KR100565002B1

KR100565002B1 - Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR100565002B1
Application number: KR1020040017594A
Authority: KR
Inventors: 김동연; 김재근; 조대진; 이공열; 김홍엽; 우석훈; 배우철; 이선애; 한병철; 김용석
Original assignee: 일양약품주식회사
Priority date: 2003-05-06
Filing date: 2004-03-16
Publication date: 2006-03-30
Also published as: WO2004099186A1; KR20040095155A; WO2004099187A1; AU2003232650A1; US7595323B2; US20040248918A1

Abstract

본 발명은 온혈 동물에서의 각종 암에 탁월한 효과를 나타내는 하기 화학식 1의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 염, 그의 제조방법, 및 이 화합물을 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암 등 질병 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

상기 식에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, 및 R₈은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법{N-phenyl-2-pyrimidine- amine derivatives and process for the preparation thereof}

도 1은 이마티닙 메실레이트에 대한 본 발명에 따른 실시예 2 및 4 화합물의 경구 투여시 약물동태학적 데이터를 비교하여 도시한 것이고;

도 2는 본 발명에 따른 실시예 10 화합물의 경정맥 투여시 약물동태학적 데이터를 도시한 것이다.

본 발명은 온혈 동물에서의 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암 등에 탁월한 치료 효과를 나타내는 하기 화학식 1의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 염에 관한 것이다:

[화학식 1]

상기 식에서

R₁은 3-피리딜 또는 4-피리딜을 나타내고,

R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,

R₆또는 R₇에는 하기 화학식 2의 라디칼이 치환될 수 있고:

여기에서 X는 산소 또는 NH를 나타내며, n=0 또는 1이고, R₉는 탄소수 5 내지 10의 지방족을 나타내거나, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며 5 내지 7개의 환 멤버를 함유하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 라디칼 또는 임의로 벤젠환이 융합된 비- 또는 트리-사이클릭 라디칼을 나타내거나, 저급 알킬에 의해 치환된 피페라지닐 또는 호모피페라지닐을 나타내며,

화학식 2의 라디칼이 R₆에 치환된 경우에는 R₄, R₅, R₇, 및 R₈ 이 전부 수소를 나타내거나 이중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시를 나타내고, 화학식 2의 라디칼이 R₇에 치환된 경우에는 R₄, R₅, R₆, 및 R₈ 중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시를 나타내나,

단, R₆ 또는 R₇에 n=0 이고 R₉이 4-메틸피페라진인 화학식 2의 라디칼이 치환되면 R₄, R₅, R₇, 및 R₈ 중의 하나 이상이, 또는 R₄, R₅, R₆, 및 R₈ 중의 하나 이상이 할로겐이다.

본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 신규한 화합물을 제조하는 방법, 및 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 유효량의 화학식 1의 화합물을 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암 등의 질병 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

기존의 만성 골수성 백혈병 치료제인 이마티닙 메실레이트(글리벡, 한국특허공개 제1993-0021624호 및 한국특허공개 제2001-0021950호)는 화학식 1에서 R₇에 화학식 2와 같은 아미드 그룹(n=0)을 치환시키고, R₄에는 메틸, 그리고 R₉에는 메틸피페라진을 치환시킨 구조를 나타냄으로써, 약물의 효과가 제한적으로 발휘되고, 안정성이 떨어질 뿐아니라 제조 과정에 여러 가지 문제점을 가진다. 즉, 이마티닙 메실레이트는 흡습성으로 인해 공기 중 수분의 영향을 받아 변형되거나 변질되기 쉬운데, 이에 따라 재결정시 특정 형태의 결정형을 유지하기 위해 메탄올과 같은 특정 용매를 사용해야만 하며, 제조 후 단시일 내에 사용해야 하는 단점이 있다. 또한, 이 물질은 기존의 항암제와는 달리 만성 골수성 백혈병이라는 제한된 부분에서만 약효를 나타내고 다른 부위에 대한 항암효과는 비교적 적은 편이며, 4-클로로메틸벤조산과 N-메틸피페라진을 먼저 결합시키고, 티오닐 클로라이드를 사용하여 염소화 반응을 시킨 후, 모핵과 결합시키는 순서로 합성을 하게 되는데, 이때, 티오닐 클로라이드를 사용함에 따라 유독가스 발생, 폭발성, 및 반응 수율저하 등의 많은 문제가 발생하며, 특히 중간체의 안정도가 떨어져 수율에 영향을 미친다.

이에 본 발명자들은 상기와 같은 단점들을 보완하기 위해서 예의 연구하였으며, 그 결과 상기 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 이마티닙 메실레이트와 유사한 구조를 가짐에도 불구하고 효과 면에서는 더욱 바람직함을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명은 하기 화학식 1의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 염을 제공함을 목적으로 한다.

[화학식 1]

상기 식에서

R₁은 3-피리딜 또는 4-피리딜을 나타내고,

R₆또는 R₇에는 하기 화학식 2의 라디칼이 치환될 수 있고:

[화학식 2]

본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.

본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암 등 질병 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

이하, 본 발명을 좀더 구체적으로 설명한다.

온혈 동물에서의 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암 등에 탁월한 효과를 나타내는 상기 화학식 1의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체에 대한 상기 치환기 정의에서 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 '저급 알킬'은 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소아밀, n-헥실 등을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 용어 "지방족" 라디칼은 알케닐, 알키닐, 또는 알킬을 의미한다.

폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암 등에 탁월한 효과를 나타내는 상 기 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은

R₁은 3-피리딜을 나타내고,

R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 수소를 나타내며,

R₆또는 R₇에는 하기 화학식 2의 라디칼이 치환될 수 있고:

[화학식 2]

여기에서 X는 NH를 나타내며, n=0 또는 1이고, R₉는 피페리딘, 4-메틸호모피페라진, 또는 4-메틸피페라진을 나타내며,

화학식 2의 라디칼이 R₆에 치환된 경우에는 R₄, R₅, R₇, 및 R₈ 이 전부 수소를 나타내거나 이중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 메톡시를 나타내고, 화학식 2의 라디칼이 R₇에 치환된 경우에는 R₄, R₅, R ₆, 및 R₈ 중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 화합물이다.

단백질 키나제의 억제 면에서 볼 때, 특히, R₁이 3-피리딜이고, R₂, R₃, R₄, R₅, R₇, R₈이 각각 수소이고, R₆에 화학식 2의 치환체가 결합되며, 이때 n=0 이고 R₉가 4-메틸호모피페라진이거나, n=1 이고 X가 NH이며 R₉가 4-메틸피페라진인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.

또한, 특히, R₁이 3-피리딜이고, R₂및 R₃이 각각 수소이며, R₄가 메틸이고, R₅, R₆, R₈이 각각 수소이며, R₇에 화학식 2의 치환체가 결합되고, 이때 n=1이고 X가 NH이며 R₉가 4-메틸피페라진인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.

화학식 1의 화합물은 하나 이상의 염기성 그룹 또는 하나 이상의 염기성 라디칼을 포함하므로 지방족 설폰산(예: 메탄설폰산, 에탄설폰산), 염산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 아미노산(예: 리신), 벤조산, 살리실산 등과 함께 산부가염을 형성할 수 있다. 다수의 염기성 그룹이 존재하는 경우, 모노 또는 폴리 산부가염을 형성할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 염 중에서 아세트산염 또는 염산염이 메탄설폰산염에 비해 바람직한데, 그 이유는 메탄설폰산염에 비해 아세트산염과 염산염이 우수한 수용해도를 나타낼 뿐 아니라, Pk 실험을 통한 흡수율에서도 좋은 결과를 나타내었기 때문이다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3a 또는 화학식 3b의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5a 또는 5b의 화합물을 생성시키고, 생성된 화학식 5a 또는 5b의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있으며, 따라서 이러한 제조방법을 제공하는 것도 본 발명의 또 다른 목적이다.

상기 식에서

R₁ 내지 R₉, X, 및 n은 앞에서 정의한 바와 같고,

L은 이탈기, 바람직하게는 할로겐을 나타낸다.

본 발명에 따른 상기 제조방법은 바람직하게는 용매 중에서 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 이때, 용매 및 염기로는 반응에 악영향을 미치지 않는 어떤 관용적인 용매나 염기를 사용할 수 있으나, 예를 들어 용매로는 테트라하이드로퓨란, 메틸렌 클로라이드 및 에탄올 중에서 선택된 1 종 이상을, 염기로는 피리딘 및 트리에틸아민 중에서 선택된 1 종 이상을 바람직하게 언급할 수 있다.

상기 방법에 따라 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 구체적인 예는 하기 반응식 1 또는 2에 나타낸 바와 같으며, 이와 같은 구체적인 방법을 참고로 하여 다 른 화합물들도 용이하게 제조할 수 있다.

상기 반응식 1 및 2에서 사용한 출발물질들은 모두 상업적으로 시판되고 있으므로 용이하게 구입할 수 있다. 반응은 통상 냉각 내지 가온하에 수행될 수 있으며, 반응이 완료된 후에는 통상적인 후처리 과정, 예를 들어, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 과정을 거쳐 최종 화합물을 정제할 수 있다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1 화합물의 제조방법은 화학식 4의 화합물과 화학식 6의 화합물을 먼저 커플링시킨 후 화학식 3a 또는 화학식 3b의 화합물과 반응시키는 기존의 방법에 비해 전체적인 구조의 안정성, 반응조건의 간편화, 및 반응 수율의 증대와 같은 효과를 발휘한다.

한편, 본 발명에 따른 화합물은 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암 등에 탁월한 효과를 나타내므로 이러한 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다. 특히, X에 NH 그룹을 도입시킨 경우 만성 골수성 백혈병에 대해 이마티닙 메실레이트보다 우수한 약효를 나타내었으며, 화학식 2의 치환체를 R₆위치로 이동시킨 경우에는 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암 등 여러 부위에 대한 항암효과가 뛰어남을 알 수 있었고, 유도체들의 염 형태를 메탄설폰산염에서 아세트산 또는 염산염으로 바꾼 경우, 수용해도가 증대되고 동물체내의 흡수율에서도 좋은 결과를 나타내었다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 효과는 하기 실험예에 기재된 시험을 통해 확인될 수 있다.

