 들면, CH₂Cl₂ 중에서 POCl₃와 반응시켜 화학식 (A^1b2)의 클로라이드 유도체를 수득할 수 있고, 이를 화학식 HRN-T-B의 화합물(여기서, T는 링커이고, B는 타크린 또는 동족체이다)와 반응시킬 수 있다. 당해 반응 으로 화학식 1의 화합물(여기서, A는 상기 (A^1b)에 기재된 의미를 갖고, T는 링커이고, B는 타크린 또는 동족체이고, R은 수소 원자 또는 C_1-3 알킬 그룹이다)를 수득할 수 있다.

A가 구조 요소(A²)인 화학식 1의 화합물의 합성이 반응식 4에 도시되고, 여기서 R은 수소 원자 또는 C_1-3 알킬 그룹이고, R¹ 및 R²는 독립적으로 하나 이상의 수소 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 할로겐 원자이고, R₄는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 메틸-설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설파닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, C_1-3--디알킬-아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸이고, 다른 기호들은 상기 정의된 의미를 갖는다. 화학식 (A²ⁱ¹)의 에스테르를 화학식 HRN-T-B의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물(A-T-B)을 수득하고, 여기서 A 부분은 하위 구조 A²로부터 유도된다. 이러한 반응은 트리메틸알루미늄 AlMe₃으로 촉매될 수 있다[참조: Levin, 1982].

대안적으로, 화학식 (A²ⁱ¹)의 화합물을 화학식 (A²ⁱ²)의 상응하는 카복실산으로 가수분해할 수 있다. 화학식 (A²ⁱ²)의 화합물을 화학식 HRN-T-B의 화합물과 반응시켜 A 부분이 구조 A²로부터 유도된 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 당해 반응은 바람직하게는 활성화 및 커플링 방법, 예를 들면, 활성 에스테르의 형성을 통해 수행되거나, 소위 커플링제, 예를 들면, DCC, HBTU, TBTU, HOAt, PyBOP, BOP, CIP, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 또는 PyAOP의 존재하에 수행된다[참조: Bodanszky, 1994; Akaji, 1994; Albericio, 1997; Montalbetti, 2005]. 대안적으로, 화학식 (A²ⁱ²)의 화합물을 염소화제, 예를 들면, 염화티오닐 또는 염화 옥살릴의 존재하에 화학식 (A²ⁱ³)의 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 화학식 (A²ⁱ³)의 화합물을 화학식 HRN-T-B의 화합물과 반응시켜 A 부분이 하위구조 A²로부터 유도된 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 당해 목적을 위하여, DIPEA와 같은 염기를 반응 혼합물에 가해 유리된 염산을 제거할 수 있고, 또는 과량의 HRN-T-B를 적용할 수 있다.

유사하게, 상기 기재한 화학식 (A³), (A⁴), (A⁵), (A⁶), (A⁷) 또는 (A⁸)의 하위구조를, A 부분이 각각 하위구조 (A³), (A⁴), (A⁵), (A⁶), (A⁷) 또는 (A⁸)로부터 유도된 화학식 1의 화합물(A-T-B)로 전환시킬 수 있다.

특정한 합성 과정의 선택은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 인자, 예를 들면, 관능성 그룹과 사용된 시약의 혼화성, 보호 그룹의 사용 가능성, 촉매, 활성화 및 커플링 시약 및 제조되는 최종 화합물에 존재하는 궁극적인 구조에 따라 좌우된다.

약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 잘 알려진 표준 과정을 사용하여, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들면, 무기산 또는 유기산과 혼합함으로써 수득할 수 있다.

실시예 3: 특정한 화합물의 합성

하기 기재된 바와 같이 합성되는 특정한 화합물은 본 발명을 보다 상세히 추 가로 설명하기 위함이고, 이에 의해 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 발명의 기타 양태는 본원에 기재된 명세서 및 실시를 고려하여 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 따라서, 명세서 및 실시예는 오직 예시로서만 고려함이 의도된다.

A 부분: 스피로[2H-3,1-벤족사진-2,1'-사이클로헥산-4(1H)-온을 안트라닐산 및 사이클로헥산온으로부터 톨루엔 중에서 73% 수율로 문헌[참조: Carlier, 1999^a]에 기재된 바와 같이 합성하였다. 상기 화합물을 9-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘[참조: Carlier, 1999^a]으로 99% 수율로 전환하고, 1,2-디아미노헵탄과 1-펜탄올 중에서 반응시켜 N-[9'-(1',2',3',4'-테트라하이드로-아크리디닐)]-1,7-디아미노헵탄[참조: Carlier, 1999^b]을 수득하였다.