이와 같이 효과가 확인된 본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1 kg 당 1 내지 100㎎이 바람직하고, 3 내지 6mg의 범위가 특히 바람직하나, 개개 환자에 대한 특이적인 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 어떠한 경로로도 투여될 수 있으나 주사 및 경구 투여가 바람직하다.

주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.

경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시켜 제조할 수 있다.

폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암 등의 치료 목적으로 사용됨에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 단독으로 사용되거나, 기존의 화학요법제, 즉, 5-Fu, 시스플라틴, 택솔, 안트라씨클린, 메토트렉세이트 등과의 조합물로서 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로도 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예에서 R_f 값은 실리카겔(Merck, 60F254, Germany)상에서 측정하였으며, 사용된 용출제 혼합물에서 용출제의 서로에 대한 비는 용적비(v/v)이다. 융점은 DSC(NETZSCH, DSC204 cell) 열분석기로 측정하였다. ¹H-NMR은 Brucker, Ac-200으로 측정하였다.

제조예 1

N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 35g(0.114mol)을 틴 클로라이드 디하이드레이트 128.5g(0.569mol)과 함께 에틸아세테이트와 에탄올의 혼합용매 250㎖(10/1, v/v)에 녹인 후 환류하여 4시간동안 반응시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 10% 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 농축시켜 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 35g을 얻었다.

R_f = 0.45 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 9:1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.04(s,3H), 6.30-6.34(m,1H), 6.76-6.77(m,1H), 6.84-6.87(d,1H), 7.34-7.35(m,1H), 7.50-7.56(m,1H), 8.38-8.47(m,1H), 8.53-8.57 (m,2H), 8.66-8.70(m,1H), 9.23-9.24(d,1H)

출발물질은 다음과 같이 제조하였다.

단계 1.1

3-아세틸피리딘 100g(0.19mol)을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 156.5g (1.27mol)에 첨가하고 환류하에 23시간동안 반응시켰다. 0℃로 냉각시킨 후 디에틸 에테르와 헥산의 혼합액(3:2, v/v) 500㎖를 첨가하고 4시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 디에틸에테르와 헥산의 혼합액(3:2, v/v) 500㎖로 세척하여 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 120g을 얻었다.

R_f = 0.46(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 9:1)

¹H-NMR(CDCl₃)= 3.04(s,3H), 3.24(s,3H), 5.83(s,1H), 5.89(s,1H), 7.48-7.55(m,1H), 7.89-7.95(m,1H), 8.27-8.32(m,1H), 9.00-9.02(s,1H)

단계 1.2

2-메틸-5-니트로아닐린 100g(0.657mol)을 에탄올 250㎖에 용해시킨 후 65% 질산 수용액 48㎖(0.65mol)를 가하였다. 발열반응이 중지되면 물 41.4g에 용해된 시안아미드 41.4g을 가하였다. 갈색 혼합물을 환류하여 24시간동안 반응시켰다. 0℃로 냉각시킨 다음 여과하고 에탄올:디에틸에테르(1:1, v/v)로 세척하여 2-메틸-5-니트로페닐-구아니딘 나이트레이트 98g을 얻었다.

R_f = 0.1(메틸렌 클로라이드:메탄올:25%암모니아수 용액 = 150:10:1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 1.43(s,3H), 6.59(s,3H), 6.72-6.76(d,1H), 7.21-7.27(m,1H), 8.63-8.64(br,1H)

단계 1.3

3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 25g(0.14mol), 2-메틸-5-니트로페닐-구아니딘 나이트레이트 36g(0.14mol), 및 수산화나트륨 6.5g(0.163mol)을 이소프로 판올에 용해시킨 후 18시간동안 환류하여 반응시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 다음 여과하고 이소프로판올 및 메탄올로 세척한 다음 건조시켜 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 20g을 얻었다.

R_f = 0.6 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.43(s,3H), 7.50-7.60(m,2H), 7.89-7.93(m,1H), 8.47-8.50 (m,1H), 8.62-8.64(m,1H), 8.71-8.74(m,1H), 8.78-8.81(m,1H), 9.27-9.33 (m,2H)

제조예 2

N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 2.83g(8.29mmol)을 테트라하이드로퓨란 20㎖에 녹인 후 트리에틸아민 1.4㎖(9.95mmol)를 가한 다음 30분간 교반하였다. 4-클로로메틸 벤조일 클로라이드 2.03g(10.78mmol)을 가하고 4시간동안 환류하여 반응시켰다. 여과하여 여액을 농축시킨 후 물로 결정화하여 N-(5-(4-클로로메틸벤조일아미노)-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 3.12g을 얻었다.

R_f = 0.38 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.23(s,3H), 4.45(s,2H), 7.20-7.24(d,1H), 7.43-7.61 (m,5H), 7.94-7.98(d,1H), 8.09(s,1H), 8.50-8.53(d,1H), 9.02(s,1H), 9.28(s,1H), 10.27 (s,1H)

실시예 1

N-(5-(4-클로로메틸벤조일아미노)-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 1g(2.33mmol)을 테트라하이드로퓨란 20㎖에 녹인 후 피리딘 360㎕(4.66mmol)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 여기에 N-메틸호모피페라진 434㎕(3.49mmol)을 가하고 12시간동안 환류시킨 후 여과하여 여액을 농축시켰다. 수득된 반응물에 대해 클로로포름:메탄올=3:1(v/v)을 용출제로 하는 컬럼 크로마토그래피를 실시한 후 농축시키고 디메틸에테르로 결정화하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 0.71g를 얻었다.

R_f = 0.41(클로로포름:메탄올= 1:1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 1.73-1.76(m,2H), 2.31(s,3H), 2.33(s,3H), 2.61-2.70 (m,8H), 3.69(1s,2H), 7.08(d,1H), 7.36-7.56(m,7H), 7.93-7.97(d,2H), 8.29 (s,1H), 8.58-8.76(m,3H), 9.37(s,1H), 10.17(s,1H)

실시예 2

4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 250mg(0.429mmol)을 에탄올 10㎖에 녹인 후 메탄설폰산 64㎕(0.984mmol)을 첨가하고 16시간동안 실온에서 반응시켰다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리 딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 230mg을 얻었다.

R_f = 0.2(메틸렌 클로라이드:메탄올:25%암모니아수 용액 = 150:10:1)

mp = 166-168℃

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.12(br,2H), 2.58(s,3H), 2.65(s,3H), 2.80(s,3H), 3.37(m,4H), 3.62(m,4H), 4.33(s,2H), 7.05(d,1H), 7.16(s,3H), 7.41-7.43(d,2H), 7.67-7.79(m,3H), 8.15(d,1H), 8.49(d,1H), 8.64(d,1H), 8.91(s,1H)

실시예 3

N-[5-(4-클로로메틸벤조일아미노)-2-메틸페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 1g(2.33mmol)을 테트라하이드로퓨란 20㎖에 녹이고 피리딘 360㎕(4.66mmol)을 첨가한 후 30분간 교반하였다. 여기에 1-아미노-4-메틸피페라진 418㎕(3.49mmol)을 가하고 12시간동안 환류한 후 여과하여 여액을 농축시켰다. 수득된 반응물에 대해 클로로포름:메탄올=3:1(v/v)을 용출제로 하는 컬럼 크로마토그래피를 수행한 후 농축시키고 디메틸에테르로 결정화하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 880mg를 얻었다.

R_f = 0.40(클로로포름:메탄올 = 1:1)

¹H-NMR(CDCl₃)= 2.31(d,6H), 7.48(br,8H), 3.54(s,2H), 7.06-7.42(m,8H), 7.79-7.83(d,2H), 8.07(s,1H), 8.46-8.68(m,4H), 9.20(m,1H)

실시예 4

4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 95mg(0.187mmol)을 에탄올 8㎖에 녹이고 메탄설폰산 24㎕(0.347mmol)를 첨가한 후 16시간동안 실온에서 반응시켰다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 80mg을 얻었다.

mp = 144-146℃

¹H-NMR(D₂O)= 1.79(s,3H), 2.67(s,3H), 2.78-2.81(m,8H), 3.22(s,3H), 3.67(s,2H), 6.62(d,1H), 6.75-6.81(m,2H), 7.18-7.22(m,3H), 7.36-7.40(d,2H), 7.74(s,1H), 7.86-7.89(d,1H), 8.15-8.18(d,2H), 8.60(s,1H)

제조예 3

N-(4-메틸-3-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 34g(0.11mol)을 틴 클로라이드 디하이드레이트 124.5g(0.55mol)과 함께 에틸아세테이트와 에탄올의 혼합용매 300㎖(10/1, v/v)에 녹인 후 환류하여 26시간동안 반응시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 10% 염산 수용액으로 세척하고 농축시킨 후 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1, v/v)를 수행하여 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피 리미딘-아민 32g을 얻었다.

R_f = 0.48(메틸렌클로라이드:메탄올=9:1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.20(s,3H), 4.81(s,2H), 6.81-6.94(m,2H), 7.08(s,1H), 7.40-7.43(d,1H), 7.54-7.61(m,1H), 8.48-8.55(m,2H), 8.71-8.76(m,1H), 9.33-9.40 (d,1H)

출발물질은 다음과 같이 제조하였다.

단계 3.1

4-메틸-3-니트로아닐린 90g(0.592mol)을 에탄올 250㎖에 용해시킨 후 65% 질산 수용액 59g(0.592mol)를 가하였다. 발열반응이 중지되면 물에 50%로 용해된 시안아미드 74.6g을 가하였다. 갈색 혼합물을 환류하여 24시간동안 반응시켰다. 0℃로 냉각시킨 다음 여과하고 디에틸에테르로 세척하여 4-메틸-3-니트로페닐-구아니딘 나이트레이트 93g를 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.50(s,3H), 7.48-7.56(m,2H), 7.86(s,1H), 8.11-8.15 (d,2H)

단계 3.2

3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 20g(0.11mol), 4-메틸-3-니트로페닐-구아니딘 나이트레이트 32g(0.12mol), 및 수산화나트륨 6.8g(0.17mol)을 이소 프로판올에 용해시킨 후 28시간동안 환류하여 반응시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 다음 여과하고 이소프로판올, 물 및 에탄올로 세척한 다음 건조시켜 N-(4-메틸-3-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 32g을 얻었다.

R_f = 0.76 (메틸렌 클로라이드:메탄올= 9:1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.43(s,3H), 7.44-7.47(d,1H), 7.61-7.63(d,2H), 7.89-7.94(d,1H), 8.55-8.59(d,1H), 8.69-8.71(d,1H), 8.77-8.79(m,1H), 8.86(s,1H), 9.41(s,1H)

제조예 4

N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 11g(39.8mmol)을 테트라하이드로퓨란 100㎖에 녹인 후 트리에틸아민 8.3㎖(59.5mmol)를 가한 다음 30분간 교반하였다. 4-클로로메틸 벤조일 클로라이드 2.03g(10.78mmol)을 가하고 2시간동안 환류하여 반응시켰다. 여과하여 여액을 농축시킨 후 메틸렌클로라이드로 결정화하여 N-(5-(4-클로로메틸벤조일아미노)-4-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 -아민 5.3g을 얻었다.

R_f = 0.86(메틸렌 클로라이드:메탄올=9:1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.23(s,3H), 4.89(s,2H), 7.23-7.27(d,1H), 7.52-7.66 (m,5H), 8.02-8.08(m,3H), 8.57-8.65(m,1H), 8.75-8.77(d,1H), 9.40(s,1H), 9.83 (s,1H), 9.99(s,1H)

실시예 5

N-(5-(4-클로로메틸벤조일아미노)-4-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 1.5g(3.49mmol)을 테트라하이드로퓨란 30㎖에 녹이고 피리딘 560㎕(6.98mmol)을 첨가한 후 30분간 교반하였다. 여기에 N-메틸호모피페라진 660㎕(5.23mmol)을 가하고 12시간동안 환류한 후 여과하여 여액을 농축시켰다. 수득된 반응물을 디메틸에테르로 결정화하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[2-메틸-5-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 1.2g를 얻었다.

R_f = 0.12(클로로포름:메탄올 = 1:1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 1.98-2.03(m,2H), 2.33(s,3H), 2.47-2.99(m,8H), 3.15 (s,3H), 4.27(s,2H), 7.16-7.19(m,3H), 7.23-7.26(d,1H), 7.41-7.53(m,4H), 7.79-7.89(m,3H), 8.44-8.53(m,2H), 8.70-8.72(d,1H), 9.27(s,1H)

실시예 6

4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[2-메틸-5-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 1.2g(2.29mmol)을 에탄올 18㎖에 녹이고 메탄설폰산 149㎕(2.29mmol)을 첨가한 후 18시간동안 실온에서 반응시켰다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[2-메틸-5-(4-(피리딘 -3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 1.03g을 얻었다.

mp = 168-170℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.14(m,2H), 2.67(d,6H), 2.88(s,3H), 3.23-3.51(m,8H), 3.70 (s,2H), 7.25-7.34(m,3H), 7.46(s,1H), 7.57-7.90(m,6H), 8.70-8.74(m,1H), 8.98-9.01(m,1H), 9.24(s,1H)

실시예 7

N-(5-(4-클로로메틸벤조일아미노)-4-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 1.5g(3.49mmol)을 테트라하이드로퓨란 30㎖에 녹이고 피리딘 560㎕(6.98mmol)을 첨가한 후 30분간 교반하였다. 여기에 1-아미노-4-메틸피페라진 580㎕(5.23mmol)을 가하고 12시간동안 환류시킨 후 여과하여 여액을 농축시켰다. 수득된 반응물을 디메틸에테르로 결정화하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[2-메틸-5-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 1.7g를 얻었다.

R_f = 0.39(클로로포름:메탄올=1:1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.22(d,6H), 2.53(m,8H), 3.42(s,2H), 7.21-7.26(m,1H), 7.46-7.64(m,7H), 7.98-8.02(d,2H), 8.57-8.63(m,3H), 8.73-8.75(d,1H), 9.39 (s,1H), 9.82-9.92(d,1H)

실시예 8

4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[2-메틸-5-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 1.7g(3.42mmol)을 에탄올 25㎖에 녹이고 메탄설폰산 222㎕(3.42mmol)을 첨가한 후 18시간동안 실온에서 반응시켰다. 생성된 고체를 여과한 후 아세톤으로 세척하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[2-메틸-5-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 1.43g을 얻었다.

R_f = 0.17(메틸렌 클로라이드:메탄올:25%암모니아수 용액 = 150:10:1)

mp = 150-152℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.12(s,3H), 2.66(d,6H), 2.92(s,3H), 3.59(m,8H), 4.46 (s,2H), 7.16-7.27(m,2H), 7.33-7.35(d,1H), 7.43(s,1H), 7.50-7.62(d,2H), 7.89-8.03(m,3H), 8.33-8.36(d,1H), 8.72-8.75(d,1H), 8.98-9.02(d,1H), 9.23(s,1H)

제조예 5

N-(4-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1과 유사하게 수행하여 N-(4-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 7.1g을 얻었다.

R_f = 0.5 (클로로포름 : 메탄올= 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 4.84(s,2H), 6.55-6.59(d,2H), 7.34-7.41(t,3H), 7.54-7.61(m,1H), 8.44-8.50(m,2H), 8.70-8.73(m,1H), 9.27-9.31(m,2H)

단계 5.1

4-니트로아닐린 30g(0.22mol)과 시안아미드(물 50%) 27.4g(0.33mol)을 이용하고 제조예 1의 단계 1.2와 유사하게 수행하여 4-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 29.1g를 얻었다.

R_f = 0.1 (메틸렌 클로라이드:메탄올:25%암모니아수용액= 150:10:1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 7.46-7.50(d,2H), 7.90(br,4H), 8.28-8.32(d,2H)

단계 5.2

4-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 20g(0.08mol)와 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 11.75g(0.06mol)을 이용하고 제조예 1의 단계 1.3과 유사하게 수행하여 N-(4-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 9.38g을 얻었다.

R_f = 0.7 (클로로포름:메탄올= 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 7.59-7.62(m,1H), 7.72(d,1H), 8.07-8.12(d,2H), 8.24-8.28(d,2H), 8.54-8.58(m,1H), 8.73-8.77(m,2H), 9.38(s,1H), 10.62(s,1H)

제조예 6

제조예 2와 유사하게 4-(클로로메틸)벤조일클로라이드 10g(53mmol)를 이용하여 N-(4-(4-클로로메틸벤조일아미노)페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 13.2g을 얻었다.

R_f = 0.6 (클로로포름 : 메탄올= 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 4.88(s,2H), 7.45-7.51(m,3H), 7.55-7.64(m,1H), 7.71-7.73(m,4H), 7.85-7.89(m,2H), 8.43-8.55(m,2H), 8.71(d,1H), 9.30(s,1H), 9.71 (s,1H), 10.03(s,1H)

실시예 9

실시예 1과 유사하게 1-메틸호모피페라진 3.45g(30.2mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[4-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 3.7g을 얻었다.

R_f = 0.4 (클로로포름 : 메탄올= 1 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 1.69-1.74(m,2H), 2.24(s,3H), 2.45-2.67(m,8H), 3.67 (s,2H), 7.43-7.50(m,3H), 7.56-7.63(m,1H), 7.74-7.77(m,4H), 7.89-7.93(m,2H), 8.49-8.61(m,2H), 8.73(d,1H), 9.34(s,1H), 9.76(s,1H), 10.16(s,1H)

실시예 10

실시예 2와 유사하게 메탄설폰산 0.58g(6mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[4-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 1.47g을 얻었다.

R_f = 0.2 (메틸렌 클로라이드:메탄올:25%암모니아수용액= 150:10:1)

mp = 152-154℃

¹H-NMR(D₂O)= 1.69(m,2H), 2.67(s,3H), 2.81(s,3H), 3.05(m,2H), 3.28-3.44 (m,6H), 3.96(s,2H), 6.93-6.96(m,1H), 7.16-7.38(m,7H), 7.60-7.64(m,2H), 8.11-8.13(m,2H), 8.40(m,1H), 8.70(s,1H)

제조예 7

제조예 1과 유사하게 N-(3-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 24g(0.08mol)을 이용하여 N-(3-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 15.5g을 얻었다.

R_f = 0.5 (클로로포름:메탄올= 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 5.03(s,2H), 6.22-6.23(m,1H), 6.89-6.96(m,2H), 7.08 (s,1H), 7.45(d,1H), 7.55-7.62(m,1H), 8.49-8.58(m,2H), 8.72-8.74(m,1H), 9.34 (s,1H), 9.47(s,1H)

단계 7.1

제조예 1의 단계 1.2와 유사하게 3-니트로아닐린 42g(0.3mol)과 물에 50% 용해된 시안아미드(물 50%) 38.4g(0.46mol)을 이용하여 3-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 33.4g를 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 7.75-7.81(m,5H), 8.14-8.17(d,2H)

단계 7.2

제조예 1의 단계 1.3과 유사하게 3-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 28g (0.12mol)와 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 16.9g(0.09mol)을 이용하여 N-(3-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 18.4g을 얻었다.

R_f = 0.7 (클로로포름:메탄올= 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 7.58-7.67(m,3H), 7.82-7.87(m,1H), 8.08-8.12(m,1H), 8.56-8.60(m,1H), 8.71-8.78(m,2H), 9.11(s,1H), 9.42-9.43(d,1H), 10.38(s,1H)

제조예 8

제조예 2와 유사하게 4-(클로로메틸)벤조일클로라이드 10g(53mmol)를 이용하여 N-[3-(4-클로로메틸벤조일아미노)페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 15.34g를 얻었다.