유사하게, N-[9'-(1',2',3',4'-테트라하이드로아크리디닐)]-1,7-디아미노부탄을 1,2-디아미노부탄 및 9-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘으로부터 78% 수율로 수득하였다. N-[9'-(1',2',3',4'-테트라하이드로아크리디닐)]-1,7-디아미 노부탄: ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 1.53-1.61(m, 2H), 1.69-1.77(m, 2H), 1.91-2.20(m, 6H), 2.70-2.78(m, 4H), 3.08(br s, 2H), 3.45-3.55(m, 2H), 4.31(br s, 1H), 7.27-7.37(m, 1H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.93-7.99(m, 2H).

B 부분: 3-(4-클로로페닐)-N-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드를 문헌[참조: Lange, 2004^b]에 기재된 바와 같이 수득하였다. 당해 화합물(1.5gram, 3.16mol)을 디클로로메탄(30ml) 중에 용해시키고, DMAP(1.707gram, 13.9mmol) 및 POCl₃(0.59g, 3.85mmol)를 연속적으로 가하고, 수득된 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온이 되도록 두고, 진공하에 농축시켜 조악한 3-(4-클로로페닐)-N-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복시미도일 클로라이드를 수득하였다. 수득된 3-(4-클로로페닐)-N-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복시미도일 클로라이드를 디클로로메탄(30ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 N-[9'-(1',2',3',4'-테트라하이드로-아크리디닐)]-1,7-디아미노헵탄(1.48gram, 4.75mmol) 및 DIPEA(1.02gram, 7.9mmol)와 환류 온도에서 72시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온이 되도록 두고, 물과 염수로 연속적으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 => 디클로로메탄/메탄올 = 95/5(v/v))로 정제하여 순수한 4-클로로-N-{[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸릴]-[7-(1,2,3,4-테트라하이 드로아크리딘-9-일아미노)-헵틸아미노]메틸렌}벤젠-설폰아미드(화합물(1))(0.85gram, 35%수율)을 수득하였다. 용융점: 87-89℃.

유사하게, 4-클로로-N-{[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸릴]-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일-아미노)부틸아미노]메틸렌}벤젠 설폰아미드(화합물(2), m.p.: 87-89℃)를 3-(4-클로로페닐)-N-[(4-클로로-페닐)설포닐]-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드 및 N-[9'-(1',2',3',4'-테트라하이드로-아크리디닐)]-1,7-디아미노-부탄으로부터 제조하였다.

화합물(3)

A 부분: 에틸 2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 제WO03040107호에 따라 제조하였다. 테트라하이드로푸란(40ml) 중의 에틸 2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(5.80 g, 0.0149mol)의 자석으로 교반된 용액에 물(40ml) 중의 LiOH(0.715g)의 용액을 가하였다. 수득된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 실온이 되도록 둔 다음, 농축된 염산(3.5ml)으로 처리하였다. 테트라하이드로푸란을 진공하에 증발시키고, 수득된 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 페트롤라툼 에테르(40-60)로 세척하여 2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실산(4.52gram, 84% 수율)을 수득하였다. ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 1.09(t, J = 7, 3H), 2.90(q, J = 7, 2H), 3.70(br s, 1H), 7.12(dt, J = 8 및 2, 2H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.29-7.38(m, 5H).

B 부분: 디클로로메탄(50ml) 중의 N-[9'-(1',2',3',4'-테트라하이드로-아크리디닐)]-1,7-디아미노헵탄(3.25g, 10.4mmol) 자석으로 교반된 용액에 2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실산(2.8gram, 7.8mmol), HOAt(1.3gram, 9.4mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.8gram, 9.4mmol)를 연속적으로 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하고, 연속적으로 물(2x 100ml) 및 염수(100ml)로 세척하였다. 유기 층을 연속적으로 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄/에탄올 = 99/1 => 디클로로메탄/메탄올 = 90/10(v/v))로 정제하여 순수한 N-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)헵틸]-2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드(화합물(3))(2.25g, 53% 수율)를 수득하였다. 용융점: 143-145℃.

유사하게 N-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)부틸]-2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드(화합물(4), m.p.:103-105℃)를 2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실산 및 N-[9'-(1',2',3',4'-테트라하이드로아크리디닐)]-1,7-디아미노부탄으로부터 제조하였다.

실시예 4: 제형

경구(p.o.) 투여용: 유리 튜브 내의 화합물(1)의 목적하는 양(0.5-5mg)에 몇몇 유리 비드를 가하고, 고체를 2분 동안 와동하여 분쇄하였다. 물 중의 1% 메틸셀룰로즈 용액 1ml 및 2%(v/v) 폴록사머(Poloxamer) 188(Lutrol F68)를 가한 다음, 화합물을 10분 동안 와동하여 현탁하였다. pH를 수성 NaOH(0.1N) 몇방울로 7로 조절하였다. 현탁액 중의 잔여 입자를 초음파 욕을 사용하여 추가로 현탁하였다.

복강내(i.p.) 투여용: 유리 튜브 내의 고체 화합물(1)을 목적하는 양(0.5-15mg)에 몇몇 유리 비드를 가하고, 고체를 2분 동안 와동하여 분쇄하였다. 물 중의 1% 메틸셀룰로즈 및 5% 만니톨 용액 1ml를 가한 다음, 화합물을 10분 동안 와동하여 현탁하였다. 최종적으로 pH를 7로 조절하였다.

실시예 5: 약리학적 방법

사람 칸나비노이드-CB ₁ 수용체에 대한 시험관 내 친화력을 사람 칸나비노이드 CB₁ 수용체가 안정적으로 형질감염된 CHO 세포의 막 제조 및 방사성리간드로서 [³H]CP-55,940를 사용하여 측정하였다. 본 발명의 화합물의 첨가하에 또는 첨가하지 않고, 새로 제조된 [³H]-리간드를 갖는 세포 막 제형을 항온배양한 다음, 결합된 리간드 및 유리 리간드를 유리섬유 필터 상에서 여과하여 분리하였다. 필터의 방사성은 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다.

사람 HEK-293 세포에서 아세틸콜린에스테라제의 억제. 화합물을 DMSO(10 mM) 중에 용해시키고, 분석 완충액에서 시험 농도로 희석하였다. 예비측정된 IC₅₀근처의 3log 농도 범위에서 각각의 분석에 대해 시험하였다: 예를 들면, 0.3μM의 IC₅₀에 대하여 10, 1, 0.1 및 0.01μM, IC₅₀ 10nM의 것에 대하여 300, 30, 3, 및 0.3nM. 모든 측정을 이중으로 수행하였다. 주요한 것에 대하여 시험된 가장 높은 농도는 10μM이었다. 아세틸콜린에스테라제 효소 제형(HEK-293 세포에서 발현된 사람 재조합) 및 기질 아세틸티오콜린(50μM)과 시험 화합물을 30분 동안 37℃에서 항온배양한 다음, 티오-공액된 생성물을 광도측정하였다.

결과를 각각의 시험(이중)된 농도에서 형성된 총 생성물의 %로서 표현하고, 농도-생성 억제 곡선으로부터 IC₅₀ 값을 힐(Hill) 방정식 곡선 핏팅을 사용하여 비선형 회귀 분석으로 측정하였다. 결과를 pIC₅₀으로 표현하였다. 10μM 이상의 농도에서 뚜렷한 친화력을 갖지 않는 화합물은 불활성으로 간주하였다: pIC₅₀ <5.0.[참조: Ellman, 1961].

실시예 6: 약리학적 시험결과

상기 제공된 프로토콜에 따라 수득된 CB₁ 수용체 친화력 데이타 및 아세틸콜린에스테라제 억제 데이타를 하기 표에 나타낸다.

	시험관내 약리학

	칸나비노이드-CB₁수용체 결합	아세틸콜린에스테라제 억제

본 발명	pK_i	pIC₅₀

화합물(1)	7.3	6.0 ± 0.3
화합물(2)	7.4	5.6 ± 0.4
화합물(3)	7.2	5.9 ± 0.3
화합물(4)	7.5	6.5 ± 0.3

CB₁ 길항제

리모나반트	7.2	4.6 ± 0.2
SLV319	8.1	5.2 ± 0.1
WO 03/027076^*	7.9	< 4.5

콜린에스테라제 억제제

타크린	< 6.0	6.6

결과는 명백하게 본 발명의 화합물은 칸나비노이드-CB₁ 수용체 및 콜린에스테라제 억제 활성에 대한 친화력을 가짐을 지시한다. 이의 친화력은 리모나반트의 친화력만큼 강력하고, 예를 들면, 화합물(4)은 동시에 타크린 만큼 콜린에스테라제 억제제만큼 강력하다. 이는 형태 측면에서, 예를 들면, 콜린에스테라제 억제제로서 완전하게 불활성인 제WO 03/027076호에 기재된 구조적으로 근접하게 관련된 잠재적인 CB₁ 길항제(하기 구조 참조)와 대조적이다.