R_f = 0.6 (클로로포름 : 메탄올= 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 4.88(s,2H), 7.33(br,2H), 7.53-7.64(m,5H), 7.99-8.03 (d,2H), 8.48(s,1H), 8.62-8.75(m,2H), 9.40(s,1H), 9.85(s,1H), 10.32(s,1H)

실시예 11

실시예 1과 유사하게 1-메틸호모피페라진 1.08g(9.5mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 2.8g을 얻었다.

R_f = 0.4 (클로로포름 : 메탄올= 1 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 1.73-1.75(m,2H), 2.15(s,3H), 2.51-2.69(m,8H), 3.69 (s,2H), 7.31(s,2H), 7.46-7.61(m,6H), 7.93-7.96(d,2H), 8.46(s,1H), 8.66-8.75(m,2H), 9.40 (s,1H), 9.82(s,1H), 10.24(s,1H)

실시예 12

실시예 2와 유사하게 메탄설폰산 0.24g(2.5mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 0.78g을 얻었다.

R_f = 0.2 (메틸렌 클로라이드:메탄올:25%암모니아수용액 = 150:10:1)

mp = 206-208℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.15-2.17(m,2H), 2.62(s,3H), 2.82(s,3H), 3.41-3.65(m,8H), 4.40(s,2H), 7.12-7.15(m,1H), 7.17-7.29(m,3H), 7.51-7.54(m,2H), 7.78-7.93 (m,4H), 8.30-8.33(m,1H), 8.53(s,1H), 9.03(s,1H), 9.21(s,1H)

실시예 13

실시예 3과 유사하게 1-아미노-4-메틸피페라진 1g(8.7mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 1.7g을 얻었다.

R_f = 0.4 (클로로포름 : 메탄올= 1 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.16(s,3H), 2.37-2.39(m,8H), 3.54(s,2H), 7.31(m,2H), 7.44-7.54(m,6H), 7.92-7.96(m,2H), 8.45(br,1H), 8.61-8.74(m,3H), 9.36(s,1H), 9.81 (s,1H), 10.23(s,1H)

실시예 14

실시예 4와 유사하게 메탄설폰산 48mg(0.5mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 0.23g을 얻었다.

mp=148-150℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.68(s,3H), 2.89(s,3H), 3.42-3.51(m,8H), 4.36(s,2H), 7.10 (m,2H), 7.32-7.38(m,3H), 7.54-7.57(d,2H), 7.86-7.93(m,3H), 8.00-8.08(m,1H), 8.46 (d,1H), 8.75(d,1H), 9.07(d,1H), 9.32(s,1H)

제조예 9

제조예 1과 유사하게 N-(2-메틸-4-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 23g(0.075mol)을 이용하여 N-(2-메틸-4-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 21g을 얻었다.

R_f = 0.5 (클로로포름 : 메탄올= 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.08(s,3H), 4.97(s,2H), 6.40-6.46(m,2H), 7.01(d,1H), 7.29(d,1H), 7.53-7.56(m,1H), 8.37-8.42(m,2H), 8.65-8.70(m,2H), 9.21(s,1H)

단계 9.1

제조예 1의 단계 1.2와 유사하게 2-메틸-4-니트로아닐린 90g(0.59mol)과 시안아미드(물 50%) 74.6g(0.88mol)을 이용하여 2-메틸-4-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 95g를 얻었다.

R_f = 0.1 (메틸렌 클로라이드:메탄올:25%암모니아수용액 = 150:10:1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.43(s,3H), 7.43-7.55(m,2H), 7.77(s,1H), 8.21-8.25 (d,2H)

단계 9.2

제조예 1의 단계 1.3과 유사하게 2-메틸-4-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 26.3(0.1mol)과 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 15g(0.08mol)을 이용하여 N-(2-메틸-4-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 15g을 얻었다.

R_f = 0.7 (클로로포름 : 메탄올= 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.44(s,3H), 7.58-7.66(m,2H), 8.16-8.19(m,3H), 8.48 (d,1H), 8.65-8.74(m,2H), 9.31-9.32(m,2H)

제조예 10

제조예 2와 유사하게 4-(클로로메틸)벤조일클로라이드 10g(0.053mol)를 이용하여 N-(4-(4-클로로메틸벤조일아미노)-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 7g을 얻었다.

R_f = 0.6 (클로로포름 : 메탄올= 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.44(s,3H), 5.04(s,2H), 7.58-7.86(m,7H), 8.15(d,2H), 8.57(d,1H), 8.61(d,1H), 8.69(d,1H), 8.88(s,1H), 9.43(s,1H), 10.43(s,1H)

실시예 15

실시예 1과 유사하게 1-메틸호모피페라진 1g(9.5mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[3-메틸-4-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 2.31g을 얻었다.

R_f = 0.4 (클로로포름 : 메탄올= 1 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 1.81-1.84(m,2H), 2.25(s,3H), 2.45(s,3H), 2.67-2.84 (m,8H), 3.71(s,2H), 7.40-7.92(m,7H), 7.93-7.96(d,2H), 8.48-8.51(m,2H), 8.69 (d,1H), 8.98(s,1H), 9.25(s,1H), 10.19(s,1H)

실시예 16

실시예 2와 유사하게 메탄설폰산 0.24g(2.5mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[3-메틸-4-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 0.63g을 얻었다.

mp = 166-168℃

¹H-NMR(D₂O)= 1.97(s,3H), 2.10-2.17(m,2H), 2.68(s,3H), 2.79(s,3H), 2.95 (m,2H), 3.17(m,2H), 3.33-3.38(m,4H), 3.86(s,2H), 6.85(d,1H), 7.10(m,2H), 7.23 -7.32(m,4H), 7.55(d,2H), 8.03-8.06(m,2H), 8.37(d,1H), 8.63(s,1H)

실시예 17

실시예 3과 유사하게 1-아미노-4-메틸피페라진 1g(9mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[3-메틸-4-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 1.2g를 얻었다.

R_f = 0.4 (클로로포름 : 메탄올= 1 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.15(s,3H), 2.25(s,3H), 2.36(m,8H), 3.53(s,2H), 7.40-7.68(m,7H), 7.91-7.95(m,3H), 8.39-8.60(m,2H), 8.69-8.71(m,1H), 8.98(s,1H), 9.26(s,1H), 10.18(s,1H)

실시예 18

실시예 4와 유사하게 메탄설폰산 48mg(0.5mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[3-메틸-4-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 0.17g을 얻었다.

mp = 172-174℃

¹H-NMR(D₂O)= 1.19(s,3H), 2.65(s,3H), 2.67(s,3H), 2.85-2.88(m,4H), 3.01- 3.11(m,4H), 3.45(s,2H), 6.77(d,1H), 6.98-7.27(m,6H), 7.43(d,2H), 7.95(m,1H), 7.99(d,1H), 8.21-8.24(m,1H), 8.54(s,1H)

제조예 11

제조예 1과 유사하게 N-(2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 22g(0.068mol)을 이용하여 N-(2-메톡시-5-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 10g을 얻었다.

R_f = 0.5 (클로로포름 : 메탄올= 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 3.74(s,3H), 4.75(s,2H), 6.24-6.28(m,1H), 6.75-6.80 (m,1H), 7.48-7.60(m,3H), 8.01(s,1H), 8.50-8.58(m,2H), 8.72-8.74(m,1H), 9.34 (s,1H)

단계 11.1

제조예 1의 단계 1.2와 유사하게 2-메톡시-5-니트로아닐린 90g(0.535mol)과 시안아미드(물 50%) 67.5g(0.803mol)을 이용하여 2-메톡시-5-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 74g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 3.97(s,3H), 7.35-7.45(m,4H), 8.13(m,1H), 8.24-8.30 (m,1H)

단계 11.2

제조예 1의 단계 1.3과 유사하게 2-메톡시-5-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 31g(0.113mol)과 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 20g(0.113mol)을 이용하여 N-(2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 23g을 얻었다.

R_f = 0.7 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 4.03(s,3H), 5.25(s,1H), 7.24(d,1H), 7.29(d,1H), 7.55-7.67(m,3H), 7.94-8.00(m,1H), 8.54(m,1H), 8.58-8.76(m,1H), 9.38(s,1H)

제조예 12

제조예 2와 유사하게 4-(클로로메틸)벤조일클로라이드 4.6g(0.053mol)를 이용하여 N-[5-(4-클로로메틸벤조일아미노)-2-메톡시-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 -아민 4.4g을 얻었다.

R_f = 0.6 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 3.87(s,3H), 4.87(s,2H), 7.07(d,1H), 7.36-7.41(m,1H), 7.52-7.63(m,4H), 7.99(d,2H), 8.31(s,1H), 8.58-8.78(m,4H), 9.39(s,1H), 10.25 (s,1H)

실시예 19

실시예 1과 유사하게 1-메틸호모피페라진 1.05㎖(8.42mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[4-메톡시-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 1.1g을 얻었다.

R_f = 0.2 (클로로포름 : 메탄올 = 1 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 1.74-1.83(m,2H), 2.30(s,3H), 2.66-2.74(m,8H), 3.69 (s,2H), 3.87(s,3H), 7.07(d,1H), 7.35-7.56(m,5H), 7.94(d,2H), 8.29(s,1H), 8.58-8.76(m,4H), 9.38(s,1H), 10.17(s,1H)

실시예 20

실시예 2와 유사하게 메탄설폰산 0.18g(1.91mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[4-메톡시-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 0.3g을 얻었다.

R_f = 0.5 (메틸렌 클로라이드:초산에틸:메탄올:25%암모니아수용액= 60:10: 30:1)

mp = 140-142℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.20(br,2H), 2.66(s,3H), 2.88(s,3H), 3.49(m,8H), 3.71 (s,3H), 4.42(s,2H), 6.49(s,2H), 6.87-6.89(m,1H), 7.48-7.52(m,2H), 7.63-7.67(m,3H), 7.88-7.90(m,1H), 8.21(s,1H), 8.45(m,1H), 8.71(m,1H), 8.91(s,1H)

실시예 21

실시예 3과 유사하게 N-[5-(4-클로로메틸벤조일아미노)-2-메톡시-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 1.4g(3.14mmol)과 1-아미노-4-메틸피페라진 0.94㎖ (7.86 mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[4-메톡시-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 0.12g을 얻었다.