실시예 7: 약제학적 제형

임상학적 사용을 위하여, 화학식 1의 화합물을 본 발명의 중요하고 신규한 양태인 약제학적 조성물로 제형화하고, 이는 이들이 화합물, 보다 특히 본원에 기재된 특정 화합물을 함유하기 때문이다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 유형은, 이로써 제한되지는 않지만, 정제, 츄어블 정제, 캡슐제(미세캡슐제 포함), 용액제, 비경구 용액제, 연고(크림 및 겔), 좌제, 현탁액제 및 본원에 기재되어 있는 기타 유형을 포함하거나, 이는 명세서 및 당해 분야의 일반적인 지식으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백하다. 예를 들면, 활성 성분은 또한 사이클로덱스트린, 이의 에테르 또는 이의 에스테르 중의 포접 착물의 형태일 수 있다. 조성물은 경구, 정맥내, 피하, 기관, 기관지, 비강내, 폐, 경피, 구강, 직장, 비경구 또는 기타 투여 방식으로 사용된다. 약제학적 제형은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 서용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와의 혼합물로서 함유한다. 활성 성분의 총량은 적합하게는 제형의 약 0.1%(w/w) 내지 약 95%(w/w), 적합하게는 0.5% 내지 50%(w/w), 바람직하게는 1% 내지 25%(w/w)이다. 일부 양태에서, 활성 성분의 양은 약 95%(w/w) 이상이거나 약 0.1%(w/w) 미만이다.

본 발명의 화합물은 보조 성분, 예를 들면, 액체 또는 고체, 분말 성분, 예를 들면, 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 확장제, 용매, 유화제, 윤활제, 향미제, 착색제 및/또는 완충액 성분을 사용하여 일반적인 공정으로 투여에 적합한 형태가 될 수 있다. 빈번하게 사용되는 보조 성분은 탄산마그네슘, 이 산화티탄, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨 및 기타 당 또는 당 알코올, 탈크, 락토프로테인, 젤라틴, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물성 및 식물성 기름, 예를 들면, 생선간유, 해바라기, 땅콩 또는 참깨 오일, 폴리에틸렌 글리콘 및 용매, 예를 들면, 살균수 및 1가 또는 다가 알코올, 예를 들면, 글리세롤 뿐만 아니라 붕해제 및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스를 포함한다. 그 다음, 혼합물을 과립으로 가공하거나 정제로 압축할 수 있다. 정제는 하기 성분을 사용하여 제조한다:

성분 양(mg/정제)

화합물(1) 10

셀룰로스, 미세결정질 200

이산화규소, 발연 10

스테아르산 10

합계 230

성분을 블렌딩하고 압축하여 각각 중량이 230mg인 정제를 형성한다.

활성 성분을 혼합 전에 개별적으로 기타 비활성 성분과 미리 혼합하여 제형을 형성한다. 활성 성분을 또한 비활성 성분과 혼합 전에 서로 혼합하여 제형을 형성할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제를 본 발명의 활성 성분, 식물성 기름, 지방 또는 연질 젤라틴 캡슐제에 적합한 기타 비히클의 혼합물을 함유하는 캡슐로 제조 할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 활성 성분의 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 또한 활성 성분을 고체 분말 성분, 예를 들면, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 함께 함유할 수 있다.

직장 투여를 위한 용량 단위는 천연 지방 베이스와 혼합된 활성 성분을 함유하는 좌제 형태(i), 활성 성분을 식물성 기름, 파라핀유 또는 젤라틴 직장 캡슐제에 적합한 기타 비히클과의 혼합물로서 함유하는 젤라틴 직장 캡슐제의 형태(ii), 기성품 마이크로 관장기의 형태(iii) 또는 투여 직전에 적합한 용매 중에서 재구성되는 무수 마이크로 관장기 제형의 형태(iv)로 제조될 수 있다.

액체 제형은 시럽제, 엘릭서제, 농축된 드롭제 또는 현탁액제, 예를 들면, 활성 성분 및, 예를 들면, 당 또는 당 알코올 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 잔여물을 함유하는 용액제 또는 현탁액제 형태로 제조될 수 있다. 목적하는 경우, 이러한 액체 제형은 착색제, 향미제, 보존제, 사카린 및 카복시메틸 셀룰로스 또는 기타 증점제를 함유할 수 있다.

액체 제형은 또한 건조 분말의 형태로 제조되어 사용 전에 적합한 용매에서 재구성될 수 있다. 비경구 투여용 용액은 약제학적으로 허용되는 용매 중에 본 발명의 제형의 용액으로서 제조될 수 있다. 이들 용액은 또한 안정화제 성분, 보존제 및/또는 완충 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여용 용액은 또한 건조 분말의 형태로 제조되어 사용 전에 적합한 용매에서 재구성될 수 있다.

또한, 본 발명에 따라 의학적 치료법에 사용하기 위한, 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 제형 및 "부품 키트"가 제공된다. 이러한 용기(들)과 관련하여 서면, 예를 들면, 사용 지침서 또는 약제학적 제품의 제조, 용도 또는 판매를 관리하는 정부 기관이 규정한 형태의 통지서를 포함할 수 있고, 여기서, 통지서는 의학적 또는 수의학적 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 제조 기관에 의한 승인을 반영한다. CB₁ 수용체의 길항작용 및/또는 아세틸콜린에스테라제의 억제가 필요하거나 목적하는 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 제형의 용도가 제공되고, CB₁ 수용체의 길항작용 및/또는 아세틸콜린에스테라제의 억제가 필요하거나 목적하는 상태를 겪고 있거나 겪기 쉬운 환자에게 하나 이상의 화학식 1의 화합물의 치료학적으로 유효한 총량의 투여(또는, 전구 약물의 경우, 투여 후)를 포함하는 의학적 치료 방법이 제공된다.

예로서 제안하지 않고, 전신적 사용 또는 국소적 적용을 위한 바람직한 활성 화합물을 포함하는 몇몇 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 본 발명의 화합물 또는 이의 배합물을 상기 화합물 대신(또는 이에 첨가하여) 사용할 수 있다. 활성 성분의 농도는 본원에서 논의된 바와 같이 광범위하게 변화할 수 있다. 포함될 수 있는 성분의 양 및 유형은 당해 분야에 잘 알려져 있다.

참조 목록

Claims

칸나비노이드-CB₁ 길항작용과 콜린에스테라제 억제 활성이 조합된 화합물.
제1항에 있어서, 칸나비노이드-CB₁ 길항작용과 아세틸콜린에스테라제의 억제 활성이 조합된, 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 호변체, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 동족체, 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.

화학식 1

위의 화학식 1에서,

A는 할로겐, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된, 2개 이상의 페닐 환을 함유하는 임의의 공지된 칸나비노이드-CB₁ 길항제의 필수 구조 요소이고, 상기 필수 구조 요소는 상기 칸나비노이드-CB₁ 길항제에서 수소 결합 수용체에 결합되고, 상기 수소 결합 수용체 잔기는 카보닐 그룹, 설포닐 그룹, 또는 헤테로방향족 환 구조에 도입된 질소 또는 산소 원자이고,

T는 2 내지 8개의 원자의 포화 또는 불포화 직쇄 탄소 쇄로 이루어진 링커이고, 상기 탄소 쇄는 메틸, 에틸, 하이드록시, 플루오로 및 아미노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 탄소 쇄는 C_1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 추가의 질소 원자를 함유할 수 있거나, 상기 탄소 쇄는 추가의 산소 또는 황 원자, 또는 카보닐, 설포닐, 아미드, 설폰아미드, 우레이도 또는 아릴 그룹을 함유할 수 있고, 상기 아릴 그룹은 할로겐, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, OCHF₂, OCF₃, SCF₃ 또는 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고,