R_f = 0.2 (클로로포름 : 메탄올 = 1 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.67(s,3H), 2.85-2.88(m,8H), 3.66(s,2H), 3.96(s,3H), 6.89-6.93(d,2H), 7.19(d,1H), 7.34-7.46(m,4H), 7.85-7.94(m,4H), 8.54-8.59 (m,1H), 8.71-8.73(m,1H), 8.91(s,1H), 9.28(s,1H)

실시예 22

실시예 4와 유사하게 메탄설폰산 0.24g(2.5mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[4-메톡시-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 0.67g을 얻었다.

mp = 142-144℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.69(s,3H), 2.93(s,3H), 3.38-3.51(m,8H), 3.62(s,3H), 4.40 (s,2H), 6.69(br,2H), 7.09-7.12(m,1H), 7.54-7.57(m,2H), 7.75-7.88(m,3H), 8.12- 8.14(m,1H), 8.30(s,1H), 8.61-8.63(m,1H), 8.93-8.96(m,1H), 9.12(s,1H)

제조예 13

제조예 1과 유사하게 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 -아민 22g(0.068mol)을 이용하여 N-(4-플루오로-3-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 14g을 얻었다.

R_f = 0.5 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 5.12(s,2H), 6.91(d,2H), 7.22(d,1H), 7.43(d,1H), 7.54-7.61(m,1H), 8.48-8.56(m,2H), 8.70-8.73(m,1H), 9.32(s,1H), 9.51(s,1H)

단계 13.1

제조예 1의 단계 1.2와 유사하게 4-플루오로-3-니트로아닐린 100g(0.64mol)과 시안아미드(물 50%) 80.8g(0.96mol)을 이용하여 4-플루오로-3-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 74g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 7.64-7.83(m,6H), 8.06-8.10(m,1H)

단계 13.2

제조예 1의 단계 1.3과 유사하게 4-플루오로-3-니트로페닐-구아니딘 니트레이트 40g(0.153mol)과 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온 27g(0.153mol)을 이용하여 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 30g을 얻었다.

R_f = 0.7 (클로로포름 : 메탄올= 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 7.23(d,1H), 7.51-7.63(m,3H), 7.78-7.99(m,1H), 8.52-8.73(m,3H), 9.41(s,1H), 10.28(s,1H)

제조예 14

제조예 2와 유사하게 4-(클로로메틸)벤조일클로라이드 4.6g(0.053mol)를 이용하여 N-[3-(4-클로로메틸벤조일아미노)-4-플루오로-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 3.5g를 얻었다.

R_f = 0.6 (클로로포름 : 메탄올= 9 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 4.48(s,2H), 7.28(br,2H), 7.53-7.65(m,4H), 8.01(d,2H), 8.21-8.25(m,1H), 8.61-8.63(m,2H), 8.73(d,1H), 9.37(s,1H), 9.91(s,1H), 10.21 (s,1H)

실시예 23

실시예 1과 유사하게 1-메틸호모피페라진 0.66g(5.77mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[2-플루오로-5-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 1.02g을 얻었다.

R_f = 0.2 (클로로포름 : 메탄올 = 1 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 1.70-1.78(m,2H), 2.26(s,3H), 2.51-2.69(m,8H), 3.69 (s,2H), 7.27-7.32(m,1H), 7.51-7.68(m,6H), 7.96-8.00(m,1H), 8.59-8.75(m,2H), 9.37(s,1H), 9.91(s,1H), 10.12(s,1H)

실시예 24

실시예 2와 유사하게 메탄설폰산 50mg(0.52mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[2-플루오로-5-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 0.21g을 얻었다.

R_f = 0.5 (메틸렌 클로라이드:초산에틸:메탄올:25%암모니아수용액 = 60:10: 30:1)

mp = 125-127℃

¹H-NMR(D₂O)= 1.91(m,2H), 2.67(s,3H), 2.76(s,3H), 2.97(m,4H), 3.28 (m,4H), 3.69(s,2H), 6.55-6.64(m,3H), 6.81-6.85(m,1H), 7.18-7.23(d,2H), 7.41- 7.46(d,2H), 7.61(m,1H), 7.72-7.75(m,2H), 7.91(m,1H), 8.31(s,1H)

실시예 25

실시예 1과 유사하게 1-메틸피페라진 0.58g(5.77mmol)과 N-[4-플루오로-3-(4-클로로메틸벤조일아미노)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 1g(2.31mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[2-플루오로-5-(4-(피리딘-3-일)피리미딘 -2-일)아미노페닐]벤즈아미드 1.1g을 얻었다.

R_f = 0.2 (클로로포름 : 메탄올= 1 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.28(s,3H), 2.51(s,8H), 3.57(s,2H), 7.27-7.31(m,1H), 7.45-7.67(m,5H), 7.97-8.01(d,2H), 8.17(m,1H), 8.56-8.74(m,3H), 9.36(s,1H), 9.90(s,1H), 10.14(s,1H)

실시예 26

실시예 2와 유사하게 메탄설폰산 0.58g(6mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[2-플루오로-5-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 1.53g을 얻었다.

mp = 174-176℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.67(s,3H), 2.76(s,3H), 2.82(m,4H), 3.22(m,4H), 3.70 (s,2H), 6.64-6.77(m,3H), 7.27-7.31(m,3H), 7.51(d,2H), 7.63(d,1H), 7.86(d,1H), 8.18(d,2H), 8.58(s,1H)

실시예 27

실시예 3과 유사하게 1-아미노-4-메틸피페라진 0.66g(5.77mol)과 N-[4-플루오로-3-(4-클로로메틸벤조일아미노)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 1g(2.31 mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[2-플루오로-5-(4-(피리딘 -3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 0.63g을 얻었다.

R_f = 0.2 (클로로포름 : 메탄올= 1 : 1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.15(s,3H), 2.37-2.41(m,8H), 3.55(s,2H), 7.27(m,1H), 7.45-7.67(m,6H), 7.95(d,2H), 8.21(m,1H), 8.55-8.74(m,3H), 9.36(s,1H), 9.90 (s,1H), 10.12(s,1H)

실시예 28

실시예 4와 유사하게 메탄설폰산 0.18g(1.91mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[2-플루오로-5-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 0.27g을 얻었다.

mp = 142-144℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.67(s,3H), 2.83(s,3H), 3.17-3.37(m,8H), 4.06(s,2H), 6.95-7.01(m,2H), 7.11(d,1H), 7.45(d,2H), 7.74-7.79(m,3H), 7.87-7.91(m,1H), 8.21 (d,1H), 8.55(d,1H), 8.73(d,1H), 9.05(s,1H)

실시예 29

실시예 3과 유사하게 1-아미노-4-메틸피페라진 1g(8.7mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[4-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 1.23g을 얻었다.

R_f = 0.4 (클로로포름:메탄올=1:1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.27(s,3H), 2.39-2.57(m,8H), 3.91(s,2H), 7.47-7.53 (m,4H), 7.56-7.66(m,1H), 7.77-7.88(m,4H), 7.91-7.93(m,2H), 8.50-8.61(m,2H), 8.80(d,1H), 9.35(s,1H), 9.79(s,1H), 10.17(s,1H)

실시예 30

실시예 4와 유사하게 메탄설폰산 48mg(0.5mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라 진-1-일아미노메틸)-N-[4-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 0.17g을 얻었다.

R_f = 0.2 (메틸렌 클로라이드:초산에틸:메탄올:25%암모니아수용액 = 60:10: 30:1)

mp = 151-153℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.71(s,3H), 2.81(s,3H), 3.21-3.23(m,4H), 3.31-3.41(m,4H), 3.99(s,2H), 6.91-6.94(m,1H), 7.11-7.31(m,7H), 7.60-7.63(m,2H), 8.13-8.17 m,2H), 8.43(m,1H), 8.73(s,1H)

실시예 31

실시예 3과 유사하게 1-메틸피페라진 1.2㎖(10.38mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-플루오로-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 1.3g을 얻었다.

R_f = 0.2(클로로포름 : 메탄올 = 1 : 1 )

¹H-NMR(MeOD)= 2.67(m,8H), 3.03(s,3H), 3.69(s,2H), 7.16-7.21(m,2H), 7.43-7.59(m,4H), 7.93-7.97(d,2H), 8.53-8.56(d,1H), 8.63-8.69(m,3H), 9.31 s,1H)

실시예 32

실시예 4와 유사하게 메탄설폰산 186㎕(2.87mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-플루오로-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 790mg을 얻었다.

R_f = 0.21 (메틸렌 클로라이드:초산에틸:메탄올:25%암모니아수용액= 60:10: 0:1)

mp = 172-174℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.70(s,3H), 2.87(s,3H), 3.12(m,4H), 3.38(m,4H), 3.96 s,2H), 6.46(br,1H), 6.58-6.69(m,1H), 6.83-6.86(d,1H), 7.29-7.43(m,5H), 7.88-7.90(d,1H), 8.10-8.13(m,1H), 8.23-8.25(d,1H), 8.40-8.44(d,1H), 8.72(s,1H)

실시예 33

실시예 1과 유사하게 1-메틸호모피페라진 1.3㎖(10.38mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[4-플루오로-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 580mg을 얻었다.

R_f = 0.1(클로로포름 : 메탄올 = 1 : 1 )

¹H-NMR(MeOD)= 1.96-2.00(m,2H), 2.70(s,3H), 2.76-2.87(m,4H), 3.06-3.19 (m,4H), 3.78(s,2H), 7.18(m,1H), 7.43-7.46(m,1H), 7.52-7.59(m,4H), 7.92-7.96 (d,2H), 8.54-8.56(d,1H), 8.63-8.70(m,3H), 9.32(s,1H)

실시예 34

실시예 2와 유사하게 메탄설폰산 75.3㎕(1.16mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[4-플루오로-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 790mg을 얻었다.

R_f = 0.13 (메틸렌 클로라이드:초산에틸:메탄올:25%암모니아수용액= 60:10: 0:1)

mp = 158-160℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.18(br,2H), 2.67(s,3H), 2.88(s,3H), 3.38-3.45(m,4H), 3.65-3.71(m,4H), 4.34(s,2H), 6.56(m,1H), 6.74-6.84(m,1H), 6.89-6.92(d,1H), 7.21-7.28(m,1H), 7.42-7.46(d,2H), 7.56-7.60(d,2H), 7.67-8.00(d,1H), 8.18-8.30(m,3H), 8.71 (s,1H)

실시예 35

실시예 1과 유사하게 피페리딘 1.5g(17.6mmol)을 이용하여 4-(피페리딘-1-일메틸)-N-[3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 2.2g을 얻었다.

R_f = 0.43(클로로포름 : 메탄올 = 1 : 1 )

¹H-NMR(DMSO-d₆)= 2.17(s,3H), 2.53-2.81(m,10H), 3.71(s,2H), 7.33(s,2H), 7.51-7.63(m,6H), 7.95-7.99(d,2H), 8.47(s,1H), 8.49-8.77(m,2H), 9.43(s,1H), 9.89(s,1H), 10.19(s,1H)

실시예 36

실시예 2와 유사하게 메탄설폰산 0.248g(2.5mmol)을 이용하여 4-(피페리딘-1-일메틸)-N-[3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 메탄설폰산염 0.83g을 얻었다.

R_f = 0.2 (메틸렌 클로라이드:메탄올:25%암모니아수용액=150:10:1)

mp = 173-175℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.63(s,3H), 2.81(s,3H), 3.41-3.53(m,4H), 3.61-3.69(m,6H), 4.31(s,2H), 7.11-7.15(m,1H), 7.21-7.31(m,3H), 7.53-7.57(m,2H), 7.81-7.95 (m,4H), 8.33-8.37(m,1H), 8.55(s,1H), 9.07(s,1H), 9.22(s,1H)

실시예 37

실시예 2와 유사하게 아세트산 0.58g(9.2mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[4-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 아세트산염 1.53g을 얻었다.

mp = 197-199℃

¹H-NMR(D₂O)= 1.68(m,2H), 2.53(s,3H), 2.67(s,3H), 3.01-3.06(m,2H), 3.33-3.47(m,6H), 3.99(s,2H), 6.95-6.99(m,1H), 7.16-7.37(m,7H), 7.61-7.65(m,2H), 8.11-8.15(m,2H), 8.41(m,1H), 8.69(s,1H)

실시예 38

실시예 2와 유사하게 아세트산 0.24g(3.8mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 아세트산염 0.61g을 얻었다.

mp = 165-167℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.07(s,2H), 2.58(s,3H), 2.61(s,3H), 2.77(s,3H), 3.41 m,4H), 3.63(m,4H), 4.41(s,2H), 7.01(d,1H), 7.17(s,3H), 7.38-7.41(d,2H), 7.63-7.75 (m,3H), 8.20(d,1H), 8.47(d,1H), 8.61(d,1H), 8.93(s,1H)

실시예 39

실시예 4와 유사하게 아세트산 0.18g(2.8mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라 진-1-일아미노메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 아세트산염 0.31g을 얻었다.

mp = 153-155℃

¹H-NMR(D₂O)= 1.37(s,3H), 2.53(s,3H), 2.67(s,3H), 2.83-2.88(m,4H), 2.97- 3.11(m,4H), 3.43(s,2H), 6.79(d,1H), 6.99-7.27(m,6H), 7.41(d,2H), 7.99(m,1H), 8.02(d,1H), 8.22-8.27(m,1H), 8.57(s,1H)

실시예 40

실시예 4와 유사하게 아세트산 0.3g(4.7mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진 1-일아미노메틸)-N-[4-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 아세트산염 0.57g을 얻었다.

mp = 169-171℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.65(s,3H), 2.78(s,3H), 3.20-3.25(m,4H), 3.30-3.43(m,4H), 4.00(s,2H), 6.87-6.95(m,1H), 7.11-7.38(m,7H), 7.61-7.65(m,2H), 8.15-8.19 m,2H), 8.43(m,1H), 8.81(s,1H)

실시예 41

실시예 2와 유사하게 염산 2.2g(60.2mmol)을 이용하여 4-(4-메틸호모피페라진-1-일메틸)-N-[4-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 염산염 0.83g을 얻었다.

mp = 197-199℃

¹H-NMR(D₂O)= 1.77(m,2H), 2.43(s,3H), 3.00-3.07(m,2H), 3.31-3.43(m,6H), 4.01(s,2H), 7.03-7.15(m,1H), 7.19-7.33(m,7H), 7.71-7.83(m,2H), 8.15-8.18 m,2H), 8.41(m,1H), 8.71(s,1H)

실시예 42

실시예 4와 유사하게 염산 1.3g(35.6mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 염산염 0.21g을 얻었다.

mp = 173-175℃

¹H-NMR(D₂O)= 1.77(s,3H), 2.55(s,3H), 2.85-2.93(m,4H), 2.97-3.11(m,4H), 3.51(s,2H), 6.81(d,1H), 7.00-7.25(m,6H), 7.43(d,2H), 8.00(m,1H), 8.05(d,1H), 8.25-8.33(m,1H), 8.63(s,1H)

실시예 43

실시예 4와 유사하게 염산 2.5g(68.4mmol)을 이용하여 4-(4-메틸피페라진-1-일아미노메틸)-N-[4-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노페닐]벤즈아미드 염산염 0.43g을 얻었다.

mp = 183-185℃

¹H-NMR(D₂O)= 2.67(s,3H), 3.21-3.30(m,4H), 3.33-3.47(m,4H), 4.07(s,2H), 6.85-6.95(m,1H), 7.13-7.47(m,7H), 7.63-7.68(m,2H), 8.17-8.21(m,2H), 8.47(m, H), 8.88(s,1H)

실험예 1

본 시험에서는 K562 암세포의 성장시 화학식 1 화합물의 억제작용을 측정하였다. 먼저, 온도가 37℃고 공기중 CO₂가 5용적%를 포함하는 습도 조절된 인큐베이터 내에서 10%(v/v) 태내 송아지 혈청을 가한 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트 (Roswell Park Memorial Institute: RPMI)-1640 배지 중에서 세포를 항온처리하였다. 암세포(1000개)를 96-웰 역가판으로 이동시키고 시험화합물을 희석액에 가하였 다. 판을 상기 조건하에서 2일간 항온처리하였다. 항온 처리 후 세포에 0.2% MTT(3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 용액을 첨가하고 4시간 동안 항온처리 후 형성된 결정은 남기고 상등액만 제거하였다. DMSO를 첨가하여 결정을 녹이고 540nm에서 흡광도를 측정하였다. IC₅₀ 값은 하기 수학식 1에 따라 컴퓨터 시스템을 이용하여 산정하였다:

상기 식에서 IC₅₀ 값은 항온처리 기간 말기에서의 웰당 세포수가 대조군 배양물 내의 세포수의 50%가 될 때의 활성성분의 농도로 정의된다.

하기 표 1에 나타낸 IC₅₀값[㎍/㎖]은 본 명세서의 실시예에서 실시된 화학식 1 화합물을 대상으로 하여 측정한 것이다.

실시예 번호	IC₅₀ [㎍/㎖]
이마티닙 메실레이트	0.54
2	1.20
4	0.10
6	20.51
8	27.58
10	3.85
12	10.21
14	8.95
16	>50.0
20	34.7
22	10.0
24	19.05
28	8.63
30	22.81
32	8.06
34	7.17
36	11.32
41	5.61
42	0.30
43	>50.0

상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 만성 골수성 백혈병 세포주인 K562에 대하여 기준 약물인 이마티닙 메실레이트가 0.54 ㎍/㎖의 IC₅₀ 수치를 나타낸 것과 비교하여 본 발명의 실시예 4 화합물은 0.1㎍/㎖ 이하인 IC₅₀ 수치를 나타내어 5배 이상 향상된 활성을 보였으며, 실시예 42의 화합물도 이마티닙 메실레이트보다 더욱 높은 활성을 나타내었다.

실험예 2

본 시험에서는 L1210 암세포의 성장시 화학식 1 화합물의 억제작용을 측정하였으며, 측정은 상기 실험예 1과 동일한 방법에 따라 이루어졌다. 측정된 IC₅₀값[㎍/㎖]은 하기 표 2에 나타내었다.

실시예 번호	IC₅₀[㎍/㎖]
이마티닙 메실레이트	32.90
2	7.60
4	26.90
6	3.24
8	7.38
10	3.40
12	0.99
20	4.32
22	4.46
36	5.95

상기 표 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 백혈병 세포주인 L1210에 대해서도 기준 약물인 이마티닙 메실레이트가 32.90㎍/㎖의 IC₅₀ 수치를 나타낸 것과 비교하여 본 발명의 실시예 12 화합물은 0.99㎍/㎖, 실시예 6 화합물은 3.24㎍/㎖의 IC₅₀ 수치를 나타내어 각각 동일한 농도에서 32배 또는 10배의 효과를 나타내었으며, 그 외에 다른 실시예 화합물들 모두 L1210에 대하여 이마티닙 메실레이트보다 향상된 활성을 나타내었다.

실험예 3

본 시험에서는 U937 암세포의 성장시 화학식 1 화합물의 억제작용을 측정하였으며, 측정은 상기 실험예 1과 동일한 방법에 따라 이루어졌다. 측정된 IC₅₀값[㎍/㎖]은 하기 표 3에 나타내었다.