B는 임의의 공지된 아세틸콜린에스테라제 억제제의 필수 구조 요소이고,

n은 0 또는 1이다.
제3항에 있어서, A가 CB₁ 길항제의 필수 구조 요소: 11C-JHU-75528, A-796260, AM 251, AM 630, AVE-1625, MK-0364, CP-272871, CP-945598, GRC-10389, LY-2077855, LY-320135, NIDA-41020, O-2093, 리모나반트, SLV319, SLV326, SR-140098, SR-144385, SR-147778, 수리나반트, V-24343, WIN-54461 및 WIN-56098이고, B가 AchE 억제제의 필수 구조 요소: 아세클리딘, 암베노늄 클로라이드, 아미리딘, AS-1397, BGC-20-1259, 비스노르심세린, 브로모데클로로암베노늄, 브로모페노포스, BW-284-C-51, 카라세미드, 카보푸란, CHF-2060, CHF-2822, CHF-2957, CI-1002, 시사트라큐리움 베실레이트, CM-2433, CM-2501, 데속시페가닌, 디아지논, 도 네페질, E-2030, 엔드로포늄 클로라이드, EN-101, 엡타스티그민, ER-127528, (-)-에세롤린, F-3796, 페니트로티온, FK-960, FP-7832, FR-152558, 갈란타민, 간스티그민, 그라민, Hoe-065, HP-290, 후페르진 A, 이코페질, INM-176, 이피다크린, 이사틴, 이소플루오로페이트, 이토프리드, JES-9501, KA-672, KW-5092, 라도스티질, 말라티온, MCI-225, 메벤다졸, 메만틴, 메모퀸, 메탄설포닐 플루오라이드, N-메틸피소스티그민, 메트리포네이트, MF-268, MF-8615, MFS-3, MHP-133, 미페프리스톤, 밀라멜린, 네오스티그민, 니트로플루르비프로펜, NP-0362, NP-7557, NXX-066, ONO-1603, P-10358, P-11012, P-11149, P-11467, P-26, 팔리로덴, 파라옥손, 파라티온, PD-151832, (-)-펜세린, 피소스티그민, 프랄나카산, 프라미라세탐, 피리도스티그민, 리바니클린, 리바스티그민, Ro-46-5934, RS-1439, S-9977, SDZ-ENX-792, SGS-742, SM-10888, SP-004, T-82, 타크린, 7-메톡시타크린, 비스-(7)-타크린, TAK-802, 톨세린, UR-1827, 벨나크린, Z-338, 자나페닐, 지프로실론 및 ZT-1인, 화학식 1의 화합물, 및 이의 호변체, 입체이성체, 전구약물 및 N-옥사이드, 및 동위원소로 표지된 화학식 1의 화합물 뿐만 아니라, 상기 화학식 1의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 착물 및 컨쥬게이트, 및 이의 호변체, 입체이성체, 전구약물, N-옥사이드 또는 동위원소로 표지된 동족체.
제3항에 있어서, A가 하기 단편 (A^1a), (A^1b), (A²), (A³), (A⁴), (A⁵), (A⁶), (A⁷) 또는 (A⁸) 중 하나이고:

여기서, X는 설포닐 또는 카보닐 그룹이고, "+" 기호는 단편이 화학식 1의 링커 T에 결합되는 지점이고, R¹, R² 및 R³은 독립적으로 하나 이상의 수소 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 할로겐 원자이고, R⁴는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설파닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, C_1-3-디알킬-아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸 그룹이고, T, B 및 n은 제3항에 정의된 의미를 갖고, R은 수소 원자 또는 C_1-3 알킬 그룹인, 화학식 1의 화합물.
제5항에 있어서, 단편 B가 하기 단편 (B¹), (B²) 또는 (B³) 중 하나이고:

여기서, "+" 기호는 단편이 화학식 1의 링커 T에 결합되는 지점이고, R⁵는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹이고, m은 0, 1 또는 2의 값을 가질 수 있는 정수이고, T는 제5항에 정의된 의미를 갖고, n은 1인, 화학식 1의 화합물.
제5항에 있어서, 단편 B의 아세틸콜린에스테라제 억제제가 타크린, 아미리딘, 7-메톡시타크린 또는 SM-10888이고, T가 제5항에 정의된 의미를 갖고, n이 1인, 화학식 1의 화합물.
제5항에 있어서, A가 단편 (A^1a), (A^1b) 또는 (A²) 중 하나이고, 단편 B의 아 세틸콜린에스테라제 억제제가 타크린이고, n은 1인, 화학식 1의 화합물.
제3항에 있어서, A가 하기 단편 (A⁹) 또는 (A¹⁰) 중 하나이고:

여기서, T, B 및 n은 제3항에서 정의된 의미를 갖고, R은 수소 원자 또는 C_1-3 알킬 그룹인, 화학식 1의 화합물.
제3항에 있어서,

4-클로로-N-{[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸릴]-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)헵틸아미노]메틸렌}벤젠-설폰아미드,

4-클로로-N-{[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸릴]-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일-아미노)부틸아미노]메틸렌}벤젠-설폰아미드,

N-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)헵틸]-2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드 및

N-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일아미노)부틸]-2-(2-클로로페닐)- 1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드로부터 선택되는, 화학식 1의 화합물.
제3항에 있어서,

로부터 선택되는, 화학식 1의 화합물.
제3항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 광학적으로 활성인 에난티오머인 화학식 1의 화합물 또는 호변체, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 동족체, 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
하기 반응식에 도시된 바와 같이, 화학식 (A^1a1) 또는 (A^1b1)의 화합물을 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 염소화제와 반응시켜 화학식 (A^1a2) 또는 (A^1b2)의 상응하는 유도체를 수득하고, 이를 화학식 HRN-T-B의 화합물(여기서, B는 타크린 또는 타크린 동족체이고, T는 제3항에 정의된 의미를 갖고, R은 수소 원자 또는 C_1-3 알킬 그룹이다)와 반응시킬 수 있음을 특징으로 하는,

A가 하기 구조 요소 (A^1a) 또는 (A^1b)(여기서, R¹, R² 및 R³은 독립적으로 하나 이상의 수소 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 할로겐 원자이다)인 제3항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
제13항에 따라 제조된 화합물.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 착물 또는 컨쥬게이트를 포함하는 약제.
하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 성분, 또는 이의 2종 이상의 배합물; 및 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 약리학적으로 활성인 양을 포함하는 약제학적 조성물.
제16항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
중독, 욕구, 알코올중독, 알츠하이머병, 건망증, 불안, 식욕 장애, 관절염, 주의력 결핍, 암, 심혈관 장애, 중추신경계 질환, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 인지 장애, 변비, 치매, 탈수초와 관련된 장애, 우울증, 당뇨병, 설사, 약물 의존, 소화불량, 긴장이상, 구토, 간질, 위장의 운동 장애, 위궤양, 위장관 장애, 위무력증, 녹내장, 헌팅톤병, 충동 조절 장애, 과민성 장 증후군, 기억 장애, 편두통, 다발성 경화증, 근육 질환, 근이영양증, 근육 경련, 중증 근무력증, 구역, 신경퇴행성 장애, 신경염증 장애, 신경병증성 통증, 니코틴 의존, 비만, 통증 장애, 파킨슨병, 머릿니 감염, 플라크 경화증, 독극물 중독, 바이러스 후의 피로 증후군, 정신 장애, 정 신병, 노인성 치매, 패혈성 쇼크, 성 장애, 주혈흡충병, 척수 손상, 뇌졸중, 뚜렛 증후군, 외상성 뇌손상, 떨림, 배뇨 기능장애, 바이러스성 뇌염 및 구강건조증을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제18항에 있어서, 알츠하이머병, 인지 장애, 기억 장애, 치매, 주의력 결핍, 외상성 뇌손상, 약물 의존, 중독 및 물질 남용의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
중독, 욕구, 알코올중독, 알츠하이머병, 건망증, 불안, 식욕 장애, 관절염, 주의력 결핍, 암, 심혈관 장애, 중추신경계 질환, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 인지 장애, 변비, 치매, 탈수초와 관련된 장애, 우울증, 당뇨병, 설사, 약물 의존, 소화불량, 긴장이상, 구토, 간질, 위장의 운동 장애, 위궤양, 위장관 장애, 위무력증, 녹내장, 헌팅톤병, 충동 조절 장애, 과민성 장 증후군, 기억 장애, 편두통, 다발성 경화증, 근육 질환, 근이영양증, 근육 경련, 중증 근무력증, 구역, 신경퇴행성 장애, 신경염증 장애, 신경병증성 통증, 니코틴 의존, 비만, 통증 장애, 파킨슨병, 머릿니 감염, 플라크 경화증, 독극물 중독, 바이러스 후의 피로 증후군, 정신 장애, 정신병, 노인성 치매, 패혈성 쇼크, 성 장애, 주혈흡충병, 척수 손상, 뇌졸중, 뚜렛 증후군, 외상성 뇌손상, 떨림, 배뇨 기능장애, 바이러스성 뇌염 및 구강건조증의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
알츠하이머병, 인지 장애, 기억 장애, 치매, 주의력 결핍, 외상성 뇌손상, 약물 의존, 중독 및 물질 남용의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.