실시예 번호	IC₅₀[㎍/㎖]
이마티닙 메실레이트	28.75
2	0.70
4	0.90
6	5.14
8	9.44
10	7.30
12	3.41
20	9.51
22	8.61
36	6.91

상기 표 3의 결과로부터 알 수 있듯이, 단구(monocyte) 유사 백혈병 세포인 U937에 대해서도 기준 약물인 이마티닙 메실레이트가 28.75㎍/㎖의 IC₅₀ 수치를 나타낸 것과 비교하여 본 발명의 실시예 2 화합물은 0.7㎍/㎖, 실시예 4 화합물은 0.9㎍/㎖의 IC₅₀ 수치를 나타내어 각각 동일 농도에서 40배 또는 30배의 향상된 효과를 나타내었으며, 그 외의 다른 실시예 화합물 모두 U937에 대하여 이마티닙 메실레이트보다 향상된 활성을 나타내었다.

실험예 4

본 시험에서는 이마티닙 메실레이트와 본 발명에 따른 실시예 2, 4 및 10번 화합물의 여러 암세포의 성장시 억제작용을 측정하였으며, 측정은 상기 실험예 1과 동일한 방법에 따라 이루어졌다. 측정된 IC₅₀값[㎍/㎖]은 하기 표 4에 나타내었다.

암세포	이마티닙 메실레이트	실시예 2	실시예 4	실시예 10
A549	37.18	27.6	46.6	3.50
KATO III	32.58	30.04	32.35	3.26
KB	47.54	31.59	35.04	8.99
HL-60	35.68	17.74	27.79	4.28
SK-OV-03	>50.0	37.99	>50.0	25.50
MCF-7	>50.0	36.22	>50.0	6.96
DU-145	9.04	30.33	41.26	5.51
KG-1	31.22	7.31	>50.0	3.31
RPMI-6666	33.76	14.72	33.80	2.12
SNU-182	44.00	24.72	48.04	7.94

상기 표 4의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 실시예 2 화합물은 KG-1 세포에 대하여 이마티닙 메실레이트보다 1/4, RPMI-6666에 대하여 1/2 이하의 IC₅₀ 수치를 나타냈고, 실시예 10 화합물은 폐암세포주인 A549에 대하여 1/10, 위암세포주인 KATO III에 대하여 1/10, 구강상피암 세포주인 KB에 대하여 1/5, 혈액암세포주인 HL60에 대하여 1/8, 난소암세포주인 SK-OV-03에 대해 1/2, 유방암세포주인 MCF-7에 대하여 1/7, 전립선암세포주인 DU-145에 대하여 1/2, 급성백혈병세포주인 KG-1에 대하여 1/10, 림프종 세포주인 RPMI-6666에 대하여 1/15, 간암세포주인 SNU-182에 대하여 1/5이하의 IC₅₀을 나타내어 모든 세포에 대하여 이마티닙 메실레이트보다 향상된 활성을 나타내었다.

상기 표 1 내지 4의 결과를 종합하여 보면, 본 발명의 실시예 4 화합물의 경우 기준약물인 이마티닙 메실레이트와 비교하여 만성 골수성 백혈병 세포주인 K562에 대해 5배 이상의 활성을 나타내며 그 외의 세포주에 대해서도 비슷한 양상을 나타내기 때문에 이마티닙 메실레이트와 유사한 양상이지만 그 효과를 뛰어넘는 약제로 기대되고 있다. 또한, 실시예 42 화합물도 이마티닙 메실레이트 이상의 효과가 기대되고 있다. U937과 L1210에 대해서는 본 발명에 따른 모든 실시예 화합물들이 이마티닙 메실레이트를 뛰어넘는 활성을 나타냈고, 특히 U937에 대해서는 실시예 2와 실시예 4 화합물이, L1210에 대해서는 실시예 12과 실시예 6 화합물이 현저하게 높은 활성을 나타내었으므로 이들 암에 대한 새로운 치료제의 개발도 가능할 것으로 생각된다.

한편, 실시예 2 및 실시예 10 화합물도 K562를 제외한 여러 종류의 암세포에 대하여 이마티닙 메실레이트를 뛰어넘는 높은 활성을 나타내고 있다. 특히 실시예 2 화합물은 급성 골수성 백혈병 세포인 KG-1, 실시예 10은 림프종 세포인 RPMI-6666, 폐암 세포인 A549, 위암세포인 KATO III, 혈액암세포인 HL-60, 유방암세포인 MCF-7, 전립선암세포인 DU-145, 급성백혈병세포주인 KG-1, 간암세포인 SNU-182 등에 대해 높은 활성을 나타냈기 때문에 만성 골수성 백혈병 이외에 이들 다른 종류의 암에 대한 새로운 치료제로의 개발도 기대되고 있다.

실험예 5

본 시험에서는 이마티닙 메실레이트, 시스플라틴, 및 5-Fu와 본 발명에 따른 실시예 4 및 10번 화합물의 대장암, 췌장암, 뇌종양, 직장암, 자궁경부암, 방광암 암세포의 성장시 억제작용을 측정하였으며, 측정은 상기 실험예 1과 동일한 방법에 따라 이루어졌다. 측정된 IC₅₀값[㎍/㎖]은 하기 표 5에 나타내었다.

	시스플라틴	5-FU	이마티닙 메실레이트	실시예 4	실시예 10
PANC-1	41.55	553.8	53.05	53.77	4.62
CAPAN-2	496.9	1000>	58.57	56.27	45.86
SNU-C1	302	95.3	30	10	1.2
CMT-93	0.67	1.1	7.27	8.39	4.04
HeLa 229	0.9	81.03	46.9	48.5	5.5
A172	5.7	99	44.5	39.3	5.5
HT-1197	7.5	98.5	55	50.1	1.7

상기 표 5의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 실시예 10 화합물은 이마티닙 메실레이트보다 대장암세포주인 SNU-C1에 대하여는 25배 이상, 췌장암세포주인 PANC-1에 대해서는 10배 이상의 높은 활성을 나타내었고, 다른 췌장암세포주인 CAPAN-2에 대하여는 이마티닙 메실레이트와 비슷한 활성을 나타내었다. 실시예 10의 화합물은 또한, 뇌종양세포주인 A172에 대하여는 8배 이상, 직장암세포주인 CMT-93에 대하여는 1.5배 이상, 자궁경부암세포주인 HeLa229에 대하여는 8배 이상, 방광암 세포주인 HT-1197에 대하여는 32배 이상의 높은 활성을 나타내었다. 시스플라틴과 5-Fu와의 IC₅₀ 비교실험에서는 SNU-C1에 대해 각각 250배, 80배 이상의 높은 활성을 나타냈으며, PANC-1에 대해 각각 9배, 120배 이상의 높은 활성을 나타내었고, CAPAN-2에 대해 10배, 20배 이상의 높은 활성을 나타내었다. 또한, A172에 대하여는 시스플라틴과 비슷하였고 5-Fu에 비해서는 18배 이상, HT-1197에 대하여는 각각 4.4배, 55배 이상의 높은 활성을 나타내었다.

한편, 실시예 4 화합물은 이마티닙 메실레이트보다 SNU-C1에 대하여는 3배의 높은 활성을 나타내었고, 췌장암, 뇌종양, 직장암, 자궁경부암, 방광암세포주에 대하여는 비슷한 결과를 나타내었다. 시스플라틴과 5-Fu와의 IC₅₀비교실험에서는 SNU-C1에 대해 각각 30배, 9배 높은 활성을 나타내었고, PANC-1에 대해 시스플라틴과 비슷한 반면 5-Fu에 대해서는 10배 이상 높은 활성을 나타내었으며, CAPAN-2에 대해 각각 9배, 17배 이상의 높은 활성을 나타내었다.

따라서, 실시예 4 및 10 화합물은 만성 골수성 백혈병 이외에 췌장암, 대장암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암 등에 대한 새로운 치료제로의 개발이 기대된다.

실험예 6

흰 쥐에서의 약물동태학적 비교 시험

시험 하루 전에 펜토바비탈 소듐(pentobarbital sodium;50mg/kg, I.P.)으로 흰 쥐(Spragu-Dawley계, 250~280g, 웅성)를 마취한 후 수술하여 경동맥과 경정맥을 통해 캐뉼러(폴리에틸렌 튜브; 직경:0.58mm)를 삽입한 뒤 등뒤로 노출시켰다. 수술 후 16시간 절식시켜 시험에 이용하였다. 이마티닙 메실레이트(100mg/kg), 실시예 2(50mg/kg) 및 실시예 4 화합물(50mg/kg)을 경구투여하고, 실시예 10(50mg/kg) 화합물은 경정맥 투여한 후 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 24시간 별로 경동맥을 통하여 채혈하였다. 채취된 혈액으로부터 하기 방법에 따라 HPLC 분석용 시료를 제조하고 하기 조건 하에 분석하였다.

HPLC 분석용 시료 제조

혈액을 채혈시간에 맞추어 0.5ml씩 취하여 15000rpm에서 7분간 원심분리하고 혈장 200l를 분리하였다. 제단백을 위해 MeOH을 혈장의 두배인 400l의 양으로 첨가 하고 30분간 진탕(shaking)해 주었다. 이를 다시 15000rpm에서 5분간 원심분리하여 단백질을 제거한 상층액을 취하여 HPLC로 분석하였다.

HPLC 분석 조건

유속: 1.0ml/분, 267nm에서 UV 검출

컬럼: 4.6x150mm, 5C18-AR-II, COSMOSIL

용출제: 이온쌍 시약(420ml)과 MeOH(580ml)를 혼합하여 제조

이온쌍 시약: 7.5g의 1-옥탄설폰산을 800ml의 물에 용해시키고 pH값을 인산에 의해 2.5로 조정하고 물을 사용하여 1000ml로 희석하여 제조.

HPLC로 분석한 결과, 이마티닙 메실레이트와 실시예 4 화합물을 흰 쥐에 100mg/kg의 동일 용량으로 경구 투여하였을 때 실시예 4의 Cmax(최고혈중농도)와 AUC(시간-혈중 농도 곡선하면적)가 이마티닙 메실레이트의 2배 정도로 나타남을 확인할 수 있었다. 따라서 실시예 4 화합물의 투여농도를 50mg/kg으로 2배 낮추어 경구투여하고 동일하게 시험함으로써 이마티닙 메실레이트를 100mg/kg 경구투여한 것에 대한 약물 동태학적 비교를 수행하였다. 여기서 약물동태학적 파라미터는 Tmax(최고 혈중농도 도달시간), Cmax(최고 혈중농도), AUC(시간-혈중농도 곡선하면적) 및 T_1/2(혈중반감기)로 정리하였으며, AUC는 사다리꼴방식으로 계산하였다(표 6, 7 및 도 1, 도 2).

	이마티닙 메실레이트 (100mg/kg, P.O.)	실시예 2 (50mg/kg, P.O.)	실시예 4 (50mg/kg, P.O.)
Tmax (hr)	2.3	1.5	2
Cmax (㎍/ml)	2.724	2.197	3.155
AUC	26.461	26.181	22.951

	실시예 10 (50mg/kg, I.V.)
T_1/2 (hr)	1.37
AUC	8.92

상기 표 6, 7의 결과로부터 알 수 있듯이, 약물 동태학적 파라미터인 Tmax, Cmax, 및 AUC에 있어서, 실시예 2 화합물 및 실시예 4 화합물의 투여농도가 이마티닙 메실레이트에 비해 2배 낮음에도 불구하고 통계적으로 유의성 없이 유사하게 나오는 것을 확인할 수 있었다(표 6, 도 1). 또한, 실시예 10의 화합물을 정맥투여 하였을 때 T_1/2은 1.37시간으로 나타났고, AUC는 8.92로 확인되었다(표 7, 도 2). 이러한 결과를 토대로 실시예 2 및 실시예 4 화합물을 임상에 적용하는 경우 이마티닙 메실레이트의 하루 투여량보다 절반정도의 적은 양으로 동일한 효과를 나타낼 것으로 기대할 수 있다. 따라서 이들 본 발명에 따른 화합물은 약효면에서도 우수할 뿐 아니라 생산단가 등의 경제적인 측면에서도 매우 유용한 약물이며, 아울러 제품 생산시 경구용(정제 또는 캅셀) 또는 주사제의 제제화가 가능한 약물이다.

실험예 7

생쥐에서의 경구투여에 의한 급성독성시험

본 발명에 따른 화합물의 경구투여에 의한 급성 독성을 확인하기 위해 생쥐(ICR, 24~26g)를 16시간동안 절식시킨 후 암컷과 수컷 각각 10마리씩을 한 군으로 하여 제1군은 대조군으로 생리식염수를 경구 투여하였고, 각 군별로 실시예 2 또는 실시예 4 화합물을 급성독성시험의 최고 용량인 2000mg/kg의 양으로 경구 투여하였다. 투여 후 14일간 임상 증상을 관찰하면서 체중 변화를 측정하였다. 또한 시험 마지막 날인 투여 후 14일째에는 부검을 통하여 장기들의 변화를 육안으로 관찰하였다. 관찰 기간동안 어떠한 이상 반응이 관찰되지 않았으며, 부검 결과도 특이할 만한 소견을 확인할 수 없었다. 체중의 변화 또한 대조군에 비해 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 또한 시험기간 동안 치사되는 것도 확인되지 않아 실시예 2와 실시예 4 화합물의 LD₅₀은 2,000mg/kg 이상인 것으로 확인할 수 있었다. 이는 실시예 2와 실시예 4 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물이 급성독성 측면에서 안전한 물질임을 확인시켜준다.

생쥐에서의 정맥투여에 의한 급성독성시험

본 발명에 따른 화합물의 정맥투여에 의한 급성 독성을 확인하기 위해 생쥐(ICR, 24~26g)(24~26g)를 암컷과 수컷 각각 10마리씩을 한 군으로 하여 제1군은 대조군으로 생리식염수를 정맥 투여하였고, 제2군은 실시예 10 화합물을 25, 50, 75, 100mg/kg의 농도로 정맥 투여하였다. 투여 후 14일간 임상 증상을 관찰하면서 체중 변화를 측정하였다. 또한 시험 마지막 날인 투여 후 14일째에는 부검을 통하여 장기들의 변화를 육안으로 관찰하였다. 대조군과 25 mg/kg을 투여한 군을 제외한 50 및 75 mg/kg 투여군은 투여 직후 가는 떨림을 보였으나 1시간 내에 증상 이 회복되어 사망하는 동물은 발생하지 않았으며, 100mg/kg 투여군은 투여 후 10분내에 10마리 중 8마리가 사망하였다. 회복된 개체에 대하여 관찰 기간동안 어떠한 이상 반응이 관찰되지 않았으며, 부검 결과도 특이할 만한 소견을 확인할 수 없었다. 본 실험 결과, 생쥐에서 실시예 10 화합물의 정맥투여에 의한 LD₅₀이 75~100mg/kg인 것으로 확인되었다. 이러한 농도는 시스플라틴의 생쥐에서 정맥투여에 의한 LD₅₀이 11mg/kg인 것을 감안할 때 시스플라틴에 비해 매우 안전한 물질임을 확인시켜 준다.

실험예 8

육종암 동물 모델에서의 항암 활성 측정

육종암(sarcoma-180)에 대한 항암활성의 측정은 ICR계 생쥐(22~25g, 웅성)를 이용하였다. 생쥐 왼쪽 서혜부에 0.1ml(5x10⁷cells/ml)의 sarcoma-180을 피하 이식하고 72시간 후부터 대조군에는 생리식염수를, 처치군에는 생리식염수에 용해시킨 실시예 10의 화합물을 25 또는 50mg/kg의 농도로 4일 간격으로 3회 미정맥 주사하였다. 종양세포를 이식한 지 30일째 되는 날 생쥐를 치사시키고, 유발된 고형암을적출한 후 그 중량을 측정하여 평균 종양 중량을 구하고 아래 식에 의하여 종양저지 백분율을 계산하였다.

상기 식에서

I.R.은 종양 저지율 (Percent Inhibition Ratio)을 나타내고,

Cw는 대조군의 평균 종양무게를 나타내며,

Tw는 처치군의 평균 종양무게를 나타낸다.

이러한 sarcoma-180을 이용하여 항암 활성을 조사한 결과, 표 8에 나타낸 바와 같이, 실시예 10의 화합물을 25 및 50mg/kg의 용량으로 투여한 군은 각각 대조군에 대한 종양 저지율(I.R.)이 36.1 및 63.0%로 나타나 농도의존적인 효능을 보여 육종암에 대해 우수한 효능이 있음을 확인할 수 있었다.

Sarcoma 180을 이식한 생쥐에 대한 실시예 10 화합물의 항암효과
투여용량	평균종양무게(Mean±S.E.)	종양저지율(I.R.)
대조군	3.27±1.2	-
25㎎/㎏	2.09±1.4	36.1%
50㎎/㎏	1.21±1.2	63.0%

Claims

하기 화학식 1의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 염.

[화학식 1]

상기 식에서

R₁은 3-피리딜 또는 4-피리딜을 나타내고,

R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내며,

R₆또는 R₇에는 하기 화학식 2의 라디칼이 치환될 수 있고:

[화학식 2]

여기에서 X는 산소 또는 NH를 나타내며, n=0 또는 1이고, R₉는 탄소수 1 내지 6의 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라진, 호모피페라진 또는 피페리딘을 나타내며,

화학식 2의 라디칼이 R₆에 치환된 경우에는 R₄, R₅, R₇, 및 R₈ 이 전부 수소를 나타내거나 이중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시를 나타내고, 화학식 2의 라디칼이 R₇에 치환된 경우에는 R₄, R₅, R₆, 및 R₈ 이 전부 수소를 나타내거나 이중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시를 나타내나,

단, R₆ 또는 R₇에 n=0 이고 R₉이 4-메틸피페라진인 화학식 2의 라디칼이 치환되면 R₄, R₅, R₇, 및 R₈ 중의 하나 이상이, 또는 R₄, R₅, R₆, 및 R₈ 중의 하나 이상이 할로겐이다.
제1항에 있어서,

R₁은 3-피리딜을 나타내고,

R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 수소를 나타내며,

R₆또는 R₇에는 하기 화학식 2의 라디칼이 치환될 수 있고:

[화학식 2]

여기에서 X는 NH를 나타내며, n=0 또는 1이고, R₉는 피페리딘, 4-메틸호모피페라진, 또는 4-메틸피페라진을 나타내며,

화학식 2의 라디칼이 R₆에 치환된 경우에는 R₄, R₅, R₇, 및 R₈ 이 전부 수소를 나타내거나 이중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 메톡시를 나타내고, 화학식 2의 라디칼이 R₇에 치환된 경우에는 R₄, R₅, R₆, 및 R₈ 이 전부 수소를 나타내거나 이중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 3-피리딜이고, R₂, R₃, R₄, R₅, R₇ 및 R₈이 각각 수소이고, R₆에 화학식 2의 치환체가 결합되며, 이때 n=0 이고 R₉가 4-메틸호모피페라진이거나, n=1 이고 X가 NH이며 R₉가 4-메틸피페라진인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 3-피리딜이고, R₂및 R₃이 각각 수소이며, R₄가 메틸이고, R₅, R₆ 및 R₈이 각각 수소이며, R₇에 화학식 2의 치환체가 결합되고, 이때 n=1이고, X가 NH이며, R₉가 4-메틸피페라진인 화합물.
하기 화학식 3a 또는 화학식 3b의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5a 또는 5b의 화합물을 생성시키고, 생성된 화학식 5a 또는 5b의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.

[화학식 3a]

[화학식 3b]

[화학식 4]

[화학식 5a]

[화학식 5b]

[화학식 6]

[화학식 1a]

[화학식 1b]

상기 식에서

R₁ 내지 R₉, X, 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고,

L은 이탈기를 나타낸다.
약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 유효량의 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 또는 자궁경부암 치료용 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 경구용으로 사용되는 조성물.
제6항에 있어서, 주사용으로 사용되는 조성물